ArtículosExperiencia en Francia | 18 MAY 15

Directrices terapéuticas sobre ATB en neonatos basadas en evidenciasLos autores analizaron las directrices locales para la terapia antibiótica en todas las unidades de terapia intensiva francesas para evaluar las recomendaciones de dosificación locales actuales.

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Autor: Leroux S, Zhao W, Bétrémieux P, Pladys P Arch Dis Child 2015; 100: 394–398

INDICE:  1.  | 2. Referencias

Introducción

La sepsis bacteriana neonatal, clasificada como de inicio temprano o tardío, es una causa importante de mortalidad y morbilidad, particularmente en neonatos prematuros. La sospecha de infección es muy frecuente en los recién nacidos prematuros, y la terapia antibiótica empírica se considera una emergencia. Si el tratamiento se retrasa o es ineficaz, la sepsis neonatal puede ser rápidamente fatal, haciendo que el uso óptimo de antibióticos sea esencial.

Trabajos previos demostraron una variación considerable en los regímenes de dosificación de vancomicina y gentamicina entre las unidades de cuidados intensivos neonatales (UCIN) del Reino Unido. Esto implica que pueden existir cursos de tratamiento tóxicos o subterapéuticos en la atención clínica neonatal, lo que obviamente impacta en los resultados clínicos, especialmente para los fármacos con un margen terapéutico estrecho, como los aminoglucósidos y la vancomicina.

Los autores especularon que la variación en los regímenes de dosificación es un problema común en la terapéutica antibiótica de recién nacidos debido al número limitado de estudios de farmacocinética y farmacodinamia de alta calidad. Los autores analizaron las directrices locales para la terapia antibiótica en todas las UCINs francesas para evaluar las recomendaciones de dosificación locales actuales.

Métodos

Recolección de datos

Se identificaron 56 UCINs de nivel 3 a partir del directorio de la Red Francesa de Cuidados Intensivos Pediátricos (Groupe Francophone de Reanimation et Urgences Pédiatriques): 54 metropolitanas y 2 extranjeras. Se estableció contacto por teléfono y/o correo electrónico con un médico de alto rango de cada una de las UCINs entre mayo y junio del 2013 para su participación en la encuesta.

Directrices terapéuticas y extracción de datos

Todas las guías terapéuticas locales incluyeron típicamente diversos antibióticos, cada uno de ellos con un régimen de dosificación diferente definido por una dosis y un intervalo de dosificación, basado principalmente en variables tales como la edad, el peso y/o la función renal del paciente. Se extrajeron los siguientes datos para cada antibiótico de todas las guías:

(1) nombre del medicamento; 

(2) valores límite inferiores y superiores de las dosis diarias (mg/kg/día) e intervalos de dosificación (h); y 

(3) variables para la individualización de la dosificación, cuando ocurrió (por ejemplo, por edad o peso).

Los criterios de exclusión fueron: (1) las recomendaciones de dosificación para lactantes con una edad post-menstrual superior a 44 semanas o (2) las guías terapéuticas para meningitis.

Análisis de los datos

Se describió el número de antibióticos en cada guía local, el número de regímenes de dosificación, la distribución (mínima, mediana, máxima) del límite inferior y superior de la dosis diaria y el intervalo de dosificación en cada directriz local para cada antibiótico. Se calculó la mediana de las dosis diarias e intervalos de dosificación para cada antibiótico en todas las guías. La variabilidad inter-centros se evaluó mediante la comparación de las medianas de las dosis diarias y los intervalos de dosificación entre UCINs utilizando la prueba estadística no paramétrica de Kruskal-Wallis (n > 2 medianas) o de Mann-Whitney-Wilcoxon (n = 2 medianas). Los análisis estadísticos se llevaron a cabo utilizando el software R (V.3.0). Un valor de p <0,05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

Se estableció contacto con las 56 UCINs francesas de nivel 3: 3 declararon no tener guías antibióticas locales y 9 declinaron de participar. Por ende, 44 (79%) aceptaron participar.

Cada guía local incluyó una media de 16 antibióticos (rango 5-24). Se identificaron un total de 41 antibióticos, incluyendo 19 beta-lactámicos, 4 aminoglucósidos, 2 glucopéptidos, 3 fluoroquinolonas, 6 macrólidos, 2 imidazoles, 1 sulfonamida y otros 4 agentes antibacterianos. Su administración era por vía intravenosa (n = 31), por vía oral (n = 3) o ambas (n = 7).

La administración intravenosa fue intermitente (n = 37) o bien intermitente y continua (n = 1), con una estrategia de dosis de carga en 4 casos (metronidazol, ornidazol, teicoplanina, vancomicina). Las guías locales fueron desarrolladas a partir de diferentes fuentes.

Variabilidad inter-centros en la dosis diaria y en los intervalos entre dosis

Se identificaron antibióticos con una variabilidad inter-centros significativa en las medianas de dosis diarias y en los intervalos entre dosis. 

Dosis diarias

Las dosis diarias fueron significativamente diferentes entre las UCINs para 9 antibióticos, administrados por vía intravenosa.

Las dosis diarias de mantenimiento fueron significativamente diferentes entre las UCINs para 8 antibióticos (amikacina, penicilina G, imipenem/cilastatina, netilmicina, cloxacilina, oxacilina, metronidazol, ceftazidima); 4 de ellos (amikacina, imipenem/cilastatina, metronidazol, ceftazidima) se incluyeron en más del 70% de las directrices locales y sus dosis diarias medias variaron de 2 a 5 veces. Se compararon las dosis de las directrices locales con las dosis recomendadas por Neofax y Redbook.

Las dosis de carga fueron significativamente diferentes para la infusión continua de vancomicina (p < 0,001), incluida en el 78,4% de las guías locales. La dosis de carga varió 3 veces (7-20 mg/kg).

Intervalos de dosificación

Los intervalos de dosis fueron significativamente diferentes para 5 antibióticos: gentamicina (p < 0,001), amikacina (p < 0,001), netilmicina (p <0,001), tobramicina (p < 0,001) y clindamicina (p = 0,023).La gentamicina y la amikacina se incluyeron en más del 70% de las guías locales y la mediana de los intervalos de dosificación varió 3,5 veces (12-42 h).

Individualización de la dosis

Un total de 444 regímenes de dosificación (407 intravenosos y 37 orales) se utilizaron en las UCINs francesas para 41 antibióticos. El número de diferentes regímenes de dosis por antibiótico varió de 1 a 32. En total, el 37% de los regímenes de dosificación intravenosa y el 87% de los regímenes de dosificación orales utilizaron una única dosis en mg/kg, sin tener en cuenta ninguna de las características de los pacientes. La covariable más utilizada en la individualización de la dosis fue la edad, que apareció en el 88% de los regímenes de dosis individualizada.

Discusión

Este estudio analizó las directrices locales utilizadas para prescribir antibióticos en las UCINs francesas e incluyó 44 guías con un total de 41 antibióticos. Los datos de los autores muestran una considerable variabilidad inter-centros ya que el número de antibióticos por guía local varió de 5 a 24 y el número de regímenes de dosificación entre 1 y 32 por medicamento, con importantes diferencias en las dosis diarias, intervalos de dosificación y covariables utilizadas para la individualización de la dosis. Estos datos destacan la urgente necesidad de optimizar las prescripciones de antibióticos en los recién nacidos y de desarrollar un consenso terapéutico basado en la evidencia a partir de datos ya disponibles.

Los antibióticos son ampliamente prescriptos en los recién nacidos ya que las infecciones son frecuentes y se asocian con un alto riesgo de morbilidad y mortalidad. Sin embargo, pocos antibióticos han sido evaluados con el objetivo de obtener una autorización de comercialización para su uso neonatal, y la mayoría de ellos se utilizan fuera de lo establecido.

Como la evaluación microbiológica de la infección es poco frecuente en los neonatos, el tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible ante la sospecha clínica. La elección inicial de la terapia antibiótica dependerá del contexto clínico y de la epidemiología bacteriana local, mientras que la dosificación se determinará en última instancia por el área bajo la curva inhibitoria ABCI (es decir, el ABC24 en relación a la concentración inhibitoria mínima [CIM] del área bajo la curva concentración-tiempo del antibiótico para la concentración mínima inhibitoria del organismo).

Para determinar tal relación, la CIM se basa en los puntos de corte de sensibilidad y resistencia de los microorganismos proporcionados por el "Comité Europeo de Evaluación de la Susceptibilidad Antimicrobiana” o por el “Instituto de Estándares de Laboratorio Clínico”, mientras que el ABC es dependiente del paciente. Por lo tanto, la dosis neonatal apropiada necesita integrar los rápidos cambios en el desarrollo del período neonatal, como se refleja en las covariables que influyen en la disposición de los fármacos.

Dependiendo de la droga, estas covariables son marcadores de tamaño y maduración y pueden incluir la edad gestacional, postnatal, y post-menstrual, y pruebas de función hepática y de concentración de creatina entre otras. Se pueden testear variables adicionales: enfermedades, drogas asociadas, apoyo cardiovascular y ventilatorio.

En consecuencia, las directrices regulatorias recomiendan enfoques farmacocinéticos demodelado y simulación para establecer recomendaciones de dosis neonatales de antibióticos, lo que subyace la importancia de estudios farmacocinéticos bien diseñados.

Sin embargo, faltan regímenes de dosificación basados en la evidencia para lograr prescripciones óptimas para casi todos los antibióticos en los recién nacidos, como se ilustra con los dos ejemplos extremos de amikacina y metronidazol.

Para la amikacina, se propusieron 19 regímenes de dosificación neonatales diferentes en la literatura y 31 fueron identificados en el presente estudio. Ninguno de ellos fue validado clínicamente resultando en una falta de consenso sobre el régimen de dosificación óptimo a ser utilizado en los recién nacidos. Un consenso sobre dosis neonatal sólo puede estar basado en la evidencia y requiere un modelo farmacocinético validado (tanto con validación interna como externa), pero también una evaluación clínica del régimen propuesto por un estudio prospectivo de eficacia y seguridad.

Debido a que los estudios farmacocinéticos en los recién nacidos por lo general tienen un número limitado de pacientes incluidos en muchos centros, los factores relacionados con el estudio (tales como las características de los recién nacidos incluidos, los métodos analíticos para medir covariables biológicas o las concentraciones farmacológicas) pueden tener un impacto importante en la extrapolación de los resultados publicados en diferentes entornos clínicos. En estos casos, los meta-análisis de farmacocinética poblacional podrían asegurar la comprensión profunda de las diferencias farmacocinéticas relacionadas con el estudio en la disposición del fármaco, un requisito previo para la evaluación clínica de  la eficacia y seguridad.

Para el metronidazol, sólo se han publicado 2 estudios farmacocinéticos de población con un número limitado de neonatos (n = 32), incluso cuando el fármaco ha sido utilizado por muchos años para el tratamiento de las infecciones abdominales complicadas en los recién nacidos. Obviamente se requieren datos adicionales ya que los pacientes tratados son muy variables en  cuanto al peso de nacimiento y la edad gestacional.

La variabilidad entre las UCINs francesas reportada en este estudio casi seguro refleja situaciones más comunes halladas en países europeos o en el plano internacional. De hecho, tal heterogeneidad en la práctica clínica coincide con datos previos que

evalúan las recomendaciones de dosificación de vancomicina y gentamicina o ciprofloxacina.

La guía del Instituto Nacional de Salud y Cuidado de Excelencia recomienda una única dosis inicial de gentamicina de 5 mg/kg cada 36 hs para el tratamiento de la infección neonatal de inicio temprano; sin embargo, la práctica clínica actual es variable para el tratamiento con gentamicina.

En la encuesta del Reino Unido, se revelaron 24 combinaciones diferentes de dosis y el intervalo de dosificación varió marcadamente de 12 a 48 hs. En una encuesta francesa, se hallaron 25 diferentes combinaciones de dosis y el intervalo de dosificación varió de 8 a 48 hs.

Para la vancomicina, la práctica clínica es aún más variable en Francia, ya que se utiliza tanto la infusión continua como la infusión intermitente de manera rutinaria. Los resultados de los autores también son consistentes con los hallazgos previos de Porta y col. que informaron una amplia variación entre los cuatro hospitales pediátricos en el tipo y la dosis de los antibióticos utilizados en base a los datos de prescripción diaria.

Por otro lado, los autores compararon las dosis de las guías locales con las dosis recomendadas por Neofax y Redbook, ya que son libros de referencia frecuentemente utilizados por los neonatólogos. Aquí se revelaron ciertas incoherencias; por ejemplo, para ceftazidima, Neofax recomienda 30 mg/kg por dosis cada 8 o 12 hs según la edad post-menstrual y la edad postnatal, mientras que el RedBook recomienda 50 mg/kg por dosis cada 8 o 12 hs de acuerdo con el peso corporal y la edad postnatal. Se requiere con urgencia llegar a un consenso sobre la terapia antibiótica en los recién nacidos, pero se necesitará la estrecha colaboración de farmacólogos pediátricos y neonatólogos.

Esta variabilidad en las guías locales, junto con la escasez y la pobre calidad de los ensayos controlados aleatorios, destaca las dificultades en la realización de estudios de evaluación de los efectos de los antibióticos en los recién nacidos, a pesar de las iniciativas regulatorias que fomentan los estudios farmacológicos en neonatología. 

Varios factores pueden explicar esta situación:

(1) Los signos de sepsis neonatal (ya sea de inicio temprano o tardío) son inespecíficos y el tratamiento con antibióticos tiene que ser iniciado tan pronto como sea posible y sólo en caso de sospecha clínica.

(2) El tratamiento empírico varía entre las unidades, ya que depende de la epidemiología local y del contexto clínico.

(3) Los antibióticos con probada eficacia y seguridad en pacientes pediátricos mayores o incluso adultos son aceptados frecuentemente en la atención neonatal ya

que los médicos perciben que tienen un espectro más adaptado de actividad y/o mejor relación riesgo-beneficio que los antibióticos utilizados en la actualidad.

(4) En tales situaciones de emergencia, y cualquiera que sea el diseño del estudio (estudio farmacocinético y de seguridad o ensayo controlado aleatorio de eficacia), el consentimiento informado es difícil de obtener. 

 

En conclusión, este estudio analiza los múltiples regímenes de dosificación que deben seguirse para prescribir antibióticos en las UCINs francesas. Se evidenció una amplia variabilidad inter-centros en términos de dosis diarias, intervalos de dosificación y covariables utilizadas para la individualización de la dosis. Obviamente, los regímenes de dosificación de antibióticos basados en la evidencia para el tratamiento neonatal deben ser validados en base a la farmacocinética-farmacodinamia desarrollada.

Comentario: Las infecciones neonatales presentan una alta morbi-mortalidad y la instauración precoz de un tratamiento antibiótico adecuado es un factor clave en la evolución del paciente. Este estudio destaca las diversas modalidades de prescripción antibiótica que se utilizan en las unidades de cuidados intensivos neonatales dentro de un mismo país, evidenciando la falta de consenso en el uso racional de los antibióticos en términos de dosis diarias, intervalos de dosificación y covariables utilizadas para la individualización de la dosis. Se requieren nuevos estudios de farmacocinética y farmacodinamia que ayuden a determinar regímenes de dosificación estandarizados basados en la evidencia a fin de validar directrices generales para el uso apropiado de antibióticos considerando las características epidemiológicas y poblacionales de cada región.