Lloyd  Hughes [Type the abstract of the document here. The abstract is typically a short summary of the contents of the document.] 

      

 

C o r r e s p o n d e n c e   t o :   S U M J @ d u n d e e . a c . u k           

 Scottish Universities Medical Journal‐ Renal Medicine Focus                  Scottish Universities Medical Journal                                                   Volume 3 – Issue 2                        

                                                                 

 

Editorial Board 

Summer Edition Editor:  Lloyd Hughes [5th Year Medical Student; University of Dundee Medical School; Editor‐in‐Chief 2011‐13]  Editor in Chief: Laura Fraser [5th year medical student, University of Dundee]  Deputy Editor: Kevin Barr [3rd year mental health nursing student, University of Dundee]  IT Manager: Naomi McIlvenny [5th year medical student, University of Dundee]  Head Reviewer: Rebecca Grant [1st year medical student, University of St Andrews]  Features Commissioner: Lauren Copeland [BMSc year medical student, University of Dundee]  National PR Representative: James Millar [Academic Foundation Doctor, NHS Grampian]  

Associate Editors and Consultant Reviewers for Dundee SUMJ 

Dr David Booth ‐ [General Practitioner & Doctors Patients and Communities Facilitator, University of Dundee]  Prof Jeremy Hughes ‐ [Consultant Nephrologist NHS Lothian, Reader in Nephrology University of Edinburgh]  Dr Hannah Lord ‐ [Consultant Oncologist, Ninewells Hospital and Medical School]  Lloyd Hughes ‐ [5th Year Medical Student; University of Dundee Medical School, Editor‐in‐Chief 2011‐13]  John Jungpa Park ‐ [Editor‐in‐Chief of Res Medica 2012/13, Medical Student, University of Edinburgh]  Dhairya Lakhani ‐ [Vice President, Medical Students' Association of India, 3rd year MBBS Sumandeep Vidyapeeth University] 

Table of Contents 

Recognition of Acute Kidney Injury [Editorial]...........................................................................p. 4 

LD Hughes 

 

Management of Acute Kidney Injury: Advice for the Acute Receiving Unit .............................p. 6‐16 

FAI Duthie & J Hughes 

 

Valganciclovir‐Induced Leucopenia in Renal Transplant Recipients treated with            Mycophenolate Mofetil  ……………………………………………………………………………………………………p.17‐21 

MA Waduud, M McMillan & A Jardine  

 

Renal Function After Unilateral Nephrectomy…...........................................................….……p.22‐31  

SKD Hamilton, GD Stewart, A McNeill and ACP Riddick & R Phelps  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

                 Recognition of Acute Kidney Injury [Editorial] Lloyd D Hughes (5th year MBChB, University of Dundee; Associate Editor, SUMJ)  Correspondence to: Lloyd Hughes: L.D.Hughes@dundee.ac.uk           

EDITORIAL 

Acute kidney injury (AKI) is a common clinical syndrome characterised by a rapid (over hours to  days)  decline  in  glomerular  filtration  rate,  perturbation  of  extracellular  fluid  volume, electrolyte  and  acid‐base  homeostasis,  and  accumulation  of  nitrogenous  waste  products from protein  catabolism  (blood  urea  nitrogen  and  creatinine).1‐2  This  is  a  common  clinical syndrome complicates up to 5% of hospital admissions1 and has considerable morbidity and mortality1‐3.  Indeed,  mortality  for  community‐acquired  AKI  ranges  between  10‐30%, depending  upon  patient  comorbidities1,  and  patients  requiring  renal  replacement  therapy for  AKI  have  a  mortality  rate  in  excess  of  50%3.  Therefore,  this  is  condition  that  junior clinicians  and  students  will  see  regularly  and  will  be  required  to  manage  promptly  and effectively. However, there is commonly voiced uncertainty about the clinical care of these patients on the general surgical and medical ward. In this edition of the Scottish Universities Medical Journal, Dr Fiona Duthie and Professor Jeremy Hughes provide a framework for the junior clinician or non‐specialist to approach patients with AKI  in the Acute Receiving Unit, with  consideration  of  the  potential  underlying  cause  and  initial  investigations  and management3. 

 Within  this  issue  we  have  two  research  papers  in  the  speciality  of  nephrology  looking  at clinical  issues  within  transplant medicine5  and  for  patients  who  had  received  a  unilateral nephrectomy6.  Firstly,  Dr  Mohammed  Waduud  and  colleagues  outline  some  of  the complications  of  newly  recommended  immunosuppressant  regimens  to  reduce  the incidence  of  cytomegalovirus  in  the  post‐renal  transplant  patient  population.  The  work found that patients treated with mycophenolate mofetil (MMF) and valganciclovir (VGC) are at a significantly higher risk of leucopenia when compared to patients not treated with MMF and VGC in the first 3 months post‐renal‐transplant. The paper discusses the implications of these  findings  and  how  best  to  manage  the  risks  and  benefits  of  different immunosuppressant  regimens.  Secondly,  Stephen  Hamilton  and  colleagues  look  at  renal function for patients who underwent unilateral nephrectomy. The authors found that there were  smaller  reductions  of  GFR  after  partial  versus  total  unilateral  nephrectomy.  The authors  discuss  the  importance  of  these  findings  in  relation  to  both  surgical  and medical decisions and make recommendations about follow‐up care of this patient group. As always we welcome comments and suggestions about our publication and welcome submissions for future  main  issues,  online  platform  and  supplements.  Finally,  as  several  members  of  the committee graduate this year, we will be handing over to a new committee who I hope will continue to develop the journal in the coming academic year.  References 1) Kieran N & Brady HR. Comprehensive Clinical Nephrology (Editors ‐  RJ Johnson & J Feehally). Acute Renal Failure – Clinical Evaluation, Management, and Outcome of Acute Renal Failure. 2nd Edition. Mosby. 2003; Section 4: Chapter 14. 2) Brady HR, Singer GG (1995). Acute renal failure. Lancet. 346:1533‐40 3) Karsou SA, Jaber BL, Pereira BJ (2000). Impact of intermittent hemodialysis variables on clinical outcomes in acute renal failure. Am J Kidney Dis. 35:980‐91 4) Duthie FAI & Hughes J (2014). Management of Acute Kidney: Advice for the Acute Receiving Unit. Scottish Universities Medical Journal. 3(2):6‐16 5) Waduud MA, McMillan M & Jardine A (2014). Valganciclovir‐Induced Leucopenia in Renal Transplant Recipients treated with Mycophenolate Mofetil. Scottish Universities Medical Journal. 3(2):17‐21 6) Hamilton SKD, Stewart GD, McNeill SA, Riddick ACP & Phelps R (2014). Renal Function After Unilateral Nephrectomy. Scottish Universities Medical Journal. 3(2):22‐31 

 

 

 

 

 

 

Management of Acute Kidney Injury: Advice for the Acute Receiving Unit  Dr Fiona AI Duthie (MRC Clinical Research Fellow, University of Edinburgh) & Professor Jeremy Hughes (Professor of Experimental Nephrology, University of Edinburgh) 

   Correspondence to: Fiona Duthie : fiona.duthie1@nhs.net                   

ABSTRACT 

Acute kidney injury (AKI) is a common condition that is associated with significant morbidity and mortality. The term describes a syndrome, formerly known as acute renal failure, which is  characterised by  a  rapid  loss  of  renal  excretory  function,  over  hours  to  days. AKI  is  can occur in patients under the care of any medical or surgical specialty, and it is important that all  clinicians  are  aware  of  its  prognostic  implications  and  the  need  for  rigorous  care.  This article  aims  to  provide  a  framework  for  approach  to  the  care  of  patients  with  AKI  in  the Acute  Receiving  Unit,  with  consideration  of  the  potential  underlying  cause  and  initial investigations and management.  

Key Words:  acute kidney injury; dialysis 

Introduction The  publication  of  the  National  Confidential  Enquiry  into  Patient  Outcome  and  Death (NCEPOD) report in 20091 raised the profile of AKI in the UK and highlighted the need for a change  in  clinical  practice.  This  retrospective  analysis  of  over  500  inpatient  deaths with  a diagnosis of AKI revealed that over 50% of cases failed to meet criteria for ‘good’ care. There was  inadequate  assessment  of  risk  factors  for  AKI  in  29%,  and  delayed  recognition  of  the diagnosis in 12% of cases. Less than a third of patients had been referred to the Nephrology service,  many  of  which  were  deemed  delayed  referrals.  Importantly,  patients  with  early senior medical involvement had better outcomes. Although this was a retrospective audit of deaths  and  not  a  comprehensive  review  of  all  AKI  management,  it  did  reveal  significant deficiencies  in basic patient assessment and treatment and has prompted further research and clinical guidelines in AKI management.  

In  the  UK  it  is  estimated  that  AKI  affects  approximately  15‐20%  of  patients  admitted  to hospital2,3,  although  a  lack of  consensus  in  diagnosis  has  previously  limited  comparison of data.  Different  study  outcome  measures  have  been  reported,  ranging  from  variable thresholds of serum creatinine to the requirement for renal replacement therapy. The Acute Dialysis Quality  Initiative Risk,  Injury,  Failure,  Loss,  ESRD  (RIFLE)  criteria4  and Acute Kidney Injury  Network  (AKIN)5  criteria  based  upon  the  change  in  serum  creatinine  were subsequently  developed  and  validated.  The  definition  agreed  in  the  International  Kidney Disease Improving Clinical Outcomes (KDIGO) classification has taken components from both scoring  systems and has now been widely adopted6. This  takes both serum creatinine and urine output into account, as well as the timing of renal injury. AKI is therefore defined as:  

(i) an increase in serum creatinine of at least 26.5μmol/l (0.3mg/dl) within 48 hours,  

(ii)  an  increase  in  serum  creatinine  to  at  least  1.5  times  baseline  (which  is  known  or presumed to have occurred within the previous 7 days), or  

(iii) a urine output of less than 0.5ml/kg/h for at least 6 hours. 

The grading of severity of AKI by these criteria is summarised in Table 1, and it is hoped that this  definition will  provide  consistency  in  both  clinical  practice  and  future  epidemiological and clinical studies.  

The clinical  relevance of a  relatively modest  increase  in  serum creatinine defined as AKI  is based  upon  evidence  that  even  small  rises  in  creatinine  are  associated  with  a  significant effect  upon patient  outcomes  including  length of  inpatient  stay, morbidity  and mortality7. AKI  has been demonstrated  to be  independently  associated with  a  4‐fold  increased  in  all‐cause mortality in a large USA study, with increasingly severe AKI by AKIN criteria associated with  higher mortality  rates8.  This  4‐fold  increase  in mortality was  confirmed  in  a  Scottish cohort, which also demonstrated an increased length of inpatient stay in patients with AKI2. In  addition  to  concurrent  risks,  the  risk  of  developing  chronic  kidney  disease  (CKD)  in  the longer  term  is  increased  as  the  duration  and  severity  of  AKI  increases9,10.    Importantly, elderly patients are more susceptible to AKI, and are more  likely  to develop CKD following even a single episode of AKI11. The incidence of AKI  is  increasing, and in  light of the ageing population with multiple comorbidities and polypharmacy putting them at increased risk of AKI, this is set to continue in the absence of intervention.  

In addition to the effects on patient outcomes, AKI results in a significant cost burden for the NHS.  Extrapolating  from UK Hospital  Episode  Statistics  (HES)  data,  it  is  estimated  that  the cost  of  AKI  to  the  NHS  was  between  £434  million  and  £620  million  in  England  in  2009‐201012,  with  patients  with  AKI  staying  in  hospital  4.7  days  longer  on  average  than  age matched controls. To put this into perspective, this is more than the total combined cost of the treatment of skin and lung cancers over the same period. As up to 20% of AKI is believed to  be  preventable1,13,  this  offers  an  opportunity  to  intervene  to  reduce  morbidity  and mortality, and to minimise utilisation of resource by the NHS. 

Table 1: KDIGO AKI Guideline Stage  Serum creatinine  Urine output 1  1.5‐1.9x baseline creatinine 

OR ≥ 26.5μmol/l (≥0.3mg/dl) increase  

<0.5ml/kg/h for 6‐12 hours 

2  2‐2.9x baseline  <0.5ml/kg/h for ≥12 hours 3  3x baseline  

OR Increase in serum creatinine to ≥353.6μmol/l (≥4.0mg/dl) OR Initiation of renal replacement therapy OR, in patients <18 years, decrease in eGFR to <35ml/min per 1.73m2 

<0.3ml/kg/h for ≥24 hours OR Anuria for ≥12 hours 

 

General Approach and Investigations Risk factors for AKI Clinicians should be aware of the risk factors for developing AKI and be vigilant in managing these patients accordingly on admission  to hospital  and  throughout  their  inpatient  stay. A significant proportion of patients develop AKI while  in hospital, and have poorer outcomes compared to those who are admitted with the condition1. Recognised risk factors for AKI are listed in Table 2 and patients with these conditions should have ongoing risk assessment for 

AKI including monitoring of renal function. At a minimum, fluid balance should be clinically assessed and charted  regularly, drugs  should be  reviewed and nephrotoxins withheld, and renal function should be monitored at least daily while the patient is unwell.   Table 2: Risk factors for AKI                                                                         Risk factors for AKI3  Age   ≥ 75 years 

Hypotension  SBP<100mmHg  or  decrease  of  ≥40mmHg  from usual baseline 

Sepsis  2  or  more  criteria  of  SIRS  due  to  suspected infection 

Hypovolaemia  Clinical examination 

CKD  eGFR<60ml/min/1.73m2 

Vascular disease  History of atherosclerotic vascular disease 

Congestive cardiac failure (CCF)  History of CCF or current presentation consistent with acute cardiac failure 

Diabetes mellitus   

Jaundice  Clinical or biochemical jaundice 

Nephrotoxins  Nephrotoxic medications used  in  the week prior to presentation e.g. ACEI, ARB, NSAIDs 

 Diagnosis of AKI – the earlier the better! The  early  diagnosis  of  AKI  is  vital,  as  AKI  can  be  reversible  if  treated  promptly  and  the duration  and  severity  of  AKI  correlates  with  clinical  outcomes9.  The  serum  creatinine  is widely  used  as  a  biomarker  for  AKI14,  and  is  the  key  component  of  the  KDIGO  criteria. However  its  limitations must  be  taken  into  account when  assessing  patients  in  the  acute receiving  unit.  The  normal  range  provided  by  the  laboratory  can  be  misleading,  as  the creatinine level is affected by factors such as age, sex, muscle mass and dietary intake, and does not  show dynamic  changes  in glomerular  filtration  rates15.  Therefore absolute values must be considered in the clinical context. For example, a creatinine of 110μmol/l would be significantly elevated in an elderly lady who weighs 50kg, but normal in a 100kg young man. The recent NICE guideline on AKI advises a low threshold for suspicion of AKI, recommending that  a  serum  creatinine be  checked  (and  compared with baseline)  for  all  patients with  an acute illness, particularly if any of the following conditions are likely or present:  

• CKD (eGFR<60ml/min/1.73m2),  • heart failure,  • liver disease,  • diabetes,  • history of previous AKI,  • oliguria (urine output <0.5ml/kg/h),  • neurological or cognitive impairment or disability,  • hypovolaemia,  • prescribed nephrotoxic medications,  • iodinated contrast agents administered in the previous week,  • symptoms  or  history  suggestive  of  urological  obstruction  (or  conditions  that  may 

lead to obstruction),  • sepsis,  

• deteriorating early warning scores, or  • age 65 years or over16.  

 This  comprehensive  list  may  seem  to  state  the  obvious,  and  renal  function  is  performed routinely  in  acute  receiving  units  and  emergency  departments.  However,  despite  the identification of AKI, the response can be delayed or inadequate1,3, and this requires further emphasis among clinicians.   The aetiology of AKI has  long been subdivided  into pre‐renal,  renal  (or  intrinsic) and post‐renal causes (Table 3). A thorough history and examination is necessary to detect signs and symptoms,  which  can  often  be  subtle  or  gradual  in  onset  and  are  therefore  not  readily volunteered.  Table 3: Causes of AKI Pre‐renal  Renal  Post Renal 

 Hypovolaemia 

• Haemorrhagic shock • Fluid losses eg burns, 

gastrointestinal losses  

Renal hypoperfusion • Drugs eg NSAIDs, ACE 

inhibitors • Hepatorenal syndrome • Renal artery stenosis 

 Hypotension 

• Cardiogenic shock • Sepsis • Anaphylaxis • Antihypertensives 

Glomerulonephritis  Interstitial nephritis  Acute tubular injury 

• Ischaemia • Drugs eg 

aminoglycosides, cisplatin 

• Radiocontrast agents • Myoglobin 

(rhabdomyolysis) 

Obstruction:  Extrinsic 

• Pelvic malignancy  • Retroperitoneal 

fibrosis Intrinsic 

• Papillary necrosis • bilateral ureteric 

stones • malignancy of urinary 

tract • urethral stricture 

 Clues from the Clinical History  Given that AKI is a syndrome rather than a specific diagnosis, the underlying aetiology must be found in order to deliver effective treatment and guide prognosis. The history is often a source  of  diagnostic  information,  such  as  a  recent  diarrhoeal  illness  suggestive  of hypovolaemia  as  a  pre‐renal  cause,  or  prostatic  symptoms  preceding  oliguria  and  lower abdominal  pain  suggestive  of  obstructive  nephropathy.  However,  a  detailed  history  can suggest more challenging diagnoses such as a post‐infectious glomerulonephritis where the timing  of  recent  infective  symptoms  is  key  (typically  2 weeks  prior  to  presentation).  Also, weight loss and bone pain might suggest multiple myeloma, whereas upper respiratory tract symptoms, fatigue, rash and arthralgia could indicate a small vessel vasculitis.   A key component of the history in patients with AKI is an accurate drug history. Drugs such as  angiotensin  converting  enzyme  inhibitors  (ACEI),  angiotensin  II  receptor  antagonists (ARBs) and non‐steroidal anti‐inflammatory drugs (NSAIDs) modulate intrarenal blood flow, rendering the kidneys vulnerable to ischaemia and AKI in the context of intercurrent illness, dehydration  or  polypharmacy17.  Other  drugs  such  as  aminoglycosides  are  directly  toxic  to renal  tubules18.  Acute  interstitial  nephritis  (AIN)  is  a  type  IV  hypersensitivity  reaction,  and typically occurs 7‐10 days after the first exposure to a drug. The time delay can be shorter than  this  in  cases  of  repeat  drug  exposure,  or  longer  in  specific  medications  such  as NSAIDs19. AIN can theoretically occur with any drug, but common agents are proton pump 

inhibitors (PPIs), NSAIDs, and antibiotics (especially β‐lactam producing agents). AIN may be accompanied by a skin rash but  this  is usually absent. Therefore a detailed history of both current and recent medications, including duration, is absolutely required.   The Clinical Examination It  follows  on  that  a  thorough  examination  of  all  organ  systems  can  aid  diagnosis  and management in AKI. Clinical signs such as arthropathy, a skin rash, heart murmurs, eye signs (including  scleritis  and  episcleritis)  and  neuropathies  can  all  provide  further  diagnostic information.  Fluid  balance  assessment  is  of  particular  importance  given  that  it  can  inform both  cause  of  renal  disease  and  its management.  It  is  often  felt  to  be  a  challenging  skill, particularly  when  hypoalbuminaemia  and/or  cardiac  failure  may  be  present.  Clinical examination  should  include pulse and blood pressure  (including postural  changes),  jugular venous  pressure,  peripheral  perfusion  including  capillary  refill,  skin  turgor  and  the assessment  of  pulmonary  or  peripheral  oedema20.  The  need  for  repeated  clinical assessments in AKI is paramount given that fluid balance can change rapidly in the setting of oliguria. The role of central venous pressure monitoring in AKI  is controversial, but is often recommended  for  those  in  whom  fluid  balance  assessment  is  difficult  or  when  signs  of shock21 are present and Critical Care or Nephrology teams should be involved in such cases at an early stage if appropriate.  Investigations  Key investigations include blood, urine and radiological tests.   Blood tests will be guided by the clinical findings but at a minimum blood should be sent for urea  and  electrolytes  (including  serum  creatinine),  full  blood  count,  bone  chemistry including  phosphate  and  corrected  calcium,  bicarbonate  and  liver  function  tests  including albumin.  A  myeloma  screen  including  serum  protein  electrophoresis  and  urinary  Bence Jones protein should be performed if myeloma is considered a potential diagnosis and in all patients  with  unexplained  AKI.  If  glomerulonephritis  is  suspected,  then  an  immunology screen  including  antinuclear  antibodies  (ANA),  anti‐neutrophil  cytoplasmic  antibodies (ANCA),  anti‐glomerular  basement  membrane  (GBM),  and  complement  levels  should  be performed, although Nephrology  specialist  input  should not be delayed until  these  results are available in such circumstances.  A urine dipstick is mandatory to assess for blood, protein, leucocytes, nitrites and glucose16. An active urinary sediment is indicated by haematuria and/or proteinuria in the absence of urinary  tract  infection  and  can  indicate  an  underlying  glomerulonephritis.  Although microscopy  is no  longer used  routinely  to aid diagnosis of AKI  in  the UK, a  simple bedside dipstick test can inform diagnosis, and the presence of proteinuria also provides prognostic information  as  albuminuria  is  associated  with  an  increased  risk  of  AKI22.  If  present,  the amount  of  proteinuria  should  be  quantified  by  an  albumin:creatinine  ratio  (ACR)  or protein:creatinine ratio (PCR).   A renal tract ultrasound is required to investigate potential obstruction16 and, in the absence of clinical suspicion of obstruction, is necessary to confirm a normal anatomy of the urinary tract. Small renal size indicates renal dysplasia or chronic disease such as reflux nephropathy or longstanding ischaemia secondary to renovascular disease. In cases where there is a high clinical suspicion of obstruction such as known pelvic malignancy and oliguria or anuria but the  ultrasound  does  not  show  dilatation,  it  is  important  to  consider  non‐dilated obstruction23. A Urology opinion should be sought in addition to receiving nephrology input in such circumstances.  

 Further  investigations depend on the history and examination findings. A creatinine kinase (CK) would be required if rhabdomyolysis were suspected as in patients who have had a fall followed  by  a  long  period  of  immobility,  or  in  patients  who  have  had  drug  overdoses. Inflammatory markers  such as C‐reactive protein  (CRP) and a  septic  screen  including urine and  blood  cultures  would  be  required  if  sepsis  thought  to  be  likely.  A  throat  swab  for bacteria  including  Streptococci  would  be  indicated  if  there  were  a  history  of  upper respiratory tract infection although the swabs may be negative in patients who present with post‐streptococcal  glomerulonephritis.  HIV  and  hepatitis  testing  should  be  considered  in patients who have risk factors for these conditions or have unexplained AKI.   The definitive investigation in unexplained and severe AKI is a renal biopsy. This test may be indicated for diagnostic and/or prognostic purposes, but given that it carries a significant risk of  complications  such  as  haemorrhage,  it  should  be  undertaken  with  input  from  the nephrology team24.   

Management of AKI General measures Once abnormal renal  function has been discovered,  it  is  important to discern whether this represents AKI, CKD, or an acute renal  insult  in the context of pre‐existing CKD.  It  is worth noting that worsening CKD should be considered in the presence of factors such as a gradual onset  of  non‐specific  symptoms,  small  kidneys  on  ultrasound,  a  normocytic  anaemia,  and high serum phosphate.  AKI  secondary  to  pre‐renal  factors  is  the  most  common  form  in  the  UK,  particularly  in critically ill patients. The diagnosis of AKI, particularly in the context of hypotension or other organ failure, should alert clinicians to the severity of  the patient’s  illness and the need to consider  escalation  of  care  to  a  high  dependency  or  intensive  care  environment  if appropriate. Patients with AKI should be seen by a Consultant physician within 12 hours of admission16.   Treat the underlying cause If AKI is pre‐renal and secondary to a known condition such as haemorrhagic or septic shock or a diarrhoeal illness, then treatment of the underlying condition and supportive measures are required  in a critical care setting  if  indicated.  Indications  for a urinary catheter  include relief  of  lower  urinary  tract  obstruction,  or  to monitor  hourly  urine  output  in  AKI  of  any cause.  Adequate  oxygenation  and  haemoglobin  concentration  (at  least  70g/L)  should  be achieved25.  If  upon  review  there  is  no  clear  cause  for  AKI,  an  intrinsic  renal  disease  is suspected or  there  is no  response  to  treatment  for presumed pre‐renal AKI, a Nephrology opinion should be sought (see below).  Review all medications A review of prescribed medications should be performed and any nephrotoxic medications should be stopped if possible. All drug dosages should be checked as an adjustment may be required  in  renal  impairment.  In  particular,  opiate  drugs  can  accumulate  in  AKI  and  can cause opiate toxicity  (symptoms and signs of which  include hypotension,  reduced Glasgow Coma Score (GCS), myoclonic jerks, pruritis, miosis). Antibiotics often require a reduction in dose or frequency of administration.     

Fluid balance is key Good  management  of  fluid  balance  is  essential  in  the  management  of  AKI.  If  clinical examination reveals hypovolaemia, fluid resuscitation should be initiated quickly to restore cardiac  output,  systemic  blood  pressure  and  organ  perfusion.  Intravenous  fluid  should  be considered a drug treatment and therefore prescribed with due consideration26. The choice of  fluid  can be  challenging,  but  recent NICE  guidelines have encouraged  the distinction of resuscitation  and  maintenance  fluid  prescriptions27,  with  consideration  given  to  the individual  patient’s  volume  status,  ongoing  fluid  losses,  and  measures  of  serum  sodium, osmolarity and acid‐base status. Maintenance fluid requirements in a 24‐hour period include approximately 25‐30ml/kg/day of water, 1mmol/kg/day of potassium, sodium and chloride, and 50‐100g/day of glucose to prevent ketosis. This does not take into account variation in requirements  among  patients,  such  as  in  oliguria  and  hyperkalaemia  in  AKI,  or  increased fluid  and  electrolyte  losses  in  conditions  such  as  vomiting  and  diarrhoea  or  high  output stoma losses, polyuria, or surgical drains and these need to be considered for each patient. The  type of  fluid prescribed  for  resuscitation  is  still  an area of ongoing  research, but NICE suggest  a  fluid  bolus  of  500ml  of  crystalloid  containing  sodium  in  the  range  of  130‐154mmol/l  (such  as  Normal  saline  or  ‘balanced’  solutions  such  as  Plasmalyte)  over  15 minutes, followed by clinical reassessment. A lower volume of 250ml should be used if the patient has a history of cardiac failure. A requirement of more than 2 litres of resuscitation with  crystalloid  should  prompt  review  by  a  senior  colleague.  Due  to  the  high  chloride content  of  Normal  saline,  patients  can  become  acidotic  as  well  as  hypernatraemic  if  too much  is  given.  ‘Balanced’  solutions  such  as  Plasmalyte  are  designed  to  be  more physiological, with a lower sodium and chloride concentration and the addition of potassium and magnesium at  low concentrations, as well as a physiological pH. Observational data  in comparison with Normal saline has proved promising and randomised controlled  trials are underway. Their use has been recommended in resuscitation of patients with AKI20, as long as potassium is monitored carefully.   Other intravenous fluids available include colloids. The use of colloid solutions has not been shown to  improve outcome when compared with crystalloid  in resuscitation. Hydroxyethyl starch (HES) solutions (semisynthetic colloids) are associated with a 21% relative increase in the  rate  of  renal  replacement  therapy  (RRT)  compared  with  saline28,  and  an  increase  in mortality and RRT compared with Ringer’s acetate29. These studies were performed  in  the critical  care  setting  but  in  light  of  lack  of  proven  clinical  benefit,  the  use  of  HES  in  fluid resuscitation  is  discouraged.  Other  colloids  such  as  Gelofusine  (a  bovine  gelatin  derived colloid) do not seem to carry the same harmful effects but data is lacking. The hypothesis of such fluid remaining in the intravascular space for longer, leading to a lower overall volume of  resuscitation  fluid  required,  has  not  been  proven  by  a  recent  randomised  controlled trial30.   Overall,  regular  reassessment of  fluid status  is necessary  in order  to ensure  fluid  repletion but  avoid  fluid  overload,  as  this  is  recognised  as  a major  factor  in  increased mortality  of patients with AKI31.   Contrast nephropathy and preventive measures The  administration  of  iodinated  contrast  in  patients with  AKI  (or  at  risk  of  AKI)  is  often  a cause  for  concern.  Iodinated  contrast,  after  causing  a  brief  (minutes)  period  of vasodilatation,  leads  to sustained  (hours  to days) period of  intrarenal vasoconstriction and therefore ischaemic injury32. Therefore clinicians need to be aware that an increased risk of contrast  nephropathy  is  associated  with  factors  given  in  Table  4,  and  patients  should  be counseled accordingly.  

 Table 4: Risk Factors for AKI in adults having iodinated contrast agents16 

Key Risk Factors for AKI in adults having iodinated contrast agents16 (16) 

CKD (particularly if eGFR<40ml/min/1.73m2) 

Diabetes but only with CKD (particularly if eGFR<40ml/min/1.73m2) 

Cardiac failure 

Renal transplant 

Age ≥75 years 

Hypovolaemia 

Increasing volume of contrast agent 

Intra‐arterial administration of contrast agent 

 In addition, certain medications should be withheld for several days including diuretics, and nephrotoxic  drugs  especially  NSAIDs  and  ACE  inhibitors  that  are  known  to  reduce  GFR. Metformin  should  be  withheld  given  the  risk  of  lactic  acidosis.  Patients  should  be  well hydrated prior to contrast imaging studies. NICE guidelines advise that either Normal saline or isotonic sodium bicarbonate should be given intravenously in patients at risk of contrast‐induced AKI16. Suggested rates are 1‐1.5ml/kg/h for 3 to 6 hours pre and 6 to 24 hours post contrast dose32. Although this has been an area of controversy, there is some evidence that sodium bicarbonate may be more effective than saline. However, the priority should be to ensure  adequate  hydration  before  and  after  contrast  administration.  Another  potential protective  treatment  is  acetylcystine  although  there  is  no  conclusive  evidence  to recommend routine use33, and randomised controlled trials are underway34. Renal function should  continue  to  be  monitored  post  contrast  administration  as  the  prolonged vasoconstriction  can  lead  to  a  delay  in  onset  of  AKI.  Haemofiltration  can  be  used  as  an adjunct  to  optimise  fluid  balance  and  remove  uraemic  toxins  pre‐contrast,  and  remove iodinated  contrast  following  imaging35.  However  this  has  its  own  associated  risks  and  is generally used only in very high‐risk patients in Critical Care. An important message is that in an  emergency  setting,  the  risk  assessment  of  contrast  in  patients  vulnerable  to  the development  of  AKI  should  not  delay  imaging  deemed  to  be  critical  for  clinical management16. Nephrology  colleagues  can be  consulted  if  there  is  a  doubt  about  the  risk versus benefit of contrast studies.   When to refer to nephrology AKI  is  a  common  syndrome  and  all  clinicians  should  feel  confident  in  its  diagnosis, consideration of potential underlying causes and early management. Referrals to nephrology should be made if any of the following conditions are met16:  

• Stage 3 AKI6 • AKI in a renal transplant recipient • Background CKD stage 4 or 5 (eGFR<30ml/min/1.73m2) • AKI with no clear cause following standard investigations • Inadequate response to treatment 

• Complications associated with AKI such as fluid overload or hyperkalaemia (possibly iatrogenic) 

• A potential diagnosis that may need specialist  investigations (e.g. renal biopsy) and treatment  such  as  vasculitis,  glomerulonephritis,  tubulointerstitial  nephritis  or myeloma. 

 In general, if in any doubt the nephrology team would rather be involved at an early stage.  Renal Replacement Therapy Some  patients  require  supportive  treatment  for  AKI  in  the  form  of  renal  replacement therapy (RRT). The optimal time to start RRT in AKI is an area of controversy but this clinical decision is based upon several factors including serum potassium, urea, fluid and acid‐base balance, and the presence of other complications.   The  type  of  RRT  for  AKI  in  the  UK  is  divided  into  two  main  modalities:  intermittent haemodialysis  (HD)  and  continuous  veno‐venous  haemofiltration  (CVVH).  Both  require central  venous  access.  In  short, HD  removes  solutes by diffusion across  a  semi‐permeable membrane driven by a concentration gradient whilst CVVH removes solutes by convection under hydrostatic pressure. CVVH is a more gradual, gentler treatment and is therefore used in  patients who  are  haemodynamically  unstable.  Given  the  low  flow  rates  it  does  require anticoagulation  with  low  dose  heparin  to  maintain  the  blood  circuit,  which  can  prove challenging  in  patients  who  are  coagulopathic  or  have  an  increased  bleeding  risk  due  to recent surgery or trauma. RRT in general is an invasive treatment, with risks associated with line insertion and with the treatment itself such as cardiovascular instability. Not all patients are suitable for RRT given the risks involved.  

Future Developments Biomarkers of AKI The use of urinary biomarkers for AKI is an area of ongoing research. A biomarker is defined as  ‘a  characteristic  that  is  objectively  measured  and  evaluated  as  an  indicator  of  normal biological  processes,  pathogenic  processes,  or  pharmacologic  responses  to  a  therapeutic intervention’.36 Urinary biomarkers are of interest and may allow an earlier diagnosis of AKI as  they  may  be  present  prior  to  a  change  in  serum  creatinine  thereby  facilitating  risk stratification,  guiding  prognosis  and  allowing  early  monitoring  and  intervention20.  Such markers include neutrophil gelatinase‐associated lipocalin (NGAL), kidney injury molecule 1 (KIM‐1),  interleukin  18  (IL‐18)  and  cystatin  C37.  Much  of  the  evidence  comes  from  small studies  in  experimental  models  and  the  study  of  surgical  patients,  so  that  large  scale randomised controlled trials are required to prove their efficacy and utility in AKI diagnosis and management.    E‐alerts Another area of research is the potential role of electronic alert systems (e‐alerts) to ensure the  early  detection,  recognition  and  therefore  treatment  of  AKI.  This  would  involve  a computer  algorithm  that  would  automatically  trigger  when  a  specific  absolute  change  or accelerated  rate  of  change  in  creatinine  was  detected  by  the  relevant  software38,39.  The response to such a change can vary from a ‘passive’ alert, where the result is flagged with a message alerting the clinician user to the problem but  leaving them with the responsibility to take action. Other ‘active’ models prompt a telephone call to the responsible clinician, or even  a  visit  from  an  AKI  outreach  team.  Such  schemes  have  inevitable  added  costs,  and proven improvement in clinical outcome is yet to be seen.    

Novel therapies Aside  from specific  therapies  for  individual conditions such as AIN (stop drug and consider steroids)  and  immune‐mediated  disorders  (immunosuppressive  treatment),  there  is  no specific treatment for AKI and the mainstay of treatment is supportive care. Diuretics have not been shown to improve outcome in AKI40 and should be reserved for the management of volume status only. Low dose dopamine, although theoretically beneficial, has not been shown to be effective41 and its use is not recommended. New potential therapies including fenoldopam and atrial natriuretic peptide, with the aim of improving renal perfusion in AKI, are the subject of current research.   

Summary In order to move forward and learn from the NCEPOD report, it is important that clinicians in all specialities at all stages in their careers recognise the importance of being aware of risk factors for AKI, as well as the need for diagnosis at an early stage. Initial measures can be put in place, with  input  from Nephrology and Critical Care  colleagues as  indicated. All  doctors should be able to recognise patients at risk, diagnose AKI at an early stage, and take simple measures  such  as  careful  fluid  assessment,  reviewing medications,  initiating  investigations and requesting specialist input.  

References 1.  Stewart, J. NCEPOD Acute Kidney Injury: Adding Insult to Injury (2009). (2009). at 

<http://www.ncepod.org.uk/2009report1/Downloads/AKI_report.pdf> 2.  Aitken, E. et al. Acute kidney injury: outcomes and quality of care. QJM 106, 323–32 (2013). 3.  Finlay, S. et al. Identification of risk factors associated with acute kidney injury in patients admitted 

to acute medical units. Clin. Med. 13, 233–8 (2013). 4.  Bellomo, R., Ronco, C., Kellum, J. A., Mehta, R. L. & Palevsky, P. Acute renal failure ‐ definition, 

outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit. Care 8, R204–12 (2004). 

5.  Mehta, R. L. et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit. Care 11, R31 (2007). 

6.  KDIGO Acute Kidney Injury Work Group. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for Acute Kidney Injury. 2, 1–138 (2012). 

7.  Lassnigg, A. et al. Impact of minimal increases in serum creatinine on outcome in patients after cardiothoracic surgery: do we have to revise current definitions of acute renal failure? Crit. Care Med. 36, 1129–37 (2008). 

8.  Wang, H. E., Muntner, P., Chertow, G. M. & Warnock, D. G. Acute kidney injury and mortality in hospitalized patients. Am. J. Nephrol. 35, 349–55 (2012). 

9.  Chawla, L. S., Amdur, R. L., Amodeo, S., Kimmel, P. L. & Palant, C. E. The severity of acute kidney injury predicts progression to chronic kidney disease. Kidney Int. 79, 1361–9 (2011). 

10.  Coca, S. G., Singanamala, S. & Parikh, C. R. Chronic kidney disease after acute kidney injury: a systematic review and meta‐analysis. Kidney Int. 81, 442–8 (2012). 

11.  Ishani, A. et al. Acute kidney injury increases risk of ESRD among elderly. J. Am. Soc. Nephrol. 20, 223–8 (2009). 

12.  Taylor, J. Acute Kidney Injury: calculating the cost. Heal. Serv J Suppl. 1, 1–11 (2011). 13.  Stevens, P. E. et al. Non‐specialist management of acute renal failure. QJM 94, 533–40 (2001). 14.  Bagshaw, S. M. & Gibney, R. T. N. Conventional markers of kidney function. Crit. Care Med. 36, 

S152–8 (2008). 15.  Uchino, S. Creatinine. Curr. Opin. Crit. Care 16, 562–7 (2010). 16.  National Institute for Health and Care Excellence. Acute kidney injury: prevention, detection and 

management of acute kidney injury up to the point of renal replacement therapy. (Clinical guideline 169.) 2013. (2013). at <http://guidance.nice.org.uk/CG169> 

17.  Pannu, N. & Nadim, M. K. An overview of drug‐induced acute kidney injury. Crit. Care Med. 36, S216–23 (2008). 

18.  Humes HD. Aminoglycoside nephrotoxicity. Kidney Int. 33, 900–11 (1988). 

19.  Perazella, M. A. & Markowitz, G. S. Drug‐induced acute interstitial nephritis. Nat. Rev. Nephrol. 6, 461–70 (2010). 

20.  Feehally, J. et al. RCPE UK consensus conference statement: Management of acute kidney injury: the role of fluids, e‐alerts and biomarkers. J. R. Coll. Physicians Edinb. 43, 37–8 (2013). 

21.  Dellinger, R. P. et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit. Care Med. 41, 580–637 (2013). 

22.  Grams, M. E. et al. Albuminuria and estimated glomerular filtration rate independently associate with acute kidney injury. J. Am. Soc. Nephrol. 21, 1757–64 (2010). 

23.  Kulkarni, S., Jayachandran, M., Davies, A., Mamoun, W. & Al‐Akraa, M. Non‐dilated obstructed pelvicalyceal system. Int. J. Clin. Pract. 59, 992–4 (2005). 

24.  Dhaun, N., Bellamy, C. O., Cattran, D. C. & Kluth, D. C. Utility of renal biopsy in the clinical management of renal disease. Kidney Int. (2014). doi:10.1038/ki.2013.512 

25.  Napolitano, L. M. et al. Clinical practice guideline: red blood cell transfusion in adult trauma and critical care. Crit. Care Med. 37, 3124–57 (2009). 

26.  Myburgh, J. a & Mythen, M. G. Resuscitation fluids. N. Engl. J. Med. 369, 1243–51 (2013). 27.  National Institute for Health and Care Excellence. Intravenous fluid therapy for adults in hospital. 

(Clinical guideline 174.). (2013). at <www.nice.org.uk/CG174> 28.  Myburgh, J. A. et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluid resuscitation in intensive care. N. Engl. J. 

Med. 367, 1901–11 (2012). 29.  Perner, A. et al. Hydroxyethyl starch 130/0.42 versus Ringer’s acetate in severe sepsis. N. Engl. J. 

Med. 367, 124–34 (2012). 30.  Bayer, O. et al. Renal effects of synthetic colloids and crystalloids in patients with severe sepsis: a 

prospective sequential comparison. Crit. Care Med. 39, 1335–42 (2011). 31.  Prowle, J. R., Echeverri, J. E., Ligabo, E. V., Ronco, C. & Bellomo, R. Fluid balance and acute kidney 

injury. Nat. Rev. Nephrol. 6, 107–15 (2010). 32.  McCullough, P. A. Radiocontrast‐induced acute kidney injury. Nephron. Physiol. 109, p61–72 

(2008). 33.  Bagshaw, S. M., McAlister, F. A., Manns, B. J. & Ghali, W. A. Acetylcysteine in the prevention of 

contrast‐induced nephropathy: a case study of the pitfalls in the evolution of evidence. Arch. Intern. Med. 166, 161–6 (2006). 

34.  Sandilands, E. A. et al. Mechanisms for an effect of acetylcysteine on renal function after exposure to radio‐graphic contrast material: study protocol. BMC Clin. Pharmacol. 12, 3 (2012). 

35.  Marenzi, G. et al. Comparison of two hemofiltration protocols for prevention of contrast‐induced nephropathy in high‐risk patients. Am. J. Med. 119, 155–62 (2006). 

36.  Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin. Pharmacol. Ther. 69, 89–95 (2001). 

37.  Han, W. K., Wagener, G., Zhu, Y., Wang, S. & Lee, H. T. Urinary biomarkers in the early detection of acute kidney injury after cardiac surgery. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 4, 873–82 (2009). 

38.  Garner, A. E., Lewington, A. J. P. & Barth, J. H. Detection of patients with acute kidney injury by the clinical laboratory using rises in serum creatinine: comparison of proposed definitions and a laboratory delta check. Ann. Clin. Biochem. 49, 59–62 (2012). 

39.  Selby, N. M. et al. Use of electronic results reporting to diagnose and monitor AKI in hospitalized patients. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 7, 533–40 (2012). 

40.  Karajala, V., Mansour, W. & Kellum, J. A. Diuretics in acute kidney injury. Minerva Anestesiol. 75, 251–7 (2009). 

41.  Bellomo, R., Chapman, M., Finfer, S., Hickling, K. & Myburgh, J. Low‐dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo‐controlled randomised trial. Australian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Clinical Trials Group. Lancet 356, 2139–43  

 

 

 

  

Valganciclovir‐Induced Leucopenia in Renal Transplant Recipients treated with Mycophenolate Mofetil  Mohammed A Waduud (Foundation Year 1 Doctor, MBChB BMedSci (Hons)), Margaret McMillan (Consultant Nephrologist, NHS Greater Glasgow & Clyde) & Professor  Alan Jardine (Professor of Renal Medicine & Head of Medicine, University of Glasgow)  Correspondence to: Mohammed Abdul Waduud m.a.waduud@doctors.org.uk      

           

ABSTRACT 

Objective Cytomegalovirus  (CMV)  is  a  viral  infection  commonly  affecting  renal  transplant  recipients. Current guidelines recommend the prophylactic treatment of patients at risk from CMV with oral Valganciclovir (VGC), however, myelotoxic side effects have been reported. The severity of  leucopenia  is  reported  to  be  increased when  used  in  conjunction with Mycophenolate Mofetil (MMF), although some studies have shown conflicting evidence.  Method Retrospective  analysis  of  patient  clinical  data,  post‐renal‐transplant,  was  performed. Patients  included  were  treated  with;  MMF  and  VGC  [MMF(+)VGC(+)],  MMF  but  not  VGC [MMF(+)VGC(‐)], no MMF but with VGC [MMF(‐)VGC(+)] and, neither MMF or VGC [MMF(‐)VGC(‐)]. Blood results and other relevant data were collected from clinical databases.  Results In total, data from 61 patients were analysed. 13 patients were MMF(+)VGC(+), 48 patients were MMF(+)VGC(‐), 5 patients were MMF(‐)VGC(+) and 12 patients were MMF(‐)VGC(‐). Of these, 6 MMF(+)VGC(+) patients and 3 MMF(+)VGC(‐) patients were  leucopenic within  the first 3 months post‐renal‐transplant (p=0.001). This difference was not apparent in patients that were not treated with a MMF regime.  Conclusion Patients  treated with MMF  and  VGC  are  at  a  significantly  higher  risk  of  leucopenia when compared  to  patients  not  treated  with  MMF  and  VGC  in  the  first  3  months  post‐renal‐transplant.  Key Words:  Leucopenia, Mycophenolate, Renal, Transplant, Valganciclovir. 

Introduction Human  cytomegalovirus  (CMV)  is  the  most  important  viral  infection  in  renal  transplant recipients, as it is a major cause of morbidity and mortality. [1] Approximately 30‐97% of the general  population  are  thought  to  be  seropostive  for  CMV,  and  the  prevalence  has  been shown to increase with age. [2] Solid organ transplant (SOT) is one of the many ways in which CMV may  be  transmitted  to  the  seronegative  patients.  Primary  infection with  the  virus  is often  asymptomatic  in  an  immunocompetent  host.  However,  in  an  immunocompromised host, primary infection or reactivation of a latent infection can cause CMV disease. This is of particular  concern  in  the  first  3  to  6  months  post‐SOT  when  recipients  are  aggressively immunosuppressed to avoid acute graft rejection. [2]   

Several  recent  studies  have  shown oral  Valganciclovir  (VGC)  prophylaxis  to  be  superior  to pre‐emptive  therapy,  when  CMV  infection  and  disease  is  a  risk    following  SOT.  [3,  4]  In prophylactic  therapy  all  patients  “at  risk”  are  given Valganciclovir whereas  in  pre‐emptive therapy  patients  are  monitored  for  any  indications  of  disease  prior  to  starting  therapy. Current  guidelines  recommend  the  prophylactic  treatment  of  renal  transplant  patients  at risk  from CMV with oral Valganciclovir, 900mg once daily dose, started within 10 days and continued for at least 100 days. [5] Unfortunately, Valganciclovir is known to have myelotoxic effects and studies have reported leucopenia in patients treated with Valganciclovir alone as high as 10‐28%. [6, 7]  Mycophenolate Mofetil (MMF) is a commonly used immunosuppressive agent which is often used  in  combination  calcineurin  inhibitors  as  standard  practice.  However,  MMF  too  can cause  leucopenia.  The  severity of  leucopenia has been  reported  to  increase when used  in conjunction  with  VGC.8  Some  studies  have  reported  the  use  of  VGC  and MMF  not  to  be associated  with  a  greater  incidence  of  leukopenia.  [9]  It  is  important  to  clarify  these conflicting  results  as  it  could  help  prevent  the  establishment  and  complications  of  severe neutropenia  in  this  patient  group.  Consequently,  the  aim  of  this  study was  to  investigate whether  the  use  of  VGC  causes  leucopenia  in  patients  treated with  a MMF  regime  post‐renal‐transplant or not. 

 Methods We  retrospectively  analysed  clinical  follow‐up  data  of  renal  transplant  patients  from Glasgow, Scotland, United Kingdom. Ethical approval for the study was deemed unnecessary as  patient  follow‐up  data  was  being  analysed  in  order  to  evaluate  existing  patient  care. Caldicott guardian approval was not sort as no patient sensitive data was collected.  Study Population Men  and  women  of  all  ages  were  included  in  this  study  if  they  had  a  renal  transplant. Patients who were not treated with a MMF regime and those with insufficient data available were excluded  from  this  study. Prophylactic  therapy with VGC was  indicated  in patients  if the  serum  CMV  status  in  the  donor  was  positive  and  recipient  was  negative  (D+R‐).  On occasions VGC  therapy was given  to patients where  the donor was negative and  recipient was  positive  (D‐R+)  or  both  the  donor  and  recipient  were  positive  (D+R+).  Data  from consecutive patients who had a renal transplant in Glasgow between August 2008 and May 2009 were  analysed.  This  time  frame was  selected  due  to  limitations  in  time  available  to collect data.  Collection of data Initially  the  transplant  register  was  searched  to  identify  suitable  patients.  Data  was  then retrieved from two separate databases, namely the “Western Infirmary General (WIG) renal proton”  system  and  NHS  greater  Glasgow  and  Clyde  Clinical  Portal,  to  verify  the  search results and collect further data required. The WIG renal proton system contains up‐to‐date and past blood results along with a list of prescribed medications along with their respective doses.  Relevant  demographic  and  procedure  related  data  were  collected  from  the  NHS greater Glasgow and Clyde Clinical Portal.  [10] We collected patient demographic data (age, and gender),  the white cell count (WCC) at 3 months, 6 months and 12 months, VGC dose and  duration,  MMF  dose  at  1  year,  serum  creatinine  at  1  year,  and  rejection  at  1  year. Furthermore,  the  presence  of  leucopenia  (i.e. WCC  less  than  4  x  109/L) with  in  the  first  3 months post‐transplant was also noted.   

Primary outcome The primary outcome was leucopenia during the first 3 months. To investigate whether the use of VGC affected the leucocyte count in patients on a MMF regime post‐renal‐transplant, we  grouped  patients  into  4  groups.  Patients  that  were  treated  with  MMF  and  VCG [MMF(+)VGC(+)],  patients  treated  with  MMF  and  no  VGC  [MMF(+)VGC(‐)],  patients  not treated with MMF but with VGC [MMF(‐)VGC(+)] and finally patients not treated with MMF and VGC [VCG(‐)MMF(‐)]. Patients not treatment with MMF were treated with Azathioprine. The  use  other  immunosuppressive  agents  (i.e.  Tacrolimus  and  Sirolimus  etc.)  was  not evaluated in this study.  Secondary outcome We  also  investigated  the  mean  white  cell  count  (WCC)  at  3,  6  and  12  months  in  the individual groups and renal function at 1 year by measuring the serum creatinine (Cr) levels at  1  year  post‐transplant.  The  relationship  between  leucopenia  and  number  of  infections experienced by patients was not evaluated in this study, as numerous previous studies have reported there to be no association in this patient group. [8]  Statistical analysis All analyses were performed using  the Statistical Software Minitab 15  (Minitab  Inc). A chi‐square test, fisher exact test or 2‐sample t‐test were performed, where possible, to identify any  differences  between  groups.  All  p‐values  less  than  0.05  were  considered  significant. Data which met the assumptions of the normal distribution were presented with the mean and 2‐tailed 95% confidence interval.  

Results In  total,  data  from  79  patients  had  a  renal  transplant.  1  patient  was  excluded  due  to insufficient data. Therefore data from 78 patients were analysed in this study.  Baseline characteristics Of  the  78  patients  analysed,  42  patients were male  (53.8%)  and  36  patients were  female (46.2%). The average age of patients in the study was 45.6 years (95% CI, 42.5 – 48.7 years). 30 patients were seronegative for CMV and 28 were seropositive. The serum CMV status of 20  patients  was  not  commented  on.  52  patients  received  a  transplant  from  cadavers,  17 patients received a transplant from live related donors and 9 patients received transplants from  live unrelated donor. The serum CMV status of donors was not obtained.  In  total 61 patients were treated with MMF and 18 patients treated with VGC (see figure 1).  Primary outcome The  WIG  proton  system  showed  13  patients  to  be  MMF(+)VGC(+),  48  patients  to  be MMF(+)VGC(‐),  5  patients  to  be MMF(‐)VGC(+)  and  12  patients  to  be MMF(‐)VGC(‐)  (see figure 1). 6 MMF(+)VGC(+), 3 MMF(+)VGC(‐), 3 MMF(‐)VGC(+) and 4 MMF(‐)VGC(‐) patients were  leucopenic  at  some  point  within  the  first  3  months  post‐renal‐transplant.  The difference  between MMF(+)VGC(+)  and MMF(+)VGC(‐)  patients was  statistically  significant (p=0.001).  The  were  no  significant  differences  between MMF(‐)VGC(+)  and MMF(‐)VGC(‐) groups.   The mean dose of MMF at 1 year in patients treated with VGC was significantly lower than patients not treated with VGC (0.87g; 95% CI: 0.53‐1.22g versus 1.27g, 95% CI: 1.07‐1.47g, p‐value=0.046). 15 patients received a single course and 3 patients received multiple courses. In total, 23 courses of Valganciclovir were administered, 5 at 900mg, 17 at 450mg and 1 at 125mg. 16 patients  received VGC as prophylaxis. However only 10 patients had  treatment 

started with  10days  of  SOT.  The mean duration of  treatment  for  all  patients  treated with prophylactic  VGC  was  69.2  days  (95%  CI,  51.8  days  to  86.7  days).  2  patients  received  a prophylactic  dose  of  900mg,  13  patients  received  a  prophylactic  dose  of  450mg  and  1 patient received a prophylactic dose of 125mg.  Secondary outcome No significant differences were observed in MMF(+)VGC(+) and MMF(+)VGC(‐) groups at 3, 6 and 12 months. The average serum creatinine at 1 year was; 123.5µmol/L (95% CI 100.8 – 146.3µmol/L) in the MMF(+)VGC(+) group, 122.5µmol/L (95% CI 84.2 – 160.8µmol/L) in the MMF(+)VGC(‐) group, 413.0µmol/L (95% CI ‐269 – 1096µmol/L) in the MMF(‐)VGC(+) group and 207.5µmol/L (95% CI 63.8 – 351.2µmol/L) in the MMF(‐)VGC(‐) group. The mean serum creatinine at 1 year in patients that were leucopenic in the first 3 months was 135.7µmol/L, 404.0µmol/L,  182.3µmol/L  and  113.5µmol/L  in  MMF(+)VGC(+),  MMF(+)VGC(‐),  MMF(‐)VGC(+) and MMF(‐)VGC(‐) patients, respectively. No significant differences were observed. 

 Discussion The use of VGC prophylaxis has a clear evidence based benefit in reducing the rates of CMV viraemia,  which  can  lead  to  graft  rejection,  graft  loss  and  death.  To  the  best  of  our knowledge only two studies have evaluated VGC induced leucopenia in patients treated with a  MMF  immunosuppressive  regime  post‐transplant.  [8,  9]  The  study  by  Brum  et  al  (2008) reported an increased frequency of leucopenia were VGC prophylaxis was given to patients in combination with MMF. [8] However, results from this study were contradicted by Perez et al (2009) who reported no differences in the incidence of leucopenia in patients treated with VGC  alone when  compared  to  VGC  and MMF,  although  leucopenia was  observed  in  both groups. Both these studies evaluated similar parameters to those used in our study, with the exception  of  the  analysis  of  calcineurin  inhibitor  levels  and  patient  BMI. Our  definition  of leucopenia  also  differed,  as we  defined  it  as  a WCC  less  than  4x109/L  in  comparison  to  a WCC less than 3 x 109/L, which was used in both studies.  Outcome measures In  this  retrospective  study,  investigating  whether  the  use  of  VGC  affected  the  leucocyte count  in  patients  treated  with  a  MMF  regime  post‐renal‐transplant,  we  found  that significantly more patients in the patient group treated with MMF and VGC [MMF(+)VGC(+)] experienced leucopenia when compared patients treated with MMF alone [MMF(+)VGC(‐)] in  the  first  3 months  after  renal  transplant. However,  this  difference was  not  apparent  in patients that were not treated with MMF. Consequently, leucopenia was associated with the combined  use  of  MMF  and  VGC.  However  the  absence  of  any  significant  differences  in leucopenic  episodes  between  [MMF(+)VGC(+)]  and  [MMF(‐)VGC(‐)]  was  surprising  and questions  the  significance  of  our  findings.  Insufficient  data was  recorded  to  allow  for  the quantification  of  the magnitude  of  leucopenia  observed  during  this  period.  No  significant differences were observed in the different patient groups when analysing the WWC at 3, 6 and 12 months.  This may have been due  to  the  cessation of  simultaneous VGC and MMF therapy by these time points.   As recommended by current guidelines, the most popular dose of MMF prescribed was 2g (twice  daily  dose  of  1g).  However,  we  observed  patients  treated  with  VGC  to  be  given significantly  lower  doses  of MMF when  compared  to  patients  that were  not  treated with VGC but on a MMF regime. Consequently the physician may have been guided by patients WCC  to  adjust  the doses of  both drugs  in  an effort  to  avoid  their  cumulative  side‐effects. Current  guidance  surrounding  the  concomitant  use of MMF and VGC  is  sparse  and  future research is required to improve current guidelines. The most commonly used dosage of VGC 

was 450mg, which is half the recommended dosage (900mg). Use of this lower dosage may have  been  justified  by  patients  having  a  reduced  renal  function,  physicians  experience  or literature suggesting 450mg VGC to be non‐inferior to 900mg VGC.  [11] We did not observe any  significant  differences  in  the  number  of  successful  renal  transplants  at  1  year  when comparing  the  difference  groups.  Furthermore,  no  difference  in  renal  function  was  also observed at 1‐year post‐renal‐transplant.  Limitations The low number of patients in this study is an obvious limitation; consequently larger studies are  required  in order  to  validate  these  trends.  Several potential  confounding  factors were not accounted  for  in  this  study. The omission of data on other  immunosuppressive agents (i.e.  sirolimus) used  is  important  to bear  in mind as  they  too can cause myelosuppression. Data  relating  to CMV viraemia was also not documented, which may be  significant as  this too  can  cause  leucopenia  in  patients  who  did  not  receive  prophylactic  VGC.  Finally  the absence of the CMV status of 20 recipients and all donors in this study makes it impossible to comment on whether VGC was used based on current guidelines. 

 Conclusion Patients  treated with Mycophenolate Mofetil  and  Valganciclovir  [MMF(+)VGC(+)]  are  at  a significantly  higher  risk  of  leucopenia  when  compared  to  patients  treated  with Mycophenolate Mofetil  and not Valganciclovir  [MMF(+)VGC(‐)]  in  the  first  3 months  post‐renal‐transplant.  However,  leucopenia  whilst  an  adverse  event  is  reversible  and  not associated with long‐term adverse outcomes. 

 References [1] Weir MR. Medical management of kidney transplantation. Cytomegalovirus in renal transplantation. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. 2005; Chapter 28. [2]  Keyzer  KD,  Laecke  SV,  Peeters  P,  and  Vanholder  R.  Human  Cytomegalovirus  and  Kidney Transplantation: A Clinician’s Update. Am J Kidney Dis. 2011; 58(1): 118‐126. [3] Witzke  O,  Hauser  IA,  Bartels M,  et  al.  Valganciclovir  Prophylaxis  Versus  Preemptive  Therapy  in Cytomegalovirus‐Positive  Renal  Allograft  Recipients:  1‐Year  Results  of  a  Randomised  Clinical  Trial. Transplantation. 2012; 93: 61‐68. [4]  Khoury  JA,  Storch GA, Bohl DL, et al. Prophylactic Versus Preemptive Oral Valganciclovir  for  the Management of Cytomegalovirus Infection in Adult Renal Transplant Recipients. American Journal of Transplantation. 2006; 6:2134‐2143. [5] Andrews PA, Emery VC, Newstead C. Summary of  the British Transplantation Society Guidelines for  the  Prevention  and  Management  of  CMV  Disease  After  Solid  Organ  Transplantation. Transplantation. 2011; 92: 1181‐1187. [6]  Pescovitz MD,  Rabkin  J,  Merion  RM,  et  al.  Valganciclovir  results  in  improved  oral  absortion  of ganciclovir in liver transplant recipients. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44: 2811‐5. [7]  Gabardi  S,  Magee  CC,  Baroletti  SA,  et  al.  Efficacy  and  safety  of  low‐dose  Valganciclovir  for prevention  of  cytomegalovirus  disease  in  renal  transplant  patients:  a  single‐centre,  retrospective analysis. Pharmacotherapy. 2004; 24:1323. [8] Brum S, Nolasco J, Sousa J, et al. Leukopenia in Kidney Transplant Patients With the Association of Valganciclovir and Mycophenolate Mofetil. Transplantation Proceedings. 2008; 40:752‐754. [9] Perez  JEM, Castroagudin  JF, Rios SS, et al. Valganciclovir‐Induced Leukopenia  in Liver Transplant Recipients:  Influence  of  Concomitant  Use  of  Mycophenolate Mofetil.  Transplantation  Proceedings. 2009; 41: 1047‐1049. [10]  Kelly  C.  NHS  Scotland  eHealth  Programme  –  Clinical  Portal:  Information  for  clinicians.  The Scottish Government, NHS Scotland. 2009. 1‐12. [11]  Kalil  AC,  Mindru  C,  Florescu  DF.  Effectiveness  of  Valganciclovir  900mg  versus  450mg  for cytomegalovirus  prophylaxis  in  transplantation:  direct  and  indirect  treatment  comparison  meta‐analysis. Clin Infet Dis. 2011. 52(3): 313‐21. 

Renal Function After Unilateral Nephrectomy Stephen  KD  Hamilton  (5th  year  MBChB,  University  of  Edinburgh),  Grant  D  Stewart (Consultant  Urologist,  NHS  Lothian),  Alan  McNeill  (Consultant  Urologist,  NHS  Lothian), Antony  CP  Riddick  (Consultant  Urologist,  NHS  Lothian)  &  Richard  Phelps  (Consultant Nephrologist, NHS Lothian)     Correspondence to: Stephen KD Hamilton : stephenkdhamilton@gmail.com               

ABSTRACT 

BACKGROUND:  It  is clear that Chronic Kidney Disease (GFR <60mls/min)  is associated with reduced  life  expectancy,  partly  due  to  an  increased  risk  of  cardiovascular  disease.  To consider the implications for the selection of total versus partial unilateral nephrectomy, we compared  retrospectively  the  renal  function  of  patients  undergoing  either  operation  in Lothian.   METHODS:  Details were  collated  across NHS  Lothian  for  1165  patients.  Blood  results  pre‐ and post‐nephrectomy could be retrieved for 334 patients (Group 1). Blood results were also available from at least 6 months post surgery for 194 patients (Group 2). Renal function was estimated using the Abbreviated Modification of Diet in Renal Disease formula.  RESULTS:  Overall  within  group  1,  total/partial  nephrectomy  patients’  GFR  fell  by 14.35ml/min/1.73m2,  (95%CI  11.98‐16.72)  with  post‐nephrectomy  GFR  <60mls/min  in 34.1%. Within group 2, patients’ GFR fell by a mean of 14.09ml/min/1.73m2, (95%CI 10.93‐17.24) with new GFR <60mls/min in 36.1%. Comparing partial versus total nephrectomy, the mean  reduction  in  GFR  and  occurrence  of  post‐nephrectomy  GFR  <60mls/min  was 8.13ml/min/1.73m2,  16.7%  and  14.73ml/min/1.73m2,  35.4%  respectively  in  group  1.  The odds ratio for post‐nephrectomy GFR <60mls/min was 2.7 (95%CI 1.4‐5.3). Group 2 included too few partial nephrectomy patients for comparison.  CONCLUSION:  Smaller  reductions  of  GFR  after  partial  versus  total  unilateral  nephrectomy are  of  magnitudes  that  are  significant  for  overall  life  expectancy  in  large  cohorts,  and possibly relevant  for patients with  indications  for nephrectomy and  longer  life expectancy. Patients  who  undergo  nephrectomy  should  have  their  renal  function  assessed  at  least  6 months post‐surgery to detect new GFR <60mls/min and trigger appropriate evaluation.  Key Words:  chronic kidney disease; nephrectomy; surgical follow‐up 

Introduction Background Nephrectomy is by no means a novel surgical  intervention having first been introduced for the  treatment  of  localised  renal  cell  carcinoma  (RCC)  in  1969  (1).  Indications  for nephrectomy  include  renal  cell  or  urothelial  cancer  and  benign  conditions  that  lead  to  a poorly functioning or non‐functioning kidney (2). Nephrectomy is most often performed for RCC. Since Robson et al. first described radical nephrectomy (RN), and from the evolution of laparoscopic  techniques  in  1990,  laparoscopic  radical  nephrectomy  (LRN)  has  been  considered  the gold standard curative  treatment  for  stage T2 RCCs  (3). With ever‐evolving technology and surgical techniques, there has been a debate over the last decade about the use  of  partial  or  total  nephrectomy  for  small  renal  masses  (T1).  Issues  include  whether nephron‐sparing  surgery  (NSS)  gives  better  oncologic  and  renal  function  outcomes  than patients having a total nephrectomy. 

A collaborative review published in the European Association of Urology found no significant difference in overall survival and cancer‐specific survival between the two techniques. This is further  supported  by  a  2010  review  concluding  that  partial  nephrectomy  should  be  the treatment  of  choice  for  renal  cortical  tumours  ≤4cm.  Nephron‐sparing  surgery  has  been found  to  be  protective  against  chronic  kidney  disease  whereas  radical  nephrectomy predisposes to it (4). This is because PN preserves more nephron units (5). 

To date, there has been only one randomised control trial comparing the oncologic outcome of  nephron‐sparing  surgery  to  radical  nephrectomy  for  small  renal  tumours.  Results  from this  study  somewhat  contradict  previous  literature.  They  show  that  both  surgical  options provide excellent oncologic results. The conclusions (concerning overall survival) find that in the intention to treat population NSS appears to be less effective than RN. However, in the targeted population of RCC patients, outcomes no  longer  favour RN  (6).  It  is  important  to note that quality of life and renal functional outcomes of the patients were not addressed in this  trial.  Although  the  oncologic  outcomes  appear  to  be  much  the  same,  Zini  et  al. demonstrated  an  overall  rise  in  mortality  and  non‐cancer  related  death  in  patients undergoing RN with RCC T1aN0M0 (7). 

In 2006 a paper funded by the U.S. National Institutes of Health sought to challenge radical nephrectomy  as  the  treatment  of  choice  for  small  renal  cortical  tumours.  The  authors concluded  that  radical  nephrectomy  is  a  significant  risk  factor  for  the  development  of chronic kidney disease (11). They go on to suggest that RN might no longer be regarded as the gold standard  treatment  for  the  resection of RCC ≤4cm. Arguments  for RN come from long‐established  renal  function outcome data  from donor  transplant patients  that  indicate no long‐term decline in estimated GFR. Those against RN highlight that donor patients are a highly  selected  group, with  excellent  baseline  renal  function, whereas  those with  existing RCCs  have  lower  baseline  renal  function,  which  determines  their  poor  prognosis  (12). However,  in‐depth analysis has  shown  that RCC does not predispose  to CKD  (13) whereas many  of  those  facing  nephrectomy  surgery  suffer  clinically  important  adverse  renal outcomes  (4).  Furthermore,  renal  function  (measured  as  the  absence  of  new‐onset glomerular filtration rates [GFRs] <60ml/ml per 1.73m2) was found to be significantly higher in those undergoing partial nephrectomy (14).  

Rationale for Study Chronic kidney disease is raising public health concern worldwide and is now thought to be an  independent risk  factor  in much pathology,  including cardiovascular disease  (8). A 2004 community‐based  study  linked  declining  estimated  GFR with  risk  of  death,  cardiovascular events and hospitalisation (9). Most literature describes renal  insufficiency as an estimated GFR <60ml/min/1.73m2 (stage 3A chronic kidney disease as currently classified by NICE). Go et  al.  not  only  show  that  that  there  is  an  increased  risk  of  cardiovascular  events  at  an estimated  GFR  <60ml/min/1.73m2  but  further  suggest  that  cardiovascular  events  sharply increase again with an estimated GFR <45ml/min/1.73m2 (stage 3B chronic kidney disease). The  Framingham  Risk  Score,  which  usually  predicts  cardiovascular  risk  accurately,  often underpredicts cardiovascular disease in CKD patients. However, efforts to alter the equation, by  incorporating  eGFR,  have  made  negligible  improvement  (10).  For  the  purpose  of  this study we are particularly interested in renal function post nephrectomy and the relationship between it and other co‐morbidities – specifically cardiovascular health. 

Objectives Projected renal function after nephrectomy is an area of interest that sparks much debate. To  date  there  is  little  literature  accurately  documenting  the  long‐term  renal  function outcomes post‐nephrectomy. Current  literature  focuses on oncologic outcomes comparing 

radical  nephrectomy  to  nephron‐sparing  surgery.  Although  there  is  an  established  link between chronic kidney disease and cardiovascular decline, we sought to identify the rate of CVD in patients undergoing a nephrectomy.  

The aim of this study was to determine the effect of removing a kidney on the renal function and cardiovascular system. Further, if we take both radical and nephron‐sparing techniques to be equal  in  terms of  surgical outcome,  the aim was  to quantify patients’  renal  function after either total or partial nephrectomy. 

Methods Patient  information  was  collected  from  three  surgical  databases  across  NHS  Lothian, TrakCare and Proton. Pre‐op, post‐op and  follow‐up blood  results were captured  from SCI store. Advice was sought from South East Scotland Research Ethics Service and further NHS ethical  review  was  not  needed.  Caldicott  Guardian  approval  was  received  for  the  use  of person‐identifiable  information.  Patients’  corresponding  estimated  glomerular  filtration rates (eGFR) were calculated through the abbreviated Modification of Diet in Renal Disease (MDRD‐eGFR)  equation  (15).  From  this,  each  patient  was  categorised  into  their  relevant Chronic Kidney Disease (CKD) stage as currently dictated by the National Institute of Clinical Excellence (8). Patients who subsequently started dialysis treatment following surgery were categorised as CKD  stage 5.  Two groups of patients were  identified  ‐  all  patients who had complete  blood  results  (group  1)  and  those  patients  who  had  pre‐operative  and  post‐operative follow‐up blood results collected within six months prior to surgery and at least six months  following  surgery  respectively  (group 2). Groups were divided  into  those  that had total  or  partial  nephrectomy.  Patients  excluded  from  analysis  included  patients  with  a baseline  serum creatinine >300µmol/l  before nephrectomy, patients under eighteen years old  as  the MDRD‐eGFR  equation  is  not  valid  for  this  age  group,  and  patients  who  had  a follow‐up eGFR >300ml/min/1.73m2, which lay outside the boundaries of normality. 

At each interval, change in eGFR between groups was compared using t‐test. For frequency distributions that did not meet the assumptions of normality, Wilcoxon ranked‐sign test was used. Incidence of CKD was compared in all groups using contingency tables and χ2 tests. The difference  in  baseline  serum  creatinine  for  those  that  started  dialysis  treatment  was compared using  t‐test.  P  values of  <0.05 were  considered  statistically  significant.  Pearon’s correlation coefficient (r) was calculated for each comparison as a measure of effect size to quantify  the  strength  of  experimental  effect.  This  is  to  be  used  in  future work  building  a multinomial  logistic  regression model. All  analysis was carried out  in MS Office Excel 2003 and IBM SPSS Statistics 19. 

Results Description of Groups and Patients Of the 1165 patients identified from the surgical databases, SCI store, Proton and TrakCare, 334 patients were included in Group 1 and 194 in Group 2 (Figure 1). There were very few partial nephrectomy patients with complete serum creatinine results (n=24). 

 

 

 

The characteristics of the cohort are summarised in Table 1. There are slightly more men in the groups and a similar median age for all. The vast majority of cases are laparoscopic total nephrectomy; 71.4% of the whole cohort were still alive at time of analysis. 5.1% of patients had a history of cardiovascular disease, although past medical history was missing for 73.1% of the whole cohort. 

 

 

Characteristics  Whole cohort 

n = 1165 

Group 1 

n = 334 

Group 2 

n = 194 

p value* 

Figure 1. Flowchart showing selection process for patient groups. 

Table 1. General characteristics of patients and groups including creatinine follow up time. 

 

 

 

Sex (%)  M 

F 

624 (53.6) 

541 (46.4) 

183 (54.8) 

151 (45.2) 

105 (54.1) 

89 (45.9) 

0.89 

0.89 

Alive/Dead (%)  A 

D 

U 

832 (71.4) 

296 (25.4) 

37 (3.2) 

284 (85) 

49 (14.7) 

1 (0.3) 

163 (84) 

30 (15.5) 

1 (0.5) 

0.79 

0.79 

Age, median  63  66  66  0.64 

Total/Parital Nephrectomy (%)  T 

P 

U 

1008 (86.5) 

61 (5.2) 

96 (8.2) 

302 (90.4) 

24 (7.2) 

8 (2.4) 

179 (92.3) 

13 (6.7) 

2 (1) 

0.81 

Open/Laparoscopic (%)  O 

L 

U 

216 (18.5) 

880 (75.5) 

69 (5.9) 

56 (16.8) 

275 (82.3) 

3 (0.9) 

32 (16.5) 

162 (83.5) 

0.89 

0.89 

Count of results before operation, mean (SD) 

    3.43 (4.21)  3.91 (4.64)   

Count of results after operation, mean (SD)      10.66 (12.92)  13.42 (14.78)   

No. days first creatinine pre‐operation, median 

    39  26   

No. days latest creatinine post‐operation, median 

    435  791.5   

U = unknown. SD = standard deviation. 

Corresponding eGFRs for each  interval were not distributed normally  (Kolmogorov‐Smirnov, p<0.05).   However the distributions of difference of means were (K‐S, p>0.05), therefore t‐test was appropriate for comparing these results. 

*Comparison of Group 1 and Group 2. 

The  majority  (56.5%)  of  patients  were  diagnosed  with  renal  cell  carcinoma  as  shown  in Figure 2. RCC accounted for 44.3% of deaths while cardiovascular cause only accounted for 5.4%  of  total  deaths.  22.7%  of  patients were  diagnosed with  other  non‐functional  kidney disease.  Diagnosis  was  missing  for  5.2%  of  the  whole  cohort  while  cause  of  death  was missing for 19.9%. 

 

Reduction in eGFR Following Nephrectomy We compared the mean differences in eGFR pre‐operation, immediately post‐operation and at  last  follow‐up  for  total  versus  partial  nephrectomy  patients within  the  two  groups.  On average, patients in Group 1 had a higher eGFR before nephrectomy (Mean=82.90, SE=1.50) compared to their latest follow‐up result (Mean=68.55, SE=1.60). There was a mean drop in eGFR of 14.35ml/min/1.73m2 (95%CI 11.98‐16.72), p<0.001, r=0.54. Therefore baseline eGFR has a large effect on post‐nephrectomy renal function. Patients’ eGFR dropped dramatically post‐surgery (p<0.001) and then rose slightly during the follow up period (p<0.001). 

Of particularly interest was the comparison of the mean difference in eGFR at last follow‐up for  total  and  partial  nephrectomy  patients  in  Group  1.  On  average,  partial  nephrectomy patients  had  a  higher  eGFR  post‐operatively  (Mean=85.22,  SE=7.96)  compared  with  total nephrectomy  patients  (Mean=67.08,  SE=1.63.  Having  had  similar  baseline  eGFRs,  partial nephrectomy  patients’  latest  result  is  a  mean  of  18.14ml/min/1.73m2  (95%CI  1.34‐34.95) higher than total nephrectomy patients, p<0.05, r=0.42.  

Figure 2. Column chart showing diagnoses of patients.  Unknown  diagnoses  are  not  included.  AML=angiomyolipoma  RCC=renal  cell carcinoma SCC=squamous cell carcinoma TCC=transitional cell carcinoma 

Group 2 displayed a similar pattern of results. However, there were few partial nephrectomy patients  with  kidney  function  tests  available  who  had  been  followed  up  for  six  months. Again,  patients’  eGFR  in  Group  2 was  higher  before  nephrectomy  (Mean=81.11,  SE=1.96) compared to their latest follow‐up (Mean=67.02, SE=2.11). There was a mean drop in eGFR of 14.09ml/min/1.73m2 (95%CI 10.93‐17.24), p<0.001, r=0.28. Baseline eGFR, therefore, has a  small  effect  on  post‐nephrectomy  renal  function.  Patients’  eGFR  dropped  dramatically again post‐surgery (p<0.001) and then rose marginally during the follow‐up period (p<0.01). 

Splitting Group  2  into  total  and  partial  nephrectomy patients  (and  then  assessing  the  last follow‐up eGFR result) partial nephrectomy patients had a higher eGFR (M=73.42, SE=11.66) compared with  total  nephrectomy  patients  (Mean=66.43,  SE=2.14).  Given  similar  baseline eGFRs for both, partial nephrectomy patients’ eGFR was a mean of 7ml/min/1.73m2 (95%CI ‐18.9‐32.87)  higher  on  follow‐up  compared  with  their  total  nephrectomy  counterparts, p>0.05, r=0.17. 

Change in Chronic Kidney Disease Stage Total  and  partial  nephrectomy  was  compared  in  Group  1,  which  can  be  seen  in  Table  2. There  was  an  association  between  type  of  nephrectomy  and  change  in  CKD  stage,  as categorised by new onset eGFR <60ml/min/1.73m2 χ2(1)=2.62, p=0.05. Odds  ratio of eGFR <60ml/min/1.73m2 was 2.73 (95%CI 1.4‐5.3) for patients undergoing total nephrectomy. 

Table 2. Contigency table showing new onset eGFR <60ml/min/1.73m2 for total and partial nephrectomy.  

New onset eGFR <60    

N  Y  Total 

Count  157  86  243 Total/Partial  T   

% within Total/Partial  64.6%  35.4%  100.0% 

Count  15  3  18   P   

% within Total/Partial  83.3%  16.7%  100.0% 

Count  172  89  261 Total   

% within Total/Partial  65.9%  34.1%  100.0% 

Group 2  could not be  compared using  chi‐square as  a  result  of patient numbers  receiving partial and total nephrectomies. 

Dialysis Patients Eleven  patients  started  dialysis  treatment  following  surgery,  two  (18.2%)  of  whom  have since died. Figure 3  shows a boxplot of baseline  serum creatinine before  surgery. Average baseline  serum  creatinine  was  higher  for  those  who  ended  on  dialysis  treatment (Median=199) compared to those who did not (Median=88). 

 

Figure  3.  Boxplot  showing  distribution  of  mean  baseline  serum  creatinine  comparing dialysis patients (n=11) with those that did not require treatment (n=352). 

Baseline  serum  creatinine was  higher  for  those who  eventually  started  dialysis  treatment (Mean=205.73, SE=37.83) compared to those who did not (Mean=93.85, SE=1.47. There was a mean difference of 111.88µmol/l (SE=37.86µmol/l), p<0.01, r=0.68.  

Discussion The  findings  of  this  study  show  that  removing  a  kidney,  whether  it  is  total  or  partial nephrectomy, results in reduced renal function as measured by estimated GFR. There was a decline  in  renal  function  of  14.35ml/min/1.73m2  (p<0.001)  and  14.09ml/min/1.73m2 (p<0.001)  for Group 1 and 2  respectively. When comparing  total and partial nephrectomy, renal  function  was  significantly  protected  in  those  who  underwent  partial  nephrectomy. Their  eGFR was  18.14ml/min/1.73m2  (p<0.05)  higher  on  follow‐up  (Group  1). We  showed that this correlated with an increased risk in developing chronic kidney disease. In Group 1, 35.4%  of  total  nephrectomy  patients  developed  new  onset  eGFR  <60ml/min/1.73m2 compared with 16.7% of partial nephrectomy patients, p=0.05. The odds ratio showed that partial  nephrectomy  patients  were  2.73  times  less  likely  to  develop  new  onset  eGFR 

<60ml/min/1.73m2.  Therefore,  although  p  is  not  significant,  we  have  shown  than  partial nephrectomy can protect against chronic kidney disease.  Further efforts were made to establish why some patients developed renal failure requiring dialysis. Of the 11 patients that subsequently started dialysis their baseline serum creatinine was elevated (Mean=112μmol/L). This suggests that, as one would expect, a risk factor  for developing  end  stage  renal  failure  following  nephrectomy  is  raised  baseline  serum creatinine. Using Pearson’s correlation coefficients we have shown that baseline eGFR  is a strong  predictor  of  post‐nephrectomy  renal  function  (r=0.54,  Group  1).  Reinforcing  that excellent baseline renal function is paramount for a good outcome.  There are several weaknesses in this study that limit our ability to comment. Diagnosis was predominately  renal  cell  carcinoma  so  these  patients  could  have  faced  adverse  renal outcomes regardless of surgical technique. There was inadequate documentation regarding the past medical history,  including CVD and associated  risk  factors, of patients.  Therefore, we  are  unable  to  comment  on  the  rate  of  cardiovascular  disease  in  those  undergoing nephrectomy.  Few  complete  blood  results  were  collected  (n=364)  for  patients.  This  limited  the  sample sizes.  Smaller  than  predicted  sample  sizes,  compounded  with  few  patients  undergoing partial  nephrectomy,  resulted  in  analyses  of  Group  2  yielding  insignificant  results  with unacceptable  error.  Effort  could  have  been made  to  use  Fischer’s  exact  test  to  overcome this.  The  ethnicity  of  patients was missing which  introduced  a  <1%  error  into  our MDRD‐eGFR calculations.   There are several important comparisons to be made with current literature. The findings of this  study  support  the  current  hypothesis  that  radical  nephrectomy  predisposes  to  poor renal outcome and the rate of CKD is higher in this population (11, 14). Further, our results are mirrored in previous studies that show partial nephrectomy to be protective against this (4,  5).  Although  we  have  inadequate  documentation  to  comment  on  the  cardiovascular health  of  our  patients,  literature  suggests  that  nephrectomy  predisposes  to  CVD  (9).  We have shown an increased risk of developing a new independent risk factor for CVD following nephrectomy  as  represented  by  new  onset  eGFR  <60ml/min/1.73m2.  We  are,  however, unable  to  comment  on  the  overall  mortality  and morbidity  of  these  patients.  Ideally,  we would  have  calculated  the  associated  increase  in  CVD  risk  percentages.  However,  others’ attempts  at  incorporating  eGFR  into  the  Framingham  Risk  Score  have  so  far  been unsuccessful (10).  We  found  that  raised  baseline  serum  creatinine  and  poor  renal  function  were  strong predictors of adverse outcomes post‐nephrectomy. This is reflected in donor kidney patient research  that  suggests  excellent  renal  function  before  surgery  protects  against  adverse outcomes while poorly functioning kidneys pre‐operatively predispose to them (12).   Results from this study add to mounting evidence that radical nephrectomy predisposes to chronic kidney disease through a reduction in renal function by removal of an inappropriate number  of  nephron  units.  Partial  nephrectomy  is  shown  to  be  protective.  Therefore,  in surgically appropriate cases, nephron‐sparing surgery could be optimal in order to preserve renal function and prevent an associated increased risk in cardiovascular disease.  This  study  does  not  go  as  far  as  quantifying  the  risk  of  developing  new  onset  eGFR <60ml/min/1.73m2  or  the  chances  of  starting  dialysis  treatment.  Further work will  aim  to 

build a multinomial logistic regression model to predict these outcomes. Baseline eGFR has a strong  influence  on  post‐nephrectomy  renal  function  and  our  proposed  model  aims  to quantify  the  strengths  and  significance  of  other  variables  in  renal  function  outcome post‐nephrectomy.  

Conclusion Concerns over detrimental reduction in renal function following radical nephrectomy raised in the literature (4, 7, 11, 12) are reinforced through this study. We have found a significant reduction in renal function with an associated increased risk of chronic kidney disease (and therefore cardiovascular disease) using this technique. Further studies are required to fully qualify these risks. Current findings suggest that, in appropriate cases, partial nephrectomy is  optimal  in  order  to  protect  long‐term  renal  function.  All  patients  that  undergo nephrectomy should have their renal function assessed preoperatively and at least 6 months post‐surgery to detect new GFR <60ml/min/1.73m2 and trigger appropriate evaluation. 

References 1.  Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal cell carcinoma. The Journal of urology. 1969;101(3):297‐301. Epub 1969/03/01. 2.  NICE. Laparoscopic nephrectomy (including nephroureterectomy). 2005 [cited 2012 11/07/12]; Available from: http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/11177/31398/31398.pdf. 3.  Liatsikos E, Kallidonis P, Do M, Dietel A, Al‐Aown A, Constantinidis C, et al. Laparoscopic radical and partial nephrectomy: technical issues and outcome. World journal of urology. 2011. Epub 2011/11/29. 4.  Klarenbach S, Moore RB, Chapman DW, Dong J, Braam B. Adverse renal outcomes in subjects undergoing nephrectomy for renal tumors: a population‐based analysis. European urology. 2011;59(3):333‐9. Epub 2010/11/27. 5.  Touijer K, Jacqmin D, Kavoussi LR, Montorsi F, Patard JJ, Rogers CG, et al. The expanding role of partial nephrectomy: a critical analysis of indications, results, and complications. European urology. 2010;57(2):214‐22. Epub 2009/10/27. 6.  Van Poppel H, Da Pozzo L, Albrecht W, Matveev V, Bono A, Borkowski A, et al. A prospective, randomised EORTC intergroup phase 3 study comparing the oncologic outcome of elective nephron‐sparing surgery and radical nephrectomy for low‐stage renal cell carcinoma. European urology. 2011;59(4):543‐52. Epub 2010/12/28. 7.  Zini L, Perrotte P, Capitanio U, Jeldres C, Shariat SF, Antebi E, et al. Radical versus partial nephrectomy: effect on overall and noncancer mortality. Cancer. 2009;115(7):1465‐71. Epub 2009/02/06. 8.  NICE. Chronic kidney disease: Early identification and management of chronic kidney disease in adults in primary and secondary care 2008 [cited 2012 02/08/12]; Available from: http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG073NICEGuideline.pdf. 9.  Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. The New England journal of medicine. 2004;351(13):1296‐305. Epub 2004/09/24. 10.  Chang A, Kramer H. Should eGFR and albuminuria be added to the Framingham risk score? Chronic kidney disease and cardiovascular disease risk prediction. Nephron. 2011;119(2):c171‐7; discussion c7‐8. 11.  Huang WC, Levey AS, Serio AM, Snyder M, Vickers AJ, Raj GV, et al. Chronic kidney disease after nephrectomy in patients with renal cortical tumours: a retrospective cohort study. The lancet oncology. 2006;7(9):735‐40. Epub 2006/09/02. 12.  McKiernan J, Simmons R, Katz J, Russo P. Natural history of chronic renal insufficiency after partial and radical nephrectomy. Urology. 2002;59(6):816‐20. Epub 2002/05/29. 13.  Timsit MO, Nguyen KN, Rouach Y, Elie C, Loupy A, Fournier C, et al. Kidney function following nephrectomy: similitude and discrepancies between kidney cancer and living donation. Urologic oncology. 2012;30(4):482‐6. Epub 2010/09/25. 14.  Heuer R, Gill IS, Guazzoni G, Kirkali Z, Marberger M, Richie JP, et al. A critical analysis of the actual role of minimally invasive surgery and active surveillance for kidney cancer. European urology. 2010;57(2):223‐32. Epub 2009/10/27. 15.  Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Annals of internal medicine. 1999;130(6):461‐70. Epub 1999/03/13. 16.  Samhan M, Omar AM, al‐Sae'ed T, al‐Mousawi M. Early changes in kidney function following living donor nephrectomy. Transplantation proceedings. 1999;31(1‐2):365‐6. Epub 1999/03/20.