síndrome de cornelia de lange

JOSÉ NICASIO GUTIÉRREZ FERNÁNDEZ* Y MÓNICA PACHECO CUMANI**

*Facultad de Educación Universidad de Cantabria **Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla

1 .l. Historia, etiología, tipología e incidencia

Se conoce como Síndrome de Comelia de Lange (SdCL) a un trastorno congé- nito (presente al nacimiento) caracterizado por un conjunto de anomalías físicas, especialmente faciales, asociadas a retraso mental de grado variable, cuya base genética y molecular es desconocida.

Fue descrito en 1933 por la doctora Cornelia de Lange tras estudiar a dos niñas de 6 y 17 meses con grave retraso mental y del crecimiento, que asociaban una serie de rasgos malformativos muy similares que las hacían muy parecidas.

SÍNDROME DE CORNELIA DE LANGE

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Sospechó una causa común y publicó su observación. Años antes en 1916 el doc- tor Brachmann había publicado los resultados de una autopsia de un niño con defectos severos de los cúbitos, las manos con un solo dedo y características clí- nicas del SdCL.

La etiología de SdCL es desconocida. La mayoría de los casos son esporádicos, aunque se han visto casos en hermanos, en gemelos y en descendencia de padres consanguíneos, lo que puede sugerir una herencia autosómica recesiva. También se han descrito casos en padre o madre e hijola lo que sugiere una herencia auto- sómica dominante.

Por otra parte se ha visto un fenotipo similar en niños con duplicación del brazo largo del cromosoma 3 y en otras anomalías cromosómicas, así como tras la expo- sición a determinados teratógenos durante el embarazo (alcohol, valproico, dilan- tina). También se ha sospechado que el origen pudiera estar en un segmento ines- table de DNA que se amplifica en cada generación, para explicar el agravamien- to de las manifestaciones clínicas en la segunda generación de una familia afecta.

Además muchos rasgos clínicos asemejan a la trisomía parcial 3q, lo que ha Ile- vado a intentar identificar en esta región cromosómica la causa del SdCL, desde un punto de vista microcitogenético y10 molecular, dado que en la mayoría de los casos el cariotipo es normal.

La edad media de los padres no va a favor de neomutaciones dominantes, ya que la media no difiere de la existente en la población general.

Con todo esto lo más probable es que la etiología sea heterogénea.

La incidencia del SdCL no está clara aunque se estima entre 1110.000 (Beck, 1976) y 1160.000 recién nacidos (Opitz, 1994). En España el estudio de malformaciones congénitas ECEMC ha obtenido una prevalencia neonatal mínima (se diagnostican preferentemente las formas completas o severas) de 0,971100.000 (Martinez Frías, 1998). El riesgo de tener un segundo hijo con este síndrome es muy bajo, del 2 al 5%, aunque algunos autores dan un riesgo de recurrencia aún más bajo.

En cuanto al reparto por sexos existe un ligero predon~inio de mujeres (1,311) (Jackson, 1993).


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2. CARACTERISTICAS BIOMÉDICAS, PSICOL~GICAS, CONDUC- TUALES Y SOCIALES

2.1. Características biomédicas

El cuadro clínico es variable en intensidad, desde formas mayores o severas, a menores o poco sintomáticas.

Las mayores o tipo 1 se caracterizan por:

Hipocrecimiento global (98% de los afectados), con microcefalia, que se manifiesta ya al nacimiento (retraso de crecimiento intrauterino) y persiste en la vida adulta en los niños que sobreviven. Además se asocia a prematuridad hasta en un 3 1% de los casos.

Malformaciones externas acl-as: muy característicos defectos por reducción de extremidades que aparecen en un cuarta parte del total de los diagnosticados, manos y pies pequeños con cortedad de los dedos, en otros casos no tienen dedos o están malformados.

Rasgos faciales primitivos:

- Sinofridia o sinofrisis (cejijuntos) presente en el 99 % de los individuos lo cual hace que sea el rasgo más distintivo.

- Nariz pequeña y respingona con los orificios antevertidos, 88 % de los afectados.

- Hirsutismo que puede ser generalizado 78 %.

- Pestañas largas 99 %.

- Labios finos 94 %.

- Filtro prominente 94 %.

- Angiomas.

Otras malformaciones:

- Genitales: criptorquidia en el 73 % de los varones e hipoplasia genital en el 57 %.


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- Cardiacas.

- Digestivas.

- Reno-urológicas: reflujo vesico-ureteral en el 12%.

- Oculares: defectos importantes en la visión en al menos un 50 %, miopía, ptosis, nistagmus.. .

- Auditivas.

Limitaciones en la movilidad articular sobre todo codos en el 64 % e implan- tación proximal del pulgar en el 72 % de los casos, clinodactilia del 5 dedo.

Deficiencia mental que se manifiesta al inicio como retraso en el desarrollo psicomotor. En general el grado se relaciona de forma directa con la intensidad del resto de los datos clínicos. El cociente intelectual varía entre 30 y 86, con una media de 53.

Anomalías en los dermatoglifos o pliegues y líneas de las manos:

- Surco palmar de cuatro dedos 5 1 %.

- Surco único de flexión en el 5" dedo.

- Patrón tenar: figuras en esa región.

- Aumento de incidencia de bucles radiales digitales en dedos distintos del 2".

- Hipoplasia hipotenar con imagen de displasia arrosariada como signo de inmadurez.

- Trirradio axial en posición media o distal.

- Bucle de apertura dista1 o posición oblicua en 4" espacio interdigital (Barr 197 1, Preus 1972, Schaumann B y Alter M 1976, Opitz 1985).

Las formas menores o tipo 11 son las que no muestran defectos de las extremidades y su inteligencia y fenotipo general están poco afectados. Habitualmente se diagnostican fuera del periodo neonatal.

El tipo 111 o fenocopia muestra una gran variabilidad clínica, los rasgos faciales son similares pero la expresión es parcial y a diferencia de los tipos 1 y 11, con frecuencia se asocia a anomalías cromosómicas o a exposición a teratógenos.


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2.2. Características psicológicas

2.2.1. Características psicomotoras

Los que padecen este síndrome en ocasiones presentan asociado retraso psicomotor, observándose en la adquisición de las Iiabilidades de la coordinación, de la actividad mental y muscular. Puede observarse también retraso mental de nivel leve a severo.

En relación con los trastornos del comportamiento, ADAC (2003), señala que no se han realizado estudios abundantes sobre este tema, pero ha querido verse un carácter propio de las personas con SdCL que se caracterizaría por:

Poca habilidad para las relaciones sociales.

Comportamiento repetitivo y estereotipado.

Poca expresión facial de las emociones.

En pocas ocasiones se ha comprobado un comportamiento autoagresivo, pero incluso en los individuos con tipo 2 de SdCL, existe un perfil de perso- nalidad rígido y muy de acuerdo con un medio ambiente muy estructurado.

Tabla I . Características del comportamiento de las personas con SdCL.

En la investigación más importante en este síndrome, la revisión clínica de 3 10 individuos realizada por Jackson y colaboradores (1993) con el soporte de la Cornelia de Lange Syndrome Foundation, citada por ejemplo por el Club del filodendro (2003), aparecen datos relacionados con el desarrollo evolutivo.

Las puntuaciones obtenidas con algunos tests en niños con SdCL son estas:

Test Puntuación Rango

Tests de Inteligencia. 53 <30-85

Escala Bayley de desarrollo para lactantes. 47 <lo-106

Escala Vineland de comportamiento adaptativo. 48 <20-87

Tabla 2. Puntuaciones obtenidas con algunos tests.


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En la siguiente tabla se compara la población en general con las edades en las que alcanzan algunos hitos del desarrollo, en el 50% de los casos, los niños con SdCL.

Hitos en el desarrollo Personas wn SdCL Población

Sonrisa afectiva 3 meses 15 meses

Reír 5 meses 2 meses

Darse vuelta 7 meses 3 meses

Sedestación 12 meses 5'5 meses

Balbucear 10 meses 7 meses

Desplazarse 17 meses 9'5 meses

Primera palabra 18 meses 10 meses

Comprender órdenes 30 meses 10 meses

Comer solo en taza 24 meses 1 1 '5 meses

Andar sin ayuda 24 meses 12 meses

Unir dos palabras 4'5 años 20 meses

Se asea 3 años 2 años

Se viste 4'5 años 3'3 años

Tabla 3. Comparativa poblacional en la consecución de hitos en el desarrollo.

Los informes de la Cornelia de Lange Síndrome Foundation (CdLSF), Inc., matizan estos datos del siguiente modo:

El CI promedio de las personas con SdCL supone un retraso mental de leve a moderado para muchas personas con el síndrome, en lugar de los informes previos que iban de retraso moderado a severo.


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En cuanto al desarrollo, el 25 % de los niños con SdCL presentan retraso en este aspecto. Los retrasos mayores se observan en el área de la comprensión oral y en el lenguaje expresivo. Pero los ámbitos en donde aparece un desarrollo más ajustado son los referidos a la memoria visual y espacial y a la organización perceptiva, con las posibilidades de aprendizaje que en estas áreas brinda actualmente la informática.

Lo que más se destaca es que todas estas personas aprenden a comunicarse y progresan a lo largo de su vida.

2.2.2. Lenguaje y habla

Es uno de los aspectos indispensables. Los niños con SdCL pueden presentar retraso en el lenguaje o dificultad para entender los matices del lenguaje. En ocasiones es debido a que sufren apraxia oral-motriz. Es decir, tienen dificultades para producir los movimientos necesarios para hablar. Esto ocurre con más facili- dad cuando se encuentran en ambientes escolares.

2.2.3. Características conductuales

La persona típica SdCL puede ser descrita como hipersensible e irregular. La hipersensibilidad hace que el niño reaccione fuertemente al estímulo común y que la reacción continúe tiempo después que el estímulo se terminó. Por otro lado, en algunos niños sus rutinas de comportamiento en las áreas de alimentación, sueño y aspectos emocionales son irregulares.

En el momento actual no existe ninguna prueba definitiva para el diagnóstico; debe hacerse basándose en los datos clínicos. Para personas expertas existen pocas dificultades para el diagnóstico de los casos clásicos. Los signos más valio- sos son los faciales, sobre todo la sinofridia (98 %), pestañas largas (99 %), filtro largo, labios finos y comisuras bucales hacia abajo (94 %). Esto unido al retraso mental y pondoestatural, ofrece un diagnóstico con pocas dudas.

El problema del diagnóstico aparece fundamentalmente en los casos leves, es decir en los tipos 11 y 111 dónde tanto el retraso mental como el pondoestatural son menos frecuentes y marcados y los rasgos faciales están atenuados. A veces no aparecen malformaciones en las extremidades.


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El diagnóstico prenatal es posible en algún hermano de un caso conocido, en el que existan anomalías de los miembros, microcefalia y retraso de crecimiento intrauterino visibles en las ecografías prenatales.

La mortalidad es alta, hasta tres veces la de la población general en algunas series (Beck, 1985). Las causas más frecuentes fueron respiratorias (neumonía, crisis de apnea, aspiración masiva de alimento al pulmón, displasia broncopulmonar ...), seguidas por las malformaciones cardiacas y digestivas. En los que se realizó autopsia, el hecho más significativo en el cerebro fue la microcefalia.

Durante la revisión de Jackson citada anteriormente tuvo lugar el fallecimiento de 14 niños con SdCL. Todos los casos fueron formas graves. 3 murieron por crisis de apnea, 3 por enfermedad cardiaca, 3 de aspiración masiva de alimento al pulmón, 2 por vólvulo intestinal, 2 en el postoperatorio por causa inexplicable, 1 por displasia broncopulmonar grave.

5.1. Ámbito médico

Durante el periodo de recién nacido y lactante presentan dificultad para la ali- mentación (77 %) que junto al reflujo gastroesofágico (48 %) agrava el problema del hipocrecimiento. El reflujo gastroesofágico requiere un tratamiento precoz y efectivo que en ocasiones debe de ser quirúrgico.

En un 25% de los casos existe patología respiratoria recidivante, en algunos casos directamente relacionados con el reflujo.

Es frecuente también la patología oftalmológica: miopía, ptosis, estrabismo, nistagmus. Su tratamiento está dificultado porque los niños en general no toleran las gafas.

En un 20% de los afectados se ha descrito además sordera de grado variable. En estos casos es preciso un diagnóstico precoz ya que puede condicionar un retraso en el lenguaje.


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Se asocian también malformaciones cardiacas (25%) de grado variable, lo más frecuente son los defectos del tabique.

En relación con el crecimiento en general la talla es baja pero proporcionada. Existen curvas de crecimiento de peso, talla y perímetro cefálico especiales para niños y niñas con SdCL con las que se puede seguir su crecimiento. En caso de observar una desviación respecto a estas curvas, se deben estudiar otras patolo- gías asociadas.

No se deben dar suplementos calóricos que no mejoran el crecimiento salvo en caso de que existan criterios específicos.

Algunos individuos presentan defecto de hormona de crecimiento y requieren tratamiento exógeno. La hormona de crecimiento no mejora la talla final cuando no existe déficit de la misma.

La aparición y curso de la pubertad ocurre de forma similar a la población general, tanto en cuanto a cambios fisicos como en el campo emocional y del comportamiento.

La menstruación puede suponer un problema para los cuidadores, sobre todo en mujeres con problen~as de comunicaciói~. Además es importante prevenir emba- razos desde el momento en que se inicia el periodo fértil. Existen diversas posibilidades terapéuticas de contracepción entre las que se elegirá la más adecuada para cada situación.

Entre los varones, está aunlentada la frecuencia de testes no descendidos (casi un 10 % frente a un 2 % en la población general). El tratamiento médico tiene un alto índice de fracaso por lo que en general requieren descenso quirúrgico, para evitar riesgo de malignización en escroto.

5.2. Ámbito psicopedagógico

La mayoría de los autores coinciden en que el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo. Así ADAC-Andalucía (2003) defiende que se deben prestar terapias de acuerdo con las necesidades de cada afectado. como:

Terapia física.

Terapia ocupacional.


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Servicios de Educación Especial.

Miembros artificiales o prótesis auditivas.

De la revisión de los trabajos que mas profundizan en este síndrome, podemos obtener las indicaciones que recogemos a continuación (ADAC (2003), Morse (2000), CdLSF (2001).

5.2.1. Comunicación

Se han señalado varios factores predictores de la probabilidad de que un niño con el síndrome adquiera habilidades de habla y lenguaje:

Peso al nacer.

Conexión social.

Problemas de audición.

Malformaciones de los miembros superiores.

Desarrollo motor: sentarse y caminar.

Del conocimiento e importancia de estos factores se deduce la necesidad de evaluaciones de habla y lenguaje, sin esperar a que aparezcan las primeras pro- ducciones, sino a pariir de los dos meses de edad.

Dada la relación entre desarrollo del lenguaje y capacidad auditiva, se deben realizar pruebas de audición tempranamente y de forma repetida. Siempre es conveniente que a pesar de malos resultados en pruebas de audición hablemos a los pequeños como si nos respondieran. Las orientaciones de los especialistas pueden aconsejar el empleo de audifonos o de métodos alternativos de comunicación, empleando signos, señas, o pizarras y tableros de comunicación. Debemos tener presente que a pesar de que el objetivo para aquellos niños que no pueden hablar o les es difícil hablar, es que puedan hablar, es necesario que se puedan expresar, como medio para participar en su aprendizaje.

La lengua de signos puede o no ser una ruta efectiva para algunos de estos niños debido a sus dificultades de recepción tales como:

Atención visual débil.


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Incapacidad de la vista.

Naturaleza transitoriaJespacial/veloz de la lengua de signos.

Las dificultades de expresión pueden serles difíciles debido a factores tales como:

Malformaciones del labio superior.

Dispraxia, dificultad para ejecutar movimientos rítmicos, ligeros y secuen- ciales con las manos.

Memoria para recordar los movin~ientos.

Aunque se dice que la mayoría de los niños con SdCL tienen potencial de per- cepción visual, esto no necesariamente significa que entienden todas las formas del estímulo visual.

Evidentemente la tecnología ofrece mucl~as opciones para aumentar la comuni- cación. Sin embargo, para que los ordenadores sean una solución es necesario que los niños aprendan habilidades básicas, para poder usar la tecnología eficazmen- te coino medio de comunicación. Necesitan tener tanto el entendimiento del proceso de la comunicación, como el mundo de objetos concretos, antes de que puedan ser capaces de manejar el mundo de los símbolos abstractos.

5.2.2. Comportamiento

Algunas personas con SdCL no presentan problemas de comportamiento y otras padecen problemas leves y transitorios. Los problemas de comportamiento en estas personas se pueden superar. No obstante en ocasiones se presentan casos de agresiones o autoagresiones.

Los problemas del comportamiento en ocasiones so11 reactivos, al responder a una situación biológica o del entorno de la persona, y10 cíclicos, es decir, dejan de presentarse y vuelven. Los períodos donde estas situaciones son más frecuentes son en la primera infancia y en la adolescencia.

Para abordar los trastornos del comportamiento se deben seguir estos pasos:

Buscar e intentar eliminar problemas médicos subyacentes: molestias gastrointestinales, dolores musculares, infecciones de oído, caries, convulsiones, etc.


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En el caso de que no se encuentren problemas médicos, o si aún tratándolos el trastorno de comportamiento se mantiene, deberíamos intentar identificar la fuente del problema, buscar patrones repetitivos: si el comportamiento ocurre siempre igual, en el mismo lugar o con una persona específica; si el entorno no promueve una estructura suficiente o no existe un programa educativo o recreativo apropiado.

Es fundamental utilizar datos procedentes de las observaciones y no dejarse llevar por las impresiones.

El empleo de técnicas de modificación de conducta es el medio más adecuado para controlar tanto los antecedentes como los consecuentes de los com- portamientos.

5.2.3. Escolarización

La intervención precoz debe comenzar en cuanto sea posible. Es importante que los profesionales sean capaces de coordinar la información y los programas de intervención, además de ofrecer apoyo en el ámbito emocional.

Las posibilidades son variadas, dependiendo de los casos: desde llevar al niño a un entorno social para que se relacione con otros, jugando y aprendiendo, a que un especialista acuda a la casa del niño para ayudar en su cuidado, planificar y10 llevar a cabo la estimulación.

Siempre es importante que cuando las posibilidades y limitaciones estén esta- blecidas los que cuiden al niño se relacionen con esos especialistas que establez- can los objetivos, actividades y mitología adecuada. La Cornelia de Lange Síndrome Foundation, recomienda lo que denomina "Plan de Servicio Familiar Individualizado" o "Plan Educativo Individualizado", consistentes en acuerdos entre los que cuidan al niño y los especialistas, abarcando los servicios y terapias utilizadas, respondiendo a los interrogantes ¿qué?, ¿cómo?, ¿cuándo?, ¿cuánto tiempo?

En relación con la integración escolar, la mayoría de las personas con SdCL pueden ser incluidas en un entorno regular. Al igual que en otros síndromes, las posibilidades de la integración dependen tanto de las necesidades especiales del niño como de las posibilidades educativas del entorno. En cualquier caso es importante que los padres conozcan tanto las normas aplicables en su Comunidad


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Autónoma, como los servicios psicopedagógicos y órganos de la Administración encargados de este tema.

La Cornelia de Lange Síndrome Foundation insiste en que a diferencia de hace algunos años, actualmente existe un amplio consenso en cuanto a que los com- portanlientos nuevos o difíciles de una persona con SdCL no suponen un mal carácter, sino que pueden estar motivados porque el niño intenta decir algo o puede liaber agotado otras formas de comunicarse. Por ello el entorno de aprendizaje siempre es muy importante, recomendándose los siguientes aspectos.

Entorno físico

Valorar si genera tensión en los sentidos de las personas; si existen ruidos frecuentes e inesperados; si la habitación está organizada visualmente y favorece la atención.

Si los materiales y los lugares de trabajo están claramente organizados y accesibles y favorecen la estabilidad y seguridad.

Si hay lugares más tranquilos para poder dishtar de descansos.

Programación

En la integración escolar se espera que los alumnos participen en todas las actividades del aula. Sin embargo el ritmo no siempre puede ser seguido por estos alumnos, dado que les resulta dificil adaptarse a ambientes en donde la rutina no es constante. Si además existen dificultades motoras, la siiuación se complica.

Iniciar los aprendizajes con actividades conocidas y agradables afiadienda gradualmente los no conocidos.

Valorar si las actividades deben ser adaptadas.

Conveniencia de emplear, junto con las instrucciones verbales, indicaciones que incluyan demostraciones, dibujos o incluso ejercicios en donde el avance sea paso a paso.


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Como hemos dicha, con los alumnos con CdLS la rutina organizada, predecible, calmada junto a los medio ambientes organizados, parecen ser lo que mejor funciona. Por ello estrategias como el uso de sistemas de horarios y calendarios, los sistemas de objetos, dibujos, marcadores de líneas y10 palabras pueden ayudar a que participen y se preparen para los cambios. Los horarios y calendarios deben preparase de la manera en que el niño entienda mejor.

Hay que permitir al niño suficiente tiempo para procesar, planear e imple- mentar su respuesta a la información que se le da y que pueda utilizar vías de acceso como el tacto. Favorecer hasta donde sea posible la individuali- zación, sobre todo en la cantidad y en el paso de unas actividades a otras. Aprovechar las habilidades visuales que el alumno posiblemente tiene; para ello es conveniente dar instrucciones orales, después presentar las preguntas visualmente o realizar demostraciones del contenido a enseñar, para, finalmente, terminar dando las instrucciones oralmente otra vez. El apurar al niño puede añadir tensión, lo que a su vez reduce el tiempo que tiene para procesar.

En ocasiones nluchos alumnos se desempeñan mejor cuando se les ofrecen experiencias concretas de aprendizaje. Por ejemplo: acudir a una tienda para practicar las maternaticas, para que compren los artículos que necesitan. Es habitual que en los centros de educación especial "esta tienda" se construya en las propias clases. Con actividades de este tipo se trabaja, ade- más de las matemáticas, la planificación, la lectura, la movilidad, seguridad, etiqueta social, etc.

Cuando existan dificultades para la escritura, hay que valorar la posibilidad de emplear adaptadores, incluidos los ordenadores.

Otra estrategia fundamental es el empleo adecuado del descanso. Lo ideal sería ajustarlos en funciones de los niveles de excitación que posean. Algunos necesitarán ayuda especial o preenseñanza, en un aula de clases especiales, para poder dominar las materias que les causan dificultad en un aula de clases regulares.


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Interacción social

En ocasiones los niños con SdCL tienen dificultades para su interacción con los compañeros por sus diferentes estilos de comunicación, habilidades e intereses. Para superarlas los adultos tienen que planificar actividades que promuevan que los niños que no tienen SdCL aprendan a jugar con los que lo tienen.

Algunos estudiantes tienen dificultad para tomar la iniciativa y dar a cono- cer lo que necesitan. Para ellos las horas de recreo o sin estructura con sus compañeros, les son difíciles debido a la naturaleza impredecible de los eventos sociales y la ansiedad que sienten en situaciones desconocidas en las que no saben qué esperar. Para promocionar positivamente el crecimiento social-emocional de estos alumnos, hay que determinar si sería bueno que el alumno se convirtiera en "hermanolhermana mayor" de un niño más pequeño, o si sería útil para él incluirle en un programa de habilidades sociales, en un gmpo pequeño, con otros alumnos que estén expe- rimentando problemas similares.

Cuando los alumnos con CdLs padecen incapacidades adicionales se esco- larizan en aulas cerradas. En estos casos hay que favorecer las actividades sociales, aquellas que favorezcan la interacción con otros.

Tabla 4. Entorno fisico, programación e intervención social.

5.2.4. Familia

Cuando se recibe un diagnóstico de este tipo es comprensible que el impacto sea abrumador. Es el comienzo de un proceso perenne de encausar y reencausar sentimientos, pensamientos, acciones y creencias. Habrá tristeza, pero también feli- cidad. También se tendrán que tomar muchas decisiones; pero estas decisiones no necesitan ser hechas en soledad. Existen muchas familias, asociaciones y profesionales que están listos y dispuestos para ofrecer información, apoyo y aliento a las personas que lo solicitan.

Con frecuencia a las familias les cuesta aceptar el diagnóstico del síndrome Cornelia de Lange. El aturdimiento, la ira, el rechazo, la culpa y la tristeza son reacciones comunes. La mayoría de las familias se ajustan a su nueva situación.


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Cuando la tristeza y la depresión se prolongan en los miembros de la familia, hay que acudir a tratamiento psicológico/psiquiátrico lo antes posible. Además del ajuste inicial que estas familias tienen que hacer, las tensiones intermitentes en el transcurso de la vida del niño, pueden temporalmente desestabilizar a la familia. Los asociaciones y servicios para familias que funcionan adecuadamente, son aquellos que periódicamente indagan el estado de la familia y continúan ofre- ciendo el apoyo emocional que necesita la familia.

En relación con los hermanos, el reto de los padres de hijos con SdCL consis- te en suplir las necesidades de éstos sin descuidarse de ellos mismos o de los demás hijos. El secreto (y la dificultad) está en alentar a toda la familia a trabajar en conjunto. Un primer paso es brindar a los hermanos suficiente información pre- cisa, realista y adecuada a la edad; aspectos como que no se "contagian", que su hermano necesita de su amor y cuidado y todo lo que logre que los hermanos se sientan cómodos en cuanto a las necesidades del hermano con SdCL sobre cuán- do necesitan ayuda o tiempo solos.

El nacimiento de un niño con este síndrome puede tener un efecto profundo en los abuelos y en toda familia extensa. La pérdida de la imagen de la "familia per- fecta" a menudo deja a los abuelos con una sensación de ira y tristeza. En ocasiones los familiares construyen su propia versión de quién es el "responsable" del síndrome, porque parece importante culpabilizar a alguien. Suelen realizarse con frecuencia preguntas sobre las posibilidades de desarrollo y educativas que el niño dispone; los familiares deberían entender que aunque las necesidades entre un niño con síndrome y otro que no lo es son diferentes, muchas son las mismas y que todos los niños saben instintivamente cuándo son amados y aceptados. Hay muchas situaciones en donde se puede ayudar: paseos, lenguaje y lectura, cuida- dos especiales, regalos bien elegidos, y cómo no: llamadas alentadoras.

La mayoría de los padres necesitan tener un tiempo de descanso, separados de la constante demanda de cuidar de sus hijos. Esto es especialmente necesario en los padres con hijos con discapacidad. Aunque pueden aflorar sentimientos de cul- pabilidad, disponer de este tiempo es crucial para luego seguir atendiendo lo mejor posible al niño. Los centros de estimulación, los colegios y las asociaciones, cada vez disponen en este aspecto de más servicios y mejor organizados.


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6. RECURSOS

6.1. Bibliografía

Allason, J.E. Hennekam, R.C. Ireland, M. (1997). De Lange syndrome: subjec- tive and objective comparison of the classical and mild phenotypes. J. Med. Genet. Aug. 34 (8): 645-50.

Berney, T.P. Ireland, M. Burn, J. (1999). Behaviouralphenotype of Cornelia de Lange Syndrome. ADC Online.

Cruz. M. Bosch, J. (1998). Atlas de Síndromes pediátricos. Barcelona: Espax Publicaciones Médicas.

Fernández, J. Tango, C. (2000). Sindrome de Cornelia de Lange.

Ireland, M. (1996). Cornelia de Lange syndrome: clinical features, common complications and long-term prognosis. Curr. Paediatr. 6:69-73.

Martínez-Frías, ML. Bermejo, E. Félix, V. Jiménez, N. Gómez-Ullate, J. López, J.A. et al. (1998). Síndrome de Brachmann de Lange en nuestro medio: Características clínicas y epidemiológicas. Anales Españoles de Pediatría; 48:293-8.

Rodriguez, G. Síndrome de Cornelia de Lange. Sevilla: Unidad de Dismorfología del Hospital Virgen del Rocio.

Russell, KL. Ming, JE. Jukofsky, L. Magnusson, M. Krantz, ID. (2001). Dominant paternal transmission of Cornelia de Lange syndrome: anew case and review of 25 previously reported familia1 recurrentes. J. Med. Genet. Dec. 15; 104 (4): 267-76.

Smith, DW. (1978). Atlas de malformaciones somáticas en el niño. Barcelona: Editorial Pediátrica.

6.2. Páginas Web

ADAC: Asociación para las deficiencias que afectan al crecimiento y al desarrollo. (2003). Síndrome de Cornelia de Lange. http://www.geocities.com/HotSprings/villa/452 11


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ADAC-Andalucía (2003). Patologías. Covnelia. http://www.adac-es.net/webs/cornelia.htm

CISATER: Centro de investigación sobre el síndrome de aceite tóxico y enfermedades raras. (2003). Síndrome de Cornelia de Lange. http://cisat.isciii.esler/prg/er~bus2.asp?cod~enf=658

Club del filodendro: Revista electrónica de integración escolar de alumnos con i1.e.e. y dificultades de aprendizaje. (2003). Síndrome de Covnelia-Lange. h ttp:l/enebro.pntic.mec.es/-fdepedro/Comelialange.htn~

CdLSF: Cornelia de Lange Síndrome Foundation, Inc. (2001). Enfrentado los desajios. www.cdlsusa.org

Guerrero Vázquez, J. (2002). Síndrome de Cornelia de Lange. http://www.medynet.com/usuarios/jguerrerof/casosped/0 11 002-sol.htm

Morse, M. T. (2000).

Protocolo de educación pava niños que padecen del síndrome Cornelia de Lange. http:l/www.tsbvi.edulO~~treachlseehear/winter00/con~elia-span.htm http:l/www.kumc.edulgeclsupport/come1ia.html http://www.icondata.comihealth/pedbase/fíles/CORNELIA.HTM http:l/www.tsbvi.edu/Outreachlseehear/fa1198/comelia.htm http://www. bdid.comicornelia.htm

6.3. Asociaciones

Asociación de Deficiencias de Crecimiento y Desarrollo (ADAC) C/ Manuel Villalobos, 41 4 10 19 Sevilla Tel. y Fax: 954 35 87 86 www.geocities.com/HotSprings/villa/452 11

Asociacióil de Deficiencias de Crecimiento y Desarrollo (ADAC-Andalucía) C/ Enrique Marco Dorta, 6. 4 10 18 Sevilla


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Tel.: 954 98 98 89. Fax: 954 98 97 90 E-mail: a.d.a.c@telefóilica.net www.geocities.com/HotSprings/villa/452 11

An International Federation of Communities United by Cornelia de Lange Syndrome. http:/lwww.cdlsworld.org/

Cornelia de Lange Síndrome Foundation, Inc. http://www.cdlsusa.org

Cornelia de Lange Syndrome Association Australasia Inc. www.cdlsaus.org/

Associazione Nazionale di Voluntariato Cornelia de Lange. www.corneliadelange.org/

7. FICHA RESUMEN

7.1. ¿Qué es el síndrome de Cornelia de Lange o Brachmann de Lange?

Es un trastorno congénito (presente al nacimiento) caracterizado por un conjunto anomalías físicas, especialmente faciales, asociadas a retraso mental de grado variable, cuya base genética y molecular es desconocida.

Sus características más significativas en los casos más graves son:

Hipocrecimiento global con microcefalia.

Malformaciones externas.

Rasgos faciales primitivos: sinofridia o sinofrisis (cejijuntos) presente en el 99 % de los individuos lo cual hace que sea el rasgo más distintivo.

Limitaciones en la movilidad articular.

Deficiencia mental.

Retraso psicomotor.


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Poca habilidad para las relaciones sociales.

Comportamiento repetitivo y estereotipado.

Poca expresión facial de las emociones.

En ocasiones comportamiento autoagresivo.

7.2. ¿Cómo se detecta?

En el momento actual no existe ninguna prueba definitiva para el diagnóstico; debe hacerse basándose en los datos clínicos. Para personas expertas existen pocas dificultades para el diagnóstico de los casos clásicos. Los signos más valio- sos son los faciales, sobre todo la sinofridia (98%), pestañas largas (99%), filtro largo, labios finos y comisuras bucales hacia abajo (94%). Esto unido a retraso mental y pondoestatural ofrece un diagnóstico con pocas dudas.

El diagnóstico prenatal es posible en algún hermano de un caso conocido, en el que existan anomalías de los miembros, microcefalia y retraso de crecimiento intrauterino visibles en las ecografías prenatales.

7.3. LA cuantas personas afecta?

La incidencia del SdCL no está clara aunque se estima entre 1110.000 y 1160.000 en recién nacidos.

En España el estudio de malformaciones congénitas ECEMC ha obtenido una prevalencia neonatal mínima (se diagnostican preferentemente las formas completas o severas) de 0,971100.000.

El riesgo de tener un segundo hijo con este síndrome es muy bajo, del 2 al 5%, aunque algunos autores dan un riesgo de recurrencia aún más bajo.

7.4. ¿Dónde me puedo informar?

Cornelia de Lange Síndrome Foundation, Inc. www.cdlsusa.org

Asociación de Deficiencias de Crecimiento y Desarrollo (ADAC) http:lIwww.geociiies.com/HotSprings/villa/452 11


21

7.5. ¿Cómo es el fututo de estas personas?

La mortalidad es alta, hasta tres veces la de la población general en algunas series. Las causas más frecuentes son respiratorias: neumonía, crisis de apnea, aspiración masiva de alimento al pulmón, displasia broncopulmonar.., seguidas por las malformaciones cardiacas y digestivas. En los que se realizó autopsia, el hecho mas significativo en el cerebro fue la microcefalia.

Siempre hay posibilidades educativas y de mejora. Éstas dependen de un diag- nóstico médico y psicológico adecuado; del comienzo de la Atención Temprana lo antes posible; de servicios competentes de apoyo al niño y a su familia con una adecuada coordinación; y del apoyo familiar y entre los familiares tanto en lo educativo como en lo emocional.


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SÍNDROME DE CORNELIA DE LANGEMC Gil(1), MP Ribate(1), FJ Ramos(1,2)

(1)Laboratorio de Genética Clínica y Genómica Funcional. Departamentos de Farmacología-Fisiología yPediatría. Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza.

(2)Servicio de Pediatría, Hospital Clínico Universitario “Lozano Blesa”, Zaragoza.

Gil MC, Ribate MP, Ramos FJ. Síndrome de Cornelia de Lange. Protoc diagn ter pediatr. 2010;1:1-12.

RESUMEN

El Síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) es un trastorno del desarrollo hereditario con trans-misión dominante que se caracteriza sobre todo por un fenotipo facial distintivo, anomalíasen extremidades superiores y retraso del crecimiento y psicomotor. La prevalencia es variableoscilando entre 1:62.000-1:45.000 nacimientos. En la actualidad, se conocen tres genes cau-sales: NIPBL, SMC1A y SMC3 que codifican proteínas reguladoras o estructurales del Complejode Cohesinas. Las bases patogénicas del síndrome no están claras pero parecen relacionarsecon problemas de regulación de la expresión génica y/o de la cohesión cromosómica. Clínica-mente se distinguen tres fenotipos: grave, moderado, y leve, pero el primero sólo ha sido ha-llado en pacientes con mutaciones en el gen NIPBL. En muchos de estos niños el reflujo gas-troesofágico es un problema médico importante que puede causar alteraciones del compor-tamiento y en ocasiones requiere tratamiento quirúrgico. El retraso mental es de grado varia-ble, siendo también más importante en pacientes con mutación en NIPBL.

Palabras clave: Síndrome Cornelia de Lange (SCdL). NIPBL. SMC1A. SMC3. Genes. Mutaciones.

SUMMARY

Cornelia de Lange Syndrome (CdLS) is a clinically heterogeneous dominant disorder characteri-zed by distinctive features including facial dysmorphia, limb malformations and growth andcognitive impairment. Prevalence estimates range from 1:45.000 to 1:62.000 livebirths. Cu-rrently, three causative genes are known: NIPBL, SMC1A and SMC3, which codify structural or re-gulatory proteins from the Cohesin Complex. Although the pathogenic bases of the syndromeremain unclear, it has been hypothesized that CdLS is related to anomalies in gene expressionregulation and/or chromosome cohesion. Clinically, three phenotypes can be distinguished: se-vere, moderate and mild. The severe one has been only seen in patients carrying mutations inthe NIPBL gene and many of these patients have gastroesophageal reflux, which may cause be-haviour changes and needs surgical repair. Mental retardation is almost a constant feature ofvariable degree, although the more severe cases are patients with mutations in NIPBL as well.

Key words: Cornelia de Lange Syndrome (CdLS). NIPBL. SMC1A. SMC3. Genes. Mutations.


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INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Cornelia de Lange (SCdL) (OMIM# 122470 y 300590) es un trastorno del desarro-llo hereditario con transmisión dominante quese caracteriza por un fenotipo facial distintivo,anomalías en extremidades superiores y retrasodel crecimiento y psicomotor1,2. Fue descrito porprimera vez en el año 1933 por la Dra. Corneliade Lange en dos niñas3. Clínicamente se distin-guen tres fenotipos el grave, el moderado, y elleve4. La prevalencia es variable según los estu-dios publicados, oscilando entre 1:62.000-1:45.000 nacimientos5. Aunque la mayoría delos casos son esporádicos, existen casos familia-res con un patrón de herencia dominante, inclu-yendo casos con mosaicismo germinal6. En elaño 2004 se describió el primer gen asociado alSCdL, denominado NIPBL7,8, y posteriormente se

identificaron dos genes más el SMC1A9-11 y elSMC310. Todos ellos tienen en común el codificarproteínas implicadas en el Complejo de Cohesi-nas, y han dado lugar a un nuevo tipo de enfer-medades denominadas “Cohesinopatías” quepor el momento incluyen al SCdL y al Síndromede Roberts/SC focomelia10.

CLÍNICA

Los pacientes con SCdL presentan un fenotipocaracterístico en el que destaca una facies pe-culiar, alteraciones en las extremidades y re-traso del desarrollo pre y postnatal con retrasopsicomotor/mental (Figura 1). Además, pre-sentan malformaciones congénitas que afec-tan a distintos órganos o sistemas, que a con-tinuación desarrollamos.

Figura 1. Fotos de pacientes con SCdL. Los pacientes A y B, tienen mutaciones en el gen NIPBL y una clínica gra-ve y moderada respectivamente. El paciente C, presenta una mutación en el gen SMC1A y una clínica leve.

NIBL

SMC1A

A1 A2

B1 B2

C1 C2


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Los rasgos craneofaciales en el SCdL incluyenmicrocefalia, sinofridia con cejas arqueadas,pestañas largas y finas, nariz pequeña conpuente nasal deprimido y ancho, narinas ante-vertidas y un filtrum alargado y prominente.Presentan además un labio superior fino con co-misuras orientadas hacia abajo, paladar eleva-do, diastema dentario y micrognatia (Figura 1).Los pabellones auriculares son de implantaciónbaja y rotados hacia atrás. El seguimiento de losindividuos con sospecha de SCdL es importanteya que algunos hallazgos clínicos pueden pasarinicialmente desapercibidos12.

Estos pacientes presentan un hirsutismo ge-neralizado, que se aprecia sobretodo en la ca-ra, espalda y extremidades. Además, suelentener un cuello corto con una implantaciónbaja de la línea posterior del cabello.

Las alteraciones en las extremidades son fre-cuentes y pueden ayudar en el diagnóstico deSCdL. La mayoría de los pacientes presentanmanos y pies pequeños13. Además se ha descri-to acortamiento desproporcionado del primermetacarpo, así como sindactilia y braquiclino-dactilia del quinto dedo y pliegue palmar trans-verso unilateral. Un tercio de estos pacientespresentan malformaciones graves de las extre-midades superiores, que van desde la oligodac-tilia hasta la hipoplasia del cúbito o la ausenciacompleta de antebrazo, con una implantaciónde los dedos a nivel del codo (Figura 1)12. Las ex-tremidades inferiores se afectan con menor fre-cuencia, siendo la alteración más común unasindactilia parcial del segundo y tercer dedo13.

Otro de los hallazgos más habituales en pacien-tes con SCdL es el retraso psicomo tor/men tal. Elrango de éste es muy amplio y puede ir desdeun cociente intelectual (CI) normal o borderline

con problemas de aprendizaje, hasta una defi-ciencia mental profunda. Todas las áreas deldesarrollo intelectual suelen estar afectadas,pero la del lenguaje es la más importante. Lamemoria visual/espacial suelen estar respeta-das. Los problemas de comportamiento son fre-cuentes, destacando la hiperactividad y déficitde atención, agresividad, episodios de autole-siones, timidez extrema, perseverancia, com-portamiento obsesivo compulsivo y depresión,y necesitan de un seguimiento continuo12.

Es también muy común el retraso de crecimien-to intrauterino y postnatal. Los recién nacidoscon SCdL suelen tener un peso, talla y períme-tro cefálico por debajo del percentil 3, habién-dose desarrollado curvas de crecimiento especí-ficas para este síndrome. Los problemas de ali-mentación en los primeros meses o años de vi-da (muchos necesitan sonda nasogástrica) con-tribuyen a la persistencia de este problema.

Desde el punto de vista neurológico se sabeque alrededor del 23% de estos pacientes pre-sentan ataques epilépticos, que se controlan enla mayoría con un tratamiento adecuado. Haypacientes con neuropatía periférica y una altatolerancia al dolor. Puede existir inicialmenteuna tendencia a la hipertonía, pero es más fre-cuente la presencia de hipotonía; los reflejossuelen ser normales. Las alteraciones del sueñotambién suelen ser frecuentes. Los hallazgosneuroradiológicos más significativos son ventri-culomegalia, aumento del espacio subaracnoi-deo (cisternas basales), atrofia de la sustanciablanca, principalmente a nivel de lóbulos fron-tales, o hipoplasia del tronco encefálico.

Dentro de las alteraciones del aparato digestivoel reflujo gastroesofágico (RGE) es muy frecuen-te en estos pacientes (>90%) y a menudo re-


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quiere intervención quirúrgica12. El desarrollodel esófago de Barrett, la hernia diafragmáticay la estenosis esofágica también son frecuen-tes1. Además, se han descrito algunos casos deestenosis pilórica, malrotación y un aumentodel riesgo de formación de vólvulos12. Es impor-tante destacar que el RGE puede ser la causa decambios inexplicables en el comportamiento yel humor de estos pacientes.

El 25% de los pacientes presentan cardiopatíacongénita, siendo las más comunes la esteno-sis de la válvula pulmonar y la comunicacióninterventricular. Menos frecuentes son los de-fectos del canal atrioventricular, la tetralogíade Fallot o la coartación de la aorta12.

Más del 40% de los individuos presentan mal-formaciones genitourinarias, entre las que seencuentran las anomalías estructurales deltracto urinario, el reflujo vesiculouretral, la di-latación de los cálices renales o el riñón displá-sico. Un alto porcentaje de estos pacientes pre-sentan anomalías genitales. En los varones eshabitual la criptorquidia, también puede exis-tir hipospadias o micropene. En las niñas esfrecuente la hipoplasia de labios mayores. Loscambios puberales suelen producirse a la edadcorrespondiente o con sólo un ligero retraso12,13.

En el aparato auditivo se ha observado que lapresencia de estenosis auditiva externa pre-dispone a episodios frecuentes de otitis mediay sinusitis. El 60% de los pacientes con SCdLpresentan pérdida de audición, neurosensorialo de transmisión, por lo que se recomiendacomprobarla periódica mente12.

A nivel oftalmológico, los hallazgos más co-munes son la miopía, ptosis y blefaritis. Exis-ten otros menos frecuentes como la obstruc-ción del conducto nasolacrimal, la microcór-nea o el nistagmus12.

CLASIFICACIÓN CLÍNICA

Dada la gran heterogeneidad clínica que pre-senta el SCdL se han propuesto distintas formasde clasificación dependiendo del grado de afec-tación de los pacientes. De todas ellas, la másutilizada es la propuesta por Gillis en el año2004, que considera tres formas de SCdL, la le-ve, la moderada y la grave (Tabla 1). Esta clasifi-cación se basa en la valoración de tres paráme-tros fenotípicos: el grado de reducción de lasextremidades, el nivel de desarrollo y de las ha-bilidades cognitivas y el percentil de crecimien-to. Según esto, la forma leve se caracterizaría

Tabla 1. Clasificación de las distintas formas del SCdL según la gravedad de los rasgos fenotípicos (Modifica-da de Gillis et al, 20044).

PARÁMETROS CLASE I (Leve) CLASE II (Moderada) CLASE III (Grave)

Reducción en No reducción Alteraciones parciales, Alteraciones graves ≤2 las extremidades oligodactilia (>2 dedos dedos en manos

en cada mano)

Desarrollo y habilidades Retraso motor <2 años Retraso motor >2 años, habla Retraso motor profundo,cognitivas Presentan capacidad de habla y comunicación limitada pérdida significativa

y comunicación de la comunicación

Crecimiento* > percentil 75 Entre el percentil 25-75 <percentil 25

* Los percentiles de la talla, el peso y el perímetro cefálico están referidos a las curvas estándar específicas del SCdL.


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por no presentar reducción de las extremida-des, tener capacidad de comunicación y habla yun retraso del crecimiento mínimo. En la formamoderada habría defectos en las extremidadesparciales (oligodactilia), con una capacidad dehabla y comunicación limitadas y un retraso delcrecimiento más acentuado. Por último, la for-ma grave presentaría defectos importantes delas extremidades y un retraso significativo delcrecimiento y del desarrollo psicomotor4.

BASES MOLECULARES DEL SCdL

Actualmente se conocen tres genes relacio-nados con el SCdL: NIPBL, SMC1A y SMC37-10.

El gen NIPBL codifica un factor regulador delcomplejo de las Cohesinas y los genesSMC1A y SMC3 codifican las subunidades es-tructurales que constituyen su núcleo cen-tral (Figura 2A). El complejo proteico de lasCohesinas tiene forma de anillo constituidopor los componentes estructurales: SMC1A ySMC3, las kleisinas RAD21/REC8 y los antí-genos estromales SA1/SA2/SA314. Con élinteraccionan distintos factores reguladorescomo: NIPBL, MAU-2, PDS5, y ESCO2 (Figura2A). Esta máquina proteica parece tener unpapel fundamental en la cohesión cromosó-mica durante la replicación y reparación delADN y en la segregación coordinada de lascromátidas hermanas15.

Figura 2. A. Representación del anillo de Cohesinas incluyendo al ADN. Se distinguen las proteínas estructura-les: SMC1A y SMC3, kleisinas RAD21/REC8 y los antígenos estromales SA1, SA2 y SA3, y las proteínas regulado-ras: NIPBL, MAU-2, PDS5, y ESCO2. B. Representación de la remodelación de la cromatina por acetilación/des-acetilación de los nucleosomas (cilindros) mediada por las histonas acetiltransferasas (HATs) y las histonas des-acetilasas (HDACs). Los nucleosomas acetilados (círculo negro) facilitan la expansión de la cromatina y la expre-sión génica. Los nucleosomas desacetilados favorecen la compactación de la cromatina y disminuyen la ex -presión génica. Los últimos hallazgos sugieren que NIPBL interviene en el reclutamiento de las desacetilasasHDAC1 y HDAC3, favoreciendo la compactación de la cromatina e inhibiendo la expresión génica.

APDS5

SMC1A

MAU-2

NIPBL

ESCO2

RAD21/REC8

SA1/SA2/SA3

NIPBL

HATs

Cromotina desacelitadaflExpresión génica

Cromotina acelitada› Expresión génica

HDACs

SMC3

B


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Aunque se conocen las funciones estructura-les de las proteínas SMC1A y SMC3, no estáclara la actividad reguladora de NIPBL. Seacepta que es una adherina que podría esti-mular la hidrólisis del ATP de los dominioscabeza de las subunidades SMC. Esto facili-taría la apertura del anillo de Cohesinas, per-mitiendo el paso del ADN, y el ensamblajede esta máquina proteica a los cromoso-mas16. Según todo esto, las manifestacionesdel SCdL podrían deberse a defectos en la co-hesión debidos al mal funcionamiento delanillo de Cohesinas. Sin embargo existen to-davía dudas, porque la mayor parte de lospacientes con SCdL presentan defectos levesen la cohesión de las cromátidas herma-nas17,18.

Recientemente se ha demostrado la interac-ción de NIPBL con las histonas desacetilasas1 y 3 (HDAC1 y HDAC3) y su relación con ladesacetilación de los nucleosomas de la cro-matina. Los nucleosomas acetilados facilita-rían la expansión de la cromatina y la expre-sión génica, mientras que la desacetilaciónde los nucleosomas tendría el efecto contra-rio. El hallazgo de que NIPBL interviene en elreclutamiento de las desacetilasas HDAC1 yHDAC3, sugiere que podría favorecer la com-pactación de la cromatina y la inhibición gé-nica (Figura 2B)19.

De los tres genes causales del SCdL el más im-portante cuantitativamente es NIPBL. Este genestá localizado en la región 5p13-14 y presentauna gran heterogeneidad alélica. Se conocen144 mutaciones diferentes que afectan aproxi-madamente al 45 % de los pacientes conoci-dos4,7,8,20,21. De éstas, el 34,5% cambian el marcode lectura, el 23,6% cambian un aminoácido, el18,8% producen codones de stop, el 16% afec-

tan a las secuencias de corte y empalme y el6,2% incluye al resto. La localización de estasmutaciones en la secuencia del gen muestrauna distribución peculiar. Las mutaciones pun-tuales, de cambio de aminoácido, se concen-tran en el extremo carboxi terminal, en la lla-mada región HEAT-repeat (43,3%), mientrasque las mutaciones más graves que producentruncamiento de la proteína son más frecuen-tes en la región N-terminal22. Curiosamente, elfenotipo de los pacientes con la misma muta-ción no siempre es el mismo, encontrándose, aveces, grandes diferencias fenotípicas (Figura1). Todo ello ha sugerido la influencia de otrosfactores, genéticos o no genéticos, en la etiolo-gía del síndrome4,17,20,21.

El segundo gen causal más frecuente del SCdLes el SMC1A que está localizado en el cromo-soma Xp11.29. De éste, se conocen 11 muta-ciones diferentes que afectan aproximada-mente al 5% de los pacientes9-11. La herenciade este gen está ligada al cromosoma X y hansido descritos casos familiares con madres ehijos varones afectados9.

En el año 2007 Deardorff et al., tras revisaruna muestra de más de 100 pacientes NIPBL ySMC1A negativos localizó una mutación enun nuevo gen, el SMC3 localizado en el cro-mosoma 10q25, pero la falta de nuevos casossugiere una incidencia muy baja del mismo10.

Sorprende que todas las mutaciones encontra-das en los genes SMC1A y SMC3 sean mutacio-nes puntuales de cambio de aminoácido o pe-queñas deleciones que no afectan al marco delectura, ésto ha llevado a proponer la hipótesisde que las mutaciones más graves en estos ge-nes podrían ser incompatibles con la vida15.


28

Actualmente cerca del 50% de pacientes conun fenotipo compatible con SCdL no tienenmutación en ninguno de los genes conocidos,por lo que se sospecha la existencia de otrosgenes hasta la fecha no identificados.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

Recientemente, Kline ha propuesto un siste-ma de diagnóstico basado en unos criteriosclínicos mínimos (Tabla 2)12, en el que un indi-viduo se considera que tiene el SCdL si pre-senta:

1. Sinofridia (criterio principal de la catego-ría craneofacial) más tres criterios secun-darios de esta categoría y más los criteriosnecesarios (indicados en Tabla 2) de dosde las categorías de crecimiento, de des-arrollo físico o de comportamiento.

2. Sinofridia (criterio principal de la catego-ría craneofacial), más tres criterios secun-darios de esta categoría y más los criteriosnecesarios (indicados en Tabla 2) de tresde las otras seis categorías, teniendo encuenta que una de ellas tiene que ser de lacategoría de crecimiento, desarrollo físicoo comportamiento.

ASESORAMIENTO GENÉTICO

Aunque la herencia del SCdL es dominante, lamayoría de los casos son esporádicos (99%)debido a la baja probabilidad de reproducciónde los individuos afectados. Los casos familia-res de padres sanos parecen explicarse por laexistencia de un mosaicismo germinal4,6. Pue-de ser recomendable el diagnóstico prenatal

cuando exista algún hermano afectado conuna mutación identificada.

SEGUIMIENTO (EVALUACIÓN) Y TRATAMIENTO DE NIÑOS CON SCdL (Modificada de Ireland, 20011)

Crecimiento y desarrollo

Evaluación• Peso, longitud/talla, perímetro cefálico al

nacimiento, y posteriormente cada 6-12meses durante la infancia.

• Calcular velocidad de crecimiento. Si esinferior a la normal, buscar causa subya-cente (especialmente reflujo gastroesofá-gico).

Tratamiento/manejo• Asegurar una ingesta de calorías adecua-

da, si es necesario a través de sonda naso-gástrica (SNG) si hay problemas de suc-ción.

• En caso de reflujo gastroesofágico (RGE) gra-ve con problemas de alimentación puede sernecesaria una gastrostomía tras la interven-ción de funduplicatura.

Desarrollo psicomotor y comportamiento

Evaluación• Enviar lo antes posible a un centro con pro-

grama de intervención temprana paraidentificar las necesidades específicas deeducación especial.

• Evaluar la audición con otoemisiones y poten-ciales evocados auditivos desde el momento


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Tabla 2. Criterios diagnósticos para el Síndrome de Cornelia de Lange (Modificada de Kline et al, 200712).

CATEGORÍA

Craneofacial

Crecimiento

Desarrollo

Comportamiento

Extremidades

Neurosensorial/piel

Otros sistemas

nº

≥ 2de

≥ 1de

≥ 2de

o

o

≥3 de

≥3 de

CRITERIO PRINCIPAL

Sinofridia (cejas finas y arqueadas)

Peso < del 5º percentil según la edad Altura o talla < del 5º percentil según la edadPerímetro cefálico por debajo < del 5º percentil según la edad

Retraso del desarrollo o mental Dificultades de aprendizaje

Déficit de atención ± hiperactividadComportamiento obsesivo-compulsivoAnsiedadAgresividadComportamiento autolesivoTimidez extremaRasgos autistas

Defectos de reducción con ausencia de antebrazos Manos y/o pies pequeños (por debajo del percentil 3) u oligodactilia Ninguna de las anteriores

PtosisMalformaciones en el conducto lacrimal oblefaritisMiopía ≥-6,00 DMalformaciones oculares mayores o pigmen-tación peripapilarSordera o pérdida de audiciónEpilepsiaCutis marmorataHirsutismo generalizadoMamas y/u ombligo pequeñosMalrotación/malformación intestinal

Hernia diafragmáticaReflujo gastroesofágicoFisura palatinaDefectos cardiacos congénitosMicropeneHipospadiasCriptorquidismoMalformaciones en el tracto renal o urinario

CON

y ≥3 de

Sólo

y ≥2 dey ≥3 de

CRITERIO SECUNDARIO

Pestañas largas Nariz pequeña y narinas antevertidas Filtrum largo y prominente Puente nasal ancho y deprimido Barbilla pequeña y cuadrada Labios finos y comisuras hacia abajo Paladar elevado Diastema

Clinodactilia 5º dedoLínea palmar anormalExtensión anormal de codo1º metacarpiano corto/localizaciónproximal de los pulgaresDeformidades en los dedos de los piesSindactilia en el 2º y 3º dedo del pieEscoliosisPectus excavatumDisplasia o dislocación de cadera


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del diagnóstico. Comprobar la audición cada 6meses para detectar posible hipoacusia deconducción secundaria a otitis media.

• Investigar lo antes posible cualquier alte-ración del comportamiento, buscando unacausa médica, especialmente RGE.

• Evaluar tempranamente las habilidadesco municativas.

Tratamiento/manejo• Iniciar logopedia en pacientes con formas

leves del síndrome.

• Iniciar programa de educación temprana yposteriormente educación especial tanpronto como sea posible.

• Introducir lenguaje de signos o técnicas al-ternativas para reforzar la capacidad decomunicación.

• Tratar con antibiótico las otitis medias y, sies necesario, colocar diábolos.

• Tratar inmediatamente cualquier proble-ma médico que pueda originar alteracio-nes de comportamiento.

• Aplicar técnicas de psicoterapia (modifica-ción del comportamiento) para los proble-mas de comportamiento prolongados,preferiblemente realizada por especialis-tas (psicólogo, psiquiatra o pediatra).

Malformaciones en extremidades

Evaluación• Calcular el índice metacarpo-falángico (ra-

diografía [ex] mano).

• Realizar RX de codos (contractura por su-bluxación de cabeza de radio).

Tratamiento/manejo• No hay datos que demuestren un beneficio

significativo del tratamiento quirúrgico pa-ra los problemas de extremidades.

Audición

Evaluación• Realizar otoemisiones en el recién nacido

afectado, seguidas por potenciales evoca-dos auditivos.

• Comprobar audición cada 6 meses para de-tectar hipoacusia de conducción secundariaa otitis.

Tratamiento/Manejo• Tratar con antibióticos las otitis medias.

• Colocar, si son necesarias, ayudas auditivaslo antes posible.

• Considerar la colocación de diábolos en pa -cientes con otitis de repetición.

Gastrointestinal

Evaluación• Considerar la existencia de reflujo gastroe-

sofágico en pacientes con, estancamientodel crecimiento, anemia, o alteraciones delcomportamiento.

• No realizar estudios de imagen con bario(son de poca ayuda diagnóstica).

• Realizar pHmetría sólo en casos estrictamentenecesarios en pacientes que puedan tolerarla.


31

• Si se programa un estudio endoscópico ba-jo anestesia general, realizar un examencompleto a nivel oftalmológico, otorrinola-ringológico y bucodental.

Tratamiento/Manejo:• Pautar una alimentación con caldos o pu-

rés espesados en pequeñas cantidades,manteniendo al paciente en posición lomás vertical posible.

• Tratar con fármacos si fuera necesario:antiácidos, bloqueantes de receptoresH2 o inhibidores de la bomba de proto-nes.

• Tratar quirúrgicamente (funduplicaturade Nissen ± gastrostomía) en los casosgraves o que no responden a tratamientomédico.

Cardiovascular

Evaluación• Realizar una evaluación cardiológica tras el

nacimiento, incluyendo electrocardiogra-ma y ecocardiografía.

Tratamiento/manejo• Tratar profilácticamente con antibiótico

todos los pacientes con cardiopatía con-génita antes y durante cualquier inter-vención quirúrgica (incluyendo extrac-ciones dentarias) que pueda causar unabacteriemia transitoria con el fin de pre-venir endocarditis.

• Remitir al cardiólogo infantil para evalua-ción completa y tratamiento (si fuera ne-cesario).

Craneofacial

Evaluación• Comprobar el paladar en el momento del

diagnóstico.

Tratamiento/manejo• Remitir a cirugía maxilofacial para repara-

ción quirúrgica de fisura palatina o paraevaluación si se sospecha fisura submuco-sa del paladar.

• Iniciar logopedia tras la reparación quirúr-gica del paladar, especialmente en pacien-tes con formas leves del síndrome.

Oftalmología

Evaluación• Remitir al oftalmólogo para evaluación

completa durante los primeros 6 meses devida.

Tratamiento/manejo• Corregir los defectos de refracción lo antes

posible, ya que las gafas son mal toleradassi no se colocan a edad temprana.

• Corregir quirúrgicamente la ptosis palpe-bral si impide la visión normal.

Genitourinario

Evaluación• Realizar ecografía renal al realizar el diag-

nóstico.

• Vigilar el desarrollo puberal para identifi-car el momento en el que la reproducciónsería posible.


32

Tratamiento/manejo• Realizar orquidopexia, si es necesaria, an-

tes de los 2 años de edad, preferiblementeentre los 6 y los 18 meses. Si hubiera hi-pospadias, repararlo en el mismo tiempooperatorio.

• Tratar con antibiótico y/o cirugía si se pro-ducen infecciones urinarias de repeticiónsecundarias a malformación renal.

Neurológico

Evaluación• Remitir al neurólogo infantil si se produ-

cen convulsiones, ya que es importantedelinear el tipo y potencial frecuencia delos episodios.

Tratamiento/manejo• Utilizar los mismos anticonvulsivantes que

en la población general.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo ha recibido el apoyo del proyectodel Ministerio Español de Salud (Fondo de In-vestigación Sanitaria (FIS) (Ref.# PI061343) yla ayuda de la Diputación General de Aragón(DGA) a los Grupos de Investigación Consoli-dados de la Comunidad (Grupo ConsolidadoB20). Mª Concepción Gil disfruta de una becade Formación de Personal Investigador de laDGA (B120/2006).

BIBLIOGRAFÍA

1. Ireland M. Cornelia de Lange syndrome. In Cas-sidy SB, Allanson JE Eds: Management of gene-tic syndromes. New York: Wiley-Liss Inc.; 2001.p. 85-102.

2. Ireland M, Donnai D, Burn J. Brachmann-deLange syndrome. Delineation of the clinicalphenotype. Am J Med Genet. 1993;47:959-64.

3. De Lange C. Sur un type nouveau de dégénéra-tion (typus Amstelodamensis). Arch Med En-fants. 1933;36:713-9.

4. Gillis LA, McCallum J, Kaur M, DeScipio C, Yae-ger D, Mariani A et al. NIPBL mutational analy-sis in 120 individuals with Cornelia de Langesyndrome and evaluation of genotype-phe-notype correlations. Am J Hum Genet. 2004;75:610-23.

5. Barisic I, Tokic V, Loane M, Bianchi F, Calzolari E,Garne E et al. Descriptive epidemiology of Cor-nelia de Lange syndrome in Europe. Am J MedGenet A. 2008;146A:51-9.

6. Russell KL, Ming JE, Patel K, Jukofsky L, Magnus-son M, Krantz ID. Dominant paternal transmis-sion of Cornelia de Lange syndrome: a new caseand review of 25 previously reported familialrecurrences. Am J Med Genet. 2001;104:267-76.

7. Krantz ID, McCallum J, DeScipio C, Kaur M, GillisLA, Yaeger D et al. Cornelia de Lange syndromeis caused by mutations in NIPBL, the humanhomolog of Drosophila melanogaster Nipped-B. Nat Genet. 2004;36:631-5.

8. Tonkin ET, Wang TJ, Lisgo S, Bamshad MJ, Stra-chan T. NIPBL, encoding a homolog of fungalScc2-type sister chromatid cohesion proteins


33

and fly Nipped-B, is mutated in Cornelia de Lan-ge syndrome. Nat Genet. 2004;36:636-41.

9. Musio A, Selicorni A, Focarelli ML, Gervasini C,Milani D, Russo S et al. X-linked Cornelia de Lan-ge syndrome owing to SMC1L1 mutations. NatGenet. 2006;38:528-30.

10. Deardorff MA, Kaur M, Yaeger D, Rampuria A,Korolev S, Pié J et al. Mutations in cohesin com-plex members SMC3 and SMC1A cause a mildvariant of Cornelia de Lange syndrome withpredominant mental retardation. Am J HumGenet. 2007;80:485-94.

11. Borck G, Zarhrate M, Bonnefont JP, Munnich A,Cormier-Daire V, Colleaux L. Incidence and clini-cal features of X-linked Cornelia de Langesyndrome due to SMC1L1 mutations. Hum Mu-tat. 2007;28:205-6.

12. Kline AD, Krantz ID, Sommer A, Kliewer M, Jack-son LG, FitzPatrick DR et al. Cornelia de Langesyndrome: clinical review, diagnostic and sco-ring systems, and anticipatory guidance. Am JMed Genet A. 2007;143:1287-96.

13. Jackson L, Kline AD, Barr MA, Koch S. De Langesyndrome: a clinical review of 310 individuals.Am J Med Genet. 1993;47:940-6.

14. Hirano T. At the heart of the chromosome: SMCproteins in action. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006;7:311-22.

15. Liu J, Krantz ID. Cohesin and human disease. An-nu Rev Genomics Hum Genet. 2008;9:303-20.

16. Dorsett D. Roles of the sister chromatid cohe-sion apparatus in gene expression, develop-ment, and human syndromes. Chromosoma.2007;116:1-13.

17. Kaur M, DeScipio C, McCallum J, Yaeger D, De-

voto M, Jackson LG et al. Precocious sister chro-matid separation (PSCS) in Cornelia de Langesyndrome. Am J Med Genet A. 2005;138:27-31.

18. Revenkova E, Focarelli ML, Susani L, Paulis M, Bas-si MT, Mannini L et al. Cornelia de Lange Syndro-me Mutations in SMC1A or SMC3 Affect Bindingto DNA. Hum Mol Genet. 2009;18:418-27.

19. Jahnke P, Xu W, Wulling M, Albrecht M, GabrielH, Gillessen-Kaesbach G et al. The Cohesin loa-ding factor NIPBL recruits histone deacetylasesto mediate local chromatin modifications. Nu-cleic Acids Res. 2008;36:6450-8.

20. Selicorni A, Russo S, Gervasini C, Castronovo P,Milani D, Cavalleri F et al. Clinical score of 62 Ita-lian patients with Cornelia de Lange syndromeand correlations with the presence and type ofNIPBL mutation. Clin Genet. 2007; 72:98-108.

21. Bhuiyan ZA, Klein M, Hammond P, van Haerin-gen A, Mannens MM, Van Berckelaer-Onnes I etal. Genotype-phenotype correlations of 39 pa-tients with Cornelia de Lange syndrome: theDutch experience. J Med Genet. 2006;43:568-75.

22. Strachan T. Cornelia de Lange Syndrome andthe link between chromosomal function, DNArepair and developmental gene regulation.Curr Opin Genet Dev. 2005;15:258-64.

WEB DE INTERÉS

• Asociación Española de S. Cornelia de Lange:http://groups.msn.com/corneliadelange

• Cornelia de Lange Syndrome Foundation, Inc.(USA): http://cdlsoutreach.org/index. html

• Cornelia de Lange Syndrome Foundation, Inc.(UK): http://www.barkers.co.uk/CDLS/default.html


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Enfermedades raras. Síndrome Cornelia de Lange (CDLS)

Costales Hurtado Yolanda

Resumen

Dentro del campo de la educación especial nos encontramos a veces con alumnos que padecen las llamadas “enfermedades raras”. En este artículo se intenta dar un concepto global sobre qué es el Síndrome Cornelia de Lange y sus principales características para así dar una atención educativa lo más completa posible.

Abstrac

Inside the field of the special education we think sometimes pupils that they suffer the so called " rare (strange) diseases ". In this article a global concept is tried to give on what it is the Syndrome Cornelia de Lange and principal characteristics this way to give an educational as complete as possible attention.

************************************************************************* Primeramente vamos a definir los términos de “enfermedades raras” y “síndromes”.

En muchas ocasiones hemos oído hablar de las enfermedades raras, pero ¿a qué nos referimos cuando usamos dicho término?

A mediados de los años 80 aparece en Estados Unidos el concepto de enfermedades raras. Estas son aquellas que afecta a un número limitado de la población, con una prevalencia inferior a 5 por 10 000 personas en la Unión Europea. Se calcula que existen actualmente entre 5 000 y 8 000 enfermedades raras diferentes, que afectan a entre un 6 % y un 8 % de la población, es decir, entre 27 y 36 millones de personas en la Unión Europea.

En cuanto a el término “síndrome” podríamos definirlo como un término médico para una condición en la cual existe una recopilación de signos (cambios corporales observables) y síntomas (problemas que se encuentran en el paciente) reconocidos mediante un examen médico.

El Síndrome de Cornelia de Lange se encuentra dentro de las consideradas enfermedades raras ya que la prevalencia estimada en la población general es de 1/10000 y 1/30000, la incidencia exacta no esta clara. Es pues también considerado un Síndrome porque muestra una serie de signos clínicos muy frecuentes y ya establecidos como cuadro clínico.

Cuando hablamos de este síndrome, es de suma importancia hacer mención a dos profesionales de la medicina a los cuales se les adjudica los primeros casos e investigaciones del síndrome de Cornelia de Lange (CDLS). La Dra. Cornelia Catharina


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de Lange, la cual en al año 1932 describía dos niños con rasgos similares y a quien se le reconoce haber definido los síntomas de dicho síndrome; y el Dr. Brachman, el cual en el año 1916 describió síntomas muy similares en un paciente.

Es por ello que cuando nos referimos a dicho síndrome lo podemos encontrar bajo el término Síndrome de Cornelia de Lange o Síndrome de Brachman.

A rasgos generales podíamos decir que es una enfermedad extremadamente rara y congénita ya que esta presente desde el momento del nacimiento. Los síntomas pueden reconocerse al nacer o muy poco después. Es caracterizada por retraso pre y postnatal (se inicia antes del nacimiento, en el segundo trimestre). Afecta a muchos órganos y no siempre se manifiesta de forma severa. Los principales signos clínicos son los rasgos faciales (dismorfía facial peculiar), malformaciones músculo esqueléticas (internas y externas) en manos, brazos y piernas y otras malformaciones físicas. Los niños afectados pueden presentar también retraso psicomotor (retraso en la adquisición de las habilidades de la coordinación, de la actividad mental y muscular) y retraso mental de leve a severo.

El rango y la severidad de los síntomas pueden variar mucho de unos casos a otros, pero como signos clínicos que se dan con más frecuencia se han descrito los siguientes:

• Microcefalia (cabeza anormalmente pequeña)• Braquicefalia/región occipital plana (cabeza inusualmente corta)• Retrognatia/micrognatia• Cejas tupidas, espesas• Hirsutismo (crecimiento excesivo del pelo) en diferentes zonas del cuerpo.• Sinofridia (cejas arqueadas que crecen juntas)• Telecnthus• Pestañas largas, espesas, rizadas• Nariz corta, nariz pequeña, ancha y evertida (vuelta) hacia arriba.• Puente nasal ancho• Narinas antevertidas• Labios estrechos, retraídos, dirigidos hacia abajo, en V invertida.• Philtrum largo (espacio anormalmente grande entre el labio superior y la

nariz)• Cuello corto• Pliegue palmar transversal• Pulgar implantación proximal• Pie corto, braquidactilia en dedos del pie• Sindactilia (dedos unidos) de dedos del pie• Oligodactalia (ausencia de alguno de los dedos) de manos y pies.• Retraso edad ósea• Anomalía en el llanto, llanto débil o agudo• Hipertonía, rigidez, espasticidad• Hiperreflexia• Talla pequeña, enanismo• Retraso de crecimiento intrauterino

Una vez que sabemos cuales son los signos clínicos vamos a analizar cuales son aquellas características de suma importancia, que debemos de tener en cuenta como maestros, al trabajar con alumnos que padecen este tipo de síndrome.


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Muchos niños que han sido diagnosticados con CDLS presentan otra característica común: problemas en el área del habla y de la comunicación, suele tener un retraso significativo. Esto se debe a que padecen apraxia oral-motriz y ello dificulta la coordinación y ejecución de los movimientos motrices necesarios para hablar. Como efectos de esta apraxia oral-motriz podemos señalar la demora o ausencia del lenguaje, y la dificultad para entender los matices y la pragmática del lenguaje.

Otro factor a tener en cuenta es que pueden tener pérdida de audición. El diagnóstico de casi todos los niños con CDLS incluye la pérdida moderada o severa del oído, por ello podrían responder lentamente al estimulo auditorio, debemos de darle tiempo para procesar la información y que formule sus respuestas. Con apurar al niño solo conseguiremos ponerlo tenso y con ello reducir el tiempo que tiene para procesar.

En otros casos, estos alumnos padecen problemas visuales tales como miopía, ambliopía, apariencia de conjuntivitis crónica, fotofobia, y la ptosis.

La ptosis se da cuando existe una caída de los párpados y esto provoca que algunas veces los niños levanten sus barbillas o cejas para ver mejor.

Algunas veces se ha dicho que este tipo de alumnado tiene problemas atencionales, ya que en algunos casos evitan mirar y observar, pero cuando se detecta hay que descartar la posibilidad de que sea a consecuencia de que lo haga para tener tiempo para procesar la información visual o porque el niño piense que la tarea es muy difícil. Utilizan mas su vista periférica que la vista directa porque tienen dificultad para escoger cual de todos los estímulos debe recibir su atención.

También se les suele adjudicar a este tipo de alumnado problemas de comportamiento autodestructivo, pero hay que analizar bien si esos problemas se deben a la incomodidad o dolencia producida por las malformaciones de los sistemas gastrointestinales y genitourinarios o a otras causas.

Los programas de estimulación precoz y otras intervenciones terapéuticas y de desarrollo son muy recomendables. La rutina organizada, predecible, calmada y los medios ambientales organizados parecen ser los que mejor funcionan con estos alumnos.

Cuando nos encontremos con un alumno de estas características es muy importante que nos pongamos en contacto con el profesional de Audición y lenguaje del centro para establecer un sistema de comunicación mientras se trabaja el proceso de reeducación de la voz y se esta en el proceso de aprendizaje del habla. Deberemos seguir las indicaciones del profesional de audición y lenguaje y trabajar conjuntamente para lograr resultados.

Bibliografía.

• Web de la asociación hispana del Sindrome Cornelia de Langehttp://www.corneliadelange.es/

• Orpha.net Portal de información de enfermedades rarashttp://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=ES&data_id=299&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=cornelia-de-


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http://www.corneliadelange.es/

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=ES&data_id=299&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=cornelia-de-lange&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Enfermedad(es)%20implicada(s)=Cornelia-de-Lange--s-ndrome-de&title=Cornelia-de-Lange--s-ndrome-de&search=Disease_Search_Simple



lange&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Enfermedad(es)%20implicada(s)=Cornelia-de-Lange--s-ndrome-de&title=Cornelia-de-Lange--s-ndrome-de&search=Disease_Search_Simple

http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=ES&data_id=299&Disease_Disease_Search_diseaseGroup=cornelia-de-lange&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Enfermedad(es)_implicada(s)=Cornelia-de-Lange--s-ndrome-de&title=Cornelia-de-Lange--s-ndrome-de&search=Disease_Search_Simple&addSigns=1#signs

• Web del instituto de investigación de enfermedades raras (iier) e Instituto de saludCarlos III (isciii)http://iier.isciii.es/er/prg/er_bus2.asp?cod_enf=658

• FEDER Federación Española de enfermedades raras

http://www.enfermedades-raras.org/es/default.htm

• http://www.asociacionadac.org/enfermedades/cornelia%20de%20lange%20.doc

• http://cdlsoutreach.org


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http://iier.isciii.es/er/prg/er_bus2.asp?cod_enf=658

http://cdlsoutreach.org/

síndrome de cornelia de lange

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