sensibilisering og desensibilisering · sering för betalaktam-antibiotika, acetylsali-cylsyra och...

Norges astma- og allergi forbuNd astma- och allergiförbuNdet i sverige

12011

tema:Sensibilisering och desensibiliseringSensibilisering og desensibilisering• hvordan forutsi effekten av immunterapi?• ige-analys • desensibilisering• intralymfatisk vaccination som bot mot allergi• matoverfølsomhet – et paradigmeskifte?• sjukahus-syndromet • debatt

Xolair ingår i Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer1

Xolair för patienter med okontrolleradallergisk astma som har symtom trotsoptimerad basbehandling*

*Basbehandling med högdosinhalationssteroider och ß2-agonist.Information: Barn (från 6 till <12 års ålder). Xolair(omalizumab) är indicerat som tilläggsbehandling för bättre kontroll av astma hos patienter med svår allergisk astma som visat positivt hudtest eller in vitro-reaktion på perenn luftvägsallergen samt frekventa symtom dagtid eller nattliga upp-vakningar och som upplevt fl era svåra dokumenterade astmaexacerbationer, trots en daglig hög dos av inhalationssteroider plus en långverkande inhalations-ß2-agonist. Vuxna och ungdomar (från 12 års ålder). Xolair(omalizumab) är indicerat som tilläggsbehandling för bättre kontroll av astma hos patienter med svår, allergisk astma, som visat positivt hudtest eller in vitro reaktion på perenn luftvägsallergen och som har nedsatt lungfunk-tion (FEV1 <80%) samt frekventa symtom dagtid eller nattliga uppvakningar och som upplevt fl era svåra dokumenterade astmaexacerbationer, trots en daglig hög dos av inhalationssteroider, plus en långverkande, inhalations-ß2-agonist. Behandling med Xolair är endast avsedd för patienter med övertygande IgE-medierad astma. Receptbelagt läkemedel, ingår i högkostnads-skyddet utan restriktioner. Pulver och vätska till injektionsvätska, lösning 150 mg 1 x 150 milligram injektionsfl aska. Senaste SPC uppdatering 2010-01-25. För fullständig information och pris, se www.fass.seReferens: 1. www.lakemedelsverket.se, Farmakologisk behandling vid astma 2007.

Novartis Sverige AB | Box 1150 | 183 11 TÄBYTel: 08-732 32 00 | Fax: 08-732 32 01 | www.novartis.se

XO

L201001:5

5

Nyhet,

nu som förfylld

spruta!

315444_Xolair_annons.indd 1 1/28/11 9:31 AM

allergi i prakxsis 1/2011 1

innehåll innholdAllmennspesifikk immunterapi. Immunologiske mekanismer som markører påbehandlingseffektSaskia Gruber, Thomas Eiwegger og Cezmi A. Akdis

Tre vaccinationer som bot mot allergi – kan det snart bli möjligt?Hans Grönlund

Analys av IgE-antikroppar och av basofilers känslighet kan forbättre diagnostikken vid matallergi Caroline Nilsson, Gunnar Lilja, Magnus Wickman, Anna Nopp och SGO Johansson

Matoverfølsomhet – et paradigmeskifte?Arnold Berstad, Jørgen Valeur, Kristine Lillestøl, Ragna Lind, Mette Helvik Morken, Kine Gregersen, Gülen Arslan Lied og Erik Florvaag

Desensibilisering vid läkemedelsallergiSonja Werner

Sjukahus-syndromet (SBS) ur klinisk synvinkelBerndt Stenberg

Nytt fra sverige

debatt: tobakken på vei ut. hva nøler vi etter?

doktorgrader

Nytt fra Norge

6

14

20

30

34

40

49

51

54

55

Injektionsnål

6

14

20, 30

HÖSNUVA?NY BEHANDLING STOPPAR BESVÄR

I ÖGON OCH NÄSA.

Nasaleze är ett helt nytt sätt att behandla hösnuva.

Det räcker med en ”puff” i varje näsborre, så hindras pollen från att nå slemhinnan. Precis som ett ”fil-ter”. Symtomen minskar påtagligt – effekten kommer oftast redan efter ett par minuter.

SÄRSKILT EFFEKTIV VID BESVÄR I NÄSANEffekten är bevisad, totalt finns sex publicerade kliniska studier på ca 450 personer. Den senaste är gjord på Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg 2009 och visar att tre ”puffar” Nasaleze om dagen mins-kar besvär i näsan som nysningar, klåda och rinnsnuva.

ENSAMT ELLER I KOMBINATION MED ANTIHISTAMINNasaleze tas inte upp av kroppen. Det finns alltså inga biverkning-ar. Därför kan även barn, gravida och ammande använda Nasaleze. Vid normal pollenmängd räcker oftast tre ”puffar” per dag, men man kan ta den oftare vid behov. Nasaleze kan även kombineras med antihistaminer när dessa inte räcker för att stoppa besvär i näsa och ögon.

Pollen hindras från kontakt med slemhinnan – allergi - besvären minskar eller upphör helt.

”Filtereffekten”

FINNS PÅ APOTEK OCH I HÄLSOBUTIKER.

NYHET!NU ÄVEN PÅ

APOTEK!

Nasaleze är ett medicintekniskt hjälpmedel nr ca007190.Marknadsförs och säljs av Medasta AB. Konsumentkontakt: 040-47 36 37

DIREKT!

040 - 47 36 37


Kära läsare!Välkomna till ett nytt, fullmatat nummer av Allergi i Praxis!

En av de största kliniska utmaningarna både för barnallergologer och för vuxenallergologer är födoämnesallergi. Caroline Nilsson, Gunnar Lilja, Magnus Wickman, Anna Nopp och Gunnar Johansson i Stockholm beskriver hur diagnostik och handläggning av matallergi kan förbättras med hjälp av två aktuella metoder: IgE-antikroppar mot allergena komponenter och basofilaktiveringstest.

Analys av IgE-antikroppar mot allergena komponenter ger oss möjlighet att se om en allergisk sensibilisering representerar allergi med stor risk för allvarlig reaktion eller om den är uttryck för korsreaktion med liten risk.

Den basofila granulocyten är en släkting till mastcellen och har liknande allergenkänslig-het som mastcellen. Med basofilaktiverings-testet CD-sens kan patientens allergenkänslig-het undersökas i provröret. Bestämning av CD- sens utgör ett lovande alternativ till traditionella provokationer med födoämnet ifråga.

Allergenspecifik immunterapi, eller allergivaccination, görs idag med upprepade subkutana injektioner över lång tid alternativt med allergentillförsel via munslemhinnan. Hans Grönlund, Stockholm, rapporterar om lovande försök där allergenet injiceras direkt i en lymfkörtel. Tolerans mot allergenet induce-ras snabbt och effekten tycks vara långvarig. Kanske är tre intralymfatiska injektioner på två månader framtidens modell för allergivaccination?

Kan effekten av allergenspecifik immunterapi förutsägas hos den enskilda patienten och kan man veta när önskad effekt av behandlingen är uppnådd? Saskia Gruber, Thomas Eiwegger och Cezmi Akdis ger en initierad översikt av det immunologiska skeendet vid immunterapi. Cezmi Akdis och hans medarbetare tvingas dock konstatera att vi ännu inte har tidiga markörer som visar oss om behandlingen är framgångsrik eller markörer som talar om för oss när önskad behandlingseffekt är uppnådd.

Sonja Werner, Lund, redogör för en annan typ av desensibilisering, nämligen läkemedelsde-sensibilisering. Behandlingen är aktuell när överkänslighet föreligger mot ett för patienten nödvändigt läkemedel och bra alternativa preparat saknas. Artikeln tar upp desensibili-sering för betalaktam-antibiotika, acetylsali-cylsyra och NSAID-preparat, cytostatika samt monoklonala antikroppar och innehåller flera praktiska protokoll för desensibilisering.

Matöverkänslighet är ett vanligt problem. Ibland är orsaken klassisk IgE-medierad födoämnesallergi men ofta kan man inte finna någon allergisk sensibilisering. I stället måste man leta efter andra orsaker till patientens besvär. Vid Haukeland Universitetssjukehus i Bergen har en tvärfacklig grupp av specialister de senaste åren samarbetat om utredning och behandling av patienter med matöverkänslig-het. I en intressant artikel beskriver Arnold Berstad, Jørgen Valeur, Kristine Lillestøl, Ragna Lind, Mette Helvik Morken, Kine Gregersen, Gülen Arslan Lied och Erik Florvaag erfarenheterna av arbetet som sker efter en överenskommen algoritm.

Ofta finner man en organisk orsak till patien-tens besvär medan psykologiska orsaksfakto-rer har kunnat tonas ner. Störd bakterieflora i tarmen och för stort kolhydratintag är vanliga «bovar i dramat».

Numret innehåller också en uppdaterad översikt om sjukahus-syndromet av Berndt Stenberg, Umeå. Sjukahus-syndromet är visserligen ett ifrågasatt tillstånd men begrep-pet har numera en etablerad plats i miljömedi-cinen. Det har sagts att sjukahus-symtomen försvinner när exponeringen upphör, men det finns studier som rapporterar att en del av dem som utsätts för otillfredställande luftkvalitet utvecklar långvariga besvär.

Slutligen efterlyser Arne Heimdal, Carl Ditlef Jacobsen och Magnar Sortåsløkken i en debattartikel krafttag mot tobak i Norge. Förutom stora prishöjningar vill de på sikt att Stortinget inför en lag mot tobaksförsäljning. Verkligen en brandfackla!

göran Wennergrenmedicinsk redaktör

leder

sensibilisering ochdesensibilisering

göran wennergrenmedicinsk redaktör


17. februar ble den nye helsevennlige malingen fra Jotun lansert i Sverige. Malingen er utviklet av Jotun over flere år, i tett samarbeid med Norges Astma- og Allergiforbund.

Nå kan også svenske forbrukere nyte godt av malingsserien som har minimale utslipp, vann som løsemiddel og minimal lukt. I Sverige under det klingende navnet Lady sensitive.

Dette er egentlig en stor nyhet for alle svenske husstander og bygnings-miljøer som er opptatt av et godt inneklima. Malingen har satt en ny standard for slike produkter, og NAAF er stolte over å ha vært med på å utvikle serien. Erfaringen etter nærmere tre års bruk i Norge er svært gode. Når man nå har gått gjennom det faglige med svenske håndver-kere og malingsbutikker, er de overrasket over hvor grundig arbeid som er gjort.

Jotun og NAAF har samarbeidet om utviklingen av malingen som har basert seg på meget strenge helsekriterier, sannsynligvis de strengeste i verden. Malingen er bygd opp fra bunnen av med dette mål for øyet. Det betyr at en rekke stoffer er forsøkt unngått og man har redusert skadelige stoffer til ufarlige nivåer.

Ved å møte NAAFs svært strenge krav til at malingen ikke skal avgi gasser, at det er brukt rene råvarer og at den ikke inneholder allergi-fremkallende stoffer, oppfyller også malingen automatisk det svenske Astma- och Allergiforbundets krav til godkjente allergivennlige produk-ter. Lady sensitive (Jotun Sens) oppfyller i tillegg miljøkrav fra Svanen og EU-blomsten, noe NAAF også forlanger. Men mens Svanen og EU blomsten ikke stiller krav til avgassing overhodet, verken mengde eller type, og våre svenske kolleger krav til mengde avgass etter 28 dager, stiller NAAF strenge krav til avgassen allerede etter en time.

En tredjedel av befolkningen i Norden er i dag plaget med astma og allergi, kols og overfølsomhet og antallet øker. Derfor er vi svært stolte over å kunne lansere en malingsserie som uten unntak faktisk kan anbefales til alle, og som særlig er egnet for personer med overfølsom-hetsreaksjoner, foreldre med små barn og andre som er opptatt av å forebygge helseskader.

Samarbeidet mellom Jotun og NAAF er omfattende og vil fortsette. Ikke bare har NAAF bidratt med sine eksperter på viktige områder i prosessen, men partene er også enige om et løpende samarbeid fremover for å sikre at malingsserien hele tiden skal være så helse-vennlig som mulig. NAAF håper nå at også andre produsenter ser at det er penger å tjene på å lage helt helsetrygge produkter både innenfor

maling og andre områder. Kombinasjonen av politisk påvirkning, utvikling av regelverk og samarbeid med næringsliv om å utvikle gode helsevennlige produk-ter er nødvendig for å oppnå et bedre inneklima, både i Sverige og Norge.

leder

grensesprengende

Geir Endregardgeneralsekretær NAAF

Norges astma- og allergi forbuNd astma- och allergiförbuNdet i sverige

12011

tema:Sensibilisering och desensibiliseringSensibilisering og desensibilisering• hvordan forutsi effekten av immunterapi?• ige-analys • desensibilisering• intralymfatisk vaccination som bot mot allergi• matoverfølsomhet – et paradigmeskifte?• sjukahus-syndromet • debatt

© fo

to: c

olo

ur

bo

x.co

m

utgiver: Norges Astma- og Allergiforbund i samarbeid medAstma- och Allergiförbundet i Sverige

adresse utgiver:Norges Astma- og AllergiforbundPostboks 2603 St. Hanshaugen, 0131 Oslotlf.: +47 23 35 35 35. faks: +47 23 35 35 30e-post: [email protected]: www.naaf.no

redaktør: Nina BrunNorges Astma-og Allergiforbunde-post: [email protected]

fagredaktører:sverige: Leif Bjermer, Lung- och Allergikliniken, Universitetssjukhuset i Lund, e-post: [email protected]

Göran WennergrenDrottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Göteborg e-post: [email protected]

norge:Kai-Håkon Carlsen BarneklinikkenOslo universitetssykehus Rikshospitalete-post: [email protected]

Johny Kongerud Lungemedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus Rikshospitalet, e-post: [email protected]

annonser:Hemlins Konsult ABAstma- och Allergiförbundet. tlf.: 0300-77 751e-post: [email protected] gratis til leger i primær- helsetjenesten i Norge og Sverige0pplag: 13 000

layout: Morten Hernæs, 07 Gruppen AS / NAAF

grafisk produksjon: 07 Gruppen ASISSN nr. 0806-5462

utgivelsesplanmanusfrist utsendelse

nr 1. 26. januar 2010 mars 2010nr 2. 21. april 2010 juni 2010nr 3. 18. aug. 2010 sept. 2010nr 4. 27. okt. 2010 des. 2010

6 allergi i prakxsis 1/2011

1 Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, Medical University of Vienna, Austria

2 Swiss Institute of Allergy and Asthma Research (SIAF), University of Zurich, Davos, Switzerland

kontaktadresse:Cezmi A. Akdis, MDSwiss Institute of Allergy and Asthma Research (SIAF), University of Zurich, CH-7270 Davos [email protected]

saskia gruber1, thomas eiWegger1, 2, cezmi a. akdis2

Allergenspesifikk immunterapi er den eneste kausale og potensielt helbredende behandlingen av allergiske sykdommer. Den antas å påvirke uheldige immunreaksjoner slik at det oppnås toleranse mot det symptomfremkallende allergenet.

Allergenspesifikk immunterapi fører til mange og ulike immunologiske endringer, som for eksempel dannelse av allergenspesifikke regulatoriske T-celler; redusert antall Th2-celler og de tilhørende cytokinene IL-4, IL-5, IL-13; økt mengde interferon gamma; induksjon av allergenspesifikt IgG4; forsinket økning i mengde allergenspesifikt IgE samt redusert aktivering, funksjon og allergisk vevsinfiltrasjon av eosinofile og mastceller.

For å optimalisere og standard- isere behandlinger og for å forutsi utfallet av immunterapi, er det nødvendig å bruke biologiske markører som mål på effekt. Til dags dato er ingen immunologiske endringer vist å kunne brukes som markører på effekt av immunterapi i en rutinesituasjon.

Allergenspesifikk immunterapiImmunologiske mekanismer som markører på behandlingseffekt

Forekomsten av allergiske sykdommer har økt dramatisk i løpet av de siste tiårene, og

disse sykdommene utgjør nå et betydelig globalt helseproblem. Årsakene til at noen individer utvikler en inflammatorisk respons mot ikke-patologiske miljøantigener er ikke fullt ut forstått, men det er kjent at interaksjon mellom flere variable bidrar til fenomenet.

Allergeneksponering trigger en type immunrespons som avhenger av forskjellige faktorer, som for eksempel genetisk disposisjon, dose, hvilken del av kroppen som blir eksponert for allergenet og hvorvidt det er samtidig eksponering for andre immunstimulerende antigener (1, 2). Hos allergiske individer fører den første kontakten med allergener til produksjon (avhengig av IL-4 og IL-13) av allergenspesifikt IgE, som deretter bindes til høyaffinitetsresep-torer for IgE (FceRI) på overflaten av basofile og mastceller («sensibilise-ringsfase»). Gjentatt eksponering for allergener fører til kryssbinding av cellebundet IgE og degranulering av basofile og mastceller. Dette inne- bærer at det frigjøres vasoaktive mediatorer som så forårsaker de karakteristiske symptomene på type 1-allergi («effektorfasen»). Når det gjelder apoptose i huden og slimhinne-epitelet, er det riktignok Th1-celler, hovedsakelig IFN-g, som er de viktigste aktørene (3–5). Symptomer forekommer typisk innen et par minutter til tre timer etter eksponering for allergener («umid-delbar reaksjon»), men noen pasien-ter får en senfasereaksjon 6–10 timer

etter allergeneksponering. Ved sene reaksjoner strømmer eosinofile celler og T-lymfocytter inn i det affiserte vevet (andre mekanismer enn ved umiddelbar respons).

Selve konseptet allergenspesifikk immunterapi (SIT) ble først introdu-sert av Noon og Freeman for 100 år siden (6). Mange behandlingstyper og retningslinjer er utviklet siden den gang, men hovedprinsippet er uendret. Gradvis økende allergen-doser appliseres subkutant gjen- tatte ganger (SCIT), eller mer nylig sublingualt (SLIT), med det formål å indusere spesifikk toleranse til det symptomfremkallende allergenet. I motsetning til andre behandlinger av allergi, er SIT en immunmodulatorisk tilnærming – dvs. det bedrer ikke bare kliniske symptomer, men fører også til dype og vedvarende immuno-logiske endringer. Derfor betraktes SIT som den eneste kausale og potensielt helbredende behandlingen av allergiske sykdommer.

Effekten av SIT avhenger av sensibiliseringsmønster, behand-lingstype og hvor uttalt allergien er. Store studier har vist klar symptom-bedring og minsket bruk av lege- midler for pasienter med allergisk bronkial astma (7), allergisk rhino-konjunktivitt (8, 9) og allergi mot insektgift. Matallergi og atopisk dermatitt regnes ikke som klare indikasjoner for SIT, men spesielt SLIT undersøkes for tiden med tanke på dette (11, 12). Gunstige effekter synes å vare lenge hos de fleste pasientene (13, 14). I de senere år har andre indikasjoner for SIT dukket opp, slik som desensibilisering mot nye

SAMMEnDrAg


➥

allergener hos allerede sensibiliserte pasienter (15, 16) og forebygging av videre utvikling mot mer alvorlig sykdom, for eksempel astma hos pasienter med allergisk rhinitt (16–18). Noen pasienter har imidlertid ikke nytte av SIT, og det er et klart behov for å finne markører som kan forutsi eller i det minste indikere klinisk respons.

I løpet av de første 75 årene ble SIT utført på empirisk grunnlag, uten at man klart forsto den aller-giske sykdommens patogenese eller mekanismene for induksjon av toleranse. I de siste tiår forstår man bedre de prinsippene som ligger til grunn for immunterapi (2). Ulike studier beskriver stor grad av korrelasjon mellom flere molekylære endringer. For å oppnå bedre effekt av SIT og forutsi utfallet av behandlin-gen, er det avgjørende å identifisere biologisk viktige markører. I denne oversiktsartikkelen beskrives og diskuteres de viktigste immunolo-giske endringene med hensyn til

relevans i utviklingen av toleranse og egnethet som prediktive markører på behandlingsutfall.

Inflammatoriske effektorcellerEffekter av SIT på inflammatoriske celler som basofile, eosinofile, neutrofile og mastceller, er beskrevet både for veldig tidlige stadier (spesielt ved hurtig behandling med spesifikt antivenin) og for sene faser (etter noen få måneder). Beskyttelse mot systemisk anafylaktisk sjokk etter bistikk og inhibering av senfasereaksjoner etter kutan provokasjon er observert allerede i løpet av de første timene av gjentatt infusjon med antivenin eller hurtig desensibilisering i forbindelse med legemiddelreaksjoner (19). Det finnes ikke så mye dokumenta-sjon på om disse tidlige effektene av desensibilisering, men gradvis frigjøring av mediator kan virke beskyttende mot anafylaktisk sjokk i en tidlig fase. SIT hindrer ikke frigjøring av histamin og leukotriener

ved allergeneksponering, men behandlingen motvirker systemisk anafylaktisk sjokk (20). Absolutt mengde frigjort histamin har vist seg å være mindre og proporsjonen frigjort/total histamin uendret etter allergenstimulering under desensibil-sering. Det virker derfor som litt (under terskelen for anafylakse) degranulering med frigjøring av histamin og leukotriener beskytter mot systemiske reaksjoner ved at innholdet av granula reduseres og terskelen for aktivering av basofile og mastceller øker (20, 21).

SIT reduserer aktivering av basofile, neutrofile og mastceller og IgE- mediert frigjøring av mediatorer som nylig er dannet av basofile og mast-celler (20–23). Videre inhiberer SIT antallet og funksjonen til eosinofile, påvirker migrering av eosinofile og neutrofile til stedet for den allergiske reaksjonen, (24) samt reduserer eosinofil adhesjon i allergisesongen (25). IL-10 synes å være en viktig aktør i forbindelse med vevscellers

allergenspesifikk immunterapi er den eneste potensielt helbredende behandlingen av allergiske sykdommer. ettersom noen pasienter likevel ikke oppnår effekt av behandlingen, er det behov for å finne markører som kan forutsi behandlingsutfallet og varighet av effekten. FOTO: COLOURBOx.COM


antiinflammatoriske virkning fordi det reduserer degranulering av mastceller (23) og Th2-cellers produksjon av eosinofil kjemotaktisk IL-5 (26). Regulatoriske T-celler inhiberer FceRI-avhengig mastcelledegranule-ring direkte ved å bidra til bedre celle-til-cellekontakt (27).

Nye data viser at tidlig hemming av basofile og mastceller kan medieres via binding av IgG til FcgRIIb på mast-celler (28). Det diskuteres om endret uttrykk av histaminreseptorer (29), forsterker nedbrytning av tryptofan og oppregulert transkripsjonsinhibering av humane IgG-reseptorer i monocyt-ter foregår i en veldig tidlig fase av SIT (30).

I sene stadier av SIT fører effekten på vevsceller og inflammatorisk respons til hemming av responsen i nasal mukosa og på reaktivitet i hudtester (31, 32). Det er vist at den også svekker slimhinne-respons på ikke-spesifikke stimuli, som igjen indikerer generell bedring av den underliggende slimhinneinflamma-sjonen (33).

Antigenpresenterende cellerBåde SCIT og SLIT påvirker de regio- nale antigenpresenterede dendrittiske celler (DC) i lokale lymfenoder (SCIT), eller direkte på applikasjonsstedet (SLIT). Definisjonen av typen immun-respons bygger for en stor del på DC. Hvorvidt DC bidrar til immuntrigging eller regulatorisk funksjon, avhenger av modningsgraden. Både myeloid DC (mDC) og plasmacytoid DC (pDC) er kjent for å indusere regulatoriske T- celler (Treg-celler) avhengig av deres aktiveringstilstand. Videre er det beskrevet at DC induserer nye populasjoner med Treg-celler etter stimulering ved forskjellige andre eksogene faktorer som patogen- avledede molekyler, vitamin D3- meta-bolitter eller retinsyre (34–36). I lungene er det vist at delvis modne DC produserer IL-10 og derved fremmer dannelse av Treg 1-celler ved eksponering for respiratoriske antigener (37). Ved overføring av celler fra et individ til et annet har riktignok pDC under modning evnen til å danne Treg-celler og til å hemme allergisk inflammasjon i lungene (38, 39).

I SLIT kan de langerhanske cellene (spesialiserte DC som finnes i slimhinner, epidermis og lymfeknuter) ha en effekt som bidrar til utvikling av toleranse. Den strategiske lokalise-ringen av langerhanske celler ved det suprabasale epitelet kan lette binding og prosessering av allergener i SLIT. De langerhanske cellene i munnhulen uttrykker høyaffinitets IgE-reseptorer, men synes å mangle evnen til å opp- regulere CD83 og CCR7 ved opptak av allergener (40). Dette kan igjen føre til at de forblir umodne og har mindre mulighet til å migrere til lymfekjertlene. Derfor kan det fore- komme direkte kontakt mellom allergener og T-celler i vevet i stedet for konvensjonell kontakt i lymfekjertlene (40, 41).

De langerhanske cellene kan være viktige aktører i SLIT, gjennom den ovennevnte mekanismen for induk-sjon av toleranse via FceRI-avhengig allergenbinding, og produksjon av IL-10 og TGF-b (42). Det mangler riktignok longitudinelle in vivo data om funksjonelle endringer av lokale subgrupper av DC ved applikasjons-stedet under SIT.

Allergenspesifikke regulatoriske T-cellerRocklin et. al. var de første som beskrev (i 1980) at allergenspesifikke suppressor T-celler dannes i løpet av den immunmodulatoriske prosessen som induseres av SIT (43). Dette synes å være det mest avgjørende trinnet i vellykket utvikling av tole-ranse. Disse cellene (og konseptet enkel allergenepitopspesifikk immuntoleranse (44)) ble reintrodu-sert til immunologien som regulato-riske T-celler i siste halvdel av 1990 (45). Treg-cellene kan deles inn i to hovedgrupper; de som forekommer naturlig og de som er induserbare. Naturlig forekommende «forkhead box» protein 3 (FoxP3), som uttrykker CD4+CD25+ Treg-celler, utvikler seg i thymus ved positivt utvalg. Transkrip-sjonsfaktor FoxP3 forbindes med den hemmende fenotypen og er kjent som en hovedregulator for funksjon og differensiering av Treg-celler (46). CD4+CD25+-celler er en undergruppe av T-celler (som inhiberer polyklonal og antigenaktivering av CD4+CD25--celler in vitro (47)), som er involvert i

Tr1 Treg

Th1Th0

Th2

SLIT

Bcell

IgG4

IL-4IL-13

Bcell

IgE

IL-5

IL-9IL-13

Th17

Mast cell

IFN-g

IL17A,IL 17F, IL6,IL22, IL26

TGF-b

SCIT

DC

Eosinophil

IL10

IL10

IL10

Figur 1 mekanismer for allergenspesifikk immunterapi: subkutan og sublingual immun-terapi påvirker først antigenpresenterende celler ved applikasjonsstedet og i de drene-rende lymfenodene. dette fører til induksjon av regulatoriske t-celler via mekanismer som hittil ikke er fullt ut forstått. regulatoriske t-celler virker sterkt hemmende via ulike mekanismer; de motvirker immunologiske egenskaper til effektor th1-celler (epitel- celleaktivering og apoptose), th2-celler (epitelinflammasjon, mukøs sekresjon, ige- produksjon, aktivering av eosinofile, basofile og mastceller) og th17-celler (epitelinflam-masjon, kronisk neutrofil inflammasjon). videre bidrar de til dannelse av igg4 og hemming av spesifikt ige, de induserer tolerogene dentrittiske celler, hemmer inflammatoriske dendrittiske celler (direkte og indirekte) og hemmer basofile, eosinofile, mastceller og vevsceller som medierer remodellering av vev.


➥

regulering av den T-cellemedierte immunresponsen som reaksjoner mot infeksiøse agens, autoimmun sykdom, allergiske sykdommer og forkastning av transplantater (46).

Forskjellige studier har vist hvordan Treg-celler forebygger allergiske sykdommer. Overføring av Treg-celler mellom mus er vist å reversere astmatisk lungeinflamma-sjon (48). Hos mennesker synes perifere CD4+CD25+ Treg-celler fra atopiske donorer å ha reduserende kapasitet når det gjelder å hemme allergeninduserende T-celle prolife-rasjon og cytokinproduksjon (49). I tillegg har pasienter med atopisk eksem færre funksjonelle CD4+CD25+-celler i affiserte hudområder (50). En negativ korrelasjon mellom antall perifere CD4+FoxP3+, IgE-nivåer og eosinofile ble vist hos symptomatiske atopiske individer (51). På den annen side har barn som vokser av seg kumelkallergi en høyere forekomst av sirkulerende CD4+CD25+-T-celler og mindre uttalt proliferativ T-celle- respons (allergenindusert) enn barn som forblir allergiske (52).

Induserbare Treg-celler dannes i periferien i flere tolerogene situasjo-ner. Det finnes forskjellige under-grupper, men IL 10-produserende Treg-celletype 1 (Tr1) er den viktigste aktøren i vedlikehold av toleranse mot ikke-patogene miljøagens; slik som husmidd, katteflass eller bjørkepollen hos friske individer (53). Videre er de avgjørende for utvikling av toleranse mot allergener under SIT. Tr1-celler virker gjennom mange hemmende mekanismer; bl.a. via de oppløselige mediatorene IL-10, TGF-b og over-flatemolekylene cytotoksisk T-lymfo-cyttantigen 4 (CTLA-4), glukokorti-koid-indusert TNF-reseptor og programmert celledød (54, 55). De Runt-relaterte (Runx) transkrip-sjonsfaktorene 1 og 3 er også viktige aktører når det gjelder dannelse av FoxP3+ og humane Treg-celler (56).

De to undergruppene (naturlig forekommende CD4+CD25+ Treg-celler og de induserbare Tr1-cellene) synes å samarbeide om utviklingen av toleranse under SCIT og SLIT: studier (9, 57) har vist økt mengde CD4+CD25+FoxP3+ og IL-10-produse-rende Tr1-celler i nasale og orale slimhinner i perifere områder og

korrelasjon mellom CD4+CD25+ og klinisk effekt (58–61). Det at PBMC (peripheral blood mononuclear cells) blir mindre allergene ved SIT, har hovedsakelig blitt forklart ved induksjon av Treg-celler.

Treg-celler bidrar til toleranseut-vikling og motvirker allergenspesifikk immunrespons under SIT på flere måter (62, 63) (figur 1). De motvirker de inflammatoriske egenskapene til effektor Th1-celler (epitelcelleaktive-ring og apoptose), Th2-celler (epitel-inflammasjon, slimhinnesekresjon, IgE-produksjon og aktivering av eosinofile, basofile og mastceller) og Th17-celler (epitelinflammasjon, kronisk neutrofil inflammasjon) (49). Videre bidrar de til dannelse av IgG4, hemming av spesifikt IgE (58, 64) og induksjon av tolerogen DC samtidig som de motvirker inflammatorisk DC (65, 66). De undertrykker dessuten direkte og indirekte basofile, eosino-file, mastceller (27) og vevsceller som bidrar til remodellering av skadet vev (48, 67).

IL-10 (produsert av Tr1, DC og antigenpresenterende B-celler) synes å være den viktigste aktøren i be-kjempelsen av allergenreaksjoner. Produksjon av IL-10 er observert under giftimmunterapi in vitro og in vivo (58, 68), under immunterapi mot midd i husstøv (57) og gresspollen (69) og ved allergenstimulering hos friske ikke-atopiske pasienter (57, 58). En økning i IL-10 ved SIT synes derfor å gjenopprette toleranse til et nivå som hos friske individer (70).

IL-10 inhiberer T-celleaktivering ved å blokkere de kostimulerende molekylene CD2, CD28 og induserbar T-celle kostimulator (ICOS). Dette skjer gjennom defosforylisering av Src-homologi (SH2)-domene som inneholder tyrosin fosfatase (SHP-1) (71). I monocytter inhiberes cytokin-syntese og antigenpresenterende kapasitet, (72) mens i mastceller reduseres IgE-avhengig degranule-ring (73). Videre motvirker IL-10 total og allergenspesifikt IgE, mens den øker IgG4-produksjon (58). Det andre cytokinet som produseres av Treg-celler, TGF-b, induserer omdanning av CD4+CD25-- til CD4+CD25+-celler via uttrykk av FoxP3 (nødvendig for utvidelse og funksjon av CD4+CD25+-celler) (74). Som konklusjon er

Treg-celler hovedaktører i nettverket av hendelser observert under toleranse-utvikling hos pasienter som gjennom- går SIT.

Måling av Th1/Th2-ratio i perifert blod hos pasienter som gjennomgår SIT, viser motstridende resultater; både et skift mot Th1 (75, 76) og uendret Th1/Th2-ratio (77–79) er observert. Immunrespons i de organene og lymfoide vevene som påvirkes av SIT kan ikke alltid måles så nøyaktig med PBMC-kulturer. Målinger av cytokiner i vev ser ut til å korrelere godt med SIT. Økt Th1/Th2-ratio (delvis nedregulert Th2 men økt Th1-cytokin IFN-g og IL-12), og cytokinfrigjøring fra Th1 (som induserer dendrittiske celler og makrofager) (32) er vist i hudbiopsier tatt ved intradermal testing etter gresspollen-SIT, i slimhinnebiopsi ved intranasal testing etter pollen-SIT, (80) og i nasalbiopsier og nasal-væsker som respons på naturlig polleneksponering hos pasienter etter pollen-SIT (77, 79).

Allergenspesifikt IgE og induk-sjon av allergenspesifikt Igg4B-celleendringer synes å utvikles i en senere fase av SIT enn T-celletoleran-se, som forekommer relativt tidlig. Allergenspesifikt IgE ser ut til å øke i løpet av de første ukene, mindre i de senere fasene av behandlingen. (81). Det er vist at pasienter med sesong-betont rhinokonjunktivitt får mindre uttalt økning av pollenspesifikt IgE under SIT (82). Noen forfattere rapporterer at mengde allergenspesifikt IgE minker ett til tre år etter påbegynt behandling; dvs. svært sent i behandlingsforløpet eller etter avsluttet behandling (83, 84). Reduksjon i spesifikt IgE er ikke en egnet markør på SIT-effekt fordi det ikke korrelerer med klinisk bedring (82) og dessuten skjer på et senere tidspunkt. Årsaken til vedvarende IgE til tross for klinisk bedring kan muligens relateres til IgE-produserende plasmaceller (med lang levetid) i benmargen (85).

Doseavhengig økning av IgG4 (10 til 100 ganger) er observert relativt tidlig etter påbegynt behandling (uker til måneder) (83, 86). Denne økningen er mer uttalt og skjer senere enn


økningen av allergenspesifikt IgE (81). Noen studier viser også økt mengde IgG1 og IgA (57, 61). Det at IgG4 har en blokkerende effekt under SIT, ble først beskrevet i 1982 (87). Det antas at allergenspesifikt IgG4 binder seg til allergenet før det binder seg til cellebundet IgE og at det derfor konkurrerer med spesifikt IgE, men teorien har noen svakheter. IgG4 er en markør for anvendt allergendose, (81), men studier av korrelasjon mellom IgG4 og klinisk bedring viser motstridende resultater; (88, 89) kliniske effekter av SIT synes å komme tidligere enn IgG-økning, spesielt i tilfeller med hurtig behand-ling (19, 90), og noen forfattere har dokumentert endringer i de svært spesifikke epitopbindende regionene på T-cellereseptoren i løpet av de første timene av hurtigvirkende immunterapi (91). Videre synes det som om SIT øker IgGs blokkerende aktivitet i tillegg til at den øker nivåer av spesifikt IgG4 (92).

IgG4 har lavere affinitet for Fcg-reseptorer, unngår å aktivere kom-plementsystemet og virker dessuten antiinflammatorisk ved å redusere basofil histaminfrigjøring og anti-genspesifikk T-celleproliferasjon ved å forhindre IgE-fasilitert allergenbin-ding til B-celler og påfølgende antigenpresentasjon (90, 92). Det er foreslått at danning av multivalente IgE-IgG-allergenkomplekser fører til mastcelle FceRI-autoinhibering. Etter binding av allergen-IgG4-komplekset til den inhibitoriske FcgRIIb, blir denne fosforylert av FceRI-assosierte kinaser. Fosforylert FcgRIIb fører deretter til gjensidig inhibering av FceRI-signaler (93, 94)

Det gjenstår å undersøke relevan-sen av nytt antigenspesifikt IgA i utviklingen av allergentoleranse under SIT. Det at allergenspesifikt sekretorisk IgA er funnet å beskytte sensitiserte barn fra allergiske symptomer tidlig i livet, indikerer at IgA har en mulig beskyttende rolle.

Flere studier viser at IgG4 er en bedre markør på toleranseutvikling under SIT enn IgE. Økt mengde allergenspesifikt IgG4 under vellykket SIT kan riktignok være en surrogat-markør for Treg-celleaktivitet i og med at Tr1-produserende IL-10 er vist å øke IgG-produksjon og å redusere

mengde total og allergenspesifikt IgE (64). Videre kan det være viktig å måle den blokkerende aktiviteten in vitro på et allergenspesifikt nivå (90, 92).

KonklusjonerAllergenspesifikk immunterapi er den eneste behandlingen som fører til allergenspesifikke endringer i immunsystemet. SIT-mekanismer for toleranseutvikling er svært ulike, men de virker sammen og forsterker hverandre. Forskjellene mellom dem kan tenkes å være uttrykk for ulikhe-ter når det gjelder de allergiske sykdommene som behandles, pasientpopulasjonene, adjuvantene, applikasjonsstedene, dosene og behandlingsperiodene. Utfordringen er å skille epifenomener fra de endringene som faktisk forårsaker den kliniske effekten. Kort fortalt så reguleres patogene effektorceller som delvis forårsaker de allergiske symptomene, ved at det dannes allergenspesifikke Treg-celler og blokkerende antistoffer. Det er ikke alle som blir hjulpet av SIT til tross for god effekt på de fleste, og hos noen pasienter er ikke endringene perma-nente. Hvor lenge pasienter skal behandles er kontroversielt, og det er ingen konsensus om retningslinjer. Det er derfor svært viktig at forskning rettes mot å finne pålitelige markører for behandlingsutfall og varighet av effekten.

Takk til Österreichische Nationalbank grant 13846; Swiss National Foundation grant 320030_132899 and Christine Kühne Center for Allergy Research og Education (CK-CARE) for verdifull støtte til forfatternes laboratoriearbeid.

rEFErAnSEr1. Akdis M, Akdis CA. Therapeutic manipulation

of immune tolerance in allergic disease. Nat Rev Drug Discov 2009; 8: 645–60.

2. Akdis CA, Akdis M. Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2011; 127:18–27; quiz 8–9.

3. Basinski TM, Holzmann D, Eiwegger T, Zimmermann M, Klunker S, Meyer N, et al. Dual nature of T cell-epithelium interaction in chronic rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 74–80 e1–8.

4. Meyer N, Zimmermann M, Bürgler S, Bassin C, Woehrl S, Moritz K, et al. IL-32 is expressed by human primary keratinocytes and modulates keratinocyte apoptosis in atopic dermatitis. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010; 125: 858–65.e10.

5. Zimmermann M, Koreck A, Meyer N, Basinski T, Meiler F, Burgler S, et al. TWEAK and TNF-alpha Cooperate in the Induction of

Keratinocyte-Apoptosis. J. Allergy Clin. Immunol. 2011; in press.

6. Noon L. Prophylactic inoculation against hayfever. Lancet 1911.

7. Abramson MJ, Puy RM, Weiner JM. Injection allergen immunotherapy for asthma. Coch- rane Database Syst Rev 2003: CD001186.

8. Calderon MA, Alves B, Jacobson M, Hurwitz B, Sheikh A, Durham S. Allergen injection immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2007: CD001936.

9. Radulovic S, Calderon MA, Wilson D, Durham S. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2010; 12: CD002893.

10. Golden DB. Insect sting allergy and venom immunotherapy. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96: S16–21.

11. Scurlock AM, Jones SM. An update on immunotherapy for food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2010; 10: 587–93.

12. Terracciano L, Calcinai E, Avitabile S, Galli E. Age and indications to SLIT. Int J Immuno-pathol Pharmacol 2009; 22: 5–8.

13. Durham SR, Walker SM, Varga EM, Jacobson MR, O’Brien F, Noble W, et al. Long-term clinical efficacy of grass-pollen immuno-therapy. N Engl J Med 1999; 341: 468–75.

14. Golden DB, Kwiterovich KA, Kagey-Sobotka A, Valentine MD, Lichtenstein LM. Discontinuing venom immunotherapy: outcome after five years. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 579–87.

15. Des Roches A, Paradis L, Menardo JL, Bouges S, Daures JP, Bousquet J. Immunotherapy with a standardized Dermatophagoides pteronyssinus extract. VI. Specific immunotherapy prevents the onset of new sensitizations in children. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 450–3.

16. Fiocchi A, Fox AT. Preventing progression of allergic rhinitis: the role of specific immunotherapy. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2010.

17. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Host A, et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy 2007; 62: 943–8.

18. Szepfalusi Z, Gruber S, Eiwegger T, Dehlink E. Clinical practice : Allergen-specific immunotherapy in children: facts and FAQs. Eur J Pediatr 2010; 170: 137–48.

19. Goldberg A, Confino-Cohen R. Bee venom immunotherapy – how early is it effective? Allergy 2010; 65: 391–5.

20. Eberlein-Konig B, Ullmann S, Thomas P, Przybilla B. Tryptase and histamine release due to a sting challenge in bee venom allergic patients treated successfully or unsuccessfully with hyposensitization. Clin Exp Allergy 1995; 25: 704-12.

21. Jutel M, Muller UR, Fricker M, Rihs S, Pichler WJ, Dahinden C. Influence of bee venom immunotherapy on degranulation and leukotriene generation in human blood basophils. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1112–8.

22. Makino Y, Noguchi E, Takahashi N, Matsumoto Y, Kubo S, Yamada T, et al. Apolipoprotein A-IV is a candidate target molecule for the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 1163–9 e5.

23. Pierkes M, Bellinghausen I, Hultsch T, Metz G, Knop J, Saloga J. Decreased release of histamine and sulfidoleukotrienes by human peripheral blood leukocytes after wasp venom immunotherapy is partially due to induction of IL-10 and IFN-gamma production of T cells. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 326–32.

24. Rak S, Bjornson A, Hakanson L, Sorenson S, Venge P. The effect of immunotherapy on eosinophil accumulation and production of eosinophil chemotactic activity in the lung of subjects with asthma during natural pollen


➥

exposure. J Allergy Clin Immunol 1991; 88: 878–88.

25. Hakansson L, Heinrich C, Rak S, Venge P. Priming of eosinophil adhesion in patients with birch pollen allergy during pollen season: effect of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 551–62.

26. Schandene L, Alonso-Vega C, Willems F, Gerard C, Delvaux A, Velu T, et al. B7/CD28- dependent IL-5 production by human resting T cells is inhibited by IL-10. J Immunol 1994; 152: 4368–74.

27. Gri G, Piconese S, Frossi B, Manfroi V, Merluzzi S, Tripodo C, et al. CD4+CD25+ regulatory T cells suppress mast cell degranulation and allergic responses through Ox40-Ox40L interaction. Immunity 2008; 29: 771–81.

28. Uermosi C, Beerli RR, Bauer M, Manolova V, Dietmeier K, Buser RB, et al. Mechanisms of allergen-specific desensitization. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 375–83.

29. Akdis M, Blaser K, Akdis CA. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the patho- genesis, prevention, and treatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 961–8; quiz 9.

30. Bussmann C, xia J, Allam JP, Maintz L, Bieber T, Novak N. Early markers for protective mechanisms during rush venom immunotherapy. Allergy 2010; 65: 1558–65.

31. Iliopoulos O, Proud D, Adkinson NF, Jr., Creticos PS, Norman PS, Kagey-Sobotka A, et al. Effects of immunotherapy on the early, late, and rechallenge nasal reaction to provocation with allergen: changes in inflammatory mediators and cells. J Allergy Clin Immunol 1991; 87: 855–66.

32. Varney VA, Hamid QA, Gaga M, Ying S, Jacobson M, Frew AJ, et al. Influence of grass pollen immunotherapy on cellular infiltration and cytokine mRNA expression during allergen-induced late-phase cutaneous responses. J Clin Invest 1993; 92: 644–51.

33. Rak S, Lowhagen O, Venge P. The effect of immunotherapy on bronchial hyperresponsi-veness and eosinophil cationic protein in pollen-allergic patients. J Allergy Clin Immunol 1988; 82: 470–80.

34. McGuirk P, McCann C, Mills KH. Pathogen-specific T regulatory 1 cells induced in the respiratory tract by a bacterial molecule that stimulates interleukin 10 production by dendritic cells: a novel strategy for evasion of protective T helper type 1 responses by Bordetella pertussis. J Exp Med 2002; 195: 221–31.

35. Mucida D, Park Y, Kim G, Turovskaya O, Scott I, Kronenberg M, et al. Reciprocal TH17 and regulatory T cell differentiation mediated by retinoic acid. Science 2007; 317: 256–60.

36. Urry Z, xystrakis E, Richards DF, McDonald J, Sattar Z, Cousins DJ, et al. Ligation of TLR9 induced on human IL-10-secreting Tregs by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 abrogates regulatory function. J Clin Invest 2009; 119: 387–98.

37. Akbari O, DeKruyff RH, Umetsu DT. Pulmo- nary dendritic cells producing IL-10 mediate tolerance induced by respiratory exposure to antigen. Nat Immunol 2001; 2: 725–31.

38. de Heer HJ, Hammad H, Soullie T, Hijdra D, Vos N, Willart MA, et al. Essential role of lung plasmacytoid dendritic cells in preventing asthmatic reactions to harmless inhaled antigen. J Exp Med 2004; 200: 89–98.

39. Ito T, Yang M, Wang YH, Lande R, Gregorio J, Perng OA, et al. Plasmacytoid dendritic cells prime IL-10-producing T regulatory cells by inducible costimulator ligand. J Exp Med 2007; 204: 105–15.

40. Allam JP, Wurtzen PA, Reinartz M, Winter J, Vrtala S, Chen KW, et al. Phl p 5 resorption in human oral mucosa leads to dose-depen-

dent and time-dependent allergen binding by oral mucosal Langerhans cells, atten- uates their maturation, and enhances their migratory and TGF-beta1 and IL-10-producing properties. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 638–45 e1.

41. Novak N, Bieber T, Allam JP. Immunological mechanisms of sublingual allergen-specific immunotherapy. Allergy.

42. Allam JP, Bieber T, Novak N. Dendritic cells as potential targets for mucosal immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9: 554–7.

43. Rocklin RE, Sheffer AL, Greineder DK, Melmon KL. Generation of antigen-specific suppressor cells during allergy desensitiza-tion. N Engl J Med 1980; 302: 1213–9.

44. Akdis CA, Akdis M, Blesken T, Wymann D, Alkan SS, Muller U, et al. Epitope-specific T cell tolerance to phospholipase A2 in bee venom immunotherapy and recovery by IL-2 and IL-15 in vitro. J Clin Invest 1996; 98: 1676–83.

45. Sakaguchi S, Sakaguchi N, Asano M, Itoh M, Toda M. Immunologic self-tolerance main- tained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases. J Immunol 1995; 155: 1151–64.

46. Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell 2008; 133: 775–87.

47. McHugh RS, Shevach EM. The role of suppressor T cells in regulation of immune responses. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 693–702.

48. Kearley J, Robinson DS, Lloyd CM. CD4+CD25+ regulatory T cells reverse established allergic airway inflammation and prevent airway remodeling. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 617–24 e6.

49. Ling EM, Smith T, Nguyen xD, Pridgeon C, Dallman M, Arbery J, et al. Relation of CD4+CD25+ regulatory T-cell suppression of allergen-driven T-cell activation to atopic status and expression of allergic disease. Lancet 2004; 363: 608–15.

50. Verhagen J, Akdis M, Traidl-Hoffmann C, Schmid-Grendelmeier P, Hijnen D, Knol EF, et al. Absence of T-regulatory cell expression and function in atopic dermatitis skin. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 176–83.

51. Orihara K, Narita M, Tobe T, Akasawa A, Ohya Y, Matsumoto K, et al. Circulating Foxp3+CD4+ cell numbers in atopic patients and healthy control subjects. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 960–2.

52. Karlsson MR, Rugtveit J, Brandtzaeg P. Allergen-responsive CD4+CD25+ regulatory T cells in children who have outgrown cow’s milk allergy. J Exp Med 2004; 199: 1679–88.

53. Akdis M. Healthy immune response to allergens: T regulatory cells and more. Curr Opin Immunol 2006; 18: 738–44.

54. Akdis M, Verhagen J, Taylor A, Karamloo F, Karagiannidis C, Crameri R, et al. Immune responses in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen–specific T regulatory 1 and T helper 2 cells. J Exp Med 2004; 199: 1567–75.

55. Akdis CA. Allergy and hypersensitivity: mechanisms of allergic disease. Curr Opin Immunol 2006; 18: 718–26.

56. Klunker S, Chong MM, Mantel PY, Palomares O, Bassin C, Ziegler M, et al. Transcription factors RUNx1 and RUNx3 in the induction and suppressive function of Foxp3+ inducible regulatory T cells. J Exp Med 2009; 206: 2701–15.

57. Jutel M, Akdis M, Budak F, Aebischer-Casaulta C, Wrzyszcz M, Blaser K, et al. IL-10 and TGF-beta cooperate in the regulatory T cell response to mucosal allergens in normal immunity and specific

immunotherapy. Eur J Immunol 2003; 33: 1205–14.

58. Akdis CA, Blesken T, Akdis M, Wuthrich B, Blaser K. Role of interleukin 10 in specific immunotherapy. J Clin Invest 1998; 102: 98–106.

59. Aslam A, Chan H, Warrell DA, Misbah S, Ogg GS. Tracking antigen-specific T-cells during clinical tolerance induction in humans. PLoS One 2010; 5: e11028.

60. Radulovic S, Jacobson MR, Durham SR, Nouri-Aria KT. Grass pollen immunotherapy induces Foxp3-expressing CD4+ CD25+ cells in the nasal mucosa. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 1467–72, 72 e1.

61. Scadding GW, Shamji MH, Jacobson MR, Lee DI, Wilson D, Lima MT, et al. Sublingual grass pollen immunotherapy is associated with increases in sublingual Foxp3-expres-sing cells and elevated allergen-specific immunoglobulin G4, immunoglobulin A and serum inhibitory activity for immunoglobulin E-facilitated allergen binding to B cells. Clin Exp Allergy 2010; 40: 598–606.

62. Akkoc T, Akdis M, Akdis CA. Update in the mechanisms of allergen-specific immuno- theraphy. Allergy Asthma Immunol Res 2011; 3: 11–20.

63. Palomares O, Yaman G, Azkur AK, Akkoc T, Akdis M, Akdis CA. Role of Treg in immune regulation of allergic diseases. Eur J Immunol 2010; 40: 1232–40.

64. Meiler F, Klunker S, Zimmermann M, Akdis CA, Akdis M. Distinct regulation of IgE, IgG4 and IgA by T regulatory cells and toll-like receptors. Allergy 2008; 63: 1455–63.

65. Bellinghausen I, Konig B, Bottcher I, Knop J, Saloga J. Inhibition of human allergic T-helper type 2 immune responses by induced regulatory T cells requires the combination of interleukin-10-treated dendritic cells and transforming growth factor-beta for their induction. Clin Exp Allergy 2006; 36: 1546-55.

66. Steinbrink K, Wolfl M, Jonuleit H, Knop J, Enk AH. Induction of tolerance by IL-10-treated dendritic cells. J Immunol 1997; 159: 4772–80.

67. Burchell JT, Wikstrom ME, Stumbles PA, Sly PD, Turner DJ. Attenuation of allergen-induced airway hyperresponsiveness is mediated by airway regulatory T cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2009; 296: L307–19.

68. Bellinghausen I, Metz G, Enk AH, Christmann S, Knop J, Saloga J. Insect venom immunotherapy induces interleukin-10 production and a Th2-to-Th1 shift, and changes surface marker expression in venom-allergic subjects. Eur J Immunol 1997; 27: 1131–9.

69. Francis JN, Till SJ, Durham SR. Induction of IL-10+CD4+CD25+ T cells by grass pollen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: 1255–61.

70. Meiler F, Zumkehr J, Klunker S, Ruckert B, Akdis CA, Akdis M. In vivo switch to IL-10- secreting T regulatory cells in high dose allergen exposure. J Exp Med 2008; 205: 2887–98.

71. Taylor A, Akdis M, Joss A, Akkoc T, Wenig R, Colonna M, et al. IL-10 inhibits CD28 and ICOS costimulations of T cells via src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase 1. J Allergy Clin Immunol 2007; 120: 76–83.

72. de Waal Malefyt R, Abrams J, Bennett B, Figdor CG, de Vries JE. Interleukin 10(IL-10) inhibits cytokine synthesis by human monocytes: an autoregulatory role of IL-10 pro- duced by monocytes. J Exp Med 1991; 174: 1209–20.

73. Royer B, Varadaradjalou S, Saas P, Guillosson JJ, Kantelip JP, Arock M. Inhibition of IgE- induced activation of human mast cells by IL-10. Clin Exp Allergy 2001; 31: 694–704.


74. Huber S, Schramm C, Lehr HA, Mann A, Schmitt S, Becker C, et al. Cutting edge: TGF-beta signaling is required for the in vivo expansion and immunosuppressive capacity of regulatory CD4+CD25+ T cells. J Immunol 2004; 173: 6526–31.

75. Ebner C, Siemann U, Bohle B, Willheim M, Wiedermann U, Schenk S, et al. Immunolo-gical changes during specific immunotherapy of grass pollen allergy: reduced lymphoproliferative responses to allergen and shift from TH2 to TH1 in T-cell clones specific for Phl p 1, a major grass pollen allergen. Clin Exp Allergy 1997; 27: 1007–15.

76. Jutel M, Pichler WJ, Skrbic D, Urwyler A, Dahinden C, Muller UR. Bee venom immunotherapy results in decrease of IL-4 and IL-5 and increase of IFN-gamma secretion in specific allergen-stimulated T cell cultures. J Immunol 1995; 154: 4187–94.

77. Klimek L, Dormann D, Jarman ER, Cromwell O, Riechelmann H, Reske-Kunz AB. Short- term preseasonal birch pollen allergoid immunotherapy influences symptoms, specific nasal provocation and cytokine levels in nasal secretions, but not peripheral T-cell responses, in patients with allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 1999; 29: 1326–35.

78. Till S, Walker S, Dickason R, Huston D, O’Brien F, Lamb J, et al. IL-5 production by allergen-stimulated T cells following grass pollen immunotherapy for seasonal allergic rhinitis. Clin Exp Immunol 1997; 110: 114–21.

79. Wachholz PA, Nouri-Aria KT, Wilson DR, Walker SM, Verhoef A, Till SJ, et al. Grass pollen immunotherapy for hayfever is associated with increases in local nasal but not peripheral Th1:Th2 cytokine ratios. Immunology 2002; 105: 56–62.

80. Durham SR, Ying S, Varney VA, Jacobson MR, Sudderick RM, Mackay IS, et al. Grass pollen immunotherapy inhibits allergen-induced infiltration of CD4+ T lymphocytes and eosinophils in the nasal mucosa and increases the number of cells expressing messenger RNA for interferon-gamma. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: 1356–65.

81. Creticos PS, Van Metre TE, Mardiney MR, Rosenberg GL, Norman PS, Adkinson NF, Jr. Dose response of IgE and IgG antibodies during ragweed immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 1984; 73: 94–104.

82. Lichtenstein LM, Ishizaka K, Norman PS, Sobotka AK, Hill BM. IgE antibody measure-ments in ragweed hay fever. Relationship to clinical severity and the results of immunotherapy. J Clin Invest 1973; 52: 472–82.

83. Jutel M, Jaeger L, Suck R, Meyer H, Fiebig H, Cromwell O. Allergen-specific immunotherapy with recombinant grass pollen allergens. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 608–13.

84. Muller U, Helbling A, Bischof M. Predictive value of venom-specific IgE, IgG and IgG subclass antibodies in patients on immunotherapy with honey bee venom. Allergy 1989; 44: 412–8.

85. Luger EO, Fokuhl V, Wegmann M, Abram M, Tillack K, Achatz G, et al. Induction of long-lived allergen-specific plasma cells by mucosal allergen challenge. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 819–26 e4.

86. Piconi S, Trabattoni D, Rainone V, Borgonovo L, Passerini S, Rizzardini G, et al. Immunolo-gical effects of sublingual immunotherapy: clinical efficacy is associated with modulation of programmed cell death ligand 1, IL-10, and IgG4. J Immunol 2010; 185:7723–30.

87. Gleich GJ, Zimmermann EM, Henderson LL, Yunginger JW. Effect of immunotherapy on immunoglobulin E and immunoglobulin G antibodies to ragweed antigens: a six-year prospective study. J Allergy Clin Immunol 1982; 70: 261–71.

88. Djurup R, Malling HJ. High IgG4 antibody level is associated with failure of immu-notherapy with inhalant allergens. Clin Allergy 1987; 17: 459–68.

89. Ewan PW, Deighton J, Wilson AB, Lachmann PJ. Venom-specific IgG antibodies in bee and wasp allergy: lack of correlation with protection from stings. Clin Exp Allergy 1993; 23: 647–60.

90. Francis JN, James LK, Paraskevopoulos G, Wong C, Calderon MA, Durham SR, et al. Grass pollen immunotherapy: IL-10 induction and suppression of late responses precedes IgG4 inhibitory antibody activity. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 1120–5 e2.

91. Michils A, Baldassarre S, Ledent C, Mairesse M, Gossart B, Duchateau J. Early effect of ultrarush venom immunotherapy on the IgG antibody response. Allergy 2000; 55: 455–62.

92. Wachholz PA, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy: IgG revisited. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4: 313–8.

93. Daeron M, Malbec O, Latour S, Arock M, Fridman WH. Regulation of high-affinity IgE receptor-mediated mast cell activation by murine low-affinity IgG receptors. J Clin Invest 1995; 95: 577–85.

94. Till SJ, Francis JN, Nouri-Aria K, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 20 04; 113: 1025–34; quiz 35.

Frisk Inflammation och förträngning

Vilken patient har allergisk luftvägsinflammation?

Aerocrine AB, Box 1024, 171 21 Solna. Tel.: 08 629 07 80, E-post: [email protected]. www.aerocrine.se

Att följa symptomen och mäta lungfunktionen är viktigt, men det mäter inte inflammationen som är den underliggande orsaken till astma.

Genom ett enkelt blås i NIOX MINO® kan Din läkare bättre avgöra hur behandlingen fungerar.

Be din läkare om att få mäta inflammationen vid ditt nästa besök.

Besök www.nioxmino.com för ytterligare information.

kONTrOll Av lufTväGSINflAMMATION

◗◗


SAMMAnFATTnIng

kontaktadress:Hans Grönlund Institutionen för medicin, Solna Enheten för klinisk immunologi och allergi Karolinska Universitetssjukhuset 171 76 Stockholm [email protected]

Den vanligaste behandlingen mot allergi dämpar besvären men kan inte förhindra progression av sjukdomen. Den enda metod med långtidsverkan som kan minska eller bota allergi är allergivaccination. Men mindre än 5 % av allergiker väljer att vaccinera sig, i huvudsak beroende på att behandlingen tar 3 år eller längre och innefattar ett stort antal injektioner, 30–60 stycken. Dessutom finns en inte försumbar risk för allvarliga biverkningar.

Det finns idag två dominerande tekniker för allergivaccination, dels traditionell subkutan injektion och på senare tid en behandling via munslemhinnan, vilken har visats ge måttlig reduktion av de allergiska besvären och biverkningarna är mestadels lokala reaktioner i mun och svalg.

Lovande nya metoder bygger på stimulering av immunförsvaret direkt via lymfkörteln. Det är tidigare visat att mindre än 0.1 % av antigenet kommer till lymf- körteln vid subkutan injektion av lösligt antigen, medan allt som injiceras direkt i lymfkörteln blir tillgängligt att stimulera immunsvaret.

Resultaten från de fyra kliniska studier med intralymfatisk vaccination som hittills är gjorda visar att tolerans mot allergenet uppnås snabbt, och den toleriserande effekten är långvarig.

Men intralymfatisk vaccination är nytt som koncept och behöver utvecklas ytterligare för att nå sin fulla potential.

haNs gröNluNd, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna

Tre vaccinationer som bot mot allergi – kan det snart bli möjligt?

En stor andel av befolkningen i den industrialiserade världen lider av allergiska besvär i form

av snuva, astma, eksem eller mag-problem (1). Allergi är en överkänslig-het mot vissa komponenter som förekommer naturligt i vår omgivning och beror ofta på en överproduktion av antikroppar av IgE-klass (2), en antikroppsklass som också förknip-pas med försvar mot parasiter (3–5). Allergi kan vara socialt handikap-pande, exempelvis då pälsdjursaller-giska barn inte kan leka hemma hos kamrater, en allergiker träffar en partner med djur eller då personer tvingas hålla sig inomhus under björkpollensäsongen (6, 7). Den vanligaste behandlingen utgörs av kortikosteroider och antihistaminer vilket dämpar de inflammatoriska och retande besvären men förhindrar progression av sjukdomen (8). Den enda metod med långtidsverkan som kan minska eller bota allergi är allergivaccination (9). Mindre än 5 % av allergiker väljer att vaccinera sig, i huvudsak beroende på att behand-lingen tar 3 år eller längre och innefattar ett stort antal injektioner, 30–60 stycken. En inte försumbar risk för allvarliga biverkningar gör att allergivaccination genom injektioner är i sammanhanget, ett problem och kräver närvaro av välutbildad sjuk-vårdspersonal (9). Det är visat att allergiska sjukdomar sänker livskvali-tén och utgör en ekonomisk påfrest-ning för både individer och samhälle, med arbetsbortfall och stort lidande som följd (10). Vilka nya möjligheter finns som skulle kunna förbättra situationen för allergiker? Denna

artikel summerar kort den befintliga behandlingsmodellen och ställer den mot lovande nya metoder och fyller på med lite allergimekanismer.

Allergenspecifik immunterapi idagVilka möjligheter finns för den som långsiktigt vill minska eller helt bota sina allergiska besvär? Den enda metoden som står till buds är den som aviserades för 100 år sedan av Leonard Noon och John Freeman (The Lancet, 1911). Metoden går i korthet ut på att vänja kroppen vid de utlösande allergenen, i deras fall gräspollen, genom upprepade injektioner. De undersökte tanken att gräspollenallergi gav symptom efter påverkan av pollentoxiner och att det därför borde vara möjligt vaccinera mot detta. Vi vet idag att den immu-nologiska bakgrunden är en annan, men sättet att minska allergenkäns-ligheten är i princip fortfarande densamma. De tidiga behandlingarna var riskfyllda eftersom allergenet injicerades i löslig form, vilket kunde sprida sig i kroppen och då ge upphov till svåra systemiska biverkningar. Under de år som passerat sedan starten av allergivaccination har många förbättringar införts, med patientsäkerhet i fokus. Sättet att behandla är väl beprövat och globalt accepterat och går ut på att utsätta immunsystemet för en försiktig uppdosering av ett vattenlösligt extrakt av allergenet i fråga, «vänja» eller «tolerisera» immunsystemet, följt av en underhållsdos under minst 3 år (9). Förfarandet kallas numera

SAMMAnFATTnIng


➥

allmänt för allergenspecifik «vaccina-tion» men även andra benämningar som immunterapi och desensibilise-ring är vanliga.

Vid allergivaccinering skiftar T-hjälparceller (Th) sin fenotyp från en Th2 till en Th1 och stimulerar även produktionen av allergenspecifika regulatoriska T-celler (11, 12). I serum ökar nivåerna av allergenspecifika IgG-antikroppar, speciellt av IgG4 subklass. Dessa har förmågan att blockera bindningen av IgE till allergen, men även förhindra att IgE hjälper till att stimulera antigenpre-sentation (13). Vilken av dessa immunologiska mekanismer som ligger bakom framgångsrik allergivac-cination är inte helt klarlagt, men det är sannolikt att båda är involverade.

Allergi är dosberoende, det vill säga att ju högre mängd allergen en känslig person blir utsatt för desto svårare blir symptomen (14), något som i värsta fall kan resultera i en

livshotande allergisk chock. Det är visat i flera studier att dosen av allergen vid immunterapi är viktig, ju högre dos desto bättre effekt av behandlingen (15, 16). Därför blir behandlingen en balans mellan att ge en verkningsfull allergendos, men samtidigt inte framkalla oacceptabla biverkningar. Säkerheten vid immun-terapi har högsta prioritet, samtidigt som det är viktigt för både patient och sjukvård att uppnå allergentolerans inom rimlig tid. En stor förändring av allergivaccination gjordes i början av 1930-talet då aluminiumsalter lades till behandlingen (17, 18). Aluminium-hydroxid binder i viss utsträckning allergenet till sin yta, vilket ger en depåeffekt och därmed en långsam-mare frisättning av allergenet, samtidigt som en viss immunstimule-rande effekt nås. På detta sätt kunde behandlingen göras både säkrare och effektivare. Kemisk behandling av allergenextrakten minskar möjlighe-

ten för IgE att binda till allergenet vilket ger lägre allergenicitet av extraktet och därmed lägre biverk-ningar (19). Molekylärbiologisk och därmed exakt och förutbestämd förändring av allergen i önskvärd riktning kan skapa säkrare och effektivare allergen (20). Dessa lämnar sällan forskningsstadiet då till synes oöverstigliga myndighetskrav ställs på kostsam (GMP)produktion.

Det finns idag två dominerande tekniker för allergivaccination, dels traditionell subkutan injektion (SIT) (21, 22) och på senare tid en behand-ling som syftar till att skapa allergen-tolerans via munslemhinnan (subling-ual immunterapi, SLIT) (23). För båda metoderna gäller kravet på låga biverkningar och önskad hög tolerise-rande effekt. Vid SLIT sker behand-lingen genom att lägga droppar eller tabletter med allergen som får smälta under tungan. SLIT har visats ge måttlig reduktion av de allergiska

studier med intralymfatisk vaccination, ilit, visar goda resultat i form av snabbt uppnådd tolerans mot allergenet och långvarig effekt. bland en grupp vuxna som fick intralymfatisk vaccination mot kattallergi rapporterades mindre biverkningar bland dem som fick aktiv substans än i placebogruppen. FOTO: COLOURBOx.COM


besvären och biverkningarna är mestadels lokala reaktioner i mun och svalg (24, 25). Risken för svåra biverkningar bedöms dock som liten. Behandlingen är daglig och rekom-menderas under 3 års tid.

Biverkningar vid subkutan injek-tionsvaccination (SIT) är potentiellt svårare och hanteras genom att gradvis, under cirka 10 veckor, öka allergendosen med subkutana injektioner i överarmen. Biverkning-arna spänner mellan snuva, andnöd och klåda till eksem och i sällsynta fall systemiska reaktioner (26, 27). Då patienten tolererar den högsta uppdoseringsdosen fortsätter behandlingen med en underhållsdos var 6-8 vecka i 3-5 år, totalt 40-60 injektioner. Till den totala behand-lingstiden med SIT kan läggas patientens tid på mottagningen. Trots den långa behandlingstiden är SIT ekonomiskt försvarbar jämfört med SLIT och medicinering (10).

AllergidiagnostikI Skandinavien tillhör björk, gräs och mjäll från katt och hund de vanligaste allergena källorna. Till stöd för en allergidiagnos används två diagnos-tiska metoder, antingen skin prick test eller allergenspecifik IgE diagnostik. Varje allergiker har sin egen unika allergenprofil där IgE-antikroppar är riktade mot olika allergena kompo-nenter inom samma allergenextrakt, men dessa antikroppar har individ-specifik bindningsstyrka och är riktade mot olika delar (epitoper) på varje allergen. Vid allergivaccination bör den behandlande läkaren identi-fiera den eller de allergena källor som patienten reagerar mot. I takt med att nya allergivaccin med rekombinant ursprung blir tillgängliga ökar kraven på förbättrad diagnostik. De analyser som finns tillgängliga, där man kan kvantifiera IgE i serum från mer än hundra viktiga allergen i en analys, kan komma att förbättra allergidiag-nostiken (28).

Immunologiska förutsätt- ningar för nya allergivaccinAllergivaccination går ut på att tillföra allergiker allergen på ett sådant sätt att man skapar allergentolerans. I

huvudsak är allergen proteiner till sin natur och skiljer sig från de kroppsegna med mer än 30% (29). Det medfödda immunsystemet, främst antigenpresenterande dendritceller och makrofager spelar en stor roll vid sensibiliseringen mot ett främmande ämne(3). Ämnet känns igen av T- och B-celler som anpassar sin aktivitet efter hur de uppfattar att ämnet presenteras (5). Under denna fas bildas IgE-antikroppar som sedan kan binda till mastceller och basofiler (30). När cellbundet IgE känner igen och binder till ytstrukturer på allergen (sk B-cellsepitoper) kan degranulering ske, dvs utsläpp av substanser som ger upphov till omedelbara allergiska symptom (inom minuter). Symptom kan också uppstå 2-6 timmar efter allergenkontakt. Detta kallas för senfasreaktion (31). Den molekylära bakgrunden är att antigenpresente-rande celler tar upp allergen, sönder-delar detta och visar upp linjära delar av allergenet, 10-20 aminosyror långa peptider, bundna till MHCII (sk T-cellsepitoper). T-celler som är specifika för dessa allergenpeptider aktiveras och släpper ut proinflammatoriska molekyler som i sin tur ger upphov till typiska symptom som svullnad och eksem (3).

Allergivaccination i lymfkörtelnFrämmande patogener och molekyler tas upp av antigenpresenterande celler, främst dendritceller och

makrofager, som därefter söker sig till näraliggande lymfkörtlar. Det är där som dessa celler kan presentera antigena epitoper för lymfocyter, och T- och B-celler anpassar och expan-derar sitt svar. Om främmande komponenter befinner sig utanför den lymfoida vävnaden är chansen för specifika T- och B-celler liten att träffa på antigenet, vilket gör att även stora mängder antigen riskerar att ignoreras. Det är känt sedan länge att betydligt mindre mängder antigen går åt för att få ett motsvarande immun-svar om antigenet appliceras direkt i lymfkörteln, än om man injicerar det subkutant (32–34). Det är tidigare visat att mindre än 0.1 % av antigenet kommer till lymfkörteln vid subkutan injektion av lösligt antigen (32, 34), medan allt som injiceras direkt i lymfkörteln blir tillgängligt att stimulera immunsvaret. Kan den goda stimuleringen av immunsvaret också leda till minskat antal injektioner?

I ett första kliniskt försök med 8 patienter, allergiska mot bistick, gavs 3 lågdoser med bigift rakt i ljumskens lymfkörtlar. I denna proof-of-concept-studie blev 7 av 8 patienter skyddade mot ett efterföljande bistick. Liknande resultat erhölls i en följande multi-centerstudie med 66 biallergiker (Senti et al, manuskript).

För att ytterligare stärka hypotesen om lämpligheten av intra-lymfatisk injektion vaccinerades slumpvis valda gräspollenallergiska patienter. 54 patienter fick traditionell subkutan SIT

Injektionsnål

Figur 1 subkutana lymfkörtlar i ljumsken hittas enkelt med ultraljud, är inte svåra att injicera och smärtan upplevs likna den vid vanlig subkutan injektion. betydligt mindre mängder antigen går åt för att få ett motsvarande immunsvar om antigenet appliceras direkt i lymfkörteln.

InjektionsnålInjektionsnålInjektionsnålInjektionsnålInjektionsnålInjektionsnålInjektionsnålInjektionsnål

injeksjonsnål

ljumskenslymfkärtlarål


➥

i överarmen, 54 injektioner under 3 år och en grupp fick 3 intralymfatiskt injektioner (n=58) med en månads mellanrum (35). Subkutana lymfkört-lar i ljumsken hittas enkelt med ultraljud, är inte svåra att injicera och smärtan upplevs likna den vid vanlig subkutan injektion (figur 1). De två metoderna gav likvärdig allergentole-rans mätt med skin prick test och nasalprovokation, trots att allergendo-sen vid ILIT totalt över perioden var cirka 1000 gånger lägre (tabell 1).

För att replikera ILIT-studien på bi- och gräspollenallergiska patienter utförde vi nyligen en dubbelblind säkerhets- och effektstudie (fas 1/2a) på 20 kattallergiska vuxna. För att ytterligare höja säkerheten och minska risken för biverkningar användes denna gång huvudallerge-net hos katt, rFel d 1, framställt med rekombinant teknik (36, 37). Detta tillät att ytterligare ett par önskvärda egenskaper kunde läggas till allerge-net, nämligen en cellpenetrerande peptid och en enhet för effektiv antigenpresentation (Invariant chain, Ii). Dessa tre delar sattes sålunda samman i en polypeptidkedja (38) (figur 2).

Peptidens uppgifter är att trans-portera in allergenet i de närvarande cellerna i lymfkörteln, samtidigt som den minskade risken för systemisk spridning av allergenet till mastcel-ler och basofiler minimerar risken för biverkningar. Väl inne i cellen tar den del som är kopplad till antigen-presentation vid. rFel d 1 binder via Ii till MHC-II i det endoplasmatiska retiklet och transporteras via Golgi som ett Fel d 1peptid-MHC-II-kom-plex upp till cellytan för effektiv antigenpresentation (38).

Resultaten från de fyra kliniska studierna med intralymfatisk vaccina-tion som hittills är gjorda visar att tolerans mot allergenet uppnås snabbt, och den toleriserande effekten är långvarig. I fallet med vaccination mot kattallergi gjordes uppföljningen efter ett år och med gräspollenextrakt efter 3 år. I kattstu-dien gjorde slumpen att antalet rapporterade biverkningar var lägre för gruppen med aktiv substans än för placebogruppen, vilket visade att säkerheten vid vaccinationen var god (www.imvision-therapeutics.com).

Framtida möjligheterIntralymfatisk vaccination är nytt som koncept och behöver utvecklas ytterligare för att nå sin fulla potential. Allergiker önskar att bli botade från sin allergi, men dagens långa behandlingsperiod, många injektioner och biverkningar, gör att många tvekar. Om en behandling med tre injektioner över två månader skulle finnas tillgänglig skulle detta alterna-tiv kännas attraktivt framför medici-nering. Den teknik som använts för konceptet med vaccinationen mot kattallergi är inte begränsad till katt, utan kan med lätthet anpassas till björk, kvalster, hund eller andra allergier.

Med intralymfatisk vaccination kan frågor ställas som många patienter är angelägna om att få svar på; är säkerheten och effekten av ILIT tillräcklig så att jag kan behålla min katt eller hund under och efter behandlingen, kan jag behandla min svåra astma mot hund och katt? Vidare är födoämnesallergi ett intressant område att utreda. Jag är övertygad om att vi kommer att få se fler studier av intralymfatisk allergivaccination i framtiden, både med användande av allergenextrakt från naturliga råvaror och förhopp-ningsvis även molekylärt modifierade allergen.

rEFErEnSEr 1. Holgate ST. The epidemic of allergy and

asthma. Nature. 1999; 402(6760 Suppl): B2–4.

2. Gould HJ, Sutton BJ. IgE in allergy and asthma today. Nat Rev Immunol. 2008; 8(3): 205–17.

3. Valenta R. The future of antigen-specific immunotherapy of allergy. Nat Rev Immunol. 2002; 2(6): 446–53.

4. Cooper PJ. Interactions between helminth parasites and allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009; 9(1): 29–37.

5. Paul WE, Zhu J. How are T(H)2-type immune responses initiated and amplified? Nat Rev Immunol. 2010; 10(4): 225–35.

6. Almqvist M. Mechano-electrical transduc-tion in isolated myocardium of helix pomata. Uppsala: Uppsala; 1973.

7. Partti-Pellinen K, Marttila O, Makinen-Kilju-nen S, Haahtela T. Occurrence of dog, cat, and mite allergens in public transport vehicles. Allergy. 2000; 55(1): 65–8.

8. Bousquet J, Lund VJ, van Cauwenberge P, Bremard-Oury C, Mounedji N, Stevens MT, et al. Implementation of guidelines for seasonal allergic rhinitis: a randomized controlled trial. Allergy. 2003; 58(8): 733–41.

9. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO position paper. J Allergy Clin Immunol. 1998; 102(4 Pt 1): 558–62.

10. Omnes LF, Bousquet J, Scheinmann P, Neukirch F, Jasso-Mosqueda G, Chicoye A, et al. Pharmacoeconomic assessment of specific immunotherapy versus current symptomatic treatment for allergic rhinitis and asthma in France. Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2007 ; 39(5): 148–56.

11. Norman PS. Immunotherapy: 1999-2004. J Allergy Clin Immunol. 2004 Jun; 113(6): 1013–23; quiz 24.

12. Till SJ, Francis JN, Nouri-Aria K, Durham SR. Mechanisms of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113(6): 1025–34; quiz 35.

13. Durham SR. Mechanisms of immunoth-erapy. Drugs Today (Barc). 2008; 44 Suppl B: 93–4.

aNta iNj. tid (måN) kum. dos (μg) behaNdliNgseffekt1

subkutan 40–6 36–60 3–5000 likvärdig vaccination

intralymfatisk 3 2 10 likvärdig vaccination

Tabell 1 jämförelser mellan subkutan och intralymfatisk vaccination.1 bygger på det fåtal studier med intralymfatisk vaccination som är gjorda.

Figur 2 studie av intralymfatisk vaccination mot kattallergi: för att höja säkerheten och minska risken för biverkningar användes huvudallergenet hos katt, rfel d 1 framställt med rekombinant teknik. en cellpenetrerande peptid och en enhet för effektiv antigen-presentation (invariant chain, ii) läggs till allergenet. dessa tre delar sattes sålunda samman i en polypeptidkedja.

antigenpresentasjon(invariant chain)

cellpenetrerande peptid

allergen (fel d 1)


14. Platts-Mills TA. The role of immunoglobulin E in allergy and asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164(8 Pt 2): S1–5.

15. Ewbank PA, Murray J, Sanders K, Curran-Everett D, Dreskin S, Nelson HS. A double- blind, placebo-controlled immunotherapy dose-response study with standardized cat extract. J Allergy Clin Immunol. 2003; 111(1): 155–61.

16. Kolbe L, Heusser CH, Kolsch E. Isotype-associated recognition of allergen epitopes and its modulation by antigen dose. Immunology. 1995; 84(2): 285–9.

17. Zoss AR. Alum-ragweed precipitate; preparation and clinical investigation: preliminary report. J Allergy Clin Immunol. 1939; 8:29.

18. Sledge RF. Treament of hay-fever with alum-prcipitated pollen. US Naval Me Bull. 1938; 36: 18.

19. Norman PS, Lichtenstein LM, Marsh DG. Studies on allergoids from naturally occurring allergens. IV. Efficacy and safety of long-term allergoid treatment of ragweed hay fever. J Allergy Clin Immunol. 1981; 68(6): 460–70.

20. Valenta R, Ferreira F, Focke-Tejkl M, Linhart B, Niederberger V, Swoboda I, et al. From allergen genes to allergy vaccines. Annu Rev Immunol. 2010; 28: 211–41.

21. Zuberbier T, Bachert C, Bousquet PJ, Passalacqua G, Walter Canonica G, Merk H, et al. GA(2) LEN/EAACI pocket guide for allergen-specific immunotherapy for allergic rhinitis and asthma. Allergy. 2010; 65(12): 1525–30.

22. Szepfalusi Z, Gruber S, Eiwegger T, Dehlink E. Clinical practice : Allergen-specific immunotherapy in children: facts and FAQs. Eur J Pediatr. 201; 170(2): 137–48.

23. Passalacqua G, Pawankar R, Baena-Cagnani CE, Canonica GW. Sublingual immunoth-erapy: where do we stand? Present and future. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009; 9(1): 1–3.

24. Durham SR, Yang WH, Pedersen MR, Johansen N, Rak S. Sublingual immunoth-erapy with once-daily grass allergen tablets: a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2006; 117(4): 802–9.

25. Dahl R, Kapp A, Colombo G, de Monchy JG, Rak S, Emminger W, et al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol. 2006; 118(2): 434–40.

26. Cox L. Allergen immunotherapy and asthma: efficacy, safety, and other considerations. Allergy Asthma Proc. 2008;2 9(6): 580–9.

27. Rank MA, Oslie CL, Krogman JL, Park MA, Li JT. Allergen immunotherapy safety: characterizing systemic reactions and identifying risk factors. Allergy Asthma Proc. 2008; 29(4): 400–5.

28. Borres M. Användning av allergenkompo-nenter öppnar för en ny era. Allergi i Praxis. 2010; 3: 8–15.

29. Jenkins JA, Breiteneder H, Mills EN. Evolutionary distance from human homo- logs reflects allergenicity of animal food proteins. J Allergy Clin Immunol. 2007;120(6): 1399–405.

30. Metzger H. The receptor with high affinity for IgE. Immunol Rev. 1992; 125: 37–48.

31. Bloemen K, Verstraelen S, Van Den Heuvel R, Witters H, Nelissen I, Schoeters G. The allergic cascade: review of the most important molecules in the asthmatic lung. Immunol Lett. 2007; 113(1): 6–18.

32. Martinez-Gomez JM, Johansen P, Erdmann I, Senti G, Crameri R, Kundig TM. Intralymp-hatic injections as a new administration route for allergen-specific immunotherapy. Int Arch Allergy Immunol. 2009; 150(1): 59–65.

33. von Beust BR, Johansen P, Smith KA, Bot A, Storni T, Kundig TM. Improving the therapeutic index of CpG oligodeoxynucleotides by intralymphatic administration. Eur J Immunol. 2005; 35(6): 1869–76.

34. Maloy KJ, Erdmann I, Basch V, Sierro S, Kramps TA, Zinkernagel RM, et al. Intra- lymphatic immunization enhances DNA vaccination. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98(6): 3299–303.

35. Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I, Diaz MI, Markus R, McCormack SJ, et al. Intralymphatic allergen administration renders specific immunotherapy faster and safer: a randomized controlled trial. Proc Natl Acad Sci U S A. 200818; 105(46): 17908–-12.

36. Gronlund H, Bergman T, Sandstrom K, Alvelius G, Reininger R, Verdino P, et al. Formation of disulfide bonds and homo-dimers of the major cat allergen Fel d 1 equivalent to the natural allergen by expression in Escherichia coli. J Biol Chem. 2003; 278(41): 40144–51.

37. Kaiser L, Velickovic TC, Badia-Martinez D, Adedoyin J, Thunberg S, Hallen D, et al. Structural characterization of the tetrameric form of the major cat allergen Fel d 1. J Mol Biol. 2007; 370(4): 714–27.

38. Crameri R, Fluckiger S, Daigle I, Kundig T, Rhyner C. Design, engineering and in vitro evaluation of MHC class-II targeting allergy vaccines. Allergy. 2007; 62(2): 197–206.

DOLEMA ABPolygonvägen 73, 187 66 TÄBYEpost: [email protected] Telefon: 08 - 446 15 06, Telefax: 08 - 446 15 07

inga är lika! – www.dolema.com

POLLENSÄSONGEN KOMMER

Den tysta smidiga nebulisatorn för alla

Effektiv och snabbMikropump. Minimal restvolym.

Nästan ljudlösDiskret användning. Idealisk för barn.

Liten och lättRyms i fickan.

Hygienisk och bekvämKokbar. Batteri- eller nätdrift.

Bra val för både astma- och KOL-patienter

Besök oss på ASTA-dagarna

den 5 – 6 maj i Umeå!

b210xh148.indd 1 2011-01-31 20.58

◗◗

Protexo® är ett icke farmakologiskt

hjälpmedel för behandling av moderat

till svår perenn allergisk astma. Med

hjälp av s k ”temperature controlled

laminar airflow” (TLA) minimerar

Protexo allergenexponeringen under

natten genom att skapa en allergenfri

zon där patienten sover. Effekten är

ökad livskvalitet och minskad luftvägs-

inflammation. En effekt som kvarstår

under aktiv behandling.1

Protexo är ett säkert tillägg till grund-

läggande farmakologisk behandling av

astma utan kända biverkningar. Besök

www.airsonett.se för mer information.

Referenser: 1. Pedroletti C et al. Respir Med. 2009; 103(9):1313-9.Indikation: Att användas vid moderat till svår perenn allergisk astma. Att användas till patienter vars astmasymtom inte är välkontrollerade trots höga doser inhalationssteroider. Alternativ till dosökning av inhalationssteroider och/eller tillägg av andra astmaläkemedel.

En allergenfri zon i hemmet.

Ett nytt sätt att bEhandla astma.

lin

dh

&pa

rt

ner

s g

bg

Metallgatan 33 I 262 72 ÄngelholmTel: 0431 40 25 30 I e-mail: [email protected]

www.airsonett.com

Annons_Protexo_SV_091029.indd 1 09-11-04 08.31.02


1 Sachsska Barnsjukhuset, Stockholm2 Institutet för Miljömedicin,

Karolinska Institutet 3 Avdelningen för Klinisk Allergiforskning,

Karolinska Universitetssjukhuset, Solna

kontaktadress:Caroline Nilsson, MD, PhD Sachsska Barnsjukhuset Södersjukhuset 118 83 Stockholm [email protected]

De diagnostiska metoderna, hudpricktest och analys av allergenspecifikt IgE i serum, som vi hittills haft tillgång till vid utredning av matallergi begränsas av svårigheter att skilja ut primär artspecifik sensibilisering, klinisk korsreaktivitet och serologisk korsreaktivitet. Provo- kationer med födoämnen är resurskrävande och inte alltid helt riskfria. Analys av IgE-antikroppar mot allergena komponenter förenklar handläggningen av patienter med misstänkt reaktion på ett födoämne, förbättrar våra möjligheter till individbaseradinforma-tion och minskar onödig förskrivning av adrenalin i autoinjektor. För att bedöma allergenkänslig- heten hos en patient samt hur denna känslighet förändras med tiden är CD-sens ett utmärkt objektivt, känsligt och riskfritt alternativ till provokationer.

caroliNe NilssoN1, guNNar lilja1, magNus WickmaN1, 2, aNNa Nopp3 och sgo johaNssoN3

Analys av IgE-antikropparoch av basofilers känslighet kan förbättra diagnostiken vid matallergi

IgE-medierad allergi mot mat kan leda till svåra, ibland fatala, allergiska reaktioner. Reaktioner

mot komjölk och ägg har hittills ansetts vara de mest frekventa (1) men allergiska reaktioner på intag av jordnötter och trädnötter, t.ex. hasselnötter och cashewnötter, har rapporterats öka i omfattning redan i låg ålder (2, 3). Allergirelaterade sjuk-domar under barnaåren karakterise-ras av att de ofta uppträder i en typisk ordningsföljd (den s.k. «allergiska marschen») . Detta innebär att eksem, eventuellt i kombination med matallergi/överkänslighet, vanligtvis debuterar i de lägre åldrarna och sedan åtföljs av luftvägsallergier i form av besvär från nedre luftvägar-na, näsan, och/eller ögonen. Mat- allergi i späd ålder har i olika studier visat sig vara en riskfaktor för senare utveckling av luftvägsallergi (4), samtidigt som vi vet att många barn kan vara sensibiliserade mot mat utan att ha symtom. Det är mot bakgrund av ovanstående angeläget att rätt kunna diagnostisera matal-lergi i tidig ålder.

Intresset för diagnostik av IgE-förmedlade matallergier ökar och är i fokus inom allergologiska kretsar. Bakgrunden till det ökade intresset kan bl.a. sökas i att det under senare år blivit möjligt att karakterisera olika ämnens allergena proteininnehåll. Till följd av detta har analys av IgE- antikroppar mot enskilda proteiner i t ex jordnöt medfört en möjlighet till förfinad diagnostik. En aktualisering av den basofila granulocytens roll i den allergiska reaktionen, och möjligheten att analysera basofilers

allergenkänslighet är ett annat «ny-gammalt» diagnostiskt instru-ment som numera är mycket aktuellt inom klinisk allergologi.

Utredning av matallergi eller om tolerans uppstått är inte enkel, varför nya och alternativa diagnostiska metoder är varmt välkomna. Vi kommer här att närmare redovisa publicerade och egna erfarenheter av användbarheten av att analysera IgE-antikroppar mot allergena proteiner i födoämnen, samt känslig-heten hos basofila granulocyter vid stimulering med födoämnesallergen vid utredning av matallergi.

Hittillsvarande möjligheter till diagnostik vid matallergi Diagnostiken vid matallergi har hittills baserats på anamnes, resultat av pricktest (SPT) och/eller före- komst av allergen-specifika IgE- antikroppar i serum samt via elimina-tion och provokation med födoämnet ifråga. Det finns ingen nedre ålders-gräns för att genomföra allergi- utredningar.

IgE-antikroppar, oftast i låga nivåer, mot t.ex. ägg, förekommer hos «friska» barn och ungdomar men förekomst av IgE-antikroppar, sensibilisering, likställs ofta felaktigt med att klinisk allergi föreligger. Det är en utmaning att avgöra om förekomsten av IgE-antikroppar är associerat till kliniska symptom mot födoämnet ifråga. För att besvara denna fråga har under den senaste 10-årsperioden kvantitativa resultat från analys av IgE-antikroppar an- vänts i relation till symtom. Så har

SAMMAnFATTnIng


➥

storleken (mm) av SPT (5) liksom nivån (kUA/L) av IgE- antikroppar (6) mot olika födoämnen relaterats till utfallet av orala provokationer. Sanno-likhetskurvor mellan kvantitativa in vivo och in vitro resultat och kliniska symptom har publicerats (5, 6). Sannolikheten för allergisk reaktion ökar med stigande koncentration av IgE-antikroppar, men sambandet är mer tillförlitligt för animaliska födoämnen t ex mjölk, ägg eller fisk än för allergen från växtriket, såsom vete, soja eller jordnöt. Erfarenheter från senare år vid bedömning/tolkning av om det föreligger ett samband mellan kvantitativa resultat av IgE-sensibilisering och klinisk allergi har visat att en rad olika

faktorer måste beaktas. Hit hör barnets ålder, där det lilla barnet jämfört med ett äldre barn kan reagera trots betydligt lägre nivåer av IgE-antikroppar. Viken typ av allergiska symptom som har före-kommit i samband med exponering, t.ex. eksem jämfört med anafylaxi, graden av allergi hos barnet, t.ex. sensibilisering och klinik på ett, jämfört med flera, allergen samt typ av födoämne har betydelse (tabell 1). Våra kunskaper kring betydelsen av dessa samverkande faktorer vid tolkning av IgE-sensibilisering i relation till kliniska symptom vid matallergi är dock begränsade.

Hittillsvarande diagnostiska metoder vid utredning av matallergi har även andra begränsningar. Allergeninnehållet i de födoämnes- extrakt som används vid SPT är inte tillfredsställande standardiserat, varken vad gäller koncentration eller komposition. Vid analys av allergen-specifikt IgE i serum mäts IgE mot hela födoämnet innehållande många olika allergenkomponenter. Detta kan ha betydelse vid såväl aktuell testning som vid upprepade och jämförande

testningar på individnivå över tid och kan påverka testets sensitivitet och specificitet. I detta sammanhang vill vi påminna om att kvaddelstorleken vid SPT är ett mycket osäkert mått på patientens allergenkänslighet.

Det slutliga, diagnostiska testet för att fastställa allergi eller tolerans mot ett födoämne är att låta patien-ten, under kontrollerade förhållan-den, exponeras för det förmodade, kliniskt relevanta födoämnet, s.k. provokationstest. Den dos av födo-ämnet som ger upphov till symptom hos patienten, så att provokationen måste avbrytas, avspeglar graden av känslighet hos patienten för födo- ämnet ifråga. Dubbel blind, placebo-kontrollerad provokation (DBPCFC) anses vara «gold standard» vid utredning av matallergi, men är komplicerad att genomföra, resurs-krävande samt förenad med risker för att patienter kan få svåra allergiska reaktioner. En av svårigheterna med perorala provokationer är att bedöma eventuella symtom. För att en provokation ska bedömas som positiv krävs objektiva allergiska symtom. Det räcker inte med klåda i munnen.

Tabell 1. faktorer som skall beaktas vid utvärdering av den kliniska betydel-sen av nivån av ige-antikroppar:

typ av födoämne

barnets ålder

typ av allergiska symptom vid intag av födoämnet, dvs. svårighetsgrad

grad av bakomliggande atopi, dvs. sensi-bilisering och reaktion på ett jämfört med flera födoämnen eller luftvägsallergen

analys av ige-antikroppar mot allergena protein i födoämnen och analys av basofilers allergen- känsligheter kan förenkla diagnostiken vid misstänkt matallergi. FOTO: TORE FJELD


Att hitta ett alternativt diagnostiskt test till provokationen vid utredning av matallergi, som är tillförlitligt och enkelt att utföra, skulle förenkla och spara tid och pengar för både patienter och sjukvården.

IgE antikroppars korsreaktivitetVid utredning av allergi mot animala födoämnen såsom mjölk och ägg gäller att ju högre koncentration av IgE-antikroppar, desto större är sannolikheten att individen upplever symtom mot födoämnet. För jordnöt och hasselnöt, som kommer från växtriket, ses inte samma tydliga samband. Detta beror på att det hos björkpollensensibiliserade individer ofta finns en korsreaktivitet mellan björk och hasselnöt samt mellan björk och jordnöt, men kanske även mot andra nötter och mandel, utan att en sådan reaktivitet behöver ha någon större klinisk betydelse. Ett av flera allergiframkallande proteiner i hasselnöt, men även jordnöt, är strukturmässigt så likt huvudallergenet i björkpollen (Bet v 1) att varken laboratorietest eller det egna immunsystemet kan skilja dem åt. Det är därför som individer med björkpollenallergi kan få klåda i munnen av hasselnöt, jordnöt eller andra nötter. Många ämnen innehål-ler proteiner som har en liknande struktur även om de inte har något uppenbart släktskap. I exempelvis kvalster finns den allergena kompo-nenten tropomyosin, som också finns i räka, sniglar och andra mollusker. Därför kan en individ som är allergisk mot räka få positiv test mot kvalster trots att personen inte reagerar kliniskt på kvalster. Nu är det möjligt

att analysera IgE-antikroppar mot enskilda allergena proteinkomponen-ter från olika ämnen inklusive mat och störst erfarenhet har vi av sådana komponenter från hasselnöt och jordnöt.

Allergena komponenterMolekylär allergologi eller på engel-ska «Component resolved diag-nostics» har gett oss möjlighet att mäta IgE-antikroppar mot enskilda proteiner i bland annat livsmedel (figur 1).

De olika allergena komponenterna/proteinerna är uppkallade efter ämnets latinska namn. T.ex. jordnöt heter på latin Arachis hypogea och jordnötens allergena komponenter har därför beteckningen Ara h. Ett ämne kan innehålla flera allergena proteiner/komponenter och de är numrerade i den ordning de har kartlagts, ex Ara h 1, Ara h 2, osv.

För att få en bättre förståelse och

för att kunna kliniskt värdera före-komst av IgE-antikroppar mot allergena komponenter, behövs kunskap kring olika proteingrupper som finns i livsmedel, främst från växtriket.

Profilin är beteckningen på proteiner som är mycket korsreaktiva och finns i de flesta växter. De är instabila och tål inte upphettning eller digestion. IgE-sensibilisering mot profilin sker via sensibilisering mot pollen och är sällan associerad till kliniska reaktioner, men kan ibland ge lokala symtom i form av klåda samt lindrig svullnad i mun och svalg, orala allergi syndromet (OAS). Förekomst av IgE-antikroppar mot melon, vattenmelon, tomat, banan, ananas och/eller apelsin är hos de flesta individer en markör på sensibi-lisering mot profilin. Sensibilisering mot andra profilin framgår av tabell 2.

PR-10 proteiner är homologa med björkens huvudallergen (Bet v 1) och finns i trädpollen och växtbaserad mat. IgE-sensibilisering mot PR-10 proteiner sker också via sensibilise-ring mot pollen och associeras med OAS vid intag av frukt och grönsaker. PR-10 proteiner tål i regel inte upphettning och därför tolereras oftast tillagad (upphettad) mat som innehåller dessa proteiner. Exempel på sensibilisering mot PR-10 protei-ner är listade i tabell 2.

Lipid transfer proteins (LTP) är proteiner i växter som är stabila mot upphettning och enzymatisk nedbryt-ning. De finns framför allt i skalet på frukter och grönsaker. Sensibilisering

ämNeN profiliN pr-10 (bet v 1 homolog) ltp lagriNgsproteiNer

Äpple mal d 4 mal d 1 mal d 3

körsbär pru av 4 pru av 1 pru av 3

persika pru p 4 pru p 1 pru p 3

päron pyr c 4 pyr c 1 pyr c 3

Hasselnöt cor a 2 cor a 1 cor a 8 cor a 9

Jordnöt ara h 5 ara h 8 ara h 9 ara h 1, ara h 2, ara h 3

soja gly m 3 gly m 4 gly m 1* gly m 5, gly m 6

björk bet v 2 bet v 1

gräs phl p 12

Tabell 2. exempel på vanliga ämnen och deras komponenter

* finns endast i skalet på sojaböna som tas bort innan den kan ätas. Denna komponent kan ha betydelse för dem som arbetar med sojabönor.

Figur 1 en metod som gör det möjligt att kvantifiera ige-antikroppar mot specifika enskilda allergena proteiner på en molekylär allergologisk nivå.

hela allergenet allergena komponenter

Ursprungligt allergenextrakt

En blandning av allergener och icke-

allergiframkallande ämnen

Komponent A Komponent B Komponent C

Ursprungliga/rekombinanta proteiner A, B och C

➥

mot LTP sker via konsumtion av mat innehållande LTP och förekomst av IgE-antikroppar mot LTP i serum kan vara en riskfaktor för systemiska allergiska reaktioner. För exempel på sensibilisering mot LTP, se tabell 2.

Lagringsproteiner finns i nötter och frön och är stabila mot upphettning och enzymatisk nedbrytning. Sensibi-lisering mot lagringsproteiner sker via konsumtion av nötter och fröer. Sensibilisering mot lagringsproteiner är en riskmarkör för systemiska allergiska reaktioner, se tabell 2.

Klinisk nytta av kännedom om IgE-sensibilisering mot proteinkomponenterAnvändbarheten inom allergologisk diagnostik av att analysera IgE mot allergena komponenter har nyligen presenterats i Allergi i Praxis (7). Vi har för att ytterligare exemplifiera den kliniska nyttan valt att fokusera på allergier mot jordnöt, hasselnöt, ägg och vete.

Jordnötter – Arachis hypogea allergenkomponenter

Ara h 1 – lagringsprotein (7 S globulin)Ara h 2 – lagringsprotein (2 S albumin)Ara h 3 – lagringsprotein (11 S globulin)Ara h 8 – Bet v1 (björk) homologAra h 9 – LTP Kommersiellt tillgängliga jordnöts-komponenter för analys av IgE-sensi-bilisering är Ara h 1, 2, 3, 8 och Ara h 9. Vid utredning av misstänkt jord- nötsallergi där individen är positiv i test mot jordnöt (f13) kan analys av jordnötskomponenter ge viktig information och hjälpa till att bättre

61 kUA/l 45 kUA/l

A 14 kUA/l

Ara h 2 < 0,35 kUA/l 35 kUA/l

Ara h 3 < 0,35 kUA/l A

Ara h 8 62 kUA/l 3,5 kUA/l

< 0,35 kU /l

Jordnöt

Ara h 1

2,7 kU /l

Urtikaria, kraftig mag-

ElinJenny

smärta, rinit, hostaProvokationmed jordnöt

Inga symtom

Figur 2 två barn med liknande nivå av ige-antikroppar mot jordnöt där den ena reagerade vid provokation och den andra inte. vid analys av ige-antikroppar mot jordnötskomponen-ter har jenny endast ige mot ara h 8, ett pr-10 protein och björkhomolog. elin har ige mot lagringsproteinerna ara h 1, 2 och 3, som förknippas med en jordnötsallergi.

studier av barn med misstänkt jordnöts- allergi visade god överensstämmelse mellan cd-sens och provokationsresultat. en negativ cd-sens kan således bespara både patient och klinik vidare provoka-tionstestning. FOTO: COLOURBOx.COM

identifiera kliniskt viktig jordnöts- allergi. En svensk studie visar att 95 % av individer med IgE-antikroppar mot Ara h 2 i kombination med Ara h 1 eller Ara h 3 rapporterar symtom vid intag av jordnöt (8). Studier där jordnötsallergi fastställts med provokationer visar samstämmiga resultat (9). Ara h 2 anses vara den viktigaste komponenten för att fastställa «äkta» jordnötsallergi och om det föreligger IgE-antikroppar bara mot Ara h2 och inte mot Ara h 1, 3 eller 8 rapporterar 87 % av dessa patienter symtom (8). Vår kliniska erfarenhet visar överensstämmande resultat efter jordnötsprovokation och kartläggning av IgE-sensibilisering mot jordnötskomponenter.

Ara h 8 korsreagerar kraftigt med björkens huvudallergen (Bet v 1). Om IgE mot Ara h 8 förekommer, men inte IgE-antikroppar mot Ara h 1, 2, 3, är det endast 18 % som rapporterar allergiska symtom och dessa är lindriga (8). Vi vet ännu inte om allvarliga symtom helt säkert kan uteslutas vid sensibilisering mot endast Ara h 8. För att kunna besvara denna viktiga kliniska frågeställning pågår på Sachsska Barnsjukhuset i Stockholm en provokations-studie med jordnöt av barn och ungdomar, som är sensibiliserade mot jordnöt men som vid komponent-analys enbart har IgE-anti-kroppar mot Ara h 8.

Eftersom över 95 % av patienter med antikroppar mot Ara h 2 i kombination med Ara h 1 och h 3 får symptom av jordnöt är det tveksamt om

dessa patienter ska behöva genom- gå provokation med jordnöt för att säkerställa diagnosen. Men i de fall där det är viktigt att ta reda på svårighetsgraden vid reaktion på jordnöt kan provokation övervägas (figur 2).

Sammanfattningsvis kan sägas att vid misstanke om jordnötsallergi skall man testa för IgE-antikroppar, framför allt mot Ara h 2 och Ara h 8.


Ara h 9 (LTP), Ara h 1 och Ara h 3 kan övervägas i vissa fall. Analysera alltid för samtidig IgE-sensibilisering mot björkpollen.

Hasselnötter – Corylus avellana allergenkomponenter

Cor a 1 – Bet v 1 (björk) homologCor a 8 – LTPCor a 9 – lagringsprotein (11 S protein) För hasselnöt finns i dagsläget tre allergenkomponenter, Cor a 1 och Cor a 8, samt från helt nyligen även Cor a 9, kommersiellt tillgängliga för IgE-antikroppsanalys. Cor a 1 är ett björkhomologt protein, som brukar ge mycket lite besvär (figur 3). Cor a 8, å andra sidan, kopplas till mer allvar-liga allergiska symtom (10). Vid testning av IgE-antikroppar mot hasselnöt kan man ibland se att nivån för hasselnöt överstiger nivån för hasselnötskomponenterna tillsam-mans. Detta beror förmodligen på ytterligare komponenter som vi ännu inte har identifierat (figur 4). Cor a 9 kan vara en av de saknade kompo-nenterna som helt nyligen blivit tillgänglig. Det finns studier som har visat att en stor del av patienter med en systemisk allergisk reaktion på hasselnötter hade IgE-antikroppar mot Cor a 9 (11).

Vid misstanke om allergi mot hasselnöt rekommenderas i första hand test för IgE- antikroppar mot Cor a 1, 8 och om möjligt också Cor a 9. Analysera alltid för samtidig sensibilisering mot björkpollen.

Ägg – Gallus domesticusallergenkomponenter

Gal d 1 – ovomucoidGal d 2 – ovalbuminGal d 3 – conalbuminGal d 4 – lysozyme Det finns fyra kommersiellt tillgäng-liga allergena komponenter från ägg för analys. Ovalbumin (Gal d 2) är det vanligaste allergenet i äggvita under det att ovomucoid (Gal d 1) anses vara det mest immunodominanta allerge-net. I en nyligen publicerad japansk studie genomgick 108 barn (1–11 år) med misstänkt äggallergi DBPCFC med rå och upphettad äggvita. Barn som reagerade på upphettad äggvita hade en högre koncentration IgE-

antikroppar mot ovomucoid (Gal d 1) jämfört med de barn som inte reagerade (12). Vid en nivå under 1,2 kUA/L var sannolikheten 95 % eller mer att barnet tålde ägg i tillagad (upphettad) form.

Analys av IgE-antikroppar mot ovomucoid bör, om möjligt, alltid utföras vid utredning av äggallergi framför allt vid låga nivåer av IgE-antikroppar mot ägg och när provoka-tion med ägg ska övervägas (figur 5).

Vete/ceralier – Triticum aestivumallergenkomponent

Omega – 5 – gliadin

Klinisk allergi mot vete är ovanligt men IgE-sensibilisering mot vete utan symtom är vanligare. Omega 5-glia-din är en bättre markör för veteallergi

men är långt ifrån heltäckande. Det finns en god samstämmighet mellan förekomst av IgE-antikroppar mot omega-5-gliadin och sannolikheten att patienten skall reagera allergiskt mot vete. Vid veteberoende ansträng-ningsutlöst anafylaxi kan ofta IgE-antikroppar mot vete inte påvisas, men däremot mot omega-5-gliadin.

Analys av IgE-antikroppar mot omega-5-gliadin är ett komplement till hel-allergenet vete vid misstanke om veteallergi. Tänk på möjligheten till ansträngningsutlöst anafylaxi och sensibilisering mot omega-5-gliadin.

BasofilaktiveringstestUnder 60-talet, innan IgE hade upptäckts, gjordes vid Johns Hopkins Medical School i Baltimore omfattande

0

20

40

60

80

Cor a 1 Cor a 8

%

?

HasselnötBjörk

100

120

Figur 4 tonårig pojke med känd allergi mot björk (ige-antikroppar > 100 kua/l) och hasselnöt (> 100 kua/l). analys av ige mot hasselnötskomponenter visar cor a 1 86 kua/l och cor a 8 < 0,35 kua/l. under provokation med hasselnöt får pojken ont i magen, urtikaria, rinit, konjunktivit och påverkat allmäntillstånd. i detta fall är summan av ige-antikroppar mot cor a 1 och cor a 8 lägre än för hasselnöt som vi inte riktigt vet hur hög den är eftersom den angivits som >100 kua/l. det verkar fattas någon komponent i hasselnöt. detta fall illustrerar också vikten av att få ett mer uttömmande svar än > 100 kua/l.

0

20

40

60

t

MandelSoja

Cor a 1

Arah 1

Arah 2

Arah 3

Arah 8

A

Allergen-specifikt IgE

80

Björk

Hasselnö

Jord

nöt

Cora 8

kU/l

100

120

0

20

40

60

tMandel

SojaCor a 1

Ara h 1Ara h 2

Ara h 3Ara h 8

A

Allergen-specifikt IgE

80

Björk

HasselnöJordnöt

Cora 8

kU/l

100

120

Figur 3 skolpojke som har en björkpollenallergi och ige mot hasselnöt. ige- antikroppar mot hasselnöts- och jordnötskomponenter analyseras. han genomgår en provokation med jordnöt utan symtom och därefter en provokation med hasselnöt. efter dosen 5 g fick han klåda i munnen som gick över spontant utan behandling.


➥

studier av hur en persons allergiska reaktion kunde följas via de basofila granulocyterna. Denna cell är en släkting till mastcellen men finns, till skillnad från mastcellen, lätt tillgäng-lig i cirkulationen. Vad gäller allergen-känslighet är basofiler och mastceller mycket lika. Båda cellsorterna har IgE-receptorer på cellytan och det finns en relation mellan koncentratio-nen IgE i plasma och antalet IgE-receptorer, och alltså IgE-molekyler, på cellytan. Den procentuella fördel-ningen IgE-antikroppar av IgE i plasma och på cellytan är också densamma. När IgE-antikroppar mot ett allergen, bundna till sina receptorer, binder sig till sitt allergen bildas bryggor. Det krävs c:a 1000 allergen-IgE- antikroppsbryggor för att stimulera basofilen eller mastcellen att fri- sätta de inflammatoriska mediato-rerna, t.ex. histamin. Dessa 1000 bryggor kan bestå av IgE-antikroppar mot olika allergen som patienten samtidigt exponeras för och vid klinisk utvärdering bör man därför addera dessa olika icke-korsreagerande IgE-antikropparnas koncentrationer.

I samband med histamin-frisätt-ningen exponeras på cellens yta en struktur, CD63, som kan spåras med flödescytometri. CD63-expone-ringen är alltså ett alternativ till att påvisa att IgE-antikroppar stimulerat cellerna att initiera en allergisk inflammation.

Om basofiler med t.ex. IgE-anti-kroppar mot jordnöt stimuleras med sjunkande doser jordnötsextrakt får man en dos-respons kurva för antalet CD63-positiva celler (figur 6). Ju lägre allergendos som behövs för att stimulera cellen ju känsligare är cellerna, och i förlängningen patienten, för detta allergen. Vi har valt att uttrycka denna känslighet som inverterade värdet för den allergen-dos som ger 50 % av maximal upp- reglering av CD63 och döpt värdet till CD-sens (13). Som en konse- kvens av inverteringen får vi högre CD-sens ju högre allergen-känslig- heten är.

Vi har utfört CD-sens mot ett 25-tal olika allergen inom grupperna pollen, djurepitel, födoämnen, allergenkom-ponenter och läkemedel. Vid jämfö-relse mellan CD-sens och allergen-känslighet mätt som SPT-titrering, nasal provokation och bronkial inhalation med allergen titrering får man en mycket god korrelation (13).

Alla studier tyder på att CD-sens är ett enkelt och ofarligt sätt att mycket noggrant mäta patientens allergen-känslighet. Däremot har vi inte i någon av våra kliniska studier hittat någon relation mellan procenten CD63- svar vid en eller ett fåtal höga doser allergen och patientens allergi, t.ex. vid inhalationsprovokation av patienter med allergisk astma. Denna en-dos approach, som mäter cellernas allmänna reaktivitet och ej allergen-

Figur 6 en patient med hög (■ --- ■) cd-sens, men låg reaktivitet, och en med låg (■ --- ■) cd-sens och hög reaktivitet. den tredje patientens (l --- l) basofiler svarar ej på jordnötsallergen.

Figur 5: två flickor som har en liknande sjukhistoria och ige-antikroppar mot ägg. båda genomgick äggprovokation men bara lisa reagerade. vid analys av ige-antikroppar mot äggkomponenter i samband med provokationen hade lisa en ökad mängd mot ovomucoid, men det hade inte eva.

1 10 100 10000

20

40

60

80

100

30 30030 0,1 0,3%

CD

63-p

ositi

va b

asof

iler

Jordnöt ( g/ml)μ

+ 5 + 4

S y mt o m

2 5 kU A /l 2 0 kU A /l

3 månader

IgE för egg

Ägg av misstag

N ässelutslag, astma

LisaEva

Inga symtom

Vid 2 år

Behandling

SPT för ägg

Eksem

Diet, utan ägg Diet, utan ägg

Eksem

Födoämnes-provokationvid 5 år

Ägg av misstag

Nässelutslag, astma

Nässelutslag, hostasnuva

+ 5 + 4

S y mt o m

2 5 kU A /l 2 0 kU A /l

3 månader

IgE för egg

Ägg av misstag


LisaEva

Inga symtom

Vid 2 år

Behandling

SPT för ägg

Eksem


Eksem


Ägg av misstag



+ 5 + 4

S y mt o m

2 5 kU A /l 2 0 kU A /l

3 månader

IgE för egg

Ägg av misstag


LisaEva

Inga symtom

Vid 2 år

Behandling

SPT för ägg

Eksem


Eksem


Ägg av misstag




känslighet, lanseras sedan några år kommersiellt för allergiutredning.

CD-sens har använts som mått på patientens allergenkänslighet vid behandling t.ex. med anti-IgE, omali-zumab, både för att karakterisera patienter som kommer att svara bra på behandlingen (14) och för att följa be- handlingens effekt (15). Vad man bör observera vid mera rutinmässig an- vändning är att blodprovet måste analyseras inom 24–48 timmar och att patienten inte får inta perorala steroider eller höga doser antihistamin.

För närvarande håller vi på och avslutar en studie där vi jämför CD- sens och oral provokation av barn med misstänkt jordnötsallergi. Studien har gjorts som en DBPCFC test. En god överensstämmelse erhölls mellan CD-sens och provokationsresultatet. Ett intressant fynd var att av de 45 fall som hade negativ CD-sens så hade 44 en negativ DBPCFC. I det fall som inte stämde fick patienten bara klåda i munnen. Dessa resultat tyder på att man vid negativ CD-sens inte behöver gå vidare med provokationer vilket skulle innebära stora ekonomiska

besparingar för både klinik och patienter och samt mindre risker för biverkningar.

SammanfattningDe diagnostiska metoderna, hud-pricktest och analys av allergenspeci-fikt IgE i serum, som vi hittills haft tillgång till vid utredning av matallergi begränsas av svårigheter att skilja ut primär artspecifik sensibilisering, klinisk korsreaktivitet och serologisk korsreaktivitet. Provokationer med födoämnen är resurskrävande och inte alltid helt riskfria. Analys av IgE-antikroppar mot allergena komponenter förenklar handlägg-ningen av patienter med misstänkt reaktion på ett födoämne, förbättrar våra möjligheter till individbaserad information och minskar onödig förskrivning av adrenalin i autoinjek-tor. För att bedöma allergenkänslig-heten hos en patient samt hur denna känslighet förändras med tiden är CD-sens ett utmärkt objektivt, känsligt och riskfritt alternativ till provokationer.

rEFErEnSEr 1. Rona RJ, Keil T, Summers C, Gislason D, Zuidmeer L,

Sodergren E, et al. The prevalence of food allergy: a meta-analysis. J Allergy Clin Immunol. 2007; 120: 638–46.

2. Fleischer DM. The natural history of peanut and tree nut allergy. Curr Allergy Asthma Rep. 2007; 7: 175–81.

3. Host A, Andrae S, Charkin S, Diaz-Vazquez C, Dreborg S, Eigenmann PA, et al. Allergy testing in children: why, who, when and how? Allergy 2003; 58(7): 559–69.

4. Clark AT, Anagnostou K, Ewan PW. Cahew nuts causes more severe reactions than peanuts: case-matched comparision in 141 children. Allergy 2007; 62: 913–16.

5. Verstege A, Mehl A, Rolinck-Werninghaus C, Staden U, Nocon M, Beyer K, Niggemann B. The predictive value of the skin prick test weal size for the outcome of oral food challenges. Clin Exp Allergy 2005; 35: 1220–36.

6. Sampson HA. Utility of food-specific IgE concentrations in predicting symptomatic food allergy. J Allergy Clin Immunol. 2001;107: 891–96.

7. Borres M. Användning av ALLERGENKOMPONENTER öppnar för en ny era. Allergi i Praxis 2010; volym 3: 8–15.

8. Asarnoj A, Ostblom E, Ahlstedt S, Hedlin G, Lilja G, van Hage M, Wickman M. Reported symptoms to peanut between 4 and 8 years of age among children sensitized to peanut and birch pollen – results from the BAMSE birth cohort. Allergy 2010; 65: 213–19.

9. Nicolaou N, Poorafshar M, Murray C, Simpson A, Winell H, Kerry G, Härlin A, Woodcock A, Ahlstedt S, Custovic A. Allergy or tolerance in children sensitized to peanut: Prevalence and differentiation using component-resolved diagnostics. J Allergy Clin Immunol 2010; 15: 191–7.

10. Skamstrup Hansen K, Ballmer-Weber BK, Sastre J, Lidholm J, Andersson K, Oberhofer H, Lluch-Bernal M, Östling J, Mattsson L, Schocker F, Vieths S, Poulsen LK. Component-resolved in vitro diagnosis of hazelnut allergy in Europe. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 1134–41.

11. Beyer K, Grishina G, Bardina L, Grishin A, Sampson HA. Identification of an 11S globulin as a major hazelnut food allergen in hazelnut-induced systemic reactions. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110: 517–23.

12. Ando H, Movérare R, Kondo Y, Tsuge I, Tanaka A, Borres MP, Urisu A. Utility of ovomucoid-specific IgE concentrations in predicting symptomatic egg allergy. J Allergy Clinical Immunology 2008; 122: 583–8.

13. Nopp A, Johansson S.G.O, Ankerst J, Bylin G, Cardell L-O, Grönneberg R, Irander K, Palmqvist M, Öman H. basophil allergen threshold sensitivity: a useful approach to anti-IgE treatment efficacy evaluation. Allergy 2006; 61: 298–302.

14. Johansson S.G.O, Nopp A, Öman H, Ankerst J, Cardell L-O, Grönneberg R, Matsols H, Rudblad S, Strand V, Stålenheim G. The size of the disease relevant IgE antibody fraction in relation to «total-IgE» predicts the efficacy of anti-IgE (xolairÒ) treatment. Allergy 2009; 64:1472–77.

15. Nopp A, Cardell L-O, Johansson S.G.O, Öman H. CD-sens: a biological measure of immunological changes stimulated by ASIT. Allergy 2009; 64: 811–14.

Melitta Scandinavia AB 042-600 47 30 / 600 47 40 www.swirl.se

Full sugkraft tills påsen är full!

Det unika anti-allergena HEPA 10-filterskiktet fångar upp allergiframkallande partiklar av microdamm i påsen såsom pollen, mögelsporer och kvalsterträck ända ner till 0,0001 mm. Inomhusluften blir ren och fräsch att andas in.

Swirl® dammsugarpåsar finns nu med en ny AirSpace® teknologi! Teknologin ger ett förbättrat flöde av luften tack vare ett tvåkammar-system där luften grovfiltreras i en första kammare för att sedan låta de finare partiklarna fastna i den andra kammaren. Detta ger garanterat full sugkraft tills påsen är full.

NYHETNYHET

◗◗

Bättre diagnostisering av allergi för bättre livskvalitet

För mer information, besök vår hemsida

www.phadia.se · www.phadia.no

TA NÄSTA STEG I DIAGNOSTISERING AV JORDNÖTSALLERGI

Med ImmunoCAP® Molecular Allergology kan du ta diagnostisering och behandling av jordnötsallergi till en helt ny nivå. Till skillnad från traditionella test använder denna teknologi enskilda allergenkomponenter för att kvantitativt upptäcka IgE-antikroppar – en insikt som tidigare har varit helt otänkbar. Ett enda blodprov möjliggör mätning av alla tillgängliga ImmunoCAP®

jordnötskomponenter, vilket ger dig en komplett riskbedömning. ImmunoCAP® allergenkomponenter hjälper dig att skilja mellan ”äkta” allergier och symtom orsakade av korsreaktioner, att utvärdera risken för allvarliga reaktioner och att hitta fram till en optimal behandling. Fördelar som i slutänden kan förbättra patientens livskvalitet.

hear

t.se

dynamic_code.indd 1 11-02-08 16.12.31

SantenPharma AB • Solna torg 3 • 171 45 Solna • 08-444 75 60 • www.santen.se

Ref 1. www.skl.se januari 2011. *Ej endosbehållare, 20 st.Lecrolyn ögondroppar, natriumkromoglikat 40 mg/ml; OTCIndikation: Allergisk konjunktivit. Dosering: Normaldos för vuxna och barn är 1-2 droppar i vardera ögat 2 gånger dagligen.Varningar och försiktighet: Droppflaskan innehåller konserveringsmedel och bör ej ges till patienter med mjuka kontaktlinser. Förpackningar: Endosbehållare om 20 respektive 60x 0,25 ml (F) samt droppflaska om 5 ml (F). Datum för översyn av SPC: 051018. För pris och ytterligare information se www.fass.se.

• Doseras 2 gånger dagligen

• Välj mellan endosbehållare och och droppflaska

• Rekommenderas av flertalet landsting1

• Ingår i högkostnadsskyddet*

Snabb lindring av allergisk konjunktivit

natriumkromoglikat 40 mg/ml


Matoverfølsomhet – et paradigmeskifte?

1 nåværende adresse: Unger Vetlesens Forskningsinstitutt, Lovisenberg Diakonale Sykehus, Oslo

kontaktadresse:Arnold Berstad Unger Vetlesens Forskningsinstitutt Lovisenberg Diakonale Sykehus Lovisenberggata 17 0440 Oslo [email protected]

arNold berstad1, jørgeN valeur1, kristiNe lillestøl, ragNa liNd, mette helvik morkeN, kiNe gregerseN, güleN arslaN lied og erik florvaag. Institutt for indremedisin, Universitetet i Bergen

Uforklart, selvrapportert mat- overfølsomhet (matintoleranse) forkommer hos minst 10–20 % av befolkningen. Tilstanden er assosiert med symptomer fra flere organsystemer og er en hyppig årsak til legebesøk. Mye tyder på at det er et økende problem. De fleste pasientene har plager fra magen i form av irritabel tarm (irritable bowel syndrome, IBS). Over 60 % av IBS-pasientene mener at mageplagene skyldes maten, men dette kan sjelden bekreftes. Når legen ikke finner noen årsak, er det lett å ty til en psykologisk forklaringsmodell. Nyere forskning tyder imidlertid på at psykologiske faktorer kan være av mindre betydning ved matoverfølsomhet enn tidligere antatt. En rekke endringer av normal fysiologi er påvist, for eksempel at mageplagene ofte kan reproduseres ved inntak av ikke-absorberbare karbohydrater som fermenteres i tykktarmen. Dette tyder på at fermenteringsproblemer i tarmen er en viktig årsak til symptomene. Det virker som om tykktarmen ikke greier jobben sin, enten på grunn av forstyrret bakterieflora, for stort tilbud av karbohydrat, eller begge deler. Økt tilbud av karbohydrat kan skyldes redusert absorpsjon som følge av enterisk dysmotilitet eller endret slimhinnefunksjon som ved cøliaci, postinfeksiøs IBS, «lokal allergi» eller «atopisk tarm».

negative funn ved vanlige undersøkelser som blod- og avføringsprøver, ultralyd og

endoskopier kan til en viss grad berolige pasienten, men kan også skape frustrasjon. Mange pasienter fortsetter å lete etter en organisk årsak, men møter ofte lite kompetanse og interesse i det offentlige helse- vesen, noe den alternative medisin utnytter. Helsedirektoratet arrangerte derfor et større møte om matallergi og intoleranse i Oslo i 1996 med fore- lesere fra inn- og utland, og det ble konkludert med at det burde opprettes kompetansesentra i alle helseregioner. Dette ble fulgt opp med to Stortings-meldinger som sa at matoverfølsom-het skulle være prioritert forsknings-område. Ved Haukeland Universitets- sjukehus etablerte vi i 2001 MAI (Mat Allergi og -Intoleranse)-gruppen, en tverrfaglig gruppe av spesialister innen allergologi, gastroenterologi, psykiatri

og klinisk ernæringsfysiologi som samarbeidet om utredning og behand-ling av pasienter med matoverfølsom-het etter en på forhånd avtalt algoritme («Haukelandmodellen», figur 1).

«Inngangsbilletten» var mageplager som pasienten selv mente skyldtes matintoleranse. Siden pasientene ofte mistenkte allergi, var det naturlig å starte med en allergologisk utredning, inkludert opptak av atopisk sykehisto-rie, måling av total og spesifikk IgE i blod, hudprikktesting med et panel av vanlige inhalasjons- og matvare- allergener, samt ernæringsmessig vurdering ved klinisk ernærings- fysiolog. Pasientene ble så henvist videre, først til gastroenterologisk og deretter til psykiatrisk undersøkelse. Innholdet i den gastroenterologiske utredningen varierte over tid, avhengig av hvilke forskningsprosjekter som var aktuelle. Den psykiatriske utredningen besto av spørreskjemaer og struktu-

SAMMEnDrAg

Figur 1 «haukelandsmodellen». ved haukeland universitetssjukehus er det etablert en tverrfaglig gruppe av spesialister (mai (matallergi og -intoleranse)-gruppen) som samarbeidet om utredning og behandling av pasienter med matoverfølsomhet etter en på forhånd avtalt algoritme. ILLUSTRASJON: JØRGEN VALEUR


utredning av pasienter med selvrapport matoverfølsomhet viste at

mageplagene først og fremst ble trigget av tungt fordøyelige karbohydrater

som fermenteres i tykktarmen.

rerte intervjuer. Dobbel-blindet mat- vareprovokasjon ble utført av ernæ-ringsfysiolog på visse indikasjoner.

SymptomerDe vanligste mageplagene var opp- blåsthet, magesmerter og avførings-forstyrrelser i form av vekslende diaré og forstoppelse, ofte med ufullstendig tømning, dvs. typiske irritabel tarm (IBS)-symptomer (figur 2). Dessuten hadde mange pasienter ekstra-intesti-nale symptomer og skåret høyt på «Subjective Health Complaints» (1). Påfallende mange anga at de hadde kronisk tretthet samt leddsmerter med morgenstivhet uten påvisbar artritt. Livskvaliteten var til dels betydelig redusert (2).

Ved mange forskjellige plager som ikke kan forklares ved somatisk patologi, tyr man ofte til en psykolo-gisk forklaringsmodell. Den psykia-triske undersøkelsen viste da også at angst og depresjon var signifikant hyppigere enn i normalbefolkningen (3). Over 50 % av pasientene tilfreds-stilte kravene til en psykiatrisk diag- nose. Men hvor mye av de psykologiske problemene kan være sekundære? Inntil for knapt 20 år siden ble også magesårsykdommen regnet som en psykosomatisk sykdom. De psykolo-giske problemene vi så hos ulcuspasi-entene var ganske like de vi nå finner hos de matoverfølsomme, og vi har enda friskt i minnet hvordan alle problemene hos ulcuspasientene, inkludert de psykologiske, «blåste bort» etter fjerning av magesårbakterien Helicobacter pylori (4). Det er derfor interessant at en rekke nye studier tyder på at tarmfloraen er av stor betydning ved matoverfølsomhet, og

det er godt mulig at det komplekse syk- domsbildet vi ser ved matoverfølsomhet også kan ha en mikrobiell årsak.

Pasienter med matoverfølsomhet skåret spesielt høyt på «sykdomspesi-fikk angst» (« Visceral Sensitivity Index, VSI»). Interessant nok kunne vi vise at høy VSI-skår var sterkt korrelert til forventninger om plager etter inntak av mat. I en multippel regresjonanalyse kunne vi vise at angst og depresjon ikke var korrelert til graden av somatiske plager (5). Kun sykdomspesifikk angst eller forventninger om plager var signifikante uavhengige prediktorer. Disse pre- diktorene forklarte dog til sammen ikke mer enn 10 % av variansen i mageplagene, og alder var eneste signifikante prediktor av ekstra- intestinale plager. Det vil si at 90 %

av variansen i grad av somatiske plager ikke kunne forklares av psykologiske faktorer. Vi tror derfor nå at mange av de psykologiske problemene ved matoverfølsomhet er sekundære og at betydningen av psykologiske faktorer som årsak til matoverfølsom-het kan være betydelig overdrevet.

Kan skyldes matenKarbohydratrike matvarer som brød, melk og frukt var de matvarene pasientene hyppigst klaget over at de ikke tålte. Fordøyeligheten av karbo-hydrater varierer betydelig. Opp til 20 % blir ikke absorbert i tynntarmen, men går videre til tykktarmen hvor en del blir fermentert (gjæret) av bakterier til gass (hydrogen, metan, karbondioksid), laktat og korte ➥

10

8

6

4

2

0

Gra

derin

g av

mag

epla

ger

0–10

)

Kvalm

eOpp

blåsth

etMag

esmer

teFo

rstop

pelse

Diaré

Anorek

si

Figur 2 mageplager hos pasienter med uforklart, selvrapportert matoverfølsomhet (n = 100). figuren viser alvorlighetsgrad av symptomer (gjennomsnitt med standardavvik) etter skjema utarbeidet av kane et al. (kane sv, sandborn Wj, rufo pa et al. fecal lactoferrin is a sensitive and specific marker in identifying intestinal inflammation. am j gastroenterol 2003; 98: 1309–14.). SKISSE GRAF: JØRGEN VALEUR / GRAF: 07 AURSKOG


fettsyrer (eddik-, propion- og smør-syre), som absorberes raskt og kan bidra med om lag 10 % av de kalori-ene kroppen trenger. Vi kunne vise at et tungt fordøyelig, men fermenter-bart karbohydrat, som laktulose, ofte reproduserte pasientens plager (6). Tester på klassisk IgE-sensitivisering mot spesifikke kostproteiner, deri-mot, var sjeldent positive. Det virker som om mageplagene først og fremst trigges av tungt fordøyelige karbohydrater og ikke spesielt av proteiner i kosten. Dessuten, at plagene kunne reproduseres av mat, viser at pasien-ten har rett – plagene kan skyldes maten! Det passer med at pasientene ikke har plager om natta, når de faster, etter tarmskylling eller når de får tømt seg full-stendig. Ufullstendig tømning («incomplete evacuation») er et kardinal-symptom, selv ved «diaré».

Vi lærte mye av pasien-tene som fikk IBS etter giardiaepidemien i Bergen i 2004. Selv om disse pasien-tene hadde relativt lite ekstra-intestinale plager, fikk noen leddplager og kronisk tretthet i tillegg til mageplagene (7). Det er velkjent at pasienter med aktiv giardia-infeksjon kan ha intestinal malabsorpsjon, men at dette også gjelder mange med postgiardiasis IBS, er nytt (8). Også hos disse pasientene kunne plagene reproduseres av tungt fordøyelige, men fermenterbare karbohydrater (9). Selv om årsaken til problemene sitter høyt i tynntarmen (Giardia lamblia holder seg fortrinns-vis i duodenum), ser det ut til at det er tykktarmen som er symptomgenera-toren. Kanskje gjelder det generelt ved matoverfølsomhet. Det virker som om tykktarmen til disse pasien-tene, dvs. den fermenterende floraen, ikke greier jobben sin (10; 11). Ved forstyrret motilitet og/eller absorpsjon i tynntarmen, leveres det økt mengde fermenterbare karbohydrater til tykktarmen. Dette kan bli for mye til at bakteriene greier ta unna (12; 13). Om det skyldes for lite bakterier, feil bakterier (dysbiose) eller malabsorpsjonen alene, er vanskelig å si. I alle fall er det nå økt

fokus på den rolle den intestinale mikrofloraen (mikrobiomet) spiller, både fermenteringsmessig og immunologisk, ved matoverføl- somhet.

Sammenheng mellom høyt total IgE i serum og IBSSelv om pasientene sjelden hadde tegn til klassisk IgE-mediert matal-lergi, fant vi interessante sammen-henger knyttet til nivået av total IgE i serum. Dette var ofte høyt hos pasientene og pasienter med høyt

total IgE hadde også ofte høyt antall mastceller med adherent IgE i biopsier fra tynntarmslimhinnen. Der var således en høygradig signifi-kant korrelasjon mellom serum total IgE og antall «armerte» mastceller (14). Høyt total IgE kan bety at pasienten er sensibilisert for ett eller annet, men sier ikke noe om mot hva. Over 60 % av pasientene hadde indikasjon på atopisk sykdom (atopisk sykehistorie, forhøyet total IgE, funn av spesifikk IgE i serum og/eller positiv prikktest), men flere tilstander kan gi forhøyet total IgE i serum. Nyere funn tyder på at IgE-antistoff kan være rettet mot, ikke bare intestinale parasitter, men også mot intestinale bakterier (15). Mastcellene har reseptorer som fanger opp IgE fra blodet, sannsynligvis uansett primært stimulus for IgE-produksjon. Vi kjenner ikke årsaken til det økte antallet IgE-bekledde mastceller i

tarmslimhinnen og vi vet heller ikke om funnet er av klinisk betydning. Pasienter med IBS har en overfølsom tarm (dvs. har visceral hypersensitivi-tet). Årsaken til dette har vært en gåte, men IgE-bekledde mastceller kan være syndebukk (figur 3). Histamin øker sympatisk og redusert para- sympatisk (vagal) tonus, som også er karakteristisk for pasienter med funksjonelle mageplager (16; 17). Slik endret autonom aktivitet kan være et resultat av IgE-mediert histaminfrigjøring fra lokalt sensibili-serte mastceller (18). For pasienter med allergiske manifestasjoner i

tillegg til IBS, foreslo Tobin og medarbeidere betegnelsen

«atopisk IBS» (19). De mente at fokus på atopiske mekanis-mer kunne ha både patoge-netiske og terapeutiske implikasjoner. Forenlig med dette har en rekke studier vist at mange pasienter med IBS reagerer gunstig på

matcellestabilisatorer (20). Vi tror at betegnelsen «atopisk

tarm» kan være spesielt be- rettiget hos pasienter med høyt

total IgE i serum og IBS som lar seg reprodusere av spesielle karbohydra-ter.

Systemiske symptomer som kronisk tretthet og leddsmerter hos pasienter med IBS har tidligere ofte blitt forklart som somatisering av psykolo-giske problemer, men det finnes andre muligheter. For eksempel er det nylig rapportert at symptomer ved kronisk tretthetssyndrom kan behandles med en B-celle-antagonist (rituximab) (21). I likhet med de matoverfølsomme, har pasienter med kronisk tretthets-syndrom ofte IBS og endret mikro-flora som kan være av betydning for immunaktiveringen hos disse pasientene (22). Hos matoverfølsomme med IBS har vi nylig påvist økt nivå av B-celle aktiverende faktor (BAFF) i blod og tarmskyllevæske (23). BAFF er relatert til autoimmunitet og lokal immunaktivering i tarmen («lokal allergi») (24). I tråd med dette har vi også vist at selolje, som virker immunmodulerende, lindret så vel mageplager som leddsmerter hos pasienter med IBS og matoverfølsom-het (25). Glykotoksiner som metyl- glyoksal produseres av mikrober i

Figur 3 ige-armerte mastceller kan være en mulig årsak til overfølsomhet i tarmen (visceral hypersensitivitet).

ILLUSTRASJON: JØRGEN VALEUR


➥

tarmen, av blant annet fruktose som substrat. Slike toksiner er en annen mulig forklaring på systemiske symptomer etter inntak av karbohy-drater (26). Et komplekst symptom-bilde med plager fra flere organsyste-mer trenger derfor ikke automatisk bety psykiatriske problemer. Det kan like gjerne være mikrobielle eller immunologiske, inkludert atopiske, forstyrrelser som ligger bak.

AvslutningDet er ennå for tidlig å slå fast at matoverfølsomhet har en «organisk» årsak, men nye studier svekker den relative betydningen av psykologiske faktorer og styrker betydningen av mikrobielle og immunologiske forhold. At karbohydrater kan reprodusere mageplagene hos pasienter med IBS og matoverfølsomhet, er verdt å merke seg, og mye tyder på at dette allerede nå bør få terapeutiske konsekvenser (27). Vi ser med andre ord for oss et paradigmeskifte når det gjelder utredning og behandling av pasienter med IBS og matoverfølsomhet.

rEFErAnSEr 1. Lind R, Arslan G, Eriksen HR et al. Subjective health

complaints and modern health worries in patients with subjective food hypersensitivity. Dig Dis Sci 2005; 50(7): 1245–51.

2. Arslan G, Lind R, Olafsson S et al. Quality of life in patients with subjective food hypersensitivity: applicability of the 10-item short form of the Nepean Dyspepsia Index. Dig Dis Sci 2004; 49(4): 680–7.

3. Lillestol K, Berstad A, Lind R et al. Anxiety and depression in patients with self-reported food hypersensitivity. Gen Hosp Psychiatry 2010; 32(1): 42-8.

4. Wilhelmsen I, Berstad A. Reduced relapse rate in duodenal ulcer disease leads to normalization of psychological distress: twelve-year follow-up. Scand J Gastroenterol 2004; 39(8): 717–21.

5. Lind R, Lied GA, Lillestol K et al. Do psychological factors predict symptom severity in patients with subjective food hypersensitivity? Scand J Gastroenterol 2010; 45(7–8): 835–43.

6. Valeur J, Morken MH, Norin E et al. Carbohydrate intolerance in patients with self-reported food hypersensitivity: comparison of lactulose and glucose. Scand J Gastroenterol 2009; 44(12): 1416–23.

7. Morken MH, Lind RA, Valeur J et al. Subjective health complaints and quality of life in patients with irritable bowel syndrome following Giardia lamblia infection: a case control study. Scand J Gastroenterol 2009; 44(3):3 08–13.

8. Morken MH, Valeur J, Norin E et al. Antibiotic- or bacterio-therapy for patients with post-giardiasis irritable bowel syndrome? Scand J Gastroenterol 2009; 44(12): 1296–303.

9. Morken MH, Nysaeter G, Strand EA et al. Lactulose breath test results in patients with persistent abdominal symptoms following Giardia lamblia infection. Scand J Gastroenterol 2008; 43(2): 141–5.

10. Valeur J, Norin E, Midtvedt T et al. Assessment of microbial fermentation products in fecal samples. Neurogastroenterol Motil 2010; 22(10): 1147.

11. Read NW. Diarrhoea: the failure of colonic salvage. Lancet 1982; 2(8296): 481–3.

12. Barrett JS, Gearry RB, Muir JG et al. Dietary poorly absorbed, short-chain carbohydrates increase delivery of water and fermentable substrates to the proximal colon. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31(8): 874–82.

13. Halmos EP, Muir JG, Barrett JS et al. Diarrhoea during enteral nutrition is predicted by the poorly absorbed short-chain carbohydrate (FODMAP) content of the formula. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32(7): 925–33.

14. Lillestol K, Helgeland L, Arslan LG et al. Indications of ’atopic bowel’ in patients with self-reported food hypersensitivity. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31(10): 1112–22.

15. Reginald K, Westritschnig K, Werfel T et al. Immunoglobulin E antibody reactivity to bacterial antigens i n atopic dermatitis patients. Clin Exp Allergy 2010.

16. Lunding JA, Tefera S, Bayati A et al. Pressure-induced gastric accommodation studied with a new distension paradigm. Abnormally low accommodation rate in pati-ents with functional dyspepsia. Scand J Gastroenterol 2006; 41(5): 544–52.

17. Lunding JA, Tefera S, Helge GO et al. Rapid initial gastric emptying and hypersensitivity to gastric filling in functional dyspepsia: effects of duodenal lipids. Scand J Gastroenterol 2006; 41(9): 1028–36.

18. Hattori T, Watanabe S, Kano M et al. Differential responding of autonomic function to histamine H antagonism in irritable bowel syndrome. Neuro- gastroenterol Motil 2010; 22(12): 1284–91, e335.

19. Tobin MC, Moparty B, Farhadi A et al. Atopic irritable bowel syndrome: a novel subgroup of irritable bowel syndrome with allergic manifestations. Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100(1): 49–53.

20. Klooker TK, Braak B, Koopman KE et al. The mast cell stabiliser ketotifen decreases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2010; 59(9): 1213–21.

21. Fluge O, Mella O. Clinical impact of B-cell depletion with the anti-CD20 antibody rituximab in chronic fatigue syndrome: a preliminary case series. BMC Neurol 2009; 9: 28.

22. Lakhan SE, Kirchgessner A. Gut inflammation in chronic fatigue syndrome. Nutr Metab (Lond) 2010; 7: 79.

23. Lied GA, Lillestol K, Valeur J et al. Intestinal B cell-activating factor: an indicator of non-IgE-mediated hypersensitivity reactions to food? Aliment Pharmacol Ther 2010; 32(1): 66–73.

24. Lied GA, Berstad A. Functional and clinical aspects of the B-cell-activating factor (BAFF): a narrative review. Scand J Immunol 2011; 73(1): 1–7.

25. Gregersen K, Lind RA, Valeur J et al. Duodenal administration of seal oil for patients with subjective food hypersensitivity: an explorative open pilot study. Int J Gen Med 2010; 3: 383–92.

26. Campbell AK, Matthews SB, Vassel N et al. Bacterial metabolic ‘toxins’: a new mechanism for lactose and food intolerance, and irritable bowel syndrome. Toxicology 2010; 278(3): 268–76.

27. Gibson PR, Shepherd SJ. Evidence-based dietary management of functional gastrointestinal symptoms: The FODMAP approach. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25(2): 252–8.

OptiChamber® passar til alla dosaerosoler. Masken har god passform, liten ”Dead Space Volum”, sluter tätt vid lågt tryck och är mycket uppskattad.

Produkt Sverige Norge

OptiChamber v.nr. 204634 v.nr. 902612Pediatric mask OptiChamber (0 – 18 mnd) v.nr. 204635 v.nr. 914033Pediatric mask OptiChamber (18 mnd – 6 år) v.nr. 204637 v.nr. 936868Pediatric mask OptiChamber (över 6 år) v.nr. 204638 v.nr. 816704PEF-mätare Personal Best. Barn och vuxna v.nr. 243535 v.nr. 816412Plastmunstyck för engangsbruk one-way-ventil v.nr. 210355 v.nr. 210355

Personal Best och PEF mätare och OptiChamber® ingår i läkemedels-förmånen och kan förskrivas på hjälp-medelskort. Kan rengöras i diskmaskin.Norge: Refunderes på blå resept § 3.7, kan vaskes i oppvaskmaskin.

Telefon Sverige: 08 445 11 33 Telefon Norge: 67 98 01 [email protected], www.nigaard.com

Optich-m sv org.indd 1 20-01-10 16:11:13

◗◗


kontaktadress:Sonja Werner, allergolog, överläkare Astma & AllergimottagningenSkånes universitetssjukhus, LundSE 22185 [email protected]

Desensibilisering innebär skapande av tolerans mot ett ämne som orsakat överkänslighetsreaktion. För läke- medel kommer detta ifråga när behandlingen är essentiell och inga bra alternativ finns. De molekylära mekanismerna bakom effekten är inte kartlagda men påverkan på mastceller verkar ingå.

Framgångsrik desensibilisering mot penicillin har rapporterats sedan länge, liksom mot ASA-intolerans. Det senare tyder på att det inte är en förutsättning för att metoden ska fungera, att överkänsligheten är IgE-förmedlad.

Många empiriskt framtagna scheman över successiv doshöjning finns publicerade, men de flesta är inte validerade i några stora studier. Exempel på protokoll för antibiotika och cytostatika ges. Samma princip, med upprepad dubblering, från en låg, säker dos upp till terapeutisk nivå, torde gälla för alla läkemedel som kan bli aktuella för behandling.

Förutom penicillin och ASA, som är klassiska, kan andra antibiotika, NSAID-preparat samt olika cytostatika såsom platinaföreningar och taxaner, bli föremål för desensibilise-ring. CF-patienter är överrepresente-rade när det gäller desensibilisering med antibiotika. En grupp farmaka som på sistone blivit aktuell i sammanhanget är biologiska läkemedel som monoklonala antikroppar.

soNja WerNer, Skånes universitetssjukhus, Lund

Desensibilisering vid läkemedelsallergi

Desensibilisering avseende ett specifikt läkemedel kan bli aktuell när överkänslighet

föreligger, samtidigt som indikationen att ge läkemedlet är stark och inget bra alternativ finns. Mest etablerad är desensibilisering vid IgE-förmedlad penicillinallergi (1). Att metoden fungerar också vid annan typ av överkänslighet är desensibilisering vid acetylsalicylsyre(ASA)-intolerans ett exempel på.

En läkemedelsgrupp med ökande behov av desensibilisering är cytosta-tika och biologiska läkemedel. Dessa medför inte så sällan biverkningar av överkänslighetskaraktär. Samtidigt är indikationen för behandling av maligniteter och kroniskt inflamma-toriska tillstånd ofta stark.

Det har publicerats många proto-koll för läkemedelsdesensibilisering.

De bygger på klinisk empiri och de flesta är inte validerade via stora serier. Förutom de grupper som nämns nedan är insulin ibland aktuellt för desensibilisering vid typ1-allergi (2).

Allmänt gäller att efter svåra reaktioner av annan karaktär än typ 1, såsom Steven-Johnsons syndrom (SJS) eller toxisk epidermal nekrolys (TEN) är såväl provokation som desensibilisering absolut kontraindi-kerad.

MekanismerMed desensibilisering menas induk-tion av tolerans, vilket sker genom tillförsel av initialt små mängder antigen, som successivt och stegvis ökas till terapeutisk dos. Denna kan sedan fortsätta att tillföras i behand-

SAMMAnFATTnIng

Figur 1 penicilliner och cefalosporiner korsreagerar till viss grad. grunden är den gemensamma betalaktam-ringen.

molekylmodell

peNicilliNets strukturformel

betalaktamriNgeN


➥

lingssyfte. Den skapade toleran-sen efter snabbdesensibilise-ring, som det i regel handlar om vid läkemedelsöverkäns-lighet, kan vara temporär och upprätthålls endast så länge som medlet ges.

Desensibilisering har huvudsakligen visats fungera efter snabba överkänslighets-reaktioner, klassiskt av IgE-typ, men även av annan karaktär, t.ex. vid ASA-intole-rans.

Sannolikt är mastceller och basofila blodkroppar målceller för desensibilisering. Vid svåra, snabba överkänslighetsreaktioner mot läkemedel frisätts mastcells- mediatorn tryptas (3). Positiv hudtest har visats kunna bli negativ efter desensibilisering (1, 4). Huruvida andra cellulära eller molekylära mekanismer ligger bakom fungeran-de desensibilisering vid icke-IgE-orsakad överkänslighet som vid ASA-intolerans är oklart.

BetalaktamantibiotikaAlla antibiotika kan ge snabba överkänslighetsreaktioner, som kan förebyggas med desensibilisering. Den genomförs i lugnt skede. Bäst är metoden beskriven för betalakta-mer inkluderande cefalosporiner (1, 5, 6) och för vankomycin (7) och kinoloner (8).

Penicilliner och cefalosporiner korsreagerar till viss grad. Framför-allt gäller detta 1:a och 2:a genera-tionens cefalosporiner (9). Grunden för detta är den gemensamma betalaktamringen (figur 1). Men sensibilisering kan också vara specifikt riktad mot en sidokedja i cefalosporinmolekylen och i sådana fall finns inte någon korsallergi (10). Andra antibiotika med betalaktam-ring, nämligen monobaktamer och karbapenemer, visar nästan ingen korsreaktivitet (11). Dock finns fallrapport om aztreonamreaktion vid ceftazidimallergi (12).

I de flesta fall av penicillinallergi kan man hitta alternativa antibiotika att behandla med, inklusive de andra betalaktamerna cefalosporin, mono- baktam eller karbapenem. Efter anafylaxi bör man dock inte bortse

från korsallergirisken och i sällsynta fall, vid absolut behov av behandling med betalaktam företrädesvis penicil-lin, kan man då genomföra en desensibilisering. Det finns flera publicerade protokoll för detta. Eftersom peroral procedur visats ge mindre biverkningar än parenteral förordas detta (tabell 1, sid 36).

Vid cystisk fibros (CF) är det vanligt med överkänslighet på grund av den upprepade antibiotikaexponeringen, särskilt med b-laktamer som de utsätts för. Upp till 30 % utvecklar allergi, och då kan desensibilisering behövas (6, 13), speciellt som resis-tensproblematik kan begränsa anti- biotikavalet. I en studie utfördes 57 desensibiliseringar mot antibiotika hos 21 patienter varav 90 % hade CF. Det rörde sig mest om b-laktam-antibiotika. 75 % av kurerna kunde framgångsrikt genomföras. Det var vid symtom av icke-IgE typ som man misslyckades (6). I tabell 2 visas exempel på desensibiliserings- schema med ceftazidim, utfört på en CF-patient.

ASA / nSAIDUpp mot 20 % av astmapatienterna blir ASA- (och därmed också NSAID-) intoleranta med ökad astma och rinitsymtom, som följd. Ännu högre andel reagerar av dem som förutom astma har rinosinuit med polypos samt eosinofili (Samters triad). Efter att en paradoxal refraktärperiod under tre dygn påvisats efter ASA-provokation (14) har peroral desensi-bilisering provats, särskilt som man med daglig underhållsbehandling konstaterat förbättring av astman och riniten. Olika scheman har föresla-gits. Startdos kan vara 30 mg med sedan stegvis dubblering var 90:e minut (14), till en önskad underhålls-dos på t.ex. 500 mg.

De senaste decennierna har även endonasal och bronkiell tillförsel med lysin-ASA testats. Eftersom den kliniska effekten inte varit övertygan-de har metoderna i praktiken inte fått något större genomslag som astma- och rinitbehandling. Om man ändå väljer att prova desensibilisering rekommenderas att det sker under

förutom penicillin och acetylsalicylsyra (asa) kan bl.a. andra antibiotika, icke-steroida antiinflammatoriska medel (Nsaid-preparat) samt olika cytostatika såsom platinaföreningar och taxaner, bli föremål för desensibilisering. FOTO: COLOURBOx.COM

betalaktamriNgeN

behandling med leukotrienantagonist, som verkar reducera graden av ASA- utlöst bronkobstruktion (16).

Desensibilisering kan ibland bli aktuell när man vill ge ASA för kardioprotektion eller NSAID som antiinflammatoriskt medel, och andra läkemedel inte finns som alternativ. Många av dessa patienter har inte haft luftvägsreaktion som biverkan utan urtikaria/angioödem. Ofta, men inte alltid, har man lyckats inducera tolerans och kan fortsätta med den kroniska läkemedelsbehandlingen (17,18). Det är då viktigt att inte göra uppehåll i medicineringen, eftersom intoleransen i så fall kan återkomma.

Vid behov av NSAID trots överkäns-lighet mot en medlem i denna läkemedelsgrupp, prövar man dock vanligen i första hand att ge COx2- hämmare, som majoriteten tål.

Cytostatika och monoklonala antikropparProblem med cytostatikaöverkänslig-het har tilltagit parallellt med ökad överlevnad för cancerpatienter som behandlas med upprepade kurer, vilka ofta ger biverkningar inklusive

överkänslighetsreaktioner. Det är vanligt att det inte finns någon alternativ behandling för cancern. Desensibilisering kan då möjliggöra terapi.

Det är särskilt vissa preparat som ger reaktioner, i synnerhet platina- föreningar och taxaner men även monoklonala antikroppar.

Platinapreparat såsom cisplatin och karboplatin används vanligen vid gynekologisk tumör, särskilt ovarial-cancer, och adeno-lungcancer. IgE- förmedlad allergi mot platinaämnen är ett fenomen känt sedan tidigare, som orsak till astma hos raffinaderi-arbetare (19). Sensibilisering kan ske oberoende av exponeringsväg, såväl via inandning som via injektion.

Förutom mot cisplatin och karbo-platin har reaktioner mot oxaliplatin rapporterats allt oftare (20) med klassiska allergisymtom som rodnad, klåda, urtikaria, buksmärtor, respira-toriska och kardiovaskulära symtom, d.v.s. anafylaxi, som kan bli livsho-tande. I regel kommer dessa reaktio-ner först efter multipla kurer (21). En hög andel är då positiva vid hudtest tydande på typ 1-allergi.

Taxaner används också mot

ovarialcancer och i övrigt mot bl.a. bröstcancer och lungcancer, icke småcellig. En hög incidens överkäns-lighetsreaktioner har rapporterats men frekvensen har minskat med premedicinering med antihistamin och kortison (22). I regel uppstår reaktionen mycket snabbt, inom sekunder eller minuter och redan vid första eller andra infusionstillfället, till skillnad från platinagruppen, och detta talar mot IgE-mekanism. De flesta svarar på behandling med vätskeinfusion, adrenalin, antihista-min och kortison.

Efter lindriga till måttliga reaktio-ner kan mer intensiv premedicinering och långsammare infusionstakt minska eller förhindra ny reaktion. Särskilt gäller detta taxaner och i övrigt doxorubicin och rituximab. För platinapreparat är effekten av dessa åtgärder mindre pålitlig och man kan aldrig räkna med fullt skydd. Inte heller hjälper det säkert att byta till ett alternativt preparat i samma farmakologiska grupp eftersom det finns hållpunkter för korsreaktivitet. Byte från karboplatin till cisplatin eller oxaliplatin efter överkänslig-hetsreaktion har lett till dödsfall (23).

Tabell 1a desensibilisering med penicillin. penicillin, oralt – desensibiliseringsprotokoll MODIFIERAT EFTER SULLIVAN TJ (5)

steg peNicilliN (mg/ml) mäNgd (ml) dos (mg) kumulativ dos (mg)

1* 0.5 0.1 0.05 0.05

2 0.5 0.2 0.1 0.15

3 0.5 0.4 0.2 0.35

4 0.5 0.8 0.4 0.75

5 0.5 1.6 0.8 1.55

6 0.5 3.2 1.6 3.15

7 0.5 6.4 3.2 6.35

8 5 1.2 6 12.35

9 5 2.4 12 24.35

10 5 5 25 49.35

11 ** 50 1 50 100

12 50 2 100 200

13 50 4 200 400

14 50 8 400 800 observationstid efter sista dosen 2 tim. ge därefter full, terapeutisk dos och fortsätt planerad behandling * intervall mellan doserna 15 minuter. ** fr.o.m. steg 11 30 min** fr.o.m. steg 11 kan som alternativ tabl väljas: ½ – 1 – 2- 4 tabl à 125 mg t.ex., ger

doserna 62,5- 125–250–500 mg.

Tabell 1b spädningsschema, pcv 50 mg/ml → 5 mg/ml → 0,5 mg/ml.

a. 2 ml pc 50 mg/ml + 18 ml 0,9 % Nacl ger 20 ml pc 5 mg/ml

b. 2 ml pc 5 mg/ml + 18 ml “-“ ger 20 ml pc 0,5 mg/ml

Tabell 2 desensibilisering med ceftazidim. fulldos 1000 mg

mg/ml Mg ATT In. I VArJE FLASKA

lösning 1 250 ml 0.040 10

lösning 2 250 ml 0.400 100

lösning 3 250 ml 3.969 992.13

steg lösNiNg ml /tim tid (miN) dos (mg) kumulerad dos(mg)

1 1 2 15 0.02 0.02

2 1 5 15 0.05 0.07

3 1 10 15 0.10 0.17

4 1 20 15 0.20 0.4

5 2 5 15 0.50 0.9

6 2 10 15 1.00 1.9

7 2 20 15 2.00 3.9

8 2 40 15 4.00 7.9

9 3 10 15 9.9 17.8

10 3 20 15 19.8 37.6

11 3 40 15 39.6 77.2

12 3 75 185 922.8 1000

total tid 350 min ( 5 tim, 50 min)


Det är en grannlaga uppgift att handlägga denna typ av reaktioner. Nära samarbete mellan onkolog- och allergiteam är nödvändigt. Noggrann värdering av anamnesen och standar-diserad utredning är indicerad före ev. desensibilisering och denna kräver van personal med beredskap till snabb, adekvat behandling av överkänslighetsreaktion.

Det finns flera protokoll för utredning inklusive hudtest publice-rade, liksom för desensibilisering

(24). I ett nyligen publicerat stort material på 413 patienter används ett schema för snabb desensibilisering (6 timmar) i 12 steg (tabell 3). Det ut-nyttjades för såväl platinasubstanser, taxaner, doxorubicin som rituximab med god effekt (25).

Samma schema kan i princip användas även med andra parente-rala läkemedel, och som den upp-märksamme läsaren noterar är det tidigare i denna artikel applicerat på ceftazidim enligt tabell 2.

Till sist ytterligare några ord om monoklonala antikroppar. Överkäns-lighetsreaktioner mot dessa är ett nytt fenomen i takt med att patienter med cancer och med inflammatoriska sjukdomar som reumatoid artrit och inflammatorisk tarmsjukdom behandlas. Reaktioner är rapporte-rade mot rituximab, anti-TNFα antikroppar, trastuzumab m.fl. IgE-antikroppar har nyligen påvisats mot bl.a. infliximab (26). Vid reaktion av snabballergisk typ kan desensibili-sering provas vid behov även mot dessa medel, t.ex. med 12-stegs- schemat enligt ovan (25).

SlutsatsDesensibilisering mot läkemedels-allergi är en framkomlig väg framför allt efter snabba överkänslighets- reaktioner, i de fall läkemedels- behandlingen är oundgänglig och något alternativ ej gives.

De flesta farmaka torde kunna bli föremål för desensibilisering.

Principen är att starta med suballergen dos och sen stegvis dubblera dosen upp till måldos.

Effekten förefaller vara bäst vid IgE-förmedlad reaktionstyp, sämre vid fördröjda överkänslighetsreaktio-ner. Behandlingen är kontraindicerad efter svåra biverkningar av icke- anafylaktisk typ, t.ex. SJS och TEN.

Tabell 3. desensibilisering med karboplatin i.v. (500 mg) FRÅN CASTELLS MC ET AL (25).

steg lösN.Nr (ml/h) (miN) volym (ml) dos (mg) kumulerad dos (mg)

1 1 2 15 0.5 0.01 0.010

2 1 5 15 1.25 0.025 0.035

3 1 10 15 2.5 0.05 0.085

4 1 20 15 5 0.10 0.185

5 2 5 15 1.25 0.25 0.435

6 2 10 15 2.5 0.50 0.935

7 2 20 15 5 1.00 1.935

8 2 40 15 10 2.00 3.935

9 3 10 15 2.5 4.43 8.36

10 3 20 15 5 8.86 17.2

11 3 40 15 10 17.7 34.9

12 3 75 210 262.5 465.0 500.0

totaltid = 375 min (6.25tim), varav 165 min (2.75 tim) till högsta dosen.lösning 1 (steg 1–4) är 1:100-spädning av lösning nr 3, lösning 2 (steg 5–8) är 1:10-spädning och koncentrationen för lösning 3 (steg 9-12) räknades fram genom att subtrahera den kumulerade dosen given t.o.m. steg 8, från måldosen.för paklitaxel justerades volymen för lösning 3 när koncentrationen blev högre än mättnadspunkten för läkemedlet (< 1.2 mg/ml).steg 1–11 tog 15 min var och dosen ökade 2- till 2.5- faldigt för varje steg. steg 12 förlängdes för att uppnå måldosen.

upp mot 20 % av astmapatienterna är överkänsliga mot acetylsalicylsyra och därmed också mot icke-steroida antiinflammatoriska medel, med ökad astma och rinitsymtom, som följd. desensibilisering kan vara en framkomlig väg när läkemedelsbehandlingen är oundgänglig och något alternativ inte ges. FOTO: COLOURBOx.COM

➥allergi i prakxsis 1/2011 37


rEFErEnSEr 1. Sullivan TJ. Antigen-specific desensitization

of patients allergic to penicillin. J Allergy Clin Immunol 1982; 69(6): 500–8.

2. Heinzerling L, Raile K, Rochlitz H, Zuberbier T, Worm M. Insulin allergy: clinical manifestations and management strategies. Allergy. 2008; 63(2): 148–55.

3. Schwartz LB, Metcalfe DD, Miller JS, et al. Tryptase levels as an indicator of mast-cell activation in systemic anaphylaxis and mastocytosis. N Engl J Med 1987; 316 (26):1622–6.

4. Lee CW, Matulonis UA, Castells MC. Carboplatin hypersensitivity: a 6-h 12-step protocol effective in 35 desensitizations in patients with gynecological malignancies and mast cell/IgE-mediated reactions. Gynecol Oncol 2004; 95(2): 370–6.

5. Sullivan TJ. Drug allergy, Middleton E, Reed CE, Ellis EF, et al, editors. Allergy: principles and practice. 4th edition. St. Louis (MO): Mosby; 1993. p.1740.

6. Turvey SE, Cronin B, Arnold AD, et al. Antibiotic desensitization for the allergic patient: 5 years of experience and practice. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 92(4): 426–32.

7. Lin RY. Desensitization in the management of vancomycin hypersensitivity. Arch Intern Med 1990; 150(10): 2197–8.

8. Gea-Banacloche JC, Metcalfe DD. Ciprofloxacin desensitization. J Allergy Clin Immunol 1996; 97(6): 1426–7.

9. Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy. N Engl J Med 2001; 345(11): 804–9.

10. Romano A, Mayorga C, Torres MJ, et al. Immediate allergic reactions to cephalo- sporins: cross-reactivity and selective responses. J Allergy Clin Immunol 2000; 106(6): 1177–83.

11. Romano A, Viola M, Gueant-Rodriguez RM, et al. Imipenem in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. N Engl J Med 2006; 354(26): 2835–7.

12. Frumin J, Gallagher JC. Allergic cross-sensitivity between penicillin, carbapenem, and monobactam antibiotics: what are the chances? Ann Pharmacother 2009; 43: 304–15.

13. Burrows JA, Toon M, Bell SC. Antibiotic desensitization in adults with cystic fibrosis. Respirology 2003; 8(3):359–64.

14. Zeiss CR, Lockey RF. Refractory period to aspirin in a patient with aspirin-induced asthma. J Allergy Clin Immunol 1976; 57(5): 440–8.

15. Macy E, Bernstein JA, Castells MC, et al. Aspirin challenge and desensitization for aspirin-exacerbated respiratory disease: a practice paper. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 98(2): 172–4.

16. White AA, Simon RA, Stevenson DD. Leuko- triene modifying drugs prevent severe asthma during aspirin challenges in AERD. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97: 688–93.

17. Silberman S, Neukirch-Stoop C, Steg PG. Rapid desensitization procedure for patients with aspirin hypersensitivity undergoing coronary stenting. Am J Cardiol 2005; 95(4):509–10.

18. Pfaar O, Klimek L. Aspirin desensitization in aspirin intolerance: update on current standards and recent improvements. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2006;6(3):161–6.

19. Cleare MJ, Hughes EG, Jacoby B, Pepys J. Immediate (type I) allergic responses to platinum compounds. Clin Allergy 1976; 6:183–95.

20. Kim BH, Bradley T, Tai J, Budman DR. Hypersensitivity to oxaliplatin: an investiga-tion of incidence and risk factors, and literature review. Oncology 2009; 76(4): 231–8.

21. Leguy-Seguin V, Jolimoy G, Coudert B, et al. Diagnostic and predictive value of skin testing in platinum salt hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(3): 726–30.

22. Markman M, Kennedy A, Webster K, et al. Paclitaxel-associated hypersensitivity reactions: experience of the gynaecologic oncology program of the Cleveland Clinic Cancer Center. J Clin Oncol 2000; 18(1): 102–5.

23. Dizon DS, Sabbatini PJ, Aghajanian C, et al. Analysis of patients with epithelial ovarian cancer or fallopian tube carcinoma retreated with cisplatin after the development of a carboplatin allergy. Gynecol Oncol 2002; 84(3): 378–82.

24. Robinson JB, Singh D, Bodurka-Bevers DC, et al. Hypersensitivity reactions and the utility of oral and intravenous desensitiza-tion in patients with gynecologic malignan-cies. Gynecol Oncol 2001; 82(3): 550–8.

25. Castells MC, Tennant NM, Sloane DE, et al. Hypersensitivity reactions to chemotherapy: outcomes and safety of rapid desensitization in 413 cases. J Allergy Clin Immunol 2008; 122(3): 574–80.

26. Vultaggio A, Matucci A, Nencini F, et al. Antiinfliximab IgE and non-IgE antibodies and induction of infusion-related severe anaphylactic reactions. Allergy 2010.

Annons Clinic.Intensive halvs.Actavis.indd 1 2011-02-09 16.51

◗◗

Avamys til alle årstider

Effekt på nese- og øyesymptomer1-6

C Avamys «GlaxoSmithKline»Kortikosteroid. ATC-nr.: R01A D12

T NESESPRAY 27,5 μg/dose: Hver dose inneh.: Flutikasonfuroat 27,5 μg,benzalkoniumklorid, dinatriumedetat, renset vann, hjelpestoffer. Indikasjoner: Behandlingav symptomer på allergisk rhinitt. Dosering: Regelmessig bruk anbefales for fullterapeutisk effekt. Effekt er sett 8 timer etter behandlingsstart. Det kan imidlertid ta fleredager før maks. effekt oppnås, og symptomene vil bedres ved kontinuerlig, regelmessigbruk. Voksne og barn >12 år: Anbefalt startdose er 2 doser i hvert nesebor 1 gang daglig.Når tilstrekkelig symptomkontroll oppnås, kan dosereduksjon til 1 dose i hvert neseborvære effektivt som vedlikeholdsbehandling. Dosen bør titreres til laveste dose som girvedvarende effektiv symptomkontroll. Barn: 6-11 år: Anbefalt startdose er 1 dose i hvertnesebor 1 gang daglig. Pasienter som ikke responderer tilstrekkelig på 1 dose i hvertnesebor 1 gang daglig kan ta 2 doser i hvert nesebor 1 gang daglig. Når tilstrekkeligsymptomkontroll oppnås, anbefales dosereduksjon til 1 dose i hvert nesebor 1 gangdaglig. Erfaring hos barn <6 år er begrenset og sikkerhet og effekt er ikke godt etablert.Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for innholdsstoffene. Forsiktighetsregler:Flutikasonfuroat gjennomgår omfattende «first pass»- metabolisme. Ved alvorligleversykdom kan dette gi høyere forekomst av systemiske bivirkninger, og forsiktighettilrådes. Systemiske effekter kan fore-komme, spesielt ved høye doser forskrevet forlengre perioder. Behandling med høyere doser enn anbefalt kan gi klinisk signifikantbinyrebarksuppresjon. Ved høyere doser enn anbefalt, bør tilleggsbehandling medsystemiske kortikosteroider vurderes i perioder med stress eller ved planlagt kirurgi.Flutikasonfuroat 110 μg 1 gang daglig er ikke forbundet med HPA-akse-suppresjon. Dosenav intranasalt flutikasonfuroat bør imidlertid reduseres til laveste effektive dose. Den totalesystemiske eksponeringen bør vurderes når andre former for steroidbehandling forskrivessamtidig. På enkelte nasale kortikosteroider er vekstretardasjon rapportert hos barn vedgodkjente doser. Generelt anbefales regelmessig monitorering av høyden hos barn somfår langtidsbehandling. Ved langsom vekst, bør behandlingen gjennomgås med tanke påmulig dosereduksjon, til lavest effektive dose. Henvisning til spesialist i barnesykdommerbør vurderes. Det må utvises forsiktighet ved overgang fra systemisk steroidbehandlingtil flutikasonfuroat, ved mistanke om svekket binyrebarkfunksjon. Nasale og inhalerte

kortiko-steroider kan medføre utvikling av glaukom og/eller katarakt. Pasienter medsynsforandringer eller med sykehistorie av forhøyet intraokulært trykk, glaukom og/ellerkatarakt bør derfor monitoreres nøye. Nesesprayen inneholder benzalkoniumklorid somkan gi irritasjon av neseslimhinnen. Interaksjoner: Basert på data fra flutikasonpropionat,som metaboliseres av CYP 3A4, anbefales ikke samtidig bruk av flutikasonfuroat ogritonavir pga. risikoen for økt systemisk flutikason-furoateksponering. Forsiktighetanbefales ved samtidig bruk av potente CYP 3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol), da øktsystemisk eksponering ikke kan utelukkes. Enzyminduksjon og -inhibisjonsdata antyderat det ikke er teoretisk grunnlag for å forvente metabolske interaksjoner mellomflutikasonfuroat og andre forbindelser, ved klinisk relevante intranasale doser. Graviditet/ Amming: Overgang i placenta: Tilstrekkelige data foreligger ikke. Kortikosteroider erteratogene i dyreforsøk. Det er lite sannsynlig at dette er relevant for mennesker som fåranbefalte intranasale doser, med minimal systemisk eksponering. Bør kun brukes undergraviditet dersom fordelene for moren oppveier mulig risiko for fosteret eller barnet.Overgang i morsmelk: Ukjent. Bruk til ammende bør kun vurderes dersom de forventedefordelene for moren er større enn mulig risiko for barnet. Bivirkninger: Svært vanlige(>1/10): Luftveier: Neseblødning, vanligvis av mild til moderat intensitet. Vanlige (>1/100til <1/10): Luftveier: Nasal ulcerasjon. Sjeldne (>1/10000 til <1/1000): Forstyrrelser iimmunsystemet: Hypersensitivitetsreaksjoner inkl. anafylaksi, angioødem, utslett ogurtikaria. Overdosering/Forgiftning: Lite sannsynlig at akutt overdose vil kreve annenbehandling enn observasjon. Se Giftinformasjonens anbefalinger R01A D side d.Egenskaper: Klassifisering: Kortikosteroid. Virkningsmekanisme: Flutikasonfuroat er etsyntetisk trifluorkortikosteroid med svært høy affinitet til glukokortikoidreseptoren, ogmed potent anti-inflammatorisk virkning. Absorpsjon: Ufull-stendig absorpsjon ogomfattende «first pass»-metabolisme i lever og tarm, som gir neglisjerbar systemiskeksponering. Intranasal dosering på 110 μg 1 gang daglig gir vanligvis ikke målbareplasmakonsentrasjoner (<10 pg/ml). Absolutt biotilgjengelighet er 0,5%, slik at mindreenn 1 μg vil være systemisk tilgjengelig etter administrering av 110 μg. Proteinbinding:>99%. Fordeling: Distribusjonsvolum ved «steady state»: Gjennomsnittlig 608 liter.Halveringstid: 15,1 timer etter i.v. administrering. Samlet plasmaclearance på 58,7liter/time. Metabolisme: Hovedsakelig via CYP 3A4. Utskillelse: Hovedsakelig fekalt viagallen. Oppbevaring og holdbarhet: Må ikke oppbevares i kjøleskap eller fryses.

Holdbarhet etter anbrudd: 2 måneder. Pakninger og priser: 120 doser (flaskem/dosepumpe) kr 113,50. Refusjonsberettiget bruk: Symptomatisk behandling avallergisk rhinitt hos voksne og barn over 6 år.

Refusjonskoder:ICPC Vilkår nrR97 Allergisk rhinitt - ICD Vilkår nr J30 Vasomotorisk og allergisk rhinitt - Vilkår: Ingen spesifisert.R01A D12 - 1 Nesespray

Sist endret: 04.03.2010(priser oppdateres hver 14. dag, ev. refusjon hver måned)

Referanser:1. Avamys SPC.2. Kaiser HB et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119 (6): 1430-1437.3. Fokkens WJ et al. Allergy 2007; 62: 1078-1084. 4. Martin BG et al. Allergy Asthma Proc 2007; 28(2): 216-225.5. Ratner P et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(Suppl. 1): S231. 6. Vasar M. et al. Allergy Asthma Proc. 2008, 29:313–321.

flutikasonfuroat

Effekt på nese- og øyesymptomer1-6

Nasalt steroid* til bruk ved symptomer på allergisk rhinitt1* Brukes kun i nesen

GlaxoSmithKline AS Forskningsveien 2 A, Postboks 180, 0319 Oslo. Telefon: 22 70 20 00. Telefaks: 22 70 20 04. www.gsk.no

NO

R/F

F/00

03/1

0

NOR_FF_0003_10_Avamys_Annonse_Garden Butterfly_21Jan2011:AVM336 Garden Butterfly ad B aw 21.01.2011 12:58 Page 1


SBSkontaktadress:Berndt Stenberg, professor Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin Dermatologi och Venereologi Umeå Universitet SE-901 85 Umeå [email protected]

Sjukahus-syndromet (eng. Sick Building Syndrome, SBS) har beskrivits och även definierats som ett tillstånd som saknar kliniska tecken och som försvinner så snart exponeringen upphör. Det finns emellertid litet vetenskapligt stöd för detta. Trötthet och symtom från ögon, näsa och hud rapporteras ofta av dem som vistas i byggnader med dålig luftkvalitet. Kliniska studier har visat övertygande samband mellan rapporterade symtom och objektiva fynd i ögon, hud och näsa. Det diagnostiska värdet av laboratorieundersökningar bör utvärderas ytterligare. I motsats till påståenden om att SBS-symtomen avklingar kort efter att exponeringen upphör, finns det ett antal studier som visar att en del av dem som utsätts för otillfredsställande luftkvalitet utvecklar långvariga besvär. Det finns ett behov av både en bättre terminologi för och definition av syndromet, samt ytterligare studier av dess symtom och kliniska tecken.

berNdt steNberg, Umeå Universitet

Sjukahus-syndromet ur klinisk synvinkel

En expertgrupp inom WHO definierade 1982 «Sick building syndrome, SBS» utifrån

rapporter från skandinaviska länder och USA (1). Denna definition används fortfarande ofta och inkluderar en lista över allmänna symtom, slem-hinne- och hudsymtom (tabell 1).

Denna definition är inte en egentlig syndromdefinition, snarare en lista över vanligt förekommande symtom i problembyggnader. Följaktligen används olika definitioner av SBS. Hudsymtom saknas ofta i under- sökningar från USA (2). Andra definitioner av SBS har föreslagits som inkluderar specificerade symtom och kliniska tecken, lukt och smak-upplevelser samt krav på en viss prevalens av symtom i byggnaden (3). Termen SBS har också kritiserats eftersom den innehåller en upplevd attribuering av ospecifika symtom till en «sjuk» byggnad. Det har före- slagits att begreppet SBS överges (4) och «ospecifika byggnadsrelaterade symtom» har föreslagits som alternativ beteckning, i kontrast till «specifika byggnadsrelaterade sjukdomar» såsom t.ex. Legionär-sjuka och astma (5). Trots kritiken

mot användandet av SBS som begrepp har det fått en allmän spridning, även i vetenskapliga artiklar och i en modern handbok i arbets- och miljömedicin (6) och jag väljer därför att använda termen i denna artikel.

Kliniska studier är få och det har även hävdats att SBS saknar kliniska tecken (7, 8). En svensk studie är av särskilt intresse som en av få studier av reaktioner hos barn och då den är en av de studier på vilken WHO:s definition av SBS baseras (9). Vid klinisk undersökning fann man torr och rodnad hud i ansiktet och på extremiteterna, konjunktivit och nässymtom mera ofta bland barn som vistades i barnstugor med dålig luftkvalitet i jämförelse med kontroll-byggnader (10).

Symtom och kliniska teckenHär beskrivs symtom och kliniska fynd som rapporterats och där associationen till luftklimat och byggnadsfaktorer utretts. Generellt sett förefaller SBS-symtom vara vanligare bland kvinnor än bland män, vilket bedömts kunna bero på

Tabell 1. vanligt förekommande symtom som rapporteras av brukare i byggnader med dålig luftkvalitet.

upplevels e av torra slemhinnor och torr hud pipande andning

irritation i ögon, näsa och svalg ospecifik överkänslighet

hudrodnad mental trötthet

klåda huvudvärk

hög frekvens av luftvägsinfektioner illamående

hosta yrsel

heshet

SAMMAnFATTnIng


➥

SBSskillnader i exponering, konstitution och personlighetsdrag (11, 12). Epi- demiologi och riskfaktorer berörs inte närmare i denna artikel. De riskfakto-rer för SBS-symtom som angivits i översiktsartiklar är kvinnligt kön, atopi, psykosocial stress, lågt uteluft- flöde och luftkemi (6, 13–15).

HudEn studie har rapporterat hudstatus bland personer som remitterats till hudklinik på grund av symtom relaterade till byggnader med dålig luftkvalitet (16). Ansiktserytem, rosacea, fjällning i hårbotten, öron och ansikte, urticaria och «itching folliculitis» var de vanligaste fynden.

I den hittills enda uppföljnings- studien av patienter med SBS-sym-tom som remitterats till specialistkli-niker (17), var ansiktserytem och kroppsklåda de vanligaste symtomen vid första besöket. Vid uppföljningen flera år senare var ansiktserytem det vanligaste fyndet.

I en översikt av hudreaktioner på

innemiljö (18) redovisas fynd från det tyska ProKlimA-projektet där man jämförde enkätrapporter med kliniska observationer. Personer med låg sebumproduktion och låg hydrering i hornlagret rapporterade signifikant mera hudsymtom (20).

I en fall-referentstudie av SBS fann man två individfaktorer som var signifikant associerade med SBS-symtom efter justering för atopi, nämligen ljuskänslig hud och stark s.k. «sting-er-reaktion» för mjölksyra (21). Eftersom det var en tvärsnittsstudie kan man inte veta om dessa individfak-torer föregick SBS-symtomen eller ej.

Ögon Torra och irriterade ögon är vanliga symtom bland personer som vistas i byggnader med dålig luftkvalitet enligt WHO:s lista (tabell 1) (1). Ögonbe-svär undersöktes tidigt i epidemiolo-giska och kliniska studier. Skumbild-ning i inre ögonvrån, vilket kan reflektera tårfilmsfunktionen, var mindre tydlig bland kontorsarbetare

jämfört med en kontrollpopulation och detta var negativt korrelerat till symtom och tecken på ögontorrhet (22). Ögonsymtom studerades i «The Danish Town Hall Study». Hos personer som rapporterade arbetsrelaterade ögonsymtom fann man tecken på torrhet såsom nedsatt Break Up Time (BUT) och korneala erosioner (23, 24).

En förklaringsmodell inkluderande arbetsfaktorer, inneklimat och individfaktorer har presenterats där blinkfrekvens, destabilisering och bruten tårfilm förklarar ögonsymtom bland kontorsarbetare (25). Metoder för undersökning av ögonsymtom relaterade till luftkvalitet har diskuterats (26, 27). Även om blinkfrekvens har använts som utfall i experimentella studier (28, 29) talar det mesta för att BUT är det tecken som är tydligast associerat till SBS-symtom från ögonen (19, 26, 27). BUT är ett mått på tår- filmsstabilitet och kan mätas antingen genom att visualisera tårfilmen med fluorescein för att bedöma tiden från

sjukahus-syndromet (sbs) har beskrivits som ett tillstånd som saknar kliniska tecken, men kliniska studier visar övertygande samband mellan rapporterade symtom och objektiva fynd i ögon, hud och näsa. FOTO: COLOURBOx.COM


en blinkning till dess att tårfilmen bryts (30), eller genom att registrera tiden som en person kan hålla ögat öppet utan smärta vid fixering av en bestämd punkt (självrapporterad BUT, S-BUT). Korrelationen mellan S-BUT och den konventionella metoden rapporteras vara god (31). Eftersom fluorescein kan påverka tårfilmen har även en icke-invasiv metod (NIBUT) utvecklats (32).

Personer som rapporterar SBS-symtom har visats ha en ökad irrita-tionskänslighet i ögonen för CO2 (33). I samma studie fann man ett samband mellan irritationströskeln för CO2 och hudkänslighet för mjölksyra applice-rad på kinden (Stinger test).

Övre luftvägarWHO anger torra slemhinnor och irritation i näsan som typiska SBS-symtom (1). Kliniska studier av näs- symtom hos personer som rapporterar SBS-symtom saknas. Upplevd näs-täppa kan orsakas av inflammation i näsans slemhinna och slemhinnesvull-nad. Förändringar i svullnadsgrad och flöde i näsan kan studeras med CT, MRI, rinostereometri eller akustisk rinometri (34). Andra funktionella mätmetoder inkluderar rinomanometri och peak flow-mätning. Frågeställ-ningen avgör val av metod.

Akustisk rinometri är en metod som kan lämpa sig för miljöstudier. Den har använts i aktuella studier av inneluftens inverkan på näsan. Nedsatt öppenhet i näsan har observerats hos personer i skolor med låga ventilationsflöden (35) och låg städfrekvens (36). Rinostereo-metri är en mera komplicerad metod som har använts i kombination med histaminprovokation för att mäta nasal hyperreaktivitet (37). Metoden användes i en studie av boende i byggnader som klassats som «sjuka hus». Dessa personer hade i för- hållande till kontrollpersoner mera tendens till hyperreaktivitet, obero-ende av om de rapporterade nässym-tom eller ej (38). Metoden har också använts för att följa förändringar i hyperreaktiviteten över tid (39).

Nedre luftvägarÄven om WHO:s lista inkluderar ett antal symtom från nedre luftvägarna (heshet, hosta, luftvägsinfektioner

och pipande andning), rapporteras sådana symtom mindre ofta än ögonsymtom och slemhinnesymtom i övre luftvägar (40–42). I typiska fall verkar nedre luftvägar vara opåverkade av nedsatt luftkvalitet vid undersökningar med spirometri och metakolintest (43). Ett undantag är en svensk studie som påvisade nedsatt forcerad vitalkapacitet (FVC) under arbete bland lärare i en skola med fukt- och mögelskador (44).

Symtom från nedre luftvägarna har ofta varit i fokus i studier av risker med byggfukt. Ofta saknas uppgifter om andra symtom från WHO:s lista. Det är därför svårt att veta om det bara förekom symtom från nedre luftvägarna eller om det förekom andra symtom som inte studerades närmare. Fukt i byggnader som hälsorisk har sammanfattats i två översiktsartiklar (45, 46) som anger evidens för att fukt är en riskfaktor för nedre luftvägssymtom (hosta, pipande andning och astma) hos både atopiker och icke-atopiska personer. Dessa översikter antyder också att det kan finnas ett samband mellan byggfukt och symtom som trötthet och huvud-värk. I färska rapporter från den s.k. DHB-studien i Värmland har man dock inte kunnat visa att objektiva tecken på fukt och mögel i bostäder är en riskfaktor för utveckling av astma eller allergi bland barn (47).

AllmänsymtomFastän allmänsymtom som huvudvärk och trötthet kan orsaka oro och nedsatt produktivitet hos drabbade individer har det inte gjorts några systematiska undersökningar av denna typ av symtom (48). Trötthet, huvudvärk och koncentrationssvårig-heter rapporteras som vanliga symtom bland individer som bor eller arbetar i byggnader med dålig luftkvalitet (17, 40) men är också vanliga symtom i befolkningen (49). Illamående och yrsel rapporteras sällan och samban-det mellan luftkvalitet och dessa symtom har ifrågasatts (50).

LaboratorieundersökningarAnvändandet av biomarkörer i forskningen om SBS har redovisats i ett par översiktsartiklar (15, 51). Analyser av ögonvätska är sällsynta.

Det finns dock rapporter om ökat antal polymorfnukleära leukocyter i tårvätska efter exponering för n-decane (52) och ökat innehåll av albumin efter exponering för en mix av flyktiga organiska ämnen (VOC) som normalt återfinns i byggnader (53).

Det har gjorts ett antal studier av biomarkörer i nässköljvätska (NAL) inkluderande tryptas, albumin, lyso- zym, eosinophilic cationic protein (ECP) och myeloperoxidas (MPO). Andra biomarkörer som analyserats är TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, IL-8 och prostaglandin E(2), nitrat och nitrit (som markörer för bildande av kväveoxid, NO) samt antioxidanter. Dessa biomarkörer reflekterar olika patogenetiska reaktionsmekanismer i mukosan (51).

De flesta studierna av biomarkörer i NAL är experiment med exponering för enskilda ämnen som ozon och formaldehyd. Relevanta fältstudier av luftkvalitet är ovanliga. En ökning av lysosym och ECP i NAL har observerats hos personer i skolor med låg städfrek-vens (36) och vid exponering för förhöjda inomhusnivåer av formaldehyd och kvävedioxid (54). Samma fynd sågs i en longitudinell studie där personer som flyttat till ett kontor nyligen målat med vattenburen färg studerades (55). Det finns också fynd som tyder på att nässlemhinnan påverkas av mikroorga-nismer och byggfukt. ECP, MPO och albumin var förhöjda i NAL hos personer i byggnader med påtaglig mikrobiell påväxt i konstruktionen (56). Fukt i golvet på två geriatriska sjukhus och förekomst av 2-etyl-1-hexanol i inneluften var associerade till ökad halt lysosym i NAL hos personer som vistades där (57). Lärare i en skola i Finland med mögelskador har påvisats ha högre halter av TNF-alfa, IL-6 och NO i NAL jämfört med kontrollperso-ner. Halten av biomarkörer normalise-rades under sommarledigheten (58).

Bronksköljning (BAL) används inte så ofta i forskning om luftkvalitet vilket troligen återspeglar att symtom från nedre luftvägar är mindre promi- nenta än de från övre luftvägar. En undersökning av BAL har gjorts på patienter som remitterats till Universitetssjukhuset i Helsingfors på grund av symtom som misstänktes bero på långvarig exponering för fuktskador i hemmet eller på arbets-


➥

platsen. Man bedömde att denna exponering var orsak till ett ändrat cellulärt innehåll i BAL (lymfocytos) och en minskning av CD19-positiva celler i blodet (59).

En icke-invasiv metod för att under- söka inflammation i luftvägarna är att undersöka kondenserad utandnings-luft (exhaled breath condensate, EBC) (60). I en studie av personer som arbetade i en fuktskadad kontors-byggnad var interleukin-8 (IL-8)-nivå-erna signifikant förhöjda i EBC hos personer med luftvägssymtom (61).

Fram till idag har analyser av blod inte bidragit nämnvärt till förståelsen av SBS och det finns inga specifika blodanalyser som är associerade till SBS-symtom. Nyligen har dock tecken på oxidativ stress, mätt som 8-hydroxydeoxyguanosin i urin, visats ha ett samband med exponering för förorenad inneluft (62, 63).

PrognosI vissa översiktsartiklar påstås att SBS karakteriseras av och även definieras av att symtomen försvinner så snart drabbade personer lämnar byggnaden (7). Andra har redan i tidiga beskrivningar av syndromet påpekat den gradvisa utvecklingen av symtom och det ibland långdragna förloppet trots upphörd exponering (64, 67). Det finns inga studier som

stöder åsikten att SBS-symtom alltid försvinner så snart exponeringen upphör. Det finns å andra sidan evidens för att symtomen kan bli långdragna. En studie visade att hyperreaktiviteten i nässlemhinnan avtog mycket långsamt hos personer flera år efter att de arbetat i en skola med fuktskador (39). Andra studier har också visat att en del drabbade personer utvecklar långdragna symtom.

I en uppföljningsstudie av arbetsre-laterade SBS-symtom bland kontors-arbetare fann man en nedgång av prevalensen ganska snart efter att man flyttat till en byggnad med förbättrad ventilation. Tre år senare fanns dock symtomen kvar hos nästan hälften av dem som tidigare rapporterat arbetsrelaterade symtom (66). En uppföljningsstudie av patien-ter med SBS-symtom visade också att symtomen avtar med tiden. Nästan hälften av patienterna rapporterade dock att symtomen var helt eller delvis kvarstående efter mer än sju år, trots alla åtgärder som vidtagits (17). Man påpekade i studien att den studerade patientpopulationen är en selekterad grupp av alla dem som upplever besvär kopplade till en byggnad. Även om långdragna SBS-symtom förekommer är det sannolikt korrekt att de flesta har relativt snabbt övergående besvär.

DifferentialdiagnoserVarje enskilt symtom på WHO:s lista över SBS-symtom måste givetvis i en utredning prövas mot alternativa för- klaringar, eftersom symtomen i sig är ospecifika. Långdragna symtom av den typ som beskrivits i denna artikel attribueras ofta av patienter till andra miljöfaktorer än en viss byggnad/innemiljö. Sedan länge har under- sökare föreslagit att «kroniska» SBS-symtom är ett uttryck för multi- pel kemisk känslighet (eng. multiple chemical sensitivity, MCS) (67).

Sedan 1980-talet har MCS diskute-rats i en mängd publikationer. Cullen (68) föreslog en definition av MCS som fortfarande ofta används: «en förvärvad åkomma som karakterise-ras av återkommande symtom från flera organsystem och som fram- kallas av exponering för ett flertal kemiskt obesläktade ämnen i doser långt under de som man vet ger skadliga effekter i en normalpopula-tion. Inget etablerat test av fysiolo-giska funktioner är associerat till symtomen» (min översättning). Alternativa men ganska liknande diagnostiska kriterier har föreslagits. Det aktuella kunskapsläget beträf-fande MCS har utförligt beskrivits i en relativt färsk yrkesmedicinsk handbok (69). Beröringspunkter mellan SBS och MCS har också utförligt diskuterats i en handbok om

sbs ger ofta symtom som

karaktäriseras av att de för- svinner så snart man lämnar

byggnaden, men kan också ge långvariga symtom i exempel-

vis näsans slemhinna. samstäm- mighet i rapporter över typiska

symtom och riskfaktorer gör att sbs bör betraktas som ett etablerat hälso-

problem. FOTO: COLOURBOx.COM


➥

innemiljö (70). Det finns dock ingen konsensus om hur dessa begrepp/tillstånd skall kunna skiljas från varandra eller slås samman.

På grund av symtomens ospecifika natur har ofta psykologiska förkla-ringar till symtomen föreslagits. Sådana förklaringsmodeller har också lett till inkompletta utredningar av byggnadsrelaterade hälsoproblem (71). I en relativt färsk handbok i yrkesdermatologi beskrivs SBS på följande sätt: «SBS…skall förstås som epidemier av subjektiva symtom (klåda och hetta i huden) utan några synliga kliniska tecken och som inträffar i arbetsmiljön. Detta feno-men kan relateras till t.ex. låg relativ luftfuktighet men kan också vara ett uttryck för masspsykogent insjuk-nande» (min översättning) (8).

En sammanställning av 19 episoder av troligt masspsykogent insjuknande (eng. Mass Psychogenic Illness, MPI) som undersökts av the National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) i USA har gjorts (72). Vissa symtom som angavs som typiska för MPI sammanfaller med SBS-symtom, hudsymtom förekom dock inte. Man föreslog att följande tecken var typiska för MPI: plötsligt uppdykande relativt allvarliga symtom, och återfall av symtom när drabbade personer samlas. Dessa karakteristika för MPI ansågs göra det möjligt att skilja fenomenet från reella hälsoproblem relaterade till luftkvalitet (72).

SummeringSBS är ett ifrågasatt begrepp och ett ifrågasatt tillstånd. Det finns dock så pass mycket substans i forskningen att SBS nu har tagit plats med egna kapitel i internationella handböcker i yrkes- och miljömedicin. Det är framför allt samstämmigheten i fynden av riskfaktorer för SBS-sym-tom och samstämmighet om vad som är typiska symtom och symtomens epidemiologi som angivits som om- ständigheter som motiverar att SBS beskrivs som ett etablerat hälso- problem. Vetenskapliga invändningar mot t.ex. SBS som medicinsk term och ifrågasättande av en del epide-miologiska metoder och fynd i forskningen om associationen mellan luft-

kvalitet och hälsa har tyvärr använts som förevändning för att i stort sett helt förneka existensen av SBS-sym-tom som ett hälsoproblem. Förutom förbättrad terminologi behövs mer forskning för att bättre karakterisera de kliniska uttrycken för reaktioner på en ohälsosam luftkvalitet och för att hitta vilka kemiska ämnen i inomhusluften som bidrar till uppkomsten av symtomen.

rEFErEnSEr 1. WHO. Indoor Air Pollutants: Exposure and

Health Effects, EURO Reports and Studies 78, World Health Organization, Copenhagen, 1983.

2. Kreiss K . The epidemiology of building-related complaints and illness. Occup Med 1989; 4: 575–92.

3. Berglund B, Brunekreef B, Knöppel H, Lindvall T, Maroni M, MØlhave L, Skov P. Effects of indoor air pollution on human health. Indoor Air 1992; 2: 2–25.

4. Järvholm B. Is it time to change the terminology of sick building syndrome? Indoor Environment 1993; 2: 186–8.

5. Menzies D, Bourbeau J. Building-related illnesses. N Eng J Med 1997; 337: 1524–31.

6. Hodgson MJ and Addorisio MR. Exposures in indoor environments. In Rosenstock L, Cullen MR, Brodkin CA and Redlich CA (Eds): Textbook of Clinical Occupational and Environmental Medicine. Second Edition. Elsevier Saunders, Philadelphia, 2005: 1136.

7. Welch LS. Severity of health effects associated with building-related illness. Environ Health Perspect 1991; 95: 67–9.

8. Lachapelle JM. Occupational airborne skin diseases. In Kanerva L, Elsner P, Wahlberg JE and Maibach HI (Eds): Handbook of Occupational Dermatology. Springer-Verlag, Berlin, 2000: 193.

9. Lindvall T (1994), personal communication.10. Stockholms-undersökning. Barn på

problemdaghem har oftare hud- och ögonsymtom. Läkartidningen 1982; 79: 4544–5.

11. Stenberg B, Wall S. Why do women report “sick building symptoms» more often than men? Soc Sci Med 1995; 40: 491–502.

12. Brasche S, Bullinger M, Morfeld M, Gebhardt HJ, Bischof W. Why do women suffer from sick building syndrome more often than men? – Subjective higher sensitivity versus objective causes. Indoor Air 2001; 11: 217–22.

13. Redlich CA, Sparer J, and Cullen MR. Sick-building syndrome. Lancet 1997; 349: 1013–16.

14. Mendell MJ. Non-specific symptoms in office workers: a review and summary of the epidemiologic literature. Indoor Air 1993; 3: 227–36.

15. Norbäck D. An update on sick building syndrome. Current Opinion in Allergy and Immunology 2009; 9: 55–9.

16. Stenberg B. Skin complaints in buildings with indoor climate problems. Environ International 1989; 15: 81–4.

17. Edvardsson B, Stenberg B, Bergdahl J, Eriksson N, Lindén G, Widman L. Medical and social prognoses of non–specific building–related symptoms (Sick Building Syndrome): a follow–up study of patients previously referred to hospital. Int Arch Occup Environ Health 2008; 81: 805–12.

18. Ring J, Eberlein-König B, Behrendt H. Environmentally induced skin disorders. In Spengler JD, Samet JM, McCarthy JF (Eds):

Indoor Air Quality Handbook. McGraw-Hill, New York, 2001; 28. 1–28.12.

19. Brasche S, Bullinger M, Bronisch M, Bischof W. Eye- and skin symptoms in German office workers – subjective perception vs. objective medical screening. Int J Hyg Environ Health 2001; 203: 311–16.

20.1Brasche S, Bullinger M, Schwab R, Gebhardt H, Herzog V, Bischof W. Comparison of risk factor profiles concerning self-reported skin complaints and objectively determined skin symptoms in German office workers. Indoor Air 2004; 14: 137–43.

21. Stenberg B, Eriksson N, Höög J, Sundell J, Wall S. The sick building syndrome (SBS) in office workers. A case referent study of personal, psychosocial and building-related risk indicators. Int J Epidemiol 1994; 23: 1190–7.

22. Franck C, Skov P. Foam at the inner eye canthus in office workers, compared with an average Danish population as control group. Acta Ophtalmol (Copenh) 1989; 67: 61–8.

23. Franck C. Eye symptoms and signs in buildings with indoor climate problems (‘office eye syndrome’). Acta Ophtalmol (Copenh) 1986; 64: 306–11.

24. Skov P, ValbjØrn O, Pedersen BV. The Danish Indoor Climate Study group. Influence of indoor climate on the sick building syndrome in an office environment. Scand J Work Environ Health 1990; 16: 363–71.

25. Wolkoff P, Skov P, Franck C, Petersen LN. Eye irritation and environmental factors in the office environment – hypotheses, causes and a physiological model. Scand J Environ Health 2003; 29. 411–30.

26. Kjaergaard SK. The irritated eye in the indoor environment – physiology, preva-lence, and causes. In Spengler JD, Samet JM, McCarthy JF (Eds): Indoor Air Quality Handbook. McGraw-Hill, New York, 2001: 17.1–17.15.

27. Rohr AC. Methods for assessing irritation effects in IAQ field and laboratory studies. In Spengler JD, Samet JM, McCarthy JF (Eds): Indoor Air Quality Handbook. McGraw-Hill, New York, 2001: 26.1–26.30

28. KlenØ J, Wolkoff P. Changes in eye blink frequency as a measure of trigeminal stimulation by exposure to limonene oxidation products, isoprene oxidation products and nitrate radicals. Int Arch Occup Environ Health 2004; 77: 235–243.

29. KlenØ J, NØjgaard J, Christensen KB, Wolkoff P. The effect on human eye blink frequency of exposure to limonene oxidation products and methacrolein. Toxicology Letters 2005; 156: 241–51.

30. Norn MS. Tear film breakup time – A review. In Holly FJ (Ed.), The preocular tear film – In health, disease, and contact lens wear. Dry Eye Institute, Lubbock, Texas, 1986; 52–6.

31. Wyon NM, Wyon DP. Measurement of acute response to draught in the eye. Acta Ophtalmol 1987; 65: 385–92.

32. Mengher LS, Bron AJ, Tonge SR, Gilbert DJ. A non-invasive instrument for clinical assessment of the pre-corneal tear film stability. Cur Eye Res1985; 4: 1–7.

33. Kjaergaard S, Pedersen OF, MØlhave L (1992) Sensitivity of the eyes to airborne irritant stimuli: influence of individual characteristics. Arch Environ Health 1992; 47: 45–50.

34. Malm L. Measurements of nasal patency. Allergy 1997; 52: 19–23.

35. Wålinder R, Norbäck D, Wieslander G, Smedje G, Erwall C, Venge P. Nasal congestion and biomarkers in nasal lavage – the significance of air exchange rate and type of ventilation in schools. Int Arch Occup Environ Health 1998; 71: 479–86.

36. Wålinder R, Norbäck D, Wieslander G, Smedje G, Erwall C, Venge P. Nasal patency


and lavage biomarkers in relation to settled dust and cleaning routines in schools. Scand J Work Environ Health 1999; 25: 137–43.

37. Hallen H, Juto JE. A test for objective diagnosis of nasal hyperreactivity. Rhinology 1993; 31: 23–5.

38. Ohm M, Juto JE, Andersson K, Bodin L. Nasal histamine provocation of tenants in a sick-building residential area. Am J Rhinol 1997; 11: 167–75.

39. Rudblad S, Andersson K, Stridh G, Bodin L, Juto JE. Slowly decreasing mucosal hyperreactivity years after working in a school with moisture problems. Indoor Air 2002; 12: 138–44.

40. Mendell MJ. Non-specific symptoms in office workers: A review and summary of the

literature. Indoor Air 1993; 4: 227–36.41. Menzies R, Tamblyn RM, Farant JP, Hanley

J, Nunes F, Tamblyn R. The effect of varying levels of outdoor-air supply on the symptoms of sick building syndrome. N Eng J Med 1993; 328: 821–27.

42. Hodgson M. The sick building syndrome. Occup Med 1995; 10: 167–75.

43. Muzi G, Dell’Omo M, Abbritti G, Accattoli P, Fiore MC, Gabrielli AR. Objective assess-ment of ocular and respiratory alternations in employees in a sick building. Am J Ind Med 1998; 34: 79–88.

44. Dahlqvist M, Alexandersson R. Acute pulmonary function impairment in school staff working in a ‘sick building’: a pilot study. Indoor Environ, 1993; 2: 179–85.

45. Bornehag CG, Blomquist G, Gyntelberg F, Järvholm B, Malmberg P, Nordvall L, Nielsen A, Pershagen G, Sundell J. Dampness in buildings and health. Nordic interdisciplinary review of the scientific evidence on associa- tions between exposure to «dampness» in buildings and health effects (NORDDAMP). Indoor Air 2001; 11: 72–86.

46. Bornehag CG, Sundell J, Bonini S, Custovic A, Malmberg P, Skerfving S, Sigsgaard T, Verhoeff A. Dampness in buildings as a risk factor for health effects, EUROExPO: a multidisciplinary review of the literature (1998–2000) on dampness and mite exposure in buildings and health effects. Indoor Air 2004; 14: 243–57.

47. Holme J, Hägerhed-Engman L, Mattsson J, Sundell J, Bornehag CG. Culturable mold in indoor air and its association with moisture- related problems and asthma and allergy among Swedish children. Indoor Air 20: 329–40. Epub 2010 Apr 16.

48. Hodgson M. Building-related diseases. In Spengler JD, Samet JM, McCarthy JF (Eds): Indoor Air Quality Handbook. McGraw-Hill, New York 2001; 54.1–54.24.

49. Eriksson NM, Stenberg BGT. Baseline prevalence of symptoms related to indoor environment. Scand J Public Health 2006; 34: 387–96.

50. Glas B. Methodological aspects of non- specific building-related symptoms research. Dept of Public Health and Clinical Medicine, Umeå University. Thesis, 2010; pp. 44–6.

51. Norbäck D, Wieslander G. Biomarkers and chemosensory irritations. Int Arch Occup Environ Health 2002; 75: 298–304.

52. Kjaergaard S, MØlhave L, Pedersen OF. Human reactions to indoor air pollutants: n-decane. Environ Int 1989; 15: 473–82.

53. Thygesen JE, Bach B, MØlhave L, Pedersen OF, Prause JU, Skov P. Tear fluid electrolytes and albumin in persons under environmen-tal stress. Environ 1987; Res 43: 60–5.

54. Norbäck D, Wålinder R, Wieslander G, Smedje G. Indoor air pollutants in schools, nasal patency and biomarkers in nasal lavage. Allergy 2000; 55: 163–70.

55. Wieslander G, Norbäck D, Wålinder R, Erwall C, Venge P. Inflammation markers in nasal lavage, and nasal symptoms in relation to relocation to a newly painted

building: a longitudinal study. Int Arch Occup Environ Health 1999; 72: 507–15.

56. Wålinder R, Wieslander G, Norbäck D, Wessen B, Venge P. Nasal lavage biomar-kers: the effect of water damage and microbial growth in an office building. Arch Environ Health 2001; 56: 30–6.

57. Wieslander G, Norbäck D, Nordström K, Wålinder R, Venge P. Nasal and ocular symptoms, tear film stability, and biomarkers in nasal lavage, in relation to building dampness and building design in hospitals. Int Arch Occup Environ health 1999; 72: 451–61.

58. Hirvonen MR, Ruotsalainen M, Roponen M, Hyvarinen A, Husman T, Kosma VM, Komulai-nen H, Savolainen K, Nevalainen A. Nitric oxide and proinflammatory cytokines in nasal lavage fluid associated with symptoms and exposure to mouldy building microbes. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1943–46.

59. Wolff H, Mussalo-Rauhamaa H, Raitio H, Elg P, Orpana A, Piilonen A, Haahtela T. Patients referred to an indoor air health clinic: exposure to water-damaged buildings causes an increase of lymphocytes in bronchoalveolar lavage and a decrease of CD19 leucocytes in peripheral blood. Scan J Clin Lab Invest 2009; 69: 537–44.

60. Gibson PG, Henry RL, Thomas P. Noninva-sive assessment of airway inflammation in children: induced sputum, exhaled nitric oxide, and breath condensate. Eur Respir J 2000; 16: 1008–15.

61. Akpinar-Elci M, Siegel PD, Cox-Ganser JM, Stemple KJ, White SK, Hilsbos K, Weissman DN.. Respiratory inflammatory response among occupants of a water-damaged office building. Indoor Air 2008; 18: 125–30.

62. Lu CY, Ma YC, Lin JM, Chuang CY, Sung FC. Oxidative DNA damage estimated by urinary 8-hydroxydeoxyguanosine and indoor air pollution among non-smoking office employees. Environ Res 2007; 103: 331–7.

63. Lu CY, Ma YC, Lin JM, Li CY, Lin RS, Sung FC. Oxidative stress associated with indoor air pollution and sick building syndrome-related symptoms among office workers in Taiwan. Inhalat Toxicol 2007; 19: 57–5.

64. Akimenko VV, Andersen I, Lebowitz MD, Lindvall T. The sick building syndrome. In Berglund B, Berglund U, Lindvall T, Sundell J (Eds): Indoor Air, Vol. 6. Evaluations and conclusions for health sciences and technology. Swedish Council for Building Research, Stockholm, 1986; D13: 87–7.

65. Redlich CA, Sparer J, Cullen MR. Sick-build-ing syndrome. Lancet 1997; 349: 1013–16.

66. Bourbeau J, Brisson C, Allaire S (1997) Prevalence of the sick building syndrome symptoms in office workers before and six months and three years after being exposed to a building with an improved ventilation system. Occup Environ Med 1997; 54: 49–53.

67. Nethercott JR, Davidoff LL, Curbow B, Abbey H. Multiple chemical sensitivities syndrome: toward a working case definition. Arch Environ Health 1993; 48: 19–26.

68. Cullen MR. The worker with multiple chemical sensitivities: an overview. Occup Med State Art Rev 1987; 2: 655–61.

69. Ducatman AM. Multiple chemical sensitivity (2007) In Rom WN and Markowitz SB (Eds): Environmental and Occupational Medicine. Fourth Edition. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2007: 867–81.

70. Miller CS, Ashford NA. Multiple chemical intolerance and indoor air quality. In Spengler JD, Samet JM, McCarthy JF (Eds): Indoor Air Quality Handbook. McGraw-Hill, New York 2001: 27.4.

71. Faust HS, Brilliant LB. Is the diagnosis of «mass hysteria» an excuse for incomplete investigations of low-level environmental contaminations? J Occup Med 1981; 23: 22–6.

72. Boxer PA. Occupational mass psychogenic illness. History, prevention, and manage-ment. J Occup Med 1985; 27: 867–72.

Nasonex ”Schering-Plough”Kortikosteroid ATC-nr.: R01A D09NESESPRAY 50 µg/dose: Hver dose inneh.: Mome tason furoatmonohydrat tilsv. mome ta son furoat 50 µg, mikrokrystallinsk cellu lose, kar mello se natrium, glyserol, natriumsitrat (E 331), sitronsyremonohydrat, polysorbat 80, ben zal koniumklo rid og renset vann. Indikasjoner: Sympto matisk behandling av sesongallergisk og hel årlig rhi nitt hos voksne og barn over 12 år. Symptomatisk behandling av sesong allergisk rhinitt hos barn over 6 år. Sym ptomatisk behandling av nese polypper hos voksne. Dosering: Sesong bundet allergisk rhinitt eller helårlig rhinitt: Voksne og barn >12 år: 2 doser i hvert nesebor 1 gang daglig (totaldose 200 µg). Når symptomene er under kontroll kan doseringen reduseres til 1 dose i hvert nesebor (totaldose 100 µg). Dersom symptomene er vanskelig å kontrollere kan doseringen økes til 4 doser i hvert nesebor (totaldose 400 µg). Når symp tomene er under kontroll anbefales en dose reduksjon. Barn: 6-11 år: 1 dose i hvert nesebor 1 gang daglig (to tal dose 100 µg). Symptomlindring inntrer hos noen pasienter så tidlig som 12 timer etter den første dosen.Mange pasienter får imidlertid full effekt først etter et par da ger. Nese polypper: 2 doser i hvert nesebor 1 gang daglig (totaldose 200 µg). Dersom symptomene ikke er under kontroll etter 56 uker kan dosen økes til 2 doser i hvert nese bor 2 ganger daglig (totaldose 400 µg). Oppnås ikke effekt ved denne dosen etter 56 ukers behandling, bør andre behandlingsalternativer vurderes. Kon tra indika sjo n er: Hyper sensitivitet for noen av inn holdsstof fene. Forsiktig hetsregler: Pga. den hemmende effekten som kortikosteroider har på sårtilheling, bør pasienter som nylig har gjen nom gått kirur giske inngrep i nesen el ler har neseskader, ikke bruke nasale kortiko ster oid er før skaden har helet. Prepara tet bør brukes med forsiktighet eller ikke i det hele tatt ved aktiv eller latent tu berkuløs infeksjon i luftveiene eller ved okulær Herpes simplex. Unilaterale polyp per med uvanlig utseende bør under søkes nøye, spesielt ved tegn på sår eller blød ninger. Sikkerhet og effekt ved behandling av nesepolypper hos barn og ungdom <18 år er ikke vurdert. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Sikkerheten ved bruk under graviditet er ikke klarlagt. Bør kun brukes av gravide dersom fordelen oppveier mulig risiko. Overgang i morsmelk: Bør kun brukes av ammende dersom fordelen oppveier en mulig risiko. Bivirkninger: Hyppige (>1/100): Luftveier: Lett blodig nese sekret, irritasjon i halsen, infeksjoner i øvre luftveier, irritasjon og brennende følelse i nese hulen. Øvrige: Hodepine. Svært sjelden er det sett smaks og luktforstyrrelser. Egenskaper: Klas si fisering: Kortiko steroid med lokal anti in flam m a torisk aktiv itet. Virkningsmekanisme: Mo me ta son furoat har en signifikant hemmende effekt på frigjøringen av leuko triener fra leukocytter hos allergiske pasienter. Dessuten hemmes produksjonen av Th2 cytokinene inter leukin 4 og interleukin 5 fra humane CD 4 Tceller. Absorpsjon: Systemisk bio til gjengelig het er e0,1%. Utskillelse: Den lille mengden som ev. absorberes gjennomgår omfattende hepatisk metabolisme før den utskilles via urin og galle. Pakninger og priser: 140 doser (plastflaske m/dosepumpe) kr 141,10. 3×140 doser (plastflaske m/dosepumpe) kr 366,10. Priser per januar 2011.

Sist endret: 06.11.2006

C

T

Nasonex® er et registrert varemerke tilhørende SP Europe, Brussel, Belgia. Fullmektig i Norge: ScheringPlough AS. MSD (Norge) AS, Pb. 458

Brakerøya, 3002 Drammen.

Refusjon: R01A D09 Mometason Refusjonsberettiget bruk:Symptomatisk behandling av allergisk rhinitt hos voksne og barn over 6 år. Symptomatisk behandling av nesepolypper hos voksne.Refusjonskode:ICPC Vilkår nr R97 Allergisk rhinitt R99 Nesepolypp ICD Vilkår nr J30 Vasomotorisk og allergisk rhinitt J33 Nesepolypp

Vilkår: Ingen spesifisert.

Referanser: 1. Anolik R et al, Int Arch Allergy Immunol.

2008; 147: 323330.2. Prenner B.M et al. J Allergy Clin Immunol.

2010; 125: 124753.3. www.felleskatalogen.no4. Preparatomtale Nasonex

◗◗

Nasonex har dokumentert effekt på både nese- og øyesymptomer1,2

Eneste nasalsteroidet med glycerol3

12 års erfaring fra pasientbehandling4

Velg Nasonex til allergipasientene dine fordi:

Før forskriving av Nasonex®, se preparatomtalen.

Nasonex® er et registrert varemerke tilhørende SP Europe, Brussel, Belgia. Fullmektig i Norge: Schering-Plough AS. Copyright © 2010 Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. All rights reserved. MSD (Norge) AS, Pb. 458 Brakerøya, 3002 Drammen. 31-01-2013 NAS-2011-SCAN(NO)-5193-0.

Läs noggrant bipacksedeln före användning av läkemedlet Canoderm. Ref: 1. Wirén, K. et al. JEADV 2009;23(11):1267–1272. 2. www.fass.se

Canoderm® 5 % kräm (karbamid), RX/OTC. ATC: D02AE01. Indikation: Fuktighetsbevarande behandling av torr hud av olika genes. Förpackningar: 100 g tub, 500 g burk och 500 g refi llburk. Dosering: Krämen smörjes in vid behov, gärna fl era gånger dagligen samt alltid efter kontakt med vatten. Kontraindikationer: Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne. För fullständig förskrivarinformation och pris se www.fass.se. Datum för översyn av produktresumén 2009 -11-13. Samtliga förpackningar ingår i läkemedelsförmånen. ACO HUD AB, Box 622, 194 26 UPPLANDS VÄSBY.

170

160

150

140

130

120

110

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Mediantid utan eksem

Kontrollgrupp Canoderm

30

2010/09

dagar

Canoderm karbamid 5% kan förlänga de eksemfria perioderna

Bild anpassad efter Wirén et al.1

Canoderm innehåller karbamid (5 %) och är en läkemedelskräm speciellt framtagen för behandling av torr hud av olika ursprung. I studien som redovisas ovan behandla-des 55 patienter med atopiska lesioner först med steroidkräm1. Därefter randomiserades de eksemfria patienterna till antingen be-

handling med Canoderm 2 ggr dagligen eller till ingen behandling (kontrollgrupp). Studien visade att så många som 68 % av pa-tienterna som behandlades med Canoderm fortfarande var eksemfria efter 6 månader.

Det ska jämföras med 32 % eksemfria i den obehandlade gruppen under motsvarande tid.2

Resultatet av ovanstående studie visar att Canoderm förutom sin fuktighetsbevarande effekt på torr hud även kan ge förlängda perioder av eksemfrihet för atopiska patienter.

170

160

150

140

130

120

110

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Mediantid utan eksem

Kontrollgrupp

dagar

Bild anpassad efter Wirén et al.1

Canoderm innehåller karbamid (5 %) ochär en läkemedelskräm speciellt framtagen förbehandling av torr hud av olika ursprung.

I studien som redovisas ovan behandla-des 55 patienter med atopiska lesioner förstmed steroidkräm1. Därefter randomiseradesde eksemfria patienterna till antingen be-

handling med Canoderm 2 ggr dagligen eller till ingen behandling (kontrollgrupp).Studien visade att så många som 68 % av pa-tienterna som behandlades med Canoderm fortfarande var eksemfria efter 6 månader.Det ska jämföras med 32 % eksemfria i den obehandlade gruppen under motsvarande tid.2

Resultatet av ovanstående studie visar att Canoderm förutom sin fuktighetsbevarande effekt på torr hud även kan ge förlängda perioder av eksemfrihet för atopiska patienter.

CanCanodeodermrm Bil

Den eksemförebyggande eff ekten av Canoderm studerades bland atopiker. Studien visade att Canoderm signifi kant förlängde tiden till eksemåterfall jämfört med kontrollgruppen. Mediantiden utan eksem var 180 dagar för Canoderm och 30 dagar i kontrollgruppen.ARR: 36 %, RRR: 53 %, p<0,011

180 eksemfria

dagar


eva millqvist: Capsaicin- och metako-linkänslighet hos patienter med astma, före och efter behandling med inhalationssteroider

dan Norbäck: Luftvägsinflammation hos barn och personal och före-komst av djurallergen, mögel DNA och andra mikrobiella markörer i damm och luft i konventionella förskolor och allergiförskolor

steven Nordin: Besvärsutlösande miljöfaktorer, hantering av besvär samt livskvalitet vid astma och allergi

caroline olgart höglund: Stress och allergisjukdom – mekanismer för hur psykologisk stress påverkar immunfunktion olika hos allergiska och friska individer

anna-carin olin: Analys av partiklar i utandningsluft – en ny metod för att diagnostisera och monitorera inflammation i luftvägarna

eva rönmark: Longitudinella studier om astma och allergisk sensibilise-ring bland barn; incidens, remis-sion och riskfaktorer med särskilt fokus på miljöfaktorer samt livskvalitet

björn ställberg: Vilka faktorer påverkar exacerbationer, symtom-kontroll och livskvalitet hos patienter med astma och KOL i Uppsala-Örebroregionen, en femårsuppföljning

eva sverremark-ekström: Tidig tarmflora och utveckling av IgE-medierade allergier hos barn

ellen tufvesson: Patofysiologi av inflammation i de nedre luftvägar-na – studier av inflammatoriska biomarkörer

marianne van hage: Kliniska studier rörande nya strategier för diagnos och behandling av IgE-medierad allergi

carl-fredrik Wahlgren: Eksem hos barn – klinisk och epidemiologisk studie av en födelsekohort (BAM-SE-dermatologi)

göran Wennergren: Risk- och friskfak-torer vid astma och allergi hos barn

anna Winberg: Förekomst av födoäm-nesöverkänslighet bland skolbarn – validering med dubbelblind placebo-kontrollerad provokation, inflamma- tionsmarkörer och påverkan på livskvalitet/nutritionsstatus

magnus Wickman: Miljö, livsstil och allergisjukdomar – en longitudinell studie (BAMSE)

Stiftelsen Astma- och Allergiförbun-dets forskningsfond har delat ut sammanlagt sex miljoner kronor till 30 olika forskningsprojekt.johan alm: ALADDIN, Livsstil och

allergi – en prospektiv undersök-ning om betydelsen av miljö- och livsstilsfaktorer under graviditet och barnets uppväxt

catarina almqvist malmros: Karaktä-risering av samspelet mellan arv och miljö för risken att utveckla astma – en svensk tvillingstudie

chris anderson: Mera information från pricktestning för typ I allergi

johanna bråred christensson: Små skillnader i kemisk struktur och reaktivitet hos vanliga doftämnen i vår omgivning – hur påverkas frekvenser av kontaktallergi?

lars olaf cardell: Nod-lika recepto-rers (NLRs) betydelse för allergisk luftvägsinflammation

hans grönlund: Allergi och astma mot sällskapsdjur; nya allergen för diagnostik och behandling

lina hagvall: Är allergiframkallande metaboliter orsaken till kontaktal-lergi mot neoprengummi?

gunilla hedlin: Astma hos barn och ungdomar, karakterisering av och riskfaktorer för svår bestående astma samt långtidsuppföljning av sjukdomsförloppet

monica hindsen: Kontaktallergi mot metaller, aluminium och palladium

marléne isaksson: Kontaktallergi för textilfärgämnen – diagnostik och klinisk relevans

sgo johansson: Kan vi förbättra och förenkla diagnostiken vid födoämnes-allergier hos barn och ungdomar?

ann-therese karlberg: Är naturliga doftämnen mindre allergiframkal-lande än syntetiska parfymer?

carola lidén: Hur kan märkning av kosmetika och andra produkter utformas för att förebygga allergi och eksem bättre?

gunnar lilja: Svår födoämnesallergi bland barn och ungdomar – från Diagnostik till Praktik

jan olof lötvall: Immunologiska mekanismer skiljer olika typer av astma – betydelse för diagnos och behandling

bo lundbäck: Typ-1-allergi i Västra Götaland och samvariationen mellan astma, rinit och salicylidio-synkrasi

nytt från SverigeBeviljade anslag ur forskningsfonden 2010

Allergifakta 2011Astma- och Allergiförbundets och Forskningsfondens gemensamma årsskrift, Allergifakta 2011, finns nu att ladda ner eller beställa. Den har temat Eksem och innehåller tre artiklar i ämnet; om varför vi får eksem, betydelsen av en viss gen och eksem som arbetssjukdom.

I skriften presenteras också alla projekt som fått del av årets utdelning ur forskningsfonden och några som har kommit en bit på väg. Den kan dessutom användas som uppslags-verk för uppgifter om förekomsten av astma och allergi i Sverige.

Ladda ner den som pdf-fil, eller beställ den i tryckt form (kostnad 50 kronor), på hemsidan, www.astmao-allergiforbundet.se, eller via telefon: 08-506 282 00.

Värdefull medlemsförmånMedlemmarna i Astma- och Allergiför-bundet erbjuds nu en ny förmån. Det är ett erbjudande om ett kort med en personlig hälsoprofil till rabatterat pris.

Kortet är framtaget av företaget World Medical Card. De har kunder i 21 länder, bland annat stora företag med anställda som reser mycket i arbetet. På kortet kan information om allergier, mediciner och kontakt-uppgifter till anhöriga anges.

Man kan också välja att bara ha informationen sparad som en webbprofil, även tillgänglig via mobiltelefonen, helt utan kostnad. Informationen kan visas på 20 olika språk med en enkel knapptryckning. Det gör det enkelt att göra sig förstådd på utlandsresan, till exempel på en restaurang, på apoteket eller på ett sjukhus.

All information är kodad enligt internationell medicinsk standard så att risken för missförstånd ska undvikas.

Mer information finns på Astma- och Allergiförbundets hemsida.

Hur mycket parfym använder du - åt gången?

Parfym kan öka risken för allergi. Trots det finner du parfym i otaliga cremer, tvättmedel, tvål och rengöringsmedel. Ju fler parfymer du och din familj omger dig med, desto större är risken.

Du kan dock välja att bli helt fri från parfym. Neutral har utvecklat en serie produkter till rengöring, tvätt, baby och personlig hygien. De är fulla av goda och verksamma ingredienser, som gör rent och vårdar. Dessutom är de helt utan parfym och andra onödiga tillsatsämnen som kan öka risken för allergi.

Gör din egen allergicheck redan nu. Titta in på www.allergicheck.se - och se hur lätt du kan skapa dina egna parfymfria zoner där hemma.

AllergicHeck

NorDisk milJömärkNiNGDe flesTa av NeuTrals ProDukTer

är svaNeNmärkTa.

känsla för hud


Vi har som samfunnsengasjerte mennesker i mange år deltatt i debatten og fulgt med i utviklingen av kampen mot den skadelige tobakks-bruken i samfunnet. Heldigvis har en del positive ting skjedd. Nå viser spørreundersøkelser og beregninger av tobakksomsetning at nærmere 90 % av den norske befolkningen ønsker et tobakksfritt samfunn. Tiden bør være moden for å gå videre.

Kort historikk I 1916 startet kampen fra Skodje på Sunnmøre. Bladet Rein luft ble et «Organ for anti-tobakksrørsla i Norge». Foreningen heter i dag Landslaget mot tobakkskadene (LMT). Disse fremsynte personer var ikke helsearbeidere eller leger. Først over 40 år senere kom fagfolk på banen. Tross enormt med dokumentasjon om skadevirkninger av tobakksbruk –tross flere handlingsplaner, er tobakksvarer fortsatt i salg og helsebudsjettene sterkt preget av dette.

Det ble i 1971 opprettet et Statens Tobakkskaderåd, men budsjettet ble skviset til 1 promille av statens inntekter på tobakksavgifter! Norge var tidlig ute med forbud mot to-bakksreklame (1975). I 1981 vedtok Legeforeningens landsstyre å arbeide for et Røykfritt Norge år 2000. Det ble med de gode forsetter. Etter hvert skjedde det dog noe. Mediene ble flinkere til å skrive og snakke om helseproblemene og Verdens helseor-ganisasjon (WHO) satte opp langsik-tige målsettinger. Men også disse gode målene ble kun i noen grad fulgt opp. Typisk nok fikk LMT og Røykfritt Miljø Norge ingen støtte fra det offentlige. Helsemyndighetene mottar

i dag rådgiving fra paraplyorganisa-sjonen Tobakksfritt og Nasjonalt Råd for tobakksforebygging. Flere tidligere Handlingsplaner er glemt. Forsiktige, små tiltak er strategien. Debatten dukker fortsatt opp i mediene. Som ventet kom de største framskrittene gjennom lover, restrik-sjoner og vedtekter.

I dag produseres ikke lengre tobakksvarer i Norge. Folk flest har i dag selv erfart hvor godt det er med røykfrie miljøer.

Kort om lovgivning og reguleringer I 1972 kom den første rapporten om skadene av passiv røyking og dette var også hovedessensen i rapporten”Lufta er for alle fra 1985. Dette frihetsprinsippet slo igjennom og i 1988 kom Røykeloven (Lov om vern mot tobakkskader) som var tydelig på at det ikke skulle være tobakksrøyk der allmennheten hadde adgang. Var Norge på glid mot et røykfritt samfunn? Konfrontasjonene og den ideologiske motstanden dreiet seg i hovedsak om at «den individu-elle frihet til selv å velge sin livsstil» ikke skulle overstyres av det offent-lige («formynderstaten») . Loven om røykfrihet på utesteder (juni 2004) framkalte en stor kamp i mediene, og det merkeligste var at 11 framtre-dende samfunnsmedisinere prøvde å forhindre at loven ble vedtatt i Stortinget (Aftenposten morgen 19. januar 2003). Helseminister Dagfinn Høybråten, sammen med ledelsen for LOs Hotell og restaurantforbund,– støttet av solid kunnskap og sunn fornuft, vant kampen, og det har senere vist seg at disse betydelige

restriksjonene på folks «frihet», ble meget positivt mottatt. Kampen stilnet helt! Også de fleste røykerne var positive. Resultater var ikke overraskende for oss. Både California og New York hadde de samme gode erfaringer med strenge restriksjoner.

Men så har prosessen stoppet opp. En Nasjonal helseplan (2007–2010) fra Helse- og omsorgsdepartementet inneholder altfor lite når det gjelder forebyggende tiltak mot tobakkska-dene. Rikelig med uforpliktende ord og fornuftige prinsipper i det forebyg-gende helsearbeidet er vel og bra, men hvor ble det av de konkrete tiltakene og implementering av de gode prinsippene?

Det store flertall ønsker et tobakksfritt norgeSpørreundersøkelser og omsetnings-tall gir oss rett til å anta at vel 90 % av den norske befolkning ønsker et tobakksfritt samfunn. Regelmessige intervjuer av folk mellom 16 og 74 år har vist en svak nedgang, til 22 % dagligrøykere. Tar vi så med hele befolkningen og regner med at noen er av-og-til røykere får vi ca. 20 % røykere. Det er imidlertid gjort flere intervju-undersøkelser blant røyker-ne som viser at over 80 % ønsker å slutte å bruke tobakk, og de angrer på at de begynte. Av de 800 000 dagligrøykerne er det således bare 160 000 som ikke kan tenke seg å slutte. Dette blir under 5 % av den

TOBAKKEn PÅ VEI UTHva nøler vi etter?arNe heimdal, carl ditlef jacobseN og magNar sortåsløkkeN*

debatt

* forfatterne har mange års erfaring med de helsepolitiske utfordringer tobakksbruken medfører. arne Heimdal er tidligere generalsekretær i Norges astma- og allergiforbund og mangeårig medlem av styret i tobakksfritt. carl Ditlef Jacobsen er tidligere indremedisiner og mangeårig sykehuslege som har deltatt i tallrike offentlige debatter om tobakksproblematikken. magnar sortåsløkken har sittet 12 år i Helse- og sosialkomiteen på stortinget og vært spesialrådgiver i landsforeningen for Hjerte og lungesyke.


norske befolkningen. Vi kan trygt slå fast at samtlige foreldre (røykende eller ikke) håper at deres egne barn ikke skal begynne med tobakk. Så hva venter vi på? At resten går av seg selv? At røykerne dør ut tilslutt?

Sakker akterut i forhold til andre landEn stund var vi stolte over å ha tatt tak i tobakksproble-mene og regnet oss som pionerer i kampen for et røyk- fritt samfunn. Men vi sakket akterut. USA, Sverige og Finland kunne dokumentere betydelig større reduksjon i antall røykere. Særlig California viste tøffe holdninger mot tobakksbruken.

Norge sluttet seg i 2005 til «Framework Convention on Tobacco Control», som Gro Harlem Brundtland initierte. Nylig fikk Norge kritikk fra WHO for ikke å ha fulgt opp sine forpliktelser etter avtalen.

Vi gjentar ikke de mange forskjellige helseskadene (lungesykdommer, kreft bl.a.), men minner om at passiv røyking er mer skadelig enn tidligere antatt. Og fortsatt røyker 10 % av gravide med stor fare for å skade sitt barn. Tobakksdyrking har spesielle økologiske skade-virkninger. Røyking er en av årsakene til branner. Samfunnet har enorme utgifter av helseskadene.

Hvordan kan det være lov å omsette tobakksvarer i norge?Dette undrer vi oss over. Det er registrert at ca. 7000 nordmenn forkorter sitt liv hvert år, og helseutgiftene til å behandle sykdom og skader er store. Tobakkskader er en av grunnene til mangel på sykehusplasser og vente- lister. Det er åpenbart at hvis tobakk hadde blitt forsøkt innført i Norge for første gang i dag, hadde dette blitt stoppet øyeblikkelig med hjemmel i norsk lov. Imidlertid har det aldri vært startet en prosess for effektivt å redusere omsetningen av tobakksvarer. Premissene for dagens gjeldende lover og vedtekter om tobakksbruk har vært at tobakksvarer er lovlig å omsette. En slags juridisk hevdvunnet rett, (sedvanerett?).

Leser vi forskjellig lovtekster kan vi imidlertid snakke om at denne «hevd» strider mot både produkt-kontroll-loven og den nye Lov om Internkontroll, som sier at det ikke skal produseres helseskadelige produkter. Tobakksindustrien selv har registrert opinionen og utviklingen i samfunnet og all produksjon har opphørt i Norge. Dette er en utvikling som ikke har vært initiert av helsemyndighetene.

røykfritt samfunn ingen utopiVi tror at få norske borgere ønsker fortsatt omsetning av tobakksvarer i Norge. Vi erfarte hvor god aksept omfattende restriksjoner på tobakksbruk fikk, særlig røykerestriksjonene på utesteder i 2004. Videre har også andre land samme gode erfaringer. Veien videre må dreie seg om 3 hovedtiltak:1. Vedtak i Stortinget om en lov som forbyr omsetning

av tobakksvarer i Norge – antagelig noen år fram i tid. Sanksjoner mot lovbrudd må drøftes nøye. En

Om du blandar Fibrex® i degen

lovar vi att ditt bröd blir både

mjukare, saftigare och matigare.

Dessutom är Fibrex en färskhållare

och har den fina egenskapen att

det håller magen igång, med sina

73% kostfibrer.

Men bröd är inte det enda.

Köttbullar och färsrätter blir också

saftigare och godare med Fibrex.

Hemligheten är att Fibrex har

en vattenhållande förmåga.

Inga konstigheter alltså.

Lyckan äratt lyckas i köket

Naturligt

glutenfri

Goda recept gratis. Beställ broschyren

”Glutenfritt med Fibrex” på

www.dansukker.se eller konsumentkontakt

020-74 02 00 telefontid 9-12.

Task Force-gruppe må oppnevnes. Overgangsordninger må planlegges.

2. Betydelig prisøkning på tobakksvarer (høye avgifter) vil sterkt redusere risikoen for ny rekruttering av unge røykere. Del av avgiften må øremerkes til lovforarbeidet.

3. Gratis røykeavvenningstilbud, både individuelt og for grupper.

En viktig forutsetning for den nye loven er systematisk informasjon og motiveringstiltak rettet mot publikum og politikere. Mediene må brukes aktivt og målrettet.

Allianser og samarbeid:Organisasjoner som Den norske legeforening, Sykepleierfor-bundet, Astma- og Allergiforbundet, Kreftforeningen og Landsforeningen for Hjerte og Lungesyke må være med på oppgaven. Særlig ville det være sterkt ønskelig å få til et samarbeid med svenske helsemyndigheter. Men dette skulle ikke by på problemer:

Et mer velbegrunnet offentlig helsefremmende tiltak eksiste-rer vel ikke! La oss først og fremst tenke på barna og den oppvoksende slekt. Vår helseminister sier: «Vi må ha forebygging på agendaen!» Pionerene fra 1916 er ikke døde forgjeves.

Kampen mot tobakken er et spørsmål om godt sjømann-skap: Det dreier seg om å ha stø kurs mot et godt konkret mål, og ikke å la seg drive av selv om motvind og vanskelige strømmer legger hindringer. Vårt fartøy er solid og godt lastet med sunn fornuft.

La tobakken bli historie.

David Smith, SM-mästare i pizza 2010. Pizzeria Mums, Göteborg.

Gör som David:

Baka din egen glutenfria pizza

Nyhet - Finax bakhjälpmedel!

Pepticate – en mjölkfri ersättning vid behandling av komjölksallergi

Pepticate används vid kostbehandling av komjölksallergi hos barn.

Pepticate har en neutral smak och doft.

Pepticate fi nns att köpa på Apotek och förskrivs på Livsmedelsanvisning av läkare eller dietist.

Beställ gärna vår receptbroschyr, se www.nutricia.se.

Eke

lund

& W

ik 2

011

Bröstmjölk är den bästa födan för det späda barnet. Pepticate är ett livsmedel för speciella medicinska ändamål och skall endast användas på inrådan av läkare eller dietist och endast efter beaktande av övrig nutritionsbehandling inklusive amning.

Nutricia Nordica AB, Tel: 08-24 15 30, www.nutricia.se

L

Förskr

ivs

på Livsmedelsanvisning

MÄRKT


Barn med alvorlig astma, en sammensatt pasientgruppe Barn med alvorlig astma er en sammensatt pasientgruppe. Det bør derfor legges større vekt på symptomer som påvirker daglig aktivitet i den videre behandlingen av barna.

Alvorlig astma brukes som betegnelse på en under-gruppe av astmapasienter som opplever vedvarende og alvorlige symptomer, på tross av høye doser anti-astma-tisk behandling. Som ledd i sitt doktorgradsprosjekt har Astri M. Lang og medarbeidere undersøkt 149 astmatiske barn i alderen 6-18 år, hvorav 51 ble klassifisert å ha alvorlig astma. Data som var innsamlet som ledd i Miljø- og Barneastmastudien i Oslo ble benyttet for å undersøke forekomsten av alvorlig astma i en generell barnebefolk-ning

Undersøkelsen viser at alvorlig astma rammer om lag fem prosent av barn med astma. Barn som diagnostiseres med alvorlig astma har dårligere lungefunksjon, dårligere livskvalitet og er oftere overvektige enn barn med mildere astma.

Avhandlingen viser at det foreløpig ikke finnes objektive mål som alene kan gradere alvorligheten av astma hos barn. Når alvorligheten av astma skal bedømmes, vektleg-ges derfor barnets sykehistorie og respons på pågående behandling, noe som vanskeliggjøres av sykdommens svingende forløp og mange ulike presentasjonsformer.

Pasientene med dårligst lungefunksjon og livskvalitet var de som oftest rapporterte astmasymptomer som på- virket søvnkvalitet eller forhindret deltagelse i skole og fritidsaktiviteter. Barn som hadde sjeldnere, men alvorlige astma-anfall, hadde lungefunksjon og andre objektive mål på linje med barn med mild astma.

Man spør seg dermed om forskjeller i symptombilde hos pasienter med alvorlig astma muligens gjenspeiler forskjeller i underliggende sykdomsprosesser. Leger som behandler barn med astma bør derfor etterspørre astma-symptomer som påvirker barnets dagligliv, og vektlegge dette i valg av videre behandling.

Astri M Lang forsvarte avhandlingen Severe Asthma Research in Children. Problematic to define, identify and characterise for ph.-graden ved Universitetet i Oslo 9. februar 2011.

Oksidativt stress gir økt risiko for astma og allergiUbalanse mellom antioksidanter og oksidanter, dvs oksidativt stress, i tillegg til lave verdier av stresshormonet kortisol i spytt kan gi økt risiko for astma og allergi.

Egil Bakkeheim og medarbeidere fant at den viktigste antioksidanten i blodet, albumin, var redusert hos norske

barn med astma og allergi, mens oksidanten ferritin var økt. De laveste albuminnivåene fant man hos barn med astma som hadde økt nitrogenoksid i utpust, en markør for allergisk betennelse ved astma.

Barn med dårlig kontrollert astma hadde lavere nivåer av antioksidantene vitamin E og transferrin i blodet enn barn med velkontrollert astma. Nivåene av antioksidanten selen i blodet varierte i Europa, og de laveste nivåene ble funnet hos norske barn. Man fant ingen sikker sammen-heng mellom astma og nivåer av selen i blodet hos barn eller voksne.

Bruk av pre-oksidanten paracetamol i svangerskapet eller i spedbarnsalder var en uavhengig risikofaktor for allergi ved 10 års alder. Lave verdier av stresshormonet kortisol i spytt var knyttet til samtidig astma og luftveis- allergi hos barn.

Forskningen er basert på to forskjellige astmaunder- søkelser, en større europeisk multisenter-studie med voksne og barn og Miljø- og Barneastmastudien i Oslo.

Egil Bakkheim forsvarte avhandlingen Inflammation and «stress» in asthma and allergy; are oxidative state and cortisol levels involved? for ph.-graden ved Universitetet i Oslo 31. januar 2011.

Savner du veiledning fra spesialisthelsetjenesten? Usikker på om kortisonkrem kan brukes på infisert eksem eller om du skal teste pasienten for allergi?

Nå kan du prøve ut et nytt veiledningskonsept for allmennpraktikere, der målet er økt kompetanse innen atopisk eksem og allergier.

Vi søker etter primærleger som vil være med i en randomisert kontrollert studie som skal undersøke effekten av individuell veiledning via MMS eller epost, samt gjennom nettkurset ”Hjelp, det klør!”.

Forutsetning for å delta er at du er autorisert lege og for tiden jobber i allmennpraksis. Veiledningen varer i 6 måneder. Siste frist for påmelding er 31.3.2011.

Eksem-veiledning for allmennpraktikere

For mer informasjon kontakthudlege Thomas Schopf: Telefon: 915 27 503 [email protected]

doktorgrader


godt yrkesliv i restau-rant- og matfagbransjen Lærere ved videregående skoler med restaurant- og matfaglinjer over hele landet har nylig mottatt et lærehefte om allergiforebygging i arbeidet med mat.

I tillegg til lærerheftet, sendes det også ut et lite hefte til elevene med informasjon om forebygging av allergi; hvordan man kan unngå å puste inn damp samt råd om beskyt-telse med riktig hanskevalg og bruk av håndkrem.

Lærerhefte tar for seg de ulike bransjene innen mat- og restaurant-fag og inneholder også kapitler om arbeidsmiljø og lovverk og kapitler om yrkesskadeerstatning og lovverk. Heftet er en del av et treårig prosjekt som heter Økt kunnskap om allergi-forebygging. Prosjektet startet i 2009 med informasjonshefte til lærere og veiledere for frisørelever. Nå forelig-ger veileder for restaurant- og matfagbransjen og i løpet av 2011 kommer tilsvarende hefter for bygg- og anleggsfag.

Lærerheftet er utarbeidet av Kristin Bondevik og Bente E. Moen fra Forskningsgruppe for arbeids- og miljømedisin ved Universitetet i Bergen og Uni Research, med støtte fra Helse og Rehabilitering gjennom Norges Astma- og Allergiforbund.

I tillegg til å bli sendt ut til skolene, blir heftene tilgjengelige på internett, både på sidene til Astma- og Allergi-forbundet, samt Universitetet i Bergen.

Fornyer kongelig beskytterskap

Det Kongelige Hoff har nylig meddelt Norges Astma- og Allergiforbund at Hans Kongelig Høyet Kronprins Haakon gjerne vil være NAAFs beskytter for fem nye år fremover.

–Jeg er stolt over at Kronprinsen ønsker å fortsette som vår øverste beskytter. Dette betyr jo at Astma- og Allergiforbundet gjør seg positivt bemerket, og at arbeidet som utføres i organisasjonens mange ledd, blir observert og anerkjent, sier for-bundsleder Pål Johansen.

Kronprins Haakon og Kronprinsesse Mette-Marit besøkte Geilomo barne- sykehus i forbindelse med NAAFs 50-årsmarkering i oktober 2010.

Kronprinsens beskytterskap er nå fornyet for perioden 2011–2016. Ordningen med beskytterskap fungerer som en anerkjennelse av organisasjo-ner og arrangementer innenfor viktige områder i samfunnslivet.

refusjonsrett også for kols-pasienterKombinasjonslegemidlene Seretide og Symbicort får forhåndsgodkjent refusjon for pasienter med alvorlig kols fra 15. januar 2011.

I underkant av 5000 pasienter som i dag får disse legemidlene etter individuell refusjon, kan nå få legemid-lene forskrevet direkte på blå resept uten at legen først må søke HELFO.

Pasienter med alvorlig kols får dermed legemidlene refundert etter samme ordning som pasienter som har astma eller en kombinasjon av astma og kols.

Astma- og Allergiforbundet har i mange år arbeidet for å oppnå forhånds-godkjent refusjon for denne gruppen.

Allergitrygg bursdagsmenyNorges Astma- og Allergiforbund har satt sammen en enkel burdagsmeny tilpasset barn som ikke tåler melk, egg, gluten eller nøtter.

Mellom 3 og 8 prosent av barn har en eller annen form for matallergi og tilrettelegger kostholdet sitt deretter. For barn er det å delta i sosiale arrangementer som bursdag, barne- hage- og skolearrangementer svært viktig for ikke å føle seg utenfor. Foreldre til andre barn kvier seg av og til for å invitere barn med de vanligste matallergier til selskap, både fordi de er engstelige for å tilberede feil mat og fordi det krever mer arbeid. Det samme gjelder for personale i barnehager og skoler.

– Med små og enkle tips og råd kan et bursdagsarrangement tilpasses slik at alle kan kose seg med det samme, sier fagsjef Helle S. Grøttum i NAAF.

Prosjektet er finansiert med midler fra ExtraStiftelsen Helse og Rehabili-tering. Menyen kan lastes ned fra www.naaf.no/mat

nytt fra Norgenytt fra Norge

FOTO

: TERJE B

JØR

NSEN

➥


Lexus og nAAF har inngått samarbeidBilmerket Lexus og Norges Astma- og Allergiforbund har innledet faglig samarbeid. Begge parter ønsker et større fokus på lokal luftforurensning og ønsker å bidra til lavere NOx- og partikkelutslipp fra biltrafikken.

– Vi ønsker å bruke samarbeidet til å bygge opp kompetansen om lokale utslipp i organisasjonen vår. Alle som har kontakt med kunder må kunne gi gode råd om hvilke biler man bør velge med hensyn til utslipp av NOx og partikler. Dersom vi kan selge flere av våre nye hybridbiler er dette selv- følgelig en fin bonus, sier salgssjef Jan Christian Holm i Lexus.

Lexus vil som en del av avtalen donere 1000 kroner per solgte bil av den nye hybridbilen CT 200h til NAAF. Dersom salgsplanen oppfylles, vil 300 000 kroner gå til NAAFs arbeid i 2011.

nAAFs grunnlegger er dødAlfred Simonsen, grunnleggeren av Norges Astma- og Allergifor-

bud gikk bort 1. januar 2011 etter lengre tids sykdom, 85 år gammel.

Alfred Simonsen tok initiativet til stiftelsen av forbundet 24. januar 1960 og har i alle år etter grunnleggelsen vært aktiv i organisasjonen, med tillits-verv på alle nivåer helt til det siste. Han har vært lokalforeningsleder i Oslo, leder og stifter av Groruddalen Astma- og allergiforening og leder av Oslo fylkeslag. Han var også forbun-dets første leder.

For sin livslange samfunnsinnsats mottok Alfred Simonsen Hans Majestet Kongens fortjenstmedalje i sølv, 24. januar 2010.

Alfred Simonsen har vært en stor inspirator for Norges Astma- og Allergiforbund. Han har hatt en unik evne til å videreutvikle organisasjonen i pakt med endringene i samfunnet og har vært en ildsjel i kampen for mange av de rettighetene som forbundet har oppnådd gjennom 50 års innsats for mennesker som er berørt av astma og allergi.

Effektiv vid astma och samtidig allergisk rinit1

SINGULAIR (montelukast) leukotrienreceptorantagonist (Rx; F; SPCer 2010-04-28) filmdragerad tablett 10 mg för vuxna 15 år och äldre; granulat 4 mg för barn 6 månader till 5 år; tuggtablett 4 mg för barn 2 till 5 år; tuggtablett 5 mg för barn 6 till 14 år. Indikationer: vid astma som tilläggsbehandling hos de patienter med lindrig till måttlig kronisk astma som ej uppnått fullgod kontroll med inhalationssteroider och hos vilka vid behovsmedicinering med kortverkande betaagonister ej givit tillräcklig klinisk kontroll av astman. Hos vuxna patienter där SINGULAIR 10 mg är indicerat för astma, kan SINGULAIR 10 mg även ge symtomatisk lindring vid säsongsbunden rinit. SINGULAIR är också indicerat som profylax vid astma från 2 års ålder där ansträngningsutlöst bronkkonstriktion är den dominerande komponenten. SINGULAIR kan också vara ett alternativ till lågdosbehandling med inhalationssteroider hos patienter med lindrig kronisk astma. Detta gäller 2-14 år gamla patienter som inte nyligen haft allvarliga astmaattacker som krävt peroral kortikosteroidbehandling och som visat att de inte klarar av inhalationssteroider. Vid förskrivning och för mer information om förpackningar och priser se www.fass.se. MSD, Box 7125, 192 07 SOLLENTUNA.

Referenser: 1www.fass.se 2Farmakologisk behandling vid astma - Behandlingsrekommendation. Information från läkemedelsverket Supplement 1:2007. 3Bousquet J et al. Allergy 2008;63 (Suppl. 86):8-160

• Effektiv astmabehandling1

• Lindrar även symtomen i den övre luftvägen1

• Enkel - en tablett per dag

Den här patienten kan få en bättre astmakontroll med ett tillägg av SINGULAIR2

08-578 135 00

Diagnos: Astma och samtidig

allergisk rinit

Upp till 80% av alla astmatiker har även allergisk rinit3

10-1

2-SG

A-20

10-S

-192

4-J

ny Jotun-maling lanseres i SverigeEn ny malingsserie fra Jotun-konser-net lanseres i disse dager i Sverige. Lady sensitive er utviklet av Jotun over flere år, i tett samarbeid med Norges Astma- og Allergiforbund.

Jotun og NAAF har samarbeidet om utviklingen av malingen som har basert seg på meget strenge helsekriterier, sannsynligvis de strengeste i verden. Det betyr at en rekke stoffer er forsøkt unngått og man har redusert skadelige stoffer til ufarlige nivåer.

Ved å møte NAAFs svært strenge krav til at malingen ikke skal avgi gasser, at det er brukt rene råvarer og at den ikke inneholder allergifrem-kallende stoffer, oppfyller malingen automatisk det svenske Astma- och Allergiforbundets krav til godkjente allergivennlige produkter. Malingen oppfyller i tillegg miljøkrav fra Svanen og EU-blomsten.

Lady sensitive finnes som matt grunning, silkematt og halvmatt veggmaling samt takmaling. Farge-paletten består av 30 ulike naturinspi-rerte farger, men kan også leveres i de fleste andre farger.

Referenser1. OptiveTM Technical Document.2. OptiveTM Efficacy Measures, Data on File, Allergan.

SW/0157/2009Date of preparation October 2009

Jämfört med andra tårsubstitut åstadkommer, OPTIVE™:

En signifikant förbättring av ögonytans totala hälsa2

Fler nöjda användare tack vare en direktverkande och långvarig effekt2

PURITE® konserveringsmedel som bryts ned till salt och vatten dvs naturliga delar i tårvätskan.

6 månaders hållbarhet efter öppnande.

Kan användas med linser.

Långvarig effekt tack vare osmoprotektion – återfuktar ögats ytceller.

Finns tillgängligt på Apoteket AB och Medstops apotek.

Smörjande effekt plus Osmoprotektion

– för torra ögon

Opatanol® gir effektiv lindring1

Nær allergener

Langt fra allergi

Opatanol AlconAntiallergikum.ATC-nr.: S01G X09

ØYEDRÅPER 1 mg/ml: 1 ml inneh.: Olopatadin. hydrochloric. aeqv. olapatadin. 1 mg, benzalkon. chlorid., natr. chlorid., dinatr. phosph. dodecahydr., acid. hydrochloric., natr. hydroxid., aqua. purif. ad 1 ml. Indikasjoner: Behandling av okulære tegn og symptomer på sesongbetinget allergisk konjunktivitt. Dosering: Voksne og barn over 3 år: 1 dråpe i øyet/øynene 2 ganger daglig (hver 8. time). Behandlingen kan foregå i opp til 4 måneder, dersom dette anses nødvendig. Dersom olopatadin brukes samtidig med andre øyedråper, bør preparatene gis med minst 5-10 minutters mellomrom. Kontraindikasjoner: Overfølsomhet for virkestoffet eller for et eller fl ere av hjelpestoffene. Forsiktighetsregler: Olopatadin absorberes systemisk i små mengder. Hvis det forekommer tegn på alvorlige bivirkninger eller overfølsomhet, skal behandlingen avbrytes. Opatanol inneholder benzalkoniumklorid, som kan forårsake øyeirritasjon og misfarge myke kontaktlinser. Kontaktlinser bør derfor ikke gjeninnsettes før 15 minutter etter innstillasjon. Benzalkoniumklorid kan også forårsake punktkeratitt og/eller toksisk ulcerøs keratopati. Hyppig eller langvarig bruk overvåkes nøye. Graviditet/Amming: Overgang i placenta: Det fi nnes ingen kliniske data fra bruk av olopatadin under graviditet. Dyrestudier indikerer ingen direkte eller indirekte skadelige effekter på gravide, embryo- og fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling. Det bør utvises forsiktighet ved forskrivning til gravide. Overgang i morsmelk: Ukjent. Bruk av olopatadin anbefales derfor ikke til ammende. Bivirkninger: Vanlige (≥1/100 til <1/10): Luftveier: Tørrhet i nesen. Nevrologiske: Hodepine, smaksforstyrrelse. Øye: Øyesmerter, irritasjon, tørre øyne, unormal følelse i øyet. Øvrige: Tretthet. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Hud: Kontaktdermatitt, brennende følelse i huden, tørr hud. Infeksiøse: Rhinitt. Nevrologiske: Svimmelhet, hypoestesi. Øye: Korneal erosjon, korneale epiteldefekter, forandringer på hornhinneepitel, punktkeratitt, keratitt, punktformede epitelskader på hornhinnen, puss på øyet, fotofobi, tåkesyn, redusert synsskarphet, blefarospasmer, ubehag, kløe, konjunktivale follikler, konjunktivale forandringer, følelse av fremmedlegeme på øyet, økt tårefl om, kløe på øyelokket, øyelokkserytem, øyelokksødem, konjunktival hyperemi, okulær hyperemi. Ukjent frekevens: Systemiske: Overfølsomhet, dyspné, somnolens, opphovning i ansiktet, dermatitt, erytem, kvalme, oppkast, sinusitt, asteni, uvelhet. Øye: Kornealt ødem, konjunktivitt, øyeødem, opphovning av øyet, mydriasis, synsforstyrrelser, skorpede øyelokkskanter. Overdosering/Forgiftning: Se Giftinformasjonens anbefalinger S01G X09. Oppbevaring og holdbarhet: Åpnet fl aske skal brukes innen 4 uker. Pakninger og priser: 5 ml (glassfl aske) kr 96,40. 3 × 5 ml (glassfl aske) kr 234,10. Refusjon: Se Refusjonslisten, S01G X09. Sist endret: 12.11.2009 (priser oppdateres hver 14. dag, ev. refusjon hver måned)Referanser: 1. Abelson MB, Gomes PJ, Pasquine T, et al. Effi cacy of olopatadine ophthalmic solution 0.2% in reducing signs and symptoms of allergic conjunctivitis. Allergy Asthma Proc. 2007;28:427-433. 2. Rosenwasser LJ, O’Brien T, Weyne J. Mast cell stabilization and anti-histamine effects of olopatadine ophthalmic solution: a review of pre-clinical and clinical research. Curr Med Res Opin. 2005;21:1377-1388. 3. Berger W, Abelson MB, Gomes PJ, Beck M, Kimura S, Westbrook T, Storms W, Galant S. Effects of adjuvant therapy with 0.1% olopatadine hydrochloride ophthalmic solution on quality of life in patients with allergic rhinitis using systemic or nasal therapy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2005; 95:361-371.

C

T

ID 0

1 01

0320

11

OPATANOL® gir en signifikant bedre effekt sammenlignet med andre anti-allergiske øyedråper.2

OPATANOL® gir en signifikant bedring av øyeallergi-symptomer og øker livskvaliteten.3

sensibilisering og desensibilisering · sering för betalaktam-antibiotika, acetylsali-cylsyra och...

Documents