T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI HAYDARPAŞA NUMUNEEĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 5. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ

Şef: Dr. YILDIZ BARUT

SERUM ADİPONEKTİN SEVİYESİNİNGLİSEMİK KONTROL ÜZERİNE

ETKİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

(İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ)

Dr. Mustafa CANHOROZ

İSTANBUL 2005

ÖNSÖZ

Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi’ ndeki İç Hastalıkları uzmanlık

eğitimim süresince, tıbbi bilgi ve deneyimlerinin artması için katkılarını esirgemeyen, akın

ilgi ve desteğini her zaman hissettiğimiz, çok değerli hocam Uzm. Dr. Arslan DAĞAR’ a

sevgi ve saygılarımı sunarım.

Klinik şefimizin emekliliğe ayrılmasından sonra şef vekilimiz olarak O’nun yokluğunu

aratmayan Şef Vekilimiz Uzm. Dr. Yıldız BARUT’a sevgi ve saygılarımı sunarım.

Rotasyonlarım esnasında bilgi ve tecrübelerimi esirgemeyen hastanemiz Enfeksiyon

Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servis Şefi Doç. Dr. Paşa GÖKTAŞ’a; Hastanemiz

Biyokimya Kliniği Şef Vekili Uzm. Dr. Sacide ATALAY’a; Heybeliada Göğüs Hastalıkları ve

Tüberküloz Hastanesi Başhekimi ve 1. Dahiliye Klinik Şefi Uzm. Dr. Melahat

KURUTEPE’ye; Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma

Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Uzm. Dr. Tuna TEZEL’e sonsu saygı ve şükranlarımı

sunarım.

İhtisasım süresince, klinik deneyim ve becerilerimi arttırmamda büyük katkıları olan

servis uzmanlarım Uzm. Dr. Sabri Şahin’e, Uzm. Dr. Neslihan Aydın’a, Uzm. Celal

Duman’a, Uzm. Dr. Ali Öztürk’e, Uzm. Dr. Müzeyyen Karasakal’a, Uzm. Dr. Ayça Kaya’ya

teşekkürlerimi sunarım.

Eğitimim süresince birlikte çalıştığımız değerli asistan arkadaşlarıma ve 5. İç

Hastalıkları kliniği hemşire ve personeline teşekkür ve sevgilerimi sunarım.

Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen sevgili eşim ve tüm aileme, tüm

kalbimle teşekkür ederim.

Dr. Mustafa Canhoroz

2

İÇİNDEKİLER

ÖNSÖZ ……………………………………………………………………………. 2

GİRİŞ ve AMAÇ ………………………………………………………………………… 4

GENEL BİLGİLER

A. Diyabetes Mellitus …………………………………………………………… 6

B. Adipoz Dokunun Endokrin Fonksiyonları …………………………………... 38

C. Metabolik Sendrom ve İnsülin Direnci ……………………………………… 48

MATEYAL ve METOD ………………………………………………………………… 55

BULGULAR …………………………………………………………………………….. 58

TARTIŞMA ……………………………………………………………………………... 64

SONUÇ .………………………………………………...……………………………….. 69

ÖZET …………………………………………………………………………………….. 71

KAYNAKLAR …………………………………………………………….…………….. 72

3

GİRİŞ ve AMAÇ

Son zamanlarda yapılan çalışmalar yağ dokusunun sadece bir enerji deposu değil aynı

zamanda aktif endokrin organ olduğunu göstermiştir. Beyaz yağ dokusu, ihtiyaç fazlası

enerjiyi trigliserit halinde yağ hücresinde depolar ve ihtiyaç duyulduğunda hızla dolaşıma

verebilir. Yağ dokusu vücutta en büyük enerji deposudur ve enerjinin yağ hücresinde

depolanması ve salgılanması hormonal sinyallerle (insülin, katekolaminler, glukokortikoitler

gibi) kontrol edilir. Yağ hücresinden leptin, resistin, tümör nekrozis faktör-α (TNF-α),

adiponektin, adipsin, interlökin-6 (IL-6), plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1),

transforming büyüme faktörü-α (TGF-α), anjiyotensinojen, asilation-stimüle edici protein

(ASP), insülin benzeri büyüme faktörü (IGF-I), prostaglandin I2 (PG I2), prostaglandin F2α

(PG F2α) gibi çok sayıda madde salgılandığı saptanmıştır. Leptin, enerji homeostazisini

düzenler ve vücut yağ dokusu hakkında hipotalamusa bilgi verir. Resistin, insülin direnci ve

periferik doku insülin hassasiyeti ile ilgili olabilir. TNF-α, insülin reseptör sinyaline karışır ve

obezlerde insülin direnci gelişimine neden olur. Adiponektin, ailevi hiperlipidemi

patogenezinde yer alır ve insülin direnci ile ilişkilidir.

Yağ dokusu salgıladığı bu ürünleri ile vücutta birçok sistemin fonksiyonunu etkiler.

Yağ hücresi pasif bir hücre değildir, aksine günlük enerji alımına bağlı sürekli hacim

değişkenliği gösteren, ekstrasellüler sıvıya sitokin, hormon salgılayan bir hücredir. Yağ

hücresi bu salgı ürünleri ile endokrin, parakrin ve otokrin yolla diğer hücrelerle haberleşir,

hormonlar ve sitokinlere membran reseptörleri aracılığı ile yağ asidini kana vererek, yağ

asitlerini hücre içine alarak depolama ve hormon, sitokin salgılayarak cevap verir.

4

Adiponektin, yağ hücresinden insülin stimülasyonu ile salgılanan, kollegen VIII ve

kompleman C1’e benzeyen, bir hormondur. Plazmada 2-25 μg/mL kadar bulunan adiponektin

salgılandıktan sonra plazmada kollegen I, III, V’e bağlanır, II ve IV’e bağlanmaz.

Adiponektin endotelyal adezyon moleküllerinin VCAM-I, ICAM-I ve E-selektin ile ilişkisini

inhibe eder ve inflamatuar sitokinler (TNF-α gibi) ile ilişkiyi tetikler. Obezlerde ve insülin

direnci gelişenlerde plazma seviyesi düşüktür. İn vivo koşullarda, kronik uygulamalarda,

Adiponektin enjeksiyonlarının plazma serbest yağ asidi miktarını azalttığı görülmüştür.

Adiponektinin insülin direncini birçok dokuda düzelttiği de saptanmıştır. İnsülin direnci

gelişmiş kemirici hayvanlarda intravenöz adiponektin enjeksiyonları insüline hassasiyeti

düzeltir. Adiponektin üretimi PPARγ agonistleri ile uyarılır.

Tip 2 diyabetik hastalar, belirgin olarak artmış aterosklerotik risklere sahiptirler.

Diyabetik popülasyonda ölümcül bir koroner kalp hastalığı geçirme riskleri neredeyse daha

önce myokard enfarktüsü geçirmiş olanlar kadardır. Bu artmış risk; hiperglisemi, dislipidemi

ve artmış inflamasyonla bağıntılıdır. Sadece yağ dokuları tarafından sentezlenen

adiponektinin tüm bu mekanizmalarda rol aldığı düşünülmektedir. Adiponektin, insülin etkisi

ve rezistansı üzerinde modülatör bir moleküldür ve tip 2 diyabet gelişimini önlemede etkindir.

Bunun yanında antiinflamatuvar etkileri de saptanmıştır. Ayrıca lipid metabolizmasında da

etkileri mevcuttur, kısmen artmış HDL düzeyleri ve azalmış trigliserit düzeyleri ile

bağıntılıdır. Daha önce yapılan çalışmalarda adiponektinin antiinflamatuvar özelliklerinin

diyabetik hasta gruplarında kan yağları ve glisemi üzerindeki etkileri fazlaca araştırılmamıştı.

Bu çalışmada adiponektinin diyabetik hasta popülasyonunda glisemik kontrolde

belirgin bir etkisi olup olmadığını araştırdık.(87-94)

5

GENEL BİLGİLER

DİYABETES MELLİTUS

Diyabetes mellitus; değişik sebeplere bağlı ve değişik komplikasyonlara yol

açan,heterojen,bir grup karmaşık metabolik bozukluktur. İnsülin hormon sekresyonunun

ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli azlığı sonucu karbonhidrat, yağ ve protein

metabolizmasında bozukluklara yol açar. Hiperglisemi yaygın bir özelliğidir ve bu yüzden

şeker hastalığı olarak da tanımlamak alışkanlık haline gelmiştir. Klinik olarak polidipsi,

poliüri, polifaji, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ve hastalığa özel retinopati, nöropati,

nefropati gibi komplikasyonlar ile şüphe edilebilir ve tanınabilir. Doğru ve mantıklı tanı

kriterlerinin belirlenmesindeki problemler, son yarım asırda tanımlanan kriterlerdeki büyük

çeşitlilikten anlaşılabilir. Hastalığın sağlıklı popülasyonlarda taranması başka bir tartışmalı

alandır ve diyabet gelişme riski olan insanları erken dönemde tanıyıp komplikasyonların

önlenmesi amacını taşır. Bununla birlikte tarama yapılmasının yararlarına ait kanıtlar ikinci

derecede önem taşımaktadır ve henüz ideal bir yaklaşım belirlenmemiştir.

Diyabetes Mellitus Tarihi

Diyabetes mellitus’ a tarih yapraklarında ilk kez M.Ö. 1500 yıllarında Mısır

papirüslerinde rastlanmıştır. Bu papirüslerde bol su içme ve aşırı idrara çıkma ile seyreden

bir hastalıktan bahsedilmektedir. M.Ö. 5. yüzyılda Hint uygarlığında “Medhumeh” adı

verilen, aşırı susama ve ağız kokusu ile birlikte “ballı idrarla” seyreden bir hastalıktan

bahsedilmiştir. Bu hastalığa sahip kişilerin genelde şişman insanlar olduğu ve hastaların

kuruyarak ve ağızlarının kokarak öldükleri belirtilmektedir. Hastalığa ilk kez diyabet adını

6

M.S. 130 – 200 yılları arasında yaşayan Kapadokyalı hekim Arataeus vermiştir. Dört ciltlik

eserinde diyabeti “hastalık nemli vücut ve uzuvlardan oluşur. Salgılar böbrek ve mesane

aracılığı ile dışarı atılır. Hastalardaki su yapımı asla kesilmez, fakat su kaybı bir bendin

açılmış kapağı gibi sürer gider. Bir süre sonra zayıflama, daha sonra da ölüm gelir.” diyerek

tanımlarken diyabetle ilgili ilk önemli belgeyi hazırlamıştır. (1)

Büyük Türk-İslam alimi İbn-i Sina da şeker hastalığını M.S. 1000 yıllarında

bugünkü tanıma yakın şekilde tarif etmiş, ve eserleri M.S. 1500 yıllarına kadar tıp

okullarında ders kitabı olarak okutulmuştur.(2)

Thomas Willis 1600’lü yılların sonunda diyabetik hastaların idrarlarının tatlı

olduğunu göstermiş ve hastalığa Diyabetes Mellitus adını vermiştir. Bundan bir yüzyıl sonra

İngiliz Methew Dobson idrardaki tatlı tadı, kristalleştirerek tespit ettiği şekerin verdiğini

göstermiştir. Aynı dönemde Pool ve Cawley kimyasal olarak idrarda şeker bulmuş ve

idrardaki şekerin glukoz olduğunu kanıtlamışlardır. Fransa’da Claude Bernard diyabetik

hastalardaki pankreasa ait muhtemel fonksiyonları, spekülasyonları ve bulguları

değerlendirmiştir. Bernard, köpeklerde pankreatik kanalları bağlayarak veya kanallara yağ

veya parafin enjekte ederek tüm salgıları engelleyebileceğini ve organın da atrofiye

uğrayacağını göstermiştir. 1869 yılında “Pankreasın Mikroskopik Anatomisine Katkılar”

isimli tezinde Paul Langerhans kendi adını taşıyacak olan pankreas hücrelerinden ilk kez

bahsetmiştir. 1893 yılında Laguese, Langerhans tarafından tarif edilen adacıkların endokrin

pankreas dokusu oluşturabileceğini düşünmüş ve bu dokulara Langerhans adacıkları ismini

vermiştir.(3)

1921 yılında Banting ve Best pankreas ekstrelerinin diyabetik köpeklerde yüksek

glukoz düzeylerini düşürdüğünü göstermişlerdir. 1922 yılında Leonard Thompson adında

Kanadalı bir doktor ilk kez pankreas ekstresini bir insanda kullanarak tarihe geçmiştir.

İnsülinin moleküler yapısı 1955’de Sanger tarafından gösterilmiş ve bu buluşu kendisine

7

Nobel ödülünü kazandırmıştır. Profesör Collip, keşfedilen insülini ilk defa saflaştıran

kişidir. Bu insülin kısa tesirli idi ve günde birkaç kez enjeksiyon gerekiyordu. 1936 yılında

Hagedorn kristalize insüline protamin ilave ederek ilk defa uzun etkili insülinlerden birini

buldu. 1972’de saf insülinler piyasaya sürüldü. İnsülin tedavisinde metabolik kontrol

sağlayabilen yöntemin endojen insülinin fizyolojik salınımını en iyi taklit edebilen yöntem

olduğunun 1993’de saptanması ile beraber intensif insülin tedavisinin diyabetik

komplikasyonları önlemede ve geriletmede daha başarılı bir uygulama biçimi olduğu ortaya

konmuştur.

1926’da Frank tarafından yapılan ilk çalışmalardan sonra Biguanidler konusundaki

araştırmalar yoğunlaşmıştır. 1942’de sülfanamidlerin hipoglisemik etkisi bulunduktan sonra

sülfanilüre türevleri tıp dünyasına girmiştir.

1980’li yıllardan sonra başlayan pankreas adacık transplantasyonu, yapay

pankreasın bulunması, ve de diyabetin etyopatogenezinde immünitenin bulunması ve

immünsüpresif tedavilerin geliştirilmesi yeni bir çığır açtı. Çok kısa etkili rekombinan insülin

olan Lys-pro’nun ve çok uzun etkili geralgine insülinin günlük kullanıma girmesinden sonra

günümüzde halen çalışmaların ağırlık noktası oral insülin, immünoterapi ve pankreas

transplantasyonu olarak görülmektedir.

Diyabetes Mellitus’un Tanısı

Diyabetin tanısı için belirli sınırlar oluşturulmasının birkaç yolu düşünülmüştür.

Genellikle diyabet tanısı, kan şekerinin normal, sağlıklı bir toplum için tanımlanmış olan

sınırın dışında olması veya klinik ve diyabete bağlı patolojilere yol açan kan şeker düzeyi ile

konulurdu. İlk olarak ikinci seçenek tercih edilmiş ve altın standart olarak retinopati

kullanılmıştır. Bunun sebebi, diğer komplikasyonlarla karşılaştırıldığında, tanısının daha

kolay konabilmesi ve diyabete özgü olmasıydı. Birkaç çalışma, geniş nüfus tabanlı

8

örneklerde glukoz değerlerine göre retinopatinin görülme sıklığını belirlemiştir(6). Bu

çalışmalarda görülmüş ki, glukoz değerleri 110 mg/dl ve 126 mg/dl olan grupta retinopati

prevalansı artmaktadır.

Özellikle tip 2 diyabette, kardiyovasküler hastalıklar, diyabete özgü

komplikasyonlardan daha fazla morbidite ve mortaliteye yol açmaktadırlar. Bu yüzden

diyabetin kan şekeri ile retinopati arasındaki ilişkiden çok, sonrasında oluşan

kardiyovasküler problemler ile olan ilişki temelinde tanımlanması mantıklıdır (7). Diyabetin

klasik olarak tanı konduğu değerlerin bir hayli altında risk artmaya başlar ve eşik değerinin

etkisi konusunda sağlam deliller yoktur(7,8).

Retinopati oluşumu göz önüne alınırsa, bu komplikasyonun görülme sıklığının, açlık

plazma glukozunun 140 mg/dl olduğu durumlarda arttığı gözlenmiştir(9). Fakat bu konuda

yapılan yeni çalışmalarda bunun doğru olmadığı ve retinopati gelişmesinin gerçekte 120

mg/dl ve 126 mg/dl arasındaki açlık plazma glukoz düzeyleri ve glukoz yüklemesinden

sonraki ikinci saatteki 200 mg/dl’ den fazla olan plazma glukoz düzeyleri ile ilişkili olduğu

gösterilmiştir.(10,11)

Artık dünyada yaygın olarak kullanılan diyabet tanı kriterleri Amerikan Diyabet

Birliği (ADA) tarafından belirlenmiştir. Buna göre diyabetes mellitusun en basit tanısı açlık

glisemisinin venöz plazmada en az iki ardışık ölçümde 126 mg/dl veya daha yüksek olması

ile konur. Yine günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın

randomize venöz plazma glisemisinin 200 mg/dl’ nin üzerinde olması ve poliüri, polidipsi,

polifaji, zayıflama gibi diyabetik semptomların oluşu ile de tanı konulabilir (11)(Tablo 1).

Tablo 1. Diyabetes Mellitus Tanı Kriterleri (ADA)

1. Diyabet semptomları ve ≥200 mg/dl randomize plazma glukoz düzeyi:

9

Günün herhangi bir saatinde öğüne bakılmaksızın ölçülen plazma glisemi

değeri; Poliüri; polidipsi; Polifaji; Açıklanamayan ağırlık kaybı

2. Açlık plazma glukoz düzeyi ≥126 mg/dl; en az 8 saatlik açlık sonrası

3. Oral glukoz tolerans testi sırasında 2. saat plazma glukoz düzeyi 200 mg/dl

Açlık plazma glukoz düzeyi 110 mg/dl altında olan ve diyabet açısından yüksek risk

taşıyan bireylerde belirli aralıklarla oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılarak bozulmuş

glukoz toleransı veya diyabet aranmalıdır (12). Açlık kan şekeri tek başına tanı kriterlerini

karşılıyorsa OGTT’ye gerek yoktur. Ayrıca bozulmuş glukoz toleransı tanısı varsa OGTT

gerekir. ADA, açlık plazma glukoz düzeyi 110 mg/dl ile 126 mg/dl arasındaki değerler için

bozulmuş açlık glukozu adını verdiği yeni bir tanımlama önermiştir. (Tablo 2)

Tanı kriterleri içerisinde yer almayan glikolize hemoglobin (HbA1c), diyabet

tanısında kan şekerine karşı bir takım avantajlar sunar. Kişinin aç kalmasına veya OGTT

için iki saat beklemesine gerek yoktur. Retinopati ile ilişkisi açlık kan şekeri veya iki saatlik

tokluk şekeri kadar güçlüdür. Hem açlık hem de tokluk glukozunu yansıttığı için her ikisine

karşı bir avantajı olabilir. Buna rağmen uygulamadaki standardizasyon ve mali problemler

nedeni ile tanısal değerler üretmek henüz mümkün olmamıştır (11).

Tablo 2. Glukoz toleransının sınıflaması

Açlık Plazma Glukozu

Normal < 110 mg/dl

Bozulmuş açlık glukozu ≥ 110 mg/dl ve <126 mg/dl

Diyabet ≥ 126 mg/dl

OGTT sırasında 2. saat plazma glukozu

Normal < 140 mg/dl

Bozulmuş açlık glukozu ≥ 140 mg/dl ve <200 mg/dl

Diyabet ≥ 200 mg/dl

10

Diyabetes Mellitus’un Sınıflaması

İlk kez 1979 yılında Ulusal Diyabet Veri Grubu (NDDG) ve daha sonra da 1985

yılında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından diyabetin geniş bir sınıflandırılması

yapılmıştır (9,13). WHO’ nun yaptığı sınıflama kliniksel olup aynı zamanda diyabeti

terminolojik olarak insüline bağımlı (IDDM) ve insüline bağımlı olmayan (NIDDM) olarak

da adlandırmıştır. Her iki grup diyabet heterojen olduğundan WHO sınıflamasının genel

uygulanabilirliği sınırlıdır. Örneğin, özellikle yetişkinlerde etiyolojik, fenotipik ve klinik

kriterlerin karışımına dayanarak IDDM ve NIDDM arasında açık ve tam anlamıyla

birbirinden bağımsız olduklarını gösteren bir faklılık gözlenememiştir. Buna karşı her iki

sınıflama, epidemiyolojik çalışmalarda ve hastaların tedavisinde klinik araştırma ayırımı için

önemli ve gerekli yönergeleri sağlamıştır. Daha sonra ADA tarafından 1998 yılında önerilen

yeni sınıflama ise etiyolojik olup, insüline bağımlı olan ve insüline bağımlı olmayan diyabet

yerine tip 1 ve tip 2 diyabet terminolojisini de önermektedir. (Tablo 3)

Tablo 3. Diyabetes mellitus’ un etiyolojik sınıflaması (ADA)

I- Tip 1 Diyabetes Mellitus (IDDM)

A- İmmünolojik

B- İdiyopatik

II- Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM)

İnsülin direnci veya insülin salgı bozukluğu ağırlıklı nedendir.

III- Diğer Spesifik Tipler

11

A- β Hücre fonksiyonunda genetik bozukluk

1- Kromozom 12, HNF-1 Alfa (MODY 3)

2- Kromozom 7, glukokinaz (MODY 2)

3- Kromozom 20, HNF-4 Alfa (MODY 1)

4- Mitokondriyal DNA

5- Diğerleri

B- İnsülin etkisinde genetik bozukluk

1- Tip A insülin rezistansı

2- Leprechaunizm

3- Rabson-Mendenhall sendromu

4- Lipoatrofik diyabet

5- Diğerleri

C- Egzokrin pankreas hastalıkları

1- Pankreatit

2- Travma/Pankreaktomi

3- Neoplazm

4- Kistik fibrozis

5- Hemakromatozis

6- Fibrokalkülöz pankreas

7- Diğerleri

D- Endokrinopati

1- Akromegali

2- Cushing sendromu

3- Glukagonoma

12

4- Feokromasitoma

5- Hipertiroidizm

6- Somatostatinoma

7- Aldesteronoma

8- Diğerleri

E- İlaç yada kimyasallara bağlı

1- Vacor

2- Pentadimin

3- Nikotinik asit

4- Glukokortikoidler

5- Tiroid hormonu

6- Diyazoksit

7- Beta-adrenerjik agonistler

8- Tiazidler

9- Dilantin

10- Alfa-interferon

11- Diğerleri

F- Enfeksiyonlar

1- Konjenital Rubella

2- Sitomegalovirüs

3- Diğerleri

G- İmmün diyabetin bilinmeyen formları

1- Stiff-mann sendromu

2- Anti-insülin antikoru

3- Diğerleri

13

H- Diyabetle bazen birlikteliği olan genetik sendromlar

1- Down Sendromu

2- Klinefelter Sendromu

3- Turner Sendromu

4- Wolfram Sendromu

5- Friedreich Ataksisi

6- Huntington Koresi

7- Laurence-Moon-Biedl Sendromu

8- Miyotonik Distrofi

9- Porfiria

10- Prader-Willi Sendromu

11- Diğerleri

IV- Gestasyonel Diyabetes Mellitus

Epidemiyoloji

Diyabetes mellitus, bütün toplumlarda ve ırklarda görülen bir hastalıktır. Türkiye’ de

diyabet prevalansı % 3,84, tip 2 diyabet prevalansı % 2,04, tip 1 diyabet prevalansı % 1,08’

dir.(64)

Tip 1 diyabet çocukluk çağında ortaya çıkan kronik hastalıklar içinde en sık

görülenlerinden biridir. Dünyada her yıl 50 000 yeni vakaya tip 1 diyabet tanısı konmaktadır.

Beyaz ırkta 20 yaş altı çocuk ve gençlerde tip 1 diyabet insidensi binde 1-3 civarındadır.(16)

14

Tip 2 diyabet tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk yıllarda

genellikle asemptomatik olduğu için gelişmiş ülkelerde bile, bilinen diyabetlilerin

bilinmeyenlere oranı 2/1’ dir.(24,30)

A.B.D.’ de yapılan çalışmalarda 20-74 yaş grubu toplumda diyabet prevalansı % 6,6

bulunmuş ve bilinmeyen diyabet olgularının % 50 civarında olduğu bildirilmiştir. (24)

Tip 1 Diyabetes Mellitus (IDDM)

Tip 1 diyabet hastalarının insülin salgılama kapasiteleri azdır veya hiç yoktur; ve

metabolik dekompanzasyon ve ölümü engellemek için dışarıdan insüline ihtiyaçları vardır.

Genelde diyabet, daha önce sağlıklı, obez olmayan çocuklarda ve gençlerde günler

içerisinde ortaya çıkar. Daha yaşlı gruplarda ise bu başlangıç daha yavaş olur. İlk incelemede

tipik hasta genellikle hasta görünüşlüdür ve belirgin semptomları vardır (poliüri, polidipsi,

polifaji ve kilo kaybı). Hatta bunlarda ketoasidoz saptanabilir. Tip 1 diyabetin yıllar süren

semptomsuz preklinik dönemi olduğuna inanılmaktadır. Bu dönemde pankreasta beta

hücreleri HLA, genetik faktörler ve çevre tarafından etkilenen bir otoimmün saldırıyla

yavaşça yok edilmektedirler. Bazı hastalarda ise herhangi bir akut hastalık, preklinikten klinik

döneme geçişi hızlandırabilir. İlk olarak metabolizmayı normale çevirmek için insülin

tedavisi şarttır. Tedavi başlangıcını takiben, haftalar veya haftalar sürebilen balayı dönemi

başlayabilir. Bu dönemde beta hücre fonksiyonunun kısmi düzelmesi ve akut hastalığın sebep

olduğu insülin direncinin terse dönmesi, gerekli insülin dozlarında azalmaya yol açar. Bundan

sonra insülin salgılama kapasitesi kademeli olarak yıllar içerisinde kaybolur. Tip 1 diyabetes

mellitus bir otoimmün hastalıktır ve bu HLA birlikteliğiyle ve adacık hücrelerine karşı

oluşmuş antikorlarla kanıtlanabilir. Bu hastalık diyabet popülasyonunun % 10 kadarını

oluşturur (14,15).

15

Tip 1 diyabet iki ana kategoriye ayrılabilir: immünolojik ve idiyopatik diyabetes

mellitus. İmmünolojik tip 1 diyabetes mellitusa pankreatik beta hücrelerinin otoimmün

hücresel yıkılması sebep olur. Hastaların % 90’ ından fazlasında tanı esnasında adacık hücresi

otoantikorları, insülin otoantikorları ve glutamik asit dekarboksilaza karşı oluşmuş

otoantikorlar saptanır ve bunlar beta hücreleri tamamen yok olduğunda kaybolurlar. Tip 1

diyabetin gelişmesinde dokuz kromozomun üstündeki en az 12 ayrı genetik lokus

saptanmıştır. Çevresel faktörlerin de tip 1 diyabetin gelişmesinde önemli bir yeri olduğu

anlaşılmış fakat kesin rolü henüz tanımlanamamıştır. En sık başlangıç dönemi çocukluk ve

gençlik çağları olarak ve özellikle 30 yaşın altı olarak tespit edilmiştir. Bugünlerde Avrupalı

diyabetiklerde % 10 gibi bir grubun yavaş gelişen tip 1 diyabete sahip olduğu, ve bunların

klinik olarak sanki tip 2 diyabet hastasıymış gibi kliniklere başvurduğu ve gerçek tanıyı oral

tedaviye cevap vermemeleriyle ve insülin ihtiyacına hızlı geçişle aldıkları anlaşılmıştır.

İdiyopatik tip 1 diyabetes mellitus insülin eksikliği varlığı ile birlikte olan ve otoimmün beta

hücresi yıkımının kanıtları olmadan saptanan tiptir. İnsülin sensitivitesi ölçüldüğünde normal

saptanır. Bu diyabet formu daha sıklıkla Afrikalı Amerikalılarda gözlenmekle beraber genel

görülme sıklığı bu popülasyonda dahi azdır. (17)

Diğer Spesifik Tipler

Bu kategori, birçok spesifik hastalığın, ilacın ve durumun sebep olduğu bir seri

diyabetik sendromu kapsar (bkz. Tablo 3). Genetik araştırmalar, daha önce tip 2 diyabetin bir

formu olarak gözüken MODY (maturity-onset diabetes of young) patogenezine yeni bakış

açıları kazandırmıştır. MODY, değişik kromozomlardaki birçok genetik lokusun

mutasyonlarıyla tariflenen beta hücre fonksiyonlardaki genetik bozukluklarla tanımlanır. En

sık görülen formu olan MODY Tip 3, 12. kromozomda bulunan hepatosit nükleer faktör 1-

alfa (HNF- 1α) adındaki transkripsiyon faktöründe oluşan mutasyonla ilgilidir. MODY Tip 2

16

ise 7. kromozom üzerinde bulunan glukokinaz genindeki mutasyonla ilişkilidir. Bütün bu

durumlar, baskın otozomal bir şekilde geçerler. (14)

İnsülin etkisindeki genetik bozukluklara bağlı olarak oluşan ve sık görülmeyen diyabet

tipleri de vardır. İnsülin reseptör mutasyonları ile birlikte görülen metabolik bozukluklar

hiperinsülinemi ve hafif hiperglisemiden ağır diyabete kadar değişebilir.(18)

Birçok ilaç insülin salgılanmasını bozar. Bu ilaçlar diyabete neden olmazlar, sadece

insülin direnci olan bireylerde diyabetin oluşmasını hızlandırırlar (19). Vacor ve intravenöz

pentadimine gibi toksik maddeler ise beta hücrelerini kalıcı olarak tahrip ederler (20).

Bazı virüs enfeksiyonları diyabet ile ilişkili bulunmuştur. Konjenital rubella olan

hastalarda HLA ve immün belirteçler bakımından tip 1 diyabet özelliği gösteren diyabet

oluşmuştur. Ayrıca coxackievirüs B, cytomegalovirüs, adenovirüs ve kabakulak virüsünün

diyabet oluşmasına yol açtığı ileri sürülmüştür (21).

Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu gibi kromozom

anomalilerinin olduğu birçok genetik sendrom diyabetinin artmış sıklığı ile birlikte olabilir.

Gestasyonel Diyabetes Mellitus

Gestasyonel diyabet terimi ilk kez gebelik sırasında oluşan veya saptanan bozulmuş

glukoz toleransını tanımlamaktadır. Gebelikten önce bilinen diyabeti olan kadınlar

gestasyonel diyabet olarak tanımlanamaz. Gestasyonel diyabet genellikle gebelikle ilgili

insülin antagonistik hormonlarının tepe yaptığı ikinci veya üçüncü trimesterde ortaya çıkar.

Doğumdan sonra her zaman olmamakla beraber, genellikle glukoz toleransı normale döner.

Buna rağmen bu hastaların % 30 ila % 40’ ında tip 2 diyabet 5 ila 10 yıl arasında gelişebilir.

Nadiren hamilelik tip 1 diyabeti başlatabilir. Gestasyonel diyabet gebe kadınların hemen

hemen % 2’ sinde gelişmektedir. Hastalar genellikle hafif ve asemptomatik hiperglisemi ile

17

seyretmelerine rağmen hiperglisemiye bağlı fetal morbidite ve mortaliteden korunmak için

genellikle insülin ile sıkı bir tedavi gerekir(14).

WHO gebelerde OGTT yorumunun gebe olmayan erişkinlerdeki gibi yapılmasını

önermekte, NDDG ise 100 gr glukoz ile 3 saatlik OGTT önermektedir. WHO ayrıca her

gestasyonel diyabet olgusunda postpartum 3. ayda 75 gr glukoz ile OGTT yapılmasını

önermektedir(22). ADA’ ya göre gebeliğin sonlanmasından en az 6 hafta sonra glukoz

toleransının; diyabet, bozulmuş açlık glukozu, bozulmuş glukoz toleransı veya normoglisemi

olarak sınıflandırılması ve hastaların uzun dönem takibi gereklidir(23).

Bozulmuş Glukoz Toleransı ve Bozulmuş Açlık Glukozu

Bozulmuş glukoz toleransı (IGT) tanısı, 2 saat sonundaki glukoz konsantrasyonu 140

mg/dl ila 200 mg/dl olan sınırdaki hastalar için tanımlanmıştır. Bu hastalar tipik olarak normal

veya hafif yükselmiş açlık plazma glukoz seviyesine sahip olmakla beraber sadece oral

glukoz yüklemesi ile karşılaştıklarında belirgin hiperglisemi gösterirler. Yaklaşık olarak

bozulmuş glukoz toleransına sahip kişilerin üçte biri 10 yıl içerisinde tip 2 diyabetes mellitus

geliştirirler. Bozulmuş glukoz toleransı aynı zamanda metabolik sendrom X’ in de bir

parçasıdır ve aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için bir risk faktörüdür. Normal

popülasyonun açlık glukoz değerlerinin 110 mg/dl’nin üstünde olması pek sık

görülmemektedir. Buna ek olarak 110 mg/dl’ yi aşan açlık glukoz seviyeleri 1. faz insülin

salınımının bozulması ve mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon gelişme riskinde

artmayla ilişkilidir. Bu yüzden normal glukoz dengesi ve diyabet arasında kalan, bozulmuş

açlık glukozu (IFG) adı verilen yeni bir tanısal kategori yaratılmıştır. Bozulmuş açlık glukozu

olan kişiler 110 mg/dl ile 126 mg/dl arasında açlık kan şekerine sahiptirler. 1970’ li yıllarda

hafif derecede glukoz intoleransı olan hastalar, diyabetik olarak değerlendiriliyordu. Fakat

yukarıda tanımlanan iki bozukluğun normal glukoz toleransı ile diyabet arasındaki ara

18

metabolik bozukluklar olduğu gösterilmiştir. Her iki durumda da normal veya normalin üst

sınırında glikolize hemoglobin düzeylerine rastlanır. Bunlar metabolik sendrom X ile ilişkili

olduklarından tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar için risk oluştururlar(17,23).

Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM)

Tip diyabet tüm dünyada en sık rastlanan diyabet formudur. Hastalık ilk yıllarında

genellikle asemptomatik olduğundan bilinen diyabetlilerin bilinmeyen diyabetlilere oranı 2/1

dır(24). Dünya Sağlık Örgütü ve epidemiyeloji otoritelerinin 1993 ve1995 yıllarında yapmış

olduğu tahminlere dayanarak gelişmekte olan toplumlar başta olmak üzere dünyanın hemen

her yerinde tip 2 diyabet epidemisinden bahsedilmektedir. Tahminlere göre 100 milyon

civarındaki diyabet hasta sayısının önümüzdeki 10 yılın sonunda 200 milyona ve 21. yüzyılın

ilk çeyreğinde ise 300 milyona ulaşması beklenmektedir(25). A.B.D.’ de yapılan çalışmalarda

20-74 yaş grubu toplulukta diyabet prevalansı % 6,6 bulunmuş ve bilinmeyen diyabet

olgularının % 50 civarında olduğu bildirilmiştir. Ülkemizde ise 1997-98 yıllarında yapılan

“Türkiye Diyabet Epidemiyeloji Çalışması(TÜDEP)” e göre 20-80 yaş grubu diyabet sıklığı

% 7,2 bozulmuş glukoz toleransı ise % 6,7 bulunmuştur(26,27).

Tip 2 diyabet genel olarak orta yaş grubu ve yaşlıların hastalığıdır. Bununla beraber

bazı etnik gruplarda genç erişkin ve adolesan gruplarda da sıklığı artmaktadır. Ancak, bu son

bahsedilen grubun erişkin yaşlarda görülen yavaş seyirli tip 1 diyabet olgularından ayrımının

iyi yapılması gerekir.(15,28,29)

Tip 2 diyabette belirli risk faktörleri mevcuttur. İlk olarak tip 2 diyabet sıklığının

yaşlanma ile paralel artış gösterdiği bilinmektedir. Diyabet-yaşlanma ilişkisi toplumdaki

kümülatif insidense ve mortalite oranına bağlıdır. İkinci olarak monozigot ikizlerde tip 2

diyabetin % 90’ a varan çok yüksek oranda konkordans göstermesi, hastalığın gelişmesinde

genetik faktörlerin önemli ölçüde rolü olduğunu düşündürtmektedir. Amerika’ da Pima

19

yerlilerindeki diyabet sıklığının bu etnik grupların normal Amerikan toplumu ile karışmış

olduğu topluluklara nazaran daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Yine bir ailede birinci derece

akrabalarda diyabet bulunması, diyabet riskini 2-6 misli arttırır. Ailedeki diyabetli birey sayısı

arttıkça diyabet riski yükselir. Çeşitli etnik gruplarda tip 2 diyabetin bazı HLA grupları ile

ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Ayrıca Tablo 3’ den de görüleceği üzere, bazı ailevi özel

diyabet formlarında spesifik gen mutasyonları gösterilmiştir. Obezite, tip 2 diyabete sıklıkla

eşlik eden bir metabolizma bozukluğu olmanın yanı sıra, kişide diyabet gelişeceğini

belirleyen önemli bir risk faktörüdür. Pima yerlilerini inceleyen bir çalışmada beden kitle

indeksi (BKİ) < 20 kg/m2 ile BKİ > 40 kg/m2 olan insanlar karşılaştırıldığında her bin kişi

için yıllık diyabet insidensinin 0,8’ den 72’ ye yükseldiği saptanmıştır. Toplumsal

araştırmalar diyabet gelişme riskinin BKİ’ den başka vücut yağ kitlesi artışı ile de paralel

olarak arttığını ortaya koymuştur. Bu nedenle en azından bel çevresi veya bel/kalça oranı ile

abdominal yağ kitlesi tahmin edilmelidir. Obezitenin yanı sıra sedanter yaşam biçiminin de tip

2 diyabet gelişmesinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. A.B.D. ve Çin’ de yapılan

çalışmalarda, düzenli egzersiz yapan kişilerde diyabet görülme sıklığının azaldığı tespit

edilmiştir(27,29-36).

Heterojen bir hastalık olan insüline bağımlı olmayan diyabetin patogenezinden, beta

hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve hepatik glukoz üretim artışı gibi üç ana

metabolik bozukluk sorumludur. Hepatik glukoz üretim artışının primer bozukluk olduğunu

gösteren bulgular azdır. İnsülin eksikliği ve/veya insülin direnci ise asıl nedeni oluşturur.

Fakat NIDDM’ in ortaya çıkışında insülin eksikliği ile seyreden beta hücre fonksiyon

bozukluğundan (37) veya insülin direncinden (38,39) hangisinin primer olarak sorumlu

olduğu güncel bir tartışma konusudur. Bunun yanında beta hücre fonksiyon bozukluğu ve

insülin direnci arasında karşılıklı bir etkileşimin olduğu ve her ikisinin de patogenezde birlikte

rol aldığı da ileri sürülmektedir(40). NIDDM’ deki primer patolojinin beta hücre fonksiyon

20

bozukluğu veya insülin direnci olmasında yaşın, etnik farklılıkların, şişmanlığın ve diyabetin

heterojenitesinin kısmen de olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir(41).

Yukarıda belirtilen tartışmalardan ayrı olarak son yıllarda NIDDM’ in oluşmasında

dördüncü bir görüş, primer bozukluğun hiperinsülinemi olduğu ve insülin direncinin

hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezi ortaya atılmıştır. Bu hipoteze göre merkezi

sinir sisteminde ventromedial hipotalamus, median eminans ve henüz tanımlanamayan bazı

alanlardaki değişiklikler gıda alımı, termogenez ve sempatik sinir sistem aktivitesinin

düzenlenmesinde rol alan nöropeptid Y ve/veya diğer nöro-regulatuar peptidlerin üretimini

arttırarak vagus sinirini uyarmakta ve bu da insülin salgısını uyarmaktadır. Ayrıca sağlıklı

bireylerde yapılan çalışmalarda kronik fizyolojik öglisemik hiperinsülineminin insülin

direncine neden olduğu gösterilmiştir. Hiperinsülineminin hasta nonoksidatif glukoz

kullanımını veya glikojen sentezini bozarak tıpkı NIDDM’ de olduğu gibi insülin direncine

yol açabileceği ileri sürülmektedir. Fakat tüm bunlara karşın NIDDM’ in oluşmasında en

önemli iki patogenetik faktör insülin eksikliği ve insülin direncidir(42,43).

Tip 2 diyabetin patogenezine bakıldığında ilk bozukluk beta hücre fonksiyon

bozukluğudur. İnsülin direnci ile birlikte olsun veya olmasın, eğer mutlak bir insülin eksikliği

varsa NIDDM kaçınılmazdır. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etiyolojik faktörler

Tablo 4’ de sıralanmıştır(44).

Tablo 4. İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan faktörler

1- İnsülin salgısında kantitatif bozukluklar

a- İnsülin salgısında kalitatif bozukluklar

b- Birinci faz insülin salgısının bozulması

2- Pulsatil insülin salgılanmasının bozulması

3- Proinsülin salgılanmasında anomaliler

21

4- Düşük doğum ağırlığı (Thrifty fenotip hipotezi)

5- Glikoz toksisitesi

6- Amilin (Adacık amiloid polipeptid)

7- Calcitonin-Gene-Related-Peptid (CGRP)

8- İnkretinler (Glucagon like peptid-1, GİP, Galanin)

9- Lipotoksisite

10- İnsülin salgılanma bozukluğunda genetik nedenler

NIDDM’ in patogenezinden birinci derecede sorumlu olan bozukluk insülin direncidir.

İnsülin direnci, normal konsantrasyonlarındaki insülinin normalden daha az biyolojik yanıt

oluşturması, başka bir anlatımla glukoz kullanımını uyarma etkisinin azalmasıdır. İnsülin

direnci primer olabileceği gibi başlangıçta azalmış insülin salgılanmasına sekonder olarak

gelişen bir hiperinsülinemiye bağlı olabilir. İnsülin direnci NIDDM ve kardiyovasküler

hastalıkları önemli bir klinik göstergesi sayılmaktadır. Normalde insülin karaciğerde

glukoneogenezde ve glikojenolizi inhibe ederek hepatik glukoz üretimini baskılar. Ayrıca

glukozu kas ve yağ dokusu gibi periferik dokulara taşıyarak burada glikojen olarak

depolanmasını yada enerji üretmek üzere okside olmasını sağlar. İnsülin direncinde insülinin

karaciğer, kas ve yağ dokusundaki bu etkilerine karşı direnç oluşarak hepatik glukoz

supresyonu bozulur. Kas ve yağ dokusunda da insülin aracılığı ile olan glukoz kullanımı

azalır. Bu durumda oluşan insülin direncini karşılayacak ve dolayısıyla normal biyolojik

yanıtı sağlayacak kadar insülin salgısı artışı ile metabolik durum kompanse edilir. Böylelikle

hipergliseminin önlenebilmesi için beta hücreleri sürekli olarak insülin salgısını arttırmaya

yönelik bir çaba içerisine girer. Sonuçta normoglisemi sağlanırken insülin düzeylerinde de

normallere göre 1,5-2 kat yüksek bir seviye oluşur. Bu hiperinsülinemik kompansasyon

sürecindeki beta hücrelerinde başlangıçta herhangi bir bozukluk yoktur. Fakat beta hücresinde

22

fonksiyon kaybı başladığında insülin salgısı da giderek azalmakta ve diyabet ortaya

çıkmaktadır. Prospektif çalışmalar insülin direnci olan bireylerde sonunda glukoz intoleransı

veya tip 2 diyabetin geliştiğini göstermektedir. İnsülin direnci tip 2 diyabet ve obzitede sık

görülmekle birlikte obez olmayan ve normal OGTT’ si olan sağlıklı bireylerin % 25’ inde ve

esansiyel hipertansiyonlu hastaların da %25’ inde insülin direnci saptanmıştır(45,46).

1988’ de Reaven şişmanlık, diyabet, hipertansiyon, hiperlipidemi ve aterosklerotik

kalp hastalıklarının tesadüften öte bir sıklıkta aynı hastada bulunmalarını gözlemleyip

bunların aynı metabolik bozukluktan kaynaklandığını ileri sürerek insülin direnci,

hiperinsülinemi, obezite, glukoz tolerans bozukluğu, hipertrigliseridemi, azalmış HDL

kolesterol konsantrasyonu, hipertansiyon ve koroner hastalıktan oluşan insülin direnci

sendromunu tarif etmiştir. Bunlar arasından özellikle insüline bağımlı olmayan diyabet,

esansiyel hipertansiyon ve koroner kalp hastalığı, önemi giderek artan morbidite ve

mortaliteden sorumlu olmakla beraber yine de insülin direnci ile bunlar arasındaki bağa ilişkin

bir çok konu henüz açıklığa kavuşmamıştır(38).

İnsülin direncinin iyi bir şekilde tanımlanmamış oluşu klinikte kullanımını

sınırlamaktadır. İnsüline karşı duyarlılık, normal glukoz toleranslı ve görünürde sağlıklı olan

insanlarda bile çok geniş bir aralıkta (üç kat ile dört kat arasında) dalgalanmaktadır. Ayrıca

insülin duyarlılığının önemli bir belirleyicisi olan vücut yağ oranı, olguların sadece üçte

birinde insülin direnci ile ilişkili bulunurken intra abdominal yağ dokusu olguların büyük bir

çoğunluğunda insülin direnci ile ilişkili bulunmuştur. Birçok kalıtsal ve edinilmiş faktör

insülin duyarlılığını etkileyebilir. Bunlardan bazıları, örneğin cinsiyet kaçınılmazdır. Yine de

bölgesel adipozite, iskelet kası kitlesi ve fizik kondisyon durumu ile bağlantılı bazı faktörler

potansiyel olarak değiştirilebilecek özelliklerdir. Puberte ve gebelik (ikinci ve üçüncü

trimesterler) ile ilgili hormonal değişmeler insülin gereksiniminde sıklıkla önemli artışlara

neden olurlar. Yaşlanmanın insülin duyarlılığı üzerine etkisi tartışmalıdır.(38,47,48).

23

Tip 2 diyabette insülin direncinin gelişimi 4 dönemde incelenebilir. İlk dönem

preklinik diyabet dönemidir(normoglisemik hiperinsülinemik dönem). Tip 2 diyabetin henüz

klinik belirti vermediği bu döneminde beta hücre fonksiyonları nispeten normaldir. Fakat

mevcut olan periferik insülin direnci normale göre daha fazla insülin salınarak aşılmaya

çalışılır ve bu şekilde açlık ve tokluk kan şekerleri normal sırlar içerisinde tutulur. Açlık ve

tokluk insülin düzeyleri ise yüksek bulunur. Bu döneme NIDDM’ lerin birinci derece

normoglisemik ancak insüline dirençli akrabalarında tanımlandığından, prediyabetik dönem

adı da verilmektedir. Bu nedenle preklinik evre diyabetin sık görüldüğü ailelerin sağlıklı

bireylerinde araştırılabilir. Amerika’daki Pima yerlilerinde ve Meksikalı Amerikalılarda bu

dönemdeki insülin direnci belirgin şekilde gösterilmiştir.

İkinci dönem glukoz intoleransı olarak adlandırılır(postprandiyal hiperglisemik

hiperinsülinemik dönem). Diyabet açısından genetik yüklülük ve de şişmanlık gibi yüksek

risk grubunda olan bireylerde periferik insülin direncini aşmak için pankreas beta hücreleri

üzerinde oluşan aşırı yük zamanla beta hücrelerinde bitkinliğe ve insülin salgısında azalmaya

neden olunca glukoz intoleransı başlar ve bu durumda açlık glisemisi normal olduğu halde

postprandiyal glisemi yükselir. Bu dönemde genellikle hiperinsülinemi devam etmekle

birlikte periferdeki direnci aşabilecek düzeyde insülin salgılanamamaktadır. Bu dönemde

tokluk insülin düzeyleri sağlıklı bireylere göre hala yüksek olsa bile birinci döneme göre bir

hayli azalmıştır.

Daha sonraki dönem erken klinik diyabet dönemidir(hiperglisemik hiperinsülinemik

dönem). Normal glukoz toleransı saptanan preklinik birinci dönem ve postprandiyal glukoz

intoleransı saptanan ikinci dönemde açlık hiperglisemisi gelişmediğinden bu iki dönemi

kompanse periferik insülin direnci dönemi olarak adlandırmak uygun olacaktır. İnsülin

direncinin giderek artması ile kompansasyon bozulmaya başlar ve bu esnada karaciğerde

glukoz yapımı artarak açlık plazma glisemisinin yükselmesine yol açar. Postprandiyal

24

hiperglisemi yanında açlık glisemisinin henüz 140 mg/dl altında olduğu bu dönemde insülin

salgısı daha fazla artmamaktadır.

Son dönem ise klinik diyabet dönemidir(hiperglisemik hipoinsülinemik dönem). Açlık

plazma glisemisi 140 mg/dl geçince insülin salgısı azalmaya başlar. Fakat yine de insülin

direnci devam eder. İnsülin direncinin zirvede olduğu bu dönemde giderek artan hiperglisemi

insülin salgısı artışı ile kompanse edilmediği gibi glukoz toksisitesi nedeni ile beta hücreleri

insülin salgısını daha da az salgılamaya başlar. Bu dönemdeki insülin direncinin

ağırlaşmasında serbest yağ asitleri artışının da yani lipotoksisitenin de payı vardır(44).

İnsüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus’ lu hastaların çoğunda hem insülin

eksikliği hem de insülin direnci bulunmaktadır. Bununla birlikte bu bozukluklardan

hangisinin hastalığın primer nedeni olduğu son derece tartışmalıdır. Bu karışıklığa yol açan en

büyük nedenler obezitenin varlığı ve tip 2 diyabetin heterojenitesidir. Gerçekten de

obezitenin kendisi, oluşturduğu insülin direnci ve hiperinsülinemi ile beta hücre

fonksiyonlarını olumsuz olarak etkileyebilmektedir. Yine insülin eksikliği veya insülin

direncinin ön planda olduğu bir takım alt tiplerin tanımlanmasından dolayı diyabetin heterojen

bir hastalık olduğunun gösterilmesi de bu karışıklığı büsbütün arttırmaktadır. Bu yüzden tip 2

diyabetin oluşmasında insülin direnci ve genetik olarak programlanmış pankreatik beta

hücresi disfonksiyonunun birlikte rol aldığı ve böylelikle aralarındaki karşılıklı etkileşimin

daha önemli olduğu bir çok araştırıcı tarafından yoğun olarak araştırılmıştır. Birinci faz

insülin salgısının kaybı ve insülin pulsatilitesinin bozulması gibi insülin salgısında kalitatif

anomaliler, insülinin dokularda oluşturacağı etkiyi bozarak doğrudan insülin direncine yol

açabilir. Ayrıca insülin eksikliği altta yatan insülin direncini şiddetlendirmektedir. İnsülin

direnci de insülin eksikliğine yol açabilmektedir. Uzun süreli belirgin hiperglisemi sonrası

oluşan glukoz toksisitesinin beta hücre fonksiyonları üzerine olumsuz etkisi sonucu insülin

salgısı azalmaktadır. Plazma glukoz düzeylerindeki ilerleyici artışın, hiperglisemi sırasında

25

kolayca gösterilen beta hücre fonksiyonundaki ilerleyici bozulmanın sonucu olduğu

düşünülmektedir. Yoğun insülin tedavisi ile in vivo olarak insülin duyarlılığının belirgin

şekilde düzeltilmesi bunu kanıtlamaktadır(40,49).

Tip 2 diyabetin patogenezindeki üçüncü ana metabolik bozukluk artmış hepatik glukoz

üretimidir. Hepatik glukoz üretimindeki artış açlık kan şekerinin artmasına yol açar. Hatta

açlık hiperglisemisinin tamamının karaciğer glukoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul

edilmektedir. Artmış hepatik glukoz üretimi açlık glukoz düzeyi ile pozitif ilişkilidir.

Karaciğerden glukoz yapımı glikojenolizis ve glukoneogenez yoluyladır. Hepatik

glukoneogenezdeki artışın kesin mekanizması bilinmemekle beraber insülin eksikliği, hepatik

insülin direnci, hiperglukogonemi, laktat, amin, gliserol gibi glukoneogenetik prekürsörlerin

artışı glukoneogenezi arttırır.

Glukoneogenetik enzimleri kodlayan genlerin diyabet patogenezindeki rollerini

araştırmak için yeni olarak birçok çalışma başlatılmıştır. Hepatik glukoz üretiminde glukoz-6-

fosfataz da önemli rol oynar. Glukoz-6-fosfatazın aktivitesi çeşitli hormonlar tarafından

düzenlenir. İnsülin glukoz-6-fosfatazın katalitik subünitesinin mRNA miktarını azaltarak

aktivitesini baskılar. Yapılan genetik çalışmalarda glukoz-6-fosfataz gen promoterinde

herhangi bir mutasyon/polimorfizme rastlanılmamıştır. Glukagon ve kortikosteroidler bu

enzimin aktivitesini arttırırlar. Hepatik glukoneogenez artışının diyabetiklerde primer

bozukluk olduğunu gösteren pek az bulgu vardır. Bu faktörün sekonder olay olduğu ancak

glukoz toksisitesini daha da arttırdığı düşünülmektedir.(50,51)

Diyabetes Mellitus’ un Kronik Komplikasyonları

Diyabetes mellitusun akut metabolik komplikasyonları ve kronik komplikasyonları

vardır. Akut metabolik komplikasyonları arasında; diyabetik ketoasidoz ve ketoasidoz

koması, hiperozmolar nonketotik diyabet koma, laktik asidoz koması ve daha çok bir tedavi

26

komplikasyonu olarak oluşan hipoglisemi koması sayılabilir. Diyabetes mellitus’ un değişik

organ ve sistemlerde oluşturduğu değişiklere ise diyabetin kronik komplikasyonları (nöropati,

nefropati, retinopati) ve makrovasküler komplikasyonlar (ateroskleroz ve sekellleri, felç,

myokard enfarktüsü, kangren) ana başlıkları altında toplanmaktadır. Patogenezinde hem

mikro, hem de makrovasküler hastalığın bulunduğu diyabetik ayak da, her iki patolojiyi de

bulundurduğundan, önemli bir morbidite nedenidir.

Periferik sinir hastalığı, tanıdan 25-30 yıl sonra diyabetli olguların yaklaşık % 50’

sinde görülmektedir. Tip 1 ve tip 2 diyabetes mellitus’ da görülen nöropatinin klinik

özelliklerinin birbirine benzemesi, bu komplikasyonun gelişiminde insüline karşı doku

direncinden ziyade hipergliseminin rolü olduğunu düşündürmektedir. Diyabetik periferik

nöropati simetrik ve asimetrik sendromlar olmak üzere ikiye ayrılır. Simetrik sendromlardan

en sık görüleni sensitif (duyusal-“sensory”) polinöropatidir. Sensitif polinöropati genellikle

sinsi başlar. Fakat sık olarak stres, enfeksiyon ve insülin tedavisine başlanması gibi tetik

çekici bir etken bulunur. Sensitif nöropatinin kalın lif tipinde bulgular dokunma ve vibrasyon

duyularında azalma, distal reflekslerin kaybı ve sensory ataksidir. Buna karşın ince lif tipinde

hiperestezi ile birlikte derin yakıcı ağrı vardır. Çok az olan fizik belirtiler genellikle uçlarda

ağrı ve ısıya duyarsızlık ile sınırlanmıştır. Derin tendon refleksleri korunmuştur.

Psödosyringomyeli durumunda hastada ince lif kaybına bağlı ağrı ve ısı hissi kaybı,

nörotropik eklemler, ayak ülserleri, fark edilmeyen kesik ve yanıklar olur. Asimetrik

sendromlarda karpal tünel sendromu, peroneal nöropatiye bağlı düşük ayak, radyal nöropatiye

bağlı düşük bilek, 3., 4. ,6. ve 7. kranyal sinir paralizileri sık görülür. Diyabetik disotonomide

de postural hipotansiyon ve senkop, vagal etki kaybına bağlı kalp hızı bozuklukları, vaza

nervorum disfonksiyonuna bağlı ödem, disfaji (özafagus atonisi), gastrik atoni, ve reflü, safra

kesesi atonisi, gece diyaresi veya konstipasyon, mesane atonisi ve inkontinans, impotans,

27

anhidrozis, poikilotermi, sıcak intoleransı, postprandiyal hiperanhidrozis, pupiller, lakrimal ve

respiratuvar bozukluklar görülmektedir(52,53).

Diyabetik nefropati, gelişmiş ülkelerde son dönem böbrek hastalığının en sık

nedenidir. İnsüline bağımlı diyabetes mellitus (IDDM) olgularının % 30-50’ sinde, insüline

bağımlı olmayan diyabetes mellitus (NIDDM) olgularının da % 20-25’ inde (proteinüri

şeklinde) görülmektedir. Böbrek yetmezliği NIDDM olguların ancak % 5-10’ unda gelişir.

Nefropatinin neden bazı hastalarda görülmediği bilinmemekle birlikte, bazı risk faktörleri

saptanmıştır. Bunlar; kötü glisemik kontrol, ailede böbrek hastalığı anamnezi, ailede

hipertansiyon anamnezi ve kırmızı küre sodyum-lityum zıt transport hızında

yüksekliktir(hipertansiyon eğilimi belirleyicisi). Diyabetik nefropatinin ilk belirtisi

mikroalbuminüridir(idrarla günde 30-300 mg albümin çıkarılması). Bu dönemde alınacak

önlemlerle böbrek hasarının ilerlemesi durdurulabilmektedir. Halbuki aşikar proteinüri

döneminde yapılan tedaviler, böbrek hastalığının ilerlemesini ancak yavaşlatabilir.

Patogenezle ilgili bilgilerin ışığı altında, diyabetik nefropatinin önlenmesi, tedavisi ve böbrek

yetmezliğinin geciktirilmesi için alınabilecek başlıca önlemler şunlardır: hastanın

mikroproteinüri döneminde saptanması, hipertansiyonun tedavisi, uygun glisemi regülasyonu,

diyetin protein içeriğinin uygun sınırlarda tutulması(54).

Hipertansiyon, diyabetik nefropatinin ilerlemesini hızlandıran en önemli etkendir.

Ayrıca, hipertansiyonun tedavisi gerek mikroalbüminüri, gerek aşikar proteinüri döneminde

idrarla protein atılımını azaltmakta, mikroalbüminüri döneminde ise glomerüler filtrasyon

hızını da korumaktadır. Düzenli olarak izlenen hastada zaman içinde kan basıncında hafif bir

yükselme, kan basıncı normal sınırlar içinde de olsa antihipertansif tedavinin başlaması için

bir endikasyondur. Tedavi ile kan basıncı daha önceki düzeyine getirilmelidir. Hastanın

önceki kan basıncı bilinmiyorsa, hekim sistolik kan basıncını 120-130 mmHg, diyastolik kan

basıncını da 80-85 mmHg arasında tutmalıdır. Kan basıncının düşürülmesine yönelik

28

farmakolojik olmayan önlemler arasında kilo verilmesi (zayıflama ve fizik egzersiz) vardır.

Bunlar kan basıncını düşürücü etkileri yanında daha başka yararlara da sahiptir. NIDDM

olgularında insüline direnci azaltırlar; plazma insülin konsantrasyonunu düşürür. LDL-

kolesterol ve trigliserid düzeyini azaltır; HDL-kolesterol düzeyini arttırırlar. Her ne kadar

hastaların haftada 3-4 gün; her seferinde 30-45 dakika süreyle maksimal egzersiz

kapasitelerinin % 30-40’ ı oranında egzersiz yapmaları önerilse de az da olsa yapılan

egzersiz hiç yapılmamasından iyidir. Diyabetik olgularda kullanılacak antihipertansif ilaçlar

hem etkin olmalı hem de istenmeyen metabolik etkileri olmamalıdır. Bu bakımdan anjiotensin

dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, kalsiyum kanal antagonistleri birinci seçenek

ilaçlardır. Klonodin, alfa 1 adrenerjik antagonistler (prazosin, doksazosin, terazosin) ve

hidralazin de yukarıda ki tanıma uygun ilaçlardır ve kan basıncı birinci seçenek ilaçlarla

kontrol altına alınamıyorsa, tedaviye eklenebilirler. Renal yetersizliği ve refrakter

hipertansiyonu bulunan hastalardaki hipertansiyonun tedavisinde minoksidil özellikle etkili

olmaktadır. ACE inhibitörleri proteinüride diğer antihipertansiflere göre daha fazla azalma

yapmakta, ayrıca normotansif hastalarda da bu yönden etkili olmaktadır. Proteinürili, fakat

normotansif hastalara da tolere edilebilecek dozlarda verilmeleri önerilir. Bu ilaçlardan

kaptoprilin glukoz toleransını düzelttiği, insüline direnci ve hiperinsülinemiyi azalttığı, LDL-

kolesterol ve trigliserid düzeylerini azalttığı ve HDL-kolesterol düzeyleri arttırdığı

saptanmıştır. Bunlar glisemi ayarı ve aterosklerotik risk faktörleri yönünden yararlı etkilerdir.

ACE inhibitörlerinin glomerül hipertrofisini önlemek yolunda böbrek koruyucu etki

gösterdikleri de ileri sürülmüştür. Yalnız, tip 4 renal tübüler asidozu bulunan hastalarda

hiperkalemi oluşturabilir; renal arter stenozu, ağır konjestif kalp yetmezliği ve ileri böbrek

yetmezliğinde glomerüler filtrasyon hızını azaltabilirler. Bu gibi durumların tanınması

açısından ACE inhibitörleri ile tedaviye başlandıktan bir hafta sonra serum potasyum ve

kreatinin düzeyleri ölçülmelidir(55).

29

Kroc, Oslo ve Steno çalışmalarının da gösterdiği gibi, sürekli subkütan insülin

infüzyonu ve sık subkütan insülin enjeksiyonu yöntemleri ile sağlam sıkı glisemik regülasyon,

mikroproteinüri döneminde proteinüriyi azaltmaktadır. Böyle hastaların açlık plazma glukoz

düzeyi 80-110 mg/dl arasında, postprandiyal 2. saat plazma glukoz düzeyi 160 mg/dl altında

ve HbA1c değeri % 6-7 arasında tutulmalıdır. Aşikar nefropati geliştikten sonra ise titiz

glisemi ayarının prognoz üzerinde etkinliği azaldığı ve hipoglisemi olasılığı arttığı için

hedefler daha yüksek tutulur (açlık plazma glukoz < 180 mg/dl; glikolize hemoglobin < % 8).

Diyetle fazla protein alınması, intraglomerüler hipertansiyon gibi hemodinamik bozuklukları

arttırarak diyabetik nefropatinin ilerlemesini hızlandırır. Bu bakımdan diyabetli hastaların

günlük protein alımının vücut ağırlığının kilogram başına 0,6-0,8 gram ise sınırlandırılması

önerilir(56).

Diyabetik retinopati, ABD’ de 20-74 yaş arasındaki kişilerde önde gelen bir nedenidir.

20 yıl kadar süren hastalıktan sonra IDDM olgularının hemen hepsinde, NIDDM olgularının

ise % 60’ dan fazlasında retinopati görülür. IDDM’ de, hastalığın ilk 5 yılında retinopati

nadirdir. Fakat 10 yıl geççikten sonra hastaların % 60’ ında retinopati saptanmaktadır.

Proliferatif diyabetik retinopati (PDR) 20 yıl hastalık süresinden sonra IDDM olguların %

40-50 ‘ sinde gözlenmektedir. 40 yılın sonuna kadar da PDR kümülatif insidensi % 60’ ı

bulmaktadır. Çok genç yaşta başlayan IDDM’ de Puberte sonuna kadar önemli göz hasarı

gözlenmez. Retinopati; NIDDM olgularının % 20’ sinde, hasta yeni diyabet tanısı aldığında

mevcuttur. Hastalık süresince retinopati gözlenen bütün olguların toplam oranı ise IDDM’ de

olduğundan daha düşüktür (% 60-80). Olguların ancak % 10-20’ sinde PDR gelişir(57).

Diyabetik retinopati, tedavi uygulaması yönünden basitçe iki evreye ayrılabilir;

proliferatif olmayan başlangıç retinopati ve proliferatif retinopati. Diyabetik retinopati,

belirgin görme kaybı ortaya çıkıncaya kadar genellikle belirtisiz seyreder. Belirtiler ortaya

çıktığında ise görme kaybını önlemede çok etkin olan fotokoagülasyon tedavileri için uygun

30

zaman geçirilmiş olur. Böyle bir sonuçla karşılaşmamak için diyabetli olguların göz dibi

bulguları izlenmelidir. IDDM’ de hastalığın ilk 5 yılından ve pubertenin başlamasından sonra

düzenli olarak her yıl göz muayenesi yapılmalıdır. NIDDM olgularında ise, ilk göz dibi

muayenesi hasta yeni diyabet tanısı aldığında yapılmalı, bu muayeneler daha sonra her yıl

tekrarlanmalıdır. Göz muayenesi; hafif ve orta ağırlıkta başlangıç diyabetik retinopatisi

bulunanlarda 6-12 ayda bir, ağır başlangıç retinopatisi bulunanlarda 2-4 ayda bir yapılmalıdır.

Aralarında Diyabet Kontrol ve Komplikasyonları Çalışması’ nın (DCCT) da bulunduğu

araştırmalarda, gliseminin titiz kontrolünün, diyabetli olgularda retinopati insidensini ve

ilerlemesini azalttığı gösterilmiştir. Yalnız gliseminin sıkı kontrolü, başlangıçta özellikle

proliferatif retinopatiyi ağırlaştırmaktadır. Fakat bu kötü etki, titiz regülasyon tedavisine

devam edilirse 3 yıl içerisinde ortadan kalkar. Başlangıç retinopati evresi sırasında görülen

makula ödemi, tedavi edilmezse % 25-30 oranında orta derecede görme kaybına (görme

keskinliği 20/200) yol açabilir. Makulaya uygulanan fokal lazer cerrahisi orta derecede görme

kaybı oranını % 50 yada daha fazla azaltıp, % 12’ ye veya bunun da altına indirir. Tedavi

edilmeyen yüksek riskli PDR’ de 5 yıl içinde ağır görme kaybı ( görme keskinliği 5/200’ den

az) oranı % 60’ a varabilmektedir. İyi zamanlanmış lazerle yaygın (panretinal)

fotokoagülasyon, bu riski % 5’ in altına indirebilmektedir. Bu şekilde yaygın fotokoagülasyon

vitreus içine kanama ve retina dekolmanı gelişen hastalar vitrektomiden yararlanabilir(57).

Diyabetli olgularda ateroskleroz riski yüksektir. Myokard enfarktüsü, felç ve kangren

insidensi artmıştır. Gözlemler diyabetes mellitus’ un, koroner kalp hastalığı riskini 2-4 misli

arttırdığını göstermektedir. Aterosklerozdan korunmada diyabetli kişilere uygulanacak

önlemler arasında uygun glisemik regülasyonun yanında başlıca hipertansiyonun, obezitenin

ve lipit bozukluklarının (LDL, VLDL, Lp(a), kolesterol ve trigliserid düzeyleri yüksekliği,

HDL kolesterol düzeyi düşüklüğü) tedavisi, insüline direncin ve hiperinsülineminin

azaltılması sayılabilir. Diyabetlilerde görülen periferik vasküler hastalık, diyabetli olmayan

31

kişilerde görülene benzer. Yalnız daha erken yaşlarda ortaya çıkar ve daha hızlı ilerler. Lipit

bozuklukları, sigara ve hipertansiyon hastalığın gidişini hızlandırır. Diyabetli olgularda ayak

ve bacak amputasyonları, genel popülasyona göre 5 misli sık görülür. Başlıca belirtisi aralıklı

topallamadır (“claudicatio intermittens”). İlerlemiş lezyonlarda istirahat ağrısı da görülebilir.

Bacak derisi soğuk ve soluktur; kıllarda dökülme vardır. Fungal enfeksiyona bağlı tırnaklarda

kalınlaşma, venöz dolumda gecikme görülebilir. Tanıda doppler ile kan basıncı ölçümü,

transkütan oksijen basıncı ölçümü ve arteriyografi gibi yöntemlere başvurulabilir. Tedavide

vazodilatör ilaçlar bazen yararlı olabilir. Fakat bunların iskemik bölgeye kollateral kan

akımını azaltarak belirtileri ağırlaştırması da olasıdır. Sempatektomi faydasızdır. Çünkü

otonom nöropati nedeniyle zaten otosempatektomi olmuştur. Vasküler cerrahi en etkin

tedavidir(58).

Diyabetik ayak lezyonları nöropati ve iskemi nedeni ile gelişirler. Bunlar diyabetli

hastaların en sık hastaneye yatış nedenleri arasındadır. Diyabetik ayak lezyonları başlıca

hiperkeratoz, nasır, ülser ve kangren şeklinde sıralanabilir. Bazen ayakla ilgili kemik

deformiteleri ve nörojenik artropati de gözlenmektedir. Diyabetli olgularda amputasyon riski

diyabetli olmayan popülasyona göre 15 kat fazladır. Diyabetteki ayak lezyonlarının

önlenmesinde hastanın eğitimi önemlidir. Hastaya ayaklarını gün boyu temiz ve kuru tutması,

ayağını sıkmayan ayakkabılar giymesi, tırnak bakımına dikkat etmesi, yanıklardan sakınmak

için yıkanma suyunun sıcaklığını iyi kontrol etmesi önerilir. Bu kontrolde lokalize ısı artışı

bölgeleri, kızarıklık bulunması, fazla basınca maruz kalan bölgelere işaret ettiğinden

önemlidir. Bu bulgularla karşılaşınca, bir süre istirahat edilmesi veya ayakkabı değişikliği ile

ülserlerin açılması önlenebilir. Yüzeysel ülserler de istirahat ve değişik yöntemlerle ülser

üzerindeki basıncın azaltılması ile iyileşirler. Derin ülserler özellikle apse ve osteomyelit ile

birlikteyse, hasta hastaneye yatırılmalıdır. Tedavide ülser debride edilir; varsa apse boşaltılır.

32

Lezyon izotonik NaCl çözeltisi ile yıkanır. Kültür alındıktan sonra sistemik antibiyotik

tedavisine başlanır(59,60).

Diyabetin Regülasyonu ile Komplikasyonları Arasındaki İlişki

Yarım yüzyıldır düzelmiş glisemi kontrolünün diyabetin vasküler ve nöropatik

komplikasyonlarını engellediği veya geciktirdiği tartışılmıştır. Bu soruya cevap vermek

amacıyla Ulusal Sağlık Örgütü, Diyabet Kontrolü ve Komplikasyonları Çalışmasını (DCCT)

başlatmıştı. Bu çalışma 9 yıl sürmüş ve 13 ila 39 yaş arasındaki 1441 tip 1 diyabet hastasını

kapsamıştı. Hastalar yoğun insülin tedavisi alanlar ve konvansiyonel tedavi alanlar olarak

ikiye ayrılmışlardı. Yoğun insülin alan gruptaki HbA1c ve ortalama glukoz düzeyleri

konvansiyonel tedavi alanlardan sırasıyla % 1,5-2 ve 60-80 mg/dl kadar azalmıştı. Aynı

zamanda çoğu yoğun tedavi alan hastadaki HbA1c düzeyleri normalden ortalama olarak %

1,1 fazlaydı. Buna rağmen yoğun tedavi retinopati gelişmesini % 76 oranında ve retinopatisi

olanlardaki retinopati ilerlemesini % 54 oranında azaltmıştı. Ek olarak, konvansiyonel tedavi

ile karşılaştırıldığında, yoğun tedavi mikroalbüminüriyi % 39, proteinüriyi % 54, ve klinik

nöropatiyi % 60 oranında azaltmıştır. Büyük kardiyovasküler olayların sayısı da azalma

eğiliminde olmasına rağmen istatistiksel bir anlam taşımamaktaydı. Bütün bu bulgular iyi

glisemi kontrolünün faydasını göstermiştir. Ancak bu yoğun tedavinin risk taşımadığını

düşünmek hatalı olur. Ağır hipoglisemi, kilo alımı gibi yan etkiler yoğun tedavi alan grupta

sıkça gözükmüş, ve yoğun tedavi alacak hastanın iyi seçilmesi gerektiği sonucuna

varılmıştır(61).

DCCT çalışması tip 2 diyabetik hastaları kapsamasa da, benzer daha ufak bir çalışma

Japonya’da tip 2 hastalar üzerinde yapılmış ve yoğunlaştırılmış insülin tedavisi ile benzer

sonuçlara ulaşılmıştır. Tip 2 diyabetik hastalarda gelişmiş kan glukoz kontrolünün faydasını

gösteren daha kapsamlı bir çalışma İngiltere’de Birleşik Krallık Prospektif Diyabet Çalışması

33

(UKPDS) adı altında yapıldı. 1977 il 1991 yılları arasında yeni tip 2 diyabet tanısı almış 5102

hasta ile çalışılmıştı. 3 ay diyet tedavisinden sonra açlık kan glukozu 110 mg/dl ila 270 mg/dl

olan 3867 hasta randomize edilerek ya içinde sülfanilüre ve metformin olan yoğun tedaviye

veya insüline veya konvansiyonel tedaviye başlanılmıştı. Hastalar ortalama olarak 10 yıl takip

edildiler. Yoğun tedavi alan grupta HbA1c değerleri daha düşük saptandı ( % 7’ye karşı %

7,9). Bu mütevazı gelişme mikrovasküler komplikasyonları % 25 ve bütün diyabete bağlı

olayları % 12 oranında düşürmüştü. Glisemi ve diyabetik komplikasyonlar arasındaki

süregelen ilişki aynen DCCT’deki gibi saptanmıştı(62).

Her iki tip diyabetik hasta grubunda da tedavi amacı, hastaları gereksiz riske

sokmadan elde edilebilecek en düşük glisemik kontrol olarak gözükmektedir. Tip 2 diyabet

hastalarının büyük bir alt grubu, özellikle yaşlı hastalar ve kardiyovasküler hastalığı olanlar,

sıkı kontrol için ideal adaylar olmayabilirler. DCCT ve UKPDS çalışmaları göstermiş ki,

bütün hastalar kan şekeri seviyelerinin 200 mg/dl’lerden 150 mg/dl’lere kadar çekilmesinden

fayda görmektedirler. Çoğu tip 2 hastalarda bu sınırlara diyet, oral ajanlar ve tip 1 hastalar

için gerekenden daha basit insülin tedavileriyle ulaşılabilir.

Tip 2 Diyabetes Mellitus Tedavisi

Tip 2 diyabetin tedavi yöntemlerinin seçiminde temel tedavi amaçlarını belirlemek

zorunludur. Birincisi hem akut komplikasyonlar ve hiperglisemiye bağlı semptomları

önleyerek, hem de yararsız tanı işlemleri, katı diyet rejimleri ve gereksiz ilaçlar ve bunlara

bağlı yan etki riski gibi hekimden kaynaklanan uygulamalardan sakınarak hastanın yaşam

kalitesinin mümkün olduğu kadar normal olarak sürdürülmesidir. İkincisi, uzun süreli

komplikasyonların önlenmesidir. Bu bağlamda tip 2 diyabeti olan hastalardaki esas tıbbi

problem, kardiyovasküler morbidite ve mortalitede aşırılıktır. Daha az oranda, özellikle

34

diyabeti daha genç yaşlarda başlayanlar (örneğin 60 yaşın altında) mikroanjiyopatik

komplikasyonlar açısından risk taşırlar.

Çoğu tip 2 diyabetli hastada metabolik kontrolü sağlamaya yeterli yegane tedavi şekli

diyet ve egzersiz olabilir. Bu yüzden farmakolojik ajanların kullanımı hiperglisemi ağırlaşana

kadar geciktirilebilir. Bu grup hastaların ilk basamakta uygulaması gereken hayat şekli

değişiklikleri Tablo 5’ de özetlenmiştir(14).

Tablo 5. Diyabet hastaları için hayat şekli değişiklikleri

1- Diyet önerileri

A- Kilo verilmesi, alınması veya korunması (uygun şekilde)

B- Karbonhidratlar: % 45-60 (diyabetin ve trigliserid düzeylerinin ağırlığına bağlı

olarak)

C- Doymuş yağ asitlerinin kısıtlanması (total kalorinin % 10’ u)

D- Tekli doymamış yağ asitlerinin artması

E- Kolesterol alımının azaltılması (< 200 mg/gün)

F- Hipertansiyona yatkın olanlarda sodyum kısıtlaması

2- Egzersiz önerileri*

A- Aerobik ağırlıklı tercih edilir. Ağırlık kaldırma, germe hareketleri ve kan

basıncını arttıracak Valsalva manevralarından kaçınılması.

B- Yoğunluk: nabız sayısını dakikada en az 120-140 arasına yükseltmek (hastanın

yaşına ve kardiyovasküler durumuna göre)

C- Sıklık: haftada 3-4 defa

D- Süre: 20-30 dakika(önünde ve arkasında 5-10 dakikalık esneme hareketleri ile)

*: Sınırlamalar, var olan koroner ve periferik vasküler hastalık, proliferatif retinopati,

periferik ve otonom nöropati ve kötü glisemik kontrole göre konur.

35

Tip 2 diyabette oral ajanlarla tedaviye, diyet ve egzersiz tedavisinin tek başın yetersiz

olduğu durumlarda başlanır. Ağır hiperglisemisi olan hastalarda genellikle ilk olarak

hipergliseminin toksik etkilerini ortadan kaldırmak ve hastayı stabilize etmek için insülin

tedavisi başlanır v çoğu hasta daha sonra oral ajanlara iyi yanıt verir.

Sülfanilüre grubu ilaçlar en sık kullanılan oral antidiyabetik ilaç grubudur. Etkilerini,

beta hücreleri üzerindeki ATP’ ye bağımlı potasyum kanalları ile ilgili reseptörlere bağlanarak

ve böylece hücresel depolarizasyona sebep olarak gösterirler. Etkinlik, doz, metabolizma, etki

süresi ve yan etkiler açısından farklılık gösteren birçok çeşidi olsa da, her ilaç maksimal

dozlarda kullanıldıklarında hemen hemen benzer hipoglisemik etkiyi gösterirler. Daha kısa

etki süresi olup, karaciğer tarafından metabolize edilen ilaçlar, böbrek fonksiyon bozukluğu

olan yaşlı hastalarda daha az hipoglisemiye sebep olacağı için tercih edilebilir. Bir ajan

seçildikten sonra tedaviye düşük dozlarda başlanır ve her bir iki haftada bir doz arttırılarak,

optimal doza ulaşılır. Çoğu hasta tedaviye glukoz değerlerinde düşme ile cevap verse de; %

15-20 hastada primer cevapsızlık denilen durum oluşabilir. İlaç kullanan hastalarda yıllar

geçtikçe kötü glisemik kontrol ve ilaç toleransının gelişmesi, her yıl % 5-10 oranında

sekonder cevapsızlığa sebep olabilir. Bu grup ilaçlar arasında birinci jenerasyon içerisinde

klorpropamid ve tolbutamid sayılabilecekken, günümüzde hipoglisemi riski daha az olduğu

için tercih edilen ikinci jenerasyon ilaçlar arasında ise glimepirid, glibürid ve glipizid

sayılabilir(14,63).

Yeni dönemde geliştirilen ve kullanıma sunulan benzoik asit deriveleri, repaglinid ve

netaglinid, sülfanilüre reseptörünün başka bir bölümüne bağlanarak insülin salınımını

uyarırlar. Bu ilaçların en büyük avantajı kısa etki süreleri sebebiyle hipoglisemi riskinin

azalmış olmasıdır. İlaçlar birden fazla dozlarda, özellikle her öğünün başlangıcında

alınmalıdır(14,63).

36

Biguanid grubu ilaçlardan kullanımda olan metformin, etkisini başlıca hepatik glukoz

üretimini azaltarak gösterir. Kilo verdirici özelliğinden dolayı obez hastalarda ya başlangıç

tedavisi olarak tek başına ya da diğer ilaçlarla kombine olarak verilebilir. Hipoglisemi riski

tek başına yoktur fakat laktik asidoz geliştirebilir ve bu yüzden böbrek yetmezliği, karaciğer

hastalığı, konjestif kalp yetmezliği ve kronik hipoksi hastalarında kullanılmamalıdır. Kısa etki

süresinden dolayı, tercihen yemeklerden sonra tavsiye edilir. Yan etkisi genellikle

gastrointestinal problemlerdir(14,63).

Troglitazon, roziglitazon ve pioglitazon “tiyazolidinediyonlar” olarak bilinen ve

etkilerini peroksizom proliferatör-aktive edilmiş reseptör gama üzerinden bir çok insüline

duyarlı genin transkripsiyonunu regüle ederek gösteren ilaçlar periferik glukoz

metabolizmasını sitümile ederler. Bu ilaçlardan ilki olan troglitazon ağır karaciğer

yetmezliğine sebep olduğundan kullanımdan kaldırılmıştır. Diğer iki ilacın daha az karaciğer

toksisitesi olduğundan kullanımları devam etmektedir fakat karaciğer fonksiyon bozukluğu

olan veya yükselmiş karaciğer enzimleri olan (özellikle ALT) hastalarda

kullanılmamalıdır(14,63).

Ülkemizde bulunan tek alfa-glukasidaz inhibitörü olan akarboz, ince barsakta

karmaşık karbonhidratları monosakkaritlere yıkan alfa-glukasidaz enzimini inhibe ederler ve

karbonhidrat emilimini önlerler. Bu ilacın en büyük avantajı, belirgin toksisitesi olmayışıdır.

En sık yan etkileri ise flatulans ve diyare gibi gastrointestinal etkilerdir. Düşük dozlarda

başlanarak her öğün arasında kullanılması tavsiye edilir(14,63).

İnsülin, tip 2 diyabetiklerde eğer hasta genç, zayıf ve ileri derecede hiperglisemik ise

veya geçici stresten (yaralanma, enfeksiyon, ameliyat, gebelik) dolayı birinci tedavi seçeneği

olarak kullanılabilir. Aşırı obez hastalarda gelişmiş insülin direnci büyük dozlarda insülin

kullanımına sebep olabilir ve bu da bazen kalori alımının kısıtlanmasını ve kilo kaybını

engelleyebilir. Bazı durumlarda insülin ve oral antidiyabetik ajanların kombinasyonu

37

(özellikle biguanidler ve tiyazolidinediyonlar) insülin doz ihtiyacını azaltır ve glisemi

kontrolünü iyileştirir (14,63).

ADİPOZ DOKUNUN ENDOKRİN FONKSİYONLARI

Yağ dokusu bağ dokusunun özel bir tipidir ve adipositlerden oluşur. Normal

ağırlıktaki bir insanda, erkeklerde vücut ağırlığının % 15-20’sini, kadınlarda ise vücut

ağırlığının % 20-25’ini yağ dokusu oluşturmaktadır.

Farklı yerleşim, renk ve patoloji gösteren “uniloküler” ve “multiloküler” olarak

adlandırılan iki tip yağ dokusu vardır.

Olgunlaşmış uniloküler yağ dokusu (sarı yağ dokusu) hücreleri, sitoplazmalarının

ortasında bir tek sarı yağ damlacığı içerirler. (Nükleus kenara itilmiştir.)

Multiloküler yağ dokusu (kahverengi yağ dokusu) hücrelerinin sitoplazmalarında ise

çok sayıda lipid damlacığı ve kahverengi mitokondriumlar mevcuttur. Kahverengi rengi

içerdiği çok sayıda kan damarları ve mitokondriumlarındaki renkli sitokromlardan

kaynaklanır. Multiloküler yağ dokusu vücudun her tarafına yayılmış uniloküler yağ

dokusunun aksine vücudun belli yerlerinde toplanmıştır.

Adipoz doku geleneksel açıdan, içerdiği triaçilgliserollerin, gerektiğinde enerji

amacıyla kullanılmak üzere depolandığı bir doku olarak tariflenmektedir. Adipoz doku

organizmadaki en büyük enerji rezervuarıdır ve adipositler lipogenezis ve lipoliz oluşumu için

gerekli tüm enzimleri içerirler.

Adipoz dokunun;

- Enerji depolama

- Yağda eriyen vitaminleri depolama

- Fiziksel koruma sağlaması

- Termogenezis

38

fonksiyonlarına ek olarak, günümüzde adipositlerden ve adipoz stromal hücrelerden derive

proteinlerin otokrin, parakrin ve endokrin etkiler ile hem lokal hem de sistemik etkileri olduğu

gösterilmiştir.

Adipositlerden sentezlenen sitokinlerin homeostazisde, immün cevapta,

vazoregülasyonda ve steroid metabolizmasında rol yandığı bilinmektedir.

Bu proteinlerin birçoğu yağ kütlesi depolanmasında artmaktadır ve obezitenin birçok

morbiditesinden sorumludur. Bunlardan üçünün artmış aktivitesi (tümör nekrozis faktör,

interlökin-6 ve resistin) obezitede görülen artmış insülin rezistansının gelişiminde rol oynar.

Buna karşın adiponektin ve leptinde olduğu gibi diğer adipokinler iskelet kasındaki yağ

asitlerinin beta oksidasyonunda stimulatör etki yoluyla insülinin az kullanılmasına neden

olurlar.

Adipositlerin diferansiasyonu nükleer transkripsiyon faktörü, peroksizom proliferatör

aktiveted reseptör (PPAR) ile kontrol edilir. Enerji fazlalığı geliştiğinde TNF, anjiotensinojen

(ATN) ve resistin gibi adipositten türeyen faktörlerle feedback yoluyla adiposit

diferansiasyonu ve lipid depolanması inhibe edilir. Enerji açığı geliştiğinde, adiponektin ve

leptin gibi diğer adipositlerden sekrete edilen proteinlerde düşme ve asilasyon stimulating

protein (ASP) ve anjiotensin II (AngII) de ise aktivasyon görülür.

İnsülin Sensitivitesi İle İlişkili Adipokinler

Adiponektin

Adipoz doku tarafından sentezlenen ve 30 kDa büyüklüğünde olan adiponektin

(GBP28, adipoQ ya da ACRP30 olarak da bilinir) kollagen benzeri bir plazma proteinidir.

Adiponektinin endoteliyal hücrelere direkt etki göstererek anti-aterojenik olarak rol

39

oynadığı gösterilmiştir. Yine yapılan klinik çalışmalarda adiponektin düzeyinin obezite, tip II

diyabetes mellitus ve koroner arter hastalıklarında düşük olduğu tespit edilmiştir.

Serum konsantrasyonu düşük olan obez kişilerde kilo kaybını takiben tekrar

yükselmeye başlamaması adiponektinin yağ depolanması üzerinde negatif feedback etkisi

olduğunu göstermektedir.

Adiponektin düzeyleri erkeklerde kadınlardan, obezite, tip II Diyabetes mellitus ve

koroner arter hastalığında da sağlıklı bireylerden daha düşüktür. Konsantrasyonu insülin

sensitivitesi ile koraledir ve insüline cevap olarak yükselir. Bu protein bir insülin uyarıcısı

değildir, bununla birlikte iskelet kasındaki serbest yağ asitlerinin beta oksidasyonunu

arttırarak insülin etkisinden koruma sağlar.

Hipoadiponektin lipoatrofik hayvanlarda insülin rezistansına katkıda bulunabilir.

Adiponektin adiposit diferansiasyonu sırasında yüksek derecede regüle edilir ve

thiazolidinedione (TZD)’nin insülin duyarlılaştırıcı etkilerden bazılarına PPAR (peroxisome

proliferation activated receptor)’a bağlanarak aracılık edebilir.

Klinik olarak insülin resistanı olan deneklerin TZD ile tedavisi, vücut ağırlığını

etkilemeden plazma adiponektin konsantrasyonunu anlamlı olarak arttırmaktadır.

Ek olarak adiponektin fagositoz aktivitesini, makrofajlardan TNFα salınımını ve

makrofajların köpük hücrelerine transformasyonunu supresse etmektedir. Ayrıca vasküler düz

kaslarda depolanmıştır ve damar duvarını koruyarak koroner arter hastalığı riskinde azalma

sağlar.

Leptin

Leptin 16 kDa ağırlığında adipositlerden derive bir sitokindir. Sistemik enerji

balansındaki ve enerji depolanmasındaki değişikliklere yanıt olarak yağ hücrelerinden sentez

edilir ve salınır.

40

Leptin, besin alınımı ve enerji kullanımını ayarlayarak vücut ağırlığının kontrolünde

etkili olan ve etkisini beyindeki özel reseptörler üzerinde gösteren önemli bir dolaşım

hormonudur. Leptin, ayrıca vücut lipit metabolizması, hematopoezis, pankreatik beta hücre

fonksiyonu, ovariyan hücre fonksiyonu ve termogenezis gibi farklı doku ve sistemler üzerine

de etkisi olan önemli bir hormondur.

Leptinin primer fizyolojik fonksiyonu vücut yağını korumaktır. Serum ve adipoz

dokudaki azalmış seviye beyindeki enerji defisiti bulunduğuna işaret etmektedir.

Sirkülasyondaki leptin kısmen plazma proteinlerine bağlanmıştır ve kapiller junctionlardan

difüzyon yolu ile SSS’nde median eminence ve sature edilebilir reseptörler ile choroid

plexusa transport olur.

Leptin ayrıca sempatik sinir sistemi aktivitesini de arttırır. Adipositlerdeki leptin

mRNA ve protein seviyeleri, hem sirkülasyondaki leptin düzeyleri hem de vücut yağı ile

koraledir.

Leptin iskelet kasındaki, karaciğerdeki, pankreasın beta hücrelerindeki intrasellüler

lipid düzeyini insülin sensitivitesini geliştirerek düşürür. Kasta insülinin bu sensitize edici

etkisi malonyl CoA inhibisyonu, yağ asitlerinin beta oksidasyonu için mitokondriye artmış

transportu ile gerçekleşir. Bu değişiklikler özellikle adrenerjik reseptörlerin santral sempatik

aktivasyonu ile ilişkilidir.

Leptin sentezi hem yapısal (constituve) hem de hormonal olarak kontrol edilmektedir.

Enerji rezervinin durumu ile etkilenmektedir ve inhibitör feedback yoluyla sempatik sinir

sistemi ile düzenlenmektedir. Hem adiposit büyüklüğü hem de lokalizasyonu leptin

üretiminde etkilidir. Buna karşın bu parakrin/otokrin düzenleyici etkinin mekanizmasının geri

kalan büyük kısmı tanımlanamamıştır.

Büyük yağ hücreleri küçük yağ hücrelerinden daha fazla leptin içermektedir. Yine

subkutanöz yağ dokusu visseral yağ dokusundan daha fazla leptin salgılamaktadır.

41

Bir çok deneysel çalışma glukozun adipositlerden leptin salınmasında önemli bir

regülatör olduğunu göstermiştir. Rat adiposit kültürlerinde glukoz inhibitörleri leptin sentezini

bloke etmiştir. Erkeklerde glukoz infüzyonu leptinin hızlı açlık düşüşünü azaltır. % 2-3

sellüler glukoz uptake’nin olduğu heksozaminaz biyosentez yolu bu yol ile ilişkili olabilir.

UDP-N asetilglukozamin (heksozaminaz biyosentezinde son bir ürün) leptin salınımını

arttırmaktadır. Bunun inhibisyonu glukoz ile stimüle olan leptin salınmasını ve ob geni

ekspresyonunu düşürmektedir. İnsan subkutanöz adipoz dokudaki UDP-N asetilglukozamin

düzeyleri hem BMI hem de serum leptin seviyesi ile anlamlı olarak koraledir. İnsülin

deneklere birkaç gün verildiğinde leptin sekresyonunu stimüle etmektedir. Ratların uniloküler

yağ dokusundaki adipositler insülin varlığında endoplazmik retikulumda bulunurlar, insülin

tedavisini takiben plazma membranında lokalize olurlar. Birçok şey üzerinde etkileri olabilen

kortikosteroidler in vitro ve in vivo leptin sentezini düşürmektedir. Bu yanıt obezlerde daha

fazladır.

Yaş ağırlık ve vücut yağları benzer olduğunda kadınlar erkeklere göre daha fazla

leptin üretmektedirler. Bu muhtemelen cinsiyete bağlı farklı yağ depolanmasına, dağılımına

ve testosteronun leptin üzerindeki suprese edici etkisinden kaynaklanmaktadır.

Doğum esnasında kızlarda umblical kord kanındaki leptin konsantrasyonu

erkeklerindekinden iki kat daha fazladır. Pulsatil leptin sekresyonu kadın seks hormonları ile

koraledir. Bununla birlikte ovariyan seks steroidlerinin etkilerine ilişkin uyuşmazlık vardır.

İnsülin Rezistansı İle İlişkili Adipokinler

Resistin

12,5 kDa ağırlığında sisteinden zengin adipositlerden sekrete edilen bir proteindir.

(Fizz3 olarak da bilinir) Bu adipokinin TZD ile sentezi azaltılmaktadır. Resistin yağ

dokusunda bulunan benzer molekül ailesinin bir üyesidir. Resistinin vahşi hayvanlara

42

verilmesi insülin rezistansını düşürmektedir. Ancak obez, insülin direncine sahip farelerde

insülin sensitivitesini yeniden düzenlemektedir.

Morbit obez insanlarda, normal kilolu kontrollere göre adipoz doku örneklerindeki

resistin mRNA düzeyi yükselmiştir. Bununla birlikte klinik ve deneysel bir çok araştırma

resistinin obezite ve insülin rezistansı arasında ilişkide majör bağlantı olmayabileceği

gösterilmiştir.

Tümör Nekrozis Faktör

TNFα çeşitli immünolojik fonksiyonları ile multi potansiyel bir sitokindir. İlk başlarda

tümör nekrozunun sebebi olarak ve kanser ve enfeksiyon gibi kaşeksiye sebep olan

durumlarla ilişkili olabileceği şeklinde tanımlanmıştır.

Obez kişilerde TNFα ve reseptörler (TNFR1 ve TNFR2) adipositlerde ve

stromavasküler hücrelerde artmış miktarda sentez ve sekrete edilirler. Bu otokrin etkileri

obezite ve diyabetes mellitusta insülin rezistansına katkıda bulunmaktadır. TNFα yağ ve kas

dokusundaki GLUT4 mRNA’yı sentezini azaltarak ederek insülin etkisini inhibe eder. Ayrıca

insülin reseptörlerinin otofosforilasyonunu ve fosforilasyonunu insülin reseptör substrat-1’i

düşürerek de azaltmaktadır. TNFR1’in lipolitik etkisi ile dolaşımdaki serbest yağ asitleri

artmaktadır. TNFα insülin rezistanslı hayvanlarda PPAR ligandlarını bloke ederek lipolize

neden olur. Erkeklerde TNFα konsantrasyonu ağırlık kaybı ve TZD ile tedavi ile

düşmektedir. TNFα kullanımı hipoglisemi olmaksızın hiperinsülinemiye sebep olmaktadır.

TNFα ‘nın hipotalamus üzerinde de önemli etkileri vardır. Ratlarda intravenöz veya

intraserebroventriküler TNFα enjeksiyonu CRH yoluyla ACTH sekresyonunu stimüle eder.

TSH sekresyonunu ise inhibe eder.

43

Böylece, TNF apoptozis ile adiposit yıkımını kolaylaştırarak lipogenesizi inhibe

ederek ve lipolizi arttırarak obezite üzerinde net anlamda koruyucu etkisi olduğu gibi

görünmektedir.

İnterlökin-6

Erkeklerde dolaşımdaki IL-6’nın % 30’u adipoz dokudan orijin almıştır. Visseral yağ

dokusundaki konsantrasyonu subkutanöz yağ dokusundaki konsantrasyonundan yüksektir.

obezite ile yükselmekte, TNF ve IL-1 ile de stimüle olmaktadır.

Artmış seviyeleri artmış koroner arter hastalıkları, ateroskleroz ve anstabil anjina ile

ilişkilidir. IL-6 karaciğerde CRP, fibrinojen, haptoglobin gibi akut faz reaktanlarının yerine

primer akut faz reaktanıdır. Bu da hiperkoagülibiteye katkıda bulunmaktadır.

Önemli bir nokta IL-6’nın endoteliyal adhezyon moleküllerinin salınımını

arttırmasıdır. Ayrıca GLUT-4’ü inhibe ederek insülin sensitivitesi, hepatik glikojenezis ve

lipoprotein lipaz üzerine zıt etki göstermektedir. Sonuç olarak görülen lipoliz non esterifiye

yağ asitlerini arttırmakta ve bu da NO’e bağlı endoteliyal vazodilatasyonu engellemektedir.

IL-6 reseptörleri hipotalamusta bulunurlar. IL-6 CRH ile prostaglandin sentezini ve

salınımını arttırarak termogenezisi satiely’i (doygunluk?) stimüle ederler. IL-6’nın obezite ve

tromboembolik komplikasyonlar arasındaki ilişkide bağlantısı olup olmadığı araştırılmaktadır.

Adiposit Proteinleri ve Lipid Metabolizması

Adipsin

Adipsin (ADIPosyte-trypSIN) 24 kDa ağırlığında adipositlerden sekrete edilen bir

proteazdır ve insan complement D ile (closely) homoloji gösterir.

Bu proteaz acylation stimulating protein (ASP) sentezi için gereklidir. ASP

lipogenezis için önemli bir mediyatördür. Adipsin konsantrasyonu obez kemirgen

44

modellerinde düşük olmasına karşın, paradoksal olarak aşırı adipositli insanda seviyeleri

artmıştır. Örneğin; obez Pima Hintlilerinin serum adipsin düzeyleri obez olmayan kontrol

grubuna göre % 45 daha yüksektir.

Anorexia nervosalı deneklerde adipsin düzeyi düşüktür ve besin alımına başlanmasıyla

tekrar yükselmektedir. İnsülin stimulated adipsin ADP-ribosylation faktör 6 (ARF6) ile

ilişkilidir. Adrenektomili ob/ob kobaylarda sirkülasyondaki adipsin seviyeleri yükselmektedir

ve kortikosteron replasmanı bu değişikliği geriye döndürmektedir. Adipsin sekresyonu

hayvanlarda sempatomimetik ajanlarla da stimüle olmaktadır.

Asilasyon Stimulating Protein (ASP)

ASP 76 aminoasidli bir proteindir ve yağ asidi kullanımını ve trigliserid

esterifikasyonunu stimüle etmektedir. Adipsin yağ hücrelerinde sentez edildikten sonra

stromaya sekrete edilir ve burada ASP’ ye çevrilir. Omental dokuda adipsin düzeyinin

subkutanöz adipoz dokudan daha yüksek olduğunun gösterilmesine karşın ASP ile ilgili bir

veri henüz bildirilmemiştir.

Retinoik asit (Transthyrelin ve şilomikronlar tarafından retinil esterler şeklinde

transfer edilirler) C3 genini stimüle eder ve bu da postprandiyal ASP artışına yol açar.

Koroner arter hastalarının ¼’ü yüksek konsantrasyonda ASP’ ye sahiptir.

ASP-knockout farelerde, postprandiyal trigliserid klirensi gecikmiştir ve ağırlık

kazancı düşmüştür. İnsüline benzer şekilde ASP glukoz transporter veziküllerinin yağ dokusu

ve kas hücre membranlarına hareketini arttırır ve diaçilgliserol/protein kinaz yolunu aktive

eder. Bu da yağ asidi ile trigliserid sentezinde kullanılan gliserol-3-fosfat sentezi için gerekli

glukoz substratı sağlar. Böylece ASP defisiti postprandiyal yağ asitlerinin artışına, azalmış

ağırlık kazancına ve azalmış trigliserit sentezine yol açar.

45

Aquaporin Adipoz (AQPap)

AQPap adipoz spesifik bir gliserol kinaz genidir ve özellikle uniloküler adipoz dokuda

bol miktarda ekspresse olmaktadır. AQPap gliserolün hepatik glikoneogenezise girişini

kontrol ederek glukoz homeostazını regüle eder. Vahşi tip farelerde, AQPap ekspresyonu

açlık esnasında artmıştır ve tekrar beslenmeyle azalmaktadır. AQPap TZD verilen farelerde

adipoz dokuda artmaktadır.

Adipokinler ve Homeostazis

Plazminojen Aktivatör İnhibitör-1 (PAI-1)

Karaciğer ve adipoz dokuda sentez edilen PAI-1 doku tipi plazminojen aktivatör

aktivitesini inhibe ederek trombüs oluşumunu regüle eder. Serum PAI-1 konsantrasyonu

visseral adiposit kısmına bağlı olarak artar. Omental doku aynı deneklerde subkutanöz

dokudan anlamlı olarak daha fazla PAI-1 sekrete etmektedir.

PAI-1 seviyeleri koroner arter hastalarında ve takiben miyokardiyal enfarktüste artmış

olarak bulunmaktadır. Seviyeleri diyet, egzersiz, kilo kaybı ve metformin alımı ile

düşmektedir.

Adiposit Renin Anjiotensin Sistem

Adiposit renin anjiotensin sistemi (RAS) adiposit diferansiasyonu ve lipid

depolanması üzerinde parakrin, otokrin etkileri yolu ile yağ hücresi büyüklüğünü ve enerji

depolanmasını regüle etmektedir.

Anjiotensinojen (ATG), renin, anjiotensin converting enzim (ACE), anjiotensin II

(Ang2) ve reseptörler (AT1, AT2) ve non-renin anjiotensin kinazlar olan katepsin D, katepsin

G ve tonin adipoz dokudan ekspresse edilmektedirler.

Plazma AGT, renin, ACE aktivitesi BMI ile pozitif korelasyon gösterir. Adipose doku

AngII prostasiklin (PGI2) etkisi aracılığıyla preadipositlerden adipositlere terminal

46

diferansiasyonu ve adipoz dokuya kan teminini kontrol eder. Adipoz doku AGT adiposit

vasküler rezistans üzerinde de etkilidir. Ancak lipogenezisi düşürerek yağ kütlesi üzerinde

negatif bir regüle edici etkiye sahiptir.

AngII ve AGT reseptörleri visseral dokuda subkutanöz dokuya göre hem obezlerde

hem de non-obezlerde yüksek konsantrasyonda bulunmaktadırlar. Glukokortikoid varlığında

insülin, beta adrenerjik stimülasyon ve nütrisyonel değişiklikler AGT gen ekspresyonunu

ayarlar. Adiposit renin anjiotensin sisteminin obezite ile hipertansiyon arasındaki ilişkideki

rolü araştırılmaktadır.

Diğer Adiposit Proteinler

Metallothionein adipositlerden sekrete edilen düşük moleküler ağırlığa sahip metal

bağlayıcı bir proteindir. Fonksiyonunun yağ asitlerini oksidasyondan korumak olduğu

sanılmaktadır. Metallothionein genleri (MT-1 ve MT-2) adipoz dokunun diferansiyasyonunun

erken aşamasında ekspresse edilirler. İn vitro şartlarda MT-1 transkripsiyonu dexametazon,

forskolin ve bromo-cAMP ile ve daha düşük düzeyde de insülin ve leptin ile stimüle

olmaktadır.

FIAF (Fasting-Induced Adipose Factor) adipositlerden sentezlenen bir proteindir ve

kalori eksikliğinde yükselir ve peroxisome proliferation activated receptor (PPAR) ile

etkileşime girer.

Lipoprotein lipaz, kolesterol ester transferaz, apolipoprotein E, retinol bağlayıcı

protein, 11-hidroksisteroid dehidrogenaz ve aromataz lipid metabolizması için önemli diğer

adiposit proteinleridir.

Obezitenin insülin rezistansı, hipertansiyon ve endoteliyal hastalıklara hangi

mekanizmayla yol açtığı konusu cevap bekleyen en önemli araştırma konularından biridir.

Adiposit sinyal proteinlerinin fonksiyonu ve regülasyonu, adipositlerin diferansiasyonu ve

47

vücut yağ dağılımının kontrolü hakkında yapılan araştırmalar obezite ve obezitenin sebep

olduğu hastalıkların tedavisi açısından önemlidir.

METABOLİK SENDROM ve İNSÜLİN DİRENCİ

Metabolik sendrom; dünyada giderek daha fazla sayıda insanı etkileyen önemli bir

morbidite nedenidir. Pandemiye doğru ilerleyen bu büyümede, hareketsiz yaşam tarzının

benimsenmesi ve beslenme alışkanlığında değişmeler gibi çevresel etkenler yanında,

kalıtımla gelen bazı özellikler de rol oynamaktadır.

Yapılan çalışmalar, metabolik sendrom bileşenleri içinde insülin direncinin diğerleri

üzerine etkisini ve patofizyolojideki kritik rolünü açığa çıkarmaktadır. İnsülin direncinin,

obezite, hipertansiyon ve hiperlipidemi ile olan karışık ilişkileri hala tam aydınlatılamasa da,

mevcut bilgiler ışığında, metabolik sendromun insülin direncinin boynuzları üzerinde

taşındığını söylemek yanlış olmayacaktır.

Metabolik Sendromun Tanımı

Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) 1998 yılında metabolik sendromu, diyabet, bozulmuş

açlık glikozu, bozulmuş glikoz toleransı veya insülin direnci ile birlikte, hipertansiyon (>

160/90 mmHg), hiperlipidemi, santral obezite ve mikroalbuminüriden en az ikisinin olması

olarak tanımladı (65).

Ulusal Kolesterol Eğitim Programı [National Cholesterol Education Program (NCEP)]

Uzman Paneli, 2001 yılında yetişkinlerde yüksek kan kolesterolü tespiti, değerlendirme ve

tedavisi raporunu (ATP III) hazırladı (66). Bu raporda, metabolik sendrom tanısı için tabloda

belirtilen beş kriterden üçünün varlığının yeterli olduğu bildirildi (Tablo 1).

48

Tablo 1. ATP III Metabolik Sendrom Tanı Kriterleri

- Abdominal Obezite (Bel çevresi) Kadın >88 cmErkek >102 cm

- Trigliserid > 150 mg/dl

- HDL Kadın < 50 mg/dlErkek < 40 mg/dl

- Kan Basıncı > 135/85 mmHg

- Açlık Plazma Glukozu 110-125 mg/dl* Bu beş kriterden en az üçünün varlığı gereklidir

ATP III, bu kriterlerden ayrı olarak metabolik sendrom bileşenlerini de tanımlamıştır

ki bu bileşenler arasında kriterlere yansımamış olan, ama her yeni çalışmayla artan bir

ilgiyle karşılanan iki konu daha vardır: Bunlar; proinflamatuvar durum ve protrombotik du­

rumdur.

"National Health and Nutrition Examination Sur-vey (NHANES)" çalışmasının

verilerinden yararlanılarak yapılan bir analizde, metabolik sendrom tanımı DSÖ kriterlerine

göre yapılmış olan hastalar ile, ATP III raporuna göre yapılanlar arasında kardiyovasküler has­

talık prevalansı bakımından istatistiksel anlamlı bir fark bulunamadı (67).

Metabolik Sendromda Patogenez

Metabolik sendromun etiolojisi üç kategoride incelenebilir: Obezite ve yağ dokusu

bozuklukları, insülin direnci ve bağımsız faktörler (vasküler, hepatik ve immünolojik kökenli

moleküller gibi).

İnsülin direnci ve glikoz metabolizması

Metabolik sendrom bileşenlerini taşıyan birçok insanda, insülin aracılı glikoz

metabolizması bozuklukları olduğu epidemiyolojik çalışmalarla desteklendi. Fakat her obez

49

olanda insülin direnci olmadığı veya insülin direnci olanlarda da metabolik sendrom

prezentasyonunun değişik fenotiplerde olabildiği görülünce, genetik mirasın etkisinin

araştırılması önem kazandı. Gerçekten de farklı etnik gruplarda yapılan çalışmalar bunu

doğrular niteliktedir.

Örneğin; obezite ve insülin direncinin sık görüldüğü bir popülasyon olan Pima

yerlilerinde; tip 2 diyabetes mellitus (DM) sıklığı artmışken, hiperlipidemi ya da hipertansiyon

prevalansı yüksek değildir (68-70). Metabolik sendrom bileşenlerinin değişkenliğini başka

etnik gruplarda da gösteren çalışmalar vardır (71,72). Bütün bu veriler, insülin direncinden

başlayıp metabolik sendroma giden yolda -henüz hepsinin anlamını bilmesek de- başka yol

işaretlerinin olduğu düşüncesini desteklemektedir.

Tip 2 DM gelişme sürecinde öncelikle ortaya çıkan, dokuların insülin etkisine karşı

direnç geliştirmesidir. Hiperglisemi daha sonra belirir. Dokuların insülin duyarlılıkları

birbirinden farklı olduğundan, insülin direnci başladığında öncelikle kasta glikoz yıkımı azalır

ve bu, postprandiyal hiperglisemiye yol açar. Bu durumu daha belirgin bir insülin etkisizliği

izler ve karaciğerden glikoz çıkışı artar. Böylece açlık hiperglisemisi ve tüm gün

hiperglisemisi saptanır hale gelir (73).

İnsülin direnci ve lipid metabolizması

İnsülin direnci ve yağ dokusunda artış, tip 2 DM patogenezinde iş birliği içinde

görünmektedir. İnsülin direncinde; bir yandan plazma lipoprotein lipaz (LPL) aktivitesi azalıp

plazma trigliseritleri artarken, bir yandan da karaciğerde LPL aktivitesinin artması nedeniyle

HDL'nin yıkımı hızlanır. İnsülin direncinin özelliklerinden biri de artmış plazma serbest yağ

asitleri (SYA) konsantrasyonudur. SYA karaciğerde trigliserid birikmesini uyarır. Fakat

SYA'ların insülin direnci oluşumundaki rolü bundan daha karmaşık mekanizmaları da içerir.

İnsülin direnci obezite ilişkisini anlamakta; adipoz dokunun bir enerji deposu olmak dışında,

50

dolaşıma birçok peptid kompleman faktörü ve sitokin salgılayan bir endokrin organ görevi

gördüğünün keşfi, devrim niteliğindedir. Normal insülin etkisi insülini hücre yüzeyindeki re­

septörüne bağlanıp, reseptörün intrensek tirozin kinaz aktivitesini başlatmasıyla gerçekleşir.

Yakın zamanda yapılmış çalışmalar, SYA'nın insülin direnci patogenezindeki rolleri hakkında

fikir vermektedir. Görülmüştür ki; SYA'ları hem kas dokusunda glikoz alımını azaltmak hem de

karaciğerden glikoz çıkışını arttırmak yönünde insülin karşıtı etkiler sergilemekteler. Her iki

dokuda da SYA'ların hücrede açil koenzim A (CoA) türevlerinin miktarını arttırdıkları ve artan

açil CoA'nın da normal tirozin fosforilasyon kaskadına karşı çalışan serin kinaz moleküllerinin

etkisini arttırdığı anlaşıldı (74). Obez insanlardaki "ektopik adipoz doku" (hedef organlarda

biriken trigliserid) sözü edilen açil CoA moleküllerinin önemli bir kaynağıdır (75). Adipoz

dokudan salınan interlökin (IL)-6 ve tümör nekroz faktörü (TNF)-α gibi moleküllerin de

metabolizma üzerine olumsuz etkileri vardır.

Adiponektin, yağ dokusunun salgıladığı bir plazma proteinidir. Yukarıda sözü geçen

moleküllerin tersine adiponektin, plazmadan glikozun, trigliseritlerin ve SYA'ların

temizlenmesini kolaylaştırır ve karaciğerde glikoz üretimini baskılar (76). Ayrıca, hasarlı

damarların duvarında birikerek, aterogenez sürecinde önemli olan inflamatuvar

mediatörlerin olumsuz etkilerini engeller. Adiponektin düzeyi obez bireylerde azalmıştır ve

ilginç olarak adiponektin düzeyinin regülasyonu subkütan yağ dokusundan çok omental yağ

dokusunda yapılmaktadır (77). Bu da visseral adipozitenin metabolik sendrom ve insülin

direnci ile olan bağlantısı ile uyumlu bir mekanizmadır.

Vücut yağ dağılımı, insülin direnci için önemli bir risk faktörüdür. Konuyla ilgili ilk

sistematik değerlendirme 1956 yılında Vague ve arkadaşları tarafından yapıldı. Obezitenin

"android" ve "jinoid" tip olarak sınıflandırıldığı bu çalışmada, android obezitenin diyabet ve

koroner arter hastalığı ile -jinoid tip obeziteye kıyasla daha fazla- ilintili olduğu saptandı (78).

İzleyen çalışmalar da bu bulguları destekledi.

51

Yaşları 5 ila 16 arasında değişen obez kız çocuklarının alındığı bir çalışmada, bel

çevresi ile plazma insülini ve insülin direnci arasında anlamlı korelasyon saptandı (79).

Visseral obezitenin insülin direnci ile olan bağlantısı omental ve paraintestinal bölgede

biriken yağ dokusunun metabolik özelliklerinden kaynaklanmaktadır. Temelde, visseral yağ

dokusu insülin etkilerine daha dirençli ve lipolitik enzimlere daha duyarlı olduğundan bunun

sonucu olarak portal sisteme daha çok SYA geçmesi ve karaciğerde artan trigliserid sentezi,

insülinin ilk geçiş metabolizmasını bozabilir (80,81). Daha önce de söz edildiği gibi, açil

CoA'nın önemli bir kaynağı olmanın yanı sıra, visseral yağ; adiponektin düzeyinin

ayarlanmasında da önemlidir.

Bunların dışında, metabolik sendroma eşlik eden protrombotik durumla da insülin

direncinin ilişkisi vardır. Hiperinsülinemi, karaciğerde fibrinojen ve plazminojen aktivatör

inhibitörü 1 (PAI-1) yapımını uyarmaktadır; bu ikisi de aterogenezde rolü olan protrombotik

durumu ortaya çıkarmaktadır (82).

İnsülin Direnci Açısından Metabolik Sendromda Tedavi

Metabolik sendromun her bir bileşeninin ayrı ayrı kontrolü için günümüzde güvenli

farmakolojik ajanlar mevcuttur. Kan basıncının; Birleşik Ulusal Komite'nin VII. raporunda

(JNC VII) öngörülen sınırlara düşürülmesi, aşikar diyabeti olan hastalarda HbA1c'nin Ameri­

kan Diyabet Derneği (ADA) kılavuzunda öngörüldüğü üzere %7 düzeyine çekilmesi ve lipid

profilinin NCEP rehberine uygun hale getirilmesi için hekimlerin elinde birçok ilaç hazır

bulunmaktadır. Fakat belki bunlardan daha güç olanı, hastayı, egzersiz yapmaya ve diyete uy­

maya ikna etmektir.

Sağlıklı yaşam konusunda hastanın eğitilmesi şarttır. Obezitenin tedavisi ve insülin

direnci ile başa çıkılması ancak böyle mümkün olabilir. Obezite tedavisinde "gerçekçi hedef"

ideal vücut ağırlığı değil, o anki vücut ağırlığının %10'unun altı ay süresince kaybedilmesidir.

52

Hem yağ oranının hem de günlük kalori alımının kısıtlandığı bir diyet, metabolizmayı

olumlu etkiyerek dengeli bir kilo kontrolünü sağlayabilir. Düzenli fiziksel aktivite

hedeflenen kiloya ulaşmayı kolaylaştıracak ve bu kilonun korunmasında yardımcı

olacaktır. Beden kitle indeksi (BKİ) ≥ 30 kg/m2 olanlarda santral etkili bir zayıflama ilacı

olan sibutramin -hipertansif yan etkileri konusunda dikkatli olunarak-ve pankreatik lipaz

inhibitörü olan orlistat kullanılabilir. BKİ > 40 kg/m2 veya ≥ 35 kg/m2 olup da eşlik eden

hastalığı olan vakalarda kilo azaltıcı cerrahi girişimler de gündeme gelebilir.

Diyetteki yağ oranı artıp kalori azaltıldığında, insülin direncinin arttığını gösteren

çalışmalar vardır (83). İntravenöz glikoz tolerans testi ile insülin duyarlılığını ölçen ve 1,625

vakayı kapsayan IRAS çalışmasında toplam yağ alımı ile insülin duyarlılığı arasında ters

ilişki saptandı, ancak BKİ farkları dışarıda tutulduğunda bu ilişki istatistiksel anlamını

kaybetti (84). Diyetin içeriği, karbonhidrat-yağ etkisinin de ötesinde, metabolik sendrom

bileşenlerini doğrudan etkiliyor da olabilir. Tekli doymamış yağın ağırlıklı olduğu geleneksel

diyeti benimseyen Akdeniz popülasyonunda, koroner arter hastalığının ve diyabetin daha az

görülmesinin altında yatan mekanizmalar keşfedilmeyi beklemektedir.

İnsülin direncinin kırılmasında egzersizin yararı konusunda çalışmalar vardır. Thorell

ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada, egzersizin, GLUT-4 reseptörlerinin plazma

membranına taşınması yoluyla, iskelet kasında glikoz transportunu arttırdığı gösterildi (85).

IRAS çalışması da, egzersizin insülin aktivitesi üzerine olumlu etkilerini onayladı (84). Tip 2

DM hastalarında insülin duyarlılığını arttırıcı ilaç olarak biguanidlerin ve

tiazolidinedidonların kullanımı da diyet ve egzersizin yeterli olmadığı hastalar için iyi bir

seçenektir. Tiazolidinedionların bir etkisi de dolaşımda adiponektin düzeylerini arttırmaktır.

Protrombotik durumun önlenmesi için fibrinojeni ve PAI-1'i hedef alan bir tedavi

seçeneği henüz yoksa da, antiplatelet tedavi olarak aspirin oldukça etkili görünmektedir.

Aspirin, koroner olayların birincil ve ikincil korumasında etkilidir ve metabolik sendromda

53

birincil korumada ümit vadeden bir ajandır. Metabolik sendromun proinflamatuvar bileşeni

ile savaş konusuna ilgi artmaktadır. Bazı lipid düşürücü ajanların C-re-aktif protein düzeyini

azaltması onların antiinflamatuvar etkisini yansıtmaktadır (86).

.

54

MATERYAL VE METOD

Çalışmaya, Nisan 2005 ve Temmuz 2005 ayları arasında Haydarpaşa Numune Eğitim

ve Araştırma Hastanesi 5. Dahiliye polikliniğine başvuran daha önce tip 2 diyabetes mellitus

tanısı almış; 36 ile 72 yaş arasındaki, 38 kadın ve 16 erkek hasta; ile başka nedenlerle

polikliniğe başvuran 33 ile 66 yaş arasında, 12 kadın ve 7 erkek non diyabetik olgu alınmıştır.

Çalışmaya alınan olgular, diyabetik ve non diyabetik olanlar olarak ikiye ayrıldıktan

sonra; diyabetik olanlar da HbA1c değerlerine göre, iyi glisemik kontrollüler (HbA1c <7) ve

yeterli glisemik kontrol sağlanamayanlar (HbA1c >7) olarak ikiye ayrıldı.

Toplam 73 olgunun kardiyovasküler risk faktörlerinin ve metabolik kontrollerinin

değerlendirilmesi amacıyla anamnezleri, aile ve ilaç öyküsü alınıp fizik muayeneleri yapıldı.

Hastaların metabolik durumlarını incelemek amacıyla bel çevresi,BMI (Body Mass İndeks)

hesaplanması, yağ kitlesi(Fat Mass), % yağ oranı(Fat%), kan basıncı ölçümü, açlık ve tokluk

kan şekeri tayini, lipid profili tayini, HbA1c tayini, CRP tayini ve serum adiponektin düzeyi

tayini yapıldı. Hastalarda diyabetin kronik komplikasyonlarını saptamak amacı ile

fundoskopik muayene, 24 saatlik idrarda mikroalbümin ile total protein ölçümü, ve plazma

kreatinin ölçümü; gerektiğinde de ileri tetkikler (EKG, ekokardiyografi, talyumlu kardiyak

sintigrafik inceme vb.) yapıldı. Metabolik parametrelerini etkileyebilecek durumların

dışlanabilmesi için (Tiroid bozuklukları, anemi, kronik renal yetmezlik, malignite, gebelik,

karaciğer bozuklukları…) serum TSH tayini, tam kan sayımı, üre ve kreatinin tayini,

karaciğer fonksiyon testleri, eritrosit sedimentasyon hızı ile gerekli hallerde tümör markerları

ve beta-HCG tayini yapıldı.

Yağ kitlesi ve % yağ oranı olgu yarım saat dinlendirildikten sonra Tanita Body

Composition Analyzer TBF-300 cihazı ile yapılmıştır.

55

Sabah açlıkta kan alınarak adiponektin düzeyi dışındaki tüm testler aynı gün içerisinde

Merkez Biyokimya Laboratuarında değerlendirildi.

Glukoz, total kolesterol, trigliserid ve HDL serumda Roche/Hitachi moleküler PP;

otoanalizatöründe enzimokalorimetrik metodl spektrofotometrik olarak ölçüldü.

LDL ve VLDL Friedwald fomülüne göre hesaplandı: VLDL= Trigliserid/5;

LDL=Total kolesterol – HDL – trigliserit/5

Mikroalbüminüri Roche/Hitachi moleküler PP; otoanalizatöründe immünotürbimetrik

olarak ölçüldü.

HbA1c, aynı otoanalizörde, hemolize tam kanda, türbimetrik inhibisyon immünölçüm

(turbimetric inhibition immunoassay, TINIA) ile çalışıldı.

Tiroid hormonları Abbott/Architect otoanalizöründe elektrochemiluminans ile

çalışıldı.

Adiponektin için alınan 10 cc kan tüpte pıhtılaşmaya bırakıldıktan sonra santrifüj

edilerek elde edilen serum iki ayrı tüpe alınarak -75 derecede çalışılmak üzere saklanıldı. Tüm

örnekler toplandıktan sonra Gelişim Tıp laboratuarında çözülerek RayBio Human

Adiponectin/Acrp30 ELISA Kit ile değerlendirildi.

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS

(Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma

verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma)

yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin

gruplar arası karşılaştırmalarında Oneway Anova testi ve farklılığa neden çıkan grubun

tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar

arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi ve Mann Whitney U test kullanıldı.

Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Parametreler arasındaki

ilişkilerin incelenmesinde normal dağılım gösteren parametreler için pearson korelasyon

56

testi; normal dağılım göstermeyen parametreler için Spearman’s rho korelasyon testi

kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde

değerlendirildi.

57

BULGULAR

Çalışma Nisan 2005-Temmuz 2005 tarihleri arasında yaşları 33 ile 72 arasında

değişmekte olan; 50’si kadın (% 68.5) ve 23’ü erkek (% 31.5) olmak üzere toplam 73 olgu

üzerinde yapılmıştır. Olguların ortalama yaşı 51.42±9.50’dir.

Tablo 1: Demografik özelliklere göre grupların karşılaştırılması

Kontrollü DM Kontrolsüz DM Nondiyabetik

Ort SD Ort SD Ort SD

Test ist.;

p

Yaş 50,70 7,49 52,47 10,94 50,31 8,87F:0,386;

p:0,681n % n % n %

Cinsiyet

Kadın 17 85,0 21 61,8 12 63,2

Erkek 3 15,0 13 38,2 7 36,8

χ2:3,489;

p:0,175

F: Oneway ANOVA testi χ2: Ki-kare testi

Yaş ortalamasına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık

bulunmamaktadır (p>0.05).

Cinsiyet dağılımına göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık

bulunmamaktadır (p>0.05).

58

Tablo 2: Kontrollü diyabet ve kontrolsüz diyabet olgularının diyabet yaşı ve HbA1c düzeyi karşılaştırmaları

Kontrollü DM Kontrolsüz DM

Ort SD Ort SD

Test ist.;

p

DM yaşı (ay) 20,25 29,89 55,38 73,99Z:-1,133;

p:0,257

HbA1c 6,61 0,28 9,82 1,74Z:-6,093;

p:0,001**

Z: Mann Whitney U testi ** p<0.01 ileri düzeyde anlamlı

Kontrollü diyabet ve kontrolsüz diyabet olgularının diyabet yaşları arasında

istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamaktadır (p>0.05).

Kontrollü diyabet olgularının HbA1c düzeyleri; kontrolsüz diyabet olgularının HbA1c

düzeylerinden istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüktür (p<0.01).

Kontrollü DM

Kontrolsüz DM

00,5

11,5

22,5

33,5

44,5

55,5

66,5

7

7,58

8,5

99,5

10

HbA1c

Şekil 1: Kontrollü ve kontrolsüz diyabet gruplarında

HbA1c düzeyi dağılımı

59

Tablo 3: BMI, bel çevresi, fat % ve fat mass düzeylerine göre grupların karşılaştırılması

Kontrollü DM Kontrolsüz DM Nondiyabetik

Ort SD Ort SD Ort SD

Test ist.;

p

BMI 30,99 4,24 29,83 6,63 29,43 4,48

KW:2,531;

p:0,282

Bel çevresi 103,70 10,21 99,83 12,45 93,79 11,07F:3,666;

p:0,031*

Fat % 37,37 7,13 32,06 10,49 33,75 6,97F:2,272;

p:0,111

Fat Mass 29,61 8,74 25,58 11,78 25,78 7,29F:1,139;

p:0,326

Adiponektin 659,29 98,57 694,09 144,85 609,50 168,24F:2,209;

p:0,117

F: Oneway ANOVA testi KW:Kruskal Wallis testi

* p<0.05 düzeyinde anlamlı

Grupların BMI düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık

bulunmamaktadır (p>0.05).

Bel çevresine göre gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık

bulunmaktadır (p<0.05). Kontrollü diyabet olgularının bel çevresi; nondiyabetik olguların bel

çevresinden istatistiksel olarak anlamlı düzeyde yüksektir (p: 0.024; p<0.05). Kontrolsüz

diyabet olgularının bel çevresi ile; kontrollü diyabet (p:0.464; p>0.05) ve nondiyabetik (p:

0.167; p>0.05) olguların bel çevreleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık

bulunmamaktadır.

60

Kontrollü DM

Kontrolsüz DM

Nondiyabetik

05

101520253035404550556065707580859095

100105

Bel çevresi

Şekil 2: Gruplara göre bel çevresi dağılımı

Grupların fat % düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık

bulunmamaktadır (p>0.05).

Grupların fat mass düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık

bulunmamaktadır (p>0.05).

Grupların Adiponektin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık

bulunmamaktadır (p>0.05).

Tablo 4: Adiponektin ile HbA1c, Crp, SAB ve DAB korelasyonu

Adiponektinr p

Kontrollü DM

HbA1c -0,054 0,820Crp 0,029 0,902SAB -0,019 0,937DAB -0,145 0,541

Kontrolsüz DM

HbA1c -0,032 0,857Crp -0,019 0,915SAB -0,058 0,743DAB 0,099 0,576

SAB parametresi için pearson korelasyon testi

Diğer parametreler için spearman’s rho korelasyon testi kullanılmıştır.

61

Kontrollü DM grubunda; Adiponektin ile HbA1c düzeyi arasında istatistiksel olarak

anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05).

Adiponektin ile Crp düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki

bulunmamaktadır (p>0.05).

Adiponektin ile sistolik arter basıncı (SAB) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki

bulunmamaktadır (p>0.05).

Adiponektin ile diastolik arter basıncı (DAB) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir

ilişki bulunmamaktadır (p>0.05).

Kontrolsüz DM grubunda; Adiponektin ile HbA1c düzeyi arasında istatistiksel olarak

anlamlı bir ilişki bulunmamaktadır (p>0.05).

Adiponektin ile Crp düzeyi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki

bulunmamaktadır (p>0.05).

Adiponektin ile sistolik arter basıncı (SAB) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki

bulunmamaktadır (p>0.05).

Adiponektin ile diastolik arter basıncı (DAB) arasında istatistiksel olarak anlamlı bir

ilişki bulunmamaktadır (p>0.05).

İstatistiksel İncelemeler

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS

(Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı kullanıldı. Çalışma

verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (Ortalama, Standart sapma)

yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında normal dağılım gösteren parametrelerin

62

gruplar arası karşılaştırmalarında Oneway Anova testi ve farklılığa neden çıkan grubun

tespitinde Tukey HDS testi kullanıldı. Normal dağılım göstermeyen parametrelerin

gruplar arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi ve Mann Whitney U test kullanıldı.

Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Parametreler arasındaki

ilişkilerin incelenmesinde normal dağılım gösteren parametreler için pearson korelasyon

testi; normal dağılım göstermeyen parametreler için Spearman’s rho korelasyon testi

kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde

değerlendirildi.

63

TARTIŞMA

Ateroskleroz büyük ve orta çaplı musküler arterleri tutan endotelyal disfonksiyon,

vasküler inflamasyon ve damar duvarı intima tabakasında lipid ve inflamatuar hücre birikimi

ile karakterize bir patolojidir. Damar duvarında bu birikim plak oluşumuna, vasküler

remodelinge, akut ve kronik kan akımı problemlerine ve hedef organa oksijen taşınmasında

zorluklara yol açmaktadır. Endotelyal hasarın muhtemel nedenleri; okside LDL, infeksiyöz

ajanlar, toksinler, sigara içilmesi, hiperglisemi ve hiperhomosisteinemidir. Dolaşımdaki

monositler damar duvarına göç etmekte ve endotelyal hasara yol açabilecek çok sayıda

sitokinlerin ve büyüme faktörlerinin salınımına yol açmaktadır.

Adiponektin; gen transkript-1 (apM1) gen bölgesinden kodlanan, 244 aminoasit

içeren, kollajen VIII, X ve C1q ile yüksek derecede strüktürel homoloji gösteren bir

glikoproteindir. Adiponektin aterosklerozu gerileten anti-inflamatuar bir sitokindir ve

ateroskleroz üzerine protektif etkisi bulunmaktadır. Adiponektin doza bağımlı olarak

aterosklerotik damar duvarında birikir ve tümör nekrozis faktör-α (TNF-α) tarafından

indüklenen inflamatuvar hücre göçünü inhibe eder. Makrofajdan TNF-α ve benzeri sitokin

üretimini baskılar. Adiponektin aterosklerotik endotelden inflamatuvar stimulus sonucu

üretilen E-selektin, intrasellüler adezyon molekül-1 (ICAM-1) ve vasküler adezyon molekül-1

(VCAM-1) benzeri adezyon moleküllerin düzeyini azaltır ve monositin endotelyal bölgeye

göçünü önler.

Tip 2 diyabetik hastalar, belirgin olarak artmış aterosklerotik risklere sahiptirler.

Diyabetik popülasyonda ölümcül bir koroner kalp hastalığı geçirme riskleri neredeyse daha

önce myokard enfarktüsü geçirmiş olanlar kadardır. Bu artmış risk; hiperglisemi, dislipidemi

ve artmış inflamasyonla bağıntılıdır. Sadece yağ dokuları tarafından sentezlenen

adiponektinin tüm bu mekanizmalarda rol aldığı düşünülmektedir. Adiponektin, insülin etkisi

64

ve rezistansı üzerinde modülatör bir moleküldür ve tip 2 diyabet gelişimini önlemede etkindir.

Bunun yanında antiinflamatuvar etkileri de saptanmıştır. Ayrıca lipid metabolizmasında da

etkileri mevcuttur, kısmen artmış HDL düzeyleri ve azalmış trigliserit düzeyleri ile

bağıntılıdır. Daha önce yapılan çalışmalarda adiponektinin antiinflamatuvar özelliklerinin

diyabetik hasta gruplarında kan yağları ve glisemi üzerindeki etkileri fazlaca araştırılmamıştı.

Bu konuda yapılmış çalışmalardan biri; Matthias B. Schulze ve arkadaşları tarafından

yayınlanmış “Tip 2 diyabetes mellituslu erkeklerde Adiponektin ile glisemik kontrol, kan

yağları ve inflamasyon markerları arasındaki ilişki”dir(96). 1986 başlamış Amerika Birleşik

Devletlerindeki erkek sağlık personelleri arasında “The Health Professionals Follow-up

Study” olarak adlandırılan çalışmadaki 741 tip 2 diyabetli erkeğin verileri değerlendirilmiştir.

Bu çalışmada yüksek plazma adiponektin seviyelerinin; ileri yaş, artmış fiziksel aktivite ve

yüksek alkol tüketimi ve düşük BMI ile beraberliği saptanmış. Ayrıca plazma adiponektin

seviyeleri yüksek olan popülasyonda insülin kullanımı daha yüksek ve dislipidemi daha düşük

saptanmış. Diğer verilerde; adiponektin HDL ve LDL kolesterolle doğru orantıya sahipken,

HbA1c, trigliserit, non-HDL kolesterol, ApoB100, CRP ve fibrinojen ile ters orantıya sahiptir.

Ayrıca adiponektin ve serum kreatinin seviyesi arasında ilişki saptanamamış.

Bir başka çalışma da; Çek Cumhuriyetinde David Stejskal ve arkadaşları tarafından

“Tip 2 diyabetes mellituslu kişilerde metabolik kontrol kriteri olarak adiponektin seviyeleri”

olarak yapılmıştır(95). Bu çalışmada da toplam 109 olgu değerlendirilmiştir. Sonuç olarak

adiponektin seviyeleri BMI, açlık kan şekeri, ürisemi, trigliserit, HbA1c ile ters; HDL ile

doğru orantılı saptanmıştır. Resistin, leptin ve ObRe ile adiponektin arasında belirgin ilişki

saptanmamıştır. Çalışmayı yürütenler sonuç olarak; tip 2 diyabetik hastaların diğer yüksek

aterosklerotik risk taşıyan popülasyondan daha düşük serum adiponektin seviyelerine sahip

olduğu, iyi glisemik kontrol yapılan hastaların daha yüksek serum adiponektin düzeyine sahip

65

olduğu ve adiponektinin metabolik kontrol ve aterosklerotik risk açısından iyi bir belirteç

olduğunu değerlendirmişler.

Okamoto ve ark. Yaptıkları (102) deneysel çalışmada kateterle damar hasarı

oluşturulmuş bölgede subendotelyal adiponektin birikiminin olduğunu, sağlam damar

bölgelerinde bu birikimin olmadığını ortaya koymuşlardır. Bunun sonucunda da serum

adiponektin düzeylerinin azaldığını rapor etmişlerdir.

Epidemiyolojik çalışmalarda insülin direncinin KVH risk faktörü olduğu ortaya

konulmuştur. İnsülin direnci; dislipidemi, obezite, diyabet ve hipertansiyon ile ilişkilidir.

Hipertansiyona %30-50 insülin direncinin eşlik ettiği bildirilmiştir ve birçok çalışmada kan

basıncı ile açlık plazma insülin arasındaki anlamlı ilişki gösterilmiştir. Adiponektinin

deneysel çalışmalarda; ß-oksidasyon ve enerji katabolizmasında rol alan genlerin

ekspresyonunu arttırarak, periferik dokuda insülin reseptör ve insülin reseptör substrat-1

(İRS-1) düzeylerini arttırarak ve glukoneogenezde rol alan maddelerin düzeylerini azaltarak

insülin sensivitesini arttırdığı ortaya konulmuştur. İnsanlarda da adiponektinin çizgili kaslarda

insülin reseptörünün tirozin fosforilasyonunu regüle ettiği gösterilmiştir.(95-101)

Bizim yaptığımız çalışmada toplam 73 (50 kadın 23 erkek) olgu değerlendirildi.

Olguların hepsi aterosklerotik risk faktörlerine sahipti. 54 olgu diyabetes mellitus tanılı idi.

Non diyabetik olan 19 hastanın, 10 tanesi hipertansif diğerleri ise metabolik sendromluydu.

Diyabetli olan popülasyon HbA1c değerlerine göre ikiye ayrıldı. Yeterli glisemik kontrol

değeri olarak HbA1c<7 kabul edildi ve bu değerin altındaki hastalar iyi kontrollü diyabetes

mellitus olarak adlandırıldı. HbA1c>7 olan grup yeterli olmayan glisemik kontrol olarak

değerlendirilerek, kötü kontrollü diyabetes mellitus olarak adlandırıldı. İyi kontrollü diyabetik

popülasyonda Hba1c değeri 6,61±0,28 iken, kötü kontrollü grupta 9,82±1,74 saptandı. Non

diyabetik grupta HbA1c düzeyleri ölçülmedi, açlık ve tokluk kan şekeri bakılarak ve gereken

olgularda OGTT yapılarak diyabet dışlanıldı.

66

Gruplar arasında yaş (50,70±7,49; 52,47±10,94; 50,31±8,87), BMI (30,99±4,24;

29,83±6,63; 29,43±4,48), bel çevresi (103,70±10,21; 99,83±12,45; 93,79±11,07), fat mass

(29,61±8,74; 25,58±11,78; 25,78±7,29) ve fat % (37,37±7,13; 32,06±10,49; 33,75±6,97)

arasında anlamlı farklılık yoktu. Kontrollü ve kontrolsüz diyabetiklerin diyabet yaşları

arasında anlamlı fark yoktu.

Çalışmamız sonucunda her üç grubunda adiponektin seviyeleri arasında anlamlı fark

saptanmadı. Kontrollü diyabetli grubunda adiponektin, 659,29±98,57; kontrolsüz diyabet

grubunda 694,09±144,85; non diyabet grubunda 609,5±168,24 değerlerinde bulunuş, p:0,117

hesaplanmıştır. Ayrıca gruplarda adiponektin ile HbA1c, CRP, diastolik ve sistolik kan

basınçları arasında korelasyon saptanmamıştır.

Literatürde yapılan diğer çalışmalarla sonuçlarımız aynı doğrultuda çıkmadı. Bizim

sonuçlarımıza göre serum adiponektin düzeyinin glisemik kontrol üzerine direk bir etkisi

yoktur.

Adiponektin seviyesini de etkileyen santral obezite insülin rezistansında önemli bir

faktördür. Koroner kalp hastalığı (diyabetten bağımsız olarak), endoteliyal disfonksiyon,

artmış yağ kitle oranı, dislipidemi, hipertansiyon, sigara kullanımı, artmış BMI ile de

adiponektin seviyesinde düşme olur. Adiponektini etkileyen bu faktörlerin bir çoğu,

adiponektinden bağımsız olarak insülin rezistansı ve glisemi üzerinde de etkileri vardır.

Bu çalışmanın ışığında adiponektinin, diğer çalışmaların aksine glisemi üzerinde

etkisinin olmadığını söyleyememekle beraber; adiponektinin baskın, belirleyici bir etken

olmadığını söyleyebiliriz. Çalışma grubumuzda diğer risk faktörleri, fiziksel özellikleri, hayat

alışkanlıkları ve ilaç kullanımları benzer olduğu için; gliseminin birbirinden farklı olmasına

rağmen, serum adiponektin seviyelerinde anlamlı farklılık bulunamamıştır. Buradan

çıkarabileceğimiz bir sonuç da, ateroskleroz ve metabolik sendromda bulunan

67

hipoadiponektineminin bu hastalıklar için bir neden değil de; bu hastalıkların sonucu olarak

saptanan bir bulgu olmasıdır.

Metabolik sendrom gibi çok bilinmeyenli bir mekanizmada etkilenen ve/veya

etkileyen faktörlerden biri olan adiponektin; tek başına metabolik sendromu ve

komplikasyonlarını anlamamıza faydası olmayacaksa da, bu yolda önemli basamaklardan biri

olacaktır. Değerlendirmemize göre adiponektin, serbest yağ asitlerinin dolaşımdan yağ

hücresine geçişi kolaylaştıran hormonal bir düzenleyicidir. Obezite gibi yağ dokusunda

depolama kapasitesinin azaldığı hallerde ve/veya, akut inflamasyon gibi periferde artmış

enerji gereksinimi gibi var olan enerji kaynaklarının yağ dokusuna geçerek depolanması

yerine perifer dokuya gitmesi istenen durumlarda down regülasyona uğrayarak serum düzeyi

azalmaktadır. Adiponektinin kan düzeyinin azalması, metabolik sendrom ve insülin direncinin

nedeni değil de metabolik sendromu ve insülin direncini hazırlayan sürecin sonucudur.

Ateroskleroz ve kardiyovasküler olaylar açısından düşündüğümüzde serumda saptanan

hipoadiponektinemi olabilecek bir riski değil de, gerçekleşmiş bir riski ortaya koymaktadır.

Hasta için bundan sonra yapabileceğimiz primer koruma olmaktan çıkmakta, daha sıkı ve

yoğun uygulanması gereken sekonder koruma olmaktadır. Adiponektin seviyesinin günlük

kullanıma girebilmesi için bugün için kullandığımız ateroskleroz risk faktörlerine göre

maliyet/fayda açısından daha büyük gruplarda araştırılması gerekmektedir.

68

SONUÇ

Nisan 2005 – Temmuz 2005 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve

Araştırma Hastanesi 5. İç Hastalıkları polikliniğinde yapılan çalışmada 54 tip 2 diyabetes

mellituslu ve 19 non diyabetik aterosklerotik risk faktörleri taşıyan olgu değerlendirilmiştir.

Çalışmada diyabetik hastalar glisemik kontrollerine göre kontrollü (HbA1c<7) ve

kontrolsüz(HbA1c>7) diyabetik hastalar olarak ayrılmıştır.

Kontrollü diyabetik (n:20), kontrolsüz diyabetik (n:34) ve non diyabetik (n:19) olarak

üç gruba ayrılan yaş, cinsiyet, diyabet yaşı , BMI, bel çevresi, yağ kitlesi ve yağ % oranı

arasında anlamlı farklılık olmayan; egzersiz, diyet ve ilaç alışkanlıkları birbirine benzer

hastalarda serum adiponektin seviyeleri ölçülerek, serum adiponektin seviyesinin kan şekeri

üzerine etkisinin olup olmadığı değerlendirildi. Her üç grup arasında serum adiponektin

seviyelerinin arasında anlamlı fark saptanmadı (659,29±98,57; 694,09±144,85;

609,5±168,24; p:0,117; F:2,209). Bu sonuç beklediğimizin aksine serum adiponektin

düzeyinin kan şekeri regülasyonu üzerinde belirleyici bir etkisi olmadığını göstermiştir.

Glisemik kontrol dışında benzer aterosklerotik risk faktörlerini taşıyan bu kontrollü

diyabetik ve kontrolsüz diyabetik gruplarında serum adiponektin seviyesi ile HbA1c, CRP,

sistolik ve diyastolik tansiyon arteriyel arasında korelasyonun olup olmadığı değerlendirildi.

Literatürün aksine her iki grupta da serum adiponektin seviyesi ile HbA1c, CRP, sistolik ve

diyastolik tansiyon arteriyel arasında korelasyon saptanmadı. Literatürde saptanan ilişkinin

adiponektin etkisinden çok adiponektinin de etkilendiği; koroner kalp hastalığı (diyabetten

bağımsız olarak), endoteliyal disfonksiyon, artmış yağ kitle oranı, dislipidemi, hipertansiyon,

sigara kullanımı, artmış BMI ile ilişkili olabilir.

69

Metabolik sendrom gibi çok bilinmeyenli bir mekanizmada etkilenen ve/veya

etkileyen faktörlerden biri olan adiponektin; tek başına metabolik sendromu ve

komplikasyonlarını anlamamıza faydası olmayacaksa da, bu yolda önemli basamaklardan biri

olacaktır. Değerlendirmemize göre adiponektin, serbest yağ asitlerinin dolaşımdan yağ

hücresine geçişi kolaylaştıran hormonal bir düzenleyicidir. Obezite gibi yağ dokusunda

depolama kapasitesinin azaldığı hallerde ve/veya, akut inflamasyon gibi periferde artmış

enerji gereksinimi gibi var olan enerji kaynaklarının yağ dokusuna geçerek depolanması

yerine perifer dokuya gitmesi istenen durumlarda down regülasyona uğrayarak serum düzeyi

azalmaktadır. Adiponektinin kan düzeyinin azalması, metabolik sendrom ve insülin direncinin

nedeni değil de metabolik sendromu ve insülin direncini hazırlayan sürecin sonucudur.

70

ÖZET

Son zamanlarda yapılan çalışmalar yağ dokusunun sadece bir enerji deposu değil aynı

zamanda aktif endokrin organ olduğunu göstermiştir. Yağ dokusu salgıladığı ürünleri ile

vücutta birçok sistemin fonksiyonunu etkiler. Yağ hücresi pasif bir hücre değildir, aksine

günlük enerji alımına bağlı sürekli hacim değişkenliği gösteren, ekstrasellüler sıvıya sitokin,

hormon salgılayan bir hücredir. Tip 2 diyabetik hastalar, belirgin olarak artmış aterosklerotik

risklere sahiptirler. Diyabetik popülasyonda ölümcül bir koroner kalp hastalığı geçirme

riskleri neredeyse daha önce myokard enfarktüsü geçirmiş olanlar kadardır. Bu artmış risk;

hiperglisemi, dislipidemi ve artmış inflamasyonla bağıntılıdır. Sadece yağ dokuları tarafından

sentezlenen adiponektinin tüm bu mekanizmalarda rol aldığı düşünülmektedir. Daha önce

yapılan çalışmalarda adiponektinin antiinflamatuvar özelliklerinin diyabetik hasta gruplarında

kan yağları ve glisemi üzerindeki etkileri fazlaca araştırılmamıştı. Bu çalışmada adiponektinin

diyabetik hasta popülasyonunda glisemik kontrolde belirgin bir etkisi olup olmadığını

araştırdık. Kontrollü diyabetik (n:20), kontrolsüz diyabetik (n:34) ve non diyabetik (n:19)

olarak üç gruba ayrılan yaş, cinsiyet, diyabet yaşı , BMI, bel çevresi, yağ kitlesi ve yağ %

oranı arasında anlamlı farklılık olmayan; egzersiz, diyet ve ilaç alışkanlıkları birbirine benzer

hastalarda serum adiponektin seviyeleri ölçülerek, serum adiponektin seviyesinin kan şekeri

üzerine etkisinin olup olmadığı değerlendirildi. Her üç grup arasında serum adiponektin

seviyelerinin arasında anlamlı fark saptanmadı (659,29±98,57; 694,09±144,85; 609,5±168,24;

p:0,117; F:2,209). Bu sonuç beklediğimizin aksine serum adiponektin düzeyinin kan şekeri

regülasyonu üzerinde belirleyici bir etkisi olmadığını göstermiştir. Adiponektinin kan

düzeyinin azalması, metabolik sendrom ve insülin direncinin nedeni değil de metabolik

sendromu ve insülin direncini hazırlayan sürecin sonucu olduğunu düşündürtmektedir.

Anahtar Kelimeler: Adiponektin, Diyabetes Mellitus, HbA1c, Metabolik Sendrom

71

KAYNAKLAR

1. Atabek E. Kapadokyalı Arateus. TDC Yayınları, Çelik Cilt Matb, 1973;4-9

2. Asita S. Sarrafzadeh, M.D., Nuri Sarafian, PH.D., Almut Von Gladis, PH.D. Ibn

Sina(Avicenna):Historical Vignette, Neurosurg Focus 2001; 11 (2)

3. Doç. Dr. Mustafa Yenigün, Bilim Tarihi Uzmanı Neslihan Ener. Diabetes Mellitus’un

Tarihçesi. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. Doç. Dr. Mustafa Yenigün.(ed) İstanbul Nobel

Tıp Kitapları Ltd. Sti., 2001; 3-6

4. Herrington GM. The discovery of insulin. Ala Med, 1995;64(12):6-12

5. Gray MA. Historical developments in the drug therapy of diabetes. Orthop Nurs, 1997;

16(2):81-7

6. Engelgau MM, Thompson TJ, Herman WH. Comparison of Fasting and 2-hour glucose

and HbA, levels for diagnosis diabetes; diagnostic criteria and performance revisited.

Diabetes Care, 1997; 20: 785-91

7. Balkan B, Bertrais S, Ducimetiere P, Eschwege E. Is there a glycaemic threshold for

mortality risk? Diabetes Care, 1999; 22:696-9

8. Bjornholt JV, Eriksen G, Aaser E. Fasting blood glucose: an underestimated risk factor for

cardiovascular death. Results from a 22-year follow-up of healthy nondiabetic men.

Diabetes Care, 1999;22:45-9

9. National Diabetes Data Group. Classification and Diagnosis of Diabetes Mellitus and

categories of glucose intolerance. Diabetes 1979;28: 1039-57

10. Lebovitz HE. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. In: Lebovitz HR; Ed.

Therapy of diabetes mellitus ans related disorders. American Diabetes Association

Clinical Education Series, Third Edition, Virginia, 1998:4-7

72

11. The Expert Committe on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of

The Expert Committe on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes

Care 1997; 20(Suppl.1) 1183-97

12. World Health Organization. WHO Study Group on Prevention of Diabetes Mellitus.

Geneva . Tech Rep Ser 1994;844

13. World Health Organization. WHO Study Group .Diabetes Mellitus. Geneva . Tech Rep

Ser 1985;727:1-113

14. Sherwin RS. Diabetes Mellitus. Goldman L, Claude Bennet J.(eds) Cecil Textbook of

Medicine 21st Edition WB Saunders Company 2000 p.1263-85

15. MB Davidson (ed) Diabetes Mellitus Diagnosis and treatment. 4th ed. WB Saunders

Company, 1998

16. Sekikawa A, LaPorte RE. Epidemiology of insulin dependent diabetes mellitus. “KGMM

Alberti, P Zimmet, RA DeFronzo, H Keen (eds), International Textbook of Diabetes

Mellitus, 2nd Ed., Volume 1, New York, John Wiley&Sons Ltd, 1997, s.89-96”

17. DeFronzo RA, Current Management of Diabetes Mellitus. Mosby-Year Book Inc. 1998,

p.2

18. Taylor SI, Lilly Lecture: molecular mechanisms of insulin resistance: lessons from

patients with mutations in the insulin receptor gene. Diabetes 1992, 41:1473-90

19. Pandit MK, Burke J, Gustafson AB, Minocha A, Peiris AN. Drug-induced disorder of

glucose tolerance. Ann Int Med.1993; 118:529-40

20. Esposti MD, Ngo A, Myers MA. Inhıbition of mitochondrial complex I may account for

IDDM induced by intoxication with rodenticide Vacor. Diabetes 1996;45:1531-34

73

21. Karjalainen J, Knip M, Hyoty H, Linikki P, Ilonen J, Kaar M-L, Akerblom HK,

Relationship between serum insulin antibodies, islet cell and antibodies and Coxacki-B4

and mumps virus specific antibodies at the clinical manifestation of type 1 diabetes.

Diabetologia 1988;31:146-52

22. O’Sullivan JB, Mahan CM, Criteria for the oral glucose tolerance test in pregnancy.

Diabetes 1964;13:278-85

23. The Expert Committe on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of

The Expert Committe on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes

Care 1999; 22(Suppl.1) :5-19

24. Eastman RC, Cowie CC, Haris MI. Undiagnosed diabetes or impaired glucose tolerance

and cardiovascular risk. Diabetes Care 1997;20:127-128

25. King H, Rewers M and WHO ad hoc Diabetes Reporting Group: Global estimates for

prevalance of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in adults. Diabetes Care

1993;16:155-177

26. Haris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Goldstein DE, Little RR, Wiedmeyer H-

M, Byrd-Holt DD: Pevalence of dibetes, impaired fasting glucose and impaired glucose

tolerance in U.S Adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey,

1988-1994. Diabetes Care 1998;21:518-524

27. Satman I, Yılmaz MT, Baştar I, Şengül A, Sargın M, Salman F, Salman S, Karşıdağ K,

Dinççağ N, Yıllar G, Tütüncü Y and TURDEP Group: Diabetes Epidemiology Study in

Turkey: first step data results. Diabetes 47 (suppl.1):1998;A384,1480

28. Neufeld ND, Raffel LJ, Landon C, Ida Chen Y-D, Vadhem CM: Early presantation of

type 2 diabetes in Mexican-American youth. Diabetes Care 1998;21:80-86

29. Bennett PH, Rewers M, Knowler WC,: Epidemiology of diabetes mellitus.”H.Rifkin (ed),

Textbook of Diabetes, Fifth Ed., London Appleton Lange, 1998, s.373-400

74

30. Valle T, Tuomiletho J, Eriksson J: Epidemiology of NIDDM in Europids. KPMM Alberti,

P Zimmet, RA DeFronzo, H Keen (eds), International Textbook of Diabetes Mellitus, 2nd

Ed., Volume I, New York, John Wiley&Sons Ltd, 1997;s125-142

31. World Health Organization, Department of Noncommunicable Disease Surveillance:

Definition, Diagnosis anc Classification of Diabetes Mellitus and its Complications.

Report of a WHO Consultation, WHO Publ., Geneva,1999

32. Zimmet P, Dowse G, Finch C, Serjeanston S, King H: The epidemiology and natural

historu of NIDDM-Lessons from South Pasific. Diabetes/Metabolism Reviews 1990;6:91-

124

33. Volk A, Renn W, Overkamp D, Menhert B, Maeker E, Jacop S, Balletshoper B, Haring

H-U, Rett K: Insulin action and secretion in healthy, glucose tolerant first degree relatives

of patients with type 2 diabetes. Influence of body weight. Experimental and Clinical

Endocrinology & diabetes 1999;107:140-147

34. Ito C, Maeda R, Nakamura K, Sasaki H: Prediction of Diabetes Mellitus (NIDDM).

Diabetes Research and Clinical Practice 34 (suppl.):1996;S7-11

35. Proceedings of Intenational Diabetes Epidemiology Group (IDEG)- Himeji Symposium:

Genetic and Life style factors in preventing diabetes- Need for a new paradigm. Diabetes

Research and Clinical Practice 34 (Suppl),1996

36. Pan X-R, Li G-W, Hu Y-H, Wang J-X, Yang W-Y, An Z-X, Hu Z-X, Lin J, Zhong J, Cao

H-B, Liu P-A, Jiang Y-Y, Wang J-P, Zheng H, Bennett PH, Howard BV:Effects of diet

and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da

Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997;20:537-544

37. Mitrakou A, Kelly D, Mokan M, Veneman T, Pang-burn T, Reilly J, Gerich J. Role of

reduced supression of glucose production and diminished early insulin release in impaired

glucose tolerance. N Engl J Mecl 1992;326:22-29

75

38. Reaven GM, Banting Lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes

1988;37:1595-1607

39. Porte D Jr. Beta cells in type 2 diabetes mellitus. Diabetes 1991;40:166-80

40. Kahn SE, Prigeon RL, Mcculloch DK et al. Quantification of the relationship between

insulin sensitivity and B-cell function in human subjects: evidence for a hyperbolic

function. Diabetes 1993;42:1663-72

41. Groop LC, Widen E, Ferrannini E. Insulin resistance and insulin deficiency in

pathogenesis of type 2 diabetes. Errors of metabolism or of methods. Diabetologia

1993;36:1326-31

42. DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM In: KPMM Alberti,

P Zimmet, RA DeFronzo, H Keen (eds), International Textbook of Diabetes Mellitus,

New York, John Wiley&Sons Ltd, 1997;31:635-89

43. Del Prato S, Leonetti E, Simonson DC, Sheehen P, Matsuda M, DeFronzo RA. Effect of

sustained physiologic hyperinsulinemia and hyperglycemia on secretion and insulin

sensitivity in man. Diabetologia 1994;37:1025-35

44. Doç. Dr. Yüksel Altuntaş. Tip 2 Diabetes Mellitus’un Patogenezi. Her Yönüyle Diabetes

Mellitus. Doç. Dr. Mustafa Yenigün (ed). İstanbul Nobel Tıp Kitapları Ltd. Sti., 2001;

219-36

45. Hollenbeck C, Reaven GM. Variations in insulin stimulated glucose uptake in healthy

individuals with normal glucose tolerance.J Clin Endocrinol Metab 1987;64.1169-73

46. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R et al. Insulin resistance in essential hypertension.

N Engl J Med 1987;317:350-57

47. Kahn R. Insulin resistance insensitivity an insulin unresponsiveness. A necessary

distinction. Metabolism 1987;27(suppl2):1893-1902

76

48. Yki-Jarvinen H. Role of insulin resistance in the pathogenesis of NIDDM. Diebatolgia

1995;38:1378-88

49. Turner RC, Holman RR, Mathews DR, Hockaday TDR, Peto J. Insulin deficieny and

insulin resistance interaction in diabetes: estimation of their relative contribution by

feedback analysis from basal insulin and glucose concentrations. Metabolism

1979;28:1086-89

50. DeFronzo RA, Ferrannini E, Simonsen DC. Fasting Hyperglycemia in non-insulin

dependent diabetes mellitus: contributions of excessive hepatik glukoz production and

impaired tissue glucose uptake. Metabolism 1989;38:387-95

51. Mithieux G, Vidal H, Zitoun C, Bruni N, Daniele N, Minassian C. Glucose-6-phosphatase

mRNA and activity are increased to the same extent in kidney and liver of diabetic rats.

Metabolism 1996;45:891-96

52. Greene DA. Prevention and treatment of neuropathy. Margensen CE-E Standall (eds.)

Diabetes Present Practive and Future Perspectives; Walter de Gruyter, Berlin, New York

1991; 297-324

53. Swenson MR. Diabetic peripheral neuropathy. Bardin CW (ed) Current Therapy in

Endocrinology and Metabolism, Fifth Edition, Mosby, St Louis 1994;416-419

54. Castellino P, Tuttle KR, Defronzo RA. Diabetic nephropathy. Bardin CW (ed) Current

Therapy in Endocrinology and Metabolism, Fifth Edition, Mosby, St Louis 1994;426-436

55. Yenigün M. Diyabetik nefropati, Metabolik yönleri ile diabetes mellitus ve hipertansiyon.

Mart matbaası, 1997; S.296

56. Cooper M E, Gilbret R E. Pathogenesis, prevention and treatment of diabetic nephropathy.

Comprehensive Clinical Nephorology. Johnson R J, Feehally J (eds). Mosby,first edition,

Barcelona 2000: section 6:chapter 35

77

57. Aiello LM, Cavallerona J. Diabetic retinopathy. Bardin CW (ed) Current Therapy in

Endocrinology and Metabolism, Fifth Edition, Mosby, St Louis 1994;436-446

58. Uysal AR. Ateroskleroz ile ilişkili endokrin ve metabolik etkenler. Doktor 1994;2(2):117-

122

59. Boulton AJM. The diabetic foot. Medical Clinics of North America 1988; 72(6): 1513-

1530

60. Graf PM. The diabetic foot. Bardin CW (ed) Current Therapy in Endocrinology and

Metabolism, Fifth Edition, Mosby, St Louis 1994;446-452

61. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: the effect of intensive

treatment of diabetes on the development and progression on long term complications of

insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J 1993;329:927

62. Turner RC, Holmann RR, Cull CA, et al. Intensive blood-glucose control with

sulphonyureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications

in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33). Lancet 1998;352-837

63. Physician’s Guide to Non-Insulin Dependent (Type 2) Diabetes: Diagnosis and

Treatment, 3rd ed. Alexandria, VA, American Diabetes Association,1998

64. Bağrıaçık N, Ersan E, Kalkan G, Yalçınkaya M: Antalya diyabet taramasu, Türk diyabet

yıllığı 5:13:51-65, 1983

65. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its

complications. Part 1. Diagnosis and classification of diabetes mellitus, provisional report of a

WHO consultation. Diabet Med 1998; 15:539-53

66. National Institutes of Health: Third Report of the on Detection, Evaluation and Treatment of

High Blood Cholesterolin Adults. Adult Treatment Panel III. Executive Summary.Bethesda,

MD, National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute, 2001-NIH publ.

no. 01-3670

78

67. Ford ES, et al. A comparison of the prevalance of the metabolic syndrome using two

proposed definitions. Diabetes Care 2003; 26:575-81

68. Bennett PH. Diabetes mellitus in Pima Indians. Lancet1971; 2:488-9

69. Howard BV, Lee ET, Pettit DJ, Knowler WC, Bennet PH. Plasma and lipoprotein

cholesterol and triglyceride concentrations in the Pima Indians: distributions differing

from those of Caucasians. Circulation 1983; 68:714-24

70. Howard BW, Lee ET, Yeh JL, et al. Hypertension in adult American Indians. The Strong

Heart Study. Hypertension 1996; 28:256-64

71. Collins V, Dowse G, Finch C, Zimmet P. An inconsistent relationship between insulin and

blood pressure in three Pacific island populations. J Clin Epidemiol 1990; 43:1369-78

72. Saad MF, Lillioja S, Nyomba B, et al. Racial differences in the relation between blood

pressure and insulin resistance. N Engl J Med 1991; 324:733-9

73. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for

identifying diabetes genes. Diabetes Reviews 1998; 5:177-269

74. Shulman GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest 2000; 106:171-6

75. Ravussin E, Smith SR. Increased fat intake, imparied fat oxidation, and failure of fat cell

proliferation result in ectopic fat storage, insulin resistance and type 2 diabetes mellitus.

Ann N Y Acad Sci 2002; 967:363-78

76. Berg AH, Coombs TP, Scherer PE. ACRP30/adiponectin: an adipokine regulating glucose and

lipid metabolism. TrendsEndocrinol Metab 2002; 13:84-9

77. Motoshima H, Wu XD, Sinha MK, et al. Differential regulation of adiponectin secretion from

cultured human omental and subcutaneous adipocytes: effects of insulin and rosiglitazone. J

Clin Endocrinol Metab 2002; 87:5662-7

79

78. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesities: a factor determining

predispodition to diabetes, atherosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin Nutr

1956; 4:20-34

79. Maffeis C, Corciulo N, Livieri C, et al. Waist circumference as a predictor of cardiovascular

and metabolic risk factors in obese girls. European Journal of Clinical Nutrition 2003;

57:566-72

80. Tchernof A, Lamarchi B, Prud'homme A. The dense LDL phenotype: association with

plasma lipoprotein levels, visceral obesity and hyperinsulinemia in men. Diabetes Care

1996; 19:629-37

81. Banerji MA, Lebowitz J, Chaiken RL, Gordon D, Kral J, Lebowitz H. Relationships of

visceral adipose tissue and glucose disposal independent of sex in black NIDDM subjects. Am

J Physiol 1997; 273:425-32

82. Haffner SM, D'Agostino Jr R, Mykkanen L, et al. Insulin sensitivity in subjects with type 2

diabetes. Relationship to cardiovascular risk factors: the Insulin Resistance Atherosclerosis

Study. Diabetes Care 1999; 22:562-8

83. Swinburn BA, Boyce VL, Bergman RN, Howard BW, Bogardus C. Deterioration in

carbohydrate metabolism and lipoprotein changes induced by modern high fat diet in Pima

Indians and Caucasians. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:156-65

84. Mayer-Davis EJ, Monaco JH, Hoen HM, et al. Diyetary fat and insulin sensitivity in a

triethnic population: the role of obesity. The Insulin Resistance and Atherosclerosis Study.

JAMA 1998; 279:669-74

85. Thorell A, Hirshman MF, Nygren J, et al. Exercise and insulin cause GLUT-4 translocation in

human skeletal muscle. Am J Physiol 1999; 277:733-41

80

86. Grundy SM, Brewer BH Jr, Cleeman JI, Smith SC, Lenfant C. Definition of metabolic

syndrome: report of the National Heart Lung and Blood Institute/American Heart Associati­

on Conference on scientific issues related to definition. Circulation 2004; 109:433-8

87. Schling P, Löffler G. Cross talk between adipose tissue cell, impact on pathophysiology.

News Physiol Sci 2002; 17:99-104

88. Wickelgren I. Obesity: How big a problem? Science 1998; 280:1364-7.

89. Goldstein BJ. Insulin resistance as the care defect in type 2 diabetes mellitus. Am J

Cardiol 2002;90(Suppl):3G-10G.

90. Lopez F. Pharmacological treatment of obesity. Drugs 2002;62:915-44.

91. Ergün A. Leptin (ob Protein). Turkiye Klinikleri J Med Sci 1999;19:130-6

92. Steppan CM, Lazar MA. Resistin and obesity-associated insulin resistance. Tren Endoc &

Metab 2002;13:18-23.

93. Fruhbeck G, Gomez-Ambrosi J, Muruzabal FC, Burrell MA. The adipocyte: A model for

integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolsm regulation. Am J

Physiol Endocrinol Metab 2001;280:E827-E847.

94. Wiecek A, Kokot F, Chudek J, Adamczak M. The adipose tissue a novel endocrine organ

of interest to the nephrologist. Nephrol Dial Transplant 2002;17:191-5.

95. D. Stejskal, V. Ruzicka, S. Adamovska, R Jurakavo. Adiponectin concentreations as a

criterion of metbolic control in persons with type 2 diabetes mellitus? Biomed Papers

147(2), 167-172, 2003

96. Matthias B. Schulze, DRPH; Eric B. Rimm, SCD; Iris Shai, RD, PHD; Nader Rifai, PHD;

Frank B. Hu, MD. Relationship Between Adiponectin and Glycemic Control, Blood

Lipids, and Inflammatory Markers in Men With Type 2 Diabetes. Diabetes Care

27(7):1680-1687, 2004

81

97. Mehlika Işıldak, Gülay Sain Güven, Alper Gürlek. Metabolik sendrom ve insülin direnci.

Hacettepe Tıp Dergisi 2004; 35:96-99

98. Dr. Yusuf ÖZKAN, Dr. Süleyman Serdar KOCA, Dr. Vedat GENCER. Decreased Serum

Adiponectin Levels In Hypertensive Patients. Turkiye Klinikleri J Med Sci 2005, 25:519-

524

99. Cho E, Rimm EB, Stampfer MJ, Willett WC, Hu FB: The impact of diabetes mellitus and

prior myocardial infarction on mortality from all causes and from coronary heart disease

in men. J Am Coll Cardiol 40:954-960, 2002

100.Dr. Ahmet ERGÜN. Adipose Tissue And The Adipocyte: Review. Turkiye Klinikleri J

Med Sci 2005, 25:412-420.

101.Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Laakso M: Mortality from coronary heart

disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior

myocardial infarction. N Engl J Med 339:229-234, 1998

102.OkamotoY, Kihara S, Ouchi N, Nishida M, Arita Y, Kumado M, Ohashi K (2002).

Adiponetin reduces atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice Circulation 106,

2767-2670

82