S ep t em b e r 20 1 7SPEZIALpräsentiert von

Biosimilars

ZELLKULTUR

Antikörper in hoher Ausbeute

INTERVIEW

Dr. Karsten KisselBoehringer Ingelheim

BIOSIMILAR-ANALYTIK

Die Erwartungen der Behörden

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Intro

Biosimilars machen Druck Bis 2020 werden zwölf der umsatzstärksten Biopharmazeutika – darunter zahlreiche monoklonale Antikörper – ihren Patentschutz verlieren. Das Rennen um Marktanteile und die Gunst der Kostenträger ist bereits in vollem Gange.

Sind Biosimilars nur ein Plan B für Unterneh-men mit schwacher Pipeline? Das jedenfalls behauptete Stefan Oschmann, Chef der Darm-städter Merck KGaA, steif und fest noch bis kurz vor dem Verkauf des seit 2012 aufgebau-ten Biosimilargeschäftes für 670 Mio. Euro an den Medizintechnik- und Gesundheitskonzern Fresenius im April. „Unsere Pipeline war 2012 etwas mau“, erklärt der Firmenlenker, der aktu-ell Unsummen in die klinische Entwicklung von Kombinationstherapien mit dem firmeneigenen Checkpoint-Inhibitor Avelumab pumpt, um sein Unternehmen gut im Milliardenmarkt der gehypten Krebsimmuntherapien zu positionie-ren. Oder kamen die Konkurrenten Amgen und Boehringer Ingelheim den Darmstädtern mit ihren Biosimilar-Versionen des Auto-Immun-Blockbusters Adalimumab (Humira, Abbvie) einfach nur zuvor?

„Der Umsatz mit diesen Produkten ist so hoch, dass es auch bei mehreren Konkur-renten wirtschaftlich lohnend bleibt“, sagt Dr. Karsten Kissel, Head of Global Medical Affairs Biosimilars bei Boehringer Ingelheim, im Inter-view mit |transkript (S. 32). Dass die in ande-ren Produktionszelllinien, mit anderen Medien und anderen Prozessen als die Originale pro-duzierten Billig-Biologika den Herstellern der Originale ordentlich zusetzen können, zeigte nicht zuletzt eine Pressekonferenz der Roche AG im März. Tenor: Ärzte sollten auf keinen Fall ihre derzeit mit Roches Krebsblockbus-tern Avastin und Herceptin therapierten Pati-enten auf Biosimilars umstellen. Zu komplex

sei die Produktion der Antikörper, als dass diese kopiert werden könnten.

Noch 2016 erzielte der Baseler Konzern mehr als 13 Mrd. CHF Umsatz mit beiden paten-tierten Antikörpern. Doch Analysten prog-nostizieren Umsatzeinbußen um mindestens 4 Mrd. CHF durch die Biosimilar-Konkurrenz nach Ablauf des Patentschutzes. Zwei Biosi-milars empfahl das Onkologische Komitee der Food and Drug Administration (ODAC) im Juli einstimmig (10:0) zur Marktzulassung im welt-größten Verkaufsgebiet für Antikörperwirk-stoffe, den USA: Amgens Avastin-Biosimilar ABP 215 und Mylans Herceptin-Biosimilar MYL-1401O. Marktprognosen von Visiongain

aufgrund des produktionsprozesses in zellen sind Biosimilars niemals exakte Kopien ihrer Referenzmoleküle. Bei der zulassung prüft man daher gründlich die Übereinstimmung qualitätsbestimmender Merkmale.

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zufolge wächst das Biosimilar-Segment un-aufhaltsam, mit 23,9% pro Jahr. Schon 2020 soll die 4,2 Mrd. US-Dollar-Umsatzschwelle erreicht werden, bis 2027 der Umsatz auf 7,9 Mrd. US-Dollar steigen.

Anders als in den USA, wo die Biosimilars an-hand eines numerischen Zusatzes zu ihrem ge-nerischen Namen (INN) eindeutig identifizierbar sind, sind sie in Europa für Ärzte nicht anhand des INN vom Original zu unterscheiden. Diese Intransparenz begrenzt einer Studie des Bio-tech-Verbandes EuropaBio zufolge derzeit die Akzeptanz der durchschnittlich um 30% billi-geren Biologika-Alternativen bei den verschrei-benden Ärzten. Der Verband schlug deshalb im Sommer vor, die Packungsbeilage so zu än-dern, dass eine Biosimilar-Definition an erster Stelle steht und ein Link zum Bewertungsbe-

richt (EPAR) der Europäischen Medizinagentur (EMA) gegeben wird. Dort können Ärzte prüfen, in welcher Indikation klinische Daten erhoben wurden, um die Ähnlichkeit zum Original kli-nisch zu belegen, und in welchen Indikationen die EMA nach dem Nachweis der Biosimilarität einfach nur eine vergleichbare Sicherheit und Wirksamkeit auf Basis der vorliegenden Ver-gleichsdaten postuliert hat.

Lohnhersteller, die den qualtitativ hohen Ansprüchen der EMA beim analytischen Nachweis einer ähnlichen Proteinmikrohe-terogenität, -modifikation, Pharmakokinetik/dynamik, Immunogenität sowie klinischen Si-cherheit als auch Wirksamkeit sowie konsis-tenten Produktion gelingt (vgl. S. 37), können bei Entwicklungskosten von bis zu 200.000 Euro auf ein gutes Geschäft hoffen. tg.

Handelsname/Hersteller INN Referenzprodukt Zulassung

Omnitrope®/Sandoz Somatropin Genotropin® 04/2006

Binocrit®/Sandoz Epoetin alfa Eprex® 08/2007

epoetin alfa Hexal® Epoetin alfa Eprex® 08/2007

Hexal abseamed®/Medice Epoetin alfa Eprex® 08/2007

Retacrit®/Hospira Silapo®/ STaDa Epoetin zeta Eprex® 12/2007

Biograstim®/abz Filgrastim Neupogen® 09/2008

Filgrastim Hexal®/Hexal Filgrastim Neupogen® 02/2009

Nivestim®/Hospira Filgrastim Neupogen® 06/2010

Grastofil®/STaDa/ cell pharm Filgrastim Neupogen® 10/2013

accofil®/accord Healthcare Filgrastim Neupogen® 09/2014

inflectra®/Hospira Infliximab Remicade® 09/2013

Remsima®/Mundipharma Infliximab Remicade® 09/2013

Flixiabi®/Biogen Infliximab Remicade® 05/2016

Truxima®/Celltrion Rituximab MabThera® 12/2016

Rixathon®/Sandoz Rituximab MabThera® 04/2017

Riximyo®/Sandoz Rituximab MabThera® 04/2017

Ovaleap®/Teva Follitropin GONAL-f® 09/2013

Bemfola®/Finox Follitropin GONAL-f® 03/2014

abasaglar®/lilly/Boehringer ingelheim Insulin Glargin Lantus® 09/2014

imraldi®/Samsung Bioepis Adalimumab Humira® 06/2017

elrezi®/Sandoz Etanercept Enbrel® 04/2017

Benepali®/Biogen Etanercept Enbrel® 01/2016

in europa zugelassene Biosimilars (Stand august 2017)

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Besserer Zugang zu neuen Therapien durch BiosimilarsVor nicht einmal vier Jahren gründete die führende spanische Pharmagruppe Cinfa den Biosimilar-Spezialisten Cinfa Biotech. Unlängst beendete dieser erfolgreich das Entwicklungsprogramm für seinen ersten Biosimilar-Kandidaten B12019, ein Pegfilgrastim-Biosimilar, und bereitet nun einen EU-Zulassungsantrag vor.

Cinfa Biotech, die Biosimilar-Tocher des

Pharmakonzerns Cinfa Group (vormals:

Infarco Group), mit Hauptsitz in Pamplona

(Spanien) und Büros in München, entwickelt

Biosimilars im Bereich Onkologie und Ent-

zündungskrankheiten, um dem wachsen-

den Bedarf an wirtschaftlichen Biologika zu

begegnen. Mit einem erfahrenen Biosimi-

lar-Team, Flexibilität und einer schlanken

Struktur bietet das Unternehmen maßge-

schneiderte Vermarktungslösungen für lo-

kale Märkte und Partner an.

Der erste Produktkandidat des Unterneh-

mens, B12019, eine Biosimilar-Version von

Pegfilgrastim (Neulasta®) zur Behandlung

chemotherapiebedingter Neutropenie, hat

das Entwicklungsprogramm erfolgreich ab-

geschlossen. B12019 ist ein pegylierter Gra-

nulozyten-Kolonie stimulierender Faktor (G-

CSF-Rezeptoragonist), der eingesetzt wird,

um das Knochenmark zu stimulieren, mehr

neutrophile Granulozyten zu produzieren.

Dadurch kann das Auftreten von Infektio-

nen bei Krebspatienten verringert werden,

die eine Chemotherapie erhalten.

Das GMP-Herstellungsverfahren für

B12019 wurde während der Entwicklung im

kommerziellen Maßstab etabliert. Das kli-

nische Programm für B12019 beruhte auf

wissenschaftlichen Empfehlungen der Eu-

ropäischen Medizinagentur EMA und um-

fasste zwei klinische Studien. Beide Stu-

dien erreichten die definierten Endpunkte

und bestätigten die Vergleichbarkeit von

B12019 und Neulasta hinsichtlich Qualität,

Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Si-

cherheit und Immunogenität. „Zusammen

mit den analytischen und biofunktionellen

Daten bestätigen die klinischen Studien

die Biosimilarität von B12019 und Neulasta

sowie die hohe Qualität unseres Produkt-

kandidaten“, so Dr. Rüdiger Jankowsky,

Geschäftsführer der Cinfa Biotech GmbH.

„Wir bereiten nun den europäischen Zulas-

sungsantrag für den Herbst 2017 vor. Ich

bin stolz, dass unser Team innerhalb kur-

zer Zeit ein so effizientes Entwicklungspro-

gramm abgeschlossen hat.“

Pharmazeutische ExpertiseProduktentwicklung, klinische Studien, Her-

stellung und Qualitätskontrolle werden bei

Cinfa Biotech ausschließlich in Europa durch-

geführt. Cinfa Biotech teilt die traditionel-

len Werte der Cinfa Group, die in den 1960er

Jahren von Pharmazeuten in Spanien grün-

det wurde und die Rolle des Pharmazeuten in

der Entwicklung, Herstellung und Vermark-

tung von Arzneimitteln betont. „Pharmazeu-

ten haben eine ganzheitliche Sicht auf Arz-

neimittel“, erklärt Jankowsky. „Die Qualität

des Produktes, Wirtschaftlichkeit der Thera-

pie, Benutzerfreundlichkeit sowie eine stabi-

le Versorgungskette sind für die Beurteilung

eines Produktes gleichermaßen wichtig und

spielen eine zentrale Rolle in der Entschei-

dung des Apothekers für ein Arzneimittel.“

Breiter Zugang zu neuen TherapienAufgrund des hohen medizinischen Bedarfs

an sicheren und wirksamen Biologika sieht

Cinfa Biotech es als Aufgabe, Patienten be-

währte und für die Gesundheitssysteme

finanzierbare Arzneimittel zugänglich zu

machen. Mit einem ganzheitlichen Entwick-

lungsansatz, der auf höchsten europäischen

Qualitätsstandards, der Expertise des Cinfa-

Teams und maßgeschneiderten Vermark-

tungsmodellen basiert, kann Cinfa Biotech

diesen Weg selbstbewusst beschreiten.

Kontakt:

Cinfa Biotech

info@cinfabiotech.com

www.cinfabiotech.comHauptsitz der Cinfa Group bei Pamplona (Spanien)

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Biosimilars

„eine strategisch wichtige ergänzung“

Rund 15,9 Mrd. US-Dollar setzte Abbvie 2016 mit seinen TNFa-Blocker Adalimumab um. Jetzt haben Amgen, Pfizer, Sandoz und Boeringer Ingelheim Adalimumab-Biosimilars in der Zulassung. Wie sich der Markt verändern wird, darüber sprach |transkript mit dem Leiter Global Medical Affairs Biosimilars bei Boehringer Ingelheim, Dr. Karsten Kissel.

transkript. Boehringer Ingelheim ist der größ-te Antikörper-Lohnhersteller der Welt. Wie kann Ihr Unternehmen dieses Know-how bei der Bio similar-Entwicklung nutzen?

Kissel. Das Biosimilargeschäft ist eine strate-gisch sinnvolle Erweiterung der langjährigen Aktivitäten Boehringer Ingelheims in der Hu-man- und Veterinärmedizin sowie der Lohn-herstellung von Biologika. Außerdem können wir auf unsere 35-jährige Erfahrung bei der Herstellung von Proteintherapeutika, insbe-sondere Antikörper, aufbauen. Gleichwohl gibt

es eine strikte interne und vertraglich geregelte Trennung beider Bereiche. Wir achten darauf, dass es keine Konflikte zwischen der Auftrags-fertigung und der Biosimilarpipeline gibt. Dass diese Trennung gut so ist und von unseren Kunden geschätzt wird, sehen wir an einer un-gebrochen guten Auftragslage des Contract-Manufacturing-Geschäftes auch nach dem Start unserer Aktivitäten in der Biosimilar-Ent-wicklung. Das sieht man nicht zuletzt daran, dass wir rund 700 Mio. Euro in den Ausbau unserer Produktionskapazitäten für Biologika am Standort Wien stecken werden.

transkript. Auf der EULAR-Konferenz hat Boehringer Ingelheim erstmals genauen Ein-blick in die Wirksamkeits- und Sicherheitsda-ten des Adalimumab-Biosimilars von BI695501 gegeben. Wie fällt der Vergleich aus?

Kissel. Die Ergebnisse unserer doppelblinden, randomisierten Phase III-Studie VOLTAIRE®-RA weisen darauf hin, dass BI695501 in punk-to Sicherheit, Wirksamkeit und Immunogenität vergleichbar mit dem Referenzprodukt Adali-mumab (HUMIRA®) ist. Der primäre Endpunkt, ein mit Adalimumab vergleichbarer ACR20 (American College of Rheumatology 20)-Score, wurde in der Studie mit 645 Patienten mit mit-telschwerer bis schwerer Rheumatoider Arthri-tis (RA) erreicht. Dieser Endpunkt würde mögli-che Unterschiede besonders sensitiv anzeigen.

Dr. Karsten Kissel

Head of Global Medical Affairs Biosimilars bei Boehringer Ingelheim

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Weiterhin deuteten auch die zusätzlichen End-punkte ACR50, ACR70 und DAS28 klar auf die Vergleichbarkeit mit dem Referenzprodukt hin.

transkript. Ihre Konkurrenten Amgen, Sandozund Pfizer haben ebenfalls die Vergleich-barkeit ihrer Adalimumab-Biosimilars zeigen können. Inwieweit gibt es dennoch Differen-zierungspotential?

Kissel. Ganz grundsätzlich ist Konkurrenz na-türlich gut, denn Arzt und Patient können aus einer größeren Zahl von Therapieoptionen das optimale Produkt auswählen. Zudem ist der Umsatz mit diesen Produkten so hoch, dass es auch bei mehreren Konkurrenten wirt-schaftlich lohnend bleibt. Amgens Produkt ist zugelassen, aber noch nicht auf dem Markt. Auch andere Hersteller haben nach und nach Vergleichbarkeitsdaten geliefert. Eine Differen-zierung aus wissenschaftlich-medizinischer Sicht ist auf dieser Basis nicht zu erwarten. Sie muss auf anderen Ebenen erfolgen. Wir wer-den uns durch zusätzliche Services und Infor-mationen differenzieren. Darüber hinaus wer-den wir zusätzliche Studien für Indikationen wie Morbus Crohn durchführen. Zudem bieten

wir auch hinsichtlich der Verabreichungsform für Arzt und Patient eine Wahlmöglichkeit: Die ebenfalls auf dem EULAR 2017 vorgestellte Studie VOLTAIRE®-AI zeigt die pharmakokine-tische Vergleichbarkeit der Fertigspritze und des Autoinjektors. transkript. Darf man also erwarten, dass sich die Biosimilarentwicklung nur lohnt, wenn die Originatoren Blockbuster sind?

Kissel. Es führt hier sicher zu weit, die Parame-ter für eine Entwicklungsentscheidung im De-tail darstellen zu wollen. Dass Boehringer bis jetzt nur die Entwicklung von HUMIRA®- und AVASTIN®-Biosimilars bekanntgegeben hat, heißt nicht, dass wir eine Entwicklung bei we-niger umsatzstarken Orginatoren grundsätzlich als nicht lohnend betrachten. Ist man etwa Al-leinanbieter eines Biosimilars, kann dies sicher auch einen Business Case darstellen. Von daher kann ich mir durchaus Aktivitäten jenseits der Blockbuster-Referenzprodukte vorstellen. Denn obgleich Generika nicht mit Biosimilars ver-gleichbar sind, haben wir aus diesem Bereich gelernt, dass starke Konkurrenz den Verkaufs-preis weit sinken lassen kann. tg.

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Biosimilars

antikörperproduktion: lohnender Vergleich

Auf die Methode kommt es an. Bei der Produktion von monoklonalen Antikörpern hat die Art der Kultivierung großen Einfluss auf die Produktausbeute, den Zeit-aufwand und die Herstellungskosten. In Zeiten reger Biosimilar-Entwicklungen lohnt daher ein detaillierter Blick auf die unterschiedlichen Vorzüge der etablier-ten Produktionsmethoden.

Humane monoklonale Antikörper (monoclo-nal antibodies, mAb) aus Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen haben seit Jahrzehnten den größten Marktanteil in der biopharma-zeutischen Industrie. Seit 1997 Rituximab, ein erster chimärer, human-muriner monoklonaler Antikörper zugelassen wurde, hält die Entwick-lung an. Eine Vielzahl von chimären, humani-sierten und humanen mAbs haben seitdem die Marktreife erreicht. Sie werden erfolgreich in Diagnostik und Therapie eingesetzt.

Der Patentschutz der ersten Produkte läuft nun aus und in Forschungslaboren weltweit wird mit Nachdruck an der Entwicklung von Biosimilars zu bewährten mAbs gearbeitet. Die Entwick-lungs- und Produktionskosten gering zu halten ist das Ziel jedes Herstellers. Eine wichtige Stell-schraube ist hier die Methode, mit der die Anti-körper-produzierenden Zellen kultiviert werden.

ein prozess – vier MethodenIn der hier beschriebenen Vergleichsstudie wurden die häufigsten Kultivierungsmethoden in der Antikörperproduktion analysiert: Batch, Fed-Batch und Perfusion. Als Modellprozess wurde die Herstellung eines potentiellen huma-nen mAb-Biosimilars aus CHO-Zellen gewählt.

Die Versuche erfolgten im Labormaßstab mit einer mAb-exprimierenden CHO-Zelllinie von TPG Biologics Inc. Bei dem produzierten mAb

handelt es sich um ein potentielles Biosimi-lar. Zur präzisen Kontrolle der relevanten Pro-zessparameter wurde eine Eppendorf BioFlo® 320 Bioreaktor-Kontrolleinheit verwendet.

Vier unterschiedliche Kultivierungsmethoden wurden verglichen: je ein Batch- und Fed-Batch-Ansatz sowie zwei Perfusionsprozesse. Bei der Perfusion wird das Kulturmedium kon-tinuierlich ausgetauscht, wobei die Zellen im Bioreaktor zurückgehalten werden. In einem Ansatz erfolgte dies durch alternierende Tan-gentialflussfiltration (ATF, Repligen, Inc.). In dem anderen Ansatz wurde ein Festbett-Bioreaktor gefüllt mit Fibra-Cel® Disks verwendet. Diese dienten als Matrix, in der die Zellen immobili-siert waren. In den Untersuchungen wurden das Zellwachstum, die Stoffwechselaktivität und die Produktausbeute in den unterschiedli-chen Kultivierungsansätzen verglichen. Alle Un-tersuchungen wurden mit einer einzigen BioFlo 320 Bioreaktor-Kontrolleinheit durchgeführt. Für den nahtlosen Wechsel zwischen den ver-schiedenen Kultivierungsprotokollen waren ne-ben Gefäßen und Motoren keine Änderungen in Hard- oder Software nötig. In Tabelle 1 sind die Prozessparameter zusammengefasst, unter denen die Versuche durchgeführt wurden.

Kosten, zeit oder Titer – was darf es sein?Auf den ersten Blick zeigt der ATF-Perfu- sionsansatz die besten Ergebnisse: Innerhalb

Ma Sha, phD

Direktor, Technische Applikationen bei Eppendorf Inc.

Der autor

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von 14 Tagen wurden eine bemerkenswert hohe Zelldichte von 74 x 106 Zellen pro ml erreicht und 11,4 g des mAb produziert. Ge-genüber den Batch- und Fed-Batch-Kulturen in dieser Untersuchung ist das eine 12-fache beziehungsweise 2,5-fache Produktionsstei-gerung.

Die Wahl des besten Produktionsprozesses hängt dennoch entscheidend von den Rah-menbedingungen ab. Was ist das Ziel? Wie

viel Antikörper wird benötigt, wie viel Zeit steht dafür zur Verfügung und mit welchem Budget soll dies umgesetzt werden?

zeit- und kostengünstigFür sehr kleine Mengen mAb kann eine einfa-che Batch-Kultur der günstigste und schnell-ste Prozess sein. Hierfür reicht ein einfach ausgestattetes Bioreaktorsystem. Der Per-sonalaufwand ist gering und ebenso werden verhältnismäßig kleine Mengen an Medium

Batch Fed-Batch aTF-perfusion Festbett-perfusion

Kontrolleinheit Eppendorf BioFlo 320

Bioreaktor Doppelwandiges Glasgefäß

Eppendorf BioBlu 5c Einweg-Biore-aktor

Eppendorf BioBlu 5c Einweg-Bioreaktor mit angepasstem Perfusionstauchrohr

Eppendorf BioBlu 5p Einweg-Bioreaktor

Zellretention – – Repligen ATF-2 Fibra-Cel Disks

Nährstoffzugabe – Glukose Soll > 3 g/l

Inokulationsdichte 0,3 x 106 Zellen/ml

Begasung 0,02 – 1 SlPM

Gelöstsauerstoff 50 %

Agitation 100 rpm

pH 7,0

Temperatur37 °C

37 °C, ab der ers-ten Medienzugabe 32 °C

37 °C, ab dem 7. Tag 32 °C

Probenahme 2 x 5 ml pro Tag

Material und prozessparameter der vier untersuchten Kultivierungsmethoden

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benötigt. Häufig genügt auch eine Prozess-laufzeit von unter einer Woche, um die an-gestrebte Produktmenge zu erreichen. Eine Fed-Batch-Kultur ermöglicht die Produktion von größeren Antikörpermengen, allerdings bei einer weit längeren Laufzeit. In der hier be-schriebenen Studie wurde nach verdoppelter Laufzeit, fünfmal mehr mAb hergestellt als mit dem Batch-Verfahren. Während auch beim

Fed-Batch-Kultivieren, ähnlich dem Batch-Verfahren, relativ wenig Medium benötigt wird, so ist der Prozess jedoch komplexer und be-darf vermehrter manueller Zuarbeit.

Viel Produkt mit PerfusionDie größte Zelldichte und Produktausbeute liefert die ATF-Perfusionsmethode. Dies ist allerdings auch das kosten- und zeitinten-sivste Verfahren, das hier untersucht wurde. Die ATF-Anlage benötigt Laborplatz und stellt zusätzlich nötige Investitionen dar. Durch die Bedienung der komplexen Geräte, täglich mehrfache Probenahme und stetige manu-elle Überwachung des Arbeitsvolumens ist der Personalaufwand erhöht, ebenso wie der Verbrauch von Kulturmedium.

Eine kostengünstigere Variante der Perfusion lässt sich mit Festbett-Bioreaktoren umset-zen. Diese lassen sich direkt in die Bioreak-tor-Kontrolleinheit integrieren, wodurch das Monitoring des Arbeitsvolumens automati-siert wird. Im hier analysierten Prozess konn-ten mit der Festbett-Perfusion ähnliche Zell-dichten wie mit der ATF-Perfusionsmethode erreicht werden – ohne zusätzliche Investiti-onskosten und ohne intensive manuelle Ar-beiten.

Auch das Material nimmt EinflussEinweg-Bioreaktoren können die Produktion von mAb zusätzlich beschleunigen. Sie redu-zieren Rüstzeiten und Ausfälle durch Kreuz-kontaminationen. In dieser Studie wurden erfolgreich BioBLU® Single-Use Bioreaktoren für die Fed-Batch- und Perfusionsversuche eingesetzt. .

LiteraturK.P. Jayapal, K.F. Wlaschin, M.G.S. Yap, W.-S. Hu, Re-

combinant protein therapeutics from CHO cells—20

years and counting, Chem. Eng. Prog. (2007), 103(7):

40–47.

Poles-Lahille, et al., Evaluation of single-use bioreac-

tors for perfusion processes. BMC Proceedings (2013),

7(Suppl6) : p101.

AutorenStacey S. Willard[1], Amanda Suttle[1], Xiaofeng Han[1],

Michelet Dorceus[1], Pei-Jiun Chen[2] und Ma Sha[1]

[1] Eppendorf Inc., Enfi eld, CT, USA

[2] TPG Biologics, Taipei, Taiwan

Zelldichte, Zellviabilität und mAb-Titer in den verschiedenen Prozessen. In den Batch-, Fed-Batch und ATF-Perfusionsprozessen wurden Zelldichte und Viabilität mittels eines Vi-Cell® XR-Analysegeräts (Beckman-Coulter) ermittelt. Im Festbett-Perfusionsprozess wurde die Zelldichte indirekt über den Glukosever-brauch ermittelt. Die Tabelle fasst die maximalen Zelldichten und die mAb-Titer zusammen.

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Biosimilars

produktions-Know- how made in poland Nur wenige Unternehmen haben das Produktions- und Analyse-Know-how, um Biosimilars auch im hochregulierten EU-Markt zur Zulassung zu bringen. Polpharma Biologics hat seit 2013 eine proprietäre Pipeline aufgebaut, wobei eine kostengüns-tige Produktion in Zell- und Bakterienkultur essentiell für den späteren Markterfolg ist. Bis 2019 entsteht eine State-of-the-art-Produktionsstätte.

Seit 2013 treibt der polnische Generikaspezi-alist Polpharma die Auftragsproduktion von Biologika und Entwicklung einer proprietären Pipeline an Biosimilars in einem eigenen Ge-schäftsbereich voran: Polpharma Biologics. Ziel des expandierenden Biologika-Spezialisten ist es, die achtzigjährige Erfolgsgeschichte der im osteuropäischen Generikamarkt führenden Polpharma Group im schnell wachsenden Bio-logics-Segment zu wiederholen: als Anbieter für die Lohnherstellung und Entwicklung von Biosimilars und Biologika im streng regulierten europäischen, amerikanischen und weltweiten Markt.

Durch eine Reihe von Akquisitionen sowie Investitionen im dreistelligen Millionen Euro-Bereich hat Polpharma Biologics nicht nur eine nahtlose Produktionskette für die Her-stellung von Biologika in proprietären Säu-gerzelllinien und Bakterienkultur aufgebaut, sondern verfügt heute über eine Pipeline von fünf Bio similars. Der am weitesten entwickel-te Kandidat befindet sich in zulassungsre-levanten klinischen Tests der Phase III (vgl. Tabelle S. 38). Durch die Übernahme des holländischen CHO-Zelllinien-Spezialisten Bioceros und alleinige oder gemeinsame Entwicklung mit dem Münchner Joint Ven-ture-Partner Bioeq verfügt Polpharma Biolo-gics sowohl über eine proprie täre Plattform für CHO-Produktionszelllinien als auch wahl-

weise lizenzierbare oder proprietäre Zellklone zur Produktion verschiedenster Biosimilars mit hohem Marktpotential.

expansion für den europäischen MarktIm Zuge seiner Expansion in den europäischen Markt baut Polpharma Biologics derzeit seine Bioanalytik-, Entwicklungs-, Produktions- und Abfüllkapazitäten am Standort Danzig aus. In dem State-of-the-Art-Forschungszentrum ste-hen bereits heute Expertise und Kapazitäten

aktuell noch im aufbau: Die kommerzielle produktionseinheit von polpharma Biologics am Standort Warschau. Hier können Kunden sowie polpharma Biologics selbst kostengünstig Biologics und Biosimilars für hochregulierte Märkte produzieren.

Federico pollanoist als Global Business Development and Con-tract Manufacturing Director bei Polpharma Biologics für die kom-merzielle Entwick-lung des CDMO- und Biosimilar-Geschäftes verantwortlich. In seinen 28 Jahren Industrietätigkeit hat er Erfahrung bei Richter-Helm Biotec, der Helm AG, Bioge-nerix AG, Ratiopharm, GSK und Zambon gesammelt.

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für das Zellscreening, die Hochdurchsatz-Pro-zessentwicklung, Analytik und GMP-gerechte Produktion von Biologika und Biosimilars im Maßstab für klinische Studien zur Verfügung. Die Produktionskapazität in Säugerzellen wird bis Q1/2018 von 1.000L auf 2 x 1.000L aufge-stockt. Die bakterielle Produktion – auch zur Produktion von Lots des Biosimilar-Leitkan-didaten – wird auf 500L ausgebaut. Entspre-chend wächst die Aufreinigungskapazität. Am Standort wird bis Q2/2018 auch eine erweiterte Anlage zur sterilen EU/US-GMP-gerechten Ab-füllung von 5 Millionen Fertigspritzen und Vials pro Jahr in Betrieb genommen.

Kostengünstige produktion Für die Produktion und sterile Abfüllung im kommerziellen Maßstab entsteht bis 2019 am Standort Warschau zudem eine modulare Single-Use-Produktionseinheit mit einer Ka-pazität von schrittweise 4–12 x 2.000 L und Abfüll- sowie Lyophilisierungsmöglichkeiten für 30 Millionen Einmalspritzen und Vials p.a. Das Facility-Design der aktuell noch nicht eingerichteten Einheit ist derzeit noch flexi-bel und kann daher auch an spezielle Pro-

duktionsbedürfnisse angepasst werden. Die Entscheidung, vor Kundenanfragen auf Sin-gle-Use-Module zu setzen, ist der Tatsache geschuldet, dass Produktionszelllinien für Biologika und Biosimilars immer höhere Aus-beuten liefern, der Zuwachs an stratifizier-ten/personalisierten Biologics und Orphan Drugs am Biologika-Markt (Niche Buster) die Zielgruppen künftig für viele Therapeutika schrumpfen lassen wird.

Obgleich Polpharma Biologics aktuell sein Hauptgeschäft als kompetente und kosten-günstige One-Stop-Shop-Contract Develop-ment and Manufacturing-Organisation (CDMO) für die Biologika- und Biosimilar-Produktion macht, hat die proprietäre und lizenzierbare Produktion von Biosimilars bereits aktuell be-trächtliches Marktpotential: Die fünf Biosimilars in Entwicklung zielen auf einen adressierbaren Markt von 17,8 Mrd. US-Dollar ab. Die 12 prop-rietären Produktionszelllinien decken unter an-derem Blockbuster-Biologika ab, die bis 2020 den Patentschutz verlieren werden. Bis dahin soll der Biosimilarmarkt jährlich um 23,9% wachsen. .

Programm Indikation Umsatz Referenzprodukt Entwicklungsphase

001 feuchte AMD 3,2 Mrd. Euro Phase III

002 Multiple Sklerose 1,9 Mrd. Euro Phase I

003 Psoriasis 3,2 Mrd. Euro techn. Entwicklung

004 Osteoporose 3,6 Mrd. Euro Klonselektion

005 allergisches Asthma 2,4 Mrd. Euro Klonselektion

ausgewählte Zelllinien Indikation Referenzprodukt

BC002REEM Krebs Herceptin® Ausbeute, 2,4 g/l,fertig zum Auslizenzieren

BC004 Rheumatoide Arthritis Humira® Ausbeute, 4,0 g/l,fertig zum Auslizenzieren

BC005 Krebs Erbitux® Ausbeute, 1,5 g/l,fertig zum Auslizenzieren

BC006 Krebs Avastin® Ausbeute, 2,0 g/l,fertig zum Auslizenzieren

BC007 Krebs und Rheumatoide Arthritis Mabthera® Ausbeute, 3,0 g/l,fertig zum Auslizenzieren

BC008 Rheumatoide Arthritis Enbrel® Ausbeute, 3,0 g/l,fertig zum Auslizenzieren

proprietäres Biosimilar1-portfolio von polpharma und auswahl einiger etablierter zelllinien

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Biologics-Analytik

erwartungshaltung der BehördenCompliance mit regulatorischen Erfordernissen ist der Schlüssel zur erfolgrei-chen Zulassung von Biopharmazeutika und Biosimilars in den hochregulierten US- und EU-Märkten. Informationen aus erster Hand über die sich verändernde Erwartungshaltung der Behörden in Zeiten neuer analytischer Möglichkeiten gibt der Autor auf dem PharmaLab-Kongress im November.

Der Begriff Biopharmazeutika umfasst eine äußerst heterogene Gruppe von Produkten, die von monoklonalen Antikörpern, Hormo-nen, Enzymen über Plasmaprodukte und „Advanced Therapies“ (ATMPs) bis hin zu den Biosimilars reicht. Dabei ergeben sich sowohl für den Hersteller als auch für die Zu-lassungs- und Aufsichtsbehörden eine Reihe neuer Herausforderungen, um die notwen-dige Sicherheit und Qualität der Produkte in Übereinstimmung mit der Direktive 2001/83/EC zu gewährleisten.

Für den Hersteller bedeutet dies, dass er seinen Herstellprozess hervorragend kennen und umfassend kontrollieren muss, da sich das Produkt auf diesem Wege definiert. Im Rahmen des Herstellprozesses sollen dabei Verunreinigungen eliminiert werden, ohne die biologische Aktivität des Produktes negativ zu beeinflussen. Dabei spielen natürlich auch diverse Materialien, Medien und Reagenzien von qualifizierten Lieferanten in gleichblei-bender Qualität eine maßgebliche Rolle. Um dies zu gewährleisten, muss bereits in frühen Stadien der Produkt- und Prozessentwick-lung das Therapeutikum umfassend getes-tet und charakterisiert werden. Dafür sind geeignete Prüfmethoden zu evaluieren und auch entsprechend einzusetzen, um eine nachhaltige Produktcharakterisierung zu er-möglichen. Diese analytischen Methoden

werden während des gesamten Entwick-lungsprozesses durchgeführt – in der frühen Phase zum Beispiel beim Klon-Screening, bei In-vitro- und In-vivo-Tests, während der Prä-klinik und schließlich bei klinischen Studien durch ausgewählte Prüfzentren, wobei die zu analysierenden Proben verschiedene Matri-ces aufweisen können.

Unter dem Aspekt des Produkt-Life-Cycle würde dies also für das Prä-Marketing, die Prozessvalidierung, die Inprozess-Kontrolle, die Freigabetestung und natürlich die Ein-gangstestung der Reagenzien und Hilfsstoffe gelten. Bei Biosimilars wäre ergänzend die Vergleichbarkeit mit dem Referenzprodukt in einem schrittweisen Verfahren („Step-Wi-se Approach“ entsprechend den Vorgaben EMA/CHMP/437/04 Rev.1 und EMA/CHMP/BWP/247713/2012) nachzuweisen.

In der Post-Marketing-Phase würden Änderun-gen des Produktionsprozesses, des Herstell- ortes oder die Etablierung eines neuen Herstel-lers gegebenenfalls weitere Analytik erfordern.

Während sich bei der klassischen Analytik häufig Inline-, Online- oder Atline-Methoden anbieten, erfordert die Bioanalytik (matrix-spezifisch) meist eine Offline-Methodik, da häufig mehrere Methoden, ein erhöhter Zeit-aufwand pro Methode und spezielle Mess-

Dr. Markus Fido, GeschäftsführerVela labs, Wien

Von 1996 bis 2006 arbeitete Markus Fido mit Schwerpunkt rekombinante Proteine, Impfstoffe, Plasmaprodukte und monoklonale Antikörper für Baxter, Octapharma und Igeneon. Seit 2006 ist der Experte für Qualitätskontrolle, klinische Entwicklung und Zulassung von Biopharmazeutika & Biosimilars Geschäftsführer der Firma Vela Labs. Dort verantwortet er auch das Gebiet Quality Operations & Regulatory Affairs.

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systeme erforderlich sind. Dabei wird von der eingesetzten Methode erwartet, dass sie sensitiv ist, das heißt die Detektion kleinster struktureller Unterschiede oder geringster Mengen an Verunreinigungen beziehungs-weise die Quantifizierung geringster Mengen eines Analyten ermöglicht. Darüber hinaus wird eine hohe Spezifität und Robustheit er-wartet, um eine eindeutige Identifizierung des Analyten zu gewährleisten.

Die eingesetzten bioanalytischen Verfahren sollten außerdem möglichst früh in der Ent-wicklung gemäß ICH Q2(R1) validiert werden. Besonders bei anspruchsvollen Analysen – zum Beispiel beim Nachweis der Ähnlichkeit von Biosimilars oder der Charakterisierung kritischer Moleküle – kann eine orthogonale Methodik, das heißt die Untersuchung eines Parameters mit unterschiedlichen Methoden, sinnvoll und notwendig sein.

Bei der Auswahl der Testmethodik sollte der zunehmende Fokus der europäischen Behör-den, Tierversuche im Rahmen der 3R-Strate-gie – „Reduction, Replacement, Refinement“ zu vermeiden, beachtet werden.

anforderungen in KürzeDementsprechend lassen sich die Erwartungen der Behörden wie folgt zusammenfassen:

› Es wird das Vorgehen nach relevanten Guidelines, z.B. ICH Q2(R1), den Pharm. EU-Produktmonographien oder bei Biosi-milars „CHMP/437/04/Rev.1 – Guideline on Similar Biological Medicinal Products“, erwartet.

› Validierte Methoden sollten zu einem mög-lichst frühen Zeitpunkt in der Entwicklung, spätestens in der klinischen Phase III, zum Einsatz kommen.

› Wirkmechanismen sollten ausführlich be-schrieben und eindeutig aufgezeigt wer-den, zum Beispiel die Bindungskapazität spezifischer Rezeptoren oder Antigene (evtl. mittels unterschiedlicher Assays).

› Wenn bestimmte funktionsrelevante Struk-turen nicht untersucht werden, muss eine wissenschaftlich basierte Begründung vor-liegen.

› Bei Verunreinigungen sollten jene nachge-wiesen werden, die selbst eine biologische Aktivität besitzen, die die biologische Ak-

tivität des Wirkstoffs beeinflussen und die immunogene Eigenschaften besitzen (pro-duktspezifische Nebenwirkungen).

› Darüber hinaus sollte die Reduktion von Verunreinigungen im Rahmen des Herstell-prozesses untersucht und Höchstwerte, gegebenenfalls orientiert an entsprechen-den Leitfäden der Industrie, festgelegt wer-den.

› Für Hilfsstoffe, Roh- und Ausgangsmateria-lien, insbesondere biologischen Ursprungs, sollte eine Gehaltsbestimmung im Endpro-dukt vorliegen und ein potentieller Einfluss auf den Wirkstoff untersucht werden.

› Betreffend der Detektion von sogenannten Adventitious Agents (z. B. Mycoplasmen oder Viren) wird eine Testung des Aus-gangsmaterials und des „unprocessed bulk“ erwartet und/oder ein Nachweis, dass virale Kontaminanten effektiv durch den Herstellprozess eliminiert werden. Auch eine potentielle Kontamination durch Prionen muss bei bestimmten Produkten untersucht werden.

Heterogene Produktgruppen, wie im Falle von Biopharmazeutika, erfordern die Entwicklung neuer oder die Anpassung vorhandener Test-methoden. In diesem Fall sollten den Behör-den eine entsprechende Begründung der Methodenwahl, eine Kurzbeschreibung, eine Darstellung der Unterschiede zur bisherigen Methode und entsprechende Vergleichsdaten vorgelegt werden. In diesem Rahmen kommt einem guten Methodentransfer besondere Bedeutung zu, der belegt, dass ein anderes Testlabor/Geräte/etc. vergleichbare Ergeb-nisse liefern.

Relevante informationInformationen über die Herausforderungen in der Produkt- und Prozess-Entwicklung von Biopharmazeutika gibt es auf dem diesjäh-rigen PharmaLab-Kongress am 7./8. Novem-ber in Düsseldorf/Neuss. Dort besteht unter anderem die Gelegenheit, mit dem Autor und einem Behördenvertreter Fallbeispiele aus der Zulassung zu diskutieren und was Behör-den in Bezug auf die Analytik biotechnologi-scher Arzneimittel erwarten.

Genauere Informationen finden Interessierte unterwww.pharmalab-kongress.de

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Bis 2020 werden zwölf der umsatzstärksten Biopharmazeutika ihren Patentschutz verlieren, darunter viele monoklonale Antikörper. Das Wettrennen um einen gigantischen Markt beginnt. Allerdings mit anderen Regeln als herkömmlich.

Ein Biopharmazeutikum ist ein Arzneimittel, dessen Wirkstoff mittels eines biologischen Verfahrens hergestellt wird. Läuft der Patent- und Unterlagenschutz für ein Biopharmazeutikum aus, kann ein generisches Biosimilar unter Bezugnahme auf das Zulassungsdossier des Originators zugelassen werden. Im Unterschied zu chemi-schen Wirkstoffen wird jedoch das biologische Produkt entscheidend durch den Herstellungsprozess geprägt. Unterschiede in der verwendeten Zelllinie, dem Produktionsprozess, der Glykosylierung des Moleküls, des Rei-nigungsprozesses können Unterschiede in Wirksamkeit, Verträglichkeit, pharmakodynamischen Eigenschaften und Sicherheit nach sich ziehen. Ein Biosimilar ist nur ähnlich, nie identisch. Deshalb sind Biosimilars ver-schieden hinsichtlich ihrer Zulassung (bei der EMA), der Substitution (durch den Apotheker), der Preisregulie-rung und der Nutzenbewertung.

Für die Zulassung muss nachgewiesen werden, dass das Biosimilar dem Original-Biologikum im Hinblick auf Qualität, biologische Aktivität, Sicherheit und Wirksamkeit in hohem Maße ähnlich ist. Schon ein Up-Scaling des Herstellungsprozesses kann zu dramatischen Änderungen des Produktes und damit zum Ver-lust der Zulassung führen, zum Beispiel beim Myozym-Up-Scaling: niedrigere Bioverfügbarkeit, wesentlich höhere Aufnahme in der Leber und wesentlich niedrigere Aufnahme im Muskelgewebe. Als Nachweis für die Biosimilarität fordert die EMA daher mindestens eine präklinische und eine klinische Studie, die in Art und Umfang individuell festgelegt werden. Für die Zulassung von Inflectra etwa, einem Biosimilar des Blockbuster-Immunsuppressivums Remicade, musste eine randomisierte, doppelt-verblindete Phase III-Studie mit mehr als 600 Patienten durchgeführt werden. Eine erhebliche Hürde im Vergleich zu „norma-len“ generischen Zulassungen. Aber selbst wenn das Biosimilar zugelassen ist, wird es trotzdem nicht automatisch in den Apotheken substituiert. Die Entscheidung über die Substitution soll durch einen Me-diziner getroffen werden.

Trotz der erheblichen Hürden sind die wachsenden Märkte für Biosimilars sehr attraktiv. Bleibt zu hof-fen, dass das Wettrennen der Generika auch dem Vorteil der Patienten dient und Probleme hinsichtlich Wirksamkeit und Nebenwirkungen weitgehend vermieden werden. .

Dr. Ute Kilger

Partner,Boehmert & Boehmert

Biosimilars – Vorteil für Patienten?IP-KOMMENTAR

UGA Biopharma GmbHNeuendorfstr. 20a16761 HennigsdorfTel.: +49-3302-20-24-900info@ugabiopharma.com

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High-Performance Cell Culture MediaDas le istungsstarke Zel lku l turmediumFirst CHOice® der UGA Biopharma GmbH ist ein Basalmedium für die Produktion von Bio-pharmazeutika und wurde für CHO-Zelllinien optimiert. Das chemisch defi nierte Medium ist frei von tierischen Bestandteilen und wurde in enger Zusammenarbeit mit Kunden für CHO-S, DG44 und CHO-K1 entwickelt. Ziel war eine Steigerung der Proteinexpression und der Pro-duktqualität, für Biosimilars und NBEs (New Bio-logical Entities). Das entwickelte Medium führt zu einer signifi kanten Erhöhung der Produktivi-tät der Zellen bei gleichzeitiger Minimierung der Produktion von Metaboliten, die durch Zellstress

hervorgerufen werden, wie zum Beispiel Laktat und Ammonium. In allen Prozessphasen können so hohe Viabilitäten sichergestellt werden. Ein kostenloses Testpaket kann bezogen werden unter orders@ugabiopharma.com.

UGA Biopharma GmbH, ein Lohnentwickler im Bereich Biotechnologie, bietet Zelllinienent-wicklungen angepasst an die verschiedenen Anforderungen der Kunden an. Das Spektrum reicht von fertig nutzbaren Research Cell Banks (RCB) bis hin zu maßgeschneiderten Entwick-lungsprojekten und Services für die Biosimi-lars- und NBE-Entwicklung. .

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