sintesis total

1

15/06/2011 Juan José Vaquero 1

Universidad de AlcaláDoctorado Química Médica

ESTRATEGIAS EN SINTESIS DE FARMACOS

TITULO: TAXOL

AUTOR: Juan José Vaquero López


Taxol: descubrimiento e historial

Se determina la estructura del taxol

El taxol se aisla en forma pura

Estudios dirigidos a determinar la estructura del taxol

Una muestra de extractos se envia para ensayos de bioactividad al NCI

Taxus brevifolia se recolecta en el estado de Washington

Se aprueba en un tiempo muy corto para uso clínico en cancer de ovario

Se obtiene por semisíntesis

Se llevana cabo los ensayos clínicos en Fase II para cancer de ovarios

Se llevan a cabo los ensayos clínicos en Fase I

Se determina el mecanismo de acción: promueve y estabiliza la formación de microtubulos

Se suspenden los ensayos clínicos debido a la falta de eficacia

Se evalua el taxol como antitumoral

Se publica en JACS la estructura del taxol

1962

1965

1966

1966-70

1970

1971

1975-6

1974

Se aprueba para uso clínico en cancer de mama

Se aprueba para uso clínico en el sarcoma de Kaposi

Se aprueba para uso clínico de taxol/cisplatino para cancer de pulmón

Se conmemora el 40 aniversario de la primera recolección de Taxus brevifolia

1979

1983-84

1985-86

1988-90

1992

1994

1997

1999

2002

2


Taxol: estructura

1 2 4

6

912

2´A B

CD

El Taxol es el taxano diterpeniodetetraciclico más conocido de una familia de más de 200 miembros la mayoría de los cuales tiene un esqueleto de [9.3.1.0] pentadeceno

El anillo A adopta en el taxol una conformación bote; el B está en conformación silla-bote y C en conformacion sobre distorsionado debido a la tensión que introduce el anillo D de oxetano


Taxol: mecanismo de acción

El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulinapara formar los microtubulos

MICROTUBULOS

EstructurasEstructuras dinamicasdinamicas en continuo en continuo ((auto)ensamblajeauto)ensamblaje

TienenTienen forma de forma de cilindrocilindro rríígidogido huecohueco de 24 nm de 24 nm de de diametrodiametro

Se Se generangeneran en en loslos centrosomascentrosomas y y formanforman el el usouso mitoticomitotico

ResponsablesResponsables ––juntojunto con con loslos filamentosfilamentos de de actinaactina-- del del tamatamaññoo de la de la ccéélulalula

ImplicadosImplicados en el en el movimientomovimiento intracelularintracelular de de loslosorgorgáánulosnulos

Son Son estructurasestructuras polarespolares

Se Se generangeneran a a partirpartir de la de la tubulinatubulina, , unauna proteinaproteinadimdimééricarica globularglobular

3




TUBULINA

ProteinaProteina dimericadimerica formadaformada porpor dos dos monomerosmonomeros((αα y y ββ tubulinatubulina)) de de estructuraestructura muymuy similar similar ((Nature,Nature, 1998) 1998)

La La tubulinatubulina polimerizapolimeriza formandoformando estructurasestructuraspolarespolares microtubularesmicrotubulares constituidosconstituidos porpor 13 13 protofilamentosprotofilamentos lineareslineares

GTP se GTP se uneune a a ambasambas tubulinastubulinas peropero la la hidrolisishidrolisis de la GTP de la GTP unidaunida a a ββ tubulinatubulina esesseguidaseguida de de polimerizacionpolimerizacion



α−tubulina

β−tubulina

El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulinapara formar los microtubulos inhibiendo la dinámica microtubular

CuandoCuando GTP se GTP se uneune a a tubulinatubulina, , promuevepromueve la la polimerizacipolimerizacióónnCuandoCuando GTP GTP unidaunida a la a la ββ..tubulinatubulina se se hidrolizahidroliza a GDP, a GDP, el el dimerodimero se se despolimerizadespolimerizadebidodebido a a susu disminucidisminucióónn de de afinidadafinidadGDPGDP--tubulinatubulina despolimerizadespolimeriza

en el en el extremoextremo ((--) del ) del microtubulomicrotubulo; GTP; GTP--tubulinatubulina se se uneune al al extremoextremo (+) (+) CuandoCuando el el microtubulomicrotubulo se se

cierracierra en un en un extremoextremo (p.e. (p.e. husohuso mitoticomitotico) ) esteeste procesoprocesosolo solo tienetiene lugarlugar en en unouno de de loslosextremosextremos provocandoprovocando un un rráápidopido desmoronamientodesmoronamiento de la de la estructuraestructura o o elongacionelongacion( ( inestabilidadinestabilidad dindináámicamica))TaxolTaxol inhibeinhibe la la dindináámicamica

microtubularmicrotubular, , inhibeinhibe la la divisidivisióónncelularcelular y produce y produce muertemuertecelularcelular porpor apoptosisapoptosis

4




Formación de microtubulos por Taxol en células HeLa ( immunofluorescencia de HeLa usando un anticuerpo monoclonal). (A) Control. (B) 10 ÌM taxol for 30 min. Tomado de Susan Band Horwitz J. Nat. Prod. 2004, 67, 136-138



El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulinapara formar los microtubulos inhibiendo el ciclo celular

Dos Dos fasesfases: : mitosismitosis ee interfaseinterfase

Mitosis y Mitosis y citoquinesiscitoquinesis duranduransolo solo unauna media media horahora y y porportantotanto el 95% del el 95% del tiempotiempo del del ciclociclo celuarceluar tienetiene lugarlugar en la en la interfaseinterfase

InterfaseInterfase::

--GG11 ––crecimientocrecimiento celularcelular

--S S –– replicacireplicacióónn DNA DNA

--GG2 2 –– crecimientocrecimiento celularcelular

CICLO CELULAR

5



El Taxol promueve el ensamblaje de las proteinas α- y β-tubulinapara formar los microtubulos inhibiendo el ciclo celular en la fase de mitosis (antimitótico)

Taxol bloquea el ciclo celular en la fase de mitosis. Citometría de flujo de celulas HeLa cells incubadas con taxol (las flechas indican las celulas conteniendo DNA diploide (2C) o tetraploide (4C)


Taxol: efectos

EfectosEfectos del del taxoltaxol in vitroin vitroiin vitron vitro promuevepromueve la la polimerizacipolimerizacióónn de de tubulinatubulina..Los Los microtubulosmicrotubulos formadosformados en en presenciapresencia de de taxoltaxol poseenposeen unauna elevadaelevada estabilidadestabilidad frentefrente a la a la

despolimerizacidespolimerizacióónn a a bajabaja temperaturatemperatura o en o en presenciapresencia de Cade Ca2+ 2+

El El taxoltaxol polimerizapolimeriza tubulinatubulina inclusoincluso en en ausenciaausencia de GTPde GTPSe Se uneune de forma de forma especificaespecifica y reversible al Ny reversible al N--terminal del terminal del aminoaminoáácidocido 31 de 31 de ββ tubulinatubulina con con unauna

estequiometrestequiometrííaa relativarelativa al al heterodimeroheterodimero de de unounoAlteraAltera la la cincinééticatica de de formaciformacióónn del del microtubulomicrotubuloLos Los microtubulosmicrotubulos formadosformados en en presenciapresencia de de taxoltaxol son son masmas cortoscortos (1.4(1.4±±0.7 mm). 0.7 mm).

EfectosEfectos del del taxoltaxol en en celulacelulaA A bajabaja concentraciconcentracióónn inhibeinhibe la la dinamicadinamica microtubularmicrotubularA A altaalta concentraciconcentracióónn incrementaincrementa la la polimerizacipolimerizacióónn de de tubulinatubulina e induce la e induce la formaciformacióónn de de haceshaces

microtubularesmicrotubularesInhibeInhibe la la divisidivisióónn celularcelular de de celulascelulas eukarioticaseukarioticas en el en el estadioestadio tardiotardio de la de la fasefase GG22/M/MSiSi se se aaññadeade taxoltaxol al al cultivocultivo celeularceleular al al principioprincipio de la de la fasefase S, no se S, no se observaobserva influenciainfluencia en el en el

progresoprogreso del del ciclociclo celularcelularBajasBajas concentracionesconcentraciones de de taxoltaxol no no afectanafectan a DNA, RNA y a DNA, RNA y sintesissintesis de de proteinasproteinasProduce Produce alteracionesalteraciones en el en el tamatamaññoyoy movimientomovimiento celularcelular

6


Taxol: propiedades ADMEX

SolubilidadSolubilidad--MuyMuy pocopoco soluble en soluble en aguaagua. Se formula con . Se formula con CremphorCremphor EL (EL (aceiteaceite de castor) de castor) conteniendoconteniendo 50% de 50% de etanoletanol. La . La hipersensibilidadhipersensibilidad de de algunosalgunos pacientespacientes al al taxoltaxol se se relacionarelaciona con la forma de con la forma de vehiculizacivehiculizacióónn--Se Se suelesuele administraradministrar previoprevio tratamientotratamiento con con antihistaminicosantihistaminicos o o corticosterioidescorticosterioides ..FarmacocinFarmacocinééticatica: :

-- Buena Buena distribucidistribucióónn-- FacilFacil accesoacceso a a todostodos loslos tejidostejidos-- ElevadaElevada vidavida media de media de eliminacieliminacióónn--ComportamientoComportamiento faramcocinfaramcocinééticotico lineal lineal --AclaramientoAclaramiento renal renal satisfactoriosatisfactorio

RutaRuta primariaprimaria de de eliminacioneliminacion via via metabolismometabolismo hepaticohepatico y y excreciexcrecióónn biliarbiliar (70% in (70% in hecesheces))

EstudiosEstudios in vitro in vitro indicanindican queque en en humanoshumanos eses metabolizadometabolizado porpor enzimasenzimas del del citocromocitocromo P450 (P450 (higadohigado))

Se Se administraadministra a a dosisdosis de 175mg/mde 175mg/m22 en en periodosperiodos de 3 h o 135de 3 h o 135--175 mg/175 mg/mm22 en en periodosperiodos de 24 h de 24 h cadacadatrestres semanassemanas

ToxicidadToxicidad

--NeutropeniaNeutropenia ((especieespecie de de leucemialeucemia o bone marrow toxicity)o bone marrow toxicity)

--HipersensibilidadHipersensibilidad

--NeuropatiaNeuropatia perifericaperiferica

--AlteracionesAlteraciones del del ritmoritmo cardiacocardiaco

--PerdidaPerdida reversible de reversible de cabellocabello


Taxol: química

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OO

Me

O

Ph

Ph

Ph

HOH 1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*

7


Taxol: química

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OO

Me

O

Ph

Ph

Ph

HOH 1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*

OH en 2´mucho más reactivo que OH en 7frente a acetilación

OH en 7 se puedeoxidar selectivamente

N O

O

OHH

O

OAc

MeOAc

OO

OHOO

Ph

Ph

Ph

HOH 1 2 4

87

91012

13

No citotóxico

N

O

OHH

Ph

Ph

OH

OH

O

MeO

Ac

OOH

O OAc

HOH

Bz

1 2

4

87

91012

13

+

BH4NaCH2Cl2

No se reduce elcarbonilo en C9

Baccatina IIIN O

O

OHH

O

OAc

MeOAc

OO

OHOO

Ph

Ph

Ph

HOH OH1 2 4

87

91012

13

Reactivode MeerweinEt3O+BF4

-

No citotóxico

No se eliminael grupo amida


Taxol: química

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OO

Me

O

Ph

Ph

Ph

HOH 1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*

El doble enlace C11-C12es poco reactivo (no se hidrogena, no forma epoxidocon MCPBA)

•Más activo que taxolfrente a tubulina

•Menos citotoxico en B16

Barton

Se puede desoxigenarselectivamente en C7

Similar citotoxicidadal Taxol en HTC116

Reactivode Bartono SmI2

Actividad similar a Taxol

Se puede desacetilarselectivamente en C10

N O

O

OHH

O

O

Me OOH

O OAc

Ph

Ph

HOH

Bz

O

1 2

4

87

91012

13**

RO

O

Me OOH

O OAc

HOH

Bz

1 2

4

87

91012

13

OAc

RO

O

Me O

O OAc

HOH

Bz

1 2

4

87

91012

13

8


Taxol: química

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OO

Me

O

Ph

Ph

Ph

HOH 1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*

El 4-desacetoxitaxoles mucho menos activoque taxol

•Carbonato en C4 más activo que taxolEl benzoato en C2

o grupo similar es necesario

InactivoNo citotoxico

Menos activo y citotóxico que Taxol

No se puede desoxigenarselectivamente en C1. El derivadodesoxigenado se puede preparar a partir de Baccatina VI

O

O OMe

O

OH

OAc

RO

Me O

O HOH

Bz

1 2

4

87

91012

13

OAc

O

OH

OAc

RO

Me O

O HBz

1 2

4

87

91012

13

OH

OAc

O

OH

OAc

RO

Me O

H1 2

4

87

91012

13


Taxol: química

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OO

Me

O

Ph

Ph

Ph

HOH 1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*

El 4-desacetoxitaxoles mucho menos activoque taxol

•Carbonato en C4 más activo que taxol

La cadena lateral del taxolse ha preparado por varias rutas.Se han obtenido varios análogosModificando la cadena lateral con resultados diversos

Menos activo y citotóxico que Taxol

No se puede desoxigenarselectivamente en C1. El derivadodesoxigenado se puede preparar a partir de Baccatina VI

O

O OMe

O

OH

OAc

RO

Me O

O HOH

Bz

1 2

4

87

91012

13

OAc

O

OH

OAc

RO

Me O

O HBz

1 2

4

87

91012

13

OBz

OH

OAc

O

OP

OAc

OH

Me O

H1 2

4

87

91012

13

N

OO

OSiR3Ph

Ph1.n-BuLi2.HF/Py

N OBoc

Ph CO2H

1.DCC/DMAP2.HCO2H

9


Taxol: Síntesis total

N O

O

OHH

O

O

MeO

Me

OO

OH

O OOMe

O

Ph

Ph

Ph

HOH 1 2

4

87

91012

13*

** *

* *

**

**

*

•Se han descrito 6 síntesis totales desde 1994 hasta la fecha•Como la Baccatina III se puede convertir en Taxol uniéndole la cadena lateral la Baccatina ha sido un objetivo sintético de interés•La primera síntesis total se publica en 1994 por Holton y al año siguiente se publica la de Nicolau. La última aparece en 2000



LA APROXIMACION DE HOLTON Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.

A B CD

Estrategia lineal AB ABC ABCD

10



LA RETROSINTESIS DE HOLTON

Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.



LA SINTESIS DE HOLTON

• 5b se obtiene a partir de 5a (obtenido a partir de alcanfor) por sililación (TESCl, py).

• 5b se transforma en 6 (93%), por fragmentación y protección de C-13 (TBS).

• El enolato de 6 (HN(iPr),THF, MeMgBr, 25 ºC) da una reacción aldolica con 4-pentenal(THF, -23 ºC) y el producto se protege in situ para generar el carbonato 7

• La hidroxilación de 7 en C-2 (LDA, THF, -35 ºC, 0.5 h, despues -78 ºC, 1.0 molar equiv of (+)-canfosulfoniloxaziridina da el hidroxicarbonato 8 ( 85%).

•Reducción of 8 (20 molar equiv de Red-Al, tolueno, -78 ºC, da un triol que se convirtioen el carbonato 9 (Cl2C0, py, CH2Cl2, -78-25 ºC, 97%).


11



LA SINTESIS DE HOLTON Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597 and 1599.

•9 por oxidación de Swern conduce a la cetona 10 con un rendimiento del 95%

•El tratamiento 10 con 1.05 molar equiv de LTMP entre -25 -10 ºC genera la hidroxilactona 11 (90%) en un proceso similar a la transposición de Chan

Lee, S.D.; Chan, T.H.; Kwon, K.S. Tetrahedron Lett., 1984, 24, 3399





•11 se trata con I2Sm para eliminar el grupo hidroxilo en C-3a y generar el enol estable 12; tratamiento posterior con gel de silice produce una mezcla 6: 1 de la cis- y lactonas 13 (13c (conformación silla-bote) se aisla por cristalización

•La lactona trans (13t) se trata con 4 molar equiv de LTMP a -10 ºC seguido de adición de (±)-Canfosulfoniloxaziridina (5 molar equiv) para generar un 88% de 14c y 8% de 14t

•Reducción of 14c con Red-Al (THF, -78 ºC, 1.5 h) genera la lactona con fusión trans (88%) que se convierte en 15 por tratamiento con fosgeno (10 molar equiv, py, CH2Cl2, -23 ºC).

12





•Ozonolisis de la olefina terminal en 15, tratamiento (KMn04, KH2P04) y esterificación del ácido con diazometano genera el ester 5 (93%)

•Ciclación tipo Dieckmann de 5 y tratamiento posterior con LDA, THF, -78 ºC, 0.5 h y posteriormente con HOAc, THF da el ester 6 (93%)

•Al intentar la descarbometoxilaciónde 6 se produce reversión a 5; 6 se protege (pTsOH, 2-methoxypropenepara dar 7 (100%) que se transforma en 8a (PhSK, DMF, 86 ºC,3 h) o en 8b si se elabora la reacción en medio ácido (92%).




Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.

•Para asegurar la estructura de 8se desproteje de 8a con TBAF (1 molar equiv, THF, -10 ºC, 6 h) para generar el alcohol 9, que se oxida con tetrapropilamonioperruttenato (TPAP (cat.)/NMO, molec. sieves CH2Cl2, 25 ºC) para dar la cetona 10 (86%)

•Desproteccion de 10 (HF, py, CH3CN, 96%) da el diol carbonato 11. Este tambien se obtiene a partir de 12, que a su vez se obtiene de Baccatina III

13



LA SINTESIS DE HOLTON Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.8b se protege (BOM chloride, EtN(iPr)2, CH2Cl2,

(Bu)4NI) para dar el derivado C-7 BOM 8c (92%).

8c se oxida (LDA, THF, TMSCl, -78 ºC) con mCPBA(hexane, 25 ºC, 5 h) en C-5a para generar 17 (86%)

Adición de BrMgMe a 17, genera el alcohol terciario 18 (95%).

Eliminacion en 18 con el reactivo de Burgess da el alcohol 19a (63%) que se convierte en el oxetano 21 a través del mesilato en C-5α (2Ob) o el toxilato (20c).

Tanto 20b como 20c ciclan al oxetano 21 (DBU, tolueno, 105 ºC) (80-85%). Acetilación de 21 (Ac2O, py,DMAP, 25 ºC) (70-75%) y desprotección de C-10 TES (HF py, CH3CN, 0ºC) da 22.

Adición a 22 de fenillitio (2.1 molar equiv, THF, -78 "C, conduce al C-2 benzoato que se transgforma en 23(85%) por oxidación (TPAP, NMO, molecular sieves, CH2Cl2, 25 ºC),




Holton, R.A. et al. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599.

•Una solución del enolato de 23 en THF (4 molar equiv de KOtBu, THF, -78-0 ºC) se añade anhidrido benceno-seleninico (8 molar equiv, THF, 0 ºC) y posteriormente KOtBu (4 molar equiv, THF, -78 ºC). La acetilación directa (Ac20, py, DMAP, 25 ºC) da cuantitativamente 7-BOM-13-TBS baccatina III (24a)

•El tratamiento de 24a con TBAF produce la eliminación del benzoato. El grupo TBS se elimina con HF (pyridine, 90ºC) para dar la 7-BOM baccatina III (24b) (65%) y con TASF (THF, 25 ºC, 1 h) se obtiene un 94%

•La cadena lateral se consigue incorporar por tratamiento con LHMDS/THF y reacción con la lactama 25 (THF, 0ºC, 1 h). Desililación (HF, py, CH3CN, 0ºC) e hidrogenolisis del grupo C-7 BOM (H2, Pd/C, EtOH) da taxol con un 93% de rendimiento a partir de 24b.

14


Síntesis de Taxol

LA APROXIMACION DE NICOLAU K. C. Nicolaou,* P. G. Nantermet, H. Ueno, R. K. Guy, E. A.Couladouros, E. J. Sorensen J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633

Estrategia convergente A+C AC ACB ACBD


Síntesis de Taxol

LA RETROSINTESIS DE NICOLAU K. C. Nicolaou,* P. G. Nantermet, H. Ueno, R. K. Guy, E. A.Couladouros, E. J. Sorensen J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 624-633

6

15


Síntesis de Taxol

LA SINTESIS DE NICOLAU K. C. Nicolaou,* J.-J. Liu, Z. Yang, H. Ueno, E. J. Sorensen, C. F. Claiborne, R. K. Guy, C.-K. Hwang, M. Nakada, and P. G. NantermetJ. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644

(a) 1.2 equiv of MeMgBr, Et2O, 0 - 25 ºC, 8 h, then 0.2 equiv of p-TsOH, benzene, 65 ºC, 3 h, 70%;

(b) (b) 2.2 equiv i-Bu2AIH, CH2Cl2, -78 - 25 ºC, 92%;

(c) (c) 1.1 equiv of AczO, 1.2 equiv of Et3N, 0.2 equivDE DMAP, CH2Cl2, 0 - 25 ºC, 96%;

(d) (d) 1.0 equiv of 5, 1.5 equiv of 6, 130 ºC, 80%;

(e) (e) 6.0 equiv of KOH, t-BuOH, 70 ºC, 4 h, 90%

(f) (f) for 9, 1.1 equiv of TBSCl, 1.2 equiv of imidazole, CH2Cl2, 25 "C, 2 h, 85%; for 10, 1.2 equiv of MEMCl, 1.3 equiv of i-Pr2NEt, CH2Cl2, 25 ºC, 3 h, 95%.


Síntesis de Taxol

LA SINTESIS DE NICOLAU K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644

(a) 1.1 equiv KH, 1.05 equiv PhCH2Br,THF, 0 - 25 ºC, 37%

(b) 1.1 equiv LiN-i-Pr2, DME, -78 ºC, 2 h, despues1.07 equiv of N-phenyltrifluoromethanesulfonimide, DME, -78 - 0 ºC, 4 h, 80%;

(c) 0.90 equiv Me3SnSnMe3, 6.35 equiv LiCl, 0.02 equiv (Ph3P)Pd, THF, 60 "C, 18 h, 90%;

(d) 1.0 equiv of PhCOCl, 0.05 equiv PhCH2Pd(Cl)(Ph3P)2, HMPA, 65 ºC, 18 h, 65%;

(e) (e) for 15, 1.0 equiv of (2,4,6-triisopropilbencenosulfonil)-hidrazina, THF, 25 ºC, 24 h, 88%; for 16, 1.0 equiv of (2,4,6-triisopropilbencenosulfonil)hydrazina, MeOH 25 "C, 4 h, 85%. Ar = 2,4,6-triisopropylbenceno, HMPA = hexametil-fosforamida

16


Síntesis de Taxol

LA SINTESIS DE NICOLAU K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644

cd e

(a) 5.0 equiv of i-Bu2AlH, CHKlz, -78 - 25 "C, 95%;

(b) (b) H2, 0.2 equiv of PdC, EtOAc, 3 h, 100%;

(c) (c) 1.0 equiv of KH, 1.0 equiv of PhCH2Br, THF, 0-25 "C, 85%;

(d) 2.0 equiv PDC, molecular sieves, CH2Cl2,O – 25 ºC, 90%;

(e) Shapiro, 16, 2.1 equiv of n-BuLi, THF, -78 ºC, 0.5 h, then 0 "C,10 min, 1.3 equiv of 21, THF, 0 - 25 ºC, 5 h, 83% (2:l d.m.)

(f) 1.1 eq t-BuOOH, 0.014 eq VO(acac)z, PhH, 25º C, 91%;

(g) 2.0 equiv of LiAlH, Et2O, 0 ºC, 20 min, 25 ºC, 96%;

(h) 2 equiv of 2,2-dimetoxipropano, 0.2 equiv CSA, CH2Cl2, 25 ºC, 12 h, 85%. Bn = CH2Ph, acac = acetilacetonato.


Síntesis de Taxol

LA SINTESIS DE NICOLAOU K. C. Nicolaou y otros J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 634-644

30

f(a) H2,20% Pd(OH)2 /C, EtOH, 25

ºC,100%;

(b) 1.2 equiv of Ac20, 1.3 equivDMAP, CH2Cl2, 0 - 25 ºC, 2.5 h, 97%;

(c) 1.0 equiv TiCl4, CH2Cl2,-78 ºC, despues -20 ºC, 65%;

(d) 0.1 equiv of K2CO3, MeOH, 25 ºC, 4 h, 91%;

(e) 0.05 equiv TPAP, 3.0 equiv NMO, 4-A sieves, CH2Cl2,25 ºC, 87%;

(f) McMurry 8.0 equiv of TiCl4-(DME) 1.5 equiv Zn-Cu, DME, 50 ºC, 40% 31, 25% (32);

(g) MnO2, CH2Cl2, 25 ºC, 90%;

(h) Ac2O, py, CH2Cl2, 25 ºC, 98%;

(i) 30 equiv PCC, 30 equiv of NaOAc, Celita, bencene reflujo, 2 h, 71%.

17


Síntesis de Taxol

LA SINTESIS DE NICOLAOU K. C. Nicolaou,* Z. Yang, J.-J. Liu, P. G. Nantermet, C. F. Claiborne, J. Renaud,R. K. Guy, and K. Shibayam J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 645-652

(a) 1.3 equiv TPSCl, 1.35 equiv imidazol, DMF, 25 ºC, 12 h, 92%;

(b) 1.2 equiv KH, 1.2 equiv PhCH2Br, Et2O, 25 ºC, 1 h, 88%;

(c) 3.0 equiv LiAlH4, Et2O, 25 ºC, 12 h, 80%;

(d) 5.0 equiv 2,2-dimetoxipropano, 0.05 equivde ácido canfosulfónico(CSA), CH2Cl2/Et2O (98:2), 25 ºC, 7 h, 82%;

(e) (e) 0.05 equiv TPAP, 1.5 equiv NMO, CH3CN, 25 "C, 2 h, 97%.

TPS =Si-t-BuPh2.


Síntesis de Taxol


(a) 1.1 equiv 9, 2.3 equiv n-BuLi, THF, -78 -0 ºC, 1.0 equiv 8, THF, -78 ºC, 0.5 h, 82%;

(b) 0.03 equiv of VO(acac)2, 3.0 equiv of t-BuOOH, PhH, 4-A, moleculas sieves, 25 ºC, 14 h, 87%;

(c) 5.0 equiv of LiAlH4, 25 ºC, Et2O, 76%;

(d) 3.0 equiv KH, Et20:HMPA (3:1), 1.6 equiv de fosgeno, 25 ºC, 0.5 h, 86%

(e) 3.8 equiv TBAF, THF, 25 ºC , 80%;

(f) 0.05 equiv TPAP, 3 .O equiv NMO,CH3CN, CH2Cl2, (2:1), 25 ºC, 92%.

18


Síntesis de Taxol


TiCl4/Zn-Cu, DME, reflux, 3.5 h (McMurry)


Síntesis de Taxol

LA SINTESIS DE NICOLAOU K. C. Nicolaou, H. Ueno, J.-J. Liu, P. G. Nantermet, Z. Yang, J. Renaud,K. Paulvannan, and R. Chadha J. Am. Chem. Soc. 1995,117, 653-659

(a) 1.5 equiv of Ac2O, 1.5 equiv DMAP, CH2Cl2,25 ºC, 95%.

(b) TPAP/NMO, CH3CN, 25 ºC, 2 h, 93%;

(c) 30 equiv (PCC), 50 equiv NaOAc, Celita, benceno, reflujo, 1 h, 50%.

19


Síntesis de Taxol


(a) BH3.THF, THF, 0 ºC,H2O2, NaHC03, 25 ºC, 1 h, 42%

(b) MeOH:conc HC1 (2:l) 25 ºC, 5 h, 80%

(c) Ac2O, py, 0.05 equiv DMAP, CH2Cl2,25 ºC, 0.5 h, 95%;

(d) (d) H2, 10% Pd(OH)2/C, EtOAc, 25 ºC, 0.5 h, 97%;

(e) HF/py, THF, 25 ºC, 2 h, 96%.

TES = SiEt3.


Síntesis de Taxol


(a) 25 equiv EtsSiCl, py, 25 ºC,12 h, 85%;

(b) 10 equiv K2C03, MeOH-H20, 0 ºC, 97%;

(c) 10 equiv Me3SiCl, 30 equiv of py, CH2Cl2, 0 ºC

(d) 15 equiv of Tf2O, 30 equiv of i-Pr2NEt, CH2Cl2, 0 ºC;

(e) 0.05 equiv CSA, MeOH, 25 ºC, 15 min, despues silicagel, CH2Cl2, 25 ºC, 1 h, 40%;

(f) 8.0 equiv Ac2O, 15 (DMAP), CH2Cl2, 25ºC, 94%;

(g) 10 equiv MsCl, 20 equiv DMAP, CH2Cl2, 25 ºC, 73%;

(h) 10 equiv of K2CO3, MeOH, H2O, 0 ºC, 15 min;

(i) 12 equiv of n-Bu4NOAc, butanone, reflux, 72%

Tf = SO2CF3, Ms = SO2CH3.

20


Síntesis de Taxol


(a) 5.0 equiv PhLi, THF, -78 "C, 10 min, despues 10 equiv of Ac2O, 5.0 equiv DMAP, CH2Cl2, 2.5 h, 80%;

(b) 30 equiv PCC, 30 equiv NaOAc, Celita, benceno reflujo, 1 h, 75%;

(c) excess NaBH4 MeOH, 25 ºC, 3 h, 94%

(d) 3.0 equiv of NaN(SiMe3)2, 3.5 equiv 42, THF, 0 ºC, 86%

(e) HF-py, THF, 25 ºC, 1.25 h, 80%.

TES = SiEt3, Bz = COPh.


Síntesis de Taxol

LA APROXIMACION DE DANISHEFSKY Samuel J. Danishefsky, John J. Masters,Wendy B. Young, T. Link, Lawrence B. Snyder, Thomas V. Magee, David K. Jung, Richard C. A. Isaacs, William G. Bornmann, Cheryl A. Alaimo, Craig A. Coburn,and Martin J. Di Grandi1iJ. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843-2859.

Estrategia convergente A+C AC ACB ACBD

21


Síntesis de Taxol

LA SINTESIS DE DANISHEFSKY Samuel J. Danishefsky y otros J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843-2859.

La sintesis de Danishefsky synthesis es la unica que comienza con el anillo de oxetano preformado. Los pasos clave son la protección del OH en C-4 como bencilo. El intermedio CD 74 se preparo a partir de la cetona de Wieland–Miescher y se acoplo con el sinton del anillo A 73 para dar la unidad A–CD 75. La formacion del sistema ABCD 76 se consiguio con la reacción de Heck. 76 se transforma en 77por oxidacion y transformaciones funcionales y finalmente 77 se convirtió en baccatina III por oxidación.


Síntesis de Taxol

LA SINTESIS DE WENDERP. A. Wender, N. F. Badham, S. P. Conway, P. E. Floreancig, T. E. Glass, C. Granicher, J. B. Houze, J. Janichen, D. Lee, D. G. Marquess, P. L. McGrane, W. Meng, T. P. Mucciaro, M. Muhlebach, M. G.Natchus, H. Paulsen, D. B. Rawlins, J. Satkofsky, A. J. Shuker, J. C. Sutton, R. E. Taylor and K. Tommoka, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2755; (b) P. A. Wender, N. F. Badham, S. P. Conway, P. E. Floreancig, T. E. Glass, J. B. Houze, N. E. Krauss, D. Lee, D. G. Marquess, P. L. McGrane, W. Meng, M. G. Natchus, A. J. Shuker, J. C. Sutton and R. E. Taylor, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 2757.

La sintesis Wender, al igual que la de Holton, es lineal.

A AB ABC ABCD

Se incia con verbenona que aporta 10 de los 20 carbonos de Baccatina III. La verbenona se transforma en 78, que sufre rotura oxidativa en un proceso similar al que sucede en la sintesis de Holton. 79 se convierte en 80 manipulando el C-3 y condensación aldolica. Finalmente se introduce el anillo de oxetano. La sintesistiene 37 pasos y es considerada la sisntesis mas corat de taxol

22


Síntesis de Taxol

LA SINTESIS DE KUWAJIMA

La sintesis de Kuwajima se da a conocer en 1998 apareciendo el articulo en 2000. Se basa en la construccion

A + C AC ABC ABCD

El sinton del anillo A (83) se preparo en 16pasos a partir de alcohol propargilico. Se acoplo con el sinton del anillo C (82) para dar el aducto A–C (84).

84 se trasformo en 85, empleando metodologia novedosa y este en el intermedio 86; el grupo metilo C-18 se genera viaciclopropanación. La incorporación del oxetano genera baccatina III.

H. Kusama, R. Hara, S. Kawahara, T. Nishimori, H. Kashima, N.Nakamura, K. Morihira and I. Kuwajima, J. Am. Chem. Soc., 2000,122, 3811.


Síntesis de Taxol

LA SINTESIS DE MUKAIYAMAT. Mukaiyama, I. Shiina, H. Iwadare, M. Saitoh, T. Nishimura, N. Ohkawa, H. Sakoh, K. Nishimura, Y.-I. Tani, M. Hasegawa, K. Yamada and K. Saitoh, Chem. Eur. J., 1999, 5, 121.

La ultima sintesis publicada es la de Mukaiyama (1999)

Es la unica que utiliza como material de partida un sistema aciclico ( 87) que se transforma en el sinton del anillo B (88). Los anillo C y A (en este orden) se construyen sobre B para dar el intermedio 89 y despues 90. La incorporacion del oxetano completa la síntesis.

23


Análogos de Taxol


Taxol

Bibliografia general

1. Wani, M. C.; Taylor, H. L.; Wall, M. E.; Coggon, P.; McPhail, A. T. J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325-2327.

2. Suffness, M.; Wall, M. E. In Taxol: Science and Applications; Suffness, M., Ed.; CRC Press: Boca Raton, FL, 1995; pp 3-25.

3 Schiff, P. B.; Fant, J.; Horwitz, S. B. Nature 1979, 277, 665-667.

4 Holmes, F. A.; Walters, R. S.; Theriault, R. L.; Forman, A. D.; Newton, L. K.; Raber, M. N.; Buzdar, A. U.; Frye, D. K.; Hortobagyi, G. N. J. Natl. Cancer Inst. 1991, 83, 1797-1805.

5 Markman, M. Yale Biol. Med. 1991, 64, 583-590.

6. Swain, S. M.; Honig, S. F.; Tefft, M. C.; Walton, L. Invest. New Drugs 1995, 13, 217-222.

7. Levin, M. Drugs Today 2001, 37, 57-65.

8. Kingston, D. G. I.; Jagtap, P. G.; Yuan, H.; Samala, L. In Progress in the Chemistry of Organic Natural Products; Herz, W.; Falk, H.; Kirby, G. W.; Eds.; Springer: Wien, 2002; Vol. 84, pp 53-225.

9. Gueritte, F. Curr. Pharm. Des. 2001, 7, 1229-1249.

10. 13. David G. I. Kingston Chem. Commun., 2001, 867–880

11. Miller, M. L.; Ojima, I. Chem. Record 2001, 1, 195-211.

12. Changhui Liu, Jeannine S. Strobl, Susan Bane, Jennifer K. Schilling, Meredith McCracken,

Sabarni K. Chatterjee, Rayhana Rahim-Bata, and David G. I. Kingston J. Nat. Prod. 2004, 67, 152-159

13. Nicholas H. Oberlies, David J. Kroll J. Nat. Prod. 2004, 67, 129-135

sintesis total

Documents