STABILNOST ZDRAVILDEFINICIJE IN PREDPISI

LITERATURNI VIRI: J.T.Carstensen et al. Drug Stability

Introductory Overview A Rational Approach to Stability Testing and Analytical

Development Regulatory Aspects of Stability Testing in Europe

ZAKON O ZDRAVILIH, Uradni list RS 31/2006 PRAVILNIK o označevanju zdravil in navodilu za uporabo,

Uradni list RS 54/2006 European Pharmacopoeia United States Parmacopeia

Področje stabilnosti zdravilSTABILNOST (WHO)Stabilnost je sposobnost farmacevtskega izdelka, da skozi časroka uporabnosti ohranja svoje karakteristike znotrajspecificiranih mej. Obravnavajo se kemični, fizikalni, mikrobiološki in biofarmacevtski stabilnostni aspekti.

Stabilnost famacevtskih izdelkov ne smemorazumeti v dobesednem smislu kot nekaj‘stalnega, z majhno verjetnostjo sprememb’, pačpa v smislu ‘kontrolirane, dokumentirane in sprejemljive spremembe’. (B. Matthews)

STABILNOSTNI TESTI (WHO)(stability tests) Stabilnostni testi so testiranja namenjenapridobivanju informacij o stabilnosti farmacevtskega izdelka zaopredelitev njegovega roka uporabnosti ter roka uporabnosti med uporabo za predvideno ovojnino in pri predvidenih pogojih shranjevanja.

Časovne opredelitve Rok uporabnosti (ICH) (shelf life, expiration dating period)

Časovno obdobje, v katerem se pričakuje, da zdravilo ostajaznotraj potrjenih specifikacijskih mej roka uporabnosti pod pogojem, da se shranjuje pri pogojih navedenih na ovojnini in v predvideni embalaži.

Rok uporabnosti med uporabo (WHO) (utilisation period)PRIM: Rok uporabnosti zdravila po odprtju (shelf life afteropening, in-use stability)Časovno obdobje, znotraj katerega se lahko uporabirekonstitucijski produkt ali končna zdravilna oblika v odprtemvečodmernem vsebniku.

Rok do ponovnega preskušanja (ICH) (re-test period)Časovno obdobje, v katerem se predvideva, da je učinkovina znotraj specifikacijskih mej in se lahko uporabi za izdelavo končnega izdelka pod pogojem, da se ustrezno shranjuje.

50. člen(odprodaja zdravila po spremembi ali poteku dovoljenja za promet)

(2) Prepovedano je dajati v promet zdravilo, ki mu je potekel rok uporabnosti, ali če je bila dokazana oporečnost njegove kakovosti, varnosti ali učinkovitosti.

72. člen(označevanje in navodilo za uporabo)

(1) Vsako zdravilo, ki se daje v promet, mora biti označeno na zunanji ovojnini ali na stični ovojnini, če zunanje ovojnine ni, s podatki o zdravilu...(2) Vsako zdravilo, ki se daje v promet, mora imeti priloženo navodilo za uporabo...

4. člen(podatki na zunanji ovojnini)Vsako zdravilo, ki se daje v promet, mora biti označeno na zunanji ovojnini ali na stični ovojnini, če zunanje ovojnine ni, z naslednjimi podatki v slovenskem jeziku:

8. datum izteka roka uporabnosti zdravila (mesec in leto) in rok uporabnosti zdravila, pripravljenega tik pred uporabo ali po prvem odpiranju, če je potrebno;9. posebna navodila za shranjevanje, če so potrebna;Datum izteka roka uporabnosti zdravila je datum, do katerega se sme zdravilo še uporabljati. Če sta navedenamesec in leto izteka uporabnosti velja, da je zdravilouporabno še zadnji dan navedenega meseca.

17. člen(zahteve za podatke)Podatki na ovojnini morajo biti čitljivi, razumljivi in neizbrisljivi.

20.člen(podatki o navodilu za uporabo)

Navodilo za uporabo mora biti v slovenskem jeziku...: 6. ostale podatke

• navedbo, da je datum izteka roka uporabnosti označen na ovojnini. In opozorilo, da se zdravilo po datumu izteka roka uporabnosti ne sme uporabljati;

• rok uporabnosti zdravila pripravljenega tik pred uporabo ali po prvem odpiranju, če je potrebno;

• posebna navodila za shranjevanje, če so potrebna;• opozorilo v zvezi z določenimi vidnimi znaki kvarjenja,

če je potrebno;

Evropska farmakopeja inSlovenski dodatek k EF

TEMPERATURA kadar analitski postopki podajajo temperaturo brez številk, imajo splošni izrazi naslednji pomen: v zamrzovalniku pod – 15 oC v hladilniku 2 oC do 8 oC mrzlo ali hladno 8 oC do 15 oC sobna temperatura 15 oC do 25 oC

TESTI IN DOLOČITVE Pomen: Zahteve ne predpostavljajo, da so navedene vse

možne nečistote; tudi nečistote, ki niso zaznane, vendar naj ne bi bile prisotne, niso dopustne.

Limite: Predpisane limite so zasnovane na podatkih normalnega analitskega dela; upoštevana je variabilnost, ki je posledica običajnih analitskih napak, izdelave in pretvorb, ki se še smatra za sprejemljivo.

SHRANJEVANJE Informacije in priporočila pod tem naslovom ne

predstavljajo farmakopejskih zahtev. Predmeti opisani v farmakopeji naj se shranjujejo na

način, da se prepreči kontaminacija in kolikor je mogoče tudi kvarjenje.

Obrazložitev pojmov ‘v zrakotesnem vsebniku’ ter ‘zaščiteno pred svetlobo’.

OZNAČEVANJE V splošnem je označevanje zdravil predmet

nadnacionalnih, nacionalnih in internacionalnih dogovorov. Postavke pod tem naslovom zato niso celovite in se nanašajo predvsem na dokazovanje skladnosti z zahtevami monografije.

TIPI stabilnosti in ZNAČILNOSTI zdravila, ki se ohranjajo skozi čas roka uporabnosti (USP)

KEMIČNAVsaka aktivna sestavina ohranja svojo kemijskoistovetnost in jakost znotraj določenih mej.

FIZIKALNAOhranjajo se prvotne fizikalne lastnosti, vključno z izgledom, okusom, enakomernostjo, raztapljanjem in suspendibilnostjo.

MIKROBIOLOŠKAOhranja se sterilnost oz. odpornost proti rasti mikroorganizmov v okviru določenih zahtev. Prisotne antimikrobne učinkovineohranjajo učinkovitost znotraj določenih mej.

TERAPEVTSKATerapevtski učinek ostane nespremenjen.

TOKSIKOLOŠKAToksičnost se značilno ne poveča.

Posledice nestabilnosti

1. IZGUBA UČINKOVINE aspirin, antibiotiki, nitroglicerin, konzervansi; ovojnina

2. ZVIŠANJE KONCENTRACIJE UČINKOVINE geli, topila; ovojnina

3. SPREMEMBA BIOLOŠKE UPORABNOSTI / DISOLUCIJE pomožna sredstva, izdelava; otrditev, zlepljanje

4. IZGUBA UNIFORMNOSTI suspenzije, emulzije

5. UPAD MIKROBIOLOŠKE KAKOVOSTI vhodne surovine, proizvodnja, shranjevanje

6. NASTANEK TOKSIČNIH RAZPADNIH PRODUKTOV tetraciklini, penicilini, benzodiazepini

7. SPREMEMBE DRUGIH ZNAČILNOSTI različni aspekti zdravila

FDACenter for Drug Evaluation and Research (CDER)

Recalls – Top Ten Reasons in Fiscal Year 2005No. of Recalls Reason

144 cGMP deviations55 Failed USP dissolution test requirements30 Microbial contamination of non-sterile products25 Lack of efficacy24 Labeling error18 Impurities/degradation17 Lack of assurance of sterility16 Product lacks stability13 Misbranded – promotion literature with

unapproved claims12 Subpotent

VLOGA FARMACEVTA

Pri rokovanju in izdajanju zdravil1. Izdajanje najstarejše zaloge in preverjanje datumov poteka

roka uporabnosti;2. Shranjevanje izdelkov pri pogojih okolja, kot so navedeni v

posamezni monografiji in/ali na ovojnini;3. Opazovanje izdelkov na znake nestabilnosti;4. Izvajanje ustreznega embaliranja, rokovanja in označevanja

izdelkov, ki so podvrženi dodatnim manipulacijam; 5. Seznanjanje uporabnikov o pravilnem shranjevanju in uporabi

izdelkov; odpadna zdravila Informiranje o zdravilih V razvoju in proizvodnji

Razvojna stabilnost v okviru farmacevtskega razvoja; Tekoča stabilnost v okviru tekoče proizvodnje in trženja; Stabilnost v okviru celokupnega zagotavljanja kakovosti;

STABILNOST ZDRAVILV RAZVOJU IN PROIZVODNJI

Smoter vključevanja stabilnostiZagotavljanje celokupne kakovosti Smiselna zasnova (drug design)

• Varnost in učinkovitost• Primernost uporabe• Stabilnost• Procesibilnost

Vhodne surovine in materiali Metode proizvodnje Vzpostavitev in delovanje QAS

Učinkovina od odkritja do farmacevtskega razvoja Pospešeno iskanje in uvajanje NCE Zadostne količine ustrezne kakovosti za razvoj Kontrola kakovosti

RAZVOJ ZDRAVILAODKRITJE: identifikacija novih molekul

PREDKLINIČNE ŠTUDIJE: farmakologija, toksikologija in testiranje varnosti

REGULATORNI PREGLED – IND (investigational new drug): zbir vseh znanih informacij o učinkovini (farmakologija, toksikologija, izdelava)

KLINIČNI TESTI IN OVREDNOTENJE: varnost in učinkovitost na ljudeh (PK&PD)

REGULATORNI PREGLED – NDA (new drug application): zbir vseh znanih informacij o zdravilu

POREGISTRACIJSKE AKTIVNOSTI: raziskave, razvoj ter nadzorne aktivnosti o varnosti in učinkovitosti po pridobitvi dovoljenja za promet

FARM

ACEV

TSKE

R&

R

FARMACEVTSKI RAZVOJ

PREFORMULACIJA Splošne karakteristike (trdna snov) Topnost in hitrost raztapljanja Kemične karakteristike: stabilnost, kompatibilnost, nečistote Razvoj analiznih metod

FORMULACIJA Oblikovanje glede na način aplikacije in farmacevtsko obliko Zagotavljanje celokupne kakovosti zdravila Scale-up in validacija procesov izdelave

STABILNOSTNI RAZVOJ Sistematičen pristop

Zagotavljanje racionalne izvedbe; dopolnjevanje in nadgrajevanje; ustreznost dokumentacije (regulatornezahteve)

Lasten program proizvajalca Kako se dejansko izvaja; predmet QAS

Planiranje in izvedba (Wolfgang Grimm) Z ozirom na cilje ločimo 6 faz ob upoštevanju

11 principov, katerih relativen pomen je različen v različnih fazah razvoja

Strategija bazira na ICH harmoniziranihsmernicah.

11 principov

Izbor serij in vzorcev Število serij Parametri testiranja Analizni postopki Specifikacije Pogoji shranjevanja Čas shranjevanja Frekvenca testiranja Embalaža Vrednotenje rezultatov Poročila

OPREDELITVE RAZISKAVStresno testiranje (ICH: stress testing)Učinkovina: se izvaja pri ostrejših pogojih kot pospešeno testiranje znamenom razjasnitve intrinzične stabilnosti:

Razpadni mehanizmi in produkti, ustreznost analitske podporePogoji: vlaga, temperatura, pH, oksidacija, fotoliza

Izdelek: svetlobna obremenitev in druge za specifične produktePospešeno testiranje (ICH: accelerated testing)

Kot del formalnega testiranja pri pogojih, ki odstopajo od predvidenih z namenom dokazovanja odpornosti učinkovine ali izdelkaKot del raziskav pri pogojih, ki pospešujejo procese kvarjenja z namenom napovedovanja stabilnosti pri poljubnih pogojih

Dolgoročno testiranje (WHO: real time/long term testing)Kot del formalnega testiranja pri predvidenih pogojih shranjevanja z namenom opredelitve roka do ponovnega preskušanja zdravilne učinkovine oz. roka uporabnosti zdravila

6 faz stabilnostnega razvoja

1. FAZA: stresni in pospešeni testi učinkovineRazjasnitev intrinzične stabilnostni (profil) Kemični in fizikalni aspekti

Raziskave Različni dejavniki, pogoji okolja, procesne karakteristike

Stabilnostna informacija Stabilnost učinkovine in shranjevanje; specifikacije učinkovine

2. FAZA: stresni in pospešeni testi eksperimentalnih formulacijRazjasnitev stabilnosti v formulaciji Karakterizacija potencialnih ekscipientov in vplivnih dejavnikov

Raziskave (experimental design) Dejavniki okolja za pomožne snovi in kombinacije

Stabilnostna informacija Stabilnost v fromulaciji (toksikologija, klinika, potencialna tržna)

3. FAZA: stresni in pospešeni testi izbranih formulacijPotrditev stabilnostnih značilnosti izbranih formulacij Razjasnitev dejanskih razpadnih poti in produktov; ovojnina

Raziskave Aspekti kemične, fizikalne in mikrobiološke stabilnosti

Stabilnostna informacija Postavitev protokola in specifikacij za registracijske serije

4. FAZA: pospešeni in dolgoročni testi registracijskih serijPotrjevanje stabilnosti/kakovosti registracijskih serij Potrjevanje skladnosti s stresnimi in pospešenimi testi

Testiranje (raziskave) Zasnovano na ICH (CPMP) smernicah

Stabilnostna informacija Rok uporabnosti (med uporabo), pogoji shranjevanja

5. FAZA: nadaljevanje testiranja po registraciji (on-going stability)Monitoring stabilnosti do predvidenih rokov Potrditev in podaljševanje rokov

Testiranje Nadaljevanje predhodnih dolgoročnih (pospešenih) testov

Stabilnostna informacija Potrjevanje oz. podaljševanje rokov ter pogojev shranjevanja

6. FAZA: stabilnost proizvodnih serij (follow-up stability)Monitoring stabilnosti med tekočo proizvodnjo Običajno ena serija na leto

Poregistracijske variacije in spremembe Potrjevanje ustreznosti po spremembah Testiranje (pilotne študije): glede na pomen sprememb

Stabilnostna informacija Ocenjevanje stabilnosti/kakovosti izdelka skozi čas

ICH Topic M 4Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CPMP/ICH/2887/99)

Module 3 – Quality3.2.S.: Drug substance3.2.S.7.: Stability

3.2.S.7.1. Stability Summary and Conclusions3.2.S.7.2. Post–approval Stability Protocol and Stability Commitment 3.2.S.7.3. Stability Data

3.2.P.: Drug product3.2.P.8.: Stability

3.2.P.8.1. Stability Summary and Conclusions3.2.P.8.2. Post–approval Stability Protocol and Stability Commitment 3.2.P.8.3. Stability Data