seminario de titulaciÓn: administraciÓn de la calidad

Escuela Nacional de Ciencias Biológicas

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

SEMINARIO DE TITULACIÓN: ADMINISTRACIÓN DE LA

CALIDAD

REVISIÓN ANUAL DE PRODUCTO: TABLETAS

METAMIZOL SÓDICO 500 mg

T E S I N A QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE

QUÍMICO FARMACÉUTICO INDUSTRIAL

PRESENTA:

Jessica Ireri Palacios Uribe

Omar Jesús Zúñiga Olvera

ASESOR: M. en A. Coral Moctezuma Alcántara

COASESOR: I.B.Q Jorge Munguía Armenta

i

“REVISIÓN ANUAL DE PRODUCTO: TABLETAS METAMIZOL SÓDICO 500 mg”

ÍNDICE

Contenido Página

1. Introducción..................................................................................................... 11

2. Antecedentes ................................................................................................. 18

3. Planteamiento del problema ........................................................................... 21

4. Justificación..................................................................................................... 22

5. Objetivos ........................................................................................................ 23

7.1 General .................................................................................................... 23

7.2 Específicos ............................................................................................... 23

6. Desarrollo ........................................................................................................ 23

8.1 Diagrama de flujo para la elaboración de la RAP ...................................... 24

8.2 Reporte de revisión anual de producto ...................................................... 25

8.2.1 Generalidades .................................................................................. 25

8.2.2 Revisión de documentación .............................................................. 25

8.2.3 Revisión del Sistema de Gestión de Calidad .................................... 26

8.2.4 Revisión de los datos del proceso .................................................... 27

8.2.5 Mantenimiento del estado validado ................................................... 29

7. Resultados ...................................................................................................... 29

9.1 Generalidades ........................................................................................... 29

9.2 Revisión de documentación ....................................................................... 30

9.2.1 Fórmula vigente (Principios activos y excipientes) ............................ 30

9.2.2 Fórmula vigente (Material de envase y empaque)............................ 31

9.2.3 Revisión de especificaciones,método analítico y otros documentos 31

9.2.4 Revisión de principios activos y excipientes ..................................... 32

9.2.5 Revisión de material de envase y empaque ..................................... 33

ii


9.2.6 Revisión de especificaciones, método analítico y otros documentos de

los principios activos, biofármacos, aditivos y excipientes ........................ 33

9.2.7 Revisión de especificaciones, técnica analítica y otros documentos de

los materiales de envase y empaque ........................................................ 35

9.3 Revisión del Sistema de Gestión de Calidad ............................................. 35

9.3.1 Desviaciones ................................................................................... 35

9.3.2 Resultados fuera de especificación .................................................. 35

9.3.3 Resultados fuera de tendencia......................................................... 35

9.3.4 Quejas ............................................................................................. 35

9.3.5 Devoluciones ................................................................................... 35

9.3.6 Retiro de producto ........................................................................... 35

9.4 Revisión de los datos del proceso ............................................................. 35

9.4.1 Descripción del granulado................................................................ 35

9.4.2 Identidad Espectrofotometría UV-Vis, Granulado ............................. 36

9.4.3 Identidad Cromatografía CLAR, Granulado...................................... 36

9.4.4 Identidad sodio, Granel .................................................................... 36

9.4.5 Identidad magnesio, Granel ............................................................. 37

9.4.6 Valoración Metamizol sódico, Granulado ......................................... 37

9.4.7 Descripción de la tableta .................................................................. 38

9.4.8 Dureza ............................................................................................. 38

9.4.9 Friabilidad ........................................................................................ 39

9.4.10 Desintegración ............................................................................... 40

9.4.11 Variación de peso .......................................................................... 41

9.4.12 Disolución ...................................................................................... 42

9.4.13 Uniformidad de dosis ..................................................................... 43

9.4.14 Valoración Metamizol sódico, Tabletas .......................................... 44

iii


9.4.15 Rendimiento de las tabletas ........................................................... 45

9.4.16 Sustancias relacionadas 4-Metilaminoantipirina, Tabletas ............. 46

9.4.17 Piramidón, Granulado .................................................................... 47

9.4.18 Identidad Espectrofotometría UV-Vis, Tabletas .............................. 47

9.4.19 Identidad Cromatografía CLAR, Tabletas ...................................... 47

9.4.20 Identidad sodio, Tabletas ............................................................... 47

9.4.21 Identidad magnesio, Tabletas ........................................................ 48

9.4.22 Peso promedio, Tabletas ............................................................... 48

9.4.23 Sustancias relacionadas, Granel .................................................... 49

9.4.24 Piramidón, Tabletas ....................................................................... 50

9.4.25 Humedad ....................................................................................... 50

9.4.26 Hermeticidad .................................................................................. 51

9.4.27 Rendimiento acondicionamiento .................................................... 51

9.4.28 Rendimiento blíster/tira .................................................................. 52

9.5 Mantenimiento del estado validado ........................................................... 53

9.5.1 Procesos, equipos y sistemas críticos.............................................. 53

9.5.2 Calificación de equipos y sistemas críticos ...................................... 54

9.5.3 Validación de los procesos .............................................................. 54

9.5.4 Validación de los métodos analíticos ............................................... 54

9.5.5 Control de cambios .......................................................................... 54

9.6 Revisión de muestras de retención ............................................................ 54

9.7 Revisión de estudios de estabilidad ........................................................... 54

9.8 Actividades subcontratadas analítico y proceso de fabricación ................. 55

9.8.1 Proceso de fabricación .................................................................... 55

9.8.2 Análisis y controles .......................................................................... 55

9.9 Modificación a las condiciones de registro ................................................. 55

iv


9.10 Compromisos post-mercado adquiridos con las entidades

Regulatorias .................................................................................................... 55

9.11 Notificaciones de sospechas de reacciones adversas ............................. 55

9.12 Acciones derivadas de la revisión del RAP anterior ................................. 56

8. Discusión de resultados .................................................................................. 56

9. Conclusiones .................................................................................................. 60

10. Referencias .................................................................................................... 61

v


ÍNDICE DE FIGURAS, TABLAS Y GRÁFICAS

Contenido Página

Figura 1. Logo de la Empresa NUEVA GENERACIÓN SA DE CV. ............................ 15

Figura 2. Organigrama de NUEVA GENERACIÓN SA DE CV .................................... 16

Figura 3. Diagrama de flujo de elaboración del Reporte Anual de Producto................ 24

Figura 4. Gráfico de control con punto único fuera de los límites ................................ 57

Figura 5. Gráfico de control con desplazamiento hacia un lado de la línea central ..... 57

Figura 6. Gráfico de control de ciclos cortos ............................................................... 58

Figura 7. Gráfico de control con tendencia .................................................................. 58

Figura 8. Gráfico de control con tendencia .................................................................. 59

Tabla 1. Pruebas y especificaciones establecidas para metamizol sódico, tabletas. ... 18

Tabla 2. Desviaciones encontradas en la empresa. Auditoría 2018 ............................ 21

Tabla 3. Información general del producto en análisis ................................................ 29

Tabla 4. Información de los lotes en revisión .............................................................. 30

Tabla 5. Fórmula vigente de las tabletas de metamizol sódico.................................... 30

Tabla 6. Fórmula vigente de los materiales de envase y empaque de las tabletas

demetamizol sódico .................................................................................................... 31

Tabla 7. Documentos aplicables al producto en proceso y producto terminado de las

tabletas de metamizol sódico ...................................................................................... 31

Tabla 8. Fabricantes y proveedores autorizados del principio activo y excipientes

utilizados en la elaboración de las tabletas de metamizol sódico. ............................... 32

Tabla 9. Fabricantes y proveedores autorizados del material de envase y empaque de

las tabletas de metamizol sódico ................................................................................ 33


las tabletas de metamizol sódico ................................................................................ 34

vi


Tabla 11. Resultados de la descripción del producto en proceso ................................ 36

Tabla 12. Resultados de la identidad determinada por Espectrofotometría UV-Visible en

el producto en proceso ............................................................................................... 36

Tabla 13. Resultados de la prueba de identidad determinada por Cromatografía CLAR

en el producto en proceso........................................................................................... 36

Tabla 14. Resultados de la prueba de identidad de sodio en el producto en proceso . 36

Tabla 15. Resultados de la prueba de identidad de sodio en el producto en proceso . 37

Tabla 16. Parámetros estadísticos de los resultados obtenidos de la determinación de

Valoración, Granel ...................................................................................................... 38

Tabla 17. Resultados de la descripción del producto terminado.................................. 38


Dureza ........................................................................................................................ 39


friabilidad .................................................................................................................... 40


desintegración ............................................................................................................ 41


disolución .................................................................................................................... 43


uniformidad de dosis ................................................................................................... 44

Tabla 23. Parámetros estadísticos de los resultados obtenidos de la valoración de

metamizol sódico de las tabletas de 500 mg ............................................................... 44

Tabla 24. Parámetros estadísticos de los resultados del rendimiento de las tabletas de

metamizol sódico 500 mg ........................................................................................... 45

Tabla 25. Parámetros estadísticos de los resultados obtenidos en la determinación de

sustancias relacionadas en las tabletas de metamizol sódico 500 mg ........................ 46

Tabla 26. Resultados de la prueba de piramidón en producto terminado .................... 47

vii


Tabla 27. Resultados de prueba de identidad por espectrofotometría UV-Vis en producto

terminado .................................................................................................................... 47

Tabla 28. Resultados de prueba de identidad por cromatografía CLAR en producto

terminado .................................................................................................................... 47

Tabla 29. Resultados de la prueba de identidad de sodio en las tabletas de metamizol

sódico ......................................................................................................................... 47

Tabla 30. Resultados de la prueba de identidad de magnesio en producto terminado 48


peso promedio de las tabletas de metamizol sódico 500 mg ...................................... 48


sustancias relacionadas .............................................................................................. 49

Tabla 33. Resultados de prueba de piramidón en producto terminado........................ 50


humedad en producto en proceso de metamizol sódico 500 mg ................................. 51

Tabla 35. Resultados de la prueba de hermeticidad en producto terminado ............... 51

Tabla 36. Parámetros estadísticos de los resultados obtenidos en el rendimiento del

proceso de acondicionamiento del metamizol sódico 500 mg ..................................... 52


proceso de acondicionamiento del metamizol sódico 500 mg ..................................... 53

Tabla 38. Estudios de estabilidad realizados para las tabletas de metamizol sódico 500

mg .............................................................................................................................. 54


mg .............................................................................................................................. 55

Gráfica 1. Valoración de metamizol sódico, Granulado .............................................. 37

Gráfica 2. Dureza de las tabletas de metamizol sódico 500 mg .................................. 39

Gráfica 3. Friabilidad de las tabletas de metamizol sódico 500 mg ............................. 40

Gráfica 4. Desintegración de las tabletas de metamizol sódico 500 mg ...................... 41

viii


Gráfica 5. Variación de peso de las tabletas de metamizol sódico 500 mg. ................ 42

Gráfica 6. Disolución de las tabletas de metamizol sódico 500 mg ............................. 42

Gráfica 7. Uniformidad de dosis de las tabletas de metamizol sódico 500 mg ............ 43

Gráfica 8. Valoración de metamizol sódico en tabletas de 500 mg ............................. 44

Gráfica 9. Rendimiento de las tabletas de metamizol sódico 500 mg .......................... 45

Gráfica 10. Porcentaje de impurezas (4-metilaminoantipirina) presente en las tabletas de

metamizol sódico 500 mg. ......................................................................................... 46

Gráfica 11. Peso promedio de las tabletas de metamizol sódico 500 mg .................... 48

Gráfica 12. Porcentaje de impurezas presentes producto en proceso de metamizol

sódico 500 mg ............................................................................................................ 49

Gráfica 13. Humedad del producto en proceso de metamizol sódico 500 mg ............. 50

Gráfica 14. Rendimiento del proceso de acondicionamiento del metamizol sódico 500

mg .............................................................................................................................. 52

Gráfica 15. Rendimiento del proceso de acondicionado de los blíster/tira de metamizol

sódico ......................................................................................................................... 53

ix


ABREVIATURAS

BPF…………………………………………………………..Buenas Prácticas de Fabricación

CAPA…………………………………………………….. Acciones Correctivas y Preventivas

Clar...................................................................Cromatografía Líquida de Alta Resolución

Cp………………………………………………………………………..Capacidad del Proceso

Cpk………………………………………………………………….Capacidad el Proceso Real

COFEPRIS……………… Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios

EMEA……………………………………………............ Agencia Europea de Medicamentos

FDA…………………………………………... Administración de Alimentos y Medicamentos

FEUM………………………………………. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos

LIE……………………………………………………….........Límite Inferior de especificación

LSE……………………………………………………….....Límite Superior de Especificación

Mg………………………………………………………………………………………..Miligramo

NA……………………………………………………………………………………..…No Aplica

NOM…………………………………….………………………………Norma Oficial Mexicana

PT……………………………………………………………………….…..Producto Terminado

RAP…………………………….……………………………….....Revisión Anual del Producto

RAPSys………………………………………. Software para la Revisión Anual de Producto

RRAP……………………………………………..…Reporte de Revisión Anual del Producto

x


RESUMEN

La revisión anual de un producto es un análisis histórico de la calidad del producto, el cual

toma como referencia todos los documentos regulatorios vigentes en el ámbito químico-

farmacéutico nacional, los criterios internacionales reconocidos generalmente, así como

los lineamientos internos de cada empresa [2][3].

En México, se introduce el concepto de Revisión Anual de Producto (RAP), pero no es

hasta el año 2005 que se publica el Proyecto de Norma Oficial Mexicana PROY-NOM-

059- SSA1-2004 titulado: Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la

industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos (modifica a la

NOM- 059-SSA1-1993, publicada el 31 de julio de 1998), en donde se indica de manera

obligatoria que se debe llevar a cabo la RAP, y se establece de manera oficial, cuando la

NOM es publicada el 22 de Diciembre de 2008, como NOM-059-SSA1- 2006 [1].

Nueva Generación S.A de C.V es una empresa farmacéutica nacional a la cual se realizó

una auditoría por parte de COFEPRIS para la obtención de certificado de buenas

prácticas de fabricación. Como respuesta a la desviación establecida por la COFEPRIS y

en cumplimiento al numeral 5.9 de la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2015,

Buenas prácticas de fabricación de medicamentos [1], se implementó el sistema para

compilar la información para la revisión anual de producto, el cual se lleva a cabo de

manera electrónica por medio del sistema computacional RAPSys© V2.

Las tabletas de metamizol sódico 500 mg, es uno de los productos más comercializados

por la empresa, por lo que se decide reunir a un grupo de expertos de cada área de la

misma para llevar a cabo la revisión anual del producto mencionado, de tal manera que se

puedan identificar las tendencias de calidad que presenta, así como los factores que

impactan directa o indirectamente, con la finalidad de llevar a cabo la mejora continua de

los procesos involucrados.

11


1.0 INTRODUCCIÓN

La industria farmacéutica, como cualquier industria, presenta un mercado competitivo; es

por ello, que para lograr posicionarse dentro del mercado las empresas han recurrido a

diferentes estrategias de venta, la principal en el giro farmacéutico es la calidad de los

productos que se comercializan, garantizando la excelencia, eficacia y buen servicio del

producto que llega a manos de un público cada vez más exigente. Por ello la industria ha

implementado legislaciones internacionales y nacionales que le permiten regular los

estándares de los productos. Dentro de las organizaciones regulatorias se encuentran la

FDA y EMEA, las cuales han implementado las Buenas Prácticas de Fabricación, que

garantizan la calidad y eficacia de los medicamentos. Como necesidad de poder tener

evidencia de las prácticas asociadas a la calidad de un producto se establecen registros de

rastreabilidad de los productos comercializados. En tanto a las exigencias de las normas

internacionales México implemento la Norma Oficial Mexicana NOM 059, en la que se

establecen los requisitos mínimos necesarios que se deben cumplir para que una empresa

farmacéutica garantice la calidad, seguridad, eficacia e inocuidad de sus productos. Toda

empresa es susceptible de ser auditada y deberá presentar evidencia documentada del

grado de cumplimiento de dicha normatividad y de la normatividad aplicable según su

sistema de gestión de calidad [1].

AUDITORÍAS

La situación actual de la industria farmacéutica plantea una serie de necesidades en

relación con la realización de auditorías e inspecciones a una gran variedad de

proveedores, con enfoques diferentes y requerimientos específicos en cada caso. Sin

embargo, las actividades de auditoría e inspección son, a menudo, asignadas a un único

perfil dentro de la organización, que como consecuencia de sus responsabilidades, debe

adquirir una gran variedad de conocimientos técnicos y regulatorios, con el fin de alcanzar

un criterio adecuado para la evaluación de los diferentes proveedores [1].

Las auditorias, cubren ampliamente aspectos como: documentación, recepción de

materias primas, procesos de fabricación, procesos de acondicionamiento, trabajos

analíticos, formación de personal y otros aspectos clave en la fabricación y manipulación

de los productos farmacéuticos y materias primas activas.

12


En la NOM 059, hace mención de la importancia de las auditorias en el numeral 5, la cual

enuncia lo siguiente:

5.3.1 Deben existir procedimientos que establezcan el proceso de ejecución de una

auditoría que contenga al menos:

5.3.1.1 El alcance de cada tipo de auditoría

5.3.1.2 La calificación del grupo auditor incluyendo:

5.3.1.2.1 Experiencia, entrenamiento, habilidades, disponibilidad e independencia.

5.3.1.2.2 Proceso de ejecución: planeación, responsabilidades, requisitos, registros,

reporte.

5.3.1.2.3 La frecuencia de auditorías y el establecimiento de un programa permanente de

auditorías.

5.3.2 Para efectos de esta Norma las auditorías se clasifican en: auditorías Internas

(autoinspecciones), auditorías a proveedores y auditorías de las entidades regulatorias.

5.3.2.1 Auditorías internas (autoinspecciones):

Debe existir un sistema de autoinspección para la evaluación del Sistema de Gestión de

Calidad y del nivel de cumplimiento en BPF.

5.3.2.1.1 Las auditorías de autoinspección deben ser conducidas por personal

independiente al área auditada. Éstas también pueden ser realizadas por personal

externo.

5.3.2.1.2 Los siguientes aspectos deberán evaluarse siguiendo un programa

preestablecido para verificar su conformidad con los principios del Sistema de Gestión de

Calidad:

5.3.2.1.2.1 Todas las autoinspecciones deberán quedar registradas. Los informes

incluirán todas las observaciones realizadas durante las inspecciones y, en su caso, las

propuestas de medidas correctivas y/o preventivas deberán registrarse en el sistema

CAPA del establecimiento.

5.3.2.1.2.2 Los resultados de las autoinspecciones deben ser comunicados al personal

involucrado.

5.3.2.2 Auditorías a proveedores

5.3.2.2.1 Los establecimientos deben determinar con base en una evaluación de riesgos

aquellos proveedores de insumos que tengan un impacto en la calidad, seguridad y

eficacia del medicamento.

13


5.3.2.2.2 Debe existir un procedimiento para la ejecución de auditorías para proveedores

de insumos, prestadores de servicios de análisis, prestadores de servicios a sistemas

críticos y equipos y maquiladores de procesos de fabricación.

5.3.2.2.3 Debe existir un programa de auditorías periódicas, así como, contar con

evidencia documental para demostrar el cumplimiento del mismo.

La periodicidad de las auditorías a proveedores debe establecerse con base al nivel de

riesgo en el proceso, el impacto y en los reportes de calificación previos.

5.3.2.2.4 Los reportes de auditorías a proveedores deben formar parte del expediente de

calificación del proveedor.

5.3.2.3 Auditorías de las Entidades Regulatorias

5.3.2.3.1 Debe existir un procedimiento para la atención de auditorías de las Entidades

Regulatorias que incluya y no se limite a:

5.3.2.3.1.1 Recepción de la auditoría por el responsable sanitario o por la persona que

éste autorice, de conformidad con el punto 7.1.6 de esta Norma.

5.3.2.3.1.2 Preparación de información a ser presentada.

5.3.2.3.1.3 Registro, evaluación y cierre de no conformidades durante una auditoría de las

Entidades Regulatorias

5.3.2.3.2 Los resultados de las auditorías por Entidades Regulatorias deben ser

comunicados al personal involucrado en la ejecución de las acciones así como a la

Dirección General o alta dirección [1].

REVISIÓN ANUAL DEL PRODUCTO.

La revisión anual de producto, como la NOM-059-SSA1-2015 Buenas prácticas de

fabricación de medicamentos lo establece, es el análisis histórico de la calidad de un

producto, el cual toma como referencia todos los documentos regulatorios vigentes en el

ámbito químico farmacéutico nacional, los criterios internacionales reconocidos

generalmente, así como los lineamientos internos de cada empresa [1].

En la revisión anual del producto se determina la necesidad de llevar a cabo cambios en el

proceso de fabricación, en los controles en proceso y en las especificaciones. Éstos incluyen

la identificación de mejoras al producto y al proceso de fabricación, basados en el análisis

de tendencias y valoración de riesgos [2][3].

HERRAMIENTAS INFORMÁTICAS PARA LA RAP

14


RAPSys© V2 es un software técnico de apoyo administrativo novedoso y versátil que

cumple con los requisitos regulatorios establecidos en México mediante la NOM-059-

SSA1-2015 y que permite realizar sistemáticamente la Revisión Anual de Producto en la

industria farmacéutica y farmoquímica, organizando la información, realizando cálculos

estadísticos y generando reportes, permitiendo así, analizar, verificar el desempeño del

producto, la consistencia del proceso y la determinar de la necesidad de revalidación de

los procesos de fabricación [4].

FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS MEXICANOS

La Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) es el documento expedido por

la Secretaría de Salud que consigna los métodos generales de análisis y los requisitos

sobre identidad, pureza y calidad de los fármacos, aditivos, medicamentos, productos

biológicos y biotecnológicos. Cuya finalidad es mantener los estándares de calidad de los

diferentes medicamentos tanto en su producción, almacenamiento y distribución, es por

ello que este documento implementa las especificaciones que debe tener un

medicamento para poder ser vendido a los consumidores en las diferentes formas

farmacéutica [5].

DESCRIPCIÓN TÉCNICA Y ADMINISTRATIVA DE LA EMPRESA

NUEVA GENERACIÓN SA DE CV (figura 1.) es un grupo farmacéutico 100% mexicano,

con 26 años de experiencia dedicada a la fabricación de medicamentos y suplementos

alimenticios [6].

Fue fundada en 1992 como NUEVA GENERACIÓN SA DE CV fabricando productos

genéricos, con los ingredientes y procesos de más alta calidad, compitiendo con las

demás industrias farmacéuticas dentro del país [6].

NUEVA GENERACIÓN SA DE CV está comprometida con el bienestar de la salud de los

consumidores. Produce medicamentos genéricos en las formas farmacéuticas: sólidos

semisólidos, líquidos, polvos y cremas, indicados en las distintas áreas terapéuticas de

mayor demanda en la población [6].

Con el fin de mejorar NUEVA GENERACIÓN SA DE CV ha implementado un sistema de

calidad basado en los requerimientos legales nacionales establecidos por la COFEPRIS, así

como internacionales demandados por la FDA.

15


Figura 1. Logo de la Empresa NUEVA GENERACIÓN SA DE CV

GIRO DE NUEVA GENERACIÓN SA DE CV.

● Sociedad Anónima de Capital Variable ( S.A. DE C.V.)

● Industria farmacéutica dedicada a la fabricación de medicamentos genéricos.

MISIÓN

Contribuir a la salud y mejoramiento de la calidad de vida de la sociedad mexicana,

desarrollando medicamentos de la más alta calidad, con absoluta responsabilidad por el

cuidado del Medio Ambiente [6].

VISIÓN

Ser una de las compañías líder en investigación y desarrollo de medicamentos tanto en el

ámbito nacional como internacional. Implementando un Sistema de Gestión de la Calidad

robusto, NUEVA GENERACIÓN SA DE CV apunta a la excelencia, elaborando productos

que cumplen con las más altas exigencias nacionales e internacionales, donde nuestra meta

es alcanzar la Calidad Total [6].

VALORES

En NUEVA GENERACIÓN SA DE CV se manejan los valores siguientes:

Respeto por la vida

Trabajo en equipo

Excelencia

Calidad integral ética

16


Integridad

Dedicación

Honestidad

Responsabilidad

Mejora continua [6].

FILOSOFÍA

Crear una sinergia entre todos y cada uno de los individuos que conforman nuestra

organización, basada en el respeto, apoyo, responsabilidad, iniciativa y sobre todo

constancia, para poder brindar a nuestra sociedad medicamentos de la más alta calidad, y

así mismo ser competitivos y reconocidos en el ámbito farmacéutico como una empresa

100 % mexicana y confiable [6].

ORGANIGRAMA

Figura 2. Organigrama de NUEVA GENERACIÓN SA DE C.V.

17


En la figura 2, se presenta de manera general, la organización de la empresa.

Se hace énfasis en los Departamentos que conforman Aseguramiento y Control de la

Calidad, por ser en donde se llevó a cabo la realización de este trabajo, con el apoyo del

Departamento de Validación y Documentación.

FORMAS FARMACÉUTICAS COMERCIALIZADAS

NUEVA GENERACIÓN SA DE CV fabrica las siguientes formas farmacéuticas:

● Sólidos. Los de mayor venta.

● Semisólidos

● Líquidos

● Polvos

● Cremas [6]

METAMIZOL SÓDICO

Es un fármaco analgésico, antipirético y espasmolítico muy utilizado en el tratamiento

para el dolor y la fiebre, normalmente provocadas por enfermedades como gripe y

resfriados. También es prescrito para aliviar el dolor (posoperatorio o postraumático, tipo

cólico o de origen tumoral) y fiebres graves y resistentes. Se puede conseguir en

diferentes formas farmacéuticas: gotas, tabletas, jarabe, supositorio o solución inyectable

[7].

El producto Metanilil 500 mg Tabletas, es el de mayor producción y comercialización de la

empresa NUEVA GENERACIÓN SA DE CV. por lo que es imprescindible garantizar la

calidad del mismo.

PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD

La FEUM en el área de monografías marca las especificaciones que debe tener como

mínimo un medicamento para poder ser distribuido [5]. Estas pruebas se basan en que

una forma farmacéutica debe presentar una dosis de principio activo que indica por

unidad de dosis, es por ello que para el metamizol sódico se llevan a cabo las pruebas

especificadas en la siguiente tabla:

18


PRUEBA ESPECIFICACIÓN

Valoración Contiene no menos del 95.0 % y no más del 105 % de la cantidad indicada en el marbete.

Prueba de identificación

UV Cromatografía

CLAR Sodio Magnesio

Positiva Positiva Positiva Negativa

Sustancias relacionadas No más del 1% de 4-Metilaminoantipirina

Disolución Q= 80%

Uniformidad de dosis L1 ≤ 15.0 L2≤ 25.0

Piramidón No produce color violeta

2.0 ANTECEDENTES

La revisión anual de un producto es un análisis histórico de la calidad de un producto, el

cual toma como referencia todos los documentos regulatorios vigentes en el ámbito

químico-farmacéutico nacional, los criterios internacionales reconocidos generalmente, así

como los lineamientos internos de cada empresa [2][3].

La Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos (FDA), propuso por primera

vez en 1976 se realizara un resumen escrito para cada producto, modificando las Buenas

Prácticas de Manufactura (BPM) para fármacos y medicamentos. El objetivo de esta

propuesta era que se proporcionaran procedimientos confiables para la correcta

manufactura de cada fármaco y medicamento, basados en lineamientos establecidos, así

se podrían evaluar los estándares de calidad para cada producto. La respuesta por parte

de la industria no se hizo esperar, ésta se oponía a la propuesta realizada, sin embargo,

la FDA indicó que este resumen escrito debería llevarse a cabo de manera obligatoria por

lo que esta disposición tuvo que ser obedecida y cada compañía debió comenzar a

realizar el reporte escrito de manera anual [8].

Tabla 1. Pruebas y especificaciones establecidas para metamizol sódico, tabletas.

FEUM 11ª edición.

19


Finalmente, la propuesta se publica en 1978 en una versión denominada Buenas

Prácticas de Manufactura Actualizada para fármacos y medicamentos dictándose con

carácter obligatorio para cada industria químico – farmacéutica. Así en 1979, después de

esta publicación, se adopta, para este documento, el nombre de “Revisión Anual de

Producto (RAP)”, o sus siglas en inglés: “Product Annual Review (PAR), ó “Annual

Product Review (APR)” [8].

Posteriormente en agosto de 2001, la FDA adopta y publica una guía para la elaboración

de la Revisión Anual de Producto, desarrollada por un conjunto de expertos. Esta guía fue

incorporada como una segunda parte en las Buenas Prácticas de Manufactura de la

Comunidad Europea en octubre de 2005, pero en ella se denomina a la Revisión Anual de

Producto: Revisión de Calidad de Producto o “Product Quality Review” [8] .

Así, la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), es el grupo responsable para

coordinar la evaluación científica de la seguridad, eficacia y calidad de los productos

medicinales, así como toda la metodología analítica y el reconocimiento de

procedimientos, ésta institución también propone cambios en la legislación farmacéutica

que serán aprobados por la Comisión Europea. Existe una guía en Europa, que soporta

los principios implantados por la FDA, en materia del PAR. En 2004 la EMEA, pone a

disponibilidad de organismos como la Asociación de Industrias Farmacéuticas de la

Federación Europea, la Asociación de Medicamentos Parenterales (PDA) y otras

organizaciones, una copia o proyecto de la EU GMP para que estos organismos hicieran

los comentarios al respecto y posteriormente devolverlo a ésta, para hacer las

correcciones derivadas de la revisión, para que así, finalmente la Comisión Europea

anunciara formalmente la finalización de la revisión de la guía en noviembre de 2005. Esta

iniciativa entra en vigor para enero de 2006 [8].

México, no se retrasa en dar a conocer el concepto de RAP y todo lo que confiere a la

elaboración de este documento, basándose en los lineamientos marcados por la FDA, y

es el Comité Interinstitucional de Buenas Prácticas de Fabricación (CIPAM) [3].

Se introduce entonces el concepto de Revisión Anual de Producto, pero no es, hasta el

año 2005 que es publicado el Proyecto de Norma Oficial Mexicana PROY-NOM- 059-

SSA1-2004 titulado: “Buenas prácticas de fabricación para establecimientos de la

industria químico farmacéutica dedicados a la fabricación de medicamentos” (modifica a la

NOM- 059-SSA1-1993 publicada el 31 de julio de 1998), donde ya se indica de manera

20


consistente que se lleve a cabo la RAP y que se logra finalmente, de manera oficial,

cuando la NOM es publicada el 22 de Diciembre de 2008, como NOM-059-SSA1- 2006 y

no es hasta la versión de 2015 que se hace estrictamente obligatoria para la industria

farmacéutica [1]. La Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2015, Buenas prácticas de

fabricación de medicamentos en el numeral 5.9 establece lo siguiente:

5.9.1 Debe existir una revisión sistemática anual de la calidad de cada producto. El

Responsable Sanitario debe asegurar la implementación del sistema de RAP y designar a

la persona responsable de su ejecución y difusión.

5.9.1.1 Los objetivos de la RAP son los de la verificación del desempeño del producto, la

consistencia del proceso de fabricación y la determinación de la necesidad de revalidación

de los procesos de fabricación [1].

En la RAP se determina la necesidad de llevar a cabo cambios en el proceso de

fabricación, en los controles en proceso y en las especificaciones. Éstos incluyen la

identificación de mejoras al producto y al proceso de fabricación, basados en el análisis

de tendencias y valoración de riesgos [1].

5.9.1.2 No se permite la agrupación de productos independientemente de que durante su

producción se empleen procesos y equipos similares [1].

5.9.1.3 Se debe contar con el reporte de RAP para los medicamentos que son de

importación, la cual debe incluir la información generada por el fabricante y ser

complementada con la información generada por los procesos realizados en territorio

nacional [1].

5.9.2 Debe existir un procedimiento para llevar a cabo la RAP que contenga los objetivos

para determinar y justificar las áreas seleccionadas en la revisión así como la posible

extensión de la revisión. Los resultados de la RAP deben resumirse en el formato que se

especifica en el Apéndice B Normativo adjunto a la presente Norma [1].

5.9.3 Revisión Anual de Producto para Medicamentos Huérfanos.

Adicional a lo especificado en el Apéndice B Normativo de esta Norma, se debe incluir la

siguiente información para el caso de la RAP en medicamentos huérfanos [1].

5.9.3.1 Listado de países en donde el producto ha sido registrado o reconocido

(incluyendo la fecha y número de registro) [1].

21


OBJETIVOS DEL RAP

Los propósitos de la revisión anual de producto están implícitamente definidos en las

Buenas Prácticas de Fabricación. Por estas razones, es importante que la industria

químico-farmacéutica se preocupe por llevarla a cabo ya que permite obtener:

• Análisis de tendencia de calidad de proceso y productos. Entender mejor los

procesos, los factores que afectan directa o indirectamente y las tendencias de calidad

que presentan.

• Mejora continua de procesos. Se deriva del uso continuo de diagramas o gráficos

de control, de su adecuada interpretación y del uso de información que de ellas se obtiene

para introducir los controles necesarios al conocer el comportamiento de los procesos

relacionados con la fabricación del producto.

• Cumplimiento con los requerimientos normativos. Cada empresa debe controlar y

demostrar que los productos farmacéuticos son fabricados, basados en las Buenas

Prácticas de Fabricación y en las normas vigentes [3].

BENEFICIOS DE LA RAP

• Reducción de costos

• Control Total de Calidad

3.0 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

En la auditoría llevada a cabo en Marzo del 2018 por la Comisión Federal para la

Protección contra Riesgos Sanitarios para la obtención del certificado de buenas prácticas

de fabricación de la empresa, se levantaron algunas desviaciones entre las cuales, se

encuentran las siguientes:

NOM-059 NO CONFORMIDAD CLASIFICACIÓN

CRÍTICO MAYOR MENOR

No se lleva a cabo la Revisión Anual

de Producto.

X

Tabla 2. Desviaciones encontradas en la empresa. Auditoría 2018.

22


No se cuenta con la documentación y

capacitación completa del personal.

X

NA Los formatos no cumplen con los

procedimientos de los que derivan.

X

Faltan validaciones de procesos para

algunos productos.

X

Como se establece en la tabla anterior, las desviaciones críticas encontradas fueron la

falta de validaciones de algunos procesos, las cuales, ya habían sido planificadas para

llevarse a cabo antes de final de año. Sin embargo; la elaboración de la revisión anual de

producto no había sido planificada, por lo que se llamó a junta a los responsables de cada

departamento para acordar la resolución a la desviación encontrada por COFEPRIS.

Se tomó como decisión final llevar a cabo la compilación de la información para la revisión

anual de producto mediante un sistema informático denominado RAPSys© V2, el cual fue

instalado en cada departamento involucrado. Se llevó a cabo la capacitación en el uso y

administración del mismo para comenzar a cargar los datos correspondientes al año

2017, llevarse a cabo la revisión de los mismos y dar continuidad con los del año en

curso, para que de esta manera se dé cumplimiento a la normatividad correspondiente.

4.0 JUSTIFICACIÓN

La industria farmacéutica en su regulación establece la realización de la revisión anual del

producto como una manera de comprobar que la inocuidad, calidad y estabilidad de los

medicamentos es la adecuada y que esta no varía en un año de fabricación. En México la

COFEPRIS estableció en la NOM-059-SSA1-2015, Buenas prácticas de fabricación de

medicamentos, un apartado para dicho propósito [1].

Como respuesta a la desviación establecida por la COFEPRIS en la auditoria para la

obtención de certificado de buenas prácticas de fabricación de la empresa y en

cumplimiento al numeral 5.9 de la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2015, Buenas

prácticas de fabricación de medicamentos, se implementó, desde hace un año, el sistema

para compilar la información para la revisión anual de producto, el cual se lleva a cabo de

manera electrónica por medio del sistema computacional RAPSys© V2.

23


Las tabletas de metamizol sódico 500 mg, es uno de los productos más comercializados

por la empresa, por lo que se decide reunir a un grupo de expertos de cada área de la

misma para llevar a cabo la revisión anual del producto mencionado, de tal manera que se

puedan identificar las tendencias de calidad que presenta, así como los factores que

impactan directa o indirectamente, con la finalidad de llevar a cabo la mejora continua de

los procesos involucrados.

5.0 OBJETIVOS

5.1 Objetivo general

5.1.1 Implementación de la “Revisión anual del producto” (RAP) en los lotes

de un año de tabletas de metamizol sódico.

5.2 Objetivos específicos

5.2.1 Cumplimiento con los requerimientos normativos (NORMA Oficial

Mexicana NOM-059-SSA1-2015, Buenas prácticas de fabricación de

medicamentos).

5.2.2 Análisis de tendencia de calidad de procesos y productos.

5.2.3 Demostrar la importancia de la elaboración de la Revisión anual del

producto.

5.2.4 Mejora continua de procesos

6.0 DESARROLLO

La industria farmacéutica NUEVA GENERACIÓN SA DE CV en su organización, para realizar

el RAP (Revisión Anual de Producto), cuenta con los siguientes departamentos, que integran

un grupo, denominado ”Comité de Calidad” y tendrá como mínimo a los siguientes

representantes:

Gerente de Control de Calidad, el cual nombrará a un coordinador de coordinar la realización

de la RAP, las áreas contempladas son:

Control y Aseguramiento de la Calidad.

Documentación.

Control fisicoquímico.

24


Control microbiológico.

Validación.

Producción (Manufactura y acondicionamiento)

Asistencia técnica y/o desarrollo (Tecnología farmacéutica).

6.1 Diagrama de flujo para la elaboración de la RAP

La metodología a seguir para la elaboración de la RAP de cada uno de los productos, se

muestra en el siguiente diagrama de flujo:

Figura 3. Diagrama de flujo de elaboración del Reporte Anual de Producto

Si ¿Operación controlada?

No

Asignación de responsabilidades

Acciones correctivas y

preventivas

Programas de mejora

Evaluación de tendencias de

calidad

Seguimiento, nuevos resultados

Evidencia Documental

Resguardo

Programa de la RAP

Recopilación y captura de la

información

Registro de datos en el año

Elaboración del Reporte de

Revisión Anual de Producto.

Análisis de datos

25


6.2 Reporte de Revisión Anual de Producto

La información generada, se integró en un reporte denominado Reporte de Revisión

Anual de Producto (RRAP), que será aquel que permita un fácil manejo de la

información y resultados, es un reporte que pretende contener lo más importante y

significativo considerado durante el año que se estudia.

La conformación del informe de la RAP será de la siguiente manera:

6.2.1 Generalidades

6.2.1.1 Portada: Incluye el nombre comercial y genérico del producto, la

forma farmacéutica, la dosis y el periodo bajo estudio.

6.2.1.2 Hoja de datos Generales: Incluye el nombre comercial, principio

activo, concentración, forma farmacéutica, clave del producto,

número de registro y periodo de caducidad. En la cual deberá

firmar quién realiza, revisa, verifica y aprueba el documento

como mínimo.

6.2.1.3 Código y presentación que se evaluará.

6.2.1.4 Lista de lotes aprobados y rechazados: Se indican todos los

lotes que fueron manufacturados en el periodo de estudio y el

dictamen correspondiente por parte de la Unidad de Calidad, se

indica si existe alguna observación.

6.2.1.5 Lotes de exportación: Indicando el país al que se exporta el

producto

6.2.2 Revisión de documentación

6.2.2.1 Fórmula vigente (Principios activos y excipientes)

6.2.2.2 Revisión de especificaciones, método analítico y otros

documentos.

6.2.2.3 Revisión de principios activos y excipientes

6.2.2.4 Revisión de material de envase y empaque

26


6.2.2.5 Revisión de especificaciones, método analítico y otros

documentos de los principios activos, biofármacos, aditivos y

excipientes.

6.2.2.6 Revisión de especificaciones, técnica analítica y otros

documentos de los materiales de envase y empaque

6.2.3 Revisión del Sistema de Gestión de Calidad

6.2.3.1 Desviaciones: Cuando se incumple con lo establecido en el

Sistema de Gestión de Calidad de la empresa, es por ello que

cualquier modificación a procesos, métodos, pruebas,

documentación, etc. Debe estar sustentado con su respectivo

control de cambios el cual es la evaluación y documentación de

cualquier cambio que pudiera impactar en la calidad del

producto. Se registran todos los cambios ocurridos bajo el

periodo de revisión.

6.2.3.2 Resultados fuera de especificación: Debe presentarse el

análisis de causa raíz, la evidencia de la investigación

pertinente y las CAPA´s derivadas de dicho análisis.

6.2.3.3 Resultados fuera de tendencia: Deben estar establecidos los

límites de alerta con el fin de evitar incurrir en resultados fuera

de especificación.

6.2.3.4 Quejas: Se describen las quejas que se suscitan por parte de

los clientes.

6.2.3.5 Devoluciones: Se hacen por motivos de calidad, cuando hay

devoluciones, es cuando gran parte del lote no cumple con los

estándares de calidad, incluso el lote completo puede ser

devuelto.

6.2.3.6 Retiro de producto: Un retiro de producto del mercado (Recall,

en inglés), se realiza por motivos de desviaciones detectadas

en la calidad del producto cuando este se encuentra disponible

en el mercado, y que puede generar efectos no deseados en el

consumidor.

27


6.2.4 Revisión de los datos del proceso

6.2.4.1 Pruebas de Control de Calidad: En esta parte se incluye los

datos proporcionados por los Laboratorios correspondientes

según las pruebas realizadas al Producto en proceso (PP) y

Terminado (PT) y después de hacer esto se realiza el análisis

estadístico de los datos cuantitativos.

Descripción Granulado

Valoración Metamizol Sódico (Tabletas)

Identidad espectrofotometría UV-Vis (Granel)

Rendimiento Tabletas

Identidad cromatografía CLAR (Granel)

Sustancias relacionadas 4-Metilaminoantipirina

(Tabletas)

Identidad Sodio (Granel)

Piramidón (Granel)

Identidad Magnesio (Granel)

Identidad espectrofotometría UV-Vis (Tabletas)

Valoración Metamizol Sódico (Granulado)

Identidad cromatografía CLAR (Tabletas)

Descripción tableta

Identidad Sodio (Tabletas)

Dureza

Identidad Magnesio (Tabletas)

Friabilidad

Peso promedio (Tabletas)

Desintegración

Sustancias relacionadas (Granel)

Peso promedio (Granel)

Piramidón (Tabletas)

Variación de peso

Humedad

Disolución

Hermeticidad

28


Uniformidad de dosis

6.2.4.2 Análisis estadístico: La estadística es una herramienta de suma

importancia en el control de calidad, específicamente la

estadística descriptiva, que consta de los procedimientos

usados para resumir y describir las características importantes

de un conjunto de medidas, ya que así se pueden tomar

decisiones y poder actuar en consecuencia, mediante el

análisis estadístico desde el momento de obtener información

que puede contener valores erráticos o atípicos que pueden

indicar desviaciones en el proceso de manufactura o en la

forma de realizar el análisis físico-químico y de esta manera

poder implementar medidas para corregirlos y/o prevenirlos.

Con los datos de cada prueba se determinará:

Media

Rango

Desviación estándar

Límites de control superior e inferior

Capacidad del Proceso, Cp

Capacidad del proceso real, CpK

6.2.4.3 Gráficos de Control: Estas medidas permitirán la construcción

de gráficos de control en las cuales se monitorea la variación

en una característica del producto a lo largo del tiempo. Se

utilizan para estudiar el desempeño pasado, para evaluar las

condiciones presentes, o para predecir los resultados futuros.

La información obtenida al analizar una gráfica de control

constituye la base para el proceso de mejoramiento. Los

diferentes tipos de gráficas de control permiten analizar

diferentes tipos de variables críticas para la calidad.

29


6.2.5 Mantenimiento del estado validado

6.2.5.1 Procesos, equipos y sistemas críticos

6.2.5.2 Calificación de equipos y sistemas críticos

6.2.5.3 Validación de procesos

6.2.5.4 Validación de los métodos analíticos

6.2.5.5 Control de cambios

6.2.6 Revisión de muestras de retención

6.2.7 Revisión de estudios de estabilidad

6.2.8 Actividades subcontratadas analítico y proceso de fabricación

6.2.8.1 Proceso de fabricación

6.2.8.2 Análisis y controles

6.2.9 Modificación a las condiciones de registro

6.2.10 Compromisos post-mercadeo adquiridos con las entidades

regulatorias

6.2.11 Notificaciones de sospechas de reacciones adversas

6.2.12 Acciones derivadas de la revisión del RAP anterior

7.0 RESULTADOS

7.1 Generalidades

Nombre: Metanilil 500 mg Tabletas

Registro No.: 53000 SSA IV

DCI: Metamizol Sódico

Concentración: 500 mg

Revisión del periodo de: 01 ENE 17

Hasta: 01 DIC 17

Tabla 3. Información general del producto en análisis

30


Concepto No. % Cantidad

Total de lotes 24 100 3,296,277

Total de sublotes 0 0.0 0

Aprobados 24 100 3,296,277

Aprobado con desviaciones o no

conformidades

0 0.0 0

Rechazados 0 0.0 0

Lotes solo de exportación 3 NA NA

7.2 Revisión de documentación

7.2.1 Fórmula vigente (Principios activos y excipientes)

Insumo Cantidad Tipo Observaciones

Metamizol sódico

monohidratado 500.000 mg Principio activo NA

Polividona K 30 26.000 mg Excipiente NA

Polientilenglicol

6000 6.500 mg Excipiente NA

Lactosa

monohidratada 59.000 mg Excipiente NA

Celulosa

microcristalina ph

101

42.250 mg Excipiente NA

Glicolato sódico de

almidón 9.750 mg Excipiente NA

Estearato de

magnesio 6.500 mg Excipiente NA

Etanol 13.000 mg Excipiente NA

Tabla 4. Información de los lotes en revisión

Tabla 5. Fórmula vigente de las tabletas de metamizol sódico.

31


7.2.2 Fórmula vigente (Material de envase y empaque)

Insumo Tipo Observaciones

Celopolial 126 mm Impreso

Metanilil* 500 mg Envase primario NA

Celopolial natural 126 mm Envase primario NA

Caja individual Metanilil*

500 mg c/ 10 Envase secundario NA

Instructivo azul Metanilil* Envase secundario NA

Caja colectiva de 51.00 x

30.00 x 41.50 cm Envase secundario NA

7.2.3 Revisión de especificaciones, método analítico y otros documentos.

Código Documento Motivo del cambio Revisión Fecha

MAMGT002

Método analítico de

producto en proceso y

terminado.

NA 6 01MAY16

ETMG002

Especificaciones técnicas

(Producto a granel)

Metamizol sódico 500 mg

Tabletas.

NA 6 01MAY16

PRO/U-021 Límites de rendimiento NA 6 01ABR16

MAMPT002

Método analítico de

producto en proceso y

terminado.

NA 6 01MAY15

ETMPT002 Especificaciones técnicas

(Producto terminado) NA 6 01MAY15

Tabla 6. Fórmula vigente de los materiales de envase y empaque de las tabletas de

metamizol sódico. Información de empaque primario y secundario.

Tabla 7. Documentos aplicables al producto en proceso y producto terminado de las

tabletas de metamizol sódico. Se indica código, número de revisión y fecha de emisión

del documento vigente.

32


Metamizol sódico 500 mg

Tabletas.

ACA/U-015 Prueba de hermeticidad NA 5 01JUN16

7.2.4 Revisión de principios activos y excipientes

Código Insumo Fabricante Proveedor

MP003 Metamizol sódico

monohidratado Zhejiang Haisen

Suanfarma

Central de

Productos Químicos

S.A. de C.V.

Grupo Gylsa

DCS Pharma

Retecma

MP0032 Glicolato sódico de

Almidón

Gujarat Microwax

Private Limited

Rettenmaier

Mexicana

Demacsa

MP0033 Etanol Litimex Litimex

MP0040

Celulosa

microcristalina ph

101

JRS Pharma

Demacsa

Rettenmaier

Mexicana

MP0042 Estearato de

magnesio Merck Grupo Gylsa

MP0043 Lactosa

monohidratada DFE Pharma Helm de Mexico

MP0044 Polividona K30

Boai NKY

Pharmaceuticals

LTD

Alifarma

Grupo Gylsa

MP0046 Polietilenglicol 6000 Oxiteño Mexico

S.A. de C.V. Astroquim

Tabla 8. Fabricantes y proveedores autorizados del principio activo y excipientes

utilizados en la elaboración de las tabletas de metamizol sódico.

33


7.2.5 Revisión de material de envase y empaque

Código Insumo Fabricante Proveedor

04ME0146

Celopolial 126 mm

Impreso Metanilil*

500 mg

Impresiones

Maldonado / Printafin

rotograbado

Impresiones


rotograbado

05ME0076 Celopolial natural

126 mm

Impresiones


rotograbado

Impresiones


rotograbado

07ME0143

Caja individual

Metanilil* 500 mg

c/10

Cajas Vigue S.A. de

C.V. / Cajas y

empaques plegadizos

S.A. de C.V. /

Graphostar S.A. de

C.V.

Cajas Vigue S.A. de

C.V. / Cajas y

empaques

plegadizos S.A. de

C.V. / Graphostar

S.A. de C.V.

10ME0128

Caja colectiva de

51.00 x 30.00 x

41.50 cm

Empaque Rioja Empaques Rioja

13ME0307 Instructivo azul

Metanilil*

Cajas Vigue S.A. de

C.V. / Cajas y

empaques plegadizos

S.A. de C.V. /

Graphostar S.A. de

C.V.

Cajas Vigue S.A. de

C.V. / Cajas y

empaques

plegadizos S.A. de

C.V. / Graphostar

S.A. de C.V.

7.2.6 Revisión de especificaciones, método analítico y otros documentos

de los principios activos, biofármacos, aditivos y excipientes.


las tabletas de metamizol sódico. Información de empaque primario y secundario.

34


Insumo Código de

documento

Documento Motivo del

cambio

Revisión Fecha

Metamizol

sódico

monohidratado

MAMP0003 Método

analítico NA 5 01DIC14

ETMP0003 Especificación

analítica NA 2 01DIC14

Glicolato

sódico de

almidón

MAMP0032 Método

analítico NA 5 01JUL15


analítica NA 5 01JUL15

Etanol

MAMP0033

Método

analítico de

materia prima

NA

5 01NOV15


analítica NA 5 01NOV15

Celuosa

microcristalina

ph 101

MAMP0040 Método




Estearato de

magnesio

MAMP0042 Método




Lactosa

monohidratada

MAMP0043 Método




Polividona k30 MAMP0044 Método

analítico NA 4 01MAY16


las tabletas de metamizol sódico. Información de empaque primario y secundario.

35



analítica NA 4 01MAY16

Polietilenglicol

6000

MAMP0046 Método




7.2.7 Revisión de especificaciones, técnica analítica y otros documentos

de los materiales de envase y empaque

No se reporta

7.3 Revisión del Sistema de Gestión de Calidad

7.3.1 Desviaciones

No se reporta

7.3.2 Resultados fuera de especificación

No se reporta

7.3.3 Resultados fuera de tendencia

No se reporta

7.3.4 Quejas

No se reporta

7.3.5 Devoluciones

No se reporta

7.3.6 Retiro de producto

No se reporta

7.4 Revisión de los datos del proceso

7.4.1 Descripción del granulado

Granulado homogéneo de color blanco, inodoro y libre de partículas

extrañas.

36


Resultado No. De lotes

Corresponde 24

No corresponde 0

7.4.2 Identidad Espectrofotometría UV-Vis, Granulado


Positiva 24

Negativa 0

7.4.3 Identidad Cromatografía CLAR, Granulado


Positiva 24

Negativa 0

7.4.4 Identidad sodio, Granel


Positiva 24

Negativa 0

Tabla 11. Resultados de la descripción del producto en proceso. Se muestra el número

de lotes que cumplen con la determinación.

Tabla 12. Resultados de la identidad determinada por Espectrofotometría UV-Visible

en el producto en proceso. Se muestra el número de lotes que cumplen con la

determinación.

Tabla 13. Resultados de la prueba de identidad determinada por Cromatografía CLAR

en el producto en proceso. Se muestra el número de lotes que cumplen con la

determinación.

Tabla 14. Resultados de la prueba de identidad de sodio en el producto en proceso. Se

muestra el número de lotes que cumplen con la determinación.

37


7.4.5 Identidad magnesio, Granel


Negativo 24

Positivo 0

7.4.6 Valoración Metamizol sódico, Granulado

Entre 95.00 – 105.00 %

94

96

98

100

102

104

106

SA1

717

SA1

718

SA1

719

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD1

712

SD1

713

SD1

714

SE17

20

SE17

21

SF1

702

SF1

703

SF1

704

SF1

705

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

70

5

SJ1

70

6

SK17

11

SK17

12

Valoración metamizól sódico (Granel)

RESULTADO LSE ME LIE

Tabla 15. Resultados de la prueba de identidad de sodio en el producto en proceso. Se

muestra el número de lotes que cumplen con la determinación.

Gráfica 1. Valoración de metamizol sódico, Granulado. Se muestra el Limite Superior

de Especificación y Límite inferior de especificación, establecidos con base en la

FEUM 11ª edición.

38


Cálculo Resultado

Promedio 99.15

Desviación estándar 2.0765

Desviación estándar relativa 2.0943

Máximo 103.27

Mínimo 95.46

Cp 2.85

Cpk 2.36

7.4.7 Descripción de la tableta

Comprimidos blancos, planos, biselados, con logotipo de la empresa, de

12.7 mm de diámetro, con 500 mg de metamizól sódico y un peso promedio

de 663 mg, libres de fracturas, imperfecciones y partículas extrañas.


Corresponde 24

No corresponde 0

7.4.8 Dureza

De 6.00 a 14.00 Kp


Valoración, Granel.

Tabla 17. Resultados de la descripción del producto terminado. Se muestra el número

de lotes que cumplen con la determinación.

39


Cálculo Resultado

Promedio 10.88



Máximo 12.80

Mínimo 9.80

Cp 2.51

Cpk 1.89

7.4.9 Friabilidad

No más del 1.00 %

5.00

7.00

9.00

11.00

13.00

15.00

SA17

17

SA17

18

SA17

19

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD17

12

SD1

713

SD17

14

SE17

20

SE17

21

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK17

11

SK17

12

Dureza

RESULTADOS LSE ME LIE

Gráfica 2. Dureza de las tabletas de metamizol sódico 500 mg. Se muestra el Limite

Superior de Especificación y Límite inferior de especificación, establecidos con base en

especificaciones internas.


Dureza.

40


Cálculo Resultado

Promedio 0.42



Máximo 0.81

Mínimo 0.20

7.4.10 Desintegración

No más de 15.00 min.

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

1.00

1.20

SA17

17

SA17

18

SA17

19

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD17

12

SD17

13

SD17

14

SE17

20

SE17

21

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK17

11

SK17

12

Friabilidad

RESULTADO LSE

Gráfica 3. Friabilidad de las tabletas de metamizol sódico 500 mg. Se muestra el

Limite Superior de Especificación, establecido con base en la FEUM 11ª edición.


friabilidad.

41


Cálculo Resultado

Promedio 6.57



Máximo 7.55

Mínimo 5.00

7.4.11 Variación de peso

Máximo: 682.50 mg/tableta | Mínimo: 617.50 mg/tableta

0.00

2.00

4.00

6.00

8.00

10.00

12.00

14.00

16.00

SA17

17

SA17

18

SA17

19

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD1

712

SD17

13

SD17

14

SE17

20

SE17

21

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK17

11

SK17

12

Desintegración

RESULTADO LSE

Gráfica 4. Desintegración de las tabletas de metamizol sódico 500 mg. Se muestra

el Limite Superior de Especificación, establecido con base en la FEUM 11ª edición.


desintegración.

42


7.4.12 Disolución

Q= 80.00 %

600.00

610.00

620.00

630.00

640.00

650.00

660.00

670.00

680.00

SA17

17

SA17

18

SA17

19

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD17

12

SD17

13

SD17

14

SE17

20

SE17

21

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK17

11

SK17

12

Variación de Peso

MÁXIMO (682.50-650.00-617.50) MÍNIMO (682.50-650.00-617.50)

79.00

84.00

89.00

94.00

99.00

104.00

SA17

17

SA17

18

SA17

19

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD17

12

SD17

13

SD17

14

SE17

20

SE1

721

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK17

11

SK17

12

Disolución

RESULTADO LIE

Gráfica 5. Variación de peso de las tabletas de metamizol sódico 500 mg. Se

muestra el mínimo y máximo obtenido en cada lote.

Gráfica 6. Disolución de las tabletas de metamizol sódico 500 mg. Se muestra el Límite

Inferior de Especificación, establecido con base en la FEUM 11ª edición.

43


Cálculo Resultado

Promedio 97.56



Máximo 102.03

Mínimo 92.22

7.4.13 Uniformidad de dosis

L ≤ 15

0.00

2.00

4.00

6.00

8.00

10.00

12.00

14.00

16.00

SA1

717

SA17

18

SA1

719

SA1

720

SC1

71

2

SC1

71

3

SC1

71

4

SD1

712

SD1

713

SD1

714

SE17

20

SE17

21

SF1

702

SF1

703

SF1

704

SF1

705

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK17

11

SK17

12

Uniformidad de dosis

RESULTADO LSE


disolución.

Gráfica 7. Uniformidad de dosis de las tabletas de metamizol sódico 500 mg. Se

muestra el Límite Superior de Especificación, establecido con base en la FEUM 11ª

edición.

44


Cálculo Resultado

Promedio 2.31



Máximo 4.60

Mínimo 0.16

7.4.14 Valoración Metamizol sódico, Tabletas

Entre 95.00 – 105.00 %

Cálculo Resultado

Promedio 99.29



94.00

96.00

98.00

100.00

102.00

104.00

106.00

SA17

17

SA17

18

SA17

19

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD17

12

SD17

13

SD17

14

SE17

20

SE17

21

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK17

11

SK17

12

Valoración Metamizol Sódico ( tabletas)



uniformidad de dosis.

Gráfica 8. Valoración de metamizol sódico en tabletas de 500 mg. Se muestra el Límite

Superior e inferior de Especificación, establecido con base en la FEUM 11ª edición.

Tabla 23. Parámetros estadísticos de los resultados obtenidos de la valoración de

metamizol sódico de las tabletas de 500 mg.

45


Máximo 103.63

Mínimo 96.06

Cp 1.14

Cpk 0.98

7.4.15 Rendimiento de las tabletas

No mayor a 100.50 % y no menor a 97.50 %

Cálculo Resultado

Promedio 100.13



Máximo 100.63

Mínimo 99.37

Cp 2.70

Cpk 0.67

97.00

97.50

98.00

98.50

99.00

99.50

100.00

100.50

101.00

SA17

17

SA17

18

SA17

19

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD17

12

SD17

13

SD1

714

SE17

20

SE17

21

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK17

11

SK17

12

Rendimiento Tabletas


Gráfica 9. Rendimiento de las tabletas de metamizol sódico 500 mg. Se muestra el

Límite Superior e inferior de Especificación, establecidos con base en especificaciones

internas.

Tabla 24. Parámetros estadísticos de los resultados del rendimiento de las tabletas de

metamizol sódico 500 mg.

46


7.4.16 Sustancias relacionadas 4-Metilaminoantipirina, Tabletas

No más de 1.00 %

Cálculo Resultado

Promedio 0.27



Máximo 0.86

Mínimo 0.00

-0.10

0.10

0.30

0.50

0.70

0.90

1.10

SA17

17

SA17

18

SA17

19

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD17

12

SD17

13

SD1

714

SE17

20

SE17

21

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK1

711

SK17

12

Sustancias Relacionadas ( 4-Metilaminoantipirina)

RESULTADO LSE

Gráfica 10. Porcentaje de impurezas (4-metilaminoantipirina) presente en las

tabletas de metamizol sódico 500 mg. Se muestra el Límite Superior de

Especificación, establecidos con base en la FEUM.


sustancias relacionadas en las tabletas de metamizol sódico 500 mg.

47


7.4.17 Piramidón, Granulado


Negativo 24

Positivo 0

7.4.18 Identidad Espectrofotometría UV-Vis, Tabletas


Positiva 24

Negativa 0

7.4.19 Identidad Cromatografía CLAR, Tabletas


Positiva 24

Negativa 0

7.4.20 Identidad sodio, Tabletas


Positiva 24

Negativa 0

Tabla 26. Resultados de la prueba de piramidón en producto terminado. Se muestra el

número de lotes que cumplen con la determinación.

Tabla 27. Resultados de prueba de identidad por espectrofotometría UV-Vis en

producto terminado. Se muestra el número de lotes que cumplen con la determinación.

Tabla 28. Resultados de prueba de identidad por cromatografía CLAR en producto

terminado. Se muestra el número de lotes que cumplen con la determinación.

Tabla 29. Resultados de la prueba de identidad de sodio en las tabletas de metamizol

sódico. Se muestra el número de lotes que cumplen con la determinación.

48


7.4.21 Identidad magnesio, Tabletas


Negativo 24

Positivo 0

7.4.22 Peso promedio, Tabletas

650.00 ± 5.0 %

Cálculo Resultado

Promedio 648.31


600.00

610.00

620.00

630.00

640.00

650.00

660.00

670.00

680.00

690.00

700.00

SA17

17

SA17

18

SA17

19

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD17

12

SD17

13

SD17

14

SE17

20

SE17

21

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH1

708

SH1

709

SH1

710

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK17

11

SK17

12

Peso promedio (Tabletas)


Tabla 30. Resultados de la prueba de identidad de magnesio en producto terminado.

Se muestra el número de lotes que cumplen con la determinación.

Gráfica 11. Peso promedio de las tabletas de metamizol sódico 500 mg. Se

muestra el Límite Superior e Inferior de Especificación, establecidos con base en

la FEUM 11ª edición.


peso promedio de las tabletas de metamizol sódico 500 mg.

49



Máximo 651.53

Mínimo 644.18

Cp 6.71

Cpk 6.37

7.4.23 Sustancias relacionadas, Granel

No más del 1.00 %

Cálculo Resultado

Promedio 0.33



Máximo 0.95

-0.10

0.10

0.30

0.50

0.70

0.90

1.10

SA17

17

SA17

18

SA17

19

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD17

12

SD17

13

SD17

14

SE17

20

SE17

21

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK17

11

SK17

12

Sustancias Relacionadas (Granel)

RESULTADO LSE

Gráfica 12. Porcentaje de impurezas presentes producto en proceso de metamizol

sódico 500 mg. Se muestra el Límite Superior de Especificación, establecido con

base en la FEUM 11ª edición.


sustancias relacionadas.

50


Mínimo 0.00

7.4.24 Piramidón, Tabletas


Negativo 24

Positivo 0

7.4.25 Humedad

No más del 5.00 %

0.00

1.00

2.00

3.00

4.00

5.00

6.00

SA17

17

SA1

718

SA1

719

SA1

720

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD1

712

SD1

713

SD1

714

SE1

720

SE1

721

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH1

708

SH17

09

SH1

710

SI17

03

SJ1

70

5

SJ1

70

6

SK17

11

SK1

712

Humedad

RESULTADO LSE

Tabla 33. Resultados de prueba de piramidón en producto terminado. Se muestra el

número de lotes que cumplen con la determinación.

Gráfica 13. Humedad del producto en proceso de metamizol sódico 500 mg. Se

muestra el Límite Superior de Especificación, establecido con base en


51


Cálculo Resultado

Promedio 2.78



Máximo 3.42

Mínimo 1.91

7.4.26 Hermeticidad

No presenta penetración de colorante


Cumple 24

No cumple 0

7.4.27 Rendimiento acondicionamiento

No mayor a 100.50 % y no menor a 97.50 %


humedad en producto en proceso de metamizol sódico 500 mg.

Tabla 35. Resultados de la prueba de hermeticidad en producto terminado. Se muestra

el número de lotes que cumplen con la determinación.

52


Cálculo Resultado

Promedio 99.86



Máximo 100.42

Mínimo 99.26

Cp 1.93

Cpk 0.82

7.4.28 Rendimiento blíster/tira

97.00

97.50

98.00

98.50

99.00

99.50

100.00

100.50

101.00

SA17

17

SA17

18

SA17

19

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD17

12

SD17

13

SD17

14

SE17

20

SE17

21

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK17

11

SK17

12

Rendimiento Acondicionamiento


Gráfica 14. Rendimiento del proceso de acondicionamiento del metamizol sódico 500

mg. Se muestra el Límite Superior e Inferior de Especificación, establecido con base en



proceso de acondicionamiento del metamizol sódico 500 mg.

53


Cálculo Resultado

Promedio 100.06



Máximo 100.56

Mínimo 99.57

Cp 2.16

Cpk 0.64

7.5 Mantenimiento del estado validado

7.5.1 Procesos, equipos y sistemas críticos

Realizado en 2018, protocolo PVP/U-031.01

7.5.2 Calificación de equipos y sistemas críticos

97.00

97.50

98.00

98.50

99.00

99.50

100.00

100.50

101.00

SA17

17

SA17

18

SA17

19

SA17

20

SC17

12

SC17

13

SC17

14

SD17

12

SD17

13

SD17

14

SE17

20

SE17

21

SF17

02

SF17

03

SF17

04

SF17

05

SH17

08

SH17

09

SH17

10

SI17

03

SJ1

705

SJ1

706

SK17

11

SK17

12

Blister/Tira Rendimiento


Gráfica 15. Rendimiento del proceso de acondicionado de los blíster/tira de

metamizol sódico. Se muestra el Límite Superior e Inferior de Especificación,

establecido con base en especificaciones internas.


proceso de acondicionamiento del metamizol sódico 500 mg.

54


Realizado en 2018, protocolo PVP-031.01

7.5.3 Validación de los procesos

Realizado en 2018, protocolo PVP-031.01

7.5.4 Validación de los métodos analíticos

No se reporta

7.5.5 Control de cambios

No se reporta

7.6 Revisión de muestras de retención

Durante el periodo RAP 01 DIC 2017 al 31 OCT 2018, no se reportan

observaciones adversas sobre las muestras representativas basadas en la

inspección visual.

Las muestras de retención fueron transferidas al nuevo museo de muestras

ubicado en Planta Levin # 30, lo cual queda plasmado en el control de cambios

CC0318-17.

7.7 Revisión de estudios de estabilidad

[MPT002-A10] [PPA001/ 18] Estudio de estabilidad anual Metanilil Metamizol sódico 500

mg

Condiciones

ambientales

Lotes

involucrados

Fecha

inicio

Fecha

fin Tipo Referencias Observaciones

30 °C ± 2

°C y 65 %

HR ± 5 %

SA1720 20 DIC

17

20 DIC

18

Programa

anual NA NA


mg. Se muestran las condiciones en las que se llevó a cabo el estudio, así como los

lotes sometidos a estabilidad.

55


7.8 Actividades subcontratadas analítico y proceso de fabricación

7.8.1 Proceso de fabricación

No aplica

7.8.2 Análisis y controles

7.8.2.1 Polividona K30

Plomo, absorción atómica. Lotes de materia prima:

75418, 76918. Tercero autorizado ARJ.

7.8.2.2 Estearato de magnesio

Contenido relativo de ácido esteárico y ácido palmítico,

cromatografía de gases. Lotes de materia prima: 18818,

60018. Tercero autorizado ARJ.

7.9 Modificación a las condiciones de registro

No. registro Descripción País Estatus Fecha

emisión

Fecha

vigencia

53000 SSA

IV

Metanilil /

Metamizol

sódico

México Sometido 17 JUL 17 17 JUL 22

7.10 Compromisos post- mercadeo adquiridos con las entidades

regulatorias

No aplica

7.11 Notificaciones de sospechas de reacciones adversas

No se reporta

Tabla 39. Registro sanitario del Metanilil, Metamizol sódico Tabletas 500 mg. Se

muestra la vigencia del mismo.

56


7.12 Acciones derivadas de la revisión del RAP anterior

No aplica

8.0 DISCUSIÓN DE RESULTADOS

La revisión anual del producto como en la NOM-059-SSA1-2015 lo establece es de gran

utilidad ya que nos permite conocer el comportamiento en la fabricación durante un año

de un medicamento conforme a los métodos y especificaciones propios del mismo, y así

saber si el medicamento presenta algún cambio o anomalía en este tiempo y realizar los

cambios y mejoras necesarios para reestablecer la calidad de l producto.

Se puede observar que todos los lotes fabricados durante el año fueron liberados sin

desviaciones, es decir, todos cumplieron con las especificaciones establecidas para las

tabletas de metamizol sódico 500 mg.

Se pudo corroborar que se cuenta con la formulación establecida, que esta no ha sufrido

modificaciones y se cuenta con un listado de proveedores autorizados para cada insumo

así como las especificaciones y métodos analíticos que corresponden al principio activo y

excipientes. Sin embargo, no se cuenta con especificaciones ni método analítico para el

material de envase y empaque, por lo que su elaboración deberá anexarse al plan de

acciones derivadas de la revisión del producto en cuestión.

Los gráficos de control son herramientas estadísticas utilizadas en la industria

farmacéutica como una técnica de diagnóstico para supervisar procesos e identificar

inestabilidad y circunstancias anormales. La variable que se elija para los gráficos de

control, tiene que ser una magnitud que pueda medirse y expresarse con números, tal

como la cantidad de principio activo, el grado de dureza, tiempo de disolución, etc [9].

Estos gráficos cuentan con una línea central que representa el promedio histórico de la

característica que se está controlando; para la presente revisión anual del producto

(RAP), representa el valor declarado en la especificación del método analítico que se

utilizó, basado en la Farmacopea de los Estado Unidos Mexicanos 11ª edición.

Los límites superiores en inferiores son calculados con datos históricos y representan los

rangos máximo y mínimo de variabilidad, para este trabajo ambos límites se establecieron

en cada una de las pruebas con base en la FEUM 11ª edición, en su apartado para

tabletas de metamizol sódico, donde se indica los valores de estos.

La interpretación de los gráficos de control está dada por la forma que se obtenga de este,

y puede deberse a distintos factores.

Un punto único fuera de los límites de control casi siempre se produce por una causa

especial. Una razón común por la que un punto cae fuera de un límite de control es un

error de cálculo o de medición, (Figura 4) [9].

57


Figura 4. Gráfico de control con punto único fuera de los límites

Un número inusual de números consecutivos que caen a un lado de la línea central casi

siempre es una indicación de que el promedio del proceso se desplazó en forma

repentina, (Figura 5) [9].

Esto puede deberse a:

Introducción de nuevos analistas o trabajadores, materiales o equipos.

Cambios de Métodos de Inspección.

Una mayor o menor atención en la inspección.

El proceso ha mejorado o desmejorado.

Figura 5. Gráfico de control con desplazamiento hacia un lado de la línea central.

Los ciclos son patrones cortos repetidos, que alternan crestas elevadas y valles bajos

(Figura 6) [9]. Las causas pueden ser:

Cambios periódicos en el ambiente.

Rotación de operarios o la fatiga al final del turno.

Diferentes equipos de medición utilizados.

58


Diferencias entre los turnos de la mañana y la noche.

Cambios de temperatura y humedad.

Figura 6. Gráfico de control de ciclos cortos.

Una tendencia es el resultado de una causa que afecta en forma gradual las

características de calidad del producto y ocasiona que los puntos de las gráficas de

control se muevan gradualmente hacia arriba o hacia abajo, (Figura 7) [9].

Una tendencia definida se da por:

Deterioro o desgaste gradual de un equipo de producción

Desgaste de Herramientas.

Calentamiento de equipos.

Cambios graduales en las condiciones ambientales.

Mejora en las habilidades del operario.

Figura 7. Gráfico de control con tendencia

La inestabilidad se caracteriza por fluctuaciones erráticas y poco naturales en ambos

lados del cuadro durante el tiempo. A menudo, los puntos caen fuera de los límites de

59


control superior e inferior sin un patrón consistente. Una causa frecuente de inestabilidad

es el ajuste excesivo de una máquina, (Figura 8) [9].

Figura 8. Gráfico de control con tendencia

En general los gráficos de control obtenidos de cada una de las pruebas realizadas en un

año a los lotes de Metanilil (Metamizol Sódico), presentan un proceso que se encuentra

dentro de control ya que en ninguno de los casos se observa que los puntos estén por

fuera de los límites superior e inferior establecidos de una manera errática e inestable.

Sim embargo la forma de los gráficos obtenidos se asemeja a algunos de los casos

mencionados previamente, por lo que existen errores que permiten establecer mejoras en

los procesos.

Por mencionar algunos, la valoración de metamizol sódico en granel y tabletas presenta

un comportamiento con una tendencia hacia el límite inferior del gráfico, lo cual puede

deberse al deterioro o calentamiento gradual de un equipo o a la rotación de analistas,

inspectores u operarios, así como una mala pesada del principio activo o preparación de

la muestra para su análisis.

En otros casos existen puntos que sobresalen del eje central debido posiblemente a

errores de medición o diferencias en la pureza de los lotes de materia prima utilizados,

como es el caso de los gráficos obtenidos para sustancias relacionadas 4-

Metilaminoantipirina.

La mayoría de los gráficos sigue una tendencia lineal con respecto al eje central por lo

que se puede decir que el proceso está bajo control; sin embargo no podemos asegurar

esto así que se utilizó otras herramientas para corroborarlo, tales como:

El cálculo de la desviación estándar, que nos indica qué tan dispersos están los datos

con respecto a la media. Mientras mayor sea la desviación estándar, mayor será la

dispersión de los datos.

La capacidad del proceso (CP y CPK)

El Cp es una medida de la capacidad potencial del proceso. El Cp es una relación que compara dos valores:

60


La dispersión de especificación (LSE – LIE)

La dispersión del proceso (la variación de 6 σ -Desviación estándar-) con base en la desviación estándar dentro de los subgrupos.

El Cp evalúa la capacidad potencial con base en la variación del proceso, no en su

ubicación.

De acuerdo a los valores de Cp obtenidos en la mayoría de las pruebas (mayores a 2),

podemos determinar que el proceso es debidamente capaz de cumplir con las

especificaciones previamente establecidos; sin embargo, en la valoración de las tabletas

tendría que hacerse un análisis más minucioso para determinar la causa de las

variaciones en los resultados obtenidos ya que corroborando con el valor de Cpk

podemos ver que estos se encuentran desplazados por debajo del límite central del

proceso.

El Cpk es una relación que compara dos valores:

La distancia de la media del proceso al límite de especificación más cercano (LSE

o LIE)

La dispersión unilateral del proceso (la variación de 3 σ -Desviación estándar-)

con base en la desviación estándar dentro de los subgrupos [9].

El Cpk evalúa tanto la ubicación como la variación (dentro de los subgrupos) del proceso

[9].

Analizando los resultados obtenidos se procede a concluir el reporte de la Revisión Anual

del Producto bajo los lineamientos de la NORMA Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2015.

Se analizan las causa raíz de los puntos de mejora encontrados, se corrigen e

implementan las observaciones y mejoras del proceso encontrados y se archiva el reporte

para posteriores auditorias, archivando la documentación generada como evidencia de

cada una de las acciones derivadas de la RAP del producto.

9.0 CONCLUSIONES

9.1 El proceso es capaz de cumplir con las especificaciones previamente

establecidas.

9.2 Es necesario implementar las siguientes mejoras para garantizar resultados

más uniformes en la valoración de las tabletas de Metamizol sódico de los

próximos lotes de fabricación:

9.2.1 Establecer mejoras en la validación de mezclado del producto en

proceso con el fin de homogenizar el contenido de principio activo

desde etapas tempranas.

61


9.2.2 Implementar límites de alerta en la valoración de producto en

proceso para garantizar resultados uniformes en el producto

terminado.

9.2.3 Contemplar en el programa de fabricación de cada uno de los

productos el tiempo real de análisis de producto en proceso, con el

fin de que ninguna etapa sea iniciada sin garantizar los resultados

satisfactorios de la etapa previa.

9.3 Es necesario elaborar las especificaciones y el método analítico para el

material de envase y empaque del Metanilil, Metamizol sódico tabletas 500

mg.

10.0 REFERENCIAS

1. Secretaria de salubridad y Asistencia, 2016, NOM-059-SSAI-2015 Buenas

prácticas de fabricación de medicamentos; Apartado 5.9; Dirección electrónica:

http://dof.gob.mx/nota_detalle.php?codigo=5424575&fecha=05/02/2016

2. Revisión Anual del Producto, guía CIIPAM,1ª edición, 1999, capítulo 1.

3. Martínez E.; Cuevas F.; López V.; 1999, Revisión Anual del producto, 1ª

edición, CIPAM, México DF 1999.

4. Grupo DESISA, Desarrollo de Sistemas, soluciones y aplicaciones. Software para

la industria farmacéutica y el sector médico. RAPSys© V2, Software para la

revisión anual de producto. Dirección electrónica:

https://grupodesisa.mx/software-rapsys.

5. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos, 2014, 11ª Edición; Vol. II; Pág.:

2057, 2058 y 2059 Tabletas de Metamizol Sodico.

6. Manual de Calidad, Nueva Generación S.A. de C.V.

7. Vidal Vademecun Spain, Cochabamba 24. 28016 Madrid, España - Tel. 91 579 98

00. Metamizol sódico. Dirección electrónica:

https://www.vademecum.es/principios-activos-metamizol+sodico-n02bb02.

8. Pérez García Monzerrath. 2011. Implementación de la revisión anual de

producto (RAP) en la industria farmacéutica. Instituto Politécnico Nacional.

Bioresearch de México, S.A. de C.V.

http://dof.gob.mx/nota_detalle.php?codigo=5424575&fecha=05/02/2016

https://www.vademecum.es/principios-activos-metamizol+sodico-n02bb02

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9. Levine D, Krehbiel T, Berenson M, 2006, Estadística Para Administración, 4ª

edición, editorial Prentice Hall.

seminario de titulaciÓn: administraciÓn de la calidad

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