sintesis hormon seks steroid

7/25/2019 Sintesis Hormon Seks Steroid

1/7

Sintesis Hormon Seks Steroid

Pendahuluan

Hormone steroid merupakan turunan dari kolesterol melalui kerja enzim yang merubah struktur

bagian rantai dan cincin sterol (Gambar). Organisassi steroidogenik terdiri dari:

1. Proteinprotein yang bekerja dalam pengambilan kolesterol oleh sel!

". #tokrom P$%& yang mengkatalisasi pembelahan cincin karbon dari inti sterol' yang

menghasilkan kelompok hidroksil dan mengubah cincin sterol menjadi struktur

aromatis!

. Oksido reduktase' atau hidroksisteroid dehidrogenase' yang mengkatalisasi oksidasi atau

reduksi alcohol dan keton pada karbon ' 11' 1* dan "&!

$. +eduktase ikatan ganda yang secara ire,ersibel mengurangi ikatan ganda -$%cincin

sterol dari ketosteroid -$!%. nzim sul/onasi dan sul/atase hormone steroid' yang secara berurutan mengakti,asi

hormone steroid dan pelepasan hormone akti/ atau precursor hormone dengan pelepasan

kelompok sul/at. (1)

Produksi hormone steroids ditentukan oleh bioa,ailibilitas kolesterol terhadap enzim pertama

dalam alur steroidogenik' sitokrom P$%& side-chain cleavage (P$%&scc)' begitu juga dengan

le,el dan akti,itas enzim ini dan enzim lainnya yang mengkatalisasi langkah biosintetik

selanjutnya. Hormone tropic secara akut meningkatkan sterooidogenesis dengan mempercepat

pengiriman kolesterol ke P$%&scc dan' dalam jangka panjang' mengontrol kandungan organisasi

steroidogenik' terutama dengan merangsang transkripsi gen encoding enzim sterodogenik

melalui alur yang melibatkan /actor transkripsi' /actor steroidogenik1 (01). Perubahan akut

dan jangka anjang ini dicetuskan oleh system pensignalan dimediasi c2P yang dapat diperkuat

atau diperlemah oleh berbagai /actor pertumbuhan dan sitokin.proteinprotein dan mekanisme

pengaturan yang terjadi pada sintesis hormone adrenal dan steroid gonadal secara prinsipnya

identik. 0ebaliknya' plasenta melepaskan beberapa protein yang berbeda dan mengatur

mekanisme dalam memenuhi produksi hormone steroid. 3ikarenakan hormone steroid memiliki

e/ek yang besar pada saluran pencernaan dan neoplasma yang berkembang pada jaringannya'

inhibisi /armakologis oleh enzim spesi/ik merupakan pendekatan yang baik dengan

kontrasepsi4intrasepsi dan kemoterapi' metode pelengkap yang menekan /ungsi pituitary atau

menekan kerja hormone steroid pada reseptornya. Pengetahuan yang baik tentang struktur


2/7

protein yang terlibat dalam sintesis dan metabolism hormone steroid akan memberikan peluang

baru dalam memberikan obat yang rasional. (1)

LATAR BELAKANG

Pengambilan Kolesterol

0intesis 5olesterol 3e 6o,o dan Pengambilan 7ipoprotein

Dinamika Koloesterol Ester Seluler

Sitokrom P45

nzim Pembelahan +antai 0amping 5olesterol (0itokrom P$%&scc atau 89P11):

gerbang aal alur steroidogenik

+egulasi +eaksi Pembelahan +antai 0amping 5olesterol: kses substrat ke membrane

mitokondria bagian dalam

5ontrol akut dan jangka panjang sterodogenesis: modi/ikasi paska translasi dan regulasi

transkripsional ekspresi gen

1*;Hidroksilase 1*'"& lyase (sitokrom P$%&c1* atau 89P1*): poin control untuk

sintesis androgen

romatase (0itokrom P$%&aro atau 89P1


3/7

Reduktase

%;reduktase: dua enzim' dengan /ungsi jaringan spesi/ik

%=reduktase

Sul"otrans"erase dan Sul"atase

TEKN#L#G$ TERAPAN

Kloning %DNA dan gen en&im steroidogenik

'eneta(kan "ungsi dengan target gen

Penelitian Struktur)"ungsi

K#NSEP TERBAR*

Struktur steroidogenik P45

Hidroksisteroid de!idrogenase

RELE+ANS$ KL$N$S

0tudi molekuler steroidogenesis memiliki konsekuensi klinis yang penting. >erdapat beberapa

kelainan genetic yang terkarakterisasi dengan baik yang mempengaruhi steroidogenesis pada

gonad' adrenal dan plasenta. 5elainan ini umumnya in/ormati,e karena mereka menjelaskan

aspek penting regulasi steroidogenesis dan /isiologi hormone steroid. 3eteksi mutasi pada gen

yang spesi/ik memberikan kesempatan pada klinisi untuk mengidenti/ikasi indi,idu yang terkena

dan karier mutasi dengan menggunakan peralatan genetic molekuler standar. 3eterminasi

struktur enzim metabolisasi steroid memberikan /armakologis pengetahuan baru yang dapat

digunakan untuk membuat penghambat enzim yang lebih e/ekti/ dan spesi/ik untuk digunakan

pada /ertilitas dan proses hormone seks dependen. (1)

De"ek geneti% (ada steroidogenesis (1)


4/7

5arakterisasi molekuler penyakitpenyakit ini mengharuskan identi/ikasi mutasi spesi/ik dan

demonstrasi /ungsinya melalui ekspresi protein mutan pada sel induk yang sesuai yang

memungkinkan pengukuran akti,itasnya.

Hiperplasia lipoid adrenal congenital (87H): 3e/isiensi 0t+

87H merupakan kelainan resesi/ autosomal dengan mani/estasi kerusakan berat pada

steroidogenesis adrenal dan gonadal. #ndi,idu yang terkena lahir aterm dengan /enotip anita'

terlepas dari kariotipe. 0ecara khas' neonates yang terkena lahir dengan hiperpigmentasi kulit'

gagal berkembang' letaria' muntah' hipo,olemia' hiponatremia' hiperkalemia dan asidosis. Pada

temuan laboratorium' konsentrasi steroid yang bersirkulasi atau pada urin pada kadar yang

rendah atau tidak terdeteksi' 8>H tinggi' akti,itas renin plasma yang tinggi dan tidak adanya

respon steroid terhadap 8>H atau H8G. 0ementara pasien dengan $?' @9 tidak pernah

mencapai pubertas dan secara /enotip tetap anita' $?' @@ mengalami pubertas spontan dan

dengan menstruasi periodic. 5elenjar adrenal pada 87H membesar dan berisi kolesterol dan

ester kolesterol. 5riptorkhismus dan tidak adanya struktur 2ullerian merupakan cirri dari $?'

@9' sehingga terjadi de/icit sintesis androgen testikuler /etal. 5adar progesterone pada cairan

amnion dalam batas normal' tetapi kadar estriol rendah' yang menunjukkan rendahnya akti,itas

pembelahan rantai samping kolesterol plasenta' tetapi dengan kerusakan /ungsi adrenal kortikal

/etus.

87H terjadi dikarenakan de/ek pada system enzim pembelahan rantai samping kolesterol.

>erdapat de/ek pada 0t+ dan mutasi multiple pada gen 0t+. >erdapat teori dua lesi pada

pathogenesis 87H. 7esi pertama adalaha de/ek pada respon steroidogenesis akut terhadap

stimulasi hormone tropic' yang memungkinkan steroidogenesis 0t+ independen. 7esi kedua

merupakan akumulasi kolesterol dan ester kolesterol pada sel' dengan kerusakan sekunder akibat

produk oksidasi kolesterol.kerusakan ini menghancurkan semua akti,itas steroidogenik.

3e/isiensi =H03

5elainan ini dikarakterisasi dengan steroidogenesis abnormal pada adrenal dan gonadal dengan

akumulasi steroid -%di sirkulasi' termasuk pregnenolon dan dehidroepiandrosteron sul/at. Pada

bentuk yang berat' terdapat pembuangan garam dikarenakan gangguan produksi


5/7

mineralokortikoid. Pada pasien ini' dapat terlihat psudohermaphroditisme dan lahir dengan

ambigu genitalia.

3e/isiensi 1*;Hidroksilase41*'"& lyase (sitokrom P$%&c1* atau 89P1*)

3e/isiensi akti,itas P$%&c1* mengganggu /ormasi steroid seks' sehingga pada pasien $?' @@

secara /enotip normal' tetapi tanpa adanya rambut pubis dan aAilla yang dirangsang oleh

androgen adrenal. Banita memiliki seksual in/antilisme' amenorea primer' steroid seks yang

minimal atau tidak terdeteksi dan peningkatan gonadotropin persisten. Pria genetic @9 dengan

kelainan ini akan memiliki /enotip anita atau pseudohermaphroditisme' tergantung de/ek

molekuler pada enzim.

3e/isiensi 1*=H03

3e/isiensi tipe ### berakibat pria dengan pseudohermaphroditisme dengan testis yang

mengasilkan sejumlah besar androstenedion.analisa molekuler menunjukkan mutasi yang

mengenai penyambungan dan penempatan asam amino pada eAon < dan 1& dengan adanya delesi

kecil.

3e/isiensi %;reduktase

2utasi yang mengakti,asi %;reduktase tipe ## menyebabkan pria dengan

pseudohermaphroditisme. Cerkembang seperti anita' pasien dengan @9 memiliki tubuh pria

saat pubertas. >erdapat gangguan maturasi spermatogenesis' dengan jumlah sperma yang rendah

dan motilatas yang rendah.pada masa paska pubertas menunjukkan prostat yang kecil' tidak ada

resesi temporal pada rambut dan tidak ada akne. 0ecara biokimia' enzim de/ek ditandai dengan

rasio abnormal tstosteron4%;dihidrotestosteron. Pada anita dengan kelainan ini memiliki

/enotip normal dan siklus menstruasi normal' dengan kejadian hirsutism dan akne yang jarang.

3e/isiensi P$%&aro (89P1


6/7

dihidrostenedion akibat peningkatan konsentrasi 7H dan 0H' makro orkidisme' eunukoid

proporsi skeletal' usia tulang terhambat dan osteopenia' yang dapat dikoreksi dengan estrogen

eksogen.

3e/isiensi 0ul/atase

3e/isiensi sul/atase berkaitan dengan kerusakan sintesis estrogen plasenta selama kehamilan dan

iktiosis setelah lahir. Hal ini tidak jarang terjadi' terjadi kebanyakan pada lakilaki karena lokasi

kromosom @ gen sul/atase' dengan angka kejadian 1 dari "&&& hingga ?&&& lakilaki yang lahir

hidup. 0ecara karakteristik' estriol plasma maternal dan ekskresi estriol urin sangat rendah'

sekitar %D dari kehamilan normal' dan ekskresi estrone dan estradiol juga menurun' hanya 1%D

dari normal. 0erum 1?;hidroksidehidroepiandrosteron maternal meningkat! kadar

dehidroepiandrosteron sul/at cairan amnion normal. Pemberian dehidroepiandrosteron sul/at

intra,ena pada ibu dengan bayi de/isiensi sul/atase tidak meningkatkan ekskresi estrogen ibu.

5onsekuensi obstetric de/isiensi estrogen berkaitan dengan de/isiensi sul/atase dapat

menyebabkan kegagalan pematangan ser,iks dan gagal untuk memulai persalinan spontan.

Penggunaan Klinis (eng!ambat en&im steroidogenik (1)

5emajuan yang dramatis telah terjadi pada perkembangan penghambat enzim steroidogenik.

#denti/ikasi iso/orm multiple dari H03 dan reduktase memungkinkan pengembangan

penghambat selekti/ dengan spesi/isitas yang diinginkan. Penghambatan enzim steroidogenik

telah terbukti menjadi strategi e/ekti/ dalam terminasi kehamilan dan untuk mengobati kelainan

dengan produksi hormone berlebih (seperti sindrom cushing dan keganasan mensekresi hormone

steroid) dan kanker prostat dan payudara yang hormone dependen. Penghambat yang dipakai

dalam klinis diantaranya: Penghambat P$%&scc' untuk blockade sintesis seluruh hormone steroid'

digunakan untuk terapi kanker payudara hormone dependen! Penghambat P$%&c1*' untuk

mengurangi produksi androgen' terdapat pada obat ketokonazol! Penghambat P$%&aro' untuk

blockade biosintesis estrogen' sebagai terapi ablasi estrogen superior pada kanker hormone

dependen! Penghambat %;reduktase' untuk blockade produksi %;dihidrotestosteron' digunakan

untuk terapi hyperplasia prostat jinak dan kebotakan pria serta dalam percobaan klinis untuk

terapi kanker prsotat androgen dependen! dan tipe # =H03 untuk blockade biosintesis

progesterone plasenta' yang digunakan untuk terminasi kehamilan trimester pertama.


7/7

PERSPEKT$, KEDEPAN

Perencanaan penghambat enzim sterodogenik yang selekti/ dan poten merupakan cakupan yang

dapat berkembang cepat. +asional yang baik muncul pada perkembangan penghambat selekti/

EestrogenikF 1*=H03 tipe # dan EandrogenikF 1*=H03 tipe ### untuk terapi kanker prostat dan

payudara hormone dependen. 8akupan ini telah ditinjau tetapi belum ada campuran yang

digunakan dalam klinis. Penghambat poten steroid sul/at dapat mencegah pelepasan hormone

akti/ dari konjugasinya' dan beberapa progress telah dilakukan dalam perkembangan sul/amat

steroid. Penghambat superior dalam klinis adalah penghambat berbasis mekanisme %;reduktase

tipe ## dan P$%&aro. 0enyaa yang meman/aatkan mekanisme katalitik enzim target berbasis

rangka nonsteroid lebih dipilih' untuk mencegah e/ek samping akibat steroid' dan rangka seperti

ini akan membutuhkan jumlah analog sintetik yang lebih besar. 0enyaa seperti ini harus dibuat

sesuai dengan kantong ikatan steroid pada enzim target' seperti halnya penemuan struktur @ray

enzim kunci.

KES$'P*LAN

0truktur enzim sterodogenik mayor telah dideduksi melalui cloning c36' dan organisasi serta

lokasi masingmasing gen telah ditentukan' sehingga memungkinkan karakterisasi molekuler

penyakit pada sintesis hormone steroid. nalisa promoter gen ini telah mengidenti/ikasi tema

yang lazim dalam regulasi transkripsional.

kspresi klon c36 pada sel prokariot dan eukariot telah menjelaskan si/at enzim steroidogenik

dimana tidak mungkin menggunakan ekstrak jaringan dan sel. Penelitian mutagenesis langsung

pada tempatnya telah menggali struktur kunci pada protein ini' dan keberhasilan yang berlanjut

dalam ekspresi protein dan kristalisasi telah menghasilkan struktur 5ristal pertama enzim

metabolisasi steroid dan perencanaan rasional penghambat enzim yang menjanjikan berbasis

pada in/ormasi struktur resolusi tinggi.

sintesis hormon seks steroid

Documents