statens serum institut

S T A T E N S S E R U M I N S T I T U T 1902-2002

b e k æ m p e l s e a f i n f e k t i o n s s y g d o m m e

k l a u s j e n s e n

1 0 0 å r

Statens Serum Institut blev etableret for 100 år siden, den

9. september 1902, for at sikre fremstilling og forsyning af

serum til behandling af danske patienter med den dødelige

halsbetændelse difteri.

Siden etableringen har Statens Serum Institut bevist sin

værdi ved løbende at omsætte forskningsbaseret viden til prak-

tisk forebyggelse og bekæmpelse af smitsomme sygdomme

og medfødte lidelser. Instituttet varetager i dag epidemiologisk

overvågning, rådgivning og specialdiagnostik samt udvikling

og produktion af vacciner, plasmabaserede lægemidler og diag-

nostiske produkter.

Instituttets historie er levende og fængslende fortalt af

dr.med. Klaus Jensen med vægt på, hvordan det i de forløbne

100 år er lykkedes at opklare, forebygge, behandle og bekæmpe

infektionssygdommene, og hvilken betydning Statens Serum

Institut har haft for denne indsats.

Nils Strandberg Pedersen

Adm. direktør, dr.med.

Statens Serum Institut

kl

au

s je

ns

en

be

kæ

mp

else

af

inf

ek

tio

nssyg

do

mm

e–

st

at

en

ss

er

um

ins

tit

ut

19

02

-2

00

2

Bekæmpelse af infektionssygdomme

Statens Serum Institut 1902-2002

Klaus Jensen

Bekæmpelse af infektionssygdomme

Statens Serum Institut 1902-2002

Mangfoldiggørelse af indholdet af denne bog eller dele deraf er i henhold til gældende dansk lov omophavsret ikke tilladt uden forudgående aftale med udgiveren.

Udgiver: Forlægger:Statens Serum Institut Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck A/SArtellerivej 5 Købmagergade 492300 København S 1150 København Kwww.ssi.dk [email protected] • www.nytnordiskforlag.dk

Klaus JensenBekæmpelse af infektionssygdomme – Statens Serum Institut 1902-2002

Copyright © Statens Serum Institut 2002

Reproduktion og tryk: Interprint, KøbenhavnForlagsredaktion: Liza Ljungberg SørensenGrafisk tilrettelægning og omslag: Dorte Krogh/Lene Perez, Krogh & CoTegninger: Dorte Krogh, Krogh & Co efter idé af Klaus JensenIllustrationer, hvor intet andet er angivet: Statens Serum Institut/Klaus JensenSide 94: ”Den syge pige” malet af Ejnar Nielsen. Statens Museum for KunstSide 124: ”Badende drenge. Solskin. Skagen. Studie. 1892”. P.S. Krøyer. Den Hirschsprungske SamlingBogen er sat med: FFScala

Printed in Denmark 2002

ISBN: 87-17-03659-3

Bogen er udgivet i anledning af Statens Serum Instituts 100-års jubilæum. Denne udgave er bragt i boghandlen gennem NYT NORDISK FORLAG ARNOLD BUSCK A/S.

Forord . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7Tiden var moden. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1. Fra hesteserum til molekylærbiologiDifteri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18Stivkrampe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49Pneumokokinfektioner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

2. Biologisk standardisering, immunologisk grundforskning,epidemibekæmpelse og epidemiologisk forskningBiologisk standardisering . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66Immunologisk grundforskning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73Epidemiologi. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

3. En målrettet indsats i bekæmpelsen af en folkesygdomTuberkulosens bekæmpelse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

4. Kan man udrydde infektionssygdomme?Vacciner og vaccination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126Kopper (variola). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131Levende eller dræbte vacciner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135Kighoste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139Mund- og klovsyge. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142Poliomyelitis, børnelammelse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145

Indhold

5. Fra Wassermann,Weil og Widal til ELISA, PCR og hybridisering.Den diagnostiske virksomhed ved Statens Serum InstitutSyfilis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160Diarésygdomme og levnedsmiddelinfektioner . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169Ornithose, brucellose og toksoplasmose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183Virussygdomme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189

6. Fra penicillin til plasmider. Den danske modelDet klinisk mikrobiologiske speciale under udvikling. . . . . . . . . . . . . . 206Hospitalsinfektioner og skærpet sygehushygiejne. . . . . . . . . . . . . . . . . . 217Resistensproblemer og begrænsning af antibiotikaforbruget. . . . . . . . . 231

7. Fra spejderblod til højtrensede plasmaprodukter.Klinisk immunologiBlodtypeserologi og blodtransfusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240Blodprodukter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251Autoimmunsygdomme og vævstyper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261Infektionsimmunologi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268

8. Fra Aschheim-Zondeks graviditetstest til prænatal diagnostik og genetisk kortlægningHormoner og stofskiftesygdomme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276

Epilog . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287Register . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

Statens Serum Institut blev indviet for hun-drede år siden den 9. september 1902. Det erdermed et af de ældste institutter af sin art, idetPasteurinstituttet i Paris blev oprettet i 1888 ogRobert Koch-Instituttet i Berlin i 1891. Siden erder oprettet mange lignende nationale og regi-onale institutter, men kun få har været i standtil at overleve og udvikle sig.

Statens Serum Institut startede som etlaboratorium for fremstilling af difteriserum,og det har gennem årene udviklet sig til en national og international bioteknologisk forsk-

Forord

Statens Serum Institut 100 år 7

Figur 2

Statens Serum Institut 2002.

Foto: Bjørn Wennerwald.

Figur 1

Statens Serum Institut 1902.

nings-, produktions- og servicevirksomhed.Instituttet spiller i dag en fremtrædende rolle idet internationale samarbejde i bekæmpelsen afinfektionssygdomme, og Instituttet har i løbet afårene været hjemsted for en stor og inter-nationalt anerkendt forskning. Statens SerumInstitut har i hundrede år været en institutionpå verdensplan med et helt usædvanligt flot ry,og det har været i stand til at opretholde en be-tydelig produktion og eksport af vacciner ogandre biologiske produkter.

Statens Serum Institut blev startet netopsom en ny tid begyndte. De smitsomme sygdomme havde hærget i årtusinder, men nuvar der tændt håb om en effektiv forebyggelseog behandling, et håb, som er blevet bekræftettil overmål. Nutidens ungdom vokser op udenfrygt for difteri, kopper, kolera, tyfus og pest,uden tuberkulose, spedalskhed, knoglemarvs-betændelse, gigtfeber og hjerteklapbetændelse.Koppesygdommen er udryddet på verdensplan,polio, difteri og mæslinger vil formentlig væreudryddet i løbet af få år. Vi er effektivt beskyttetmod en lang række infektionssygdomme viaforbedret hygiejne og ernæring. Et omfattendevaccinationsprogram beskytter børn og unge,gamle og svækkede. Epidemiologisk overvåg-ning giver mulighed for opdagelse og bekæm-pelse af epidemier, nationalt og internationalt.Det diagnostiske system fører til hurtig af-klaring af infektionssygdommenes årsager, ogbehandling med antibiotika til hurtig hel-bredelse. Sygehushygiejnen overvåges, og med-

Statens Serum Institut 100 år8

0

1900

Mortalitet per 100.000 per år

1980 År

500

1.000

1.500

2.000

1920 1940 1960

Alle årsagerIkke-infektiøse årsager

Infektionssygdomme

Figur 3

I løbet af det århundrede, Statens Serum Institut

har eksisteret, er den årlige dødelighed af samtlige

årsager næsten halveret. Hvis man deler årsagerne

op i infektioner og alle andre årsager, ses det,

at bekæmpelsen af infektionssygdomme har

forårsaget hele faldet. Bemærk spidsen på kurven i

1918. Den var forårsaget af den spanske syge.

Kurven viser forholdene i USA. Lignende tal gælder

for Europa. Gengivet efter Armstrong et al.

Jama,1999; 281: 61-66.


Figur 4

Københavns Epidemihospital

Blegdamshospitalet ca. 1890.

De syge børns forældre venter

på besked. Medicinsk-Historisk

Museum.

Tæt ved Lægernes Badeværelse er et stort Rum, hvor de syge Børns

Forældre søger Lægerne, der efter smaa medbragte bøger giver

de fortvivlede Besked. Når man hører, at der i dette øjeblik ligger

200 Børn på Hospitalet, og at gennemsnitlig 40 Børn af 100 bliver

baaret bort som Lig, saa forstaar man, hvilke hjærteskærende

Scener, der fra Dag til Dag foregaar mellem disse Mure. Alle

ængstelige Ansigter retter sig mod Lægen, naar han træder ind.

I Munden paa hverandre spørger Mødrene om deres Børn. Det

regner ned med Spørgsmaal, og Enhver gruer for det korte Svar.

Politiken

15.12.1890

Mellem Dødssyge

Et Besøg ved Midnat

Ude bag ved St Johanneskirken, skjult bag høje Mure og indsvøbt

i det dybe Mørke står vi foran Porten til det store, lidet kendte

Hospital. Ved denne Tærskel er det, at Mødrene nu, da Difteritisen

foruroligende griber om sig, hver Dag overgiver deres Børn i frem-

mede Hænder og med forgrædte Øjne taber dem af syne. Selv maa

de ikke komme længere end til Porten. De kunde ellers bringe det

forfærdelige Smitstof med sig hjem.

En realistisk skildring i dagspressen af en

difteriepidemi i 1890, et besøg på Blegdams-

hospitalet af ”Ignotus”. Siden 1950 er

der kun forekommet 4 tilfælde af difteri i

Danmark, alle importerede.

fødte sygdomme diagnosticeres og forebygges i stigende grad. Vi er rustet til at hjælpe udvik-lingslandene med at bekæmpe deres sundheds-mæssige problemer, og nyopdukkede infek-tionssygdomme som HIV kan begrænses ogbekæmpes. Kort sagt en utrolig succeshistorie.

Historien om baggrunden for oprettel-sen af Statens Serum Institut er fortalt i fest-skriftet ved Instituttets åbning, og Instituttetshistorie er fortalt i anledning af 10-års jublæet,25-års jubilæet, 50-års jubilæet og endog 90-års jubilæet, som om man havde bekymringfor, om den gamle dame nåede 100-årsfødselsdagen! Dermed er Instituttets historiefortalt, hvad angår bygninger, begivenheder ogpersoner.

Ved 100-års jubilæet skal historienfortælles på en anden måde: Hvordan lykkedesdet at opklare, forebygge, behandle og bekæm-pe infektionssygdommene? For hver enkelt afde store infektionssygdomme skal historienfortælles fra Instituttets start til nutiden, ogfremtidsperspektiverne skal omtales. Det erhåbet, at historien dermed bliver levende ogfængslende, så at nutidens læsere kan bliveoptændt af kampens glød og af den frygteligefjendes hærgen og derved bringes til at forståden sejrrige kamp.

Vi er privilegerede i forhold til for hun-drede år siden, hvor infektionssygdomme ogdød og frygt for epidemier hørte hverdagen til, og hvor hvert andet barn døde som følge af infektionssygdomme, inden det nåede

5-års alderen. Vi er så privilegerede, at vi endikke tænker på, at infektionssygdommene kan vende tilbage, at det er en dynamisk ba-lance, hvor de nuværende gunstige forhold erbetinget af en konstant overvågning, forskningog udvikling.

Med andre ord: Vi er ved at miste motiva-tionen for en fortsat indsats mod infektionssyg-dommene. Det er håbet, at denne jubilæums-bog kan bidrage til at forstærke motivationen.

Der er skabt viden og teknologi til at be-kæmpe infektionssygdommene hos det enkelteprivilegerede menneske i de udviklede lande.Hvis vi ønsker en fortsat gunstig udvikling, måvi ud og bekæmpe infektionerne hvor de stadigfindes: I udviklingslandene, under sult, tørke,krig og naturkatastrofer, i overbefolkede om-råder, blandt flygtninge og fattige. Mikro-organismer kender ingen grænser. Så længeinfektionssygdommene findes disse steder,udgør de den alvorligste trussel for befolk-ningen, hindrer udvikling og fremskridt og ersom en ulmende ild, der hurtigt kan spredes til vores del af verden.

Målet for Statens Serum Institut for denæste 100 år må være at medvirke til, at vi kannå lige så langt på globalt plan, som vi nu ernået på lokalt plan.


Bakteriologiens guldalder

Perioden fra ca. 1860 til 1900 kaldes med rettebakteriologiens guldalder. Vel havde Antonivan Leeuwenhoek fra Delft allerede omkring1660 opfundet mikroskopet og set, at naturenmyldrede med mikroskopiske organismer,men han satte ikke disse i relation til sygdom-me. Italieneren Lazzaro Spallanzani viste hundrede år senere (ca. 1760), at alle disseusynlige småkravl ikke opstod af sig selv, menat alt liv kom fra levende organismer, der var i stand til at formere sig.

Tiden var moden

Baggrunden for oprettelsen af Statens Serum Institut


Han kom! – og han tydedDen ulæste Skrift,Og øved med VældeBedrift på Bedrift.Han dyrked og høstedDet brogede Flor,Der myldrer usynligtI Blod som i Jord.

Saa lyned de TankerFra Mesterens Sind,Så sprængtes de SkrankerSom Taage for Vind;De pestsvangre Kolber Fra nær og fra fjernDem vendte hans SnilleTil Fæste og Værn!

Og ildfulde SvendeDe fulgte hans Bud;Ret aldrig får EndeDen Hær, som drog udAt plukke i KampenDen lægende FrugtOg forske ved Lampen,Som aldrig blir slukt.

Figur 5

Pasteur i sit laboratorium.

Malet 1885 af Albert

Edelfeldt. Paris, Sorbonne.

Ved indvielsen af Statens Serum Institut havde

Professor Carl Julius Salomonsen

skrevet en kantate, hvori han hyldede Pasteur.

Der skulle gå endnu hundrede år, før det store videnskabelige gennembrud fandt sted.Det skyldtes den franske kemiker LouisPasteur, som udarbejdede den mikrobiologisketeknik, hvormed han kunne påvise, at mikro-organismer var involveret i så betydningsfuldeprocesser som alkoholforgæring og vinproduk-tion og i silkeormenes sygdom pebrine. I 1863lykkedes det Pasteur endeligt at modbevise teorien om den spontane generation, at liv kanopstå spontant. Dette arbejde førte til anvendel-sen af sterile substrater og til dyrkning afmikroorganismer. Pasteur studerede forråd-nelsesprocessen og viste, at forrådnelse kanforebygges ved at dræbe de mikroorganismer,

som forårsager nedbrydningsprocesserne.Dette inspirerede den skotske kirurg JosephLister til opdagelsen af antiseptikken (1887),hvormed man kunne forebygge sårinfektioner,vel nok det hidtil største fremskridt inden forkirurgien.

Pasteur forudsage, at man nu ville kunneforebygge eller helbrede alle de sygdomme hosmennesker og dyr, som skyldtes mikroorganis-mer, men endnu havde han ingen beviser på, at denne spådom kunne gå i opfyldelse. Påsamme tid spændte de russiske moujikkerstadig fire enker for en plov og jog de armekvinder til at trække en plovfure ved midnats-tid rundt om landsbyen for at standse epide-mierne.

Robert Koch, landsbylægen fra Wollsteini Østpreussen, var den første, som førte bevisfor, at mikroorganismer forårsagede sygdom-me hos dyr og mennesker, og at sygdommenesmittede ved, at mikroberne overførtes fra desyge til de sunde individer. I 1876 påviste han,at en stavformet bacille var årsagen til milt-brand, og at den i de døde dyrekroppe dannedesærligt modstandsdygtige sporer, som kunneoverleve under indtørring og smitte andre dyrog mennesker. Han viste, hvorledes dennefrygtelige og udbredte sygdom kunne forebyg-ges ved at brænde eller begrave de døde dyr.


Figur 6

Robert Koch i laboratoriet ca. 1890.

Figur 7

Koleraen i Firenze. Medicinsk-Historisk Museum.

Robert Koch blev hurtigt anerkendt for sin ind-sats. Han fik et laboratorium og assistenter oggik i gang med yderligere at udvikle den bak-teriologiske teknik. Han lærte at dyrke og ren-dyrke mikroorganismer, og han opdagede farve-metoder, hvormed han kunne se mikro-organismerne i mikroskop. Nu var grundlagetlagt for opdagelsen af de forskellige infektions-sygdommes årsager. Koch selv påviste tuber-kelbakterien i 1882 og kolerabakterien i 1883 i tilslutning til den frygtelige epidemi, somlagde Alexandrias og Cairos gader øde. Hansassistent Friedrich Loeffler påviste difteri-bakterien i 1884, og i løbet af de næste få årpåviste man den ene bakterie efter den andensom årsag til de forskellige infektionssygdom-me. Friederich Loeffler og Paul Frosch fandtmund- og klovsygevirus i 1898. Inden århun-dredskiftet havde man også påvist virus somårsag til en række andre sygdomme. Rickettsiervar påvist som årsag til blandt andet plettyfus,og parasitter var fundet som årsag til blandtandet malaria og sovesyge.

Pasteur påviste, at man ved at indpodesmitstoffer, som man på forskellig måde havdeafsvækket, kunne skabe immunitet mod depågældende sygdomme. Han udviklede vaccinemod hønsekolera (1880), miltbrand (1881) oghundegalskab (1885).

Pasteurs medarbejdere Èmile Roux ogAlexandre Yersin påviste i 1889 difteritoksinet,og danskeren Knud Faber påviste stivkram-petoksinet. Allerede året efter berettede Robert

Kochs medarbejdere Schibasaburo Kitasato ogEmil von Behring om fremstillingen af difteri-og tetanusantitoksin (tetanus stivkrampe, anti-toksin modgift) og om disse antitoksinersbeskyttende virkning over for sygdommendifteri.


Figur 8

Koleralejren på ”Glaciet” mellem Vester- og Nørreport,

København 1853. Medicinsk-Historisk Museum.


Udpluk fra dagspressens

omtale af epidemier

1870 til 1890.

Berlingske Tidende

07.01.1870

Koppeepidemi

80 Tilfælde af Kopper i

Taarbæk, Brede, Lundtofte

og Virum. Det drejer sig

om milde Tilfælde.

Berlingske Tidende

14.01.1879

Pesten i Rusland

Pest i Astrakhan, 95%

Dødelighed, Gaderne over-

saaet med Lig, som ingen

tør komme nær. Pesten er

bragt dertil med Kosakker

fra den transkaukasiske

Krig. Der er indført streng

Karantæne, 18.000 Soldater

er udkommanderet til at af-

spærre Omraadet.

Berlingske Tidende

26.07.1883

Choleraen i orienten

Ifølge Telegrammer til

”Times” er der hidtil ialt

død i følgende Byer: I Cairo

(368.000 Indbyggere)

1.800 Mennesker, Damiette

(34.000 indbyggere) 1.800.

Ialt er der i Ægypten død

6.566 Personer.

Khediven Tewfik Pascha

besøgte Kaserner og Hos-

pitaler og talte opmuntrende

Ord til Cholerapatienterne.

Politiken

15.11.1887

Mæslingeepidemien

i Kjøbenhavn

Mæslingeepidemien er nu

i Aftagende. Ialt er der siden

Epidemiens Begyndelse

først i Juni anmeldt 9.351

Tilfælde samt 453 Dødsfald.

De fleste Dødsfald træffer

Aldersklassen 1-5 Aar.

Politiken

09.02.1888

Diphteritisepidemien

Diphteritis tiltager i

Kjøbenhavn, Blegdams-

hospitalet er overfyldt.

Figur 9

Pesten i Rusland 1879 var bragt dertil

med kosakker fra den transkaukasiske krig.

18.000 soldater var udkommanderet til

at opretholde karantænen.

Medicinsk-Historisk Museum.

Figur 10

Epidemihospitalet Blegdamshospitalet, opført 1879 på

Blegdamsfælleden i København. Medicinsk-Historisk Museum.

De store epidemier

Nu havde man for første gang viden om infek-tionssygdommenes årsager og smittemåder,om forebyggelse ved vaccination og ombehandling med antitoksinholdigt serum.Pasteurs optimistiske udsagn om en fremtidmed effektiv bekæmpelse af infektionssygdom-me syntes at være inden for rækkevidde.Samtidig hærgede frygtelige epidemier, værstvar vel her i Danmark koleraepidemien iKøbenhavn i 1853. I løbet af 16 uger blev 7.219personer angrebet, 4.737 døde. Denne epidemiførte til en gennemgribende sanering af dehygiejniske forhold i København, byen blevudbygget uden for voldene, og epidemien varden indirekte anledning til opførelsen afKommunehospitalet i 1859-63. Kommune-hospitalet skulle også fungere som epidemi-hospital, men viste sig under tyfusepidemien i 1871 hurtigt at være alt for lille til dette formål,hvorfor Københavns kommune opførte ”Epide-mihospitalet Blegdamshospitalet”, som stod fær-dig 1879.

Blegdamshospitalets historie er uløseligtknyttet til Statens Serum Instituts historie, ogdette hospital vil blive omtalt flere gange, først itilslutning til difteriepidemien i 1890 (se side 18).

Som det fremgår af det lille udpluk af avis-artikler fra 1870 til 1895 fortsatte epidemierneshærgen. I disse år tiltog især difteri i heftighedog optrådte med en dødelighed på op imod50%. Det var difterien, som indirekte gav stødettil etableringen af Statens Serum Institut.Denne sygdoms historie er uløseligt knyttet tildette institut og skal derfor fortælles samtidigmed beretningen om Instituttets første tid.


1Fra hesteserum til molekylærbiologi


Difteri

Difteri er en af menneskehedens ældste svøber.Hippokrates beskrev 400 år f.Kr. de karakte-ristiske symptomer ved difteri i form af dannel-se af læderagtige membraner i svælget og stru-ben, som kan forårsage kvælning. Difteri varie-rer imidlertid i sværhedsgrad. I perioder fore-kommer kun lette tilfælde, mange er sundesmittebærere, og symptomerne kan ikke skel-nes fra almindelig halsbetændelse. I andre peri-

oder er det en ondartet sygdom, som optræder iepidemier med op til 60 procents dødelighed.Den ondartede difteri følges ofte af lammelseraf musklerne og beskadigelse af hjertemusk-len, som kan føre til pludselig død. Disse symp-tomer forårsages af difteribakteriernes giftstof(difteritoksin) og optræder som regel 1-3 ugerefter, at den akutte svælgdifteri er overstået.

En sådan difteriepidemi optrådte iKøbenhavn i 1890. Uddrag fra Politiken (side 9og denne side) beskriver denne epidemi, som den blev oplevet ved et besøg på Blegdams-hospitalet.

Loeffler dyrker difteribakterien

Under en tilsvarende epidemi i Berlin lykkedesdet i 1884 for Robert Kochs medarbejder

Statens Serum Instituts tilblivelse


Et besøg på Blegdams-

hospitalet under difteri-

epidemien beskrevet

af ”Ignotus”. Fortsat

fra side 9.

Politiken

15.12.1890

Mellem Dødssyge

Et Besøg ved Midnat

…

Fra denne Stue gaar vi nu ind i Haven, en stor Park, der om Som-

meren indbydende breder sig med Blomsterbede og Budskads.

Spredt rundt om i denne Park finder vi de 15 Pavilloner, hvor i de

smaa Senge Barn ved Barn kæmper deres svare Kamp.

Vi træder ind. Dæmpede Gasblus brænder over Sengene, mellem

hvilke Vaagekonen, der har rejst sig, kommer os imøde. Som alt andet

i dette Rum, forekommer det os, at hun bærer Dødens Mærke.

Stilfærdigt viser hun os om fra Seng til Seng.

Hvad vi ser her, kan ikke skildres: Småbørn, der med Sølvrøret

stukket ned igennem Struben stirrer op imod os, eller over os med

store gennemsigtige Glasøjne. Ansigter, hvor de barnlige Træk for-

inden Døden faar et oldingeagtigt Udseende. Runde, hvide Hoveder,

der kastes hid og did paa Lejet. Barnelegemer krympende sig i

Smærte, en Smærte, der ikke kan lindres gennem Klage, thi Barnet,

der aander gennem Sølvrøret, kan vel bevæge Læberne, men ikke

frembringe nogen Lyd. Kun gennem bevægelse med de smaa Hænder

viser Børnene, at Halsen sammensnøres. Da iler Vågekonen til,Træk-

ker Røret op og stikker Gåsefjeren ned for derved at befri Luftrøret

for dets hvide Slim.

Vi går fra Hus til Hus. Overalt det samme Syn: Arme Børn, der

kæmper mod den stærke Død.

Og vi forstaar Mødrenes Skræk for denne rædselsfulde Syg-

dom, der snart dræber straks, snart dræber under Barnets Recon-

valescens. Efter Difteritis følger næsten altid Lamhed i Ganen eller

Hjærtet. Naar man tror et lille Barn er helbredet, overraskes det

pludseligt af Hjærtelamhed, tumler om paa gulvet i sin Leg, død.

Friederich Loeffler at dyrke en stavformet bak-terie fra membraner, som han hentede op frade døde børns struber. Loeffler havde selvopfundet det substrat til dyrkning af difteri-bakterier (koaguleret kalveserum), som anven-des den dag i dag. Han kunne imidlertid ikkepåvise denne bakterie andre steder, specieltikke i de syges blod. Loeffler fremsatte derforden formodning, at sygdommen skyldes etkraftigt giftstof, som dannes af difteribakte-rierne. Denne formodning lykkedes det ikke forLoeffler at bevise.

Émile Roux påviser difteritoksinet

Det lykkedes derimod for en af Pasteurs medar-bejdere, den da 30-årige Èmile Roux, somarbejdede ihærdigt videre med Loefflers teori.Roux påviste et kraftigt giftstof (difteritoksinet)i et bakteriefrit filtrat af den bouillon, som han

havde dyrket difteribakterier i. Med difteritok-sinet kunne han hos forsøgsdyr fremkalde de samme symptomer som ved difteri. Rouxanvendte et keramisk filter opfundet af enanden af Pasteurs medarbejdere, CharlesChamberland. Det var dette bakterietætte”Chamberland-filter”, der muliggjorde påvis-ningen af en række bakterielle toksiner, der ud-skilles til omgivelserne af bakterierne, såledesstivkrampetoksinet og koleratoksinet.


Figur 12

Friederich Loeffler, Robert Kochs medarbejder, som påviste difteribak-

terierne i 1884. Som dr. Paul de Kruif skriver i Mikrobejægere”,

havde Loeffler et så martialsk overskæg, at det var i vejen, når han

skulle mikroskopere. Medicinsk-Historisk Museum.

Figur 14

Et kig ned i svælget hos et barn

med svælgdifteri. Man ser

belægningerne på de opsvulmede,

betændte slimhinder. Difteri er ofte

ledsaget af voldsomme smerter i

svælget og kvælningstilfælde.

Figur 11

Der fjernes difterimembraner.


Figur 13

Émile Roux, Pasteurs medarbejder,

som påviste difteritoksinet i 1889.


Emil von Behring påviser difteriantitoksinet

Der herskede på denne tid en kappestrid mel-lem Pasteurs institut i Paris, og Robert Kochsinstitut i Berlin. Meget forståeligt på baggrundaf den bitterhed, som krigen i 1870 havde efter-ladt mellem de to lande. En af Kochs unge med-arbejdere, Emil August von Behring, arbejdedepå opfordring af Koch med at finde et læge-middel mod difteri. Det viste sig, at alle de

kemiske midler, han forsøgte sig med, var ligeså giftige for forsøgsdyrene som de kulturer afdifteribakterier, som han indpodede i dem.Ganske enkelte af forsøgsdyrene overlevededog forsøgene, og disse forsøgsdyr viste sig daat være uimodtagelige for fornyet indpodning.Behring viste, at der i dyrene var dannet enmodgift (et antitoksin), som var i stand til helt atneutralisere difteritoksinets giftvirkning.

Antitoksiner:De første ugiftige lægemidler med virkningdirekte på sygdommens årsag

Emil von Behring og hans medarbejder ja-paneren Shibasaburo Kitasato, der arbejdedemed stivkrampetoksinet, beskrev de antitoksi-ske sera i 1890. Antitoksinerne, som de påvistei de immune dyrs serum, kunne efter ind-sprøjtning i andre dyr beskytte disse dyr modhenholdsvis difteri og stivkrampe. Hvis detantitoksiske serum blev tilført inden indpod-ningen med difteri eller tetanus, var beskyttel-sen absolut. Blev det givet tidligt under infektionen kunne det afbøde symptomerne og afkorte sygdommene. De antitoksiske sera virkede på forsøgsdyr, men resultaterne af gen-nemprøvningen på mennesker lod vente på sig,fordi offentligheden var skeptisk efter RobertKochs forhastede meddelelse om en hel-bredende behandling af tuberkulose (se side97). Yderligere blev udviklingen hæmmet af


Figur 15

Emil von Behrings monografi om difteriantitoksin fra 1894. Bemærk

den danske nobelpristager Johannes Fibigers stempel på forsiden.

indædt modstand fra én af samtidens aner-kendte videnskabsmænd, patologen RudolfVirchow.

Imidlertid lykkedes det at fremstillestadig mere potente sera, især som følge af PaulEhrlichs systematiske undersøgelser af immuni-seringsprocessen og hans metode til måling afantitoksinindholdet (se side 66). Med dette for-bedrede serum opnåedes overbevisende resul-tater (se uddrag fra Berlingske Aften nedenfor).

I 1894 berettede Émile Roux fra Pasteur-instituttet om de udmærkede resultater, somserumbehandlingen havde givet på et af Paris’difterihospitaler. På Pasteurinstituttet anvendteman heste til produktion af difteriserum.Hermed var det muligt at fremstille serum istor mængde og også serum med større ind-hold af antitoksin. Difteriserum blev udleveretgratis til de franske læger, som rapporterede til-bage om virkninger og bivirkninger.


Figur 16

Emil von Behring,

Robert Kochs

medarbejder,

som påviste

difteriantitoksinet

i 1890.

Omtale i Berlingske Aften 28.09.1894 af gennemprøvningen af

difteriserum på mennesker. Udtalelser af Behring og Ehrlich.

havde allerede fra den Tid, da

Prof. Robert Koch foretog sine

Forsøg, gaaende ud paa

i den levende Organisme at

dræbe Bakterier, foretaget

andre, der nærmest gik ud paa

at bekjæmpe de Fremtoninger,

der vare en Følge af

Bacteriegiften …

Prof. Ehrlich (Berlin) ud-

talte, at den Behringske Therapi

Berlingske Aften

28.09.1894

Diphteritis

Megen Opsigt have tvende Fore-

drag vakt, som for faa Dage

siden ere blevne holdte i Wien

af Professorerne Behring og

Ehrlich. …

Prof. Behring fra Halle tog

først Ordet og bemærkede bl.a.,

at Blodserum-Therapien var

kaldet til at udfylde en Lacune i

den medicinske Videnskab. Han

havde store Resultater at op-

vise. Hovedvanskeligheden ved

Anvendelse hos Mennesker

havde i Begyndelsen været at

tilvejebringe Midlet saaledes, at

det havde tilstrækkelig Læge-

kraft. Det var lykkedes Dr.

Wassermann i Berlin at

opnaa dette. I Berlin var der

blevet gjort Forsøg på 5

Hospitaler. Af 72 Diphteritis-

patienter, der ikke behandledes

med Serum, døde 25; af 78, der

i Sygdommens to første Dage

behandledes med Serum, døde

derimod kun 2 …

Naar Serum anvendes,

synker Temperaturen strax og

ved friske Tilfælde opnaaes

normal Puls allerede den første

Dag.

Carl Julius Salomonsen,den rette mand på det rette tidspunkt

Professor ved Københavns Universitet CarlJulius Salomonsen, som var leder af Univer-sitetets Laboratorium for Medicinsk Bakte-riologi, var en internationalt anerkendt pionerinden for mikrobiologien og derudover enusædvanlig handlingens mand. Opmuntret afRoux’ gunstige resultater drog han i september1894 til Pasteurinstituttet for at studere det nyevidundermiddel. Salomonsen anfører selv, athan på Pasteurinstituttet fik lejlighed til atsætte sig ind i alle detaljer vedrørende frem-stillingen af antitoksisk serum. På dette tids-punkt var man i gang med at sætte en produkti-on op mange andre steder i Europa og Amerika,og alle vogtede på deres hemmeligheder, hvori-mod Pasteur og hans medarbejdere udviste enprisværdig videnskabelig åbenhed om deresmetoder.

Efter sin hjemkomst ansøgte Salomon-sen undervisningsministeriet om en bevilling på 10.000 kr. til fremstilling af antidifterisk se-

rum i Danmark og til oplæring af et par yngremedarbejdere i den nye serologiske teknik.Ansøgningen blev imødekommet og beløbetstillet til rådighed på finansloven for 1895-96.

Dr. Madsen bliver ansat som assistent

Allerede i november måned 1894 oprettedeSalomonsen en seroterapeutisk afdeling afUniversitetets Laboratorium for MedicinskBakteriologi i Ny Vestergade 11. Han ansatteden da 24-årige nybagte læge Thorvald Madsensom assistent. Thorvald Madsen og hans lille-søster havde haft difteri i 1889; han blev indlagtpå Blegdamshospitalet, men hans lillesøster varfor medtaget til at flytte, og hun døde i hjemmetfå dage efter. Formodentlig var det denne ulyk-kelige hændelse, der fik Thorvald Madsen til athellige sig interessen for difteriantitoksin. Hanmeldte sig til et kursus i klinisk bakteriologihos professor Salomonsen, og herfra rekrut-terede Salomonsen ham til opgaven med atfremstille difteriserum.

Der blev indrettet et laboratorium i to mindre portværelser i Universitetets Laborato-rium for Medicinsk Bakteriologi i Ny Vester-gade og indkøbt heste, som blev opstaldet pålandbohøjskolen. Det viste sig, at der var mangevanskeligheder forbundet med at fremstilleserum med tilstrækkeligt højt antistofindhold.De anvendte difteribakterier gav en meget lune-fuld toksinproduktion. Hestene varierede i

De første forsøg med difteriserum i Danmark


Figur 17

Dr.med.Th. Madsen

aftapper serum.

Tegning fra Politiken

d. 12.02.1897.


Figur 18

Professor Carl Julius Salomonsen afholder kursus

i medicinsk mikrobiologi i universitetets institut i

Ny Vestergade. Det var det første kursus af sin art

i verden.Til højre bag laboratoriebordet professor

Salomonsen, stående Johannes Fibiger og Knud Faber.

Maleri af T. Jessen 1895. Det Nationalhistoriske

Museum på Frederiksborg, Hillerød.

følsomhed for toksinet, og antitoksinproduktio-nen viste store individuelle variationer fra denene hest til den anden. Thorvald Madsen gen-nemførte på rekordtid en serie forsøg med atklarlægge de optimale betingelser for produk-tion af antiserum. Han forsvarede allerede i1896 sin disputats ”Experimentelle Under-søgelser over Difterigiften” og indledte et sam-arbejde med den svenske biokemiker Svante

Arrhenius vedrørende den fysisk-kemiske bag-grund for antitoksinernes binding til toksin.

Under et ophold i Berlin hos Poul Ehrlichlærte Thorvald Madsen om målemetoder forantitoksin. Det blev grundlaget for hans senerestore interesse for fremstilling af internatio-nale standarder for biologiske præparater (seside 68).


Figur 19

Serumaftapning i den

nyindrettede

seroterapeutiske

afdeling i Universitetets

Laboratorium

for Medicinsk

Bakteriologi i Ny

Vestergade 11.

Dr.Thorvald Madsen,

underassistent

Frk. Louise Høeg

og laboratoriekarl

N. Rasmussen.

Dansk difteriserum gennemprøves på Blegdamshospitalet

Allerede i juni 1895 blev de første portioner antidifterisk serum sendt til afprøvning påBlegdamshospitalet (se uddrag fra Politiken d. 23. oktober 1894 og 12. februar 1897 side26). Efter de preliminære forsøg gennemførteJohannes Fibiger en stor sammenlignendeundersøgelse over effekten af difteriantitoksin.


Figur 21

Frokost i laboratoriet.

Dr. G. Dreyer og dr.Th. Madsen.

Figur 20

Svante Arrhenius og Thorvald Madsen

i gården til Universitetets Laboratorium for

Medicinsk Bakteriologi i Ny Vestergade 11.

Den svenske kemiker Svante Arrhenius

tildeltes Nobelprisen i kemi i 1903.

Patienter, som blev indlagt på lige dato, fik densædvanlige bedst mulige standardbehandling,medens patienter, indlagt på ulige dato, des-uden blev behandlet med serum. Under-søgelsen løb fra 13. maj 1896 til 13. maj 1897. I alt indgik 484 patienter med bakteriologiskpåvist difteri i undersøgelsen; af 239 patienter,der blev behandlet med serum, døde 8, af 245patienter i kontrolgruppen døde 30.

Denne undersøgelse er senere blevetinternationalt anerkendt som den første ran-domiserede og kontrollerede kliniske under-søgelse. Den blev gennemført, inden statistiskemetoder var blevet indført, og er siden blevetkritiseret af G. Rasch i 1951. Rasch var i en langårrække biostatistiker ved Statens SerumInstitut. Han betvivlede resultatet, men ennylig analyse foretaget af Nordic CochraneCentre i anledning af 100-året for undersøgel-sen rehabiliterer Fibigers forsøg.

Der er ingen tvivl om, at serumbehand-lingen var en kæmpe succes, dels fordi man herhavde det første virksomme lægemiddel moden frygtelig sygdom, dels fordi anvendelsen afserum faldt sammen med en betydelig afsvæk-kelse af difterisygdommen. En sådan aftagende

Politiken

12.02.1897

Samtale med Professor

Søren Th. Sørensen

Blegdamshospitalet

”Efter mange Forsøg, som vi

har gjort, og efter at vi daglig

har anvendt Midlet i godt to

Aar, synes Serum efter min

Mening med Fordel at kunne

anvendes i visse Klasser af

Tilfælde og navnlig paa visse

Stadier i Sygdommen. Selv

om kun dette skulle være Til-

fældet, fremgår, at Lægemidlet

kan faa en stor Betydning, og

det er mig en Tilfredsstillelse

at kunne fremhæve, at vore

bedste Resultater er opnaaede

i det sidste halve Aar under

Anvendelsen af dansk Serum.”

Politiken

23.10.1894

Difteriserum’et paa

Blegdamshospitalet

Som af Borgmester Borup

oplyst ved Borgerrepræsen-

tationens Gaarsmøde, har man

været saa heldig at komme i

Besiddelse af nogle Portioner

af det tyske Difteriserum, med

hvilket der i de seneste Dage

er anstillet Forsøg på Bleg-

damshospitalet. Foreløbig fore-

ligger kun fire Forsøg, der

desværre ikke er faldet saa

heldig ud, som man efter

Beretningerne fra Udlandet

havde kunnet haabe, idet tre

af fire Patienter døde, medens

den fjerde kom sig.

Den første presseomtale

af forsøg med difteri-

serum i Danmark.


virulens (evne til fremkaldelse af sygdomssymp-tomer) ses efter store epidemier. Men de mildetilfælde af difteri blev af befolkningen og læ-gerne taget til indtægt for det antitoksiskeserums virkning. Efterspørgslen efter serumsteg og steg, og produktionen kunne dårligtfølge med. I 1900 produceredes 5.036 doser, ogi 1901 6.305 doser, hvilket er en flot bedriftunder de primitive forhold, men langt fra noktil at dække behovet i Danmark.

Krav om forøgelse af produktionen

Danske sygehuslæger med dr.med. O. Bruunfra Esbjerg i spidsen opfordrede til en udvidelseaf det seroterapeutiske laboratorium, så allelandets læger kunne blive forsynet med gratisdifteriserum. Dette initiativ blev fulgt op af professor Salomonsen, som havde betydeligepolitiske forbindelser, og hans assistent, denunge dr. Madsen, som ikke alene var en talent-fuld forsker, men som søn af den daværendekrigsminister V.H.O. Madsen heller ikke var

uden støtte fra de højere politiske magter.Allerede i 1898 havde de udset sig et areal tilhørende 2. artilleriregiments kaserne påAmager Fælled som velegnet til placering for etserumterapeutisk institut. Det lægevidenskabe-lige falkultet drøftede planerne. Man menteikke, at universitetets laboratorium skulle væreen fabrik for lægemidler! Man var bange for, atdet ville gå ud over studenterundervisningen.Derimod fandt man det hensigtsmæssigt, atproduktionen skulle være en statsopgave oghenlægges under sundhedsvæsenet, som den-gang sorterede under justitsministeriet.


Figur 22

Professor Johannes Fibiger, som gennemprøvede det danske difteri-

serum på Blegdamshospitalet hos professor Søren Th. Sørensen.

Fibiger fik i 1926 tildelt Nobelprisen i medicin for sin kræftforskning.

Den anden person på billedet (i forgrunden) er professor Knud Faber,

som opdagede tetanustoksinet. Medicinsk-Historisk-Museum.

Professor Salomonsen plæderede for, at et nytinstitut skulle bevare en tilknytning til univer-sitetet, således at det righoldige biologiskemateriale, som et sådant institut ville komme ibesiddelse af, også kunne anvendes i undervis-ningen af studenter og læger. Tillige gjordeSalomonsen gældende, at det nye institut ikkealene skulle producere difteriserum, men ogsåforestå udforskning og produktion af andrebakteriegifte og deres modgifte for det danskesundhedsvæsen.

Der blev nedsat et folketingsudvalg tilbehandling af sagen. Formand for udvalget varstabslæge Rørdam, og blandt medlemmernefandtes I.C. Christensen og Alberti.

Krigsministeriet ved general Tuxen gavtilsagn om et areal på 10.000 kvadratalen af ar-tillerikasernens grund ved ”Enveloppevej” (nuAmager Boulevard).

Statens Serum Institut oprettes

Ved lov af 20. marts 1901 vedtoges oprettelsenaf et institut for tilvejebringelse af antidifterisk


Figur 23

Andet Artilleriregiments artilleriskole

på Amager Fælled ca. 1890.

Figur 24

Enveloppevej, ”den dækkede vej”, som senere blev til

Amager Boulevard. 10.000 kvadratalen af grunden til højre

for lygtepælen blev overdraget til bygning af det nye

”Institut for Tilvejebringelse af antidifterisk Serum”.

serum. Til opførelsen af en laboratoriebygning,en staldbygning og et mindre dyrehus bevil-ligedes 172.800 kr. Selv om beløbet i dag synesmeget beskedent, lykkedes det for arkitekt A. Clemmensen og Ingeniør A. Karsten at op-føre et smukt, funktionelt og velindrettet byg-ningskompleks. Hovedbygningen er i palæstilog er i dag efter 100 år stadig velfungerendesom laboratoriebygning. I tilgift er det en arki-tektonisk perle, som pryder København, ogsom via Instituttets bomærke er kendt over helejorden.

Det var i loven besluttet, at Instituttetskulle drives af staten, sortere under justits-ministeriet og ledes af en af justitsministerietudnævnt direktør. Som direktør udnævntesProfessor Carl Julius Salomonsen, en stilling,som han bestred indtil 1909. Det er karak-teristisk for Salomonsen, at han gik ind for sineplaner og fik dem gennemført i en fart; først fik han oprettet Universitetets Laboratoriumfor Medicinsk Bakteriologi i 1886, dernæst”Serotherapeutisk Laboratorium”, så StatensSerum Institut, og ikke så snart var dette i godgænge, før han kastede sig over sit egentligehovedværk, indførelsen af faget almindelig pathologi ved Københavns Universitet, og op-førelsen af ”Institut for Almindelig Pathologi” i tilslutning til det nye Rigshospital (1910).

Til at forestå Instituttets daglige ledelseansattes ved kongelig udnævnelse en labora-toriedirektør. Det var pålagt Salomonsen at producere antidifterisk serum og tillige ud-

danne yngre medarbejdere i den dertil hørendeteknik. Også denne opgave lykkedes, idet det blev den unge dr.med. Thorvald Madsen,der blev laboratoriedirektør. Fra 1909 blevThorvald Madsen enedirektør og ledede ogudbyggede Instituttet, indtil han trak sig tilbagesom 70-årig.


Figur 25

Lov af 20. marts 1901 om oprettelsen af et

institut for tilvejebringelse af antidifterisk serum.

Indvielsen

Statens Serum Institut blev indviet d. 9. septem-ber 1902 og blev straks taget i brug efter en ind-vielsesfest, hvori der deltog talrige fremragendeforskere, heriblandt Paul Ehrlich, som varSalomonsens gode ven, og som havde hjulpetmed måling af toksin og antitoksin. Ved indviel-sen forelå der et festskrift udgivet af Carls-bergfondet under redaktion af Carl Julius Salomonsen. I sit forord skriver Salomonsen:


Socialdemokraten

09.09.1902

Serum-Anstalten indvies

i Dag

Midlet mod Difteritis

Københavns Befæstning gør i

Dag et mægtigt Skridt fremad.

Ude på Amager ved Voldgraven

og den saakaldte dækkede Vej,

midt ind imellem den ufrugt-

bare Militarismes unyttige

skrammel har Kulturen skudt

en af sine Forposter frem:

Statens Serumanstalt, der ind-

vies i Eftermiddag Kl. 13.

Her, flankeret af Gevær-

fabrikken, Skydeskolen, Artilleri-

kasernen og Faste Batteri, hvor

de tunge Kanoner rasler forbi

og uniformerede Mennesker

bevæger sig i tom Travlhed. Her

har Fremskridtet rejst et Fort

til Forsvar for By og Land. Og

dersom vi gjorde flere af den

Slags ”Spadestik” kunne der

endelig med Tiden blive Tale om

et befæstet København.

Serum-Anstalten er rejst

mod en af vore værste Fjender:

Difterien …

Vort Land

10.09.1902

Indvielsesfesten paa

den dækkede Vej

Naar den nye Langebro bliver

færdig er den dækkede vejs

Dage talte som Vej betragtet,

men endnu er den en fredelig

Voldidyl, der kun af og til

skræmmes op af et raslende

Artilleriforspand.

I Gaar fik Stedet imidler-

tid en Forsmag paa det Stor-

stadsliv, der nærmer sig.Ved

Ettiden strømmede nemlig

en Mængde honorable Folk

ud for at åbne det nye Statens

Serum Institut …

Avisomtaler af indvielsen af Statens Serum Institut. Artiklen fra ”Socialdemokraten”

har bestemt ikke huet dr.Thorvald Madsens far krigsminister, general V.H.O. Madsen,

som var til stede ved festen. Ingen havde sikkert forestillet sig, at Statens Serum Institut

ville ”erobre” både Artillerikasernen og Faste Batteri.

Statens Serum Institut er en Aflægger

af Universitetets Laboratorium

for Medicinsk Bakteriologi.

Gjennem dette Festskrift

sender Moder Laboratoriet

sin Hilsen til det nye Institut

med de bedste Ønsker for

dets fremtidige Virksomhed i

Videnskabens og

Lægekunstens Tjeneste.


Figur 27

Samtidigt billede fra

Artilleriskolens ekcercerplads.

Man genkender let

Statens Serum Instituts

parkeringsplads.

Københavns Bymuseum.

Festskriftet indeholdt blandt andet artikler afThorvald Madsen og Svante Arrhenius om tok-sin-antitoksin-reaktionens fysisk-kemiske na-tur og difteritoksinets molekylvægt; arbejder,som må anses for at være pionerarbejder indenfor immunkemien.

I sin indvielsestale fremhævede Salomon-sen betydningen af, at staten gennem sin ind-

sats sikrede forsyningen med difteriserum tilbefolkningen i Danmark og Sønderjylland, påIsland, Grønland og Færøerne samt i de danskekolonier. Salomonsen fremhævede også, atman ved oprettelsen af Statens Serum Institutville muliggøre, at der udvikledes en dansk eks-pertise og forskning inden for serumbehand-ling, mikrobiologi og immunologi. Han for-udså en eksplosiv udvikling inden for diagno-stik og behandling af infektionssygdomme. Istedet for passivt at finansiere de udenlandskemedicinalfirmaer ved køb af deres produkter,ville vi nu selv blive i stand til at forbedredifteriserum og udvikle nye produkter. Denneudtalelse må ses på baggrund af hans erfa-ringer med hemmelighedskræmmeri og dyreog upålidelige sera fra de tyske medicinal-fabrikker.

Figur 26

Festskrift i anledning af indvielsen.

Efter Salomonsens festtale beså man det nyeinstitut og beundrede især den smukke renehestestald, hvor hestene stod på halmmåtter og bar gyldenbrune dækkener forsynet medinstituttets segl.

Efter besigtigelsen spredtes forsamlin-gen, man aflagde sig formiddagsdragten, somvar høj hat og jaket, iførte sig kjole og hvidt ogmødtes om aftenen til festmiddag på DenKongelige Skydebane.

Næste dag samlede dr. Thorvald Madsenkolleger og udenlandske videnskabsmænd tilindvielsesfest i embedsboligen på anden sal i

laboratoriebygningen. Set med nutidens øjneforekommer privatboligen noget ekstravagant.Et indtryk, som i endnu højere grad kom til at gælde den nye direktørbolig, som blev bygget ved Instituttets første store udvidelse i 1909-10, da man fik brug for anden sal ihovedbygningen til laboratorier. Imidlertid blevprivatboligen centrum for en stor internatio-nal repræsentationsvirksomhed, som blev afuvurderlig betydning for Instituttets internatio-nale renommé.


Figur 28

Fra indvielsen

af Statens

Serum Institut

09.09.1902.

De indbudte

gæster samlet

i et telt i haven.

Blandt gæsterne

ses Paul Ehrlich

(2).


Figur 30

Indbydelsen og adgangs-

kortet til festen.

Figur 29

Den flotte nye hestetald i 1902. I dag

benyttes bygningen til frokoststue og

mødelokale for ”Polymorfien”. Ovenfor:

Instituttets segl fra hestenes dækken.

Så gik man i gang med at producere verdens reneste og stærkeste difteriantitoksin

”Serumfremstillingen er endnu den dag i dagen meget vanskelig og usikker sag.” Såledesskrev Thorvald Madsen i sin beretning overInstituttets drift 1903-1908, et udsagn, somgentages næsten uforandret i beretningen fra1940. Det var vanskeligt at fremstille difteri-toksin til immunisering af hestene, udbyttet aftoksin varierede på lunefuld måde fra gang tilgang, man dyrkede den samme difteribakterie,og kun to ud af ti heste gav et tilstrækkeligt antistofsvar på immuniseringen. Trods dissevanskeligheder lykkedes det allerede i 1903 atproducere 8.800 doser, hver indeholdende4.000 enheder antitoksin. Prisen var fastsat afministeriet til 25 øre pr. dosis. Den tilsvarendepris for serum købt fra de tyske fabrikker var 6 kr. og 23 øre. Den lave pris og den rigeligeforsyning til det danske marked muliggjorde, atman efterhånden anvendte større doser, og vedat oprette depoter på hospitalerne var man i stand til at anvende serum på et tidligere stadium af sygdommen. Dette medførte bedrekliniske resultater og øgede efterspørgslen.

Produktionen af difteriserum udløste enomfattende videnskabelig aktivitet, og der blevhurtigt brug for flere videnskabelige assistenter.Udenlandske forskere strømmede til, og snart var der opbygget et frodigt forskningsmiljø.Thorvald Madsen og Arrhenius undersøgte


Figur 31

Åreladning af en ”difterihest” 1904. Bortset fra direktøren

er Instituttets samlede stab til stede: Staldmester Høg,

frk. Louise Høeg, assistent L.E. Walbum og vagtmester Sørensen.

Ved en åreladning ”tappes gerne 8 potter blod”, dvs. ca. 8 liter.

Åreladningen har ingen umiddelbar effekt på hesten, og de

følgende dage er hestene som regel livligere og mere kåde.

Efter ca. 11/2 måned kan hesten årelades igen.

reaktionshastigheden mellem toksin og anti-toksin og fandt store forskelle mellem de for-skellige sera. Dette var den første beskrivelse afaviditetsbegrebet (antistoffernes reaktionsevne),som senere blev udbygget af Nils Jerne.Forståelsen af antistoffernes varierende aviditetvar en vigtig forudsætning for formuleringen afklon-selektionsteorien (se side 77).

Statens Serum Institut må udvides

Det blev hurtigt klart, at Instituttet måtte ud-vides for at muliggøre den stigende produktionaf difteriserum og for at opfylde de mange nyeopgaver, som udviklingen medførte. Alleredeved etableringen var det blevet pålagt StatensSerum Institut at foretage diagnostiske under-søgelser for pest og kolera. Det blev snart klart,at det var for risikabelt at foretage disse under-søgelser så tæt på produktionen af difterise-rum. Derfor opførte man ”pest og kolerahuset”,en lille isoleret bygning, hvor dette arbejdekunne udføres under betryggende forhold.Denne bygning blev i øvrigt i 1922 indrettet tilserumproduktion.


Figur 32

Der aftappes difteriserum. For at øge holdbarheden

tappes serum på glasampuller, som tilsmeltes.

Samtidig med produktionen af terapeutiskesera udvikledes den serologiske diagnostik,hvor man ved at måle blodets indhold af anti-stoffer kunne diagnosticere forskellige infek-tionssygdomme, således tyfus (Widal-reak-tionen) og syfilis (Wassermann-reaktionen), seside 162. Da man på Instituttet mestrede teknik-ken til måling af antistoffer, var det naturligt, atden serodiagnostiske virksomhed blev henlagthertil. Den netop nedsatte ”medicinalkommis-sion”, som skulle ordne statens civile sundheds-væsen, anbefalede at udvide Statens SerumInstitut, som samtidig blev anerkendt som cen-trallaboratorium for epidemiologiske og sero-logiske undersøgelser til støtte for medicinal-

væsenet. Udvidelsen blev også begrundet med planerne om at overføre ”Den KongeligeVaccinationsanstalt” hertil. Det skete dog først i 1931 og blev anvendt som argument for endnu en udvidelse.

I 1910 blev der opført en administrations-bygning med kontor, portnerbolig, bibliotek ogdirektørbolig. Den hidtidige direktørbolig påførste sal i hovedbygningen blev indrettet tillaboratorier, personalet blev forøget og stald-forholdene udvidet.

Professor Carl Julius Salomonsen traksig tilbage som direktør for at hellige sig sit nye arbejde som rektor for KøbenhavnsUniversitet og opbygningen af ”UniversitetetsInstitut for Almindelig Pathologi” på JulianeMariesvej ved Rigshospitalet. Dr. ThorvaldMadsen blev enedirektør med store beføjelser.Statens Serum Institut blev underlagt dennyligt oprettede Sundhedsstyrelse, men detblev samtidig fastslået, at ledelsen af Instituttet i videnskabelig og teknisk henseende ude-lukkende tilkom direktøren.

Instituttets ydelser bør være gratis

Medicinalkomissionen fremhævede, ”at Insti-tuttet er oprettet som en human og social nyttiginstitution, og at den følgelig må anse enhverbestræbelse for at gøre denne til et for statendirekte rentabelt foretagende som i høj graduheldig.” Kommissionen anførte tillige, at


Figur 33

Statens Serum Institut blev

snart efter oprettelsen et

samlingssted for internationale

forskere. Her ses Elia

Metchnikoff sammen med

Thorvald Madsen.

”samfundet ved formindskelse af hospitals-udgifter, af epidemiudgifter, samt af de tab ihandel og trafik, som de smitsomme sygdom-me volder, vil opnå langt mere erstatning for deudgifter, som vil medgå til instituttets drift.”Det er bemærkelsesværdigt, hvor fremsynedemedicinalkommissionens betragtninger var.Man kunne næsten ønske sig denne medicinal-kommission tilbage i dag.

Udvidelsen af Instituttet nødvendiggjordeen opdeling i to afdelinger: den seroterapeu-tiske afdeling med cand.pharm. L.E. Walbumsom afdelingsforstander og den diagnostiskeafdeling med dr.med. Oluf Thomsen som leder.Walbum var ansat allerede i 1903 som den førstevidenskabelige assistent ved Instituttet.

Stadig store difteriepidemier

Difterien optrådte stadig i epidemier. En særligstor epidemi ramte landet i 1920 og 1921 medop imod 14.000 tilfælde pr. år. Produktionen af difteriserum måtte derfor udvides til mereend 80.000 doser pr. år.

Epidemihospitalet Blegdamshospitalet var som sædvanlig i epidemitider fuldt belagt.

Overlægen, professor Valdemar Bie, var envarm fortaler for antitoksinbehandlingen. Hananvendte store doser tidligt i sygdomsforløbet,og dødeligheden faldt til ca. 1%. Der er imidler-tid ikke tvivl om, at sygdommen difteri på dettetidspunkt havde ændret karakter i forhold tilepidemierne i slutningen af 1800-tallet. Syg-domsforløbet var langt mildere med færretilfælde af strubehoste (croup) og færre toksiskefølgesygdomme.


Figur 35

Besøgende til barn indlagt

på Blegdamshospitalet.

De besøgende måtte af

hensyn til smittefaren ikke

komme ind på sygestuerne,

men var henvist til træ-

skamler anbragt uden for

vinduerne. Når man tænker

på, at indlæggelsen meget

vel kunne vare 3-4 uger, var

det jo en sparsom kontakt,

som man næppe ville

acceptere i dag. Medicinsk-

Historisk Museum.

Figur 34

Den nye administrationsbygning 1910.

Profylaktisk anvendelse af difteriserum

Ved at anvende difteriserum i inkubations-tiden, inden sygdommen brød ud, eller endoginden smitten, for eksempel til søskende i enbørneflok, hvor der var konstateret et difteri-tilfælde, kunne man helt forhindre sygdoms-udbruddet og stoppe forventede epidemier foreksempel i skoler.

Da det imidlertid drejer sig om en passivimmunitet, hvor de tilførte hesteantistoffernedbrydes i løbet af 3-4 uger, var man af og tiltvunget til at gentage indgiften af serum. Detvar man også tvunget til ved alvorlige difteri-tilfælde. Når man gentager indgiften af heste-serum, er risikoen for alvorlige reaktioner somfølge af overfølsomhed stor, fordi der dannesantistoffer mod hesteprotein i patienten, somså reagerer særlig voldsomt mod hesteproteinetved næste indgift.

Kan man udgå overfølsomhedsreaktionerover for dyreserum?

Man kan forebygge overfølsomhedsreaktionerved gentagen serumindgift ved at anvendeserum fra andre dyrearter, for eksempel fåreller geder, til den anden indgift. Det viste sigimidlertid, at disse dyr kun danner svagt anti-toksin og i små mængder. I stedet forsøgte manved en rensning af serum at fjerne den del,der gav anledning til overfølsomhed, fra anti-

toksinet. Dette arbejde blev udført af L.E.Walbum, J.R. Mørch, Svend Schmidt og AlbertHansen. Alle fire var cand.pharmer, de blevansat som videnskabelige assistenter, skrev disputats om produktion og oprensning af toksiner og antitoksiner og endte som afde-lingsforstandere ved Statens Serum Institut.Det var disse fire eminente forskere, der førteInstituttet frem til en international førerposi-tion inden for dette felt og lagde grunden tilvaccineproduktionen.

Selv om det lykkedes i vidtgående grad atoprense og koncentrere det antitoksinholdigeimmunglobulin fra hesteserum, var anven-delsen stadig ledsaget af overfølsomhedsreak-tioner som serumsyge og i sjældne tilfældeoverfølsomheds-shock. Dette i forbindelse medden korte varighed af den passive immunitetbegrænsede de kliniske resultater af serum-behandlingen ved difteri.

Kan man få heste til at danne antitoksiner, kan man også få børn til det!

For at få heste til at danne difteriantitoksin vac-cinerer man hestene ved indgift af difteritoksini så små mængder, at hestene ikke bliver syge.Efterhånden, som der dannes antitoksin, tålerhestene større og større doser. Mennesket erimidlertid så følsomt over for difteritoksin, aten tilsvarende vaccinationsmåde fører til alt forvoldsomme reaktioner.


Allerede i 1913 havde Behring foreslået, at mankunne anvende en blanding af difteritoksin ogantitoksin fra heste til vaccination af menne-sker. Man forsøgte denne vaccinationsmetode,men fandt, at bindingen mellem toksin og anti-toksin i vaccineblandingen ikke var pålidelig. I et stort amerikansk vaccinationsprojekt meddenne vaccine sås flere alvorlige reaktioner ogendog enkelte dødsfald.

På ny var det en forsker fra Pasteur-instituttet i Paris, Gaston Ramon, som skabtedet videnskabelige gennembrud, der førte tilfremstilling af effektive og sikre antitoksiskevacciner. Ramon tilsatte formalin til difteritok-sinet for at konservere det. Herved opdagedehan, at toksinet mistede sin giftighed for for-søgsdyr. Imidlertid udløste det en lige så kraftigeller endog kraftigere antitoksindannelse i dyre-ne. Ved forsigtig formalinbehandling og samti-dig opvarmning lykkedes det for Ramon atfremstille stabile, ugiftige toksiner, som hankaldte anatoksiner (i dag anvendes betegnelsentoksoider). Difterianatoksin viste sig snart at

være en sikker og effektiv vaccine mod difteri.Det samme princip viste sig at gælde for en langrække andre bakterielle toksiner, og toksoid-vacciner anvendes i flere forskellige vacciner i dag (bl.a. stivkrampevaccinen og kighoste-vaccinen).

Verdens reneste difterivaccine

Allerede året efter Ramons opdagelse varSerumafdelingen i stand til at stille den førstedifterivaccine til rådighed for de danske læger,


Figur 36

Gaston Ramon, direktør for Pasteurinstituttet i Paris. Han påviste

difterianatoksinet i 1924 og ses her i selskab med Thorvald

Madsen i 1948. Når man betænker difterivaccinens succes, som

var evident allerede i 1948, har de to forskere sandelig grund til at

være glade. © Scanpix Nordfoto / Hakon Nielsen.

og i løbet af et par år havde man fremstillet dethidtil reneste difteritoxoid. Denne fremstillingberor på en opdagelse gjort af kemikeren pro-fessor dr.phil. K. Linderstrøm-Lang fra Carls-berglaboratoriet i samarbejde med SvendSchmidt fra Statens Serum Institut. De viste, atbakterielle toksiner adsorberes af aluminium-hydroxid. Oprindelig var det meningen atoprense toksinet ved at fælde det ud med aluminiumhydroxid og derved skille det fra allede uvedkommende bestanddele i ”råtoksinet”,men det viste sig, at toksinet var så stabilt ogfast bundet til aluminiumhydroxidet, at mankunne anvende en opslemning af aluminium-hydroxid med bundet toksin direkte som vaccineefter forudgående omdannelse af toksinet tildet ugiftige toksoid.

Denne metode blev i de kommende årvidereudviklet og overført til produktionen afflere andre vacciner (stivkrampevaccine ogmund- og klovsygevaccine). Albert Hansenfandt frem til en fremstillingsmetode, hvorvedaluminiumhydroxid fremstod som en megetstabil og finkornet opslemning, der er megetvelegnet til vaccinebrug (aluminiumoxidhydrat).Produktionen af dette præparat er overladt tilSuperfoss, der i dag er eneleverandør til ver-densmarkedet.

Difteriepidemien under anden verdenskrig:Massevaccination mod difteri

Som følge af overflyttelsen af Den KongeligeVaccinationsanstalt til Statens Serum Institutog det stærkt stigende omfang af Instituttetsvaccineproduktion udskiltes i 1931 Vaccine-afdelingen fra Diagnoseafdelingen med JeppeØrskov som chef. Jeppe Ørskov havde væretansat i Diagnoseafdelingen siden 1920 og over-tog nu den nye vaccineafdeling, som hanopbyggede, indtil han i 1940 blev udnævnt tildirektør efter Thorvald Madsen.

I løbet af 1930’erne var forekomsten afdifteri her i landet faldet til under 1.000 tilfældeom året, og difteritilfældene var meget mildemed en dødelighed lige under 1%. Det gikderfor noget langsomt med at introduceredifterivaccinationen for befolkningen. Ogsådengang fandtes der indædte modstanderemod vaccinationer.

Imidlertid gennemførte professor Valde-mar Bie på Epidemihospitalet Blegdams-hospitalet i samarbejde med dr. Claus Jensen,Epidemiologisk Afdeling ved Statens SerumInstitut, difterivaccination af sygeplejeelever.Resultatet var overbevisende godt bedømt udfra antistofdannelsen, som blev målt vedRamons test, en såkaldt flocculationstest, hvorantitoksin i en serumprøve fælder ud som fnugved tilsætning af toksin. Man anvendte ogsåSchicks test, hvor man indsprøjter en lillemængde toksin i huden på underarmen. Hvis


personen har antitoksiske antistoffer, kommerder ingen reaktion som tegn på immunitet. Ved manglende immunitet kommer der rødmeog hævelse som følge af toksinets giftvirkning.Dette er formentlig et af de første sero-epidemiologiske studier, til kontrol af effektenaf vaccination. Det er bemærkelsesværdigt, atde første forsøg med difterivaccination bestodaf en indsprøjtning af vaccine efterfulgt af inddrypning af vaccine i næsen, en metode,som blev indført af dr. Claus Jensen i 1925.Først 35 år senere opdagede man det sek-retoriske immunsystem, som stimuleres viaslimhinderne.

I tilslutning til mindre epidemier gen-nemførte Statens Serum Instituts epidemiologi samarbejde med de stedlige embedslæger vaccinationskampagner talrige steder i landet.For eksempel vaccineredes hele børnebefolk-ningen i Bogense i 1937, i Holbæk i 1938 og iHorsens, Åbenrå og Esbjerg i 1939. Under dissekampagner vaccinerede man 1.500 børn pr. dag.

Under anden verdenskrig bredte difte-rien sig på ny, idet den ondartede gravis-stam-me trængte ind i landet og forårsagede 3.000-4.000 tilfælde pr. år. Dødeligheden steg foru-roligende, og i 1942 og 1943 gennemførte manderfor massevaccination af befolkningen, førstaf børn, men efterhånden som der opstod flereog flere tilfælde blandt unge og voksne, ud-videde man vaccinationstilbudet, således at ca.50% af befolkningen og næsten alle børn varvaccineret ved krigens afslutning.

Flygtninge fra Østeuropa strømmede til landetmedførende alvorlige smitsomme sygdomme,blandt andet difteri. Man gennemførte difteri-vaccination af 70.000 flygtninge og undgik der-med en truende epidemi.

I 1940 var vaccineafdelingens mange-årige leder, Jeppe Ørskov, blevet udnævnt tilThorvald Madsens efterfølger som direktør forStatens Serum Institut. Det var et vanskeligt og ansvarsfuldt job, men vaccinationskampag-nen mod difteri afslørede hurtigt Ørskovs frem-ragende lederegenskaber og hans faglige kom-petence. Han var eksperten, som befolkningenstolede på, og som uden at ryste på hånden gennemførte den hidtil mest omfattendevaccinationskampagne. I 1955 havde han på nyansvaret for en omfattende vaccinations-kampagne, denne gang mod polio (se side 151).

Opmuntret af de gode resultater i krigs-årene gennemførte man nu vaccination af allebørn mod difteri. I løbet af et par år blev difterien sjælden sygdom, og siden 1955 har vi kunset 4 tilfælde her i landet, alle stammende frasmitte i udlandet. Dette blev starten til det danske børnevaccinationsprogram.



Figur 37

Difterivaccination i København 1943.

Kø ved Statens Serum Institut.

Hvorfor forsvandt sygdommen difteri?

Difterivaccinen fører til dannelse af difteri-antitoksin. Antitoksinet har ingen virkning påselve difteribakterierne, men modvirker alenedifteritoksinets virkning på værtsorganismensceller. Hvordan kan det da være, at difteribak-terierne forsvinder fra områder, hvor befolk-ningen er vaccineret? Dette har været en storgåde, som man først inden for de sidste 10 århar fået en god forklaring på. Det har nemligvist sig, at evnen til at danne difteritoksin skyl-des en bakteriofag (et bakterievirus), som angri-ber difteribakterierne og tilfører dem den gene-

tiske kode for dannelsen af difteritoksin (se figur41 side 46). Når difteribakterierne angriber denmenneskelige værtsorganisme, er det en fordelfor dem at danne toksin, som ødelægger slim-hinderne og danner en god grobund for bak-terierne. Hvis imidlertid et flertal af værtsorga-nismerne er vaccinerede og derfor har anti-toksin, har difteribakterierne ikke nogen fordelaf at producere toksin, tværtimod går dermange ressourcer til spilde ved at producereunyttigt toksin. De difteribakterier, der slæberrundt på et helt unyttigt gen (bakteriofag-genet), som koder for toksindannelse, formerersig langsommere og dør efterhånden ud til for-


Figur 38

Forekomsten af

difteri i Danmark

1901-2001.

Nukleosid- trifosfater

0

3.000

1900

Antal tilfælde

1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

6.000

9.000

12.000

15.000

0

1943 vaccination mod difteri D

del for de ”raske” difteribakterier uden bakte-riofag. Dette stemmer med de virkelige forhold.Der er masser af ikke-toksindannende difteri-bakterier blandt os. De optræder som en del afvores normalflora uden at forårsage sygdom.

Kan vi så holde op med at vaccinere mod difteri?

I 1988 dukkede epidemisk difteri op i Ruslandog spredte sig i løbet af de følgende år til de nyeuafhængige lande. Epidemien kulminerede i1994, og er siden 1995 bragt under kontrol gen-nem en ihærdig indsats iværksat af WHO isamarbejde andre nationale og internationalesundhedsorganisationer, heriblandt StatensSerum Institut. Årsagen til denne opblussen erkompleks. For det første var vaccinations-dækningen gradvist blevet forringet gennemflere års sløseri, fordi man var lullet i søvn vedmange år uden sygdommen. Både sundheds-myndigheder og forældre havde mistet erin-dringen om denne frygtelige sygdom, og vold-somme antivaccinationskampagner havde på-virket holdningen. Vaccineforsyningen havde iperioder været utilstrækkelig, og de storebevægelser i befolkningen havde spredt smittefra syd, især fra Afganistan, ud til den tidligereSovjetunion og dens nabolande.

De seroepidemiologiske studier viste, atvaccinationsdækningen var mangelfuld, isærblandt børn under 10 år og blandt ældre voksne.

Udbruddene begyndte gerne med en øget fore-komst af ikke-toksiske difteribakterier, efter-fulgt af toksinproducerende bakterier og efterhånden af de stærkt toksinproducerendegravis-stammer.

Situationen er nu under kontrol. Dendemonstrerede, at vores eneste værn mod syg-domme som difteri består i opretholdelse af entilstrækkelig immunitet i befolkningen. Selvom penicillin er i stand til at dræbe difteri-bakterierne og helbrede den lokale infektion,kan penicillin ikke forhindre difteritoksinetsvirkning. Den tilsyneladende helbredelse følgesi mange tilfælde af muskellammelser og hjerte-sygdom. Epidemien viste, at selv om sygdom-men tilsyneladende er forsvundet, vil den om-gående dukke op, hvis vi svækker på vaccinations-intensiteten. Det er derfor vigtigt, at immu-niteten i befolkningen til stadighed overvåges.

Også her i landet lærte vi en lektion:Immuniteten i vores egen befolkning viste sig at være mangelfuld, en fejl, der nu rådesbod på ved indførelsen af boostervaccinationer(booste – genopfriske) ved begyndelsen og slut-ningen af skolealderen.

Den filosofi, som dannede grundlaget forStatens Serum Institut for 100 år siden, vistesig stadig at holde stik. Instituttet havde denfornødne ekspertise og det fornødne beredskabsamt verdens bedste vaccine. Denne gangkunne vi ikke alene hjælpe os selv, men ogsåvores nabolande.


Figur 39

Difteritoksinets virkning på

værtsoganismens celler. Man kender

i dag den molekylærbiologiske

mekanisme, som vist på tegningen.


Difteribakterierne danner et toksin, som udskilles til omgivelserne (eksotoksin)

Difteritoksinet består af to dele: A = blå, B= rød

A binder sig til overfladen af værts-organismens celler og udløser en indkrængning af cellevæggen

Her frigøres del B, som er selve toksinet

Det frigjorte toksin befinder sig nu inde i værtsoganismens celler

Difteribakterierne vokser på �slimhinden i svælget uden at trænge �ind i værtsorganismen

Toksinet binder sig til ribosomerne, hvor proteinsyntesen finder sted. Toksinet inaktiverer ”elongation factor”, hvorved proteinsyntesen går i stå, og cellen dør

mRNA

tRNA

Nydannet �polypeptidkæde

Ribosom



Difteribakterie

Difteritoksin

Difteriantitoksin (antistof mod difteritoksinet)

Antitoksinet binder sig til difteri-toksinet og forhindrer derved bindingen til cellernes overflade

Toksinet kan derfor ikke trænge ind i cellerne. Antitoksinet beskytter således cellerne mod toksinet

Figur 40

Difteriantitoksinets virkemåde.


En bakteriofag er et virus, som angriber bakterier. Bakteriofagerer specifikke, dvs. at de kun kan angribe én bestemt slags bakterier. Dette er en difteri-bakteriofag.

Bakteriofagen hæfter sig til overfladen af en difteri-bakterie.

Bakteriens genom (blåt) indeholder bakteriens genetiske kode.Bakteriofagens genom (rødt) indeholder bakteriofagens genetiskekode.

Bakteriofagen danner et hul i bakteriens cellevæg og indførersit genom i bakterien.

Bakteriofagens genom er nu inde i bakterien og styrer bakteriensproteinsyntese sammen med bakteriens eget genom.

Bakteriofagens genom er nu indlemmet i bakteriens genom. I dette tilfælde instruerer bakteriofagens genom bakterien til at producere difteritoksin.

Når bakterien deler sig, får hver af de nye bakterier identiskegenomer. De nye bakterier producerer derfor stadig difteritoksin.

I en værtsorganisme, der er immun over for difteritoksinet, erdet ikke nogen fordel for difteribakterien at producere toksin, tværtimod er det spild af ressourcer. Den udkonkurreres derforaf difteribakterier, som ikke danner toksin, dvs. uden bakteriofager.

Figur 41

Difteribakteriofagen.

En bakteriofag er et virus, som angriber bakterier. Bakteriofagerer specifikke, dvs. at de kun kan angribe én bestemt slags bakterier.Dette er en difteri-bakteriofag.

Bakteriofagen hæfter sig til overfladen af en difteri-bakterie.

Bakteriens genom (blåt) indeholder bakteriens genetiske kode.Bakteriofagens genom (rødt) indeholder bakteriofagens genetiskekode.

Bakteriofagen danner et hul i bakteriens cellevæg og indførersit genom i bakterien.

Bakteriofagens genom er nu inde i bakterien og styrer bakteriensproteinsyntese sammen med bakteriens eget genom.

Bakteriofagens genom er nu indlemmet i bakteriens genom.I dette tilfælde instruerer bakteriofagens genom bakterien til atproducere difteritoksin.

Når bakterien deler sig, får hver af de nye bakterier identiskegenomer. De nye bakterier producerer derfor stadig difteritoksin.

I en værtsorganisme, der er immun over for difteritoksinet, erdet ikke nogen fordel for difteribakterien at producere toksin,tværtimod er det spild af ressourcer. Den udkonkurreres derforaf difteribakterier, som ikke danner toksin, dvs. uden bakteriofager.

Stivkrampe (tetanus) er en anden klassisk infektionssygdom, der i lighed med difteri erblevet bekæmpet effektivt ved anvendelse afantitoksin og vaccination med toksoid. Også forstivkrampens vedkommende har bekæmpelsenbåde nationalt og internationalt været præget afStatens Serum Institut.

Alle kender navnet,kun få kender sygdommen

Stivkrampe har været kendt og frygtet sidenoldtiden på grund af de dramatiske symptomer,som fører til den mest pinefulde død, man kan forestille sig. Stivkrampe har sit navn efter

hovedsymptomet, som består i muskelkramper.Kramperne er toniske, det vil sige konstantesammentrækninger, ikke rykvise. De begyndersom regel i ansigtsmusklerne (risus sardonicus)og tyggemusklerne (trismus). De kan brede sigtil alle muskler i kroppen inklusive respirations-musklerne, svælgmusklerne og musklerne istruben. De udløses af udefrakommende sti-mulation af nervesystemet, for eksempel lyd-eller lysindtryk eller berøring, idet tetanus-toksinet (tetanospasmin) ophæver den normalehæmningsmekanisme af de motoriske reflek-ser. Ved en normal muskelsammentrækningskiftes muskelfibrene til at trække sig sammen.Det er derfor kun en lille brøkdel, der trækkersig sammen på én gang. Ved tetanus trækkeralle muskelfibre i en muskel sig sammen på éngang. Sammentrækningen bliver derfor maksi-mal og er så stærk, at musklerne river senerneud fra knogletilhæftningen, og knoglerne foreksempel i rygraden knuses. Patienten bevarerbevidstheden, og smerterne er frygtelige. Sam-tidig er der sammentrækninger i struben og i åndedrætsmuskulaturen, hvilket giver kvæl-ningstilfælde. Kramperne klinger først af, nårder indtræder iltmangel i musklerne. På dettidspunkt er patienten som regel gledet ind i bevidstløsheden på grund af iltmangel i hjer-nen. Sygdommen har ubehandlet en døde-lighed på ca. 80%. I de alvorlige tilfælde ind-træder døden allerede efter få krampeanfald, imildere tilfælde kan sygdommen trække ud i flere uger, før den langsomt klinger af.

Stivkrampe


Figur 43

Patient med tetanus i tidligt

stadie. Munden er strammet

i et stift smil (risus sardonicus)

på grund af tetanisk spasme i

muskulaturen i ansigtet.

Figur 42

Soldat med stivkrampe.Tegning fra C. Bell, London 1824.

Patienten ligger i den karakteristiske bagoverbøjede stilling

(opistotonus), fordi rygmusklerne er så stærke, at de helt

opvejer spændingen i de modsatrettede muskler.


Patienterne behandles med pilegift

At kun få kender sygdommen, skyldes dels deneffektive forebyggelse, dels den effektive be-handling af symptomerne. Denne behandlingblev indført som det første sted i verden påBlegdamshospitalet i foråret 1952 af MogensBjørneboe og Bjørn Ibsen. Bjørneboe havde setden muskellammende virkning af curare (desydamerikanske indianeres pilegift), og hanforsøgte derfor at behandle en lille dreng medstivkrampe med dette middel. Det medførte eneffektiv afslapning af muskelspasmerne, menanvendelsen forudsatte, at man var i stand til attrække vejret for patienten. Bjørn Ibsen, dernetop i USA havde studeret teknikken ved over-tryksventilation (indblæsning af luft i lungernegennem et hul i luftrøret), blev tilkaldt fraKommunehospitalet og gennemførte respira-tionsbehandlingen gennem tre uger, indtilman kunne ophøre med curare-behandlingen.Dette var ikke alene en pionerbedrift, hvadangår behandlingen af tetanus, men også for-billedet for respiratorbehandlingen af polio-ramte et halvt år senere (se side 149-150).

1 g tetanustoksin kan dræbe 10 millioner mennesker

Årsagen til sygdommen blev påvist i 1885 af dr.Nicolaier, en tysk bakteriolog fra Göttingen.Ved indsprøjtning af havejord i mus kunne han

fremkalde en sygdom, der lignede stivkrampe.Han fandt en sporebærende grampositiv stav-bakterie i musene og den samme bakterie i sårsekret fra patienter med stivkrampe. Det lyk-kedes ikke for Nicolaier at rendyrke bakterien,fordi han ikke beherskede den anaerobe teknik(dyrkning i en atmosfære uden ilt). Det var denjapanske bakteriolog Shibasaburo Kitasato,som arbejdede sammen med Emil von Behringi Robert Kochs institut, for hvem det lykkedesat rendyrke tetanusbakterien i 1889. Alleredesamme år påviste Knud Faber, som arbejdede i Salomonsens laboratorium i Ny Vestergade,tetanustoksinet i dyrkningsmediet. Året efterkunne Kitasato påvise dannelsen af tetanus-antitoksin i forsøgsdyr, som var immuniseredemed tetanustoksin.

Symptomerne skyldes et eksotoksin (teta-nospasmin). Et eksotoksin er et toksin, somudskilles af bakterien under dens vækst.Tetanusbakterien kan ikke selv forårsage infek-tion, men den kan vokse i dødt væv, omkringfremmedlegemer og i blodansamlinger, hvorder er meget lidt ilt, særlig når der er blan-dingsinfektion med bakterier, der forbrugerilten. Tetanus ses derfor sekundært til krigs-læsioner, trafiklæsioner og andre læsioner, somer forurenet med jord. Tetanusbakterierne forekommer naturligt i tarmkanalen hos enrække dyr, særligt heste, og findes derfor især i gødet jord.


Figur 44

Stivkrampebakterier (Clostridium tetani) i sårsekret.

Læg mærke til sporerne inde i bakterierne.

Disse sporer er bakteriens overlevelsesformer. De kan tåle

udtørring og overleve i årevis i jord. De tåler de fleste

desinfektionsmidler og kogning ved 100 grader celcius.

Hellere amputation end stivkrampe

Af de anførte grunde er det indlysende, at teta-nus er særlig hyppigt i krige, især skyttegravs-krige, hvor jorden blandes op med heste-gødning og hestekadavere og forurener sår ogtrænger ind med granatsplinter. Indtil ca. 1900var amputation den eneste måde, på hvilkenman kunne forebygge stivkrampe efter læsio-ner. Heller ikke civile undgik tetanus. Især vedbrandsår er tetanus en frygtet og ikke helt sjælden komplikation. I USA blev tetanus enovergang kaldt ”4th of July disease”, fordi denoptrådte som komplikation til de mange brand-sår, som fejringen af den amerikanske natio-naldag gav anledning til. Kort efter udbruddetaf den første verdenskrig viste tetanus sig somet formidabelt problem. 3-4% af de sårede fiktetanus, og dødeligheden var trods serum-behandling mere end 50%. Bedst virkedestivkrampeserum (tetanus-antitoksin), når detblev givet profylaktisk, dvs. hurtigst muligt efter læsionen. Stivkrampe har en inkuba-tionstid på 1-3 uger, det vil sige den tid, dettager, fra læsionen opstår, til stivkrampe-bakterierne har dannet toksin i såret, og til tok-sinet er blevet bundet til nervevævet. Hvis mannår at give serum på et tidligt tidspunkt, blivertoksinet bundet til antitoksin og når slet ikkefrem til nervesystemet. Hvis man først på etsenere tidspunkt giver serum som behandlingfor tetanus i udbrud (terapeutisk), er effektenlangt ringere, fordi bindingen af antistof til tok-

sin skal konkurrere med den langt fastere bin-ding af toksin til nervevæv.

Statens Serum Institut producerer tetanusantitoksin

Forsøg med tysk stivkrampeserum på Bleg-damshospitalet, som blev omtalt i Carl Perminsdisputats fra 1912, viste en effekt, idet dødelig-heden blandt 199 patienter med tetanus var79%, medens den var 58% blandt 189 serum-behandlede patienter. Man gik derfor i gangmed at producere tetanus-antitoksin. Det varikke så let at immunisere hestene, fordi tetanus-toksinet var langt mere labilt end difteritoksi-net, og fordi hestene derfor kun kunne tålemeget små doser til at begynde med.

Ved krigsudbruddet i 1914 havde mandog to ”tetanus-heste”, som producerede et ud-mærket tetanusantitoksin. I løbet af de førstemåneder af 1. verdenskrig viste behovet for teta-nusantitoksin sig at være meget stort, og det


Figur 45

Under 1. verdenskrig producerede

Instituttet stivkrampeserum

til de krigsførende magter. Op til

100 heste ad gangen leverede

serum. Det var vigtigt, at hestene

dagligt blev rørt, som her i

hestefolden bag hovedbygningen.

kunne slet ikke dækkes af de krigsførende magter, som derfor henvendte sig til StatensSerum Institut i København for hjælp.Instituttets produktion var kun tilstrækkelig til

at dække landets eget behov, og ministeriet var ikke til sinds at investere i en forøgelse afproduktionen. Thorvald Madsen fik dog friehænder til selv at forsøge at løse problemet.

For egne penge (som han formentligmåtte låne) sendte han staldmester Møller lan-det rundt for at indkøbe heste. VærkførerFrederik Pedersen lagde tag mellem heste-stalden fra 1910 og et plankeværk og skaffedederved staldplads til 46 heste, som manbegyndte at immunisere med tetanustoksin.

Dansk tetanusantitoksin redder tusindvis af soldater

Produktionen lykkedes over al forventning.Allerede i november måned 1914 kunne manbegynde at levere stivkrampeserum. Instituttetfremstillede i løbet af krigsårene 1914-18 flere millioner doser tetanusantitoksin, både til pro-fylaktisk og terapeutisk brug. Efterhåndenhavde Instituttet omkring 100 heste, som varimmuniserede med tetanustoksin. Der blevleveret antitoksin til alle fronter og til den dan-ske hærs beredskab.

Ved produktionen var der ikke taget sigtepå at opnå nogen fortjeneste, men da produk-tionsomkostningerne var så lave, blev der doget betydeligt overskud, som dækkede investe-ringer og omkostninger samt hele Instituttetsdrift. I 1915 blev der yderligere et overskud på28.956 kr., som indbetaltes til statskassen.


SE

P.

OK

T.

NO

V.

DE

C.

JA

N.

FE

B.

MA

R.

AP

R.

MA

J.

JU

N.

JU

L.

AU

G.

SE

P.

OK

T.

NO

V.

DE

C.

JA

N.

FE

B.

MA

R.

AP

R.

MA

J.

JU

N.

JU

L.

AU

G.

SE

P.

OK

T.

NO

W.

DE

C.

1914

30

25

20

15

10

5

0

1915 1916

Forekomst af tetanus pr. 1.000 sårede

Figur 46

Hyppigheden af tetanus blandt

sårede britiske soldater

behandlet i hjemlige

hospitaler 1914-18.

Tetanusantitoksin blev taget

i brug oktober 1914.

Fra Topley og Wilson,

Principles of Bacteriology,

Virology and Immunity,

6. udg. Edvard Arnold, 1975.

Figur 47

Statens Serum Instituts gård

”Hvidesten” i Allerød blev købt

i 1939 for at skaffe bedre

forhold for forsøgsdyravlen.

”Serumhestene” på græs.

Denne betydelige økonomiske indsprøjtningmedførte en oprustning af Instituttets medar-bejderstab og tekniske udstyr til stor gavn for defølgende års videnskabelige og udviklingsmæs-sige arbejde. Hjælpeaktionen medførte des-uden, at Statens Serum Institut fik både midlerog måder til at udøve en omfattende hjælp tilkrigsfanger og flygtninge. Herom se side 67-68.

Under krigen 1914-18 rapporteredes2.032.142 britiske soldater såret ifølge deofficielle rapporter. Blandt disse fik 2.385 stiv-krampe. Som det ses af figur 46 var hyppig-heden af stivkrampe langt den højeste i efter-året 1914, hvor man endnu ikke rådede overantitoksin i tilstrækkelig mængde. Senere blevalle sårede britiske soldater hurtigst muligtbehandlet profylaktisk med antitoksin, hvilketnedsatte incidensen fra ca. 30 pr. 1.000 til ca. 1 pr. 1.000. Lignende resultater opnåedes ogsåi de andre hære, efterhånden som tetanus-antitoksin blev indført.

Tetanusantitoksin til civilt brug

De gode resultater af den profylaktiske anven-delse af tetanusantitoksin under krigen med-førte et stigende behov for antitoksin til civiltbrug. Der viste sig dog at være væsentlige be-grænsninger i denne anvendelse. For det førsteopstod mange tilfælde af tetanus efter traumer,der var så små, at man ikke havde givet antitok-sin. For det andet opstod en del tilfælde af teta-

nus så sent efter traumet, at den profylaktiskeindgift havde mistet sin beskyttende virkning.Den passive beskyttelse holder kun i ca. 6 uger.Dette nødvendiggjorde gentagne injektioner afantitoksin med betydelig forøget risiko forsvære allergiske reaktioner. I disse tilfælde varman derfor nødt til at anvende antitoksin fraandre dyrearter.

Som anført under difteri lykkedes det iefterkrigsårene at rense og koncentrere såveldifteri- som tetanusantitoksin, således at StatensSerum Instituts antitoksiner betragtedes somde bedste i verden.

Serumhestene kom på græs

I 1939 anskaffede Statens Serum Institut gård-en Hvidesten i Allerød. Her blev alle serum-hestene ført ud under bedre og mere naturligeforhold. Der blev bygget bedre staldfaciliteter,og forsøgsdyrsavlen fik langt bedre vilkår.Samtidig gav det plads for en tiltrængt ud-videlse af laboratoriefaciliteterne på Instituttet.I 1940 rådede Statens Serum Institut over 63 serumheste.

Efterhånden har vaccinationer og anti-biotika næsten helt fortrængt anvendelsen afantitoksiner. Tetanusantitoksin fremstilles idag fra donorblod med højt indhold af anti-toksin, medens difteriantitoksin fortsat frem-stilles fra hesteblod.


Tetanusvaccine

Efter Ramons opdagelse af anatoksiner i 1925gik der ikke lang tid, før man havde fremstillettetanusanatoksin til vaccination mod tetanus. I første omgang blev vaccinen anvendt af mili-tæret. Under 2. verdenskrig blev alle amerikan-ske soldater vaccinerede. Blandt de mere end22 millioner mand i de amerikanske styrkeropstod der under hele krigen kun 50 tilfælde afklinisk stivkrampe. Aksemagterne, som ikkeanvendte tetanusvaccine, registrerede 50.000tilfælde.

Efter 2. verdenskrig optog Statens SerumInstitut produktionen af tetanusanatoksin. I lighed med difterianatoksinet lykkedes det atrenfremstille tetanusanatoksinet (toksoidet) ogdernæst adsorbere det til aluminiumhydroxid.Den resulterende vaccine viste sig overordent-lig effektiv og gav kun få bivirkninger. Fra 1950fremstillede Statens Serum Institut en blan-dingsvaccine mod difteri og tetanus. Denneblandingsvaccine var den første vaccine, somindgik i det danske børnevaccinationsprogram,som startede i 1951.



0

5

HPLC-analyse fremstillet på Statens Serum Institut

2

40

80

120

160

mAU

10 15 20

0

40

5

mAU

10 15 20 25 30 35 Minutter

80

120

160

Konventionelt frem-�stillet tetanustoxoid

Højt oprenset �tetanustoxoid fra �Statens Serum Institut

Figur 48

HPLC-analyse af tetanustoxoider.

Statens Serum Instituts toxoider er de

reneste i verden.

Figur 49

Difteri- og tetanustoksinerne

fra Statens Serum Institut

er oprenset før afgiftningen

med formalin. Herved undgår

man, at urenhederne bindes

til toksoidet. Ved den konven-

tionelle fremstillingsmetode

bindes urenhederne så

fast til toxoidet ved formalin-

behandlingen, at de ikke

lader sig fjerne ved den

efterfølgende oprensning.

Produktion til verdensmarkedet

I de sidste 50 år har Statens Serum Institut for-synet hjemmemarkedet med de to vacciner.Kvaliteten er forbedret meget betydeligt. Mangemillioner børn er blevet vaccineret uden alvor-lige reaktioner, der kan tilskrives de to vacciner.Den gennemførte vaccination har udryddet dif-teri i Danmark, og hyppigheden af tetanus erfaldet til mindre end ét tilfælde pr. år.

I 1992 besluttedes det at bygge en ny pro-duktionsenhed til fremstilling af difteritoksoidog en tilsvarende til fremstilling af tetanus-toksoid. Det var nødvendigt for at kunne eks-portere vaccinerne til EU og USA, og i dag erbegge enheder FDA-godkendte (Federal DrugAdministration) og producerer store mængdervaccine til såvel hjemmemarkedet som til eks-port. Der produceres desuden toksoid i storemængder, som leveres til Instituttets amerikan-ske samarbejdspartner (Baxter), som anvenderdisse toxoider til blandingsvacciner (se i øvrigtside 141). Senest er det lykkedes for vaccine-afdelingen at fremstille de to toxoider udenanvendelse af animalske proteiner i dyrknings-

substraterne. Herved er den teoretiske risikofor overførelse af BSE (kogalskab) med dissetoxoider totalt elimineret.

Man kan stadig dø af stivkrampe

Efter at vi i Danmark gennem de sidste 50 århar gennemført en meget konsekvent vaccina-tionspolitik over for stivkrampe, dels ved børne-vaccinationsprogrammet, dels ved revaccinatio-ner blandt unge og voksne, er der stadig risikofor stivkrampe i tilslutning til læsioner. Derforanvender man revaccination mod tetanus i tilslutning til traumer. Når patienten tidligereer vaccineret mod tetanus, reagerer immunap-paratet prompte på en fornyet vaccination(boostereffekt). Der dannes antitoksiske anti-stoffer så hurtigt, at de når at neutralisere even-tuelt tetanustoksin, inden det når at binde sigtil nervevævet. Antitoksin anvendes stadig itilfælde, hvor patienten ikke vides med sikker-hed at være vaccineret.

Trods disse foranstaltninger forekommerder stadig tetanustilfælde. De forekommer nu


Figur 50

Gæringstank der anvendes ved

udvikling af Instituttets rene

difteri- og tetanustoxoider.

hos gamle mennesker, som aldrig er blevet vaccinerede, og de forekommer i tilslutning tilmindre traumer, f.eks. en splint under negleneller en slåentorn i hånden. I sådanne tilfældesøger patienten ikke læge, eller lægen anserlæsionen for at være så ubetydelig, at tetanus-profylaksen undlades. I denne forbindelse erdet vigtigt at fastslå, at penicillin alene ikkebeskytter mod tetanus. Der ses også tilfældeblandt narkomaner og alkoholikere, og enkeltealvorlige tilfælde er beskrevet hos patientermed immundefekter, for eksempel AIDS.

Tetanus er stadig en trussel for befolknin-gen i udviklingslandene

Ved neonatal tetanus forstås tetanus udviklet i tilslutning til infektion i navlestumpen.Denne form for tetanus ses ikke mere i de ud-viklede lande, dels fordi vaccineimmunitetenoverføres fra moderen til barnet, hvis moderener velvaccineret; dels fordi god hygiejne i til-slutning til fødslen og behandling af navlenmed pudring med antiseptisk pudder effektivtforhindrer denne næsten 100% dødelige sygdom. Imidlertid er neonatal tetanus ligesomtetanus senere i livet stadig en almindeligt fore-kommende sygdom i udviklingslandene. Herer et område, hvor Danmark og Statens SerumInstitut fortsat kan yde en indsats. Målet for dekommende år må være at opnå lige så goderesultater ude i verden som i Danmark.


Figur 52

Afrikansk barn med tetanus. Bemærk den

kraftige bagudbøjning af kroppen (opistotonus).


Antal tilfælde

0

30

60

90

120

150

200019701960 1980 1990195019301920 19401910

0

30

60

90

120

150

Neonatal tetanus

1949 vaccination mod tetanus

Figur 51

Forekomsten af neonatal

tetanus i Danmark 1907-2000.

Neonatal tetanus

Pneumokokken, den store dræber

Pneumokokken er årsag til den klassiske lunge-betændelse, men den er også årsag til talrigeandre sygdomme, således mellemørebetændel-se, meningitis, bihulebetændelse, lunge-betændelse hos patienter med bronkitis og hosgamle eller svækkede patienter (bronchopneu-moni) samt septikæmi (blodforgiftning) ogbetændelse i hjerteklapperne.

Pneumokokken er den bakterie, der i da-gens Danmark er årsag til flest sygdoms-tilfælde, og det er den bakterie, der dræber flestmennesker her i landet. Man kan derfor spørge,hvorfor denne bakterie ikke vækker størrebekymring i befolkningen?

Først og fremmest fordi antibiotika er såeffektive over for pneumokokinfektioner. Der-næst fordi pneumokokkerne optræder megetdiskret. De tilhører vores normalflora og findesi perioder på slimhinderne uden at forårsagesygdom. Ofte stiller vi slet ikke diagnosen, fordisymptomerne er ukarakteristiske, og normaltopfatter vi ikke pneumokokinfektioner somsmitsomme sygdomme.

Vores forsvar over for pneumokokkerneer meget effektivt. Til gengæld er pneumo-kokkerne i stand til at omgå dette forsvar. Deudnytter enhver mangel eller defekt i immun-systemet, optræder i næsten 100 forskellige forklædninger og har inden for de seneste årvist sig i stand til at udvikle resistens over forantibiotika. Det er ikke mærkeligt, at denne bak-

terie har en central placering i vores udforsk-ning af immunsystemet og i vores bestræbelserfor at forbedre folkesundheden.

Pneumokokken blev fundet i 1881 sam-tidigt af Pasteur i Europa og Sternberg i USA.Pasteur kaldte den for Microbe septicèmique dusalive, medens Sternberg kaldte den for Micro-coccus pasteuri. Den fik dog snart sit nuværendenavn, som vi stadig anvender, selv om taksono-merne i 1974 besluttede at tildele den det mereprosaiske navn Streptococcus pneumoniae, somgør den til et mere ydmygt medlem af slægtenStreptococcaceae.

Hvis du falder i vandet, risikerer du at få lungebetændelse og dø!

Denne advarsel ville ikke sige nutidens børnnoget, men før penicillinets tid var det en til-strækkelig advarsel til, at man gik lidt væk fra kanten af Sortedamssøen. Dengang op-trådte pneumokokkerne med betydelig størrevirulens end nu. Hyppigheden af den klas-siske lungebetændelse (croupøs pneumoni) var700 pr. 100.000 yngre voksne, og dødelig-heden 25-40%. Ofte optrådte croupøs pneu-moni i epidemier på skoler og kaserner, hvormennesker var stuvet tæt sammen. Desudenvar det en hyppig følgesygdom til afkøling,stress og graviditet. Hos minearbejdere var det en erhvervssygdom, og den hærgede vold-somt blandt fattige og fejlernærede mennesker,

Pneumokokinfektioner


Figur 53

Pneumokokker i

ekspektorat fra

patient med lunge-

betændelse. Bemærk

den lyse opklaring

omkring bakterierne.

Det er polysaccharid-

kapslen, som ikke

farves. Gramfarvning

1.000 x.

og som følgesygdom til såvel akut som kroniskalkoholintoksikation.

Serumbehandling har helbredende effekt

Ved forsøg på dyr fandt man allerede omkring1890 frem til, at behandling med serum fraimmune dyr havde en omgående og overbevi-sende effekt, både anvendt profylaktisk, menogså som behandling. Neufeld og Rimpeauundersøgte mekanismen ved denne immunitetog fandt i 1909, at antistoffer imod kapslengjorde pneumokokkerne til et let bytte for dehvide blodlegemer. De kaldte denne effekt foropsonisering og antistofferne for opsoniserende(fagocytosefremmende) antistoffer. Neufeld viste, at der var flere forskellige typer af pneu-mokokker, og at det kun var antistof over forden samme type, som virkede. Man forsøgteogså at vaccinere mod pneumokokker. I nogle


Figur 54

Neufelds kapselsvulstreaktion.

Pneumokokkerne i venstre

del af feltet har den normale

form og størrelse. I højre side

af feltet er der tilsat det

typespecifikke antiserum.

Bakterierne her er opsvulmede.

Figur 55

Den væsentligste del af vores forsvar mod

pneumokokker skyldes de hvide blodlegemers

optagelse og drab af pneumokokkerne (fagocytose).

Fagocytosen fungerer kun godt, når der er

fagocytosefremmende antistoffer til stede

(opsoniner).

Hvidt blodlegeme, �som har bundet �en pneumokok til �sin overflade.

Det hvide blodlegeme omklamrer pneu-mokokken. Granula begynder at samle sig �i nærheden.

Pneumokokken er �nu blevet optaget �i et og det hvide blodlegeme tømmer granula �ud i fagosomet. Pneumokokken begynder at opløses.

Pneumokokken �er nu helt opløst, fagosomet tømmes �ud af det hvide blodlegeme og �granula gendannes.

fagosom,

forsøg virkede vaccinen fortrinligt, i andre for-søg var den helt uden beskyttende effekt. Altafhang af, om antistofferne var rettet modsamme type pneumokokker, som forårsagedeinfektionen.

Under indtryk af den høje dødelighed(42%) ved et udbrud af pneumokokpneumoni i 1934-35 tog overlæge H.C. Gram på Sundbyhospital i København initiativet til at forsøge atbehandle pneumokokpneumoni med impor-teret amerikansk serum. Det kliniske forsøgblev udført af N.I. Nissen i samarbejde med dr. Vammen fra Statens Serum Instituts diag-noseafdeling, som foretog typebestemmelsenaf de fundne pneumokokker. Resultatet afdenne undersøgelse viste fremragende effekt aftypespecifikt serum. Samtidig kom Instituttetsdirektør dr. Thorvald Madsen hjem fra enstudierejse i USA, hvor han hos dr. Horsfall påRockefellerinstituttet havde lært om anvendel-sen af immunserum fra kaniner.

Statens Serum Institut opretter pneumokokafdeling

Thorvald Madsen tog straks initiativet til opret-telse af en pneumokokafdeling med hen-blik på typebestemmelse af pneumokokker ogfremstilling af typespecifikke kaninsera. Somleder af denne afdeling ansattes dr. FritzKauffmann, der havde arbejdet på Robert Koch-Instituttet i Berlin indtil 1933, hvor han blev

afskediget på grund af jødeforfølgelserne. Hansøgte til Danmark, og blev omgående ansatsom lægeassistent i Instituttets diagnose-afdeling. Allerede på Robert Koch-Instituttethavde Kauffmann arbejdet med typebestem-melse af pneumokokker ved hjælp af Neufeldskapselsvulstreaktion (se figur 54). Dette arbejdefortsatte han i Diagnoseafdelingen sammenmed Mogens Bjørneboe, som fulgte med til dennye pneumokokafdeling. Det var et par megetkompetente medarbejdere, der fik overdragetdenne nye afdeling, og i løbet af få måneder varde første portioner kaninserum mod pneumo-kokker type 1 klar til klinisk anvendelse. På dettidspunkt var type 1 den helt dominerende type i Danmark. I USA havde man påvist 30 forskelligepneumokoktyper. Pneumokokafdelingen mod-tog testsera og pneumokokker af de forskelligetyper, og man gik straks i gang med at fremstilletypespecifikke kaninsera mod alle typer.

For at få plads til de mange kaniner blevserumhestene opstaldet uden for Instituttet, og hestestalden blev indrettet til kaniner.Denne disposition var i øvrigt medvirkende tilat Instituttet anskaffede gården Hvidesten (seside 53).

50 pneumokoktyper og 3.000 kaniner

Arbejdet blev i nogen grad besværliggjort, fordider stadig dukkede nye pneumokoktyper op. I løbet af kort tid havde man i det fra lægerne


tilsendte materiale fundet 20 nye pneumokok-typer, som man var nødt til at fremstille serumimod, både til typebestemmelse og til behand-ling. Lægerne rundt om i landet var begejstredefor den nye behandling, og behovet for type-bestemmelse af pneumokokker og for terapeu-tisk serum steg og steg. Efterhånden havdeman 3.000 kaniner i produktionen af serum ogbehandlede i løbet af 1938 og 1939 i alt 2.700patienter.

Det var en ret kompliceret sag at behand-le med pneumokokserum. Først skulle diagno-sen stilles og pneumokokkerne påvises i opspytfra patienterne. Dette kunne i mange tilfældegøres hurtigt ved mikroskopi af opspyttet. I en

del tilfælde kunne man også typebestemmepneumokokkerne ved kapselsvulstreaktionendirekte på opspyttet. I de fleste tilfælde måtteman imidlertid pode materialet på mus og påsubstrater for at opnå en renkultur til identifika-tion og typebestemmelse af patientens pneumo-kokker. Først herefter kunne man starte serum-behandlingen. Det hele skulle foregå inden foret døgn. Der blev derfor udlagt depoter af type-serum og terapeutisk serum forskellige steder ilandet, og hospitalslæger blev uddannet til atforetage artsdiagnose og typebestemmelse.

Et fantastisk samarbejde med store konsekvenser

Pneumokokafdelingens stab måtte hurtigtudvides for at bestride opgaven. Afdelingenblev delt i en pneumokokserum-afdeling og enpneumokoktype-afdeling.

Der undersøgtes årligt ca. 10.000 prøver.Der var døgnet rundt kontakt mellem talrigelæger rundt om i landet og pneumokokafdelin-gens læger. På denne måde opbyggedes et samarbejde og tillidsforhold mellem Institut-tets læger og de klinisk arbejdende læger. Kli-nikerne fik god hjælp af Instituttets læger, sompå deres side opbyggede en stor klinisk viden.De imponerende kliniske resultater virkedeselvfølgelig befordrende på dette samarbejde.

Selv om Pneumokokafdelingen for længster nedlagt og serumbehandlingen erstattet med


Figur 56

Kaninstalden på

Statens Serum Institut.

antibiotika, synes det, som om samarbejdet erfortsat i den gode ånd fra dengang.

Sulfonamid og penicillin afløste serumbehandlingen

Sulfonamiderne blev markedsført i 1935. De hav-de nogen effekt på pneumokokinfektioner, mender var en betydelig bedre effekt, når man sam-tidig anvendte serumbehandling. Dødelighe-den ved en sygdom som pneumokokmeningitis(hjernehindebetændelse) faldt med denne kom-binationsbehandling fra næsten 100% til 25%.

Penicillin var blevet opdaget af Sir Ale-xander Fleming allerede i 1929, men på grund

af vanskelighederne med produktionen blev detførst tilgængeligt i stor stil i USA og Stor-britannien fra 1942. Det var i begyndelsen for-beholdt sårede soldater. I Danmark blev peni-cillin taget i brug til behandling af patienter i1943 (se side 211). I begyndelsen kun til få ogudvalgte tilfælde, men fra 1945 blev penicillinanvendt i stigende omfang og med fantastiskeresultater. Pneumokokinfektioner var blandt demest penicillinfølsomme infektioner, feberenforsvandt i løbet af 1-2 dage, og almentilstandenbedredes samtidig. Dette medførte selvfølgelig,at behandlingen med pneumokokserum hur-tigt ophørte. Længst vedblev man med serum-behandling af pneumokokmeningitis, pneu-mokokblodforgiftning og endocarditis (hjerte-klapbetændelse), men også til dette formålophørte serumbehandlingen 1966.Efter fremkomsten af penicillin og andre anti-biotika svækkedes interessen for typebestem-


Figur 57

Det mikroskop, som man anvendte på

Blegdamshospitalet til at påvise og typebestemme

pneumokokker. Foto: Ole Woldbye.

Figur 58

Pneumokokker i spinalvæske hos

patient med pneumokokmeningitis.

Denne form for meningitis ses

hyppigst hos små børn og hos gamle

mennesker. Det er den form for

meningitis, der har den højeste

dødelighed, ca. 20%. Dødeligheden

har ikke ændret sig de sidste 50 år.

melse af pneumokokkerne. Så længe mankunne helbrede infektionerne med penicillinvar den nøjagtige diagnose jo ligegyldig.Heldigvis var der i Pneumokokafdelingen med-arbejdere, som fortsatte med at holde produk-tionen af typespecifikke sera i gang. Dr.med.Erna Lund (tidligere Erna Mørch) overtog ledel-sen i 1960 og fortsatte med ildhu arbejdet, vedligeholdt de diagnostiske sera og fandt stadig nye typer af pneumokokker. I 1976 blev Pneumokokafdelingen indlemmet i Strep-tokokafdelingen, hvor dr.med. Jørgen Henrich-sen fortsatte arbejdet med samme ildhu og trofasthed. I 1991 blev streptokokafdelingen så indlemmet i ”Sektor for DiagnostiskMikrobiologi.”

Men pneumokoklaboratoriet fungerer stadig

Danmark var det eneste europæiske land, dernåede at fremstille pnumokokserum indenpenicillinet. Statens Serum Institut var det eneste sted i verden, hvor man fortsatte med at

vedligeholde pneumokoktype-serologien. Manråder nu over 120 forskellige typesera, og der erfundet næsten 100 forskellige typer. StatensSerum Institut har derfor verdensmonopol påfremstilling af pneumokoksera, og pneumo-koklaboratoriet er internationalt WHO-referen-cecenter for pneumokokker. Instituttet eks-porterer pneumokoksera til verdensmarkedetog bestemmer typen på tilsendte pneumokok-stammer.

Pneumokokvaccine med problemer

Man forsøgte i mange år at udvikle en pneu-mokokvaccine først og fremmest for at beskyttegrupper, som er særligt udsatte for at få livs-truende pneumokokinfektioner, for eksempelpatienter, som har fået fjernet milten eller pati-enter med ”støvlunger”. Det viste sig at være envanskelig opgave, dels fordi den ideelle vaccineskulle indeholde kapselpolysaccharider fra alle(næsten 100) pneumokoktyper, dels fordi børnunder 2 år reagerer dårligt eller slet ikke på denne vaccine, fordi den udelukkende inde-holder renfremstillede kapselpolysaccharider,som virker ved at stimulere B-celle-systemet(den humorale del af immunsystemet, somendnu ikke er tilstrækkeligt udviklet hos børn),medens T-celle-systemet ikke er inddraget iimmunresponset. I 1978 udvikledes en vaccineindeholdende kapselpolysaccharid fra 14 for-skellige typer. Den blev i 1983 udvidet til at


Figur 60

De løsrevne blodpropper fra

de betændte hjerteklapper

sætter sig rundt om i legmet

her i tæerne.

Figur 59

Hjerteklapbetændelse forårsaget af

pneumokokker. Fra hjerteklapperne

løsriver der sig blodpropper inde-

holdende pneumokokker, der sætter

sig rundt omkring i legemet og giver

betændelse og nekrose (vævsdød).

Denne form for invasiv pneumokok-

infektion har 80% dødelighed trods

intensiv behandling.

omfatte 23 typer udvalgt blandt de hyppigstforekommende typer vejledt af en WHO-støttetdansk undersøgelse. Denne vaccine har vist enbeskyttende effekt på ca. 60-70% over for alvor-lige pneumokokinfektioner i de særligt dispo-nerede befolkningsgrupper. Den anbefales heri landet desuden til ældre mennesker i forbin-delse med vaccination mod influenza.

Man har diskuteret cost-benefit for ensådan vaccine. Hos os, hvor vi har meget få fejl-ernærede og underernærede mennesker, fåmed støvlunger og endnu færre, som har fåetfjernet milten, og hvor der er gode boligforhold,let adgang til lægehjælp og rigelig råd til peni-cillinbehandling, er behovet ikke stort.

Men på verdensplan er pneumokokkenstadig den store dræber. Samtidig er fremtids-udsigterne ikke lyse, fordi pneumokokkernehar vist sig i stand til at udvikle resistens modpenicillin og flere andre antibiotika, og resi-stente pneumokokker, som også er mere viru-lente, har bredt sig epidemisk i mange egne iverden.

Vi behøver derfor en bedre pneumo-kokvaccine, én som også kan beskytte børn. Ensådan vaccine er udviklet i USA. Det drejer sigom en såkaldt konjugatvaccine, hvor polysac-chariderne er koblet til et bærerprotein, såledesat vaccinen stimulerer såvel den humorale somden cellulære del af immunsystemet og derforogså kan anvendes til børn under 2 år. Man harallerede fremstillet en konjugatvaccine med 7polysaccharider og er i gang med at udvikle

konjugatvacciner med 9 og 11 polysaccharider.Vaccineudviklingen er baseret på, at StatensSerum Institut har formået at udvikle og stadigvedligeholder pneumokoktypesystemet, såledesat vi er i stand til at overvåge forekomsten af de forskellige pneumokoktyper. Denne over-vågning er her hjemme baseret på et nært sam-arbejde med de klinisk-mikrobiologiske afde-linger, som rapporterer om forekomsten afalvorlige pneumokokinfektioner og indsamlerpneumokokker fra disse tilfælde til typebestem-melse.

En lignende overvågning finder sted påverdensplan koordineret og kontrolleret afWHO-referencecenteret for pneumokokker påStatens Serum Institut. Denne overvågninggiver oplysning om, hvilke pneumokoktyperder er de fremherskende i forskellige alders-grupper og befolkningsgrupper, hvilke pneu-mokoktyper der findes ved de forskellige pneu-mokokinfektioner, hvilke der er resistente forantibiotika, og sidst men ikke mindst hvilketyper der findes hos raske bærere af pneumo-kokker.

Herved sikrer man sig, at vaccinen istørst mulig grad beskytter mod de fremher-skende typer, og at vaccinationen ikke skæv-vrider den epidemiologiske situation, således atden naturlige immuniseringsproces svigter.


Biologisk standardisering,

immunologisk grundforskning,

epidemibekæmpelse og

epidemiologisk forskning

2


Figur 61

Reklame for antitoksin og

vaccine fra ca. 1910.

På det tidspunkt var man ikke

enige om, hvorledes de

biologiske produkter skulle

styrkebestemmes.

For eksempel svarede én tysk

enhed af tetanusantitoksin til

3.750 franske enheder og

65-70 amerikanske enheder.

Biologisk standardisering

Som at sælge elastik i metermål

Så snart produktionen af difteri- og stivkrampe-serum blev taget op af flere forskellige labora-torier, meldte problemet om de forskellige præ-paraters indbyrdes styrkeforhold sig. Det varnødvendigt for lægerne at vide, hvor mangeenheder eller ml serum, der skulle gives til denenkelte patient. Var det tysk, fransk eller danskserum? Statens Serum Institut udleveredeserum gratis til lægerne, men andre produ-center solgte serum. Hvad skulle serum koste?Skulle prisen angives pr. ml eller i forhold til aktiviteten? Dette blev straks et stridsspørgs-mål, og reklamer lovpriste de enkelte serum-præparaters gode egenskaber.

Man havde straks forsøgt at indføre”enheder”. En enhed af toksin var den mindstemængde, der kunne dræbe en mus eller et mar-svin, og en enhed af antitoksin var den mindstemængde, som kunne neutralisere én enhed tok-sin. Det viste sig snart, at der var stor forskel påforsøgsdyrenes følsomhed. Tyskerne anvendtenogle meget følsomme mus, de franske musvar kernesunde og vanskelige at slå ihjel,medens de engelske mus var de rene skravl.Derfor var de franske antitoksinenheder størreend de tyske, som igen var større end de engel-ske. Dette førte til, at British Health Council,som gennemprøvede difteriserum, kom til denkonklusion, at det ikke virkede.

Thorvald Madsen og Svante Arrheniushavde allerede i halvfemserne påvist, at der var

stor forskel på serums evne til at neutralisere toksin. Nogle heste producerede dårligt antitok-sin, mens andre producerede fortræffeligt anti-toksin. De indførte betegnelsen aviditet omantitoksinets evne til at neutralisere toksin.

Man anmodede dengang Paul Ehrlich om hjælp til at løse problemet. I 1897 fremkomhan med en genial løsning. Han havde frem-stillet en større portion difteriantitoksin. For atbevare dens aktivitet uforandret i lang tid havdehan indtørret den, hvorefter den blev opbevareti mørke ved lav temperatur og uden luftens


Figur 62

Brev fra Paul Ehrlich til vennen Thorvald Madsen

angående styrkebestemmelse af tetanusantitoksin.

adgang. Dette, erklærede han, var antitoksin-standarden, som han udleverede til alle labora-torier, der fremstillede difteriserum. De kunnesåledes måle styrken af deres eget præparat vedat sammenligne med standardpræparatet. Pådenne måde blev styrkebestemmelsen helt uaf-hængig af alle de variable forhold, som ellerspåvirkede måleresultaterne. Ehrlichs standardblev anerkendt som international standard oganvendt indtil 1914. Ehrlichs løsning på proble-met blev retningsgivende for al senere standar-disering af biologiske præparater lige fra tok-siner og antitoksiner til insulin og penicillin.

Fra 1. verdenskrigs rædsler tilFolkeforbundet i Geneve

Allerede i 1908 havde Thorvald Madsen besøgtSt. Peterborg udsendt af ”Statskontoret forSundhedsvæsen” for at studere kolera og pest.

Han vendte tilbage til Rusland tre gange underverdenskrigen udsendt af Dansk Røde Kors forat afhjælpe den rædselsfulde nød i krigsfange-lejrene. Man regner med, at der var omkring tremillioner tyske-, østrig-ungarske og bulgarskekrigsfanger i Rusland og Sibirien og et til-svarende antal russiske krigsfanger i Tyskland.Krigsfangerne var i bedste fald indkvarteret iutætte træbarakker uden mulighed for opvarm-ning. Om vinteren lod man dem sne til, så sneendækkede op over vinduerne. Dette lunede noget,men gav gode muligheder for spredning af lusog rotter og med dem pest, plettyfus, kolera,tyfus og tuberkulose.

Initiativet til at bede Dansk Røde Kors omhjælp udgik fra Christian IX’s datter enkekejser-inde Dagmar. Det medførte, at præsidenten fordet russiske Røde Kors, fyrst Oldenburg, hen-vendte sig til Dansk Røde Kors med anmodningom hjælp. Hjælpen var omfattende, men kun somen dråbe i havet i forhold til den udbredte nød.


Figur 63

Dr.Thorvald Madsen i

Rusland i 1916 som

Røde Kors-delegeret til

fangelejre i Kaukasus og

Turkestan. Medicinsk-

Historisk Museum.

Figur 64

”Palais des Nations”, Folke-

forbundets bygning i Geneve.

Her havde Folkeforbundets

Hygiejnekomité til huse i mellem-

krigsårene. Fra 1921 til 1937

var Thorvald Madsen præsident

for hygiejnekomitéen. Under

hans ledelse kom hygiejne-

komitéen til at fungere så godt,

at den dannede grundlaget for

etablering af World Health

Organization efter 2. verdens-

krig. © Scanpix Nordfoto

Thorvald Madsen udvirkede, at der blev sendtlægehold afsted for at forbedre hygiejnen og vaccinere krigsfangerne. Statens SerumInstitut fremstillede store mængder tyfus- ogkoleravaccine til dette formål.

Denne humanitære indsats fortsatte eftervåbenhvilen, og Statens Serum Institut og isærThorvald Madsen vandt internationalt ry.

Da Folkeforbundet (forløberen for FN)blev etableret i 1919 var én af de første opgaverat oprette en ”Provisional Health Committee”med henblik på alle de sundhedsmæssige pro-blemer, der fulgte i verdenskrigens spor. Dr.Thorvald Madsen blev valgt som præsident fordenne komité, som i 1924 blev omdannet til”Folkeforbundets Hygiejnekomité”. ThorvaldMadsen blev genvalgt i flere perioder og varpræsident indtil 1937.

På det andet møde i Provisional HealthCommittee forslog han, at spørgsmålet omstandardisering af biologiske produkter blevtaget op på internationalt plan. Der blev afholdtet videnskabeligt møde i London om sagen. Det var vanskeligt at nå til enighed. De franskerepræsentanter, Roux, Louis Martin og Cal-mette, ville under ingen omstændigheder have

noget at gøre med tyskerne, især Calmette varstejl, fordi hans kone var blevet taget til fange i Lille af tyskerne under krigen. Amerikanernevar ikke medlem af folkeforbundet og var der-for passive. Thorvald Madsen åbnede mødet ogforhandlede på engelsk, fransk, italiensk ogtysk. Han var beleven og kendte næsten alle


Figur 65

Internationale standardpræparater. Ampuller

med tørrede antitoksiner og andre biologiske

præparater, udsendt fra Statens Serum Institut,

anvendes af serum- og vaccineinstitutter overalt

i verden til styrkebestemmelse af deres egne

præparater.

deltagerne personligt, og det lykkedes at få ned-sat en international standardiseringsgruppe.

Til at begynde med var 14 laboratorier til-sluttet samarbejdsgruppen. Man startede medat sammenligne de forskellige standardpræpa-rater af difteriantitoksin og fandt, at de alle varnæsten identiske med Paul Ehrlichs originaleantitoksinstandard.

Statens Serum Institut i spidsen for standardiseringsarbejdet

Til samarbejdspartnere havde Thorvald Madsenden polske bakteriolog Ludwik Rajchman, somblev direktør for og daglig leder af hygiejne-komitéen, og Sir Henry Dale, acethylcholinetsopdager, som blev leder af standardiserings-komitéens afdeling for hormoner og vitaminer,der kom til at høre under National Institute for Medical Research i London. Den internatio-nale standardiseringsafdeling for immunolo-giske produkter blev underlagt Statens SerumInstitut, som i 1935 oprettede en standardiserings-afdeling med dr.med. Claus Jensen som leder.

Om vanskelighederne i forbindelse meddet internationale standardiseringsarbejde skrevRajchman i et brev til Thorvald Madsen i 1934, atLouis Martin fra Frankrig udviste høflig fjendt-lighed, McCoy fra USA indifferent uenighed og Kolle fra Tyskland hysterisk ineffektivitet.

Trods disse vanskeligheder lykkedes detfor Thorvald Madsen at skabe enighed om 14 for-


Figur 66

Thorvald Madsen sammen med

Henry Dale og Ludwik Rajchman

i Geneve; de tre drivende kræfter

i den internationale standardi-

seringskomité. Dale fik Nobelprisen

i 1936. Rajchman kom til at spille

en stor rolle som organisator af

det humanitære nødhjælpsarbejde

efter 2. verdenskrig.

skellige internationale immunologiske standard-præparater. Det blev pålagt Instituttet at pro-ducere disse standardpræparater, som blev op-bevaret nedfrosset og i tørret tilstand. To gangeom året blev en prøve af disse standardpræpa-rater efter nøje undersøgelser udsendt til de 75institutter, der var med i samarbejdet, samt tilMedical Research Councils institut i London, derdistribuerede standardpræparaterne til de bri-tiske laboratorier. Dette betydelige arbejde blevfinansieret af Folkeforbundets Hygiejnekomité.

Standardiseringsafdelingen udviklede sighurtigt til et internationalt videnskabeligt cen-trum. Produktionen af de internationale stan-dardpræparater medførte, at der i afdelingen

udvikledes en betydelig ekspertise, såvel hvadangår problemerne vedrørende stabilisering af standardpræparaterne, så de kan holde siglængst muligt uden at ændre styrke, som ved-rørende biologiske målemetoder.

Afdelingen blev bestandigt spurgt tilråds, og forskere fra udenlandske laboratorieropsøgte afdelingen. Der blev arrangeret kurserog laboratoriekonferencer, hvor fremmede forskere i fællesskab udførte de forskellige immunologiske prøver. Thorvald Madsen ogClaus Jensen havde begge betydelig erfaring iimmunologiske målemetoder og i de statistiskeproblemer i forbindelse med resultaternesbearbejdelse. Allerede i slutningen af tyverne


havde Thorvald Madsen knyttet Georg Rasch,en ung matematiker og statistiker, til Instituttet.Til at hjælpe Claus Jensen med den kæmpe-mæssige internationale standardiseringsop-gave blev Johannes Ipsen i 1935 ansat som assi-stent. Da Claus Jensen i 1938 døde som følge afen trafikulykke, blev det Johannes Ipsen, sommåtte føre Standardiseringsafdelingen videre.

Disputats med usædvanlig udbredelse

Under 2. verdenskrig blev alle de internationalestandarder omhyggeligt gemt af vejen på sikresteder, først og fremmest på Statens SerumInstitut. Standardiseringsarbejdet fortsatteimidlertid med forberedelse af nye standard-præparater.

Johannes Ipsen skrev sin disputats ombiologisk standardisering, som han forsvarede i 1941. Denne disputats var årsag til en ejen-dommelig tildragelse under krigen:

En dag fandt amerikanerne en mystiskbog på en tysk krigsfange i Canada. Da denvakte mistanke hos censuren, blev den sendt til undersøgelse i USA, hvor eksperterne af-slørede, at det ikke var en hemmelig kodemed-delelse, men dr. Ipsens disputats. Amerikanernevar straks klar over bogens store betydning fordet internationale standardiseringsarbejde, og

den blev derfor omgående mikrofotograferet ogfordelt til samtlige universiteter i USA.

Efter krigen blev Johannes Ipsen afRockefeller Foundation inviteret til Washingtonfor at tilrettelægge det fremtidige standardise-ringsarbejde med amerikanske kolleger. Dettebidrog stærkt til, at Statens Serum Institut fort-satte sin ledende rolle inden for dette felt, efterat World Health Organization overtog arbejdetefter Folkeforbundets Hygiejnekomité.

Under krigen tiltrak Johannes Ipsen to ungemedarbejdere til afdelingen: Niels Jerne, densenere nobelpristager, og Ole Maaløe, senere pro-fessor i mikrobiologi ved Københavns Universitetog én af molekylærbiologiens foregangsmænd.


Figur 67

Kort over Standardiserings-

afdelingens internationale

forbindelser.

Figur 68

Dr.med. Claus Jensen,

Statens Serum

Instituts epidemiolog

og første afdelings-

forstander for

Standardiserings-

afdelingen.

Vi standardiserer om mandagen!

Denne bemærkning, fremsagt i spøg af denunge Niels Jerne, som i slutningen af 2. ver-denskrig var blevet ansat som halvtidsassistenti Standardiseringsafdelingen, var meget karak-teristisk for den udvikling, der fandt sted i af-delingen. Det er indlysende, at afdelingen, dervar den internationale central for standardise-ring af biologiske præparater, først underFolkeforbundets Hygiejnekomité og senereunder World Health Organization, havde enmeget stor arbejdsbyrde i form af fremstillingog udsendelse af standardpræparater og målingaf tilsendte biologiske præparater og sammen-

ligning med de internationale standardpræ-parater.

Men når omstændighederne bringer noglebegavede forskere sammen, sker det af og til, atder opstår et frugtbart videnskabeligt miljø, hvorsamtalerne over formiddagskaffen, i sene efter-middagstimer og af og til om natten over et glasøl eller vin antager en kreativ form, hvor intel-lektet lyner, og idéerne springer fra den ene til den anden. Et sådant produktivt videnskabe-ligt miljø opstod i Standardiseringsafdelingenomkring Johannes Ipsen, Ole Maaløe, GeorgRasch og Niels Jerne.

Afdelingen fik efterhånden besøg afmange udenlandske forskere, der skulle læregrundlaget for styrkebestemmelse af biologiskepræparater (toksiner, antistoffer, hormoner).Hver for sig bidrog disse gæsteforskere til ud-viklingen af forskningsmiljøet. I denne forbin-delse skal især nævnes James D. Watson, somforskede i Standardiseringsafdelingen, og somet par år senere i samarbejde med Francis Crickklarlagde genernes struktur i form af dobbelt-spiralen, et arbejde, de fik Nobelprisen for.

Figur 69

Det videnskabelige miljø i Standardiserings-

afdelingen. På billedet ses fra venstre Gunther

Stent, en uidentificeret laborant, Ole Maaløe,

Jens Ole Rostock, Niels Jerne og James D.

Watson. De to sidstnævnte fik Nobelprisen.

Fra Poul Ehrlichs sidekædeteoritil klon-selektionsteorien

Fra ca. 1950 skete der en revolutionerendeinternational udvikling inden for immunologi,genetik og molekylærbiologi. Det er ikke muligtat analysere, hvor stor en andel de enkelte for-skere og Statens Serum Institut har haft idenne udvikling. Det er dog bemærkelses-værdigt, at flere af de videnskabelige hoved-aktører startede deres forskning i Standardise-ringsafdelingen, hvor kimen til de store frem-skridt fandtes.

Først og fremmest havde Thorvald Mad-sen, Svante Arrhenius og Claus Jensen deltageti den grundliggende forskning vedrørende anti-stoffernes natur. Desuden havde ThorvaldMadsen en evne til at rekruttere unge dygtigeforskere, og endelig var der på Statens SerumInstitut opbygget en uovertruffen servicefunk-tion, som forsynede de videnskabelige med-arbejdere med bakteriologiske substrater, for-søgsdyr og teknisk assistance.

Maaløe og Niels Jerne havde begge arbej-det som gæsteforskere på ”Caltech” (CaliforniaInstitute of Technology), en kæmpe institutionmed flere hundrede højt kvalificerede forskere.De anfører begge, at de var helt fortabte i be-gyndelsen, når de anmodede om sterile glas-varer, substrater eller forsøgsdyr og fik svaret:”help yourself”.

Da man i 1890’erne begyndte at fremstilleantistoffer mod difteri og tetanus, anede man

intet om disse antistoffers kemiske natur, deresdannelse og funktion. Man fandt hurtigt ud af,at det var proteinstoffer (æggehvidestoffer), atde opstod i serum efter indsprøjtning af arts-fremmede stoffer fra dyr eller planter (anti-gener), og at de var specifikke, det vil sige, at dekun kunne neutralisere eller på anden mådereagere med det antigen, der havde udløst deresdannelse.

Paul Ehrlich var den første, som opstilledeen plausibel teori for antistoffernes dannelse,den såkaldte ”sidekædeteori”. Han mente, at

Immunologisk grundforskning


Figur 70

Substratafdelingen. Statens Seruminstituts

serviceafdelinger dannede basis for den viden-

skabelige udvikling.

cellerne i den levende organisme var beklædtpå overfladen med udløbere, såkaldte side-kæder, hvis funktion var at føre næringsstofferog kemiske signaler fra overfladen af cellernegennem cellevæggen ind i cellernes indre. Hvisudefrakommende stoffer, for eksempel bakterie-gifte, tilfældigvis passede til en bestemt side-kæde og derfor bandt sig fast til denne, komcellen til at mangle den pågældende sidekædetil sin normale funktion. Den startede derfor enny produktion af sidekæden, og hvis de nye

sidekæder fortsat blev blokeret af bakterie-giften, producerede cellen så mange sidekæder,at de blev løsrevet fra celleoverfladen og såledeskunne beskytte cellen på afstand (se figur 71).

Hvis man erstatter betegnelsen sidekædemed den moderne betegnelse ”overfladerecep-tor” passer sidekædeteorien egentlig meget godttil vores nuværende viden.

Det var på baggrund af sidekædeteorien,at Thorvald Madsen og Svante Arrhenius, sombeskrevet side 34-35, foretog deres undersøgelserover difteriantistoffets natur. De kom frem til,at de først dannede antistoffer reagerede sva-gere med antigenet end de antistoffer, der blevdannet senere efter gentagne indsprøjtningeraf antigen. Det var, som om antistofferne i løbetaf immuniseringsprocessen blev bedre og bedre.Dette passede ikke med sidekædeteorien, ogMadsen og Arrhenius troede ikke på dens rigtighed, men havde ikke selv noget bedrealternativ.

Efterhånden som man opdagede, hvorutrolig mange forskellige antigener, der fandtesi denne verden, blev det mere og mere usand-synligt, at cellerne kunne have så mange for-skellige sidekæder på overfladen. I 1935 frem-satte Haurowitz og medarbejdere den såkaldte”templateteori”, ifølge hvilken cellerne benyttedeantigenerne som en slags støbeform for produktionen af antistoffer. Cellerne indstilledesåledes deres produktion af antistoffer, så deblev komplementære til de tilførte antigener.Denne teori stred imidlertid mod den nye viden


Figur 71

Poul Ehrlichs sidekædeteori.

©Royal Society of London.

om genetik. Man havde svært ved at forklare, atantistofferne var den eneste undtagelse fra reg-len om, at proteinstoffernes struktur var gene-tisk bestemt.

Den kendte kemiker Linus Pauling opstillede i 1940 en ny hypotese for antistof-dannelsen, som ikke stred mod Darwins lære.Pauling mente, at antistoffernes grundstruktur,det vil sige rækkefølgen af aminosyrer (amino-syresekvensen) i de aminosyrekæder, som anti-stofferne er opbygget af, er genetisk bestemt;hvorimod den sekundære og tertiære strukturopstår ved, at aminosyrekæderne bliver foldetog viklet op omkring antigenerne. Herved kun-ne man forklare de uendeligt mange forskelligeantistoffer, der hver især var i stand til at bindesig specifikt til de antigenmolekyler, de havdetaget form af. Med andre ord skulle der ifølgePaulings teori kun være ganske få forskellige,genetisk bestemte grundelementer i antistof-ferne. Antistoffernes mangfoldighed fremstodved den måde, disse grundelementer var foldetsammen på.

Det var stort set de teorier vedrørendeantistofdannelsen, der var gældende, da NielsJerne begyndte at tumle med disse problemer.

I 1951 havde han forsvaret sin disputats om aviditetsproblemet i relation til styrkebestem-melse af difteriserum.

For at måle difteriantistoffernes evne til at neutralisere difterigiften, anvendte hankaninhudsmetoden. Når man sprøjter difteri-toksin ind i maveskindet på en kanin, frem-kommer der en betændelsesreaktion i form afhævelse og rødme. Størrelsen af denne reaktioner et mål for mængden af difterigift. Ved at


Figur 72

En bakteriofag angriber en

bakterie og indfører sit

genom i bakterien, hvor det

koder bakterien til produk-

tion af nye bakteriofager.

Figur 73

Elektronmikroskopisk billede

af bakteriofager.


indsprøjte en blanding af difteritoksin og anti-toksin kan man på denne måde måle antitok-sinets neutraliserende evne over for toksinet.Dette er en unøjagtig og besværlig måde atundersøge antistoffer på.

Imidlertid havde Ole Maaløe på dettetidspunkt kastet sig over bakteriofag-forskningen.Bakteriofager er virus, som kan trænge ind i bak-terieceller og udnytte bakteriernes stofskifte-apparat til at danne nye bakteriofager, der så

sprænger bakteriecellen og angriber nye bakte-rier. Når man sætter bakteriofager til en bakte-riekultur, fremkommer der huller (plaques) ikulturen, hvor fagerne har opløst bakterierne.Man kan derfor påvise bakteriofager næstenlige så let som bakterier, og antallet af bak-teriofager kan måles ved at tælle plaques. Mankan relativt let fremstille antistof mod bak-teriofager, og man kan påvise disse antistofferved deres evne til at neutralisere plaque-dan-nelsen.

Jerne kiggede over skulderen på Maaløeog indså snart, at her havde han et system til studiet af antistoffer, som var langt lettere og mere nøjagtigt end kaninhudsmetoden, somikke krævede forsøgsdyr, og som var billigere at


Figur 75

Broen over stadsgraven

tegnet af Des Amundsen.

Figur 74

Plaque assay med bakteriofager. Figuren viser en sammenflydende

bakteriekultur, på hvilken man har dryppet en opslemning af bakte-

riofager. I dråbe 1-4 er der så mange bakteriofager, at man ikke kan

tælle dem. I 5 og 6 er opslemningen så fortyndet, at man kan tælle

de plaques, der er dannet af enkelte bakteriofager.


arbejde med. Medens Maaløe interesserede sigfor bakteriofagerne, interesserede Jerne sig forbakteriofagantistofferne. Han gentog og ud-videde sine aviditetsforsøg ved anvendelse afbakteriofagmodellen, og fik herved bekræftet,at antistofferne ændrede karakter under immu-niseringsprocessen. Der dannedes åbenbart for-skellige slags antistoffer mod det samme anti-gen, nogle reagerede langsomt og svagt, andrereagerede kraftigt og hurtigt.

En sommeraften på Knippelsbro

En sommeraften i 1954 gik Jerne sent fra Insti-tuttet. Han spadserede gennem Christianshavnog over Knippelsbro til hjemmet i Amaliegade.Det gjorde han tit, når vejret var til det. Det gavham lejlighed til i fred og ro at tumle med pro-blemerne. Netop den dag fik han idéen til denteori for antistofdannelsen, der lagde grund-laget til klon-selektionsteorien og hele opklarin-gen af immunsystemets funktion. Han fortæl-ler selv, at idéen slog ned i ham, mens han pas-serede Knippelsbro. De følgende dage gennem-tænkte han teorien, som han fra første færdfandt indlysende rigtig. Han var klar over, at dervar tale om en meget frugtbar idé. Han skyndtesig derfor at nedfælde teorien skriftligt, indenhan begyndte at diskutere den med andre.Dette var vigtigt for ham, fordi han stod over foret års ophold hos den berømte bakteriofag-forsker Max Delbrück ved Caltech i Pasadena.

Figur 76

Niels Jerne.

Han ville gerne beholde prioriteten for denneopdagelse for sig selv.

I korthed gik teorien ud på, at alle de for-skellige antistoffer forekommer normalt i orga-nismen i form af globulinmolekyler. De dannesikke på grund af påvirkning med antigener,men når et antigen kommer ind i kroppen, vilder altid være en del globulinmolekyler, dertilfældigt har en struktur, der passer til antige-net, og som derfor bindes mere eller mindrefast til antigenet. Det vil med andre ord sige, atantistofferne findes i forvejen, men selekteresaf antigenerne. Når et antigen således harselekteret og bundet et antistof til sig, vil detifølge teorien udløse en forøget dannelse afnetop det antistof. Den nærmere mekanismeved denne dannelse var endnu ukendt, men påen eller anden måde måtte komplekset af anti-gen og antistof kunne nå tilbage til den celle,som netop producerede antistoffet, og stimu-lere den til forøget produktion.

Jernes selektionsteori for antistofdannel-sen var i fuld overensstemmelse med den dar-winistiske lære. Jo bedre et antistof tilfældigvispassede til et antigen, des større var mulig-heden for, at dette antistof blev selekteret afantigenet og reproduceret i stor mængde. Detvar også let at forestille sig, at ganske få generkunne kode for det enormt store repertoire afforskellige antistoffer, som måtte findes nor-malt i kroppen, på samme måde som nogle fåbogstaver ved indbyrdes kombination kan sam-mensættes til millioner af ord.

Ved Max Delbrücks hjælp blev Jernes artikelom selektionsteorien sendt til ”Proceedings ofthe National Academy of Sciences”, og med étslag var Niels Jerne fra Statens Serum Instituten af de helt store, internationalt anerkendteimmunologer. Ganske vist var Jerne megetskuffet over den kølige modtagelse, hans teorifik, især da han forelagde den i ”Polymorfien”(Statens Serum Instituts foredragsforening,også kaldet ”lyseslukkerklubben”).

Internationalt blev Jernes selektionsteorifor antistofdannelse meget positivt modtaget,når man ser bort fra Haurowich, som fik sininstruktionshypotese for antistofdannelse kas-seret. Det svage punkt i Jernes teori var proble-met med forstærkelsen af det immunologiskesignal; hvordan kunne ét antistofmolekyle blivetil mange millioner nye antistofmolekyler.Molekyler er jo ikke i stand til at formere sig.Dette problem blev løst af den australskeimmunolog og cellebiolog MacFarlane Burnet,som i 1958 fremsatte klon-selektionsteorien forantistofdannelse. Ifølge denne teori er der etmeget stort antal antistofdannende celler. Helti overensstemmelse med Jernes teori danner demillioner af forskellige antistofmolekyler rettetmod alverdens forskellige antigener. Cellernedanner alle disse antistoffer helt i overensstem-melse med den genetiske information, som ernedlagt i deres genom, men hver celle produ-cerer kun ét slags antistof. Når et antigen træn-ger ind i kroppen, sker der ikke alene en selek-tion af det antistof, der tilfældigvis passer til


Figur 77

Sir MacFarlane Burnet,

som fremsatte klon-

selektionsteorien for

antistofdannelse på

baggrund af Niels Jernes

selektionsteori.

antigenet, men der sker en selektion af dencelle, der producerer det pågældende antistof.Selektionen forgår ikke ude i ”suppen” af anti-stoffer, men sker på overfladen af den celle,som producerer antistof. Derved stimuleresdenne celle til deling, hvorved der dannes en

hel klon af celler, der alle producerer det sammeantistof. (En klon er en samling af ens celler,som alle sammen nedstammer fra sammemodercelle).

Burnets klon-selektionsteori kunne for-klare gåden om dannelsen af antistoffer, somreagerer specifikt med de antigener, der harudløst dannelsen. Klon-selektionsteorien kunneogså forklare aviditetsfænomenet: Imod et anti-gen findes der flere forskellige naturligt fore-kommende antistoffer, som passer mere ellermindre godt til antigenet. Ved fortsat antigen-stimulation udvælges de celler, som producererantistoffer med størst bindingsevne, det vil sigemed størst aviditet.

Rammerne sprænges

Den videnskabelige success var så stor, at derblev efterspørgsel efter forskerne. I 1956 forlodJerne Seruminstituttet til fordel for et mere vellønnet job ved WHO i Geneve, Maaløe blevprofessor i mikrobiologi ved KøbenhavnsUniversitets naturvidenskabelige fakultet ogJohannes Ipsen søgte til USA, hvor han fik an-sættelse som professor ved Harvard University,School of Public Health.

Hver især kom disse tre forskere til atpræge den internationale udvikling inden for de-res område. Jerne blev én af foregangsmænde-ne ved etableringen af immunologi som et selv-stændigt fag på verdensplan. Han fortsatte sit



Fåreblodlegemer

Agargel med miltceller �fra mus, der er immuniseret mod fåreblodlegemer

Agargel med fåreblodlegemer

Celle, som danner antistof imod fåreblodlegemer. Antistoffet har opløst blodlegemerne omkring cellen

Figur 78

Princippet i Jernes hæmolytiske

plaque assay.

videnskabelige arbejde som professor i immu-nologi ved universitetet i Pittsburg i USA, seneresom leder af Poul Ehrlich-Instituttet i Frankfurtam Main og endelig som leder af Hoffmann laRoches internationale forskningsinstitut forimmunologi i Basel. I Pittsburg udviklede han”The Jerne Plaque Assay” (se figur 78), somblev et hovedværktøj i udforskningen af im-munsystemet. Han fremsatte yderligere tohypoteser vedrørende immunsystemets funk-tion, én vedrørende udvælgelsen af lymfocytteri thymus og endelig ”den ideotypiske netværks-teori”. I 1988 fik Jerne nobelprisen for sin ind-sats inden for immunologien.

Maaløe forlod bakteriofagforskningen tilfordel for studiet af bakteriernes genetik. Hanfandt frem til en metode til at synkronisere bak-teriernes deling, således at samtlige bakterier i en kultur på et hvilket som helst tidspunktbefinder sig i samme delingsfase. Han blevforegangsmand inden for faget molekylær-biologi.

Johannes Ipsen blev foregangsmand in-den for epidemiologisk forskning, blev profes-sor i anvendt statistik ved Harvard Universitetetog senere ved Yale University og universitetet i Pittsburg og vendte tilbage til Danmark i 1973som professor i epidemiologi og biostatistik vedAarhus Universitet. Hans forskning var forbil-lede ved etableringen af ”Afdelingen for Epide-miologisk Forskning” i 1992.

Standardiseringsafdelingen fortsatte sinledende rolle som internationalt center for stan-

dardisering af biologiske præparater i endnunogle år; men i slutningen af 1980’erne ned-lagde man denne glorværdige afdeling og over-førte aktiviteterne til NIBS (National Instituteof Biological Standardisation) i London.Nedlæggelsen var forårsaget af utilstrækkeligfinansiering fra WHO’s side af de store om-kostninger og gentagne ”sparerunder” fradansk side.

Man kan beklage, at Statens SerumInstitut af økonomiske grunde måtte ophøremed en så vigtig international funktion, somInstituttet havde vundet internationalt ry ved atinitiere og drive i mere end 50 år. Samtidig måman erkende, at den biologiske standardiseringefterhånden har udspillet sin rolle.

Man må også erkende, at et institut somStatens Serum Institut ikke kan overleve påbasis af sit fordums ry og tidligere forskeresfremragende indsats. En fortsat beståen kræverdynamik. Der skal hele tiden skabes nye forsk-ningsmiljøer og uddannes unge forskere. Detsker ikke i skyggen af visne grene, men bedstsom friske skud efter beskæring.


Afdelingen for Epidemiologisk Forskning.Det friske skud på stammen

I 1992 oprettedes ”Afdelingen for Epidemio-logisk Forskning”. En ny afdeling ved StatensSerum Institut, hvor der hurtigt blev skabt etmeget aktivt forskningsmiljø med talrigegæsteforskere fra både ind- og udland og medmange internationale forbindelser.

Inden denne afdeling omtales nærmere,skal den historiske baggrund beskrives. Siden1926 har der været en epidemiologisk afdeling,hvis opgave har været at overvåge og registrereforekomsten af infektionssygdomme, bekæmpeepidemier og overvåge vaccinationsstatus i befolkningen. Denne afdeling fungerer stadigi bedste velgående, og dens historie skal om-tales først.

Epidemibekæmpelsen

Statens Serum Instituts direktør var fra opret-telsen i 1902 samtidig Sundhedsstyrelsenskonsulent i epidemiske sygdomme. Det betød,at Instituttet fik meget nære relationer tilembedslægevæsenet og blev taget med på rådved udbrud af epidemier. Denne funktion varselvforstærkende: Igennem den diagnostiskevirksomhed fik Instituttet kendskab til infek-tionssygdommenes udbredelse i Danmark, oggennem rådgivning ved epidemier fik direk-tøren kendskab til de epidemiologiske forhold.

Thorvald Madsen holdt meget af at rejse, gernei store biler og helst i åben vogn, en lidenskab,som ikke blev værdsat af bagsædepassagererne,som frøs, så det knagede. Han kom på denmåde rundt i landet i tilslutning til epidemierog skaffede personlige kontakter til embeds-læger og sygehuslæger. Han fik den tanke, athele Danmark kunne blive ét stort epidemiolo-gisk laboratorium på baggrund af en landsdæk-kende registrering af infektionssygdommene,kombineret med studier i marken af epide-miernes udbredelse og årsager.

Disse tanker fremførte han i en ansøg-ning til Rockefeller Foundation og opnåede

Epidemiologi


Figur 79


epidemiolog Claus Jensen.

Figur 80

Thorvald Madsen på rejse

i stor åben vogn

(model Hudson 1920).

gennem en årrække tilskud, som muliggjordeoprettelsen af en epidemiologisk afdeling i1926.

Mælkeepidemier med tusindvis af angrebne

Afdelingens første chef var Ahrend Larsen,som på det tidspunkt var beskæftiget med destore mælkeepidemier, som hærgede landet.Det drejede sig først og fremmest om epide-mier af streptokokangina og skarlagensfeber,men også om epidemier af tyfus, paratyfus ogdysenteri. Ved at opklare disse epidemieropnåedes et stort kendskab til årsagerne. Somdet fremgår af figurene 81 til 83, som stammerfra en kampagne fra 1928 for forbedring afmælkehygiejnen, var der rige muligheder forsmitte, væsentligst fra mennesker, men også frakvæget (tuberkulose og kalvekastning, se side103 og 186). Ahrend Larsen skrev en fortræffe-lig disputats om mælkeepidemier i 1933. Hanforlod snart efter Instituttet for at blive ”sani-tetslæge” og siden ”stadslæge” i København.

Omkring 1935 indførtes pasteurisering afmælk. Hermed aftog mælkeepidemierne hur-tigt, men selv efter pasteuriseringens indførelseforekom der alvorlige mælkeepidemier, foreksempel ”Gladsaxeepidemien” i 1941, hvor2.500 blev smittet med en ondartet streptokok,der stammede fra en ”bulden finger” hos enmalkepige. Disse epidemier var ofte særligt


Figur 81-83

Kampagne 1928 med henblik på

forebyggelse af mælkeepidemier.

alvorlige, fordi det drejede sig om smitte framennesker med ondartede hæmolytiske strep-tokokker, der forårsagede halsbetændelse(angina) og skarlagensfeber. Under Gladsaxe-epidemien døde 24 mennesker i direkte tilslut-ning til infektionen. Derudover anslås det, atca. 500 fik følgesygdomme i form af gigtfeberog hjerteklapbetændelse.

Skolekammeraterne døde af skarlagensfeber

I 1930’erne optrådte streptokokkerne på megetubehagelig vis. Streptokokinfektionerne vardengang langvarige, og man havde ikke nogeneffektiv behandling. Et barn med skarlagens-feber havde feber i ca. 14 dage og skulle væreisoleret i 6 uger på epidemihospital for at for-

hindre smitte. Ofte blev barnet under ind-læggelsen smittet af de andre børn i afdelingenmed andre typer streptokokker. Ondartet mel-lemørebetændelse med efterfølgende tung-hørhed eller døvhed eller streptokokmeningitisvar almindelige følgesygdomme. Forfatteren op-levede, at skolekammaraterne var sygemeldtepå grund af skarlagensfeber i et par måneder,og ikke sjældent skete det, at de aldrig dukkedeop igen i skolen.

Langt op i 1950’erne var kroniske hjerte-klapforandringer efter streptokokinfektionerstadig den hyppigste hjertesygdom, og denforårsagede flere dødsfald end alle de øvrigehjertesygdomme tilsammen, og vel og mærkeblandt yngre mennesker.

Forebyggelse af epidemier kan afsvække en sygdom

Bekæmpelsen af mælkeepidemierne var etpionerarbejde, hvor Statens Serum Institutsepidemiologiske afdeling spillede en stor rolle.En væsentlig forudsætning for dette arbejde var gruppe- og typebestemmelsen af strepto-kokkerne, som blev indført efter engelsk for-billede i 1936.

Efter 1945 aftog streptokokinfektionernevæsentligt i hyppighed og alvor. Selv omstreptokokinfektioner stadig hører til de hyp-pigste infektioner, er det sjældent, at de forår-sager dødsfald. Hyppigheden af streptokok-


Figur 84

Hæmolytiske streptokokker

følgesygdommene gigtfeber, hjerteklapbetæn-delse og nyrebetændelse er nu nede på så lavt etniveau, at de i praksis må betegnes som udryd-dede her i landet.

Denne gunstige udvikling er sket efterindførelsen af penicillinbehandlingen i slutnin-gen af 1940’erne. Når man behandler en patientmed penicillin, udrydder man sædvanligvisstreptokokkerne fra patienten. Herved stopperman smittekæden. Faldet i streptokokkernes evnetil at fremkalde alvorlige sygdomme må dogogså i høj grad tilskrives bekæmpelsen af epi-demier, særligt mælkeepidemierne, forbedredeboligforhold og forbedret hygiejne.

Når bakterierne vandrer fra patient til pa-tient i en såkaldt smittekæde, udvælges de mestondartede bakterier, som bedst formår at mod-stå værtsorganismens forsvarssystem. Underepidemier ser man derfor, at bakterierne blivermere og mere ondskabsfulde, og at sygdoms-tilfældene bliver mere og mere alvorlige. Vedkonsekvent epidemibekæmpelse opnår mandet modsatte: Bakterierne taber deres evne til atforårsage alvorlige infektioner; man siger at demister deres virulens.

Statens Serum Institut holder fortsat etvågent øje med streptokokinfektionerne. Af ogtil ser man stadig udbrud af alvorlige strepto-kokinfektioner med høj dødelighed, de såkaldte”dræberstreptokokker”. Ved at typebestemmede indsamlede streptokokstammer kan manhurtigt opklare smittevejene, opspore smitte-kilderne og derved stoppe epidemierne.

Tyfusbakterier så store som en tommelfingernegl

Blandt de talrige epidemier, som afdelingenhar været med til at opklare, skal blot nogle fåspektakulære omtales her.

I 1927 var der tyfusepidemi på Grønland.K.A. Jensen, som alligevel gik og ventede påbedømmelsen af sin doktordisputats, blevsendt af sted for at opklare epidemien.Kolonibestyreren kunne berette, at man der påstedet havde tyfusbakterier så store som neglenpå en tommelfinger. Da de blev hjembragt tilStatens Serum Institut, viste det sig, at dehavde samme størrelse som sædvanlige tyfus-bakterier. Epidemiologen lærte i øvrigt at lukkelemmen under toiletsædet, efter at han et pargange var blevet slikket i bagen af slædehundene,som ellers først skulle lukkes ind, efter at manhavde forladt toiletskuret. Effektiv renovation,men ikke helt tyfussikker.

I 1930 måtte epidemiologen til Færøernei anledning af en tyfusepidemi på Suderø.


Figur 86

Barn med skarlagensfeber.

Afskalning af huden på

hænderne.

Figur 85

Barn med skarlagensfeber,

hindbærtunge.

Figur 87

Avisomtale af den omfattende

indsats for at bekæmpe de

frygtelige epidemier, som fulgte

i 2. verdenskrigs spor.


I 1937 var der på ny brug for epidemiologen påFærøerne, idet der var paratyfusepidemi med80 tilfælde. Smitten stammede fra forurenetgrindekød. I 1933-35 var der store polioepide-mier i Sønderjylland og på Fyn (se side 147-48).

Embedslægerne var så tilfredse med denhjælp, de fik fra Instituttet, at det i 1932 blevaftalt, at epidemiologen skulle være tilknyttetsåvel Sundhedsstyrelsen som Statens SerumInstitut.

Fra 1935 blev denne funktion varetaget afE. Juel Henningsen, som senere blev overlægei Sundhedsstyrelsen. Det var Juel Henningsen,som forestod arbejdet med at kontrollere de talrige epidemier, som opstod under og efter 2. verdenskrig i forbindelse med de tyskebesættelsestropper, de hjemvendende koncen-trationslejrfanger, flygtningestrømmen fra Øst-europa og det danske humanitære hjælpe-arbejde i de krigshærgede lande.

Meldesystemet for smitsomme sygdomme

Siden 1980 har Epidemiologisk Afdeling admi-nistreret meldesystemet for smitsomme syg-domme for Sundhedsstyrelsen. Som et væsent-ligt led i dette arbejde udgiver EpidemiologiskAfdeling EPI-NYT, som udsendes ugentligt til lægerne og andre interesserede personer. EPI-NYT er et værdifuldt bindeled til landets læger ogfortsætter den tradition, som Thorvald Madsenstartede i 1920’erne. Ganske vist er den person-lige kontakt, som skabtes ved epidemiologenstalrige rejser rundt i Danmark, gået tabt, men deugentlige informationer fra EpidemiologiskAfdeling har medført, at de fleste danske lægerstadig betragter Statens Serum Institut som denomsorgsfulde ”Tanten på Amager”, der holderos informerede om den epidemiologiske situa-tion og straks er på pletten med gode råd oghjælp, når smitsomme sygdomme truer os. Derer ingen grund til her at opremse afdelingensfortjenester. De fremgår af EPI-NYT.


Mæslinger År Antal m hund får 1862 7755 2686 1863 5022 3068 1864 7483 2926 1865 2988 2992 1866 6322 4540 1867 3830 2805 1868 2984 2504 1869 11557 3735 1870 6042 4215 1871 2044 3358 1872 3529 5079 1873 11617 3327 1874 10928 4093 1875 8417 4111 1876 1502 6342 1877 1002 11609 1878 4648 4698 1879 21719 1437 1880 1668 4053 1881 2491 4773 1882 28604 7503 1883 2845 3293 1884 9654 3941 1885 10448 3174 1886 4801 1669 1887 27711 5922 1888 23798 7239 1889 2481 6797 1890 12009 18191 1891 12630 14262 1892 12881 3438 1893 8794 2123 1894 10337 5214 1895 13558 7662 1896 15313 7164 1897 14920 7666 1898 6876 10626 1899 10462 4673 1900 5700 2097 1901 23284 1670 1902 13375 22573 1903 8088 61571 1904 10908 3732 1905 19752 1310 1906 13468 1292 1907 20580 13733 1908 17548 28603 1909 10354 14646 1910 10264 14749 1911 22927 19226 1912 12103 20629 1913 13788 19472 1914 18256 16986 1915 11841 18935 1916 22103 17489 1917 14088 30954 1918 9075 24456 1919 22157 9673 1920 27758 9468 1921 5181 12847 1922 9596 42535 1923 32166 26264 1924 33856 11865 1925 12792 19795 1926 18443 24859 1927 35258 18864 1928 34877 23930 1929 4613 27029 1930 18792 18535 1931 20567 18999 1932 24192 39784 1933 9150 31665 1934 7498 6023 1935 87839 30051 1936 3595 57137 1937 4736 5891 1938 43978 2929 5306 1939 12820 2008 38875 1940 31174 7862 67135 1941 43251 27125 13874 1942 23841 6703 5227 1943 35733 4362 25566 1944 25544 7496 31253 1945 33778 20153 6404 1946 45497 19054 2526 1947 21327 4853 14315 1948 70917 5140 26252 1949 24370 5026 1211 1950 63745 6066 564 1951 34954 6776 341 1952 50996 6570 313 1953 40926 22801 188 1954 61110 24715 148 1955 28520 54815 26 1956 45420 9000 13 1957 57371 10668 40 1958 24661 6201 29 1959 43608 7166 21 1960 64858 9732 20 1961 10494 9164 35 1962 66325 12151 15 1963 40089 12395 2686 1964 22350 41997 3068 1965 73322 27980 2926 1966 6411 10847 2992 1967 80162 11774 4540 1968 35928 11190 2805 1969 26041 46270 2504 1970 64934 13933 3735 1971 24397 12286 4215 1972 56909 22728 3358 1973 33234 50624 5079 1974 54581 13510 3327 1975 14167 15842 4093 1976 57756 31385 4111 1977 52308 44347 6342 1978 18593 13592 11609 1979 66493 21952 4698 1980 27612 24924 1437 1981 35651 6615 4053 1982 15656 4263 4773 1983 33242 3771 7503 1984 21188 13521 3293 1985 13187 50 3941 1986 23490 21 3174 1987 6295 14 1669 1988 622 1 5922 1989 404 1 7239 1990 180 6797 1991 162 18191 1992 129 1 14262 1993 115 1 3438 1994 36 3 2123 1995 20 3 5214 1996 119 8 7662 1997 61 1 7164 1998 28 7666 1999 6 10626 2000 14 4673 2001 11 2097

0

20.000

40.000

60.000

80.000

100.000

20001860 1900 19201880 19601940 1980

Mæslinger Fåresyge Røde hunde

1987: Vaccination mod �mæslinger, fåresyge og røde hunde

Antal tilfælde

0

20.000

40.000

60.000

80.000

100.000

20011860 19271900 19201880 19591943 1975

Mæslinger Fåresyge Røde hunde

1987: �Vaccination �mod mæslinger fåresyge og røde hunde

Antal tilfælde

0100200300400500600700800900100011001200130014001500160017001800190020002100220023002400250026002700280029003000310032003300340035003600370038003900400041004200430044004500460047004800490050005100520053005400550056005700580059006000610062006300640065006600670068006900700071007200730074007500760077007800790080008100820083008400850086008700880089009000910092009300940095009600970098009900100001010010200103001040010500106001070010800109001100011100112001130011400115001160011700118001190012000121001220012300124001250012600127001280012900130001310013200133001340013500136001370013800139001400014100142001430014400145001460014700148001490015000151001520015300154001550015600157001580015900160001610016200163001640016500166001670016800169001700017100172001730017400175001760017700178001790018000181001820018300184001850018600187001880018900190001910019200193001940019500196001970019800199002000020100202002030020400205002060020700208002090021000211002120021300214002150021600217002180021900220002210022200223002240022500226002270022800229002300023100232002330023400235002360023700238002390024000241002420024300244002450024600247002480024900250002510025200253002540025500256002570025800259002600026100262002630026400265002660026700268002690027000271002720027300274002750027600277002780027900280002810028200283002840028500286002870028800289002900029100292002930029400295002960029700298002990030000301003020030300304003050030600307003080030900310003110031200313003140031500316003170031800319003200032100322003230032400325003260032700328003290033000331003320033300334003350033600337003380033900340003410034200343003440034500346003470034800349003500035100352003530035400355003560035700358003590036000361003620036300364003650036600367003680036900370003710037200373003740037500376003770037800379003800038100382003830038400385003860038700388003890039000391003920039300394003950039600397003980039900400004010040200403004040040500406004070040800409004100041100412004130041400415004160041700418004190042000421004220042300424004250042600427004280042900430004310043200433004340043500436004370043800439004400044100442004430044400445004460044700448004490045000451004520045300454004550045600457004580045900460004610046200463004640046500466004670046800469004700047100472004730047400475004760047700478004790048000481004820048300484004850048600487004880048900490004910049200493004940049500496004970049800499005000050100502005030050400505005060050700508005090051000511005120051300514005150051600517005180051900520005210052200523005240052500526005270052800529005300053100532005330053400535005360053700538005390054000541005420054300544005450054600547005480054900550005510055200553005540055500556005570055800559005600056100562005630056400565005660056700568005690057000571005720057300574005750057600577005780057900580005810058200583005840058500586005870058800589005900059100592005930059400595005960059700598005990060000601006020060300604006050060600607006080060900610006110061200613006140061500616006170061800619006200062100622006230062400625006260062700628006290063000631006320063300634006350063600637006380063900640006410064200643006440064500646006470064800649006500065100652006530065400655006560065700658006590066000661006620066300664006650066600667006680066900670006710067200673006740067500676006770067800679006800068100682006830068400685006860068700688006890069000691006920069300694006950069600697006980069900700007010070200703007040070500706007070070800709007100071100712007130071400715007160071700718007190072000721007220072300724007250072600727007280072900730007310073200733007340073500736007370073800739007400074100742007430074400745007460074700748007490075000751007520075300754007550075600757007580075900760007610076200763007640076500766007670076800769007700077100772007730077400775007760077700778007790078000781007820078300784007850078600787007880078900790007910079200793007940079500796007970079800799008000080100802008030080400805008060080700808008090081000811008120081300814008150081600817008180081900820008210082200823008240082500826008270082800829008300083100832008330083400835008360083700838008390084000841008420084300844008450084600847008480084900850008510085200853008540085500856008570085800859008600086100862008630086400865008660086700868008690087000871008720087300874008750087600877008780087900880008810088200883008840088500886008870088800889008900089100892008930089400895008960089700898008990090000901009020090300904009050090600907009080090900910009110091200913009140091500916009170091800919009200092100922009230092400925009260092700928009290093000931009320093300934009350093600937009380093900940009410094200943009440094500946009470094800949009500095100952009530095400955009560095700958009590096000961009620096300964009650096600967009680096900970009710097200973009740097500976009770097800979009800098100982009830098400985009860098700988009890099000991009920099300994009950099600997009980099900100000

mæslinger 1862-2001

fåresyge 1901-2001

røde hunde 1938-1997

0100200300400500600700800900100011001200130014001500160017001800190020002100220023002400250026002700280029003000310032003300340035003600370038003900400041004200430044004500460047004800490050005100520053005400550056005700580059006000610062006300640065006600670068006900700071007200730074007500760077007800790080008100820083008400850086008700880089009000910092009300940095009600970098009900100001010010200103001040010500106001070010800109001100011100112001130011400115001160011700118001190012000121001220012300124001250012600127001280012900130001310013200133001340013500136001370013800139001400014100142001430014400145001460014700148001490015000151001520015300154001550015600157001580015900160001610016200163001640016500166001670016800169001700017100172001730017400175001760017700178001790018000181001820018300184001850018600187001880018900190001910019200193001940019500196001970019800199002000020100202002030020400205002060020700208002090021000211002120021300214002150021600217002180021900220002210022200223002240022500226002270022800229002300023100232002330023400235002360023700238002390024000241002420024300244002450024600247002480024900250002510025200253002540025500256002570025800259002600026100262002630026400265002660026700268002690027000271002720027300274002750027600277002780027900280002810028200283002840028500286002870028800289002900029100292002930029400295002960029700298002990030000301003020030300304003050030600307003080030900310003110031200313003140031500316003170031800319003200032100322003230032400325003260032700328003290033000331003320033300334003350033600337003380033900340003410034200343003440034500346003470034800349003500035100352003530035400355003560035700358003590036000361003620036300364003650036600367003680036900370003710037200373003740037500376003770037800379003800038100382003830038400385003860038700388003890039000391003920039300394003950039600397003980039900400004010040200403004040040500406004070040800409004100041100412004130041400415004160041700418004190042000421004220042300424004250042600427004280042900430004310043200433004340043500436004370043800439004400044100442004430044400445004460044700448004490045000451004520045300454004550045600457004580045900460004610046200463004640046500466004670046800469004700047100472004730047400475004760047700478004790048000481004820048300484004850048600487004880048900490004910049200493004940049500496004970049800499005000050100502005030050400505005060050700508005090051000511005120051300514005150051600517005180051900520005210052200523005240052500526005270052800529005300053100532005330053400535005360053700538005390054000541005420054300544005450054600547005480054900550005510055200553005540055500556005570055800559005600056100562005630056400565005660056700568005690057000571005720057300574005750057600577005780057900580005810058200583005840058500586005870058800589005900059100592005930059400595005960059700598005990060000601006020060300604006050060600607006080060900610006110061200613006140061500616006170061800619006200062100622006230062400625006260062700628006290063000631006320063300634006350063600637006380063900640006410064200643006440064500646006470064800649006500065100652006530065400655006560065700658006590066000661006620066300664006650066600667006680066900670006710067200673006740067500676006770067800679006800068100682006830068400685006860068700688006890069000691006920069300694006950069600697006980069900700007010070200703007040070500706007070070800709007100071100712007130071400715007160071700718007190072000721007220072300724007250072600727007280072900730007310073200733007340073500736007370073800739007400074100742007430074400745007460074700748007490075000751007520075300754007550075600757007580075900760007610076200763007640076500766007670076800769007700077100772007730077400775007760077700778007790078000781007820078300784007850078600787007880078900790007910079200793007940079500796007970079800799008000080100802008030080400805008060080700808008090081000811008120081300814008150081600817008180081900820008210082200823008240082500826008270082800829008300083100832008330083400835008360083700838008390084000841008420084300844008450084600847008480084900850008510085200853008540085500856008570085800859008600086100862008630086400865008660086700868008690087000871008720087300874008750087600877008780087900880008810088200883008840088500886008870088800889008900089100892008930089400895008960089700898008990090000901009020090300904009050090600907009080090900910009110091200913009140091500916009170091800919009200092100922009230092400925009260092700928009290093000931009320093300934009350093600937009380093900940009410094200943009440094500946009470094800949009500095100952009530095400955009560095700958009590096000961009620096300964009650096600967009680096900970009710097200973009740097500976009770097800979009800098100982009830098400985009860098700988009890099000991009920099300994009950099600997009980099900100000

0100200300400500600700800900100011001200130014001500160017001800190020002100220023002400250026002700280029003000310032003300340035003600370038003900400041004200430044004500460047004800490050005100520053005400550056005700580059006000610062006300640065006600670068006900700071007200730074007500760077007800790080008100820083008400850086008700880089009000910092009300940095009600970098009900100001010010200103001040010500106001070010800109001100011100112001130011400115001160011700118001190012000121001220012300124001250012600127001280012900130001310013200133001340013500136001370013800139001400014100142001430014400145001460014700148001490015000151001520015300154001550015600157001580015900160001610016200163001640016500166001670016800169001700017100172001730017400175001760017700178001790018000181001820018300184001850018600187001880018900190001910019200193001940019500196001970019800199002000020100202002030020400205002060020700208002090021000211002120021300214002150021600217002180021900220002210022200223002240022500226002270022800229002300023100232002330023400235002360023700238002390024000241002420024300244002450024600247002480024900250002510025200253002540025500256002570025800259002600026100262002630026400265002660026700268002690027000271002720027300274002750027600277002780027900280002810028200283002840028500286002870028800289002900029100292002930029400295002960029700298002990030000301003020030300304003050030600307003080030900310003110031200313003140031500316003170031800319003200032100322003230032400325003260032700328003290033000331003320033300334003350033600337003380033900340003410034200343003440034500346003470034800349003500035100352003530035400355003560035700358003590036000361003620036300364003650036600367003680036900370003710037200373003740037500376003770037800379003800038100382003830038400385003860038700388003890039000391003920039300394003950039600397003980039900400004010040200403004040040500406004070040800409004100041100412004130041400415004160041700418004190042000421004220042300424004250042600427004280042900430004310043200433004340043500436004370043800439004400044100442004430044400445004460044700448004490045000451004520045300454004550045600457004580045900460004610046200463004640046500466004670046800469004700047100472004730047400475004760047700478004790048000481004820048300484004850048600487004880048900490004910049200493004940049500496004970049800499005000050100502005030050400505005060050700508005090051000511005120051300514005150051600517005180051900520005210052200523005240052500526005270052800529005300053100532005330053400535005360053700538005390054000541005420054300544005450054600547005480054900550005510055200553005540055500556005570055800559005600056100562005630056400565005660056700568005690057000571005720057300574005750057600577005780057900580005810058200583005840058500586005870058800589005900059100592005930059400595005960059700598005990060000601006020060300604006050060600607006080060900610006110061200613006140061500616006170061800619006200062100622006230062400625006260062700628006290063000631006320063300634006350063600637006380063900640006410064200643006440064500646006470064800649006500065100652006530065400655006560065700658006590066000661006620066300664006650066600667006680066900670006710067200673006740067500676006770067800679006800068100682006830068400685006860068700688006890069000691006920069300694006950069600697006980069900700007010070200703007040070500706007070070800709007100071100712007130071400715007160071700718007190072000721007220072300724007250072600727007280072900730007310073200733007340073500736007370073800739007400074100742007430074400745007460074700748007490075000751007520075300754007550075600757007580075900760007610076200763007640076500766007670076800769007700077100772007730077400775007760077700778007790078000781007820078300784007850078600787007880078900790007910079200793007940079500796007970079800799008000080100802008030080400805008060080700808008090081000811008120081300814008150081600817008180081900820008210082200823008240082500826008270082800829008300083100832008330083400835008360083700838008390084000841008420084300844008450084600847008480084900850008510085200853008540085500856008570085800859008600086100862008630086400865008660086700868008690087000871008720087300874008750087600877008780087900880008810088200883008840088500886008870088800889008900089100892008930089400895008960089700898008990090000901009020090300904009050090600907009080090900910009110091200913009140091500916009170091800919009200092100922009230092400925009260092700928009290093000931009320093300934009350093600937009380093900940009410094200943009440094500946009470094800949009500095100952009530095400955009560095700958009590096000961009620096300964009650096600967009680096900970009710097200973009740097500976009770097800979009800098100982009830098400985009860098700988009890099000991009920099300994009950099600997009980099900100000

Figur 88

Kurve over forekomsten af

mæslinger, fåresyge og røde

hunde i Danmark 1862-2001.

Vaccination mod mæslinger,

fåresyge og røde hunde (MFR)

indgår i det danske børnevacci-

nationsprogram, som desuden

omfatter vaccination mod difteri,

tetanus, kighoste, polio og

Haemophilus influenza type b.

Epidemiologisk Afdeling overvåger det danskebørnevaccinationsprogram, der i dag er detmest udbyggede vaccinationsprogram i verden.Blandt andet overvåges vaccinationsdækningenog forekomsten af de sygdomme, der vaccine-res mod.

På internationalt plan deltager Epidemio-logisk Afdeling i den verdensomspændendeovervågning af smitsomme sygdomme. Afde-lingen har også betydelige undervisnings- oguddannelsesopgaver, især i de baltiske lande,hvor man søger at indføre overvågnings-systemer som det danske.

Epidemiologisk forskning i eksplosiv udvikling

Afdelingen for Epidemiologisk Forskning blevgrundlagt i 1992 i forbindelse med tildelingenaf et forskningsprofessorat i infektions- og can-cerepidemiologi til dr.med. Mads Melby. Frastarten tilknyttedes endvidere antropologenPeter Aaby og hans mangeårige forsknings-aktiviteter i Guinea-Bissau til afdelingen. PeterAaby er siden blevet tildelt et forsknings-professorat i international sundhed.

I løbet af mindre end ti år har denne af-deling udviklet sig eksplosivt, således at der nuer ca. 50 medarbejdere i Danmark og et lignen-de antal medarbejdere ved forskningsstationeni Guinea-Bissau. Der er indtil nu publiceretmere end 550 videnskabelige artikler og udgået20 ph.d.- og dr.med.-grader fra afdelingen. Derer dannet et forskningsnetværk i samarbejdemed Aarhus Universitets Institut for Epidemio-logi og Socialmedicin og Institut for Sygdoms-forebyggelse, Hovedstadens Sygehusfælles-skab. Forskningsnetværket er finansieret af enstor bevilling fra Grundforskningsfonden.Inden for dette samarbejde opbygges i disse årprojektet ”Bedre Sundhed for Mor og Barn”,der er en undersøgelse af 100.000 gravidekvinder og deres børn.

Foruden forskningsstationen i Guinea-Bissau har afdelingen en forskningsstation iSisimiut i Grønland.



ATLANTERHAVET

Guinea-Bissau

Figur 89

Guinea-Bissau.

En guldgrube af registre

Epidemiologisk Forskningsafdeling udnytterde talrige registre og datasamlinger, som erindsamlet gennem årene, for eksempel Cancer-registeret, Landspatientregisteret, Det Medicin-ske Fødselsregister, Dødsårsagsregisteret ogregistre over forskellige sygdommes forekomst.Danmark er et af de lande i verden, hvor befolk-ningen er bedst registreret, og hvor man kanfinde folk og kender deres civilstand og slægt-skabsforhold med mere. Registrene har ind-bygget sikkerhedssystemer, så personidentifi-cerbare data ikke kan slippe ud. Det har kostetsamfundet milliarder af kroner at oparbejde ogvedligeholde disse registre. I denne forbindelseskal det nævnes, at talrige fonde, store somsmå, bidrager på væsentlig måde til hele detteprojekts finansiering. Såvel fonde som stat kanvære tilfredse med deres investeringer.Ved hjælp af CPR-nummeret kan man samkøreregistrene og koble oplysningerne til resultater-ne fra befolkningsundersøgelser mv. Hervedkan man ved hjælp af epidemiologiske metoderbelyse årsagsforholdene ved flere forskelligesåvel medfødte, som erhvervede sygdomme. Devigtigste områder har hidtil været infektions-sygdomme, cancer og allergiske sygdomme;men kun fantasien sætter en grænse for defremtidige muligheder.

Ved at knytte projekterne i Guinea-Bissau og Grønland til afdelingen har man fåetmulighed for at anvende de samme epidemio-


Figur 90

Udpluk fra EPI-NYT.

logiske metoder og redskaber på data indsamletunder helt andre forhold. Dette har givet over-raskende resultater, som dels har stor direktebetydning for sundhedsprogrammerne i ud-viklingslandene, dels anvendes til uddannelseaf befolkningerne i disse lande til selvstændigindsamling og bearbejdning af sundheds-relaterede data.

Når epidemiologisk bearbejdning af data-baser i et land som Danmark kan give såmange og vigtige informationer, som det alle-rede nu har vist sig at være tilfældet, kan manlet forestille sig den enorme rækkevidde af lig-

nende epidemiologiske undersøgelser i lande,hvor man kun har et sparsomt forhåndskend-skab til sygdomsårsager og -sammenhænge.

Værdipapirer i biobanken

Der kommer en ny videnskabelig publikationfra Epidemiologisk Forskningsafdeling en gangom ugen, og det er derfor ikke muligt her atgive en oversigt over emnerne for denne forsk-ning. Et par eksempler kan imidlertid anskue-liggøre, hvad det drejer sig om.


Figur 91

Afdelingen for Epidemio-

logisk Forskning. Den

gamle artillerikaserne

med den nye afdeling.


I Danmark undersøges alle nyfødte børn for enrække alvorlige medfødte sygdomme som foreksempel Føllings sygdom (se side 281). Når bør-nene er 5-7 dage gamle, tages der fra et lille prik i hælen tre bloddråber, som suges op på et stykkefiltrerpapir. Når bloddråberne er tørret ind, sendes filtrerpapiret til Statens Serum Institutmed henblik på biokemisk undersøgelse.

På disse stykker filtrerpapir kan blodetsbestanddele i indtørret stand holde sig næstenubegrænset. Man opbevarer derfor disse ind-tørrede blodpletter i en biobank med henblik på,om det på et senere tidspunkt kan blive aktuelt

og muligt at undersøge for andre ting. Man harnu ca. 1.500.000 blodprøver stammende fra alledanske børn født efter 1980. Ønsker man nu atvide, om for eksempel et nyligt opdaget virusgiver anledning til medfødte sygdomme ellersygdomme hos moderen, kan man udvælge etstort antal blodpletter og klippe en 3 mm storskive ud af hver. En sådan skive filtrerpapir giverrigeligt blod til, at man kan undersøge for anti-stoffer over for flere forskellige virus. På dennemåde kan man finde frem til de børn, der havdeantistoffer ved fødslen og således var smittedeunder fostertilværelsen med det pågældende


virus. Herved får man også oplysning, om mode-ren var blevet smittet under graviditeten. Ved atkoble disse informationer med oplysninger frafødselsregisteret, CPR-registeret, abortregisteret,landspatientregisteret, boligregisteret, indkom-stregisteret og uddannelsesregisteret med flere,kan man skaffe oplysninger om dette virus’eventuelle relation til forekomsten af sygdommehos moder eller barn. På denne måde har manmed stor sikkerhed kunnet påvise, at parvovirusB19, der er årsag til ”lussingesyge”, en relativtharmløs børnesygdom, ikke giver anledning tilfosterskader i måleligt omfang og heller ikke til eventuel senere sygdom hos barnet. Der ersåledes ikke belæg for, at gravide, der arbejdermed børn, sygemeldes eller overgår til andetarbejde af denne grund.

På tilsvarende vis er man i stand til atundersøge mange forskellige sygdommes kob-ling til påvirkninger af infektiøs, immunologisk

eller hormonel karakter i fostertilstanden. Detgælder såvel infektionssygdomme som aller-giske sygdomme og kræftsygdomme.

Som eksempel på den ulandsrelateredeforskning i Guinea-Bissau kan nævnes, at manhar fundet helt uforudsete virkninger afmæslingevaccinationen, heldigvis af positivkarakter, idet det har vist sig, at mæslinge-vaccinationen er forbundet med en reduktion ibørnedødeligheden på 30-40%, hvilket er langtmere, end hvad der kan forklares ved en be-skyttelse alene mod mæslinger.

Studierne i Guinea-Bissau har på fleremåder vist, hvor spinkelt grundlaget for mangeaf vores interventioner i udviklingslandene er.Man kan ikke slutte fra undersøgelser foretageti andre lande med andre kulturelle, socio-økonomiske og klimamæssige forhold. Det ernødvendigt at studere interventionerne indenfor sundhedsområdet på stedet.


Figur 92

Værdipapirer i

Biobanken.


Figur 93

I forbindelse med sundheds-

overvågning i Guinea-Bissau

måles barnets vækst.

Foto: Kåre Mølbak.


En målrettet indsats

i bekæmpelsen af en folkesygdom 3

Figur 94

Kolonier af tuberkel-

bakterier på overfladen af

et flydende substrat.

Tuberkulosens bekæmpelse

Mumier med tuberkulose

Man har fundet rester af knogletuberkulose imumier, og sygdommen er beskrevet i skrifterfra Kina, Indien og Grækenland før vor tidsreg-ning. Franskmanden J.A. Villemin publiceredei 1868 sit berømte epidemiologiske studie, ihvilket han beskrev overførelsen af tuberkulosefra mennesker til forsøgsdyr ved indpodning afopspyt fra patienter. Man havde nu beviset på,at tuberkulose var en smitsom sygdom, og der-med var grundlaget lagt for bekæmpelse af syg-dommen.

Robert Kochs opdagelse

Robert Koch påviste i 1882 tuberkelbakteriensom årsagen til tuberkulose. Han havde netopafsluttet sit banebrydende arbejde om årsagentil anthrax (miltbrand), var blevet anerkendt oghavde fået sit eget institut i Berlin med godearbejdsmuligheder. Robert Kochs tuberkulose-arbejde er ved sin grundighed og systematikblevet et forbillede for eftertidens udforskningaf sygdomsårsager. Tuberkelbakterien kunneikke ses i mikroskop og ikke dyrkes, men syg-domslæsionerne såvel hos mennesker som dyrvar velkendte. Robert Koch eksperimenteredemed alle mulige forskellige farvemetoder ogfandt omsider frem til en metode, der i prin-cippet ligner den, vi bruger i dag. Tuberkel-bakterierne er omgivet af en voksagtig sub-

stans, som skyer alle farvevæsker. Med en kon-centreret alkalisk opløsning af methylenblåt oglang farvetid lykkedes det ham at farve bakte-rierne, men så var alting farvet, både væv og celler. Ligesom det er vanskeligt at få farven tilat fæstne til tuberkelbakterierne, ligeså vanske-ligt er det at affarve dem igen. Efter ihærdigaffarvning fremstod tuberkelbakterierne derforstadig farvede, men nu på en ufarvet baggrund.Med denne farvemetode kunne Koch i mikro-skopet iagttage myriader af tynde, stavformedebakterier, der lå i knipper i opspyt fra patientermed tuberkulose og i det osteagtige pus i detuberkuløse betændelsesprocesser både hosmennesker og dyr.

Den internationale hjælpeindsats


Figur 95

Tuberkelbakterier i opspyt fra patient med lunge-

tuberkulose. Farvet med Ziehl-Neelsen-farvning, som er en

videreudvikling af Robert Kocks farvemetode.

Det næste problem var at dyrke tuberkel-bakterierne. De voksede ikke på nogen af dekendte substrater, men når de kunne vokse iden dyriske organisme, måtte de også kunnevokse i serum. Som tænkt, så gjort. Koch frem-stillede et substrat ved varmekoagulation afserum fra nyfødte kalve. Herpå voksede tuber-kelbakterierne ud som gråhvide kolonier, hvor-fra han kunne rendyrke bakterierne og vise, atde kunne forårsage karakteristiske tuberkuløseprocesser ved indpodning i forsøgsdyr. I sin haveforetog han et heroisk eksperiment. Han lodmarsvin indånde en forstøvet kultur af tuberkel-bakterier. Marsvinene udviklede lungetuberku-lose. Herved viste han, at tuberkulose smittedeved indånding af tuberkelbakterier. Koch und-gik selv at få tuberkulose, men udviklede en for-giftning af det sublimatvand, som han anvendtetil desinfektion af sine hænder. (Sublimatvander en opløsning af kviksølvklorid. Man anven-der det ikke mere som desinfektionsmiddel,fordi det er så giftigt.)

Storhed og fald

Robert Kochs ry gik nu med rette verden rundt.Opklaringen af tuberkulosens årsag tændtehåbet om forebyggelse og helbredelse af dennefrygtelige sygdom. På den 10. internationalelægekongres i Berlin i 1890 berettede RobertKoch om et nyt lægemiddel mod tuberkulose:”tuberkulin”, som var fremstillet ved ekstrak-


Figur 96

Robert Koch

demonstrerer sin

kur mod tuber-

kulose ved den

10. lægekongres

i Berlin 1890.

Politiken

30.10.1890

Lægemiddel mod Tuberkulosen

Som kortelig meddelt i vort Gaarsnummer, skal det

nu være lykkedes Professor Koch i Berlin at finde

et Middel til Tuberkulosens Helbredelse.

De Meddelelser, skriver Berliner Tageblatt, som

Professor Koch er fremkommet med paa de sidste

internationale medicinske Kongresser angaaende

Midler til Bekæmpelse af Tuberkulosen, har vakt

levende Opmærksomhed og Interesse i hele den

civiliserede Verden.Tuberkelbacillens navnkundige

Opdager maatte ganske naturligt komme til den

Antagelse, at det ikke var udelukket at finde Vaaben

ved hvis Hjælp denne frygtelige Sygdom kunde

standses og overvindes …

tion af tuberkelbakterier. På det tidspunkthavde Pasteur i Paris netop fejret sin store triumf med vaccinen mod hundegalskab. Nuønskede den tyske kejser at overgå fransk-mændene. Det blev derfor krævet af RobertKoch, at han skulle publicere sin sidste nyeopdagelse: En kur mod tuberkulose. Han varendnu ikke selv sikker, men bøjede sig fornoget, som næsten lignede en ordre. Desværreviste det sig, at indsprøjtning af tuberkulin kungav en forbigående bedring af symptomerne,det påvirkede ikke sygdommen tuberkulose,som skred ubønhørligt frem. Det, der kunnevære blevet til endnu en triumf for den storeforsker, blev en bitter skandale.

Tuberkulinet viste sig imidlertid at bliveet uvurderligt middel i kampen mod tuberku-losen. Indsprøjtet i huden giver tuberkulin an-ledning til en reaktion med rødme og hævelse,som optræder 2-3 dage efter indsprøjtningen,en positiv tuberkulinreaktion. Denne reaktioner tegn på nuværende eller tidligere infektionmed tuberkelbakterier. Tuberkulinreaktionener en immunreaktion, som skyldes det cellulæreimmunsystem. I det cellulære system formidlesimmuniteten af celler i modsætning til dethumorale system, hvor immuniteten formidlesaf antistoffer. Se i øvrigt side 268.

Den hvide død

Tuberkulose har hærget i alle dele af verden.Den angriber mennesker og mange dyrearter.Der er ikke ét organ, som ikke kan være sædefor tuberkulose. Den optræder i alle aldersklas-ser, men er hyppigst blandt yngre voksne. Tuberkulose kan forløbe akut med 4-6 uger fraførste symptom til døden. Som regel er det dogen kronisk sygdom, der tilsyneladende kan hel-bredes, men siden kan blusse op igen på et hvilket som helst tidspunkt, ofte mange år efterden initiale infektion.

Man inddeler tuberkulosen i lungetuber-kulose og kirurgisk tuberkulose. Lungetuber-kulose, som er den hyppigste form, opstår efterindånding af tuberkelbakterier. Kirurgisk tuber-kulose opstår som regel efter smitte gennem


Figur 97

Positiv tuberkulinreaktion. Denne reaktion, som

fremkommer, når man sprøjter et ekstrakt af dræbte

tuberkelbakterier ind i huden, er udtryk for

overfølsomhed over for tuberkelbakterien. Den afspejler

også en vis grad af immunitet mod tuberkulose.


mave-tarm-kanalen eller ved sekundær spred-ning med blodet fra lungetuberkulose. Denneform kan angribe et hvilket som helst organ,hyppigst knogler, led, lymfekirtler, mave-tarm-kanal, nyrer, kønsorganer og centralnerve-system.

Tuberkulose kan også vise sig som enblodforgiftning med udsæd af tuberkelbakterieroveralt i legemet (miliærtuberkulose) og endeligsom hudtuberkulose (lupus).

Tuberkulosen bredte sig voldsomt i be-gyndelsen af industrialiseringsperioden. I det19. århundrede forårsagede tuberkulose 1/4 afalle dødsfald i Europa. Den hærgede særligt ifattigkvarterer og blandt minearbejdere. Mananså tuberkulose for uhelbredelig. Forløbetstrakte sig ofte over flere år med gode perioderafløst af dårlige perioder med hoste, opspytningaf blod (hæmoptyser) og afmagring (svindsot).Betegnelsen ”den hvide død” henviser til, atofrene forblødte fra lungerne og fik svær blod-mangel (ligene var hvide).

Tuberkulosesanatorierne

Danmark har været et foregangsland i tuber-kulosebekæmpelsen. Den danske læge SophusEngelsted gik i sin disputats fra midten af1800-tallet imod doktrinen om tuberkulosensuhelbredelighed. Han oprettede i 1875 Kyst-hospitalet i Refsnæs til behandling af børn medscrofulose (kirteltuberkulose). Kysthospitalet

blev senere udvidet til behandling af patientermed knogle- og ledtuberkulose. Finseninsti-tuttet i København blev oprettet i 1895 pågrundlag af Niels Ryberg Finsens opdagelse aflysets helbredende virkning på hudtuberkulose(lupus). I 1902 oprettede Lægeforeningen på

Det er paa høje Tid, at hele

vort Folk slutter sig sammen i

Endrægtighed og danner et

fælles Værn mod den fælles

Fjende. I næsten alle civilice-

rede Stater er Kampen rejst på

samme Maade, og Resultatet

af Bestræbelserne har overalt

vist sig i en stærk Tilbagegang

af sygdommen.

Vi rejser nu Kampen i vort

Land, og i denne Kamp maa

alle staa sammen ved at slutte

sig til Nationalforeningen …

Berlingske Tidende

11.05.1901

Opraab til det danske Folk

Fra Nationalforeningen til

Tuberkulosens Bekæmpelse

Tuberkulosen er Danmarks far-

ligste og mest udbredte Sygdom;

det er den store Dødbringer,

der trænger ind i alle Hjem,

rige og fattige. Årligt kræver

den 6.000 Menneskeliv og ram-

mer særligt den kraftigste

Alder, hvor Erhvervsevnen er

størst. I Alderen fra 15-60 år

er hvert tredie Dødsfald foraar-

saget af Tuberkulosen.Tusinder

og atter Tusinder gjøres ved

denne Sygdom uarbejdsdygtige

og til Invalider.

Nationalforeningen til


blev oprettet i 1901.

initiativ af dr. Chr. Saugman og med økono-misk støtte fra en kreds af ”indflydelsesrige per-soner” Vejlefjord Sanatorium. I 1901 stiftedes”Nationalforeningen til Tuberkulosens Bekæm-pelse” med det formål at undervise be-folkningen i god hygiejne, oprette sanatorier,hvor patienter med tuberkulose kunne blive be-handlet gratis, og yde økonomisk støtte til tuber-kulosepatienter og deres familier (se omtale fraBerlingske Tidende, side 99).

Allerede i 1903 åbnede Nationalforenin-gen tre nye sanatorier, to i Jylland og ét påSjælland. I 1904 indstiftede postmester EinarHolbøll det første julemærke. Indtægterne vedsalget anvendtes til behandling og hjælp tilbørn med tuberkulose. Det danske julemærke

var det første i verden. Ideen har siden bredt sig til talrige andre lande. I 1911 stillede Jule-mærkekomiteen midler til rådighed til oprettel-se af det første julemærkesanatorium ”Kol-dingfjord”. Snart var landets behov for tuber-kulosesanatorier og -hospitaler dækket. I 1948nåede man op på 4.400 sengepladser fordelt på69 institutioner. Siden da har man været i

stand til at nedlægge næsten alle disse institutio-ner, efterhånden som tuberkulosen er aftagether i landet.

Denne intensive fase af kampen modtuberkulose faldt tidsmæssigt sammen medoprettelsen af Statens Serum Institut. Sanatorie-behandlingen var uden tvivl effektiv i de flestetilfælde af primær lungetuberkulose, men kro-niske tilfælde med kaverner (hulrum som følgeaf henfald af de tuberkuløse betændelses-processer i lungerne) havde et alvorligere forløbmed stadige tilbagefald og høj dødelighed.

Sanatoriebehandlingen bidrog også tilfaldet i tuberkuloseforekomsten ved at med-virke til forebyggelse af smitte. Patienterne blevfjernet fra overbefolkede boliger med dårligehygiejniske forhold og uden muligheder for


Figur 98

Vejlefjord tuberkulosesanatorium, som blev åbnet

i 1902 samtidig med Statens Serum Institut.

Behandlingen af lungetuberkulose bestod i hvile,

god ernæring, frisk luft og sollys. Desuden

anvendtes forskellige former for lokalbehandling,

hvorved man søgte at klappe den angrebne lunge-

del sammen og immobilisere den (pneumothorax).

”Vejlefjord” blev nedlagt som tuberkulose-

sanatorium i 1957 og fungerer nu som center

for rehabilitering af patienter med hjerneskader.

Foto: Vejlefjord.

Figur 99

Gode råd vedrørende

forebyggelse af

tuberkulose ca. 1890.

vask af tøj og rengøring. De blev indlagt undergode hygiejniske forhold og blev oplært i at tagevare på deres opspyt, som var den hovedsageligesmittekilde ved lungetuberkulose.

Det er vigtigt at kunne opspore smittekilder

I 1910 overtog Statens Serum Institut under-søgelser for tuberkelbakterier i ekspektorat(opspyt), først for ”Sjællands nordre Land-fysikat”, senere også for det søndre. Under-søgelserne foregik i Diagnoseafdelingen, somnetop var oprettet (se side 163). I årene 1910 til1913 modtog man 1.648 prøver, heraf var 347positive, hvilket viser, hvor udbredt den smitte-farlige lungetuberkulose var på det tidspunkt.

I 1920 deltog K.A. Jensen, der blev Danmarksstore tuberkuloseforsker, som medicinsk stu-dent i et bakteriologisk kursus hos professorCarl Julius Salomonsen i det nye ”Institut forAlmindelig Pathologi”. Han beretter selv, hvorbegejstret han blev for bakteriologien på grundaf Salomonsens inspirerende undervisning. I1922 begyndte han under ansættelse som reser-velæge på Marinehospitalet at forsøge meddyrkning af tuberkelbakterier under meget pri-mitive laboratorieforhold. Det lykkedes ikke,men han fik ”foretræde” hos Thorvald Madsenog blev ansat som frivillig (ulønnet) assistent iDiagnoseafdelingen. Han skulle hjælpe dr.Sophus Bagger med at mikroskopere ekspektoratfor tuberkelbakterier. Han forbedrede den daanvendte Ziehl-Neelsen farvemetode, således atdet blev muligt at se tuberkelbakterier, der lå


Figur 100

Stadslægens kort over

tuberkulosetilfælde i det

indre København. Kortet

viser den store hyppighed

i de tæt befolkede og

fattige kvarterer. Der er

således 10 gange større

hyppighed på Christians-

havn end i Vanløse.

Figur 101

Skilte med ”Spyt ikke

på fortovet” blev sat op

rundt om i byerne som

led i Nationalforeningens

kampagne mod tb-smitte.

Dengang var det helt

almindeligt og accep-

tabelt at spytte. Man

mente, at opspyttet var

giftigt og ikke burde

synkes. Der var spytte-

bakker i ventesale,

forretninger og restau-

ranter, men træfsikker-

heden stod ikke mål

med øvelsen. Danmarks

Lungeforening.

inde i cellerne. I 1923 blev han ansat som halv-dagsassistent under Martin Kristensen, der varchef for Diagnoseafdelingen, for den fyrsteligegage af 200 kr. om måneden. Han fik overladthele tuberkulosediagnostikken, som nu ogsåomfattede undersøgelse af urin, pus, pleura-væske (væske fra lungesækken), spinalvæske(væske omkring rygmarven) og ”ventrikelskyl-levand”. I mange tilfælde er det vanskeligt at fåopspyt fra patienter, især børn. I sådanne tilfæl-

de anvender man ventrikelskyllevand. Manfører en gummislange ned i mavesækken tid-ligt om morgenen og skyller mavesækken medvand, som hentes op og undersøges ved mikro-skopi og dyrkning. I ventrikelskyllevandet fin-des det slim fra lungerne, som patienten i løbetaf natten har sunket.

For at påvise tuberkelbakterier i prøverne,hvor der som regel kun er meget få, var det nødvendigt at dyrke tuberkelbakterierne.Dette lykkedes allerede i 1923 i samarbejdemed Martin Kristensen. Med den nye dyrk-ningsteknik havde man nu mulighed for ikkealene at fastslå diagnosen tuberkulose, menogså for at undersøge, om patienten under be-handlingen ophørte med at udskille tuberkel-bakterier og således ikke mere var smittefarlig.

Statens Serum Institut opretter en tuberkuloseafdeling

Hele dette udviklingsarbejde forgik i trangelokaler i Diagnoseafdelingen i forværelset til dr.Jeppe Ørskovs laboratorium. Ørskov var den-gang assistent i Diagnoseafdelingen. Ved Insti-tuttets store udvidelse i 1927 flyttede laboratoriettil bedre lokaler i kælderen til den nye laborato-riebygning. I 1930 blev Tuberkuloseafdelingenen selvstændig afdeling med K.A. Jensen somafdelingsforstander, og afdelingen rykkede oppå 1. sal i den nye laboratoriebygning.


Figur 102

Den nye laboratorie-

bygning opført 1927.

Standardisering og rensning af tuberkulin

Det tuberkulin, der anvendtes rundt om i ver-den, viste sig at være af højst varierende styrkeog kvalitet. Thorvald Madsen havde på vegne af Folkeforbundets Hygiejnekomite påtaget sigat standardisere tuberkulinet. Denne opgaveoverdrog han K.A. Jensen, som i 1927 sammen-lignede de forskellige præparater af såkaldt alttuberkulin og fremstillede en større portion afdette præparat, som blev antaget som interna-tional standard i 1927. Alttuberkulin er et råtekstrakt af varmedræbte tuberkelbakterier.Senere lykkedes det også at fremstille et høj-renset tuberkulin, som ligeledes blev antagetsom international standard, dog først efter 2.verdenskrigs afslutning. Med renset standard-tuberkulin blev de forskellige metoder til tuber-kulintestning ligeledes sammenlignet og stan-dardiseret internationalt. Det blev herved mu-ligt at udføre tuberkulintestning med sammen-lignelige resultater. På foranledning af WHOog UNICEF fremstillede Statens Serum Instituti midten af 1950’erne 670 gram renset tuber-kulin, som blev det internationale standard-præparat, der blev anvendt til de store tuber-kulosekampagner overalt i verden. 670 gramlyder ikke af meget, men der var tuberkulin noktil flere milliarder tuberkulinprøver, og dettestandardpræparat anvendes stadig. Herved vargrunden lagt til produktion af tuberkulin påStatens Serum Institut, der nu er næsten ene-rådende på verdensmarkedet.

En pot sød, en pægl fløde og 1.000.000 tuberkelbakterier

Når forfatteren som 5-årig i 1932 blev sendt i byen for at købe mælk og fløde, blev jeg ud-styret med en lille blå spand og begav mig tildet stedlige ismejeri, hvor spanden blev fyldtmed en øse fra en mælkejunge. Lidet anede jeg,at jeg samtidig fik en ordentlig portion tuber-kelbakterier. Dengang var der tuberkelbakterieri al københavnsk handelsmælk. Det drejede sigom kvægets tuberkelbakterie (Mycobacteriumbovis), ikke om menneskets tuberkelbakterie(Mycobacterium humanum). Den danske veteri-nær Bernhard Bang havde allerede i 1884 påvistdisse bovine tuberkelbakterier i mælken. Destammede fra yveret på malkekøer med yver-tuberkulose. Bernhard Bang var allerede i 1889gået i gang med at tuberkulinprøve kvæget forat finde de køer, som havde yvertuberkulose.Ved at slagte dem, isolere kalvene og opfodredem med mælk fra tuberkulinnegative køerkunne man bekæmpe kvægtuberkulosen (Bangs metode). Han viste også, at man kunneforhindre, at besætningerne blev smittet viaden mælk, som blev returneret fra mejerierne,hvis man opvarmede den til 85 grader (pasteu-risering). Pasteurisering af mælk til menneskerblev indført ved lov i 1935.

Man havde gennem årene diskuteret, omde bovine tuberkelbakterier kunne forårsagetuberkulose hos mennesket, og om de humanetuberkelbakterier kunne smitte kvæget. Robert


Figur 103

K.A. Jensen.

Figur 104

Mælkevogn

fra København

1928.


Koch mente ikke, at dette kunne lade sig gøreundtagen i sjældne tilfælde. Dette standpunktforårsagede stor diskussion og opstandelse.

Kvægtuberkulosens udryddelse

Bernhard Bang fortsatte ihærdigt sin kampagnemod kvægtuberkulosen, men havde stadigringe tilslutning blandt landmændene, væsent-ligst fordi den kroniske yvertuberkulose kun iringe grad reducerede mælkemængden. I 1906sandsynliggjorde J. Fibiger og C.O. Jensen, attarmtuberkulose hos børn skyldtes smitte viamælken med kvægets tuberkelbakterie. Hellerikke dette formåede at sætte fart i bekæmpelsenaf kvægtuberkulosen.

Spørgsmålet om kvægtuberkulosens be-tydning for den tuberkuløse infektion hos men-nesker blev først endelig afklaret i 1930-35 veden stor epidemiologisk undersøgelse foretagetaf K.A. Jensen og medarbejdere fra Statens

- Professor Salomonsen

svarede:

Der er ingen Tvivl om,

at min Ven Professor

Koch har begået en stor

uforsigtighed. Med en lidt

gammel Aandrighed turde

jeg maaske sige, at der i

hans Foredrag var meget

nyt og meget godt, men

det nye var ikke godt, og

det gode var ikke nyt …

Politiken

03.08.1901

Professor Koch og

Tuberkulosen

Et Interview med Profes-

sor Carl Salomonsen

… Altsaa stillede vi i Gaar

Professor Salomonsen

følgende Spørgsmaal:

- Hvad er det med

Professor Koch? Har han

Ret naar han siger, at

Tuberkulose ikke kan

smitte fra Kvæg til Men-

nesker, eller er det, hvad

han har sagt, kun tomt

Mundsvejr, Vigtigmageri

og Tant?

Uddrag af interview

i Politiken med professor

Carl Julius Salomonsen

i anledning af Robert Kochs

foredrag om kvægets

tuberkulose ved læge-

kongressen i Berlin 1901.

Serum Instituts tuberkuloseafdeling med støttefra Rockefeller Foundation. Denne undersøgelseviste, at ca. en fjerdedel af landets tuberkulose-tilfælde var forårsaget af kvægets tuberkelbak-terie, at denne smitte afspejlede den geografiskeforekomst af kvægtuberkulosen, og at den varsærlig hyppig ved halskirteltuberkulose og tarm-tuberkulose, som skyldtes smitte via mælk.Undersøgelsen blev muliggjort ved indførelsenaf et nyt substrat til dyrkning af tuberkelbak-terier (Löwenstein-Jensen-substratet). Ved dyrk-ning på dette substrat var man i stand til tyde-ligt at kende forskel på menneskets og kvægetstuberkelbakterier.

Dette substrat har en ejendommelighistorie bag sig: Den østrigske tuberkulosefor-sker Löwenstein hævdede, at han var i stand tilat dyrke tuberkelbakterier fra blodet hos patientermed tuberkulose, noget, som ingen andre for-skere kunne gøre ham efter. FolkeforbundetsHygiejnekomite iværksatte en undersøgelse, ogK.A. Jensen blev bedt om at undersøge Löwen-steins dyrkningsmetoder. Det viste sig hurtigt,at en ældre laboratoriemedarbejder var så på-virket af Löwensteins voldsomme tempera-ment, at han satte tuberkelbakterier til blod-prøverne for ikke at skuffe mesteren.

I tilslutning til denne episode forsøgteK.A. Jensen at fremstille Löwensteins substrat.Han modificerede det på flere punkter og nåedeherved frem til det substrat, der anvendes dendag i dag. I sine erindringer skriver K.A. Jensen,at denne vigtige opdagelse skyldtes en trykfejl,

idet glycerinprocenten i en tidsskriftsartikel fejl-agtigt var angivet til 3/4% i stedet for 5%.

Nu da man med sikkerhed vidste, atkvægtuberkulosen kunne smitte mennesker,kom der fart i bekæmpelsesarbejdet. Med”Bangs metode” lykkedes det at udrydde kvæg-tuberkulosen, og i 1952 kunne Danmark somdet første land i verden erklære kvægtuberkulo-sen for udryddet.


Figur 105

Löwenstein-Jensen-substrat

med tuberkelbakterier. På

dette substrat kan man se

forskel på menneskets og

kvægets tuberkelbakterier.


BCG-vaccinen – en målrettet forsknings-indsats med vidtrækkende konsekvenser

Ikke så snart havde Robert Koch påvist tuber-kelbakterierne, før man i de førende laboratorierkastede sig over fremstillingen af en vaccine tilforbyggelse af tuberkulose. Det viste sig imid-lertid at være meget vanskeligt, og selv i dagefter mere end 100 års forskning råder vi ikkeover den perfekte vaccine, som uden væsentligebivirkninger kan give en 100% beskyttelse.

Det viste sig hurtigt, at man ikke kunneanvende en sædvanlig vaccine bestående afdræbte bakterier eller bakteriegifte, fordi tuber-kelbakterierne formerer sig inde i værtsorganis-mernes celler, og her kan antistofferne ikketrænge ind. Man var nødt til at anvende en vac-cine bestående af levende bakterier, som kan

trænge ind i cellerne og stimulere den cellulæreimmunitet. Problemet var derfor at svække bak-terierne så meget, at de ikke kunne forårsagetuberkulose, men stadig kunne trænge ind i værts-organismens celler og udløse en immunitet.

I 1908 meddelte de to franske forskereCalmette og Guérin fra Pasteurinstituttet, at deved at dyrke en bovin tuberkelbakterie på et sub-strat bestående af oksegalde, glycerin og kartoffel-stykker kunne ændre bakteriekoloniernes udseende.Når de blev ved med at omså bakterierne hver 14.dag på friskt substrat, mistede de efterhåndenevnen til at forårsage infektioner i forsøgsdyr.

I 1913 efter 120 passager forsøgte de atvaccinere kalve. Alle 8 vaccinerede kalve over-levede en følgende indsprøjtning af virulentetuberkelbakterier uden at blive syge, medens deuvaccinerede kontroldyr døde.



Hyppigheden af tuberkulose blandt slagtekreaturer

0%

10%

1925

1930 1935 1940 1945 1950 1952

20%

30%

40%

50%

0

10

20

30

40

50

1925 29 1926 34 1927 28 1928 27 1929 28 1930 32 1931 31 1932 30 1933 31 1934 35 1935 37 1936 41 1937 34 1938 29 1939 28 1940 22 1941 20 1942 21 1943 17 1944 12 1945 10 1946 5 1947 2 1948 1 1949 1 1950 1 1951 0 1952 0

Figur 106

Diagram over kvægtuberkulosens

bekæmpelse i Danmark.

I 1921 efter i alt 230 passager og talrige vellyk-kede vaccinationsforsøg på forskellige forsøgs-dyr inklusive aber, vaccinerede man med for-ældrenes accept nyfødte børn fra tuberkuløsemødre. Også dette vaccinationsforsøg forløbuden gener for børnene og med efterfølgendegod immunitet.

I 1924, efter at man yderligere havde sik-ret sig, at vaccinestammen ikke vendte tilbage til sin oprindelige virulens (evne til at forår-sage sygdom), når man dyrkede den på almin-delige substrater, publicerede man de sam-lede resultater og frigav vaccinen under beteg-nelsen ”BCG” (Bacille Calmette Guérin) til vac-cination af børn af tuberkuløse forældre. Vac-cinestammen udsendtes til andre laboratorierefter ønske, heriblandt også til Statens SerumInstitut.

I de følgende år vaccineredes mangetusinde børn og unge over store dele af verdenuden alvorlige reaktioner.

Lübeck-katastrofen 1929

I Lübeck var man i 1929 med stadslægens sam-tykke begyndt at vaccinere spædbørn med envaccine fremstillet på laboratoriet på det lokalesygehus. Af 251 vaccinerede børn døde 72 aftuberkulose. En påfølgende grundig under-søgelse afslørede, at vaccinestammen ved etuheld var blevet forurenet med en virulent(stærkt sygdomsfremkaldende) tuberkelbakterie,

som blev dyrket i det samme laboratorium.Vaccinestammer fra den samme stamkultur fraPasteurinstituttet var anvendt i andre vaccine-producerende laboratorier uden uheld.

Katastrofen førte til et voldsomt tilbage-slag i anvendelsen af BCG-vaccinen og iTyskland til et direkte forbud mod BCG. Denmedførte også en væsentlig skærpelse af for-holdsreglerne ved vaccineproduktionen.

Statens Serum Institut genopliver BCG-vaccinen

I 1927 modtog Statens Serum Institut en BCG-stamme fra Pasteurinstituttet og begyndtefremstillingen af BCG-vaccine. Allerede i 1929vaccineredes de første børn, men det viste sig snart, at nogle af de vaccinerede udviklede bylder på vaccinationsstedet forårsaget afvaccinestammen. Dette førte til et omfattendearbejde med at måle BCG-stammens virulens

Figur 107

Camille Guerin (stående)

og Albert Calmette.


(evne til at fremkalde infektion), og det lyk-kedes at udarbejde en metode til at indstille virulensen i forhold til den anvendte vaccine-dosis, så man kunne undgå for voldsomme vac-cinereaktioner og samtidig sikre en varigimmunitet. De gode resultater med den danskevaccine førte til en stadig stigende anvendelseførst til spædbørn fra tuberkuløst miljø, senere også til tuberkulinnegative skolebørn og fra 1935 som led i folketuberkuloseunder-søgelserne.

Bornholm blev et lysende eksempel

På Bornholm lykkedes det allerede i begyndel-sen af trediverne at udrydde kvægtuberkulosen.Som følge heraf forblev et stigende antal børnog unge tuberkulinnegative, hvor de tidligerenæsten alle var blevet positive. Dette viste, at

smitte med kvægets tuberkelbakterier via mælken havde virket som en naturlig vaccina-tion mod den langt alvorligere lungetuberkuloseforårsaget af menneskets tuberkelbakterier.Unge bornholmere, som drog til Københavnfor at uddanne sig, var derfor tuberkulinnegativeog fik ofte tuberkulose, når de mødte det tuber-kuløse miljø i København.

Kvægtuberkulosens bekæmpelse havdesåledes efterladt et immunologisk tomrum, ogder var et stort behov for en vaccination modtuberkulose. Tuberkuloseafdelingen ved StatensSerum Institut havde som allerede nævnt star-tet en større epidemiologisk undersøgelse overtuberkulosens udbredelse i Danmark i 1930 til 35. Man fandt herved, at antallet af tuberku-linnegative børn og unge var særlig højt påBornholm. I samarbejde mellem Statens Serum Institut og den stedlige tuberkulose-station gennemførte man en storstilet folke-


Figur 108

Folketuberkuloseundersøgelsen.

undersøgelse på Bornholm, hvor man fra 1936til 1941 tuberkulinprøvede udvalgte befolk-ningsgrupper og tilbød BCG-vaccination til detuberkulinnegative. Senere fulgte man dissebefolkningsgrupper ved årlige tuberkulose-undersøgelser. En meget stor del af øensbefolkning blev på denne måde fulgt fra 1934 til 1946. Resultaterne blev samlet og opgjort af dr. Erling Nielsen i dennes disputats fra1952. Erling Nielsen var i denne periode reser-velæge på Bornholms amts tuberkulosestation.Undersøgelsen viste, at tuberkulosesygelig-heden (antal tilfælde pr. 10.000 pr. år) var ca.2,5 gange større og tuberkulosedødeligheden(antal døde pr. 10.000 personer pr. år) ca. 4gange større blandt de tuberkulinnegative sam-menlignet med de BCG-vaccinerede.

Denne såkaldte ”bornholmerundersøgelse”er senere blevet verdenskendt som et vægtigtbevis på BCG-vaccinens effektivitet.

Nu var man klar til de store tuberkulosekampagner

I løbet af knap 15 år var det således lykkedes forStatens Serum Institut at skabe forudsætnin-gerne for den hidtil største internationale kam-pagne mod tuberkulose. Man kunne ved dyrk-ning stille en pålidelig diagnose og artsbestem-me tuberkelbakterierne, man kunnne under-søge modtagelighed og immunstatus med ren-set standard-tuberkulin, man kunne vaccinere

de modtagelige med en pålidelig BCG-vaccine,og man havde klarlagt epidemiologien vedstore befolkningsundersøgelser.

Initiativet til denne bemærkelsesværdigeindsats var Thorvald Madsens. Han trådte i1940 tilbage fra direktørposten som 70-årig.

K.A. Jensen havde forestået dette arbejdeog uddannet en stab af dygtige medarbejdere,som kunne fortsætte arbejdet. Selv overtog hani 1941 stillingen som professor i almindeligpatologi ved Københavns Universitet og overlodstillingen som afdelingsforstander ved Tuberku-loseafdelingen til én af sine nærmeste med-arbejdere, dr.med. Johannes Holm. Omtrentsamtidig blev dr.med. Jeppe Ørskov Instituttetsdirektør efter Thorvald Madsen.

Ørskov og Holm udgjorde et handlekraf-tigt team med fremragende organisatoriske evner. De udnyttede de opnåede resultater påenestående måde, som det vil fremgå af detfølgende.

Tuberkulosekampagnen i Danmark

Nationalforeningen til Tuberkulosens Bekæm-pelse havde gennem sin propaganda for smitte-forebyggelse og gennem den målrettede op-bygning af isolations- og behandlingsmulig-hederne i samarbejde med det øvrige sund-hedsvæsen vist vejen til en effektiv bekæmpelseaf tuberkulosen. De epidemiologiske undersøgel-ser, som Statens Serum Institut tog initiativet


Figur 109

Thorvald Madsen

malet af Herman

Vedel. Det National-

historiske Museum

på Frederiksborg,

Hillerød.

til, vakte opsigt i hele verden. De blev blandtandet støttet ved to store donationer fra Rocke-feller Foundation i 1925 og 1927, som mulig-gjorde betydelige udvidelser af Instituttet.Bornholmerundersøgelsen havde vist nytten afsystematisk tuberkulintestning af børn og ungemed påfølgende BCG-vaccination af de tuber-kulinnegative og diagnostisk udredning medblandt andet røntgenundersøgelse af lungerneaf de tuberkulinpositive. Herved kunne manikke alene opspore og isolere smittekilderne,men også iværksætte en behandling af de sygepå så tidligt et tidspunkt, at behandlingsresul-taterne bedredes betydeligt.

Disse gunstige resultater førte til en lands-omfattende tuberkulosekampagne. Der blevopbygget et netværk af tuberkulosestationer,hvor man kunne foretage undersøgelserne ogBCG-vaccinationen. Den første tuberkulose-station blev oprettet i København i 1907. I 1927begyndte staten at oprette tuberkulosestationer og i 1944 var hele landet dækket, med mindstén station i hvert amt. I tilslutning hertil rådedeman over 8 mobile enheder, de såkaldte røntgenbusser.

Tuberkulosekampagnen, som fik kraftigstøtte af medicinaldirektør Johannes Frandsen,omfattede først personer i tuberkuløst miljø,sygeplejeelever og medicinstuderende samtandet hospitalspersonale, men blev efter-hånden udvidet til at omfatte skolebørn og stu-derende, og endelig blev den udvidet med grup-peundersøgelser og systematiske folketuber-

kuloseundersøgelser, der efterhånden omfattedenæsten alle børn og unge og en meget stor delaf hele den voksne befolkning. Allerede i 1949havde denne kampagne ført til, at Danmarkhavde den laveste tuberkulosedødelighedblandt samtlige lande i verden (19 pr. 100.000indbyggere pr. år).

Humanitær hjælp efter 2. verdenskrig

Tuberkuloseafdelingens chef, Johannes Holm,havde sammen med flere andre ansatte vedStatens Serum Institut spillet en meget betyde-lig rolle ved organiseringen og den praktiskeudførelse af hjemtransporten af de norske ogdanske koncentrationslejrfanger. Denne aktion


Figur 110

De hvide busser. Hjemtransporten

af de norske og danske koncentra-

tionslejerfanger, vinteren 1944-45.


startede på norsk og dansk initiativ og blev bak-ket op af kommandør Hammerich og departe-mentschef H.H. Koch. Senere blev den tilslut-tet den svenske aktion under ledelse af grevFolke Bernadotte som repræsentant for SvenskRøde Kors.

Det fører for vidt her at beskrive denneaktion nærmere. Den er beskrevet på frem-ragende måde andre steder, senest af JørgenKieler i hans erindringer fra besættelsestiden”Hvorfor gjorde I det”. Her er det nok at nævne,at Johannes Holm viste fremragende organisa-tionstalent og stort personligt mod. ForvalterBjarne Jensen, ligeledes fra Statens SerumInstitut, stod for transporternes udrustning, enopgave han løste på beundringsværdig måde.

På grundlag af erfaringerne fra første ver-denskrig tog man allerede i sommeren 1944skridt til at organisere den humanitære hjælptil de krigshærgede nationer og til de mangeflygtninge, der allerede var begyndt at strømmeind over landets grænser. De humanitære

hjælpeorganisationer og socialministeriet meddepartementschef H.H. Koch i spidsen dannedeet samarbejdsudvalg vedrørende det interna-tionale hjælpearbejde.

I begyndelsen drejede det sig væsentligstom fødevarehjælp til de hårdest ramte lande. På grund at de meget store beløb, som statenstillede til rådighed, og de betydelige beløb, derblev indsamlet til formålet, fik den danskehjælp i de første to efterkrigsår et meget be-tydeligt omfang.

Bekæmpelsen af tuberkulose i Europa

Johannes Holm havde under sine rejser set,hvorledes tuberkulosen bredte sig med rivendehast i krigens fodspor især blandt civilbefolk-ningen og blandt flygtninge og krigsfanger.Tuberkulosen blev befordret af dårlig ernæ-ringstilstand, sammenstuvning i lejre og dårlige


Figur 111

Bjarne Jensen organiserer nødhjælpen.

Figur 112

Røntgenbussen blev bygget

på Statens Serum Institut.

Man benyttede en ny teknik:

Skærmbilledfoto, hvor man

fotograferede billedet på den

røntgenfølsomme skærm

med et almindeligt små-

billedkamera. Dette sparede

plads og penge.

boliger under elendige hygiejniske forhold ogen veritabel folkevandring, hvorved smitte-farlige personer, der hidtil havde levet relativtisoleret, blev blandet op med mange modtage-lige mennesker.

På denne baggrund forelagde han enplan om at udbrede den danske tuberkulose-kampagne til de nødlidende befolkninger iEuropa. Ganske vist kunne man ikke opbyggeet behandlingssystem, der kunne tage vare påde patienter, som allerede var smittede, menved tuberkulinprøvning og calmettevaccinationaf de tuberkulinnegative børn og unge kunneman måske stoppe epidemien. Vaccinations-kampagnen skulle gennemføres med accept fra

de nødlidende landes regeringer og skulle sup-pleres med uddannelse af landenes eget medici-nalpersonale til selv at fortsætte vaccinationerneog eventuelt også senere producere calmette-vaccine. Planen blev vel modtaget af DanskRøde Kors, Sundhedsstyrelsen og Statens SerumInstitut. Der blev nedsat et kampagneudvalg,og kampagnen startede allerede i vinteren1946/47. Den fik straks støtte fra den danskeregering, som så en stor fordel i en hjælpeaktion,der ikke gik ud over landets valutaindtægter i såhøj grad som fødemiddelhjælpen.

Kampagnen fik hurtigt et stort omfang,og i 1948 havde man ved kampagner i Polen,Ungarn, Tjekkoslovakiet, Tyskland, Italien ogGrækenland tuberkulinprøvet godt 1 1/2 millionbørn og unge og calmettevaccineret 430.000heraf. Der deltog 16 vaccinationshold, i alt bestående af 60 personer.

Den skandinaviske tuberkulosekampagne

I løbet af sommeren 1948 blev kampagnenudvidet betydeligt, idet norsk og svensk RødeKors sluttede sig til den. Det var vigtigt, atSverige som neutral nation kom med. Dettestyrkede især kampagnen i Finland, Tysklandog Østrig. Det var en forudsætning, at den


Figur 114

Dansk Røde Kors’

kampagne mod tuberkulose.

Figur 113

Dakotafly lastes med udstyr til Dansk Røde

Kors’ internationale tuberkulosekampagne.

BCG-vaccinen var ikke så holdbar. Den skulle

transporteres i kølekasser.

svenskledede del af kampagnen skulle anvendesvensk vaccine. Det blev dog Statens SerumInstitut, som leverede tuberkulin og vaccine tilstørstedelen af kampagnen. I alt deltog op til 60 skandinaviske vaccinationshold i kampag-nen, som afsluttedes i 1952. På dette tidspunkthavde de vaccineret 24 millioner børn i 10 euro-pæiske lande.

Den internationale tuberkulosekampagne

Når kampagnen fik så godt et forløb, skyldes detikke mindst Johannes Holm og den effektive og sikre calmettevaccine fra Statens SerumInstitut. Holm var efter eget ønske ikke medlemaf kampagneledelsen, men betragtede sig selvsom teknisk rådgiver. Hver gang der var pro-blemer, rejste han ud og bidrog til deres løsning.

I 1947 oprettede WHO den internatio-nale tuberkuloseekspertkomité. Johannes Holmblev valgt til formand for komitéen. Dette skaf-fede Holm international prestige og sikredeamerikansk støtte til den europæiske vaccina-tionskampagne. Såvel WHO som den interna-tionale børnehjælpsfond UNICEF, som blev op-rettet i 1947, ønskede at deltage i kampagnen,og efter en del forhandlinger etableredes ITC(International Tuberculosis Campaign) medhovedkontor i København.

Nu blev der tilført betydelige midler i”hård valuta”, som muliggjorde anskaffelse afmoderne udrustning. Samtidig blev kampagnen

udvidet til lande uden for Europa, så det blev ensand international kampagne. WHO’s hoved-kontor i Geneve fik den overordnede ledelse, ogUNICEF overtog de skandinaviske Røde Kors-selskabers andel i kampagnen. Hovedkontoretforblev i København, og kampagnen førtes videreefter de samme retningslinier.

Tre små kinesere på Platanvej

En vigtig del af tuberkulosekampagnen bestod i at sætte modtagerlandene i stand til selv atvidereføre tuberkulosebekæmpelsen. Til detteformål indrettede Dansk Røde Kors i 1947 etkollegium for udenlandske læger på Platanvej i København. Der blev afholdt 6 kurser for i alt 91 læger fra 20 lande.

Den kolossale betydning, som dennerelativt begrænsede indsats fik, kan bedst illu-streres ved et selvoplevet eksempel: I kursusdeltog tre kinesiske læger. To af disse forlæn-gede opholdet for at studere tuberkuloseimmu-nitet og fremstillingen af BCG-vaccine nøjere. I oktober 1949 overtog Mao Tse-tung magten iKina, og Chiang Kai-shek blev fordrevet tilFormosa. Dette satte de to kinesere i en vanske-lig situation: Turde de vende hjem til Kina, oghvordan skulle de få finansieret deres for-længede ophold i Danmark. Min far, professorK.A. Jensen, hos hvem de havde studeret underden sidste tid af opholdet i Danmark, tilbød, atde kunne bo hos os i embedsboligen på Juliane


Maries vej. På det tidspunkt studerede jegmedicin og lærte de ”to små kinesere”, sommin mor kaldte dem, nærmere at kende vedmiddagsbordet og aftenkaffen.

Kineserne valgte til sidst at tage hjem, ogsiden hørte vi ikke fra dem. I 1982 blev jegansat af Danida (Danish International Develop-ment Agency) som projektadministrator for”Sino-Danish postgraduate biomedical trainingprogram”. Da jeg drog til Kina lovede jeg minda 88-årige mor at hilse de to små kinesere,hvis jeg kunne finde dem. Det var let: Dr. ChenJen-Chen var direktør for ”National Vaccineand Serum Institute” i Beijing, og dr. Chi Hua-Wei var direktør for ”Sichuan Vaccine andSerum Institute” i Chengdu. De havde beggeved hjemkomsten fået til opgave at producerecalmettevaccine og havde uanfægtet af borger-

krig, kulturrevolution og politiske kriser opbyg-get produktionsenheder, som gennem årenehavde produceret calmettevaccine til vacci-nation af 500 millioner kinesiske børn og unge.De havde med stor omhu vedligeholdt StatensSerum Instituts vaccinestamme i de mellemlig-gende 33 år uden målelige ændringer i vacci-nens egenskaber.

200 millioner vaccineres med dansk BCG-vaccine

I 1951 overtog WHO/UNICEF tuberkulose-kampagnen, hvorefter ITC blev nedlagt. I defølgende år fortsattes calmettevaccinationerne i stort omfang. Det anslås, at ca. 200 millionerbørn og unge blev calmettevaccinerede væsent-ligst med Statens Serum Instituts vaccine.

Denne storslåede indsats havde ogsåandre konsekvenser for Danmark og for StatensSerum Institut. WHO’s europæiske hoved-kontor fik sæde i København, idet det overtogITC’s bygning på Scherfigsvej. ITC’s lager blevovertaget af UNICEF og blev til UNICEF’s ver-denslager i Københavns frihavn, og det danskepersonale fortsatte for en stor dels vedkom-mende i WHO: Cheflæge Herbert Møller blevafdelingschef i WHO’s regionalkontor forEuropa og dr. Halfdan Mahler, som styredekampagnen i Tyskland, blev, efter at have væretchef for WHO’s tb-afdeling i Geneve, udpegetsom generaldirektør for WHO i perioden fra


Figur 115

Direktør Chen Jen-Chen, National Vaccine

and Serum Institute, Beijing, China. Dr. Chen (i midten)

åbner et kursus i Sino-Danish Postgraduate Biomedical

Training Centre, etableret af Danida og det kinesiske

sundhedsministerium 1982.

1973-1988. Johannes Holm blev chef forWHO’s tuberkulosesektion og fra 1961 til sinpensionering i 1972 tillige direktør for den inter-nationale tuberkuloseunion. Han kom såledestil at lede den fortsatte globale tuberkulose-bekæmpelse.

For Statens Serum Institut betød kam-pagnen, at man fik et vægtigt bevis på vac-cinens ufarlighed, og at produktionsforholdenefor både tuberkulin og BCG-vaccine forbedre-des betydeligt.

Produktion til verdensmarkedet

Den store internationale kampagne havdeskabt stor tillid til dansk tuberkulin og calmet-tevaccine, og efterspørgslen steg i løbet af1950’erne så voldsomt, at der måtte indrettesnye produktionsfaciliteter. Tuberkulinlabora-toriet blev en selvstændig afdeling undercand.pharm. Poul Lind. Lind, som har pro-duceret flere milliarder doser tuberkulin, blevkaldt for ”Lindeblomsten”, fordi han var såoverfølsom for tuberkulin, at han ifølge med-arbejderne fik feber, når han passerede

115

Figur 117

Johannes Holm omsår kulturer

til vaccinefremstilling.

Statens Serum Institut 100 år

Figur 116

Dr.Tolderlund tilsår kolber med BCG til vaccine-

produktion.Tolderlund producerede flere hundrede

millioner doser calmettevaccine. Et enormt ansvar,

som var en tung byrde, der ikke blev lettere i

betragtning af, at ”tolderen” var så forsigtig, at

han også flamberede skaftet på ”Kolles” podenåle.

Langebro om morgenen på vej til Instituttet.Calmettelaboratoriet udskiltes fra Tuberkulose-afdelingen og blev en selvstændig afdeling(BCG-afdelingen) under ledelse af dr.med.Knud Tolderlund.

Tuberkulinafdelingen og BCG-afdelin-gen flyttede til adskilte bygninger for at imøde-komme WHO’s krav til vaccinesikkerheden. Dacalmettevaccinen jo er en levende vaccine, vardet helt afgørende at eliminere enhver mulig-hed for forurening med virulente (infektions-farlige) tuberkelbakterier. Samtidig med for-øgelse af produktionen skete der også væsent-lige forbedringer af vaccinen. Nu skulle denanvendes i fjerne afkroge af verden under ek-streme klimaforhold. Da bakterierne i vaccinendræbes af sollys og varme og aftager i antal ved

lagring, måtte man fremstille en mere holdbarvaccine. Dette lykkedes ved frysetørring af vac-cinen. Ved opbevaring i røde, tilsmeltedeampuller og ved forsendelse i kølekasser for-bedrede man vaccinens holdbarhed så meget,at man også kunne fremstille større portionerad gangen og lagre dem i tilstrækkelig lang tidtil at gøre det muligt at gennemføre en meregennemgribende kontrolundersøgelse, indenvaccineportionerne blev frigivet til brug. På for-anledning af WHO blev Statens Serum Insti-tuts BCG-afdeling i 1961 internationalt refe-rencelaboratorium. Man studerede BCG-vacci-ne fra forskellige producenter for at sikre ens-artede vacciner. Man havde mistanke om, atBCG ændrede egenskaber under fortsat dyrk-ning under mindre kontrollerede forhold. Man


Figur 118

Moderne produktions-

faciliteter for BCG-vac-

cine på Statens Serum

Institut 2002. Vaccinen

produceres i såkaldte

biomoduler.


studerede derfor en nyt system, ”seed lot syste-met”, hvor man i stedet for at videreføre BCG-stammen i en kæde fra den ene produktion tilden næste, én gang for alle producerede en storportion frysetørrede bakterier, som var vel-kontrollerede, og som opbevaredes under for-hold, der sikrede mod degeneration af bak-terierne. Små portioner af denne ”seed lot”kunne så udsendes til producenterne og anven-des, hver gang de skulle anlægge kultur til enny portion vaccine.

I perioden fra 1968 til 1997 fungeredeBCG-kontrollaboratoriet som WHO’s interna-tionale referencecenter for kontrol af BCG-vac-cine og seed lots.

I dag producerer BCG-afdelingen årligtmere end 100 millioner doser calmettevaccine til verdensmarkedet

Indførelsen af den forbedrede frysetørrede vac-cine i 1971 skabte store muligheder for eksportaf calmettevaccine til store dele af verden, eneksport, som stadig er vokset. Den nuværendeBCG-fabrik, som er indrettet i såkaldte bio-moduler, har en årlig produktionskapacitet på5,5 millioner ampuller á 20 doser.

Produktionen foregår totalt isoleret fraomverdenen under kontrollerede klimatiskeforhold og er godkendt i henhold til internatio-nale regler for GMP (Good ManufacturingProcedures).

Kemoterapi mod tuberkulose,falske forhåbninger

I kampen mod tuberkulose er der flere gangefremkommet forhastede meddelelser ommidler, som kunne helbrede tuberkulose. Som regel blev håbet hurtigt slukket, men i1924 meddelte professor Holger Mølgård i DetMedicinske Selskab i København for ca. 400læger, at et guldsalt (sanocrysin) kunne hel-brede tuberkulose. Han havde prøvet virknin-gen på kalve, som han inficerede med tuberkel-bakterier. Alle de ubehandlede kontroldyr dødeaf tuberkulose. De sanocrysinbehandlede dyrvar blevet klinisk helbredt. Ganske vist dødedyrene efter ophør af sanocrysinbehandlingenaf en akut shocklignende tilstand. Mølgårdmente, at de var døde af giftstoffer fra de sano-crysindræbte tuberkelbakterier og fremstilledeet serum imod disse giftstoffer. Han nåede atdanne et ”Dansk Kemoterapeutisk Selskab”(kemoterapeutisk af kemo- vedrørende kemi og terapi behandling, dvs. behandling medkemiske stoffer), som skulle fremstille sano-crysin. Et par hundrede patienter med tuber-kulose blev behandlet med sanocrysin udenoverbevisende effekt og af og til med alvorligebivirkninger.

Den kendte veterinær Oluf Bang (søn afBernhard Bang) tvivlede på Mølgårds resultaterog anstillede kontrolforsøg, som faldt negativeud. Mølgård nægtede at acceptere disse resul-tater, og først i 1927 lykkedes det ved et sam-


Figur 119

Cand.pharm. Poul Lind producerede

renset tuberkulin til dækning af hele

verdens forbrug i mange år.

Figur 120

Forekomst af tuber-

kulose i Danmark

i det 20. århundrede.

arbejde mellem Oluf Bang og Statens SerumInstitut på overbevisende måde at vise, at sano-crysin ingen virkning har på tuberkelbakterier,men derimod hæmmer værtsorganismensimmunreaktioner.

Kemoterapi mod tuberkulose,indfriede forventninger

Penicillin har kun en meget svag virkning påtuberkelbakterier, men i 1944 opdagede denamerikanske forsker Selmann A. Waxmann etnyt antibiotikum: Streptomycin, som virkerkraftigt dræbende på tuberkelbakterier. (Wax-

mann fik Nobelprisen, den medicinske stu-dent, som havde udført arbejdet, fik tilkendtlicensen).

De første tuberkulosepatienter, der blevbehandlet med streptomycin, blev hurtigtbedre, og tuberkelbakterierne forsvandt fraopspyttet, men i løbet af 2-3 måneder blev de på ny dårligere og begyndte at udskille tuber-kelbakterier. Disse tuberkelbakterier og deresefterkommere var nu helt modstandsdygtige(resistente) over for streptomycin. Det sammegentog sig, da man prøvede at behandle medPAS (paraaminosalicylsyre). K.A. Jensen, somfortsat forskede i tuberkulose, viste imidlertid,at en samtidig behandling med begge stoffer



Antal tilfælde pr. år

0

1.200

1906

19201910 1930 19501940 1960 1970 1980 1990 2001

2.400

3.600

4.800

6.000

0

1200

2400

3600

4800

6000

TB 1906 4.772 1907 5.134 1908 4.761 1909 4.191 1910 4.336 1911 3.972 1912 3.504 1913 3.626 1914 3.286 1915 3.054 1916 3.689 1917 4.262 1918 3.353 1919 3.071 1920 2.962 1921 5.318 1922 4.960 1923 4.566 1924 4.776 1925 4.670 1926 4.279 1927 4.030 1928 3.878 1929 4.063 1930 3.889 1931 3.926 1932 3.934 1933 3.455 1934 3.350 1935 3.272 1936 3.370 1937 3.500 1938 3.040 1939 2.806 1940 2.687 1941 3.286 1942 3.248 1943 3.348 1944 3.343 1945 3.460 1946 4.122 1947 3.522 1948 3.351 1949 2.906 1950 2.514 1951 2.575 1952 2.280 1953 1.983 1954 1.750 1955 1.430 1956 1.288 1957 1.303 1958 1.229 1959 1.184 1960 1.130 1961 1.039 1962 953 1963 880 1964 854 1965 770 1966 732 1967 705 1968 675 1969 726 1970 857 1971 791 1972 808 1973 776 1974 699 1975 641 1976 564 1977 533 1978 438 1979 459 1980 430 1981 394 1982 378 1983 348 1984 302 1985 312 1986 299 1987 322 1988 304 1989 328 1990 341 1991 331 1992 349 1993 407 1994 489 1995 444 1996 474 1997 542 1998 523 1999 535 2000 548 2001 487

kunne forsinke resistensudviklingen så meget,at patienterne kunne nå at komme sig, hvisbehandlingen blev sat tidligt nok ind. Senerefremkom andre midler med virkning modtuberkelbakterier: isoniazid i 1952 og rifampi-cin i 1970. Hvis man behandlede med tre stof-fer samtidig, kunne man som regel undgå resi-stensudvikling og helbrede langt de fleste pati-enter. Siden hen er der fremkommet en halvsnes virksomme tuberkulosemidler, og mankan nu helbrede praktisk taget alle patientermed en 6 måneders behandling, hvor man deførste tre måneder giver kombinationsbehand-ling med fire forskellige stoffer efterfulgt af tremåneders behandling med to stoffer. Korrektgennemført giver denne behandling ikke an-ledning til resistensudvikling, og patienternebliver smittefrie efter 4-6 uger.

Det betyder, at man kan behandle patien-terne i hjemmet efter en kortvarig indlæggelse,hvor man sikrer sig, at patienterne kan tålebehandlingen, og kontrollerer, at de bliver smit-tefrie.

Nu behøver vi ikke at passe på længere!

Som det ses af kurven figur 120, nåede tuberku-losen sit hidtil laveste niveau i Danmark i 1985.Det samme skete i USA og flere europæiskelande. Allerede omkring 1975 vurderede sund-hedsmyndighederne i Danmark, at tuberkulosenu var så sjælden en sygdom, at det ikke kunne

betale sig at foretage screeningsundersøgelserfor tuberkulose. Københavns kommunes tuber-kulosestation i Ingerslevgade blev som den sidste nedlagt i 1983. Man ophørte også medcalmettevaccinationen omkring 1975, lidt varie-rende fra amt til amt. Nu vaccineres kun børnfra tuberkuløst miljø.

Tuberkulosen blusser op på ny

I 1982 begyndte den verdensomspændendeepidemi forårsaget af HIV (Humant Immun-defekt Virus). HIV ødelægger det cellulæreimmunsystem, som normalt beskytter os modmikroorganismer, der formerer sig inde ivores celler (se side 201). Det gælder isærtuberkelbakterier, og én af de hyppigste følge-sygdomme til HIV-infektion er netop tuberku-lose. Når man behandler tuberkulose hos pati-enter med dårligt fungerende immunsystem,er risikoen for resistensudvikling blandttuberkelbakterierne meget større end vedbehandling af tuberkulosepatienter med nor-mal immunitet. Konsekvensen er derfor bleveten opblussen af tuberkulose forårsaget aftuberkelbakterier, der er resistente over for allede vigtigste tuberkulosemidler. Dette er førstog fremmest sket i fattige dele af verden, hvorman ikke har mulighed for at gennemføre enregelret behandling med tre eller fire stoffersamtidig. De multiresistente tuberkelbakterierkender ingen grænser, de har således spredt


sig blandt andet i USA, hvor de har forårsagetsygehusepidemier og har smittet i forvejenraske personer blandt personalet.

Udvikling af resistente tuberkelbakterierer også set i lande med et sundhedsvæsen i øko-nomisk krise, eller i situationer med krig ellerindre uroligheder. Her vil man ofte mangle denødvendige lægemidler, således at man tyr tilbehandling med kun ét eller to midler. Når hertil kommer, at man ofte savner ressourcertil påvisning af tuberkelbakterier, at befolknin-gen ofte er underernæret, og at mange menne-sker er sammenstuvet i dårlige boliger ellerflygtningelejre, er mulighederne for resistens-udvikling og spredning af multiresistentetuberkelbakterier store. Vi behøver ikke at gålængere væk end til Rusland og landene påBalkan for at finde sådanne tilstande.

Man har også set en stigning i antallet aftuberkulosetilfælde blandt indvandrere og flygt-ninge, som har bragt smitten med sig fra hjem-landet. Hidtil har denne opblussen af tuber-kulose kun ramt Danmark i beskedent omfang.Vi har dog set en stigning fra 349 tilfælde i1990 til 548 tilfælde i 2000. (Det er det totaleantal nyopdagede tilfælde pr. år hos såvel danskere som indvandrere).

Den sidste røntgenbus blev kondemnereti 1996. Røntgenbusserne blev anvendt tilopsøgende arbejde i institutioner og på stedersom for eksempel Christiania, hvor tuberku-lose var hyppigt forekommende. Den sidsteundersøgelse fandt sted i 1994-95. Ved denne

undersøgelse fandt man 6 tilfælde pr. 1.000undersøgte. I sommeren 2000 lånte man enrøntgenbus fra Norge og gennemførte en lig-nende undersøgelse. Denne gang fandt man 11tilfælde af behandlingskrævende lungetuber-kulose, det vil sige 6 pr. 1.000 undersøgte idette belastede miljø.

I Grønland er hyppigheden af tuberku-lose stadig ca. 200 tilfælde pr. år pr. 100.000,hvilket vil sige ca. 100 tilfælde pr. år.

Når man begiver sig ud på tynd is,risikerer man at falde igennem

Man får ingen advarsel og nøjes ikke med en vådsok, nej! Hele personen kommer ned i det koldevand, og det er meget svært at komme op igen.

Vi befinder os i dag på temmelig tynd is,når det gælder tuberkulosebekæmpelsen. Noker tallene ikke særligt foruroligende, bortset frade grønlandske tal, og man kan da heldigvis stadig helbrede langt de fleste patienter. Mender er en væsentlig forskel på situationen i dagsammenlignet med for 25 år siden, hvor manophørte med calmettevaccinationen. Der findesnu 25 årgange af børn og unge, som er tuber-kulinnegative og derfor stærkt modtagelige forsmitte, deriblandt hospitalspersonale og for-sorgspersonale. Man regner med, at en patientmed lungetuberkulose, hvor man kan findetuberkelbakterier i opspyttet ved mikroskopiskundersøgelse, i gennemsnit smitter 10 i løbet af


ét år. Man kan let forestille sig, at det smitte-farlige tilfælde er forårsaget af multiresistentetuberkelbakterier. Man kan også let forestillesig, at smitten finder sted for eksempel i enskole. Ved Aurehøjepidemien i 1942 blev 305elever udsat for smitte fra én person med lunge-tuberkulose. Blandt de 94, som på smittetids-punktet var tuberkulinnegative, fik 37 lunge-tuberkulose. Blandt de 106 elever, som var calmettevaccinerede fik 2 lungetuberkulose, ogblandt de 105 elever, som i forvejen var tuber-kulinpositive, formentlig på grund af tidligereudsættelse for tuberkelbakterier i mælken, fik 4 lungetuberkulose. Hvordan var det gået i dag,hvor ca. 100% ville have været tuberkulinne-

gative på smittetidspunktet? Og hvad ville dervære sket, hvis det havde drejet sig om multi-resistente tuberkelbakterier?

Det er ikke kun de andres problem.Det er også vores

Nu ved vi, hvordan tuberkulose smitter, og vihar indført effektive epidemiologiske over-vågningsmetoder. Vi kan forbygge tuberkuloseved calmettevaccination, og vi kan behandlesygdommen med antituberkuløs kemoterapi.Trods dette opstår der årligt 8 millioner nyetilfælde af tuberkulose i verden, og 3 millioner


Figur 121

”Gertrud Rask forlader

Jacobshavn 1924”.

Maleri af Grønlandsmaleren

Emanuel A. Pedersen.

Bekæmpelsen af infektions-

sygdomme i Grønland har

været præget af de vanskelige

samfærdsforhold. Da Statens

Serum Instituts epidemiolog

skulle til Grønland i 1927

tilbragte han en månedstid

på ”Gertrud Rask”

på grund af modvind.

mennesker dør af tuberkulose hvert år. På verdensplan er tuberkulose stadig den alvorlig-ste af alle infektionssygdomme.

I de udviklede lande har vores bestræbel-ser medført, at tuberkulosen er blevet en yderstsjælden sygdom. Blandt danskere ses såledeskun 4 tilfælde pr. 100.000 indbyggere pr. år.Hos vores indvandrere er forekomsten 92 til-fælde pr. 100.000 pr. år. Tuberkulosedøde-ligheden er næsten nul.

Opfordrer denne situation til at ophøre med ennational dansk indsats på dette område?Spørgsmålet må besvares med et klart ”nej”!

Statens Serum Institut har udviklet ogstyret en væsentlig del af tuberkulosebekæm-pelsen i verden og har været et lysende interna-tionalt eksempel. Vi har inden for egnegrænser vist, at det kan lade sig gøre at bekæm-pe tuberkulosen, og vi har ydet en stor indsatsinternationalt ved at gå i spidsen for de store


Figur 122

Typebestemmelse af

tuberkelbakterier med

moderne genteknologiske

metoder giver mulighed

for hurtig opsporing af

smittekilder.

kampagner. Det havde vi råd til i 1945 efterbesættelsesårenes udplyndring. Ingen kanhævde, at vi ikke har råd til at fortsætte denneindsats i dag.

Statens Serum Institut vedligeholder og udbygger beredskabet

Som omtalt produceres der fortsat tuberkulinog BCG-vaccine til verdensmarkedet, og indenfor tuberkuloseforskningen er Instituttet helt ifront. Tuberkuloseimmunologisk Afdeling påInstituttet har kortlagt tuberkelbakteriernesarveanlæg og har fundet frem til de bestanddeleaf tuberkelbakterierne, som i særlig grad vilvære egnede til en ny vaccine. En vaccine, derved hjælp af rekombinant-teknikken (genetiskmanipulation med et værdiladet ord) kan frem-stilles uden at anvende levende tuberkelbak-terier og uden at indeholde levende bakterier.Denne vaccine er allerede på gennemprøv-ningsstadiet i dag.

Statens Serum Instituts glorværdigetuberkuloseafdeling, som i dag videreføresunder den mere ydmyge betegnelse ”Mykobak-terielaboratoriet”, der er en del af Sektor forDiagnostik, er stadig ledende på internationaltplan, og laboratoriet varetager referenceopgaverfor flere lande, blandt andet Island og Litauen.Her udvikles og anvendes de nyeste diagnos-tiske metoder. Således klassificeres de forskel-lige mykobakterier, heriblandt en sværm af

nyopdagede såkaldte atypiske mykobakterier,der angriber patienter med svækket immunitet,som f.eks. patienter med HIV-infektion (se side199).

Ved anvendelse af genforstærknings-teknik er man nu i stand til at nedsætte den tid,det tager at dyrke og resistensbestemme tuber-kelbakterierne fra patientprøver. Endelig kantuberkelbakterierne typebestemmes ved hjælpaf DNA/RNA-hybridisering (se side 194) således,at man nu ofte kan opspore smittekilden ogudrede de epidemiologiske forhold.

Disse nye metoder muliggør en langtmere præcis kortlægning af smittekilder ogsmitteveje. Laboratoriet har således vist, at iDanmark er risikoen for smitte fra en indvan-drer eller flygtning til en dansker snarere min-dre, end den anden vej.

Instituttets placering som det centrale,nationale laboratorium for diagnostik af dennei Danmark relativt sjældne sygdom giver mulig-hed for at opretholde en høj grad af faglig eks-pertise på området og sikrer samtidig den nød-vendige overvågning af udviklingen.



Kan man udrydde

infektionssygdomme?

4

Figur 123

Den Kongelige Kokoppe-

indpodningsanstalt i

Fredericiagade, oprettet

i 1802, hundrede år før


Vacciner og vaccination

Statens Serum Institut burde egentlig hedde”Statens Vaccine og Serum Institut”. Vaccineblev indført 100 år før serum, og vaccineudvik-ling og -produktion er en af Instituttets hoved-opgaver i dag.

Allerede i 1796 opdagede Edward Jenner koppevaccinen. I Danmark blev Den KongeligeKokoppeindpodningsanstalt oprettet i 1802,hundrede år før etableringen af Statens SerumInstitut.

Instituttet blev etableret på idéen om atvaccinere dyr og derefter anvende deres serum tilat beskytte mennesker mod sygdomme. Det er joret beset kun en overgangsforanstaltning, indtilman har gennemført en effektiv vaccination.

I 1931 overførtes Den Kongelige Vaccinations-anstalt, som den nu kaldtes, til Statens SerumInstitut, og Vaccineafdelingen blev udskilt fraDiagnoseafdelingen som en selvstændig af-deling under ledelse af Jeppe Ørskov. Siden harforskning, udvikling og produktion af vaccinerspillet en fremtrædende rolle i Instituttets virk-somhed, som i det følgende vil blive beskrevet i tilslutning til de forskellige sygdomme ogderes vacciner. Men først skal baggrunden forvaccinetilvirkning og vaccination før etablerin-gen af Statens Serum Instituts beskrives.


Figur 124

Vaccinehuset på Statens Serum

Institut. Bygget i 1931 til produktion

af koppevaccine og til vaccination

af Københavns befolkning mod

kopper. I mange år anvendt til den

såkaldte ”udlandsvaccination”.

Forebyggelse ved naturmetoden

Immunis er latin og betyder ”fritaget”. Ordetblev anvendt om patriciersønnerne i Rom, somvar fritaget for militærtjeneste og andre ube-hagelige pligter. Immunitet blev siden hen be-tegnelsen for den uimodtagelighed, som opstårefter infektionssygdomme. Man kan kun få pestén gang. De, der havde overlevet pesten, kunnederfor hjælpe de syge og fungere som ligbære-re ved senere pestepidemier, men de var ikkeimmune over for andre smitsomme sygdommesom for eksempel kopper. Immuniteten er så-ledes specifik og erhvervet. I dag anvender manderfor betegnelsen ”specifik erhvervet immu-nitet” om denne form for beskyttelse i mod-sætning til ”naturlig immunitet”, der ikke erbetinget af tidligere kontakt med mikroorga-nismer og ikke er specifik, men beskytter osmod infektionssygdomme i almindelighed.

Den tanke, at man kunne erhverveimmunitet uden først at blive syg, eller i detmindste uden at blive alvorligt syg, var derfornærliggende.

Sygdommen kopper viser sig ofte i en megetmild form med en dødelighed på omkring 1%(alastrim, hvide kopper). Under epidemieroptræder den ondartede form med en dødelig-hed på 50% (variola major, sorte kopper). Manindpodede derfor lymfe fra koppepustlerne framilde tilfælde i huden på raske børn, i håb omat de også fik et mildt tilfælde og derefter varbeskyttede mod ondartede kopper resten aflivet. Denne procedure kaldte man variolation(variola er det latinske navn for kopper).Variolationen efterlod kun et enkelt koppear i modsætning til den naturlige sygdoms hun-dreder af kopar.

Som regel gik det godt, men når det gikgalt, gik det rigtig galt, både for den varioleredeog variolatøren. Denne blev straffet alt efter forbrydelsens størrelse. Var det en fyrstesøn,som omkom, var straffen døden, var det en per-son af ringere stand, var straffen mindre. Detsamme var honoraret.

Variolation var anvendt i Kina i det 7. århundrede. Idéen blev ført fra Orienten tilEuropa af Lady Montague, som var gift med


Figur 125

Patienter med

variola major

(ondartede kopper).

Fra en epidemi

på de Dansk

Vestindiske Øer.

den engelske gesandt i Konstantinopel. Hunbeskrev i sine berømte ”Turkish Letters”, hvor-ledes hun fik sin 6-årige søn varioleret. Da hunkom hjem til London i 1721 rasede der en koppeepidemi. Hun fik nu varioleret sin datter,hvorefter metoden hurtigt spredtes.

I Danmark blev variolationen indført aflivlægen Johan Just von Berger. KronprinsChristian, den senere Christian VII, blev vario-leret i 1760, og Struense oprettede en variola-tionsanstalt på gården Solitude uden forNørreport. Her kunne man variolere seks børnad gangen. Børnene var sengeliggende, indtilfeberen var overstået. Det var en barsk affære.Dødeligheden ved variolation var én ud aftusinde. Det må imidlertid ses på baggrund afden gennemsnitlige dødelighed af koppe-sygdommen, som var én ud af ti.


Berlingske Tidende

18.05.1872

Koppeepidemien i Kjøbenhavn 1871-72

Under denne Overskrift har Dr. F.Trier i ”Ugeskrift

for Læger” meddelt en interessant Afhandling, af

hvilken vi tillade os at meddele følgende Uddrag:

Det er for Tiden ottende Gang, siden tvungen Koppe-

indpodning blev indført (1810), at Kopperne hjem-

søge Kjøbenhavn i Form af en større Epidemi. Om

de tidligere Epidemiers Omfang og Dødelighed gives

der en Række udførlige Oplysninger, af hvilke vi

maae indskrænke os til at anføre følgende Resultater:

December 1823 til 1825: 401 Syge, 40 Døde.

Nov. 1825 til Juli 1827: 623 Syge, 35 Døde.

September 1828 til Juli 1830: 537 Syge, 30 Døde.

Aug. 1832 til Maj 1837: 11-12.000 Syge, 561 Døde.

Februar 1842 til Maj 1845: 3.500 Syge, 236 Døde.

Juni 1859 til September 1860: 1.444 Syge, 155 Døde.

Juni 1863 til August 1867: 1.846 Syge, 157 Døde.

I det første Halvaar af den nu herskende Epidemi

fra 1. Novbr. 1871 til 30. April 1872 er der ialt an-

meldt 1.481 Koppesyge og 104 Dødsfald af Kopper.

Hvorvidt den Dalen i de Koppesyges Tal, som i

de sidste Uger har vist sig, er et Forbud på, at

Epidemien snart vil kunne betragtes som ophørt, er

det umuligt at besvare med Sikkerhed …

Figur 126

Edward Jenner.

Avisomtale af koppe-

epidemier i det

nittende århundrede.

Figur 127

Koppevaccinationssæt

fra ca. 1830. Bemærk

kapslen til opbevaring

af vaccinationslymfen

og vaccinations-

lancetten (nålen).

Medicinsk-Historisk

Museum.

Malkepiger uden skæmmende kopar

I England havde landbefolkningen iagttaget, atmalkepiger, der havde fået pustler på hænder-ne, fordi de var smittede fra køer med kokopperpå yveret, ikke senere kunne få kopper. Underen koppeepidemi i 1774 indpodede en forpagterfra Dorsetshire, Benjamin Jesty, sin kone og to børn med kokopper. De fik en pustel påindpodningsstedet, men undgik at få kopper.Det var en rigelig belønning for mr. Jesty!

Det var den engelske læge Edward Jenner, somi 1796 beskrev proceduren og beviste denseffekt. Han indpodede pustelindhold fra hån-den af en malkepige med kokopper i huden påen lille dreng. Drengen fik en pustel på ind-podningsstedet, og da den var afløbet, blevdrengen lagt i seng sammen med koppesygepatienter uden at få kopper, heller ikke enpåfølgende variolation slog an, han var blevetimmun. Jenner kaldte proceduren for vaccina-tion (vacca betyder ko på latin).


Figur 128

Jenners vaccination,

karikatur.


Figur 129

Der vaccineres i Den

Kongelige Kokoppe-

indpodningsanstalt

i Fredereciagade.

Bemærk hattene!

Figur 131

Koppeeftersyn. For at være

sikker på, at vaccinationen

var slået an, måtte barnet

fremstilles til eftersyn

7-9 dage efter vaccinationen.

Ved positivt anslag kunne

vaccinationsattesten udstedes.

Jenners vaccination blev hurtig accepteret, isærefter at man begyndte at anvende materiale fravaccinationspustler fra vaccinerede børn, såkaldt”humaniseret lymfe”, idet man anså det for risi-kabelt og uæstetisk at anvende materiale fra køer.

Må jeg se din dåbsattest og koppevaccinationsattest!

I Danmark indførte Frederik Christian Winds-løw koppevaccinationen i 1801 med vaccine,som han havde fået tilsendt af Jenner. I 1802oprettedes Den Kongelige Kokoppeindpod-ningsanstalt, og i 1810 blev koppevaccinationlovbefalet i Danmark. Inden skolegangen be-gyndte, skulle alle børn have en koppevaccina-tionsattest, som viste, at barnet var vaccineretmed anslag (udvikling af en koppepustel på vaccinationsstedet) subsidiært, at barnet af læge-lige grunde var fritaget for koppevaccination.

I begyndelsen anvendte man ”humani-seret lymfe”, idet man podede direkte fra debørn, der mødte til eftersyn efter vaccinationen,

til de, der mødte til vaccination. Dette indebaren stor risiko for overførelse af andre sygdom-me. Man gik derfor i 1886 over til vaccine frem-stillet på landbohøjskolen. Som vaccine an-vendtes lymfe fra kalve podet med kokopper(se figur 132 og 133).

I 1909 besluttede regeringens medicinal-kommission at overflytte Den Kongelige Ko-koppeindpodningsanstalt til Statens SerumInstitut fordi: ”De nuværende lokaliteter måtteanses for i høj grad utilfredsstillende og uegne-de.” Det blev de dog ved med at være i de næste22 år, for overflytningen fandt først sted i 1931.Vaccineafdelingen blev udskilt fra Diagnose-afdelingen, og der blev bygget en ny bygning,som skulle huse stalde og laboratorium samtlokaler til den offentlige koppevaccination iKøbenhavn.

Figur 130

Vaccinationsattest fra 1828.

Kopper er én af de mest smitsomme syg-domme, der kendes. Den smitter ved direktekontakt og indirekte kontakt via klæder, legetøjog lignende. Desuden smitter kopper viaindåndingsluften. Kopper smitter således ”i helehuset”, og under koppeepidemier har man setkopper smitte til boliger i læsiden af koppe-hospitaler. Sygdommen er forårsaget af virus.Som omtalt findes der to typer koppevirus, derudelukkende angriber mennesker. Derudoverfindes kokoppevirus (vacciniavirus), der angri-ber køer og en lang række andre dyrearter. Deforskellige arter af koppevirus efterlader immu-nitet over for de andre arter.

Den voldsomme smittefarlighed og denmassive immunitet bevirker, at sygdommenforekommer i epidemier, ofte med 10-20 årsmellemrum. Når der er født tilstrækkeligmange årgange af børn til at nære en epidemi,bryder den ud, så snart smitte bringes ind ude-fra. Jo flere årgange, jo større og voldsommereepidemi. Det menes at have været en epidemiaf kopper, som udryddede mere end halvdelenaf Inka-indianerne, da de først kom i kontaktmed de spanske conquistadorer. Dette i kombi-nation med spaniernes ildvåben førte til, at etfåtal spaniere kunne underlægge sig dennestærke kultur.

Sygdommen viser sig efter en inkuba-tionstid (tiden fra smitte til sygdomsudbrud) på12 dage. Derefter kommer der pludseligt ind-sættende kulderystelser og høj feber. Efter 3-4dage kommer der udbrud af udslæt overalt på

Kopper (variola)


Figur 132

Fremstilling af koppevaccine på Landbohøjskolen.

Sunde kalve anbringes på et vippebord og pelsen barberes af

på bugen, hvor kokoppevirus indpodes i lange ridser.

Figur 133

Efter ca. en uge kan

kokoppevirus høstes

fra blærene i

kalvens hud.

kroppen, men tættest i ansigtet og på ekstre-miteterne, også i håndflader og fodsåler. Ud-slættet udvikler sig hurtigt til ærtstore blærer,som siden fyldes med pus og i løbet af en ugestid tørrer ind til skorper, der efterhånden falderaf, efterladende indsænkede ar, som består res-ten af livet. Under alvorlige epidemier kunnedødeligheden være næsten 50%. Da det var reg-len, at alle blev angrebet af kopper mindst én gang i livet, forstår man, at forældrene lodderes børn variolere trods risikoen ved dennemetode. Man forstår også de drastiske for-holdsregler med tvungen koppevaccination ogde skrappe karantæneforanstaltninger.

Efter indførelsen af tvungen koppevacci-nation forsvandt sygdommen snart fra detmeste af Europa og Amerika.

I Afrika, Sydamerika og Sydøstasien vardet vanskeligt at nå befolkningerne med almenkoppevaccination. Her fortsatte koppesygdom-

men endnu i nogle år, og af og til opstod dersmåudbrud omkring importerede tilfælde i denøvrige del af verden.

Det sidste koppetilfælde i Danmark i 1970

Det sidste tilfælde af kopper i Danmark opstodi 1970 hos en norsk student, der var vendt hjemefter en rejse til Nepal. Under hjemrejsen blevhan indlagt i Kabul på grund af kolera. Han erformentlig blevet smittet med kopper på dettehospital. Ved hjemkomsten til Danmark blevhan på ny syg og blev indlagt på Blegdams-hospitalet med tyfus. Tre dage efter indlæg-gelsen fik han et voldsomt udbrud af kopper.Det var den mest ondartede form, hvor der er så mange kopper på huden, at de flyder sam-men. Det lykkedes ikke at redde hans liv, handøde efter 14 dages indlæggelse. Patienten til-


Figur 134

Isolationstelte på Blegdams-

hospitalet.Teltene var

omgivet af en 10 meter bred

sikkerhedszone, som ingen

måtte overskride. Portørerne,

som bragte forsyninger, stillede

dem uden for sikkerhedszonen

og fløjtede i en fløjte, så de

internerede selv kunne hente

forsyningerne, når portøren

havde fjernet sig.

Figur 136

I anledning af at WHO i 1980

erklærede koppesygdommen

for udryddet, blev der frem-

stillet en badge til minde om

begivenheden.

hørte en religiøs gruppe, der var imod vaccina-tion. Han, såvel som mange af hans bekendte,var derfor uvaccinerede. Det lykkedes at opspo-re og isolere alle kontakter, som blev vaccinere-de og behandlet. I alt blev 600 personer indlagti mindst 14 dage, isoleret og observeret for kop-per. Heldigvis lykkedes det at forebyggesekundære tilfælde.

I Danmark ophørte den obligatoriskekoppevaccination i 1976.

WHO erklærer koppesygdommen for udryddet i 1980

I 1967 startede WHO en verdensomspæn-dende kampagne for at udrydde sygdommen.Det skete ved opsporing af sygdomstilfælde,isolation og vaccination. I 1977 påviste man det sidste tilfælde af kopper i Somalia, og i1980 erklærede WHO koppesygdommen forudryddet.

I 1978 opstod der en laboratorieinfektionmed dødelig udgang i England. Siden er detblevet forbudt at arbejde med og opbevarelevende koppevirus. Det er planen at destruereal koppevirus, så snart det er lykkedes atkortlægge den genetiske kode (DNA-sekvensen)for virus.

Udryddelsen af koppesygdommen og op-høret med koppevaccinationen er den ultima-tive triumf for vaccinationskampagnen. Det erkun lykkedes:

• fordi koppevirus kun angriber mennesker.• fordi der ikke findes sunde smittebærere.• fordi vaccinen var meget effektiv.


Figur 135

Den sidste patient med kopper i Danmark blev indlagt i

september 1970. På det tidspunkt var man begyndt at

nedrive Blegdamshospitalet. Det var ikke uden skadefryd,

da personalet kunne stoppe dette arbejde og udnytte

byggegrunden til isololationstelte.

Koppevirus som terrorvåben. StatensSerum Institut opretholder beredskabet

I 1977 kunne man ikke true verdensbefolk-ningen med et terrorvåben, der spredte koppe-virus. Det ville ikke have større effekt i en gen-nemvaccineret befolkning. I dag 25 år senere,hvor verdensbefolkningen stort set har mistetimmuniteten, er koppevirus et af de frygteligstepotentielle terrorvåben, så frygteligt, at selvterrorister burde føle sig afskrækkede.

Da man ikke med sikkerhed ved, omterrororganisationer og de stater, der støtterterror, ligger inde med levende koppevirus, erman tvunget til at opretholde et beredskab tilgenoptagelse af koppevaccinationen. StatensSerum Institut opretholder et sådant bered-

skab. Instituttet har et lager på mindst 5 millio-ner doser vaccine, nok til at gennemføre enlandsomfattende vaccination. Vaccinen er testetfor holdbarhed og kan sendes ud med få dagesvarsel.

Allerede i 1970 kunne man forudsige, atkoppevaccinen ville overflødiggøre sig selv.Man har derfor ikke videreudviklet vaccinen ioverensstemmelse med det nuværende tek-niske niveau. Dette er man nu i gang med atråde bod på.

Et fremtidigt beredskabslager af vaccinevil komme til at bestå af virus dyrket på celle-kulturer uden risiko for forurening med andremikroorganismer. Der er også mulighed for at fremstille en vaccine, der ikke indeholderlevende virus, men kun virusbestanddele frem-stillet af gærceller eller kolibakterier, som vedgenetisk manipulation har fået tilført de gener,som koder for sådanne bestanddele af vaccine-virus (se side 136).

Den tidlige barnealder er det bedste vac-cinationstidspunkt. Hvis man i tilslutning til enterroraktion skal til at vaccinere voksne, somikke er vaccineret tidligere, er hyppigheden afalvorlige komplikationer til vaccinationen betydeligt større (1 pr. 1.000). Dette søger manat imødegå ved at fremstille et lager af immun-globulin (antistoffer) udvundet fra serum fra fri-villige donorer, der som led i militærtjenestenfor nylig er blevet koppevaccineret. Et sådantimmunglobulin kan afbøde alvorlige vaccina-tionsreaktioner.


Figur 137

Vaccinia gangrænosum, koppe-

vaccinationskomplikation.

Figur 138

Vacciniavirus.

Virus måler

ca. 200x300 nm.

Forstørrelse:

250.000 x.

Levende eller dræbte vacciner


Svingtråd

Bakterie, f.eks. Salmonella typhus

Antigen f.eks.Salmonella H antigen

Epitoper på antigenet

AntistofDe lange kæder er blåDe korte kæder røde

Membranproteiner

Vaccine anvendes nu som fællesbetegnelse foralle de forskellige produkter, som man anven-der til stimulation af immunsystemet med hen-blik på at fremkalde immunitet over for infek-tionssygdomme. Da man indførte koppevacci-nationen vidste man intet om mikroorganismerog deres årsagsforhold til infektionssygdomme.

Nu kender man de mikroorganismer, derer årsag til næsten alle de kendte infektions-sygdomme. Man kender også immunsystemetsfunktion og opbygning i alle væsentlige detal-jer. Endelig kender man til opbygningen af dehøjmolekylære stoffer, som stimulerer immun-systemet (antigener), og med forskellige mole-kylærbiologiske metoder kan man modificeresåvel mikroorganismernes angrebsvåben, somværtsorganismens forsvarssystem.

Denne fantastiske udvikling har fundetsted under Statens Serum Instituts funktions-periode. Den har ført til, at man nu praktisktaget kan ”konstruere” nye vacciner.

Man skelner mellem levende og dræbtevacciner. I levende vacciner anvender man leven-de mikroorganismer, som man har udvalgt såle-des, at de kan fremkalde en god immunitet udenat forårsage sygdom. Som eksempel på levendevacciner er allerede beskrevet koppevaccinen,som er en naturligt forekommende mikroorga-nisme (virus), der fra naturens hånd er dyre-patogen (i stand til at angribe dyr), men kun forår-sager en mild sygdom hos mennesket. Alligevelefterlader den en langvarig immunitet mod kop-pesygdommen. BCG-vaccinen er et andet eksem-

Figur 139

Antigener og epitoper. Antistoffets specifikke antigenbindende dele er rettet mod

epitoperne, som er særligt fremstående dele af antigenet. De omkringliggende

dele af antigenet bindes mindre specifikt til de nærliggende variable dele af både

den korte og den lange kæde.

Bakterie, f.eks. Salmonella typhus

pel på en levende vaccine. BCG er en levendesåkaldt attenueret mikroorganisme (attenuerebetyder fortynde eller svække). BCG har man atten-ueret ved at dyrke den på et kunstigt substrat.Man kan også attenuere mikroorganismer ved atdyrke dem ved lav temperatur eller ved at udvæl-ge genetiske varianter, der har mistet en del afvirulensen (evnen til at forårsage infektion).

Levende vacciner har den fordel, at mankun behøver at give en enkelt dosis for at frem-kalde en langvarig immunitet. Desuden lignerimmuniteten den, som forekommer efter selvesygdommen.

Levende vacciner har den betydelige ulem-pe, at man ikke kan sterilisere dem. Man kanderfor risikere, at uvedkommende mikroorganis-mer forurener vaccinen. Man kan også risikere,at vaccinestammen ved at smitte fra den vacci-nerede til andre ikke vaccinerede vender tilbagetil sin oprindelige sygdomsfremkaldende form.

Dræbte vacciner indeholder ingen leven-de mikroorganismer. De består enten af helemikroorganismer, som man har dræbt for

eksempel ved varmebehandling eller vedbehandling med bakteriedræbende stoffer foreksempel formalin. De kan også bestå af dele afmikroorganismer, for eksempel afgiftede toksi-ner (anatoksiner eller toksoider), som det ertilfældet ved difteri- og tetanusvaccinen.

Dræbte vacciner har den store fordel, atde kan steriliseres inden anvendelsen. De ersom regel meget holdbare og tåler lagring ogtransport. De kan ikke smitte uvaccinerede, ogde kan ikke genvinde deres virulens og for-årsage infektioner.

Til gengæld er de som regel mindre ef-fektive end de levende vacciner. Man må gentagevaccinationen flere gange, og immuniteten hol-der sig ikke så længe.

Efter denne oversigt over grundprincip-perne i vacciner og vaccination, skal nogle af devacciner omtales, som Statens Serum Instituthar udviklet og produceret gennem årene.Difteri-, tetanus-, pneumokok-, tuberkulose- ogkoppevaccinerne er allerede omtalt.


Vaccine-antigen

Virus eller bakterie

Genom

Gen, som koder for vaccine-antigen

Kighoste

Polio

Influenza

Difteri

Tetanus

Figur 140

Konstrueret rekombinant vaccine.

Bakterie eller virus, som ved genetisk manipulation har

fået overført gener fra forskellige mikroorganismer.

Generne koder for de antigener (for eksempel giftstoffer),

som man ønsker at vaccinere imod. Som bærer har

man valgt en harmløs mikroorganisme, som præsenterer

vaccineantigenerne på sin overflade.


Betakæde Alfakæde

Konstant region (blå)

Antigen

T-lymfocyttens cellevæg

Disulfid-bindinger

Antigen

Antigenbindende region

Variabel region (rød)

Konstant region (blå)

Kulhydrat

Disulfidbindinger(Grønne)

Fc-del

Lang kæde

Kort kæde

Antigenbindende region

Variabel region (rød)

Kulhydrat

A

B

Figur 141

Antistoffernes opbygning:

A viser et antistof, som findes i

blod, og B viser et tilsvarende

”antistof”, som er ansvarlig for

den cellulære immunitet. Det er

bundet til lymfocytterne og

kaldes for en T-celle receptor.

Tyfus, paratyfus, dysenteri og kolera

Medens Pasteur fremstillede sine vacciner afsvækkede kulturer af mikroorganismer, for-søgte de amerikanske forskere Daniel Salmonog Theobald Smith at anvende dræbte bakte-rier til immunisering. Denne anvendelse varselvfølgelig betinget af injektionsnålens op-findelse. Ved at anvende store doser og gen-tagne injektioner lykkedes det at fremkaldeimmunitet, men de store mængder dræbte bak-terier (10.000.000.000 pr. dosis) fremkaldtebetydelige bivirkninger i form af smerter,hævelse, feber og utilpashed. Med denne tek-nik fremstillede Richard Pfeiffer, WilhelmKolle og Almroth Wright vaccine mod tyfus ogparatyfus, og Waldemar Haffkine mod koleraog pest.

Disse vacciner var ret lette at fremstille og anvend-tes til bekæmpelse af epidemier samt til anvendel-se i katastrofe- og krigssituationer. Til dette formålbetød det mindre, at immuniteten kun var af kortvarighed (få måneder). Man kunne også accepterede ubehagelige bivirkninger.

Vaccine til nødhjælp

Statens Serum Institut fremstillede de nævntevacciner allerede før 1. verdenskrig, dels til anven-delse her i landet ved epidemier, dels i meget storstil til nødhjælpskampagner blandt krigsfangerog flygtninge (se side 67-68). Også under og efter 2. verdenskrig blev der produceret store mæng-der af disse vacciner til særligt udsatte befolk-ningsgrupper, herunder til personalet i nødhjælps-organisationerne og til anvendelse blandt demange krigsflygtninge fra Østeuropa og Tyskland.

På grund af den kortvarige immunitet harman ikke kunnet anvende disse vacciner i størrestil til generel forebyggelse af de pågældende syg-domme. Hertil har forbedring af levnedsmiddel-hygiejne og vandhygiejne bidraget langt væsent-ligere. De produceres nu ikke mere, men er afløstaf nye og mere effektive vacciner.

Figur 142

Russiske krigsfanger tilfangetaget

af tyskerne under 1. verdenskrig.

© Scanpix/Corbis/Bettmann.

Kighoste eller pertussis, som sygdommen ogsåkaldes (af per voldsom og tussis hoste), har væretkendt og frygtet i flere hundrede år. Navnet erafledt af de karakteristiske hosteanfald, somstarter med mange hurtige, tørre, gøende hoste-stød, hvorunder al luften udåndes, og strubenlukkes for indånding. Herefter følger en kram-pagtig indånding gennem en delvist lukketstemmespalte. Indåndingen foregår med enkarakteristisk ”kigende” lyd, bedst karakteriseretved det engelske ord for sygdommen (whoopingcough). Før lungerne er blevet rigtig fyldt medluft, og medens barnet endnu har voldsom luft-hunger, følger et nyt hosteanfald, og hoste-anfaldene kan blive ved i lang tid, så børnenekan føle, at de er ved at blive kvalt. Efterhåndenfyldes struben og svælget med sejt slim, oganfaldene ledsages ofte af opkastninger.

Sygdommen starter med et stadie, derligner almindelig forkølelse. Der er moderatfeber og efter nogle dage begynder de karakte-ristiske hosteanfald, der ofte varer i adskilligeuger, om end med aftagende hyppighed.Kineserne kalder sygdommen ”hundrede dageshoste”.

Kighoste er en børnesygdom, som er hyp-pigst i alderen fra 6 måneder til 6 år. Den smit-ter ved indånding og efterlader immunitet, somholder sig i 12 år eller mere. Spædbørn erbeskyttede af immunitet overført fra moderen.Sygdommen kan komme igen flere gange iløbet af livet, men er ikke nær så voldsom hosstørre børn og voksne.

Man regner med, at der stadig forekommer 50millioner tilfælde i verden pr. år, og at der årligtdør 600.000 børn af sygdommen (1995).Sygdommen forekommer i epidemier med 5-6års mellemrum. Så snart der er tilstrækkeligmange børn, som endnu ikke er immune, kom-mer der en ny epidemi.

En problematisk vaccine

Statens Serum Institut optog i årene 1916-1918studiet af kighoste. Efter indførelsen af serum-behandlingen af difteri, var kighoste den børne-sygdom, som havde den højeste dødelighed.

Det blev bekræftet, at sygdommen varforårsaget af den ”Bordetske bacil” (Bordetellapertussis), som i 1900 var blevet beskrevet afJules Bordet fra Pasteurinstituttet i Paris. Detlykkedes at udvikle en let og hurtig metode til atstille den bakteriologiske diagnose.

Allerede i 1916 havde man en varme-dræbt vaccine klar og kunne begynde at vacci-nere børn, som havde været udsat for kig-hostesmitte. Det viste sig, at vaccinen kunneforebygge kighoste, hvis den blev givet indenden formodede smitte. Hvis man vaccineredemeget tidligt i inkubationsperioden, som sæd-vanligvis er ca. 3 uger, kunne man afsvækkesygdommen.

Det viste sig hurtigt, at vaccinen hyppigtforårsagede bivirkninger i form af høj feber, afog til med feberkramper og neurologiske symp-

Kighoste


tomer. Det tog derfor relativt lang tid, førvaccinen blev anvendt i større stil. Det varførst omkring 1950, at vaccinen blev benyttet tilrutinemæssig børnevaccination. Den indgik i detdanske børnevaccinationsprogram fra 1960.Der anvendtes en dræbt helcellevaccine indtil1997.

Én for alle, alle for én

En vaccine, som er behæftet med bivirkninger,får let et dårligt ry. Det dårlige ry virker selvfor-stærkende, idet alle dårligdomme og ulykker,som opstår i tilslutning til vaccinationen, vilblive tillagt denne. Kighostebakterier har denegenskab, at de virker uspecifikt stimulerendepå immunsystemet. Dette giver anledning til, atinfektioner som for eksempel forkølelse, deroptræder samtidig med vaccinationen, ofte for-stærkes og giver voldsommere symptomer endnormalt. Den helcellevaccine, som man benyt-tede indtil 1997, gav i sjældne tilfælde anled-ning til neurologiske symptomer, som kunnevære af blivende karakter. Man opstillede derforen liste over sygdomme og tilstande, somudelukkede vaccination mod kighoste (kontra-indikationer). Det gjaldt således en række neu-rologiske sygdomme og tidligere anfald affeberkramper.

Når man vaccinerer en hel befolknings-gruppe, oparbejder man en flokimmunitet(herd immunity). Når en stor procentdel af

befolkningen er vaccineret, er der ikke nokmodtagelige individer tilbage til at vedligeholdeen smittekæde. Den pågældende mikroorga-nisme, i dette tilfælde kighostebakterierne, dørderfor ud. Det vil sige, at de uvaccinerede erbeskyttede af de vaccinerede. Det er således enfordel for et barn at være uvaccineret og derforfri for vaccinationens ulemper og bivirkninger,så længe et flertal af de andre børn er vacci-nerede.

Hvem skal så fritages for vaccination?Skal det være de børn, der har den højesterisiko for vaccinekomplikationer, eller skal detvære børn af bekymrede forældre, eller af foræl-dre, der ved bedre, eller forældre, der slet ikkeer informeret om vaccinationen.

Disse forhold omtales her, fordi netopkighostevaccinationen gav anledning til enoffentlig debat om spørgsmålet. Resultatet afdenne debat blev først og fremmest en intensivforskning med henblik på at fremstille en meresikker vaccine. Denne opgave er lykkedes overalle forventninger med den nye kombinations-vaccine, som omtales i det følgende. Det andetresultat var, at man nåede til enighed om, atansvaret for de vaccinationer, som anbefales afsundhedsmyndighederne, er kollektivt, hvilketblandt andet vil sige, at erstatningen for alvor-lige følger efter vaccination påhviler det offent-lige. Debatten medførte endvidere, at der ind-førtes en anmeldelsespligt og en registrering afvaccinebivirkninger.


Figur 143

Jeppe Ørskov. Statens

Serum Instituts direktør

fra 1940.

Statens Serum Institut på ny først i mål

I 1992 lykkedes det at renfremstille petussis-toxoid (et afgiftet toksin fra kighostebakterier).Det viste sig, at vaccination med dette toxoidgav en god og langvarig beskyttelse mod kig-hoste med meget få bivirkninger. Dette ren-fremstillede toxoid anvendes i Statens SerumInstituts DI-TE-KI-POL-vaccine. Dette er denførste vaccine af sin art i verden. Den eranvendt i det danske børnevaccinationspro-gram siden 1997. Vaccinen indeholder difteri-og tetanustoxoid og inaktiveret poliovirus frem-

stillet af Statens Serum Institut, samt pertussis-toxoid fremstillet af Amvax (nu Baxter).

Tetanustoxoidet fungerer som et såkaldt”bærer-protein”. Det bevirker, at immunsyste-mets receptorfunktioner stimuleres over foralle komponenterne i vaccinen.


Figur 144

Forekomst af kighoste

i Danmark 1900-2000.


0

20.000

40.000

60.000

80.000

100.000

20001990198019701960195019401930192019101900

Vaccination mod kighoste 1961

Mund- og klovsyge

Mund- og klovsyge er en dyresygdom, somangriber klovbærende husdyr især køer, menogså geder, får og svin. Den er meget smitte-farlig og kan således smitte via smådråber båretover lange afstande i tåget vejr. Den smitter dogisær ved direkte kontakt. Det er en virus-sygdom, som viser sig ved blærer, der senereudvikles til sår. Blærerne er lokaliseret tilmunddelene og mellemrummet mellem klove-ne samt yveret. Sygdommen er ledsaget af feberog har en dødelighed på ca. 1%. Det, som gørsygdommen så frygtet, er eftervirkningerne,idet dyrene trives dårligt, og mælkeydelsen ned-sættes betydeligt. Det var derfor et stort frem-skridt, da man i trediverne fremstillede eneffektiv vaccine mod denne sygdom. StatensSerum Institut spillede en væsentlig rolle iudvikling og fremstilling af denne vaccine påeuropæisk plan.

Svend Schmidt, som havde forbedretdifterivaccinen ved adsorption på aluminium-hydroxid (se side 140), forsøgte i 1935 i sam-arbejde med Albert Hansen og H.O. Schmit-Jensen fra Landbohøjskolen at fremstille en til-svarende aluminiumhydroxid-adsorberet mund-og klovsygevaccine. Denne vaccine viste sig vedforsøg på marsvin at give en god immunitet.Der blev bevilliget midler til at fortsætte under-søgelserne, og Svend Schmidt fik stillet en iso-leret bygning (”det gamle marsvinehus”) tilrådighed til de fortsatte forsøg.

Mund- og klovsygeepidemi standset ved grænsen

I 1938 berettede den tyske mund- og klovsyge-station på øen Riems om gode resultater påkvæg med en vaccine, som de havde fremstilletud fra de danske meddelelser. Dr. ThorvaldMadsen og Svend Schmidt drog til Riems ogstuderede de tyske resultater. Ved hjemkom-sten drøftedes sagen med landbrugsministe-riet, der viste stor interesse. Man enedes om at udbygge statens forsøgsstation på øen -Lindholm med isolationsstald til 600 køer,slagtehus, havneanlæg og en bedre færge. Derskulle produktionen af mund- og klovsygevirusforegå.

På Statens Serum Institut blev der irekordtempo opført en bygning til produktionaf den færdige vaccine. Virus blev i særligt sik-rede biler transporteret fra Kalvehave til det nyeviruslaboratorium på Statens Serum Institut.Svend Schmidt blev udnævnt til afdelingsfor-stander med Albert Hansen som medhjælp.Allerede i november 1938 blev den første vac-cine udsendt, lige tidsnok til at standse envoldsom epidemi, som rykkede nordpå fraTyskland.

Vaccinen overflødiggjorde sig selv

Vaccinen var meget effektiv, og der producere-des omkring 20 tons vaccine pr. år. På denne



Figur 145

Det nye mund- og

klovsygelaboratorium

(1939).

måde lykkedes det at begrænse mund- ogklovsygen i Europa så meget, at der kun fore-kom enkelte sjældne udbrud.

Efterhånden som sygdomsforekomstenaftog, viste det sig, at der af og til fulgte nyeudbrud i kølvandet på vaccinationskampagner.Dette skyldes formentlig, at vaccinerede dyr,der udsættes for smitte, ikke bliver syge, men afog til bliver sunde smittebærere. For at kommesygdommen helt til livs var man derfor nødt tilat bekæmpe den med det klassiske veterinære

bekæmpelsesmiddel: isolation og nedslagtningaf smittede besætninger.

I det europæiske fællesmarked har manvalgt at anvende denne metode. Man kan derforikke samtidig anvende vaccinen. I tilslutning tildet seneste udbrud i Europa i 2001, hvor man i England var nødt til at slagte og destrueremere end 2 millioner husdyr, er man på nybegyndt at overveje vaccination. Der arbejdesderfor på at fremstille en rekombinant vaccine,hvilket vil sige en vaccine bestående af ét ellerflere virusantigener fremstillet ved hjælp afgærceller eller andre mikroorganismer, somved genetisk manipulation har fået overført degener, der koder for disse vaccinebestanddele. Det sidste udbrud skyldtes formentlig import fraØsten af billigt, ukontrolleret kød. Der er såledesikke tale om, at sygdommen er kommet tilEuropa ved naturlig smitte. At det faktisk harværet muligt at holde Europa fri for smitte i mereend tyve år, tyder på, at det vil kunne lykkes heltat udrydde mund- og klovsyge.


Figur 147

Ko med mund- og klovsyge.

Bemærk betændelsesprocesser med

blødninger på tungen.

Figur 146

Den veterinære forsøgsstation

på Lindholm. For at forhindre

smitte fra forsøgsdyrene

anbragte man forsøgsstationen

på en ø i Smålandsfarvandet.

Polios betyder grå, myelitis betyder betændelse irygmarven. Poliomyelitis er den latinske beteg-nelse for en virussygdom, der angriber de grånerveceller i rygmarven og i hjernestammen.Den danske betegnelse henviser til, at sygdom-men især angriber børn og medfører lammelser.Som det vil fremgå af det følgende, er beggebetegnelser misvisende. Derfor bruges nu denneutrale forkortelse ”polio” for sygdommen.

Polio var kendt i det antikke Ægypten

Muskellammelserne ved polio er slappe. Derkommer slet ikke nerveimpulser fra de angreb-ne celler i centralnervesystemet frem til musk-lerne i det angrebne område. Dette medførerefterhånden, at de angrebne muskler svinderind (atrofierer) og forkortes, hvorved der kom-mer fastlåste fejlstillinger i de tilstødende led(kontrakturer), for eksempel spidsfodsstilling,som det ses på figur 148.

Selv om man således havde bevis for, atsygdommen forekom i oldtiden, blev den førstbeskrevet mere indgående i slutningen af detnittende århundrede. Dette skyldtes, at der kunforekom sjældne og spredte tilfælde. Men i slut-ningen af det nittende århundrede opstod derenkelte mindre epidemier af sygdommen især iSkandinavien og senere også i USA. Det varden svenske børnelæge Karl Oskar Medin, somførst beskrev sygdommen i tilslutning til enepidemi i Sverige i 1890.

Man får polio af at spise blomsten på æbler!

I begyndelsen af det 20. århundrede opstod derstadig større og større epidemier. I Danmark varder således epidemier i 1933, 1934, 1937, 1952 og1961. Samtidig ændrede aldersfordelingen sig:Først var det mest børn under 5 år, men i desenere epidemier ramte sygdommen skolebørnog unge, og i de seneste epidemier sås ogsåtilfælde blandt voksne. Allerede omkring 1910havde man i USA vist, at sygdommen kunneoverføres til aber med rygmarvsvæske fra pati-enter med polio. Det var således åbenbart, at detvar en infektionssygdom, men man anede ikke,hvordan den smittede. Nogle mente, at mankunne få polio af at spise æbler uden at skrælledem og uden at fjerne blomsten; andre mente,at smitten overførtes med myg og fluer.Epidemierne startede altid i sensommertiden.

Poliomyelitis, børnelammelse


Figur 148

Billedtavle fra Rhamses d. II.’s

grav, der viser en offerscene,

hvor præsten Ruma har følge-

virkninger af polio i form af

muskelsvind og spidsfodsstilling.

Ny Carlsberg Glyptoteket,

København.

Polio smitter gennem afføringen

Den amerikanske forsker John Enders havde i1948 vist, at man kunne dyrke poliovirus på celler, der ikke tilhørte nervesystemet. Senereviste det sig, at man kunne påvise virus i blodettidligt i sygdommen, inden lammelsernebegyndte. Endelig fandt man poliovirus i af-føringen, ikke blot hos de syge, men også hostilsyneladende raske personer i omgivelserne.Særligt store mængder kunne man finde iafføringen hos spædbørn, som var blevet smit-tede i tilslutning til eller kort efter fødslen. Devar immune over for sygdommen på grund afantistoffer overført fra moderen gennem navle-strengen. Virus kunne derfor ikke trænge ind iblodet og over i centralnervesystemet; men

immuniteten var ikke perfekt, idet virus kunneformere sig i slimhinden i tarmkanalen ogudskiltes med spædbarnets afføring.

Polio i Sukkertoppen (Maniitsoq)

I 1914 optrådte der en polioepidemi i Sukker-toppen på Grønland. Af 700 indbyggere døde37. I 1932 opstod der en ny polioepidemi iSukkertoppen. Af 2.500 indbyggere døde 20.Ingen af de indbyggere, der havde opholdt sig iSukkertoppen under epidemien i 1914, fikpolio i 1932. Den ældste, der fik polio i 1932, varfødt ét år efter epidemien i 1914. Dette viserhelt klart, at alle modtagelige smittes, og atsmitten efterlader en langvarig immunitet.


Figur 149

Sukkertoppen, Maniitsoq.

I dette isolerede samfund

havde man polioepidemi i

1914 og 1932. Den ældste,

der fik polio i 1932, var født

ét år efter 1914-epidemien.

© Scanpix

Figur 150

Poliovirus

(skanning-elektron fotografi).

Polio er en civilisationssygdom

Vi ved nu, at poliovirus tidligere forekommeget udbredt. Kombineret med det, vi kalderdårlig hygiejne, betød det, at alle nyfødte blevsmittet med poliovirus straks efter eller endogunder fødslen. I denne tidlige periode af livetvar de beskyttede mod sygdommen på grund af antistoffer overført fra moderen gennem pla-centa (moderkagen). De udviklede selv immu-nitet, der blev opfrisket med mellemrum vedfornyet smitte, og som holdt sig hele livet.

Kun i sjældne tilfælde kunne enkelteindivider undgå smitte som nyfødte. Når de så senere blev smittede, havde de mistet immu-niteten fra moderen. Derfor skete det, at virus kunne brede sig fra tarmkanalen til

blodet og derfra til centralnervesystemet ogforårsage sygdommen polio.

Efterhånden som hygiejnen forbedredesved indførelsen af toiletter, kloakering, bedrevandforsyning og bedre levnedsmiddelhygi-ejne, var der flere og flere, der voksede op udenat blive immune. Når der var tilstrækkeligmange, som ikke var immune, var der mulig-hed for udbrud af epidemier.

Alle får polio, men kun få får lammelse

I august 1933 var der polioepidemi omkringSkive og Holstebro. I 1934 var der en voldsomepidemi i Sønderjylland (se figur 151), som bredtesig op igennem Jylland. I 1935 var epidemienflyttet til Fyn. I 1936 var der ingen epidemi,men i 1937 passerede den Storebælt og bredtesig til Sjælland og København. Disse epidemierviste, at epidemierne hele tiden vandrede til nyeområder, hvor der ikke var udviklet immuniteti befolkningen. De viste også, at der var mangesygdomstilfælde, som ikke udviklede sig tiltypisk polio med lammelser. En del viste sigved forbigående ”rygstivhed”, og mange fik kunen forbigående influenzalignende sygdom.Man fik derfor den tanke, at mange menne-sker, måske alle, blev smittede, men at kun fåudviklede sygdommen, medens flertallet blevimmune uden at have været syge.


Figur 151

Avisernes omtale af

polioepidemien i 1934.Statens Serum Institut 100 år148

Forsøg med rekonvalescentserum mod polio

Dr. Claus Jensen, som på det tidspunkt varStatens Serum Instituts epidemiolog, havdeallerede i tilslutning til polioepidemien i 1933samlet en stor portion serum udvundet af blodfra patienter med overstået polio, såkaldt re-konvalescentserum. Nu prøvede man, om detteserum kunne beskytte børn mod polio. Resul-taterne var positive, men ikke overbevisende.Hvis man gav serum tidligt under sygdommen,og denne ikke udviklede sig yderligere, kunnedet jo blot være et mildt tilfælde. Man gik videremed idéen og tappede blod fra mødrene og gavdet heraf udvundne serum til børnene.

Under 2. verdenskrig fremstillede man iUSA såkaldt gammaglobulin, som var en særligoprenset del af serum, der indeholdt antistof-ferne i koncentreret form. Store forsøg viste, atgammaglobulin havde en beskyttende effekt,når det blev givet tidligt i inkubationstiden,men den beskyttende virkning var kun kort-varig. Det fik derfor aldrig nogen større anven-delse i forebyggelsen af polio.

Polioepidemien i 1952. Den hidtil største og voldsomste epidemi i Europa

Den 24. juli 1952 blev den første patient medpolio indlagt på Blegdamshospitalet i Køben-havn, og allerede i august var samtlige 380

senge i epidemisk afdeling belagt, hvorefterden medicinske afdeling blev inddraget. Senereblev der inddraget sengepladser på adskilligeandre københavnske hospitaler. Epidemien slut-tede først i januar 1953. På det tidspunkt havde2.450 patienter fået blivende lammelser, herafvar 262 døde. Alene på Blegdamshospitalet varder indlagt 2.722 patienter med polio, heraf866 med lammelser.

Der havde jo i de foregående år væretenkelte småudbrud af polio. Man var derfor for-beredt på sygdommen og rådede blandt andetover en tankrespirator (jernlunge, se figur 153).Det viste sig hurtigt, at et stort antal patienterudviklede lammelser af respirationsmusklerne.


Figur 152

Manuel ventilation af poliopatient,

Blegdamshospitalet 1952.


Figur 153

Jernlunge på Blegdamshospitalet. Ved at pumpe luft ud

og ind af tanken skiftevis udvider og sammenpresser

man patientens brystkasse og underliv. Dette fører til en

passiv ventilation af patientens lunger. Medicinsk-

Historisk Museum.

Afdelingens chef, professor H.C.A. Lassen ind-førte i samarbejde med Bjørn Ibsen, MogensBjørneboe og Fritz Neukirch overtryksrespira-tionen og den intensive behandling af patientermed lammelser. Gennem en åbning til luft-røret på halsens forside (en trakeostomi) blæsteman luft ned i patientens lunger. Man ansatteog uddannede 200 medicinske studenter til pådenne måde at trække vejret for patienterne. Dearbejdede i skift døgnet rundt. I de travlesteperioder måtte man ventilere op til 70 patienterad gangen. Adskillige patienter måtte på dennemåde ventileres i mange uger. Hos talrige pati-enter bestod lammelserne resten af livet, hvil-ket lænkede patienterne til en respirator.

Det var en dramatisk tid, alle forældre varrædselsslagne ved tanken om, at deres børnskulle få sygdommen, og sundhedspersonaletarbejdede under et voldsomt pres. På Epidemi-hospitalet Blegdamshospitalet blev der medudviklingen af overtryksventilation udført endåd, som blev berømmet over hele verden. Herblev der taget et kæmpe skridt i udviklingen afmoderne intensiv terapi.

Jonas Salks poliovaccine frigivet til anvendelse i USA i 1955

På grundlag af John Enders dyrkning af polio-virus på vævskultur, blev det nu muligt at stu-dere virus nærmere. Det viste sig, at der var treforskellige typer (I, II og III). Dr. Jonas Salk i Pittsburg fremstillede en vaccine, som inde-holdt inaktiveret (dræbt) virus fra alle tre typer.Salks vaccine blev afprøvet i 1954 ved et kæmpeklinisk forsøg i USA, hvori 1,8 millioner børndeltog. Heraf blev 500.000 vaccineret. Opgørel-sen viste, at beskyttelsseeffekten var ca. 80%.Vaccinen havde ikke vist nævneværdige bivirk-ninger og blev derfor frigivet til brug 12. april1955. Der var indtil videre ikke vaccine nok tilbrug uden for USA

Statens Serum Institut er med

Under 2. verdenskrig var Statens Serum Insti-tut afskåret fra den øvrige verden, både hvadangår informationer og materialer. Dette var


Figur 154

Professor H.C.A. Lassen

foran epidemikortet.

Figur 155

Dr. Jonas Salk,

skaberen af

den inaktiverede

poliovaccine.

gået ud over virusforskningen. To af instituttetsunge medarbejdere studerede derfor i udlandetde nye metoder inden for virusforskningen:Preben von Magnus, som havde været ansatved Instituttet siden 1941, arbejdede med influ-enzavirus hos den kendte svenske virologSvend Gard, og Herdis von Magnus, som havdeværet ansat ved Instituttet siden 1944, stude-rede enterovirus, herunder poliovirus, hos JohnEnders og poliovaccine hos Jonas Salk.

Instituttets direktør Jeppe Ørskov var enivrig forkæmper for vaccination. Under indfly-delse af den store polioepidemi i 1952 oprettedehan et interimistisk poliolaboratorium medHerdis von Magnus som leder. Hos Salk havde

hun fået adgang til at studere vaccineprodukti-onen i detaljer. Dr. Salk besøgte Statens SerumInstitut og medbragte selv vaccinestammerne.

Preben von Magnus hjalp med at udviklede nødvendige cellekulturer og medier.

Ved en koncentreret indsats lykkedes detat fremstille en dansk poliovaccine mage tilSalks vaccine. Da den amerikanske vaccineblev godkendt til brug, havde man på StatensSerum Institut fremstillet et lager af vaccine,som var tilstrækkeligt til at vaccinere én årgangbørn i Danmark. Statens Serum Instituts vac-cine blev frigivet til brug d. 27. april 1955, 14dage efter den amerikanske. Ingen andrelande var i stand til at producere poliovaccinepå dette tidspunkt.

For at strække vaccinen anvendte man iDanmark to indsprøjtninger i huden (intraku-tant) af 0,1 ml hver i stedet for 1 ml underhuden (subkutant), som oprindelig planlagt.Man kunne herved strække vaccinen, således atman som det første land i verden kunne tilbydeen gratis poliovaccination til alle børn i de femførste skoleklasser. Kampagnen blev startet 1.maj 1955 og blev gennemført uden uheld.

Den amerikanske vaccine trækkes midlertidigt tilbage

Så snart Salks vaccine var frigivet i USA, togflere private firmaer produktionen op. Det vistesig snart, at der i tilslutning til anvendelsen af


Figur 157

Det nye poliohus.

Figur 156

Statens Serum Instituts direktør Jeppe Ørskov var en ivrig forkæmper

for vaccination. Han deltog også med glæde i det praktiske arbejde.

Figur 158

Avisomtale af poliovaccinen,

og den danske hjælp til USA.Statens Serum Institut 100 år152

vaccinen fra ”Cutter laboratories” i Californienopstod 204 tilfælde af polio, heraf 11 med døde-lig udgang. Vaccinationskampagnen blev straksstandset i USA, og planlagte kampagner i Eng-land og Sverige blev ligeledes stoppet. Det vistesig, at der var levende poliovirus type 1 i denpågældende vaccineportion. Inaktiveringenhavde ikke været tilstrækkelig, og kontrollen afden færdige vaccine havde svigtet.

I Danmark var vaccinationskampagnengodt i gang, og Jeppe Ørskov og Herdis vonMagnus forsikrede offentligheden om, at dendanske vaccine var helt sikker. Vaccinations-kampagnen fortsatte derfor uden uheld.

USA anmoder Statens Serum Institut om hjælp

Danmark var nu det eneste land i verden, dervaccinerede mod polio. Dr. Salk, der havde

hjulpet så beredvilligt med igangsættelse af dendanske vaccineproduktion, anmodede nuHerdis von Magnus om at komme til USA for at rådgive vedrørende kontrolsystemet ogvaccinationsprocedurerne. Efter få månederkom vaccinationerne igen i gang i USA, men iden øvrige verden havde episoden skræmt såmeget, at poliovaccinationen blev udskudt iflere år. I 1957 og 1958 var der omfattendepolioepidemier i flere europæiske lande. IDanmark havde man forventet en stor epidemi,men der opstod kun 66 tilfælde, de fleste blandtuvaccinerede eller kun halvt vaccinerede.

I løbet af 1956 lykkedes det at udvide vac-cineproduktionen så meget, at man kunne til-byde gratis vaccination til alle mellem 5 måne-der og 40 år. Det blev også muligt at øge vaccine-dosis, således at man nu anbefalede 3 doser.Fra 1959 gik man over til at vaccinere med 1 mlvaccine subkutant (under huden) 3 gange.


0

500

1910


1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

1.000

1.500

2.000

2.500

1955: Vaccination mod polio (injektion)

1966: Vaccination mod polio (sukker)

Figur 159

Forekomst af polio

i Danmark.

Modstand mod poliovaccinationen

Trods rædslerne under de foregående års storeepidemier var der betydelig modstand mod poliovaccinen de første par år. Modstanden varforståelig set i lyset af den amerikanske vaccine-ulykke. Dyrebeskyttelsesorganisationerne for-søgte at blokere for anvendelsen af abenyrecelleri vaccineproduktionen, og vaccinationsmod-standerne mente ikke, at fordelene ved vaccina-tionen stod mål med de ukendte farer, som envaccination kunne indebære. Modstanden måogså ses i lyset af det faktum, at der endnu ikkeforelå sikre beviser på vaccinens effekt og ufar-lighed.

I denne situation optrådte Statens SerumInstituts direktør Jeppe Ørskov med stor klog-skab og autoritet. Fra den store vaccinations-kampagne mod difteri i krigsårene var hankendt for sin sikre og tillidsvækkende optræ-den. Befolkningen havde derfor på forhånd stortiltro til hans ord. Nu optrådte han igen offent-ligt som en varm fortaler for vaccinationen, oghan bakkede sine medarbejdere op – først ogfremmest Herdis von Magnus.

Da det i løbet af de følgende år viste sig, atpoliovaccinationen var meget effektiv, og at derikke var alvorlige bivirkninger forbundet medvaccinen, fik Staten Serum Institut og detsdirektør en meget stor prestige. Dette er sikkerten væsentlig årsag til, at det omfattende danskebørnevaccinationsprogram har kunnet gennem-føres med stor tilslutning og dermed stor effekt.


Figur 160

Herdis von Magnus.

Figur 161

Preben von Magnus.

Figur 162

Inger Petersen i

laboratoriet.

Sabins levende, afsvækkede poliovaccine (”sukkervaccinen”)

Dr. Albert Sabin havde i Cincinnati, USAudviklet en vaccine bestående af afsvækkedestammer af de tre forskellige typer poliovirus.Denne vaccine kunne gives gennem munden,for eksempel opsuget på et stykke sukker. OPV (oral polio vaccine) er den betegnelse, mananvender nu. Salks vaccine benævnes IPV(inaktiveret polio vaccine).

OPV formerer sig i tarmkanalens slim-hinder, hvor den dels udløser en lokal slim-hindeimmunitet, dels antistoffer i blodet.Slimhindeimmuniteten forhindrer poliovirus’indtrængen i værtsorganismen. Vaccinevirusudskilles med afføringen og kan smitte uvacci-nerede personer i omgivelserne. Herved øgesflokimmuniteten, men det betyder også, atvaccinevirus kommer i menneskepassager(spredes fra menneske til menneske). Dettemuliggør, at vaccinevirus ved tilbage-mutation(ændring af arveanlæggene) til den oprindelige”vilde” stamme, kan generhverve sin tabte viru-lens (evne til at forårsage infektion). OPV vargennemprøvet meget omhyggeligt, og i slutnin-gen af 1950’erne var OPV givet til flere millio-

ner mennesker uden bivirkninger og med storeffekt. Polio forsvandt simpelthen som dug forsolen i områder, hvor OPV blev anvendt. Davaccinen var billigere og lettere at anvende,afløste den hurtigt IPV i de fleste lande.

I Danmark bliver man ved med at anvende IPV

På grundlag af den vellykkede vaccination medden danske IPV fortsatte man med at anvendedenne i Danmark. I 1961 var der imidlertid enmindre epidemi med 141 tilfælde forårsaget aftype 1 og 3. Man besluttede derfor at supplere denførste vaccinationsrunde med større vaccinedoser.

I 1963 begyndte man at anvende OPV iDanmark. Da man havde kendskab til, at OPV imeget sjældne tilfælde kunne give polio medlammelser, valgte man at fortsætte med IPV ogsupplere med OPV, først med type 1, siden medtype 3 og sidst med type 2. Senere gik man overtil at anvende en OPV indeholdende alle tre typer.Denne kombination gav en meget sikker og lang-varig immunitet og beskyttede mod de sjældnetilfælde af polio forårsaget af den levende vaccine. IPV blev derfor fra 1959 en fast del af det dan-


Figur 163

Den nye bygning til

produktion af IPV

(inaktiveret polio vaccine)

til verdensmarkedet.


ske børnevaccinationsprogram, i 1970 blev denen del af kombinationsvaccinen DI-TE-POL(difteri-tetanus-polio), og fra 1997 blev den nyekighostevaccine føjet til, så vi nu anvender Sta-tens Serum Instituts DI-TE-KI-POL, der varden første vaccine i verden med fire kom-ponenter.

Det danske vaccinationsprogram har væretmeget effektivt. Der har kun været to tilfælde afpolio siden 1961, ét i 1969 og ét i 1976.

IPV-komponenten har sikret mod desjældne tilfælde af OPV-forårsaget polio, ogOPV har givet slimhindeimmunitet i tarm-kanalen og har derfor blokeret for import ogspredning af vildt poliovirus fra udlandet.

Kan polio udryddes

Det danske program har været ret upåagtet imange år. Det er kun blevet anvendt i visse deleaf Canada og i Israel.

I erkendelsen af, at der endnu i 1990 var100.000 tilfælde af polio med lammelser ogformentlig 10.000.000 tilfælde uden lammel-ser i verden, har WHO og UNICEF iværksat eninternational kampagne med henblik på entotal udryddelse af poliovirus. Efterhånden somdet ene land efter det andet bliver fri for vildepoliovirus, bliver de sjældne tilfælde af polio itilslutning til anvendelsen af OPV mere synlige.For helt at udrydde poliovirus er man derfornødt til at ophøre med anvendelsen af OPV.

Så længe man ikke har absolut sikkerhed for, atvirus er udryddet, er man derfor nødt til i enårrække at anvende IPV.

Dansk poliovaccine til verdensmarkedet

I Danmark er man nu i jubilæumsåret ophørtmed at anvende OPV. Herefter anvendes ude-lukkende Statens Serum Instituts IPV, som harværet anvendt uafbrudt i 47 år uden uheld.Længere end nogen anden poliovaccine.

Der er sket en stadig forbedring af vac-cinefremstillingen. Nu producerer man envaccine, som er totalt fri for animalske protein-stoffer. Risikoen for allergiske bivirkninger erderfor minimal, og den kan ikke overføre andresmitsomme sygdomme som for eksempelkogalskab. I løbet af 2002 tager Instituttet enny fabrik i brug. Den skal fremstille IPV tilDanmark og til eksport.


Figur 164

Dr. Sabin.


Fra Wassermann, Weil og Widal

til Elisa, PCR og hybridisering

Den diagnostiske virksomhed

ved Statens Serum Institut

5

Syfilis

Kolera og pest i St. Petersborg

Kolera hærgede i 1908-1909 St. Petersborg i enfrygtelig epidemi med 15.871 angrebne, hvoraf6.130 døde. Epidemien var forårsaget af foru-renet drikkevand fra floden Neva.

I 1909 var der en stor epidemi af pest,som man mente var ført fra Manchuriet til St.Petersborg med rotter via den transsibiriskejernbane (fuldført i 1904).

Allerede ved Statens Serum Institutsetablering havde man overført den diagnostiskevirksomhed vedrørende disse to sygdomme fra

Universitetets Laboratorium for MedicinskBakteriologi i Ny Vestergade til et afsides rum i”Serumanstalten”, som man dengang kaldteStatens Serum Institut.

Nu, hvor truslen fra disse epidemier varrykket så nær til landets grænser (2 døgn meddampskib fra St. Petersborg til København),sendte Justitsministeriet dr. Thorvald Madsenpå en ekspedition til St. Petersborg for at stude-re epidemierne på stedet og planlægge det dan-ske beredskab.

Ved hans hjemkomst besluttede ”Stats-kontoret for Sundhedsvæsen” at opføre en af-sides liggende bygning øst for Instituttet til atdiagnosticere disse farlige sygdomme. I 1910opførtes ”Diagnosestationen til Farlige Epide-miske Sygdomme”, almindeligvis kaldet ”Pest-og Kolerahuset”. I 1922 blev dette hus indrettettil oprensning af serum og blev nu til”Serumhuset”. Det er en smuk og harmoniskbygning, som af denne grund og på grund afsin centrale beliggenhed i det nuværendeInstitut kaldes for ”Juvelen”.

Diagnoseafdelingens baggrund

Ved Statens Serum Instituts etablering havdeman ikke beregnet plads til diagnostisk virk-somhed. Dette var ikke nogen forglemmelse;men skyldtes simpelthen, at der i 1902 ikkefandtes nogen mikrobiologisk diagnostik afinfektionssygdomme. Man kunne kun dyrke


Figur 165

”Diagnosestationen til Farlige

Epidemiske Sygdomme”, også

kaldet ”Pest- og Kolerahuset”,

opført i 1910 på et ”afsides

liggende areal” øst for

Instituttet.

ganske få bakteriearter, og den bakteriologisketeknik var uden terapeutisk betydning, da manjo ikke havde nogen effektiv behandling. Densparsomme diagnostiske virksomhed havdeudelukkende epidemiologisk interesse.

Det var selvfølgelig vigtigt, at man kunnestille den bakteriologiske diagnose på karan-tænesygdommene pest og kolera, så man havdeen mulighed for at hindre deres indtrængen ilandet. Det var også vigtigt, at man kunne på-vise tyfus, paratyfus og dysenteri, så mankunne isolere patienterne og forhindre smitte,og så man kunne opspore smittekilderne vedepidemiske udbrud af disse sygdomme.

Allerede i 1910 havde situationen ændretsig helt: Nu kunne man behandle difteri og stiv-krampe med serum, og Paul Ehrlich havde i1906 fremstillet salvarsan, en arsenholdigkemisk forbindelse, som kunne helbrede sy-filis. Salvarsan var det første stof, som mankunne kalde et kemoterapeutikum, det vil sige et stof, som kunne dræbe bakterierne inde ipatienten uden at skade patienten alvorligt.

Man havde også udarbejdet metoder tilpåvisning af antistoffer i blodprøver. Hervedvar man blevet i stand til at påvise, hvilken bak-terieart der var årsag til en sygdom (serologiskdiagnostik).

Den første serologiske undersøgelse,man anvendte på Statens Serum Institut, varWidal-reaktionen. Ved denne reaktion sætterman en dråbe serum fra patienten til enopslemning af tyfusbakterier. Hvis patienten

har antistoffer i blodet mod tyfusbakterier, vildisse klumpe sig sammen til synlige klumper,de agglutinerer. Ved at foretage undersøgelsenmed fortyndet serum kan man af fortyndings-graden få et udtryk for, hvor meget antistof derer i serum (antistoftiteren).

Det er klart, at hvis man har et antistofmod en kendt bakterie, kan man anvende densamme reaktion til at bestemme, om en ukendtbakterie er af samme art.

En tilsvarende serologisk reaktion er precipitationsreaktionen eller flocculationsreaktio-nen. Ved denne reaktion kan man påvise etopløst antigen, for eksempel et bakterietoksin.Når man sætter toksin til serum indeholdendeantistof imod toksinet, sker der en udfældningaf det uopløselige toksin-antitoksin-kompleks.


Figur 167

Agglutinationsreaktionen. Den

tidligste serologiske reaktion,

udarbejdet samtidigt af den

engelske bakteriolog Edward

Durham og den østriske bakte-

riolog von Gruber i 1896.

Figur 166

Paul Ehrlich, en lille mand, altid rygende

på en stor cigar; men én af de største

videnskabsmænd inden for kemoterapi,

immunologi og bakteriologi.

Figur 168

Syfilisbakterier er så tynde, at

de ikke kan ses ved sædvanlig

mikroskopi, men kun ved mørke-

feltsmikroskopi, hvor lyset kastes

ind fra siden og reflekteres af

bakterierne, så de ses som lysen-

de legemer på sort baggrund.

Samtidig mister toksinet sin giftighed, det neu-traliseres. Det var denne reaktion Arrhenius ogMadsen studerede (se side 134-35).

Wassermann-reaktionen og syfilis

Syfilis var langt ind i det tyvende århundrede enudbredt sygdom, der forårsagede store menne-skelige lidelser, psykiske og sociale tragedier,kroniske invaliderende tilstande og talrigedødsfald.

Syfilis er først beskrevet i slutningen afdet femtende århundrede, måske ført til Europafra Amerika sammen med tobak og kartofler afde spanske søfolk, som vendte hjem sammenmed Columbus. Mere sandsynligt er det, atsyfilis også har eksisteret i andre dele af verden,men i en mere afdæmpet form med epide-misk opblussen i tilslutning til krige, nød ogelendighed.

Det var den tyske bakteriolog FritzSchaudinn, som i 1905 påviste, at syfilis varfremkaldt af en skrueformet bakterie, Trepo-nema pallidum. Den kan ikke dyrkes og kan kunses i mikroskop med anvendelse af en specielteknik.

Syfilisbakterierne kan ikke tåle ind-tørring eller afkøling. De kan derfor kun over-føres ved direkte kontakt via varme og fugtigeslimhinder eller fra moder til foster gennemplacenta (moderkagen). Endelig kan de over-føres med blod dels som komplikation til blod-

transfusion, dels som det ses hos stiknarkoma-ner, der deler sprøjte. Syfilis ses derfor væsent-ligst som en seksuelt overført sygdom (STD =sexual transmitted disease) eller som en medfødtsygdom.

Uden behandling er syfilis en kronisksygdom med en dødelighed på ca. 25%.Sygdommen optræder i tre stadier. Første sta-die viser sig 3 uger til 3 måneder efter smittenved et sår på indgangsstedet for smitten, oftestpå genitalorganerne eller i mundhulen. Såretforsvinder i løbet af 1-2 måneder, og sygdom-men går derefter over i andet stadie, hvor der erhævede lymfeknuder og hududslæt. Dissesymptomer kan forsvinde, hvorefter der kan gåti år eller mere, før sygdommen bryder ud igeni det tredje stadie. Tilstanden uden symptomerkaldes latent (hvilende) syfilis.

I tredje stadie er der tale om lokaliserede,kroniske infektioner, enten i centralnervesyste-met, hjertet, legemspulsåren eller i hud- ogbindevæv. I centralnervesystemet angribes


Figur 169

Medfødt syfilis.

selve hjernen. Dette fører til demens ofte led-saget af hallucinationer (vrangforestillinger) ogpsykotiske symptomer, for eksempel storheds-vanvid (dementia paralytika). Der kan også værelammelser og voldsomme smerter i benene(tabes dorsalis).

Syfilis smitter fra mor til barn i foster-stadiet. Dette kan resultere i abort eller fødsel afet dødfødt barn eller et barn med svære defek-ter. Men barnet kan også tilsyneladende værehelt normalt ved fødslen, for så senere at udvik-le syfilis, der ofte viser sig ved døvhed og for-sinket mental udvikling.

Indtil fremkomsten af salvarsan, udvikleti 1908 af Paul Ehrlich, og senere fremkomstenaf penicillin i 1943, behandlede man med gif-tige kviksølvpræparater, der medførte kroniskkviksølvforgiftning med blandt andet hjerne-skade, hårtab og tandudfald til følge. Selv efterbehandling fik syfilispatienter derfor ofte entragisk skæbne, og der var mange af dem!

Denne korte oversigt over sygdommen skalerindre om, hvor rædselsfuld en sygdom detvar på den tid, da Statens Serum Institut blevetableret. Man havde ingen effektiv behand-ling, og man kunne ikke stille diagnosen medsikkerhed.

Det var derfor et vendepunkt, da dentyske bakteriolog August von Wassermann i1906 beskrev en metode til at påvise antistofferi blodet hos patienter med aktiv eller hvilendesyfilis. Denne reaktion kaldes for Wassermann-reaktionen eller WR og har været en væsentligårsag til, at det er lykkedes at bekæmpe syfilis.

Diagnoseafdelingen oprettes i 1910

I 1908 havde dr. Harald Boas vist nytten afWassermann-reaktionen (WR) ved påvisning afsyfilis. Han indførte metoden på Statens SerumInstitut, og i løbet af kort tid strømmede det ind


Figur 170

Oluf Thomsen i laboratoriet

1910. Han var den første

afdelingsforstander for

Diagnoseafdelingen. I 1920

efterfulgte han Carl Julius

Salomonsen som professor

i almindelig pathologi ved

Københavns Universitet.

med blodprøver fra hospitaler og læger. Dettevar stærkt medvirkende til, at Medicinal-komissionen af 1908 besluttede dels at udvideInstituttet (se side 36), dels at anerkende detsfunktion som landets centrallaboratorium forepidemiologiske og serologiske undersøgelser.

Som en konsekvens heraf oprettedes i1910 den såkaldte Diagnoseafdeling meddr.med. Oluf Thomsen som leder. OlufThomsen havde sammen med Boas og J.R.Mørch forbedret teknikken ved Wassermann-reaktionen og gjort den til en meget specifik ogpålidelig reaktion. Den reaktion, som anvendesi dag, er udarbejdet i 1950’erne af Henning

Schmidt i hans disputatsarbejde. Den anvendestil den første undersøgelse af blodprøver. Ved fundaf positiv reaktion anvendes nyere immun-kemiske metoder (ELISA, se side 192 og 265).

Diagnoseafdelingen viste sig at være enlivskraftig størrelse, som formerede sig uhæm-met ved knopskydning. Nyligt opdagede syg-domme og diagnostiske metoder førte til opret-telse af laboratorier, der siden blev til selvstæn-dige afdelinger. Wassermann-reaktionen bleven standardundersøgelse, som man foretog påalle patienter, gravide og bloddonorer. Det blevden mest anvendte blodundersøgelse i det 20.århundrede, og i en lang årrække Instituttetsstørste laboratorieaktivitet. Den blev derfor over-ført til en selvstændig ”Wassermann-afdeling”.Siden kom der en tuberkuloseafdeling, en sal-monellaafdeling (tyfus og paratyfus), en gono-kokafdeling, en leptospiroseafdeling (Weilssygdom), en pneumokokafdeling, en streptokok-afdeling, en koliafdeling og mange flere.

Inden denne knopskydning omtales nær-mere, skal den fortsatte bekæmpelse af syfilisbeskrives.


Figur 171

August von Wassermann, Robert Kochs

medarbejder, som i 1906 beskrev en metode

til påvisning af syfilisantistoffer i blodet,

Wassermann-reaktionen (WR).

Figur 172

Behandling af patient med syfilis med

kviksølvsdampe, ca. 1600. Kuren førte til

kronisk kviksølvforgiftning med tab af hår

og tænder. Kuren var ofte værre end syg-

dommen.

Kan syfilis udryddes?

Teoretisk set skulle det være muligt at udryddesygdommen syfilis. Syfilisbakterierne har ikkenoget kendt tilholdssted uden for den men-neskelige organisme, og syfilis kan med sik-kerhed helbredes med penicillin og andre antibiotika. Der findes ingen sunde smitte-bærere, men sygdommen kan i lange periodervære næsten symptomløs og dog kunne smit-te. Det følger heraf, at hele bekæmpelsen af-hænger af, om man har en pålidelig dia-gnostisk reaktion.

Den omtalte Wassermann-reaktion (WR)er en sådan reaktion. Den bliver positiv hos allepatienter med syfilis og holder sig positiv etstykke tid efter, at sygdommen er helbredt.

Man blev hurtigt klar over disse mulig-heder, og Statens Serum Institut registreredederfor fra 1919 alle patienter med positiv WR i et kartotek. Dette kartotek er siden blevetvidereført og har været af uvurderlig betydningfor behandling og forebyggelse af denne frygte-lige sygdom. Man har kunnet opspore smitte-kilder og kontrollere, om patienterne var blevetendeligt helbredte, og man har kunnet begræn-se behandlingen, således, at man ikke behand-lede patienter med ”ar i blodet”, det vil sige pati-enter, som stadig var WR-positive trods overs-tået sygdom. Dette kartotek har fra indførelsenværet ført på en sådan måde, at det var let atimødekomme den langt senere indførte regis-terlovgivnings krav om anonymitet.


1870

Antal tilfælde

1950 1970 1990

0

100

50

150

200

250

1890 1910 1930 2001

Figur 173

Forekomsten af syfilis i Danmark fra 1877 til i dag. Denne kurve er alene på grund af

sin lange observationstid enestående i verden. En pålidelig diagnostik og en omhyggelig

registrering er forudsætningen for, at det er lykkedes at bekæmpe syfilis.

Figur 174

Kurve over antallet af børn med medfødt syfilis i Danmark fra 1877 til nu. Ifølge lov

fra 1946 om bekæmpelse af veneriske sygdomme, fik alle gravide kvinder foretaget

WR-undersøgelse, og de WR-positive blev behandlet med penicillin. Dette førte til, at

medfødt syfilis nu er udryddet her i landet bortset fra enkelte importerede tilfælde.


0

1870 1950 1970 1990

1.500

500

2.500

3.500

4.500

1890 1910 1930 2001

Antal tilfælde


Allerede inden WR blev indført, havde manregistreret syfilistilfælde på grundlag af den kli-niske diagnose. Dette gælder såvel erhvervedetilfælde som medfødte tilfælde. Man har derforpålidelige oplysninger om forekomsten af syfilisi Danmark siden 1877 (se figur 173 og 174).

Som det fremgår af kurverne stiger antal-let af tilfælde af let forståelige grunde i relationtil krige. Siden indførelsen i 1910 af en pålide-

lig diagnose med opsporing og behandling afsmittede personer faldt antallet af tilfælde til etminimum omkring 1940. Under 2. verdens-krig steg tallet på ny til næsten samme niveau,som før bekæmpelsen startede. Efter krigenlykkedes det omkring 1960 at nå ned på etmeget lavt niveau, så man nu øjnede mulig-heden for, at sygdommen lod sig udrydde.


Figur 175

Krydset immunelektroforese. Dr.med.

Niels Axelsen fra Københavns Universitets proteinlabo-

ratorium blev ansat ved Statens Serum Institut i 1977.

Han indførte moderne immunkemiske metoder blandt

andet inden for syfilisserologien.

Den menneskelige natur er svag

I 1960’erne oplevede man en seksuel ”frigørel-se”, der førte til en stigning i antallet af syfilis-tilfælde forårsaget af såvel hetero- som homo-seksuel smitte. Man var ikke mere bange forkønssygdomme og uønskede graviditeter, ogTjæreborg og Spies gjorde det muligt at rejse tilvarmere himmelstrøg og slå sig løs. Samtidigblev kondomer afløst af p-piller, der jo ikkebeskytter mod seksuelt overførte sygdomme.Det lykkedes at diagnosticere og behandle desmittede, og den lovpligtige Wassermann-reak-tion, som siden 1946 blev foretaget på alle gra-vide kvinder, hindrede, at denne opblussenførte til et større antal tilfælde af medfødt syfilismed de dermed forbundne frygtelige menne-skelige og sociale omkostninger.

Intet er så galt, at det ikke er godt for noget!AIDS/HIV-epidemien, som her i landet begynd-te i 1982, medførte en betydelig ængstelse ibefolkningen for seksuelt overførte sygdommemed en deraf følgende propaganda og vejledningi ”sikker sex”. Dette har resulteret i et stærkt faldi antallet af syfilistilfælde her i landet. På basis af

data fra syfilisregisteret turde man i 1983 ophørei Danmark med at undersøge bloddonorer (ca.400.000 prøver pr. år). Norge fulgte uden videreDanmarks eksempel, men ingen andre lande harså pålidelige data, at de har turdet følge voreseksempel. Dette viser betydningen af en pålideligcentraliseret laboratorievirksomhed, når der skalforetages besparelser på et rationelt grundlag.


Figur 176

Princippet i krydset gelelektroforese.

Nukleosid-trifosfater

Hvem skal gøre arbejdet,og hvem skal tjene pengene?

Der findes i dag flere forskellige ”diagnostiskekits” til serologisk diagnose af syfilis. De frem-stilles kommercielt og tilbydes hospitaler oglaboratorier til konkurrencedygtige priser.

Disse ”kits” er af varierende kvalitet, mensom regel lette at anvende. Da der på verdens-plan foretages så mange tests, er det en godforretning at fremstille sådanne ”gør det selv”-prøver.

Det er relativt let at foretage en screening;men problemerne er knyttet til kontrol og re-gistrering. Der findes en del såkaldte falsk-posi-tive reaktioner, som skyldes andre sygdomme.At afkræfte sådanne falsk-positive resultaterkræver omstændelige undersøgelser og gen-tagne kontroller. Dette betyder, at det er en godforretning at foretage screeningsundersøgelser,jo flere, des bedre forretning; men dermed fin-des flere positive resultater, der kræver kontrolog udredning. En decentralisering af syfilis-diagnostikken vil derfor let føre til den para-doksale situation, at de decentrale laboratoriertjener pengene, medens de centrale reference-laboratorier bærer omkostningerne.

Syfilisdiagnostikken og den tilhørendekliniske rådgivning udføres her i landet stortset kun af Statens Serum Instituts syfilislabora-torium, som er en del af den klinisk-biokemi-ske afdeling. Afdelingen er ikke blot ansvarligfor den nationale bekæmpelse af sygdommen,

men er desuden internationalt samarbejds-,reference- og forskningscenter under WHO. Pådenne måde udnyttes det helt enestående dan-ske erfaringsmateriale i den internationalekamp mod syfilis.

Syfilis er på internationalt plan stadig etkæmpe problem. Dette gælder især udviklings-landene; men betydelige udbrud af sygdom-men er også for nyligt set i USA. Et særligt pro-blem udgør landene i den forhenværende Sov-jetunion, hvor sygdommen har bredt sig i foru-roligende grad som følge af samfundsomvælt-ningen og det stærkt forøgede samkvem eftermurens fald. Vi har således endnu en gang fåetsyfilis i stort omfang tæt på Danmarks grænser.I de sidste år er der registreret en stigning iantallet af syfilistilfælde i Danmark, væsentligstforårsaget af importerede tilfælde. Stigningener dog stadig ganske lav og overvåges nøje.

Udviklingen har således vist, at det ikkeer nok at bekæmpe de smitsomme sygdommeinden for landets egne grænser. Både af hensyntil os selv og befolkningen i de fattige lande harvi en forpligtigelse til at føre kampen videre.

Statens Serum Institut har en førerposi-tion på dette område. Den bør udnyttes til gavnfor de fattige lande og ikke sættes over styr somfølge af en decentralisering af diagnostikken.


Statens Serum Institut bliver til landets centrallaboratorium for diagnostik af infektionssygdomme

Den ene aktivitet fører den anden med sig! Tilproduktion af serum hører en dyreafdeling,bakteriologisk dyrkningsteknik, en nærings-middelafdeling, som kan producere gode sub-strater til dyrkning af mikroorganismer, ogimmunologisk teknik, så man kan måle toksi-ner og antitoksiner. Alle disse forudsætningervar tilvejebragt på Statens Serum Institut. Udover ”Universitetets Laboratorium for MedicinskBakteriologi” i Ny Vestergade var Statens Se-rum Institut det eneste sted i landet, hvor manbeherskede den nye mikrobiologiske teknik.

Instituttets grundlægger, professor CarlJulius Salomonsen, var en usædvanlig inspire-rende personlighed. Hans kursus i medicinskmikrobiologi tiltrak mange af tidens mest frem-ragende læger, som siden søgte ud på ”AmagerInstituttet” for at arbejde inden for den nyevidenskab. Dette resulterede som regel i endoktordisputats, der kvalificerede til en ledendehospitalsstilling. Tilbage i det kliniske arbejdevirkede disse læger som Instituttets ambas-sadører inden for sundhedsvæsenet. De rekrut-terede nye medarbejdere til Instituttet, bragtekliniske problemer tilbage til Instituttet og for-midlede Instituttets kontakt med klinikerne.Det var Salomonsen, som udløste dette selvfor-stærkende samarbejde, men det var dr.Thorvald Madsen, som altid sørgede for gode

arbejdsopgaver, gode arbejdsforhold og megenhjælp. Pladsforholdene og lønnen var ringe til at begynde med, men det videnskabeligemiljø og det indbyrdes samarbejde var ene-stående. Det var også Thorvald Madsen, somtiltrak udenlandske forskere, hvilket i høj gradbefrugtede det videnskabelige miljø.

Disse forhold medførte, at de videnskabe-lige resultater myldrede frem fra Instituttet.Doktordisputatserne raslede ned som modneæbler, når man ryster et frugttræ. Dette udtrykanvendte Finansministeriets tilsynsførende vedStatens Serum Institut, departementschef K.H.Kofoed ved sin tiltræden i 1931. Sikkert ikke i

Diarésygdomme og levnedsmiddelepidemier


Figur 177

Udenlandsk

gæsteforsker.

Dr. Hideyo

Nogouchi

fra Japan ses her

sammen med

Thorvald Madsen.

nogen positiv betydning. Han havde regnet ud,at en disputats gennemsnitligt kostede staten2.000 kroner. Han pålagde Thorvald Madsenat dæmpe denne forskningstrang, et pålæg,som fik den stik modsatte effekt.

K.H. Kofoed virkede som tilsynsførendeved Statens Serum Institut i mange år. Hanblev efterhånden en god ven af ThorvaldMadsen, en varm støtte for Instituttet i mini-steriet og en ivrig fortaler for den videnskabe-lige aktivitet, specielt når denne blev finansieretaf fondsmidler, som Thorvald Madsen skaffedetil Instituttet i en lind strøm.

Én af Diagnoseafdelingens første opgavervar at opklare årsagen til de store epidemier afdiarésygdomme, som hærgede landet. I tilslut-ning hertil påviste C.O. Sonne (senere profes-sor i intern medicin) de giftfattige dysenteri-bakterier, paradysenteribakterierne, som sidenkom til at bære hans navn (Shigella sonnei).

Under den første verdenskrig blev sik-ringsstyrken indkaldt, og unge mænd fra helelandet blev stuvet sammen i elendige midler-tidige kaserner. En uundgåelig følge heraf blevepidemier af ondartet meningitis. Diagnose-afdelingen optog studiet af meningokokkerne,som var årsag til sygdommen, og der blev frem-stillet et meningokokserum, som blev anvendttil forebyggelse af meningitis under udbrud i skoler, kaserner og i flådens skibe.

Efter at difteri var aftaget i hyppighed, varkighoste blevet den børnesygdom, som forår-sagede flest dødsfald. Det lykkedes at bekræfte,


Figur 178

Udenlandsk gæsteforsker i

laboratoriet. Dr.Thalquist

fra Finland.

at den bakterie, som var fundet få år tidligere afJules Bordet fra Pasteurinstituttet, var årsag tilsygdommen. Diagnoseafdelingen udarbejdedesom det første laboratorium i verden en diag-nostisk metode til påvisning af denne bakterieEt arbejde, som førte til udviklingen af kig-hostevaccinen.

Den spanske syge og dens konsekvenser

Da den første verdenskrig sluttede ved våben-stilstanden d. 11. november 1918, og soldater ogkrigsfanger begyndte at vende hjem, anedeingen, at endnu værre prøvelser og rædsler ven-tede forude. Allerede i efteråret 1918 havde derværet udbrud af influenza blandt soldater i enoverfyldt militærforlægning i Kansas i USA. Ivinteren 1918-1919 udbrød der imidlertid en ver-densomspændende influenzaepidemi. Den dødehen i løbet af sommeren 1919, men blussede på ny op i vinteren 1919-20. I alt døde der ca. 27millioner mennesker. Dødeligheden var højestblandt unge voksne og blandt ældre mennesker.Særlig voldsom var sygdommen i de store mili-tærforlægninger, hvor soldaterne ventede påhjemsendelsen. I en enkelt amerikansk mili-tærforlægning døde der i løbet af én måned fleresoldater af influenza, end der faldt i slaget vedPashendale, som var et af krigens blodigste slag.

Epidemien blev kaldt ”den spanske syge”,ikke fordi den stammede fra Spanien, menfordi den spanske konge døde som et af de

første ofre for sygdommen. Influenzavirus blevførst opdaget i 1933, men den tyske bakteriologPfeiffer havde i 1882 påvist en lille stavformetbakterie i svælget hos patienter med influenza.Han kaldte den for influenzabacillen, nu hed-der den Haemophilus influenzae. Den findesregelmæssigt hos patienter med influenza,men er kun en ledsagebakterie. Det sammegælder pneumokokker, streptokokker og sta-fylokokker. De nævnte bakterier bidrog imid-lertid til den høje dødelighed under epidemien.

For Statens Serum Institut betød epide-mien et stigende antal henvendelser fra læger


Figur 179

Lille pige med meningokokinfektion, som er en af de vold-

somste infektioner, man kender. 18 timer før dette billede blev

taget, var den lille pige helt rask. Heldigvis kan sygdommen nu

behandles med antibiotika, men diagnosen skal stilles hurtigt.

og hospitaler om hjælp. Man havde dog ingenhjælp at tilbyde. Man kunne påvise de nævnteledsagebakterier, men påvisningen fik ingenbehandlingsmæssige konsekvenser. Derimodrettedes opmærksomheden i stigende gradmod epidemiologiske problemer.

I mellemkrigsårene oplevede man alvor-lige epidemier af streptokokinfektioner, førstog fremmest skarlagensfeber, men også affølgesygdommene gigtfeber og glomerulonefritis(nyrebetændelse). Tyfus, paratyfus og dysenterisamt mildere former for mave-tarm-infektionergav med jævne mellemrum anledning til epide-mier. ”Pfeiffers bakterie” (Haemophilus influen-zae), som ganske vist ikke var årsag til influen-za, var sammen med pneumokokker og strep-tokokker årsag til luftvejsinfektioner og mellem-

ørebetændelse, og en særlig type af Haemo-philus influenzae (type b) forårsagede menin-gitis og strubelågsbetændelse med meget højdødelighed.

Det var, som om verdenskrigen og denspanske syge havde medført en almen svækkel-se af befolkningen og en øget evne hos en delmikroorganismer til at forårsage alvorligereinfektioner. Det var en frustrerende situation,fordi man ikke havde nogen effektiv behand-ling. Man kastede sig derfor over forebyggel-sen, dels ved vaccination og serumbehandling,dels ved smitteopsporing og forbedret hygiejne.Dette krævede en stor indsats fra StatensSerum Institut. Man måtte være i stand til atstille en nøjagtig bakteriologisk diagnose og tilat finde kendetegn ved de enkelte bakterie-stammer, således at man kunne følge deres vejfra smittekilden til patienterne.

Typebestemmelse blev vejen til epidemibekæmpelse

Ved Robert Koch-Instituttet i Berlin arbejdededer en usædvanlig begavet og ihærdig viden-skabsmand, dr. Fritz Kauffmann. Han havdestuderet salmonellabakteriernes indbyrdesslægtskabsforhold. Salmonellabakterierne kal-des også for de patogene tarmbakterier. De lig-ner de normale tarmbakterier, men forårsagerofte infektioner som tyfus, paratyfus og mave-tarm-infektioner (musetyfus). Kauffmann


Figur 180

Opspyt fra patient

med lungebetændelse

forårsaget af Haemo-

philus influenzae.

Denne bakterie er meget

lille og vanskelig at

dyrke. Derfor overses

den ofte.

havde i 1933 sammen med englænderen BruceWhite opstillet et skema for identifikation ogunderinddeling af salmonellabakterierne i arterog typer, det såkaldte Kauffmann-White-skema.

På grund af sin jødiske afstamning blevhan afskediget fra Robert Koch-Instituttet. Pådet tidspunkt havde Thorvald Madsen ved selv-syn set, hvorledes fattigdom og arbejdsløshed iTyskland efterhånden førte til den nazistiskemagtovertagelse og de organiserede jødeforføl-gelser. Han var derfor aktiv i den danske komi-té til hjælp for landflygtige åndsarbejdere.Kauffmann skrev derfor til Thorvald Madsen forat ansøge om en stilling ved Statens SerumInstitut. Stor var hans forundring, da han fik detsvar, at der desværre ikke var nogen ledig stil-ling ved Instituttet; men om han var interessereti en professorstilling i Kina. Thorvald Madsenhavde i 1930 besøgt Kina efter anmodning frade kinesiske sundhedsmyndigheder med hen-blik på at hjælpe med reorganisering af det kine-siske sundhedsvæsen. Han havde sammen medRajchmann fra ”Folkeforbundet” foreslået, at

landflygtige læger og videnskabsmænd kunneblive ansat i det kinesiske sundhedsvæsen.Kauffmann var på det tidspunkt rejst til Davos iSchweiz for at blive behandlet for lungetuber-kulose. Da der heldigvis ikke var nogen ledigstilling i Kina, blev han ansat som assistent iDiagnoseafdelingen. Han kom omgående tilKøbenhavn, hvor han fortsatte sit arbejde medinddeling af salmonellagruppens bakterier oghurtigt blev leder af Salmonellalaboratoriet.

Allerede i 1906 var man på Instituttetbegyndt at undersøge afføringsprøver for tyfus-og paratyfusbakterier og blodprøver for anti-stoffer over for disse bakterier ved hjælp af densåkaldte Widal-reaktion. Man kunne hervedbekræfte, at epidemier af disse sygdomme ofteudgik fra sunde smittebærere, der efter selv athave overstået sygdommen fortsatte med atudskille de pågældende bakterier i afføringen iårevis.

Det er let at forestille sig, at for eksempelen mejerist eller en kogekone ved uforsigtighedkunne overføre bakterierne fra deres egen


Figur 181

Fritz Kauffmann i

laboratoriet.

tarmkanal til madvarer og derigennem forårsa-ge en epidemi. Konsekvensen af dette blev, atman oprettede et kartotek over smittebærere. Itilslutning til epidemier forsøgte man at opspo-re smittekilden. Alle de smittede blev kontrolle-rede efter overstået sygdom for at se, om defortsatte med at udskille bakterierne og derformåtte betegnes som sunde smittebærere. Dettearbejde blev ledet af Sundhedsstyrelsens epide-miolog, som samtidig var ansat ved StatensSerum Institut. Epidemiologen sørgede for, atsmittebærerne fik påbud om ikke at beskæftigesig med tilberedning af madvarer eller andre

erhverv, som kunne indebære risiko for udbre-delse af smitte. De blev undervist i streng per-sonlig hygiejne og måtte kun anvende dereseget toilet.

Det er klart, at disse foranstaltninger blevlangt mere effektive, da det lykkedes Kauff-mann at inddele salmonellabakterierne i talrigetyper, således at man med stor sikkerhedkunne udpege smittekilden og opklare smitte-vejen. Alene ved denne foranstaltning lykkedesdet i Danmark at bekæmpe tyfus og paratyfus,som i 1910 var årsag til adskillige tusinde tilfæl-de årligt, medens det i 1938 kun var årsag til 35tilfælde.

Efter fremkomsten af antibiotika medvirkning på salmonellabakterier lykkedes det i1970’erne at udrydde bakterierne fra bacil-bærerne, som herefter slap for de belastende re-striktioner. Man kan nu behandle patienter medtyfus og paratyfus uden større risiko for at de bli-ver bacilbærere. Siden midten af 1970’erne erder kun set importerede tilfælde her i landet,men sygdommen er stadig udbredt i mangeudviklingslande, og stigende forekomst af resi-stens over for antibiotika truer med at gørebehandlingen ineffektiv.

To tusinde forskellige typer salmonellabakterier

Salmonellagruppens bakterier deles i to grup-per på grundlag af de sygdomme, de forvolder.


Figur 182

Instituttets tilsynsførende, departementchef K.H. Kofoed

og Thorvald Madsen. Kofoed mente, at der kom for mange

kostbare disputatser fra Instituttet; men som det

fremgår af billedet, kom han på bedre tanker!

Tyfus og paratyfus udgør den ene gruppe. Deter primært menneskesygdomme, og smitte-kilden er mennesker. Den anden store gruppeudgøres af de zoonotiske salmonellainfektioner,der som navnet antyder, primært er dyresyg-domme, der kun lejlighedsvis smitter menne-sker via fødemidler. Tyfus og paratyfus er almen-infektioner, der angriber hele legemet, og hvorbakterierne findes i blodet, medens de zoonoti-ske salmonellainfektioner som regel kun forår-sager mave-tarm-infektioner med kvalme,opkastning og diaré (gastroenteritis).

Medens bekæmpelsen af tyfus og paraty-fus lykkedes relativt hurtigt, var det langt van-skeligere at bekæmpe de zoonotiske salmo-nellainfektioner. Disse infektioner optrædersom regel som fødemiddelepidemier. Der skalmange bakterier til, før de kan forårsage syg-dom hos mennesker. Derfor går smittevejen fradyr via fødemidler som æg og kød. Hvis føde-midlerne ikke opvarmes tilstrækkeligt, kan bak-terierne overleve tilberedningen, og hvis føde-midlet dernæst opbevares uhensigtsmæssigt(uden tilstrækkelig afkøling), kan de formeresig, således at de nu optræder i en mængde,som vil forårsage sygdom hos de fleste.

Ved alvorlige fødemiddelepidemier blevder sendt prøver til Diagnoseafdelingen, oghvis der blev fundet salmonellabakterier blevdisse typebestemt i Kauffmanns afdeling. Detviste sig hurtigt, at der var et overvældendeantal forskellige typer. I dag kendes ca. 2.000forskellige typer. Hver type blev opkaldt efter

det sted, hvor epidemien først optrådte (f.eks.Salmonella ballerup, Salmonella dublin, Salmo-nella montevideo). Kauffman berettede om fun-dene til de internationale tidsskrifter og Salmo-nellaafdelingen udsendte antistoffer og type-stammer til interesserede laboratorier, som såselv kunne foretage typebestemmelse af deresegne stammer. Salmonellaafdelingen var ogsåbehjælpelig med at typebestemme tilsendtestammer fra andre laboratorier.

Den Internationale Salmonellacentral

Dette arbejde blev hurtigt meget omfattende ogøkonomisk belastende for Instituttet. Det lykke-des for Thorvald Madsen at skaffe midler fra”The Commonwealth Fund”, som var oprettet i1918 af Mrs. Stephen V. Harkness ”to dosomething for the welfare of mankind.” Pågrundlag heraf kunne man modtage opfordrin-gen fra ”The Salmonella Subcommittee of theInternational Association of Microbiologists” til at oprette den internationale salmonellacen-tral ved Statens Serum Institut. Dette skete i 1938 med godkendelse af FolkeforbundetsHygiejnekomité. Kauffmann blev leder afcentrallaboratoriet, og allerede i 1939 blev derudsendt over 4.000 teststammer og 2.000 por-tioner diagnostisk antiserum til laboratorierover hele verden.


Disputatsfabrikken

Fritz Kauffmann havde en enorm arbejdsevneog stillede de samme strenge krav til andre,som til sig selv. Han fik hurtigt sat sine med-arbejdere i gang med videnskabeligt arbejde.Snart blev Salmonellaafdelingen kaldt for ”disputatsfabrikken”. I september 1943 måttehan endnu engang flygte for nazisterne. Dennegang til Sverige, hvor han omgående blev ansathos professor Arvid Lindau ved Lunds Univer-sitet.

Dette betød på ingen måde, at arbejdetblev afbrudt, snarere tværtimod. Trods afbrydel-sen af forbindelsen til Hygiejnekomitéen iGeneve fortsatte Salmonellacentralen sin virk-somhed på Statens Serum Institut. Der var jonok af levnedsmiddelinfektioner under ratione-ringen i det besatte Danmark. Folk forsøgte at

supplere de sparsomme rationer ved at drage udpå landet og købe kød ved stalddøren. Det varganske vist forbudt. Der var razziaer i toge ogbusser, hvor man halede folk, der var belæssedemed landbrugsprodukter, ud og konfiskeredede gode ting. Men det var ingen hindring, mankunne jo sagtens have en halv gris på cyklen.Hjemme blev kødet og æggene konserveret,men metoderne var ikke altid helt betryggende,og så fik familie, slægt og venner salmonella-infektioner. Denne situation afspejler sig i demange danske navne på salmonellabakterierne(Salmonella give, glostrup, nyborg, amager).

Heller ikke Kauffman lå på den lade side.Han tiltrak straks unge svenske bakteriologer,som blev sat til at skrive disputatser (Sjösted,Möller og Vahlne), alle om kolibakteriernesstruktur og inddeling.

Efter krigens afslutning vendte Kauff-mann tilbage til Statens Serum Institut. Detlykkedes for Jeppe Ørskov, som nu var direktørfor Instituttet, og som videreførte ThorvaldMadsens internationale arbejde, at få overførtDen Internationale Salmonellacentral fraFolkeforbundets regi til WHO-regi i 1948. Idenne forbindelse er det værd at bemærke, atFolkeforbundets Hygiejnekomité var den ene-ste del af Folkeforbundet, som overlevede 2. verdenskrig, og som via den såkaldte”Interim Komité” dannede kimen til WorldHealth Organization (WHO). I 1951 blev DenInternationale Salmonellacentral udvidet tilogså at omfatte kolibakterierne.


Figur 183

Salmonellaplade.

Adhæsion – en forudsætning for infektion

I 1950 lykkedes det Kauffmann at interessere tounge læger i spørgsmålet om serologisk type-bestemmelse af andre tarmbakterier: IdaØrskov blev først ansat med den opgave at type-bestemme klebsiellabakterierne efter sammeretningslinier som salmonellabakterierne.Hendes mand, Fritz Ørskov, som var søn afdirektøren, var fast besluttet på ikke at blivebakteriolog og under ingen omstændigheder atblive ansat på Statens Serum Institut.Kauffmann ville det anderledes, og i løbet afkort tid var også Fritz ansat i afdelingen og igang med typeinddeling af kolibakterierne.Begge skrev disputats, Idas disputats om kleb-siella blev antaget og forsvaret i 1956, én uge førFritz’ om kolibakterierne.

Det viste sig snart, at der ikke blot var taleom to nye disputatser i den lange række, menat to fremragende unge forskere var blev knyt-tet til Instituttet. De virkede i en menneskeal-der (indtil 1992) og satte deres præg på udvik-lingen. Typebestemmelse var ikke blot et red-skab til den systematiske inddeling af bakterier;men blev i deres hænder et redskab til opkla-ring af vigtige sygdommes årsager, smittemå-der og smitteveje og dermed forebyggelse ogbekæmpelse.

Under arbejdet med typebestemmelse afklebsiellabakterierne bemærkede Ida Ørskov, atder i mange hospitalsafdelinger fandtes enophobning af samme type klebsiella. Dette



En kolibakterie adhærerer til overfladen af �en epitelcelle �fra urinblæren

Adhæsionen sker med pili fra baterien. I mellemrummet (glykokalyx) udskiller bakterien toksiner, der ødelægger cellevæggen

Receptorprotein �i cellevæggen Adhæsiner på �bakteriens pili��Toksin fra �bakterien�(enzymet �fosfolipase)��Cellemembranen�(fosfolipid)�

Figur 184

Kolibakterie med adhæsionsfimbriae hæfter sig

til oversiden af en urinvejsepitelcelle og opløser

cellevæggen med enzymer.

tydede på, at der skete smitte i afdelingen meddisse bakterier. Nærmere undersøgelser viste,at hospitalsinfektioner med klebsiella var et ud-bredt problem, som i høj grad skyldtes dårlighospitalshygiejne. Ved typebestemmelse af kleb-siella lykkedes det at opklare smittevejene vedudbrud af urinvejsinfektioner og luftvejsinfek-tioner, og på basis heraf kunne man gå i gangmed en rationel bekæmpelse af disse infek-tioner. Dette arbejde må i dag betragtes som etpionerarbejde inden for bekæmpelsen af hos-pitalsinfektionerne.

Senere lykkedes det Ida Ørskov at påvisede såkaldte adhæsionsfimbriae på kolibakterier.Adhæsionsfimbriae er tynde rørformede dan-nelser på bakteriernes overflade, som gør dem istand til at hæfte sig til cellerne i slimhindernesoverflade. Denne tilhæftning er af afgørendebetydning for bakteriernes evne til at forårsageinfektion.

Denne vigtige opdagelse var også afledtaf arbejdet med typebestemmelse af koli- ogklebsiellabakterierne. Landbohøjskolen havdeet problem med diarésygdom hos smågrise. Frade syge grise kunne man regelmæssigt dyrkekolibakterier, som blev sendt til den interna-tionale koli-klebsiella-central på Statens SerumInstitut. Her fandt Ida Ørskov en ny overflade-struktur som benævntes K88 i rækken af de så-kaldte K-antigener, som anvendes til type-bestemmelse af kolibakterierne. Ida Ørskovviste, at K88-antigenet var lokaliseret på koli-bakteriens fimbriae, og at antistoffer mod K88



E. coli uden �adhæsionspili

E. coli med �adhæsionspili, �som gør bakterien �i stand til at �hæfte sig til cellen

E. coli med �adhæsionspili, �som er dækket �af antistoffer. �Tilhæftningen er �herved hindret

Figur 185

Betydningen af adhæsion for udviklingen

af urinvejsinfektioner. Når der er anti-

stoffer tilstede i urinen mod bakteriens

adhæsionspili, kan den ikke hæfte sig

fast til cellerne i slimhinden.

kunne hindre kolibakteriernes tilhæftning tilslimhinden og dermed ophæve deres evne til atfremkalde sygdom.

Langt senere påviste den svenske forskerSvanborg Edén, at lignende adhæsionspilifandtes hos kolibakterier, der forårsagede urin-vejsinfektioner hos børn. På det tidspunkt varman blevet klar over den lokale slimhindeim-munitets store betydning som organismensførste forsvarslinie. Der blev påvist sekretoriskeantistoffer, det vil sige antistoffer, som udskil-les med blandt andet modermælk, urin, spyt,tarmsaft og tårevæske. Disse antistoffer forhin-drer bakteriernes adhæsion til slimhinderne ogdermed deres evne til at fremkalde sygdom,først og fremmest spædbarnsdiaré. Ida Ørskovsopdagelse af adhæsionspili var således detførste skridt til den revolutionerende erkendel-se af modermælkens store betydning for fore-byggelsen af infektionssygdomme hos spæd-børn. En erkendelse, som har haft stor betyd-ning i udviklingslandene, hvor modermælkser-statning i mange tilfælde førte til velnæredespædbørn, der så til gengæld døde af diarésyg-domme.

Spædbarnsdiaré med 50% dødelighed

I børneinstitutioner og hospitaler forekom afog til epidemier af diaré af en særlig voldsomkarakter, ofte med en dødelighed på 50%. Man kunne ikke påvise nogen patogen mikro-

organisme som årsag til disse epidemier, menman fik på et tidligt tidspunkt mistanke om, atvisse kolibakterier kunne spille en rolle.

Da Kauffmann i samarbejde med Knip-schildt, Ewertsen og Vahlne, som alle tre skrevdisputatser om emnet, havde udarbejdet ennogenlunde pålidelig serologisk typebestem-melse af kolibakterierne, var det derfor nærlig-gende at undersøge om de kolibakterier mankunne dyrke fra børn med diaré, tilhørte be-stemte typer. Annelise Dupont havde beskreveten voldsom epidemi i en københavnsk institu-tion med 400 tilfælde af spædbarnsdiaré, hvor-af halvdelen døde. Det blev vist, at tilfældenevar forårsaget af kolibakterier af samme type(O111).

Fritz Ørskov videreudviklede typeindde-lingen af kolibakterierne og påviste andre typer,som også kunne forårsage spædbarnsdiaré(O55 og O26). Dette satte i høj grad fokus påtypebestemmelsen af kolibakterierne. Kliniker-ne gik på jagt efter netop de kolibakterier, somkunne forårsage spædbarnsdiaré (de enteropato-gene kolibakterier) Man undersøgte afførings-prøver for disse bakterier, isolerede de angreb-ne børn, indtil udskillelsen ophørte, isoleredesmittebærere og gennemførte en forbedrethygiejne i institutionerne. Denne kampagneresulterede i, at disse infektioner blev bragtunder kontrol. Samtidig lykkedes det at forbed-re behandlingen ved hurtig og effektiv tilførselaf vand og salte. herved lykkedes det at redu-cere dødeligheden til næsten 0.


Den meget store praktiske nytte af typebestem-melsen af koli og klebsiella medførte oprettel-sen af selvstændige afdelinger, hvor Ida ogFritz Ørskov som ledere fortsatte deres arbejde.

I samarbejde med forskere fra MaxPlanck-Instituttet i Heidelberg lykkedes det atpåvise det biokemiske grundlag for den serolo-giske typeinddeling og identificere de polysac-charider og lipopolysaccharider, der udgør koli-bakteriernes overfladestrukturer og dermed deforskellige antigener.

I 1957-58 arbejdede Ida og Frits Ørskovhos nobelprismodtageren Joshua Lederberg iUSA. Dette samarbejde førte til de følgende års

studier af koliantigenernes genetik og over-førbarheden med plasmider af det tidligereomtalte fimbria-antigen K88.

Ris a la mande til 1000 mennesker

Inden for de seneste år er der sket en øgning iantallet af levnedsmiddelbårne infektioner iDanmark. Dette skyldes mange faktorer hvorafkun de vigtigste skal omtales her:

Som omtalt forårsager de zoonotiske sal-monellabakterier som regel kun familieepide-mier, fordi det kræver så mange bakterier at


Figur 186

Legionellabakterier, som er

synliggjort i mikroskopet efter

behandling med legionellaantistof

bundet til et grønt fluorescerende

farvestof. Fluorescensmikroskopi

se side 264.

fremkalde en infektion, at bakterierne skal for-mere sig i maden efter tilberedning. Modernemassetilvirkning af fødemidler kan gøre sådan-ne epidemier meget udbredte, som da kokkenpå Hovedbanegårdens restaurant ved juletidfremstillede en meget delikat ris a la mande.Den var fremstillet af prima råvarer, men for atgøre den ekstra delikat, havde kokken en bøttemed flækkede mandler, som han meget rund-håndet dryssede ud over portionerne inden ser-veringen. At mandlerne strakte til et par uger,og at den runde hånd ikke var helt ren, førteselvsagt til, at der hurtigt blev tale om et ordent-ligt bakteriedrys. De mange tilfælde førte til enundersøgelse, som hurtigt pegede på ris a lamanden, som alle havde spist. Undersøgelsenviste dog upåklagelige forhold i køkkenet, ogprøver af ris a la manden viste, at denne var frifor bakterier. Først en nærmere undersøgelseafslørede bøtten med mandeldrys.

Dybfrysere, køleskabe og mikrobølgeovne

Disse moderne hjælpemidler skulle hjælpe dentravle husmoder til hurtigt at servere friskemadvarer og skulle nedsætte risikoen for mave-tarm-infektioner. Dette sker da også i langt defleste tilfælde, men nogle bakterier (for eksem-pel Campylobacter og Listeria) er frigofile. Detvil sige, at de trives fint ved lave temperaturer.Under slagtning og fabriksmæssig tilberedningkan det vanskeligt undgås, at de dybfrosne kyl-

linger, andebryster og kalkunlår kommer til atindeholde enkelte frigofile bakterier. Dette gøringen ting; der er så få bakterier, og vi spiser joikke rå kalkunlår. Når vi så tilbereder mad-varerne i mikrobølgeovnen risikerer vi megetlet, at det ydre bliver ristet og lækkert, medensder stadig er iskrystaller i marven af knoglerne.Dette gør heller ingen ting, men når vi så gem-mer resterne i køleskabet, begynder de over-levende frigofile bakterier at formere sig, og nårman så spiser den kolde and 2. juledag, skal deret stærkt helbred til for at undgå at blive syg.

Vagtelæg, postejer, lucernespirer og hjemvendte turister

Industrielle produktionsmetoder, internationalhandel med fødevarer, hurtige transportmidlerog fjerne rejsemål er eksempler på nye faktorer,som i høj grad har ændret den epidemiologiskesituation og vanskeliggjort diagnostikken afmave-tarm-infektioner og dermed også fore-byggelsen og behandlingen. Det har betydet, at


Figur 187

Campylobacter, en bakterieart,

som forårsager mange tilfælde

af levnedsmiddelinfektion.

man til enhver tid må regne med, at et tilfældeaf akut diaré i Herstedvester kan være koleraerhvervet dagen før i Bangladesh, at en hus-standsepidemi i Valby kan være forårsaget afvagtelæg fra Italien eller luzernespirer fraUngarn. Man skal være forberedt på mangeflere forskellige diagnostiske muligheder, ogsmittevejene kan være meget krogede og sværeat gennemskue.

Hertil kommer, at bakterier som salmo-nella, koli og enterokokker kan være multi-resistente (det vil sige resistente over for alleeller næsten alle antibiotika). Resistensen kanskyldes plasmider (små stykker af bakteriernesarvemateriale), som kan overføres til bakterier ivore hjemlige husdyrs tarmkanal, for eksempelgennem importeret foder. Multiresistentebakterier kan opstå og spredes i et miljø medmisbrug af antibiotika som tilsætning til dyre-foder (se side 235-237).

For at påvise smittekilden og smittevejener det ikke mere tilstrækkeligt at anvende dentraditionelle serologiske og biokemiske type-inddeling. Der kræves nu en langt mere detal-jeret typebestemmelse, som ikke kun omfatterarvelige egenskaber styret af bakteriens genom,men også erhvervede egenskaber betinget afplasmider. Som en konsekvens heraf er mannu i stort omfang begyndt at typebestemmebakterierne i henhold til strukturen af deresgenetiske materiale, såvel det, der findes i bak-teriernes genom, som det, der findes på plasmi-der (DNA-typning, ribotypning).

Også et problem for landbrugseksporten

Der findes ca. 2,5 millioner køer, 15 millionergrise, 5 millioner æglæggende høns og 14 milli-oner slagtekyllinger i Danmark. Det er vigtigt,at holde dette store husdyrhold fri for zoono-tiske infektioner, der kan overføres til menne-sker med fødemidler. Plantedirektoratet kon-trollerer foderstoffer, Veterinærdirektoratetkontrollerer husdyrholdet og slagterierne ogFødevaredirektoratet kontrollerer fødemiddel-produktionen (fra ”gris til gaffel”).

Det fremgår heraf, at bekæmpelsen aflevnedsmiddelbårne infektioner i stigende grader blevet en international opgave. I Danmark er bekæmpelsen af disse infektioner blevetsamlet i Dansk Zoonosecenter, der er etablereti et samarbejde mellem Statens Serum Institut,Statens Veterinære Serumlaboratorium ogVeterinær- og Fødemiddeldirektoratet. Dettesamarbejde lever fuldt ud op til EU-kommis-sionens regulativer og beskrives i det euro-pæiske samarbejde som ”The Danish Plan”.

Dansk Zoonosecenter har inden for desidste 5 år påvist og bekæmpet adskilligeudbrud af levnedsmiddelbårne infektioner hurtigt og effektivt.



Papegøjesyge

Første februar 1930 ankom M/S Luisiana tilKøbenhavn fra Bahia i Sydamerika. På Køben-havns Red blev skibet bordet af karantæne-lægen. Mandskabet havde købt 30 papegøjer iBrasilien med henblik på at sælge dem iDanmark med en god fortjeneste. Imidlertidvar seks af besætningsmedlemmerne blevetalvorligt syge på sejlturen og måtte indlæggesmed papegøjesyge på Øresundshospitalet, somdengang var Københavns karantænehospital.Fem af papegøjerne blev sendt til StatensSerum Institut, for at man kunne stille diagno-sen. På det tidspunkt kendte man ikke meget tildenne sygdom i Danmark. Den var beskrevet itilslutning til et udbrud i Schweiz i 1880. Denangreb især papegøjer og beslægtede fugle,deraf navnet psittacosis (psittacos er græsk ogbetyder papegøje). I enkelte tilfælde smittededen mennesker og forårsagede lungebetændel-se og af og til en tyfuslignende sygdom med rethøj dødelighed. Man kunne ikke dyrke mikro-organismen. Dette lykkedes først i 1930 for denengelske bakteriolog S.P. Bedson, som påviste,at sygdommen var forårsaget af en mikroorga-nisme, som kun kunne formere sig inde ilevende celler. Bedson dyrkede den på vævs-kultur. Det viste sig at være en bakterie, somblev opkaldt efter ham (Bedsonia).

I tilslutning til undersøgelsen af pape-gøjerne på Statens Serum Institut, blev afde-lingsforstanderen i Diagnoseafdelingen Martin

Kristensen og tre af hans medarbejdere syge.Martin Kristensen blev indlagt på Blegdams-hospitalet og svævede mellem liv og død i etstykke tid. Dette gjorde selvfølgelig et stort ind-tryk på Instituttets personale, ikke mindst påThorvald Madsen. Hans forskrækkelse blevikke mindre en dag, da han i sit arbejdsværelseblev forstyrret af to drenge: hans yngste søn,Steen, og dennes legekammerat Viggo. De komind hujende som indianere og svingede medspraglede papegøjefjer. De havde fundet en dødpapegøje i en autoklavespand i Instituttets

Ornithose, brucellose og toksoplasmose

Figur 188

Overlæge dr.med.

Martin Kristensen,

som var leder af

Diagnoseafdelingen

fra 1922 til 1958.


kælder. Formentlig har papegøjen været auto-klaveret på det tidspunkt. Indianerne slap udenmen. Steen Madsen blev siden medicinsk over-læge på Centralsygehuset i Næstved, og ViggoFaber blev overlæge og professor i epidemiskesygdomme på Blegdamshospitalet.

Papegøjesygen på Færøerne

Et par år senere beskrev dr. Arthur Rasmussen på Færøerne en epidemisk optrædende lunge-betændelse. Den optrådte hvert år i septembermåned og angreb fortrinsvis voksne kvinder.

Figur 189

Fuglefjeld på Færøerne.

©BAM/Per Folkver.


Det var en alvorlig sygdom med 20-30% døde-lighed. Dr. R.K. Rasmussen i Eide fik mistankeom, at sygdommen kunne være den omtaltepsittacose. Hvert år i august måned forladerstormfugleungerne fuglefjeldet. De er endnuikke flyvefærdige og opholder sig i den følgendetid på havet, hvor de fanges. Det er mændenesarbejde at fange dem; men det er kvinderne,som siden renser og plukker dem. Under dettearbejde smittes de ved indånding af støv fra fjerog ekskrementer. Dr. Rasmussen i Eide ind-samlede stormfugleunger og prøver af blod frade syge kvinder. Dette materiale blev på for-anledning af Statens Serum Institut sendt tilRobert Koch-Instituttet i Berlin, hvor det lykke-des at påvise psittacose-”virus” i fuglenesorganer og i de syge kvinders blod. Man fandttilsvarende antistoffer i blodet hos rekonvale-scenterne efter sygdommen.

Stormfuglene på Færøerne er måger(Fulmarus glacialis) og ikke papegøjer. Efterhån-den blev man derfor klar over, at sygdommenforekom meget udbredt blandt vilde fugle, stue-fugle, høns, ænder og kalkuner. Sygdommenhos mennesker er derfor blevet omdøbt tilornithosis (ornithos er græsk og betyder fugl).Medens de første epidemier havde en høj døde-lighed er ornithose i dag som regel en mindrealvorlig sygdom, som oftest viser sig i form aflungebetændelse. Som regel får man mistankeom ornithose, når penicillinbehandling ikkehar nogen effekt. Så kalder man sygdommenfor primær atypisk pneumoni (kold lunge-

betændelse). Denne sygdom kan være forårsa-get af flere andre mikroorganismer, blandtandet legionellabakterier og mykoplasma ogkan behandles effektivt med andre antibiotika.

Statens Serum Institut har spillet en storrolle i opklaringen af ornithose. Det har vist sig,at sygdomsårsagen ikke er et virus, men en bak-terie, som kun kan vokse inde i levende celler.Man kalder nu disse mikroorganismer for klamydier. Chlamydia psittaci var den første, derblev beskrevet. Siden har man fundet flere beslægtede arter, som forårsager udbredte syg-domme, som for eksempel den ægyptiske øjen-sygdom (trakom), der er årsag til mange millio-ner tilfælde af blindhed, og den meget udbredtekønssygdom (klamydia urethritis), som i dag eren af de vigtigste årsager til barnløshed. Forganske nylig har man fundet, at klamydier for-årsager betændelse i blodkarrene og formentliger en væsentlig årsag til hjertekarsygdomme.

Figur 190

Chlamydia trachomatis i

en vævskultur. Denne

mikroorganisme kan kun

formere sig inde i levende

celler.


Det var farligt at være bakteriolog

I dag anser man det ikke for specielt risikabeltat arbejde med mikroorganismer i laboratoriet,når blot man overholder de gældende sikker-hedsforskrifter. I de første mange år af StatensSerum Instituts eksistens blev der imidlertidudført et pionerarbejde, som var forbundet medbetydelig risiko, fordi man ikke kendte syg-domsårsagerne og mikroorganismernes smit-temåder og smitteveje. Her skal kun omtalesMartin Kristensens påvisning af kalvekast-ningsfeberens betydning for sygdommen bru-cellose (svingfeber) blandt mennesker og Borg-Petersens undersøgelser vedrørende Weils syg-dom. Begge sygdomme er meget smitsommeogså under laboratorieforhold, og har forår-saget mange laboratorieinfektioner, en del med dødelig udgang, fordi disse bakterier kantrænge gennem intakt hud. Kalvekastnings-feber er primært en sygdom blandt køer forår-saget af Brucella abortus bang (opkaldt efter dendanske veterinær Bernhard Bang). Den for-årsager abort (kastning) hos kvæget og kansmitte dyrlæger ved direkte kontakt med sekretfra de syge køer. Martin Kristensen viste, at syg-dommen også kunne overføres med mælken,og at den var langt hyppigere hos menneskerend tidligere antaget. Han indførte rutinemæs-sig undersøgelse for denne infektion i tilslut-ning til Widal-reaktionen for tyfus og paratyfus.Martin Kristensens og Bangs indsats førte til, atDanmark var det første land, hvor kalvekastnin-

gen blev udryddet. I mange år har man kun setbrucellose som en sjælden importeret sygdomher i landet.

Weils sygdom er en meget alvorlig syg-dom med høj dødelighed. Den angriber isærlever og nyrer og overføres fra rotter til menne-sker. Borg-Petersen viste, at lignende sygdom-me også forekommer i Danmark. Foruden denbakterie (Leptospira icterohaemorrhagiae), somforårsager den egentlige Weils sygdom, påvistehan lignende bakterier (Leptospira sejrø), somoverføres med mus. Takket være Borg-Petersens konsekvente opsporing af disse syg-domme forekommer de nu sjældent her i lan-det. Der ses kun enkelte importerede tilfældeog tilfælde blandt mennesker beskæftiget meddambrug.

Toksoplasmose

Toksoplasmose er en sygdom forårsaget af enéncellet parasit, Toxoplasma gondii. Parasittenblev påvist hos dyr i 1908. I 1923 påviste manden som årsag til medfødt betændelse i nethin-den hos et barn, og i de følgende år fandt manen del tilfælde hos nyfødte som tegn på smittefra moderen under graviditeten. Det var imid-lertid vanskeligt at stille diagnosen, indtil deamerikanske forskere Albert Sabin og HarryFeldman i 1948 beskrev den såkaldte ”dye test”.Princippet i denne test beror på, at parasittenmister sin modtagelighed for et farvestof, når


den er påvirket af antistof. I 1961 beskrev dr. J. Chr. Siim i sin disputats erhvervet tokso-plasmose hos voksne.

Siim havde siden 1943 været assistent ogsenere ”laborator” i Diagnoseafdelingen, hvorhan arbejdede med diagnostik af virussygdom-me, blandt andet Paul-Bunnels test til påvisningaf mononukleose (populært kaldet kyssesyge).Mononukleose viser sig ved feber og svulst afmandlerne og lymfekirtlerne på halsen. Siim fikden tanke, at der kunne være tilfælde af tokso-plasmose blandt de patienter, som man mis-tænkte for mononukleose. Han undersøgte der-for de blodprøver, som var indsendt til under-søgelse for mononukleose, men hvor Paul-Bunnel-reaktionen var negativ. Han fandt her-ved syv tilfælde af toksoplasmose. Siim beskrevden erhvervede form for toksoplasmose (Siimsdisease), som hidtil havde været ret upåagtet.

I 1958 oprettedes Toksoplasmoseafdelin-gen med J. Chr. Siim som overlæge. I denneafdeling blev der i de følgende år gjort flere vig-tige opdagelser vedrørende toksoplasmose. Dr.Knud Aagaard videreudviklede og standardise-rede Sabin-Feldman-testen, og i 1969 påvisteWilliam Hutchison og Kresten Worck oocystenaf Toxoplasma gondii. En oocyste er resultatet afen kønnet formering. Den kønnede formeringforegår i kattens tarm (katten er hovedværten),og oocysten, som indeholder talrige parasitter,udskilles med kattens afføring. Den optages afmus eller fugle, som er mellemværter for para-sitten, og katten smittes ved at æde mus.

Hermed nåede man frem til en afklaring aftoksoplasmosens epidemiologi. Mennesketsmittes af katten via dennes afføring eller ved atspise utilstrækkeligt opvarmet kød fra dyr, somer mellemværter (hyppigst får). Smitten erudbredt i hele verden. I visse tropiske og sub-tropiske lande smittes op til 60% af børnene,på vore breddegrader kun 20-30%. Langt de fleste tilfælde forløber symptomløst, i enkeltetilfælde forekommer feber og lymfeknude-svulst som beskrevet. I Danmark har 27% af de

Figur 191

J. Chr. Siim, overlæge

ved Toksoplamose-

afdelingen fra 1958

til 1985. Faglig direktør

for Statens Serum

Institut 1976 til 1985.


gravide kvinder haft toksoplasmose inden gra-viditeten. De er således immune. Hvis kvindersmittes under graviditeten, kan parasitten træn-ge over i fosteret og give anledning til medfødttoksoplasmose, som er en alvorlig sygdom, derkan føre til dødfødsel eller alvorligt misdannedefostre. I de fleste tilfælde er børnene dog tilsy-neladende raske ved fødslen, men udvikler alvor-lig sygdom (blandt andet nethindebetændelse),hvis de ikke behandles.

Inden for de seneste år har toksoplasmosefået yderligere aktualitet, idet det har vist sig, atparasitter, der har overlevet i den immuneværtsorganisme, kan aktiveres i tilfælde af svig-tende immunitet, særlig i tilslutning til HIV-infektion (se side 199). Dette kan medførealvorlige symptomer fra centralnervesystemetog øjnene.

I 1990’erne iværksatte Statens SerumInstitut et EU-finansieret netværkssamarbejde

med 46 deltagende europæiske laboratoriermed henblik på diagnostik og forebyggelse afmedfødt toksoplasmose. Som et foreløbigtresultat af denne forskning har man, som om-talt side 284, startet rutinemæssig screening afgravide og nyfødte for toksoplasmose.

Under Siims ledelse fra 1958-1985 blevToksoplasmoseafdelingen ”FAO/WHO Centrefor Reference and Research on Toxoplasmosis”og ”WHO National Malaria Diagnostic Centre”.

I Toksoplasmoseafdelingen foretagerman også andre parasitologiske undersøgelserog afdelingen er nu slået sammen med parasi-tologisk laboratorium. Der foregår nu et inten-sivt forsknings- og udviklingsarbejde omkringudvikling af en vaccine mod malaria. Dette erimidlertid nutid og skal ikke omtales nærmerei historisk sammenhæng.

Figur 192

Toksoplasmose i

hjernen hos patient

med HIV-infektion.


Påvisning af virus blev først muligt i 1940’erne.Man kunne da dyrke en del virus på cellekultureller på befrugtede hønseæg. Medens det somregel kun tager 1-2 dage at dyrke bakterier,tager det ofte 14 dage at dyrke virus. Man harikke nogen universel anvendelig dyrknings-metode for virus. Det vil sige, at man på for-hånd skal vide, hvilket virus man leder efter, forat kunne anvende den rette dyrkningsmetode.De cellekulturer, man anvender, er dyre og be-sværlige at vedligeholde, og det kræver ofteflere dyrkninger med tilsætning af virusantistoftil kulturen (neutralisationsreaktioner) for atbestemme, hvilket virus man har med at gøre.

I de fleste tilfælde måtte man derfornøjes med den kliniske diagnose, hvilket formange af virussygdommene er let, fordi de haret karakteristisk symptombillede, for eksempelmæslinger og skoldkopper.

Nøjagtigt som bakterieinfektioner givervirusinfektioner anledning til dannelse af anti-

stoffer. Ved påvisning af disse antistoffer kanman stille den serologiske diagnose, men ogsåtil dette formål er det nødvendigt at kunnedyrke virus for at få antigen til reaktionerne.

Da man indtil 1970’erne ikke havdenogen specifik behandling af virussygdomme,og da man først kunne få den virologiske diag-nose 14 dage henne i sygdommen, er det klart,at virologisk diagnostik ikke blev anvendtrutinemæssigt, men kun i tilfælde hvor dethavde epidemiologisk betydning eller tjente tiludforskning af nye sygdomme.

Influenza

Det var så langt, man var nået i efterkrigsårene,da Preben von Magnus vendte hjem efter athave studeret virologi hos den svenske virologSvend Gard. Det var nu hensigten at udvikle envaccine mod influenza på samme måde som

Virussygdomme

Figur 193

Til venstre: Vævskultur af

humane fibroblaster inficeret

med virus, som har ødelagt

enkelte af cellerne.

Til højre: Samme cellekultur

efter immunfluorescensfarvning

med fluorescerende antistof

mod virus.


Figur 194

Dyrkning af influenzavirus

på hønseæg.

poliovaccinen. Preben von Magnus startedemed at påvise influenzavirus. Det kunne delsgøres ved at dyrke virus på befrugtede hønseæg,dels ved den såkaldte hæmagglutinationsreak-tion. Influenzavirus binder sig til røde blodlege-mer og får dem til at klumpe sammen (agglu-tinere). Det var ulige lettere at måle antallet afviruspartikler ved at foretage hæmagglutinati-onsreaktion (se figur 196), end ved at dyrke viruspå hønseæg, men von Magnus kunne ikke fåresultaterne til at stemme. Når han målte virus-mængden ved hæmagglutination, fik han etmeget større antal, end når han målte antalletved dyrkning på hønseæg. Dette viste sig at beropå dannelsen af inkomplette virus, som vel vari stand til at binde sig til røde blodlegemer, menikke var i stand til at formere sig i befrugtedehønseæg. Dette fænomen kaldes for ”Magnus-effekten” og viste sig at være en opdagelse afstor teoretisk betydning for virusforskningen.

Det lykkedes for Preben von Magnus at udvikleen influenzavaccine bestående af inaktiveretinfluenzavirus dyrket på befrugtede hønseæg.Denne vaccine var imidlertid ikke særlig effek-tiv, fordi influenzavirus i mellemtiden havdeændret karakter, og fordi vaccinen forårsagedemange tilfælde af overfølsomhedsreaktionerover for hønseæg.

Imidlertid førte studiet af influenzavirus til opdagelsen af dette virus’ specielle karakter:På overfladen af influenzavirus findes såkaldtereceptorer, der kan binde sig til overfladen afværtsorganismens celler. Denne binding er enforudsætning for at virus kan trænge ind i cel-lerne og formere sig. Værtsorganismen dannerantistoffer mod disse receptorer og forhindrerderved bindingen af virus til cellerne. Dette ertil fordel for værtsorganismen, men til ulempefor virus. Imidlertid sker der fra tid til andenændringer i strukturen af receptorerne på influ-enzavirus. Man taler om antigenic drift, sombetegner små ændringer, og antigenic shift, sombetegner fundamentale ændringer.

Ved små ændringer som følge af anti-genic drift kan virus angribe trods tidligereimmunitet, men angrebene er ikke så omfatten-de, sygdommen relativt mild, og ny immunitet ibefolkningen bygges hurtigt op. Dette er årsagtil de tilbagevendende mindre influenzaepide-mier som optræder med nogle års mellemrum.Ved antigenic shift er der tale om så radikaleændringer i virus’ overfladestruktur, at det kanangribe uden hensyn til tidligere immunitet.


Så er der mulighed for voldsomme, verdens-omspændende epidemier, som kan være led-saget af meget betydelig dødelighed. Den span-ske syge i 1919 og den asiatiske influenza i 1957er eksempler på sådanne epidemier.

Den influenzavaccine, man anvender idag, indeholder antigener fra de forskelligevirusstammer, der har forårsaget udbrud indenfor de sidste år. WHO har etableret et verdens-omspændende netværk af laboratorier, som tilstadighed holder øje med, hvilke influenzavirusder er fremherskende. Statens Serum Instituthar i mange år huset et af WHO’s reference-laboratorier.

Influenzavirus angriber ikke blot menne-sker, men også en række dyr, først og fremmesthønsefugle og svin. Man mener, at virus kanændre antigene egenskaber i tilslutning til epidemier blandt husdyr og derfra pludseligspringe over til mennesker. Når dette sker, erdet et spørgsmål, om man kan nå at påvisevirus i tide og fremstille en effektiv vaccine ogvaccinere hundreder af millioner mennesker


Røde blodlegemer Influenzavirus

Figur xx. Hæmagglutination, virusbetinget. Influenzavirus har speci-fikke receptorer, der betinger, at virus kan binde sig fast til røde blodlegemer. Som vist på tegningen kan dette få de røde blodlegemer til at klumpe sammen (agglutinere). �Denne hæmagglutinationsreaktion kan anvendes til påvis-ning af influenzavirus. Reaktionen hæmmes af antistoffer mod influenzavirus (hæmagglitinationsinhibition).

Figur 195

Skematisk tegning af influenzavirus. På overfladen af

virus er der to forskellige såkaldte receptorer (N og H),

som betinger virus’ evne til at binde sig til værtsorganis-

mens celler og trænge ind i dem.


N

H

Figur 196

Virusbetinget hæmagglutination. Influenzavirus har specifikke receptorer, der betinger, at virus kan

binde sig fast til røde blodlegemer. Som vist på tegningen kan dette få de røde blodlegemer til at

klumpe sammen (agglutinere). Denne hæmagglutinationsreaktion kan anvendes til påvisning af

influenzavirus. Reaktionen hæmmes af antistoffer mod influenzavirus (hæmagglitinationsinhibition).


i løbet af kort tid. Dette problem er endnu uløst,men Statens Serum Institut er med i det verdensomspændende beredskab.

Nye immunologiske metoder til virologisk diagnostik

I løbet af de sidste 30 år er der fremkommetflere nye metoder, som har betydet store frem-skridt inden for virusdiagnostikken og virus-forskningen.

Det, som har vanskeliggjort udforskningen afvirus, er deres ringe størrelse, som gør, at kunde største viruspartikler kan ses ved almindeligmikroskopi. Ved elektronmikroskopi kan manse virus direkte, for eksempel i afføringsprøver(se figur 197).

Ved fluorescensmikroskopi (se side 264)anvender man antistoffer imod virus. Disse anti-stoffer har man koblet til et fluorescerende farve-stof, så man kan se dem i ultraviolet belysning.Når organismens celler inficeres med virus,overtager viruspartiklens genom styringen af cel-len, således at den virusinficerede celle giver sigtil at producere tusindvis af kopier af virus. Encelle, der producerer virus, vil binde sådanneantistoffer og blive fluorescerende (selvlysende),så den kan ses ved fluorescensmikroskopi.Metoden anvendes til direkte påvisning af virus-inficerede celler i luftvejssekret.

Ved ELISA (se side 265) anvender man entilsvarende teknik. I stedet for at synliggøre anti-stof med et fluorescerende farvestof binder manet enzym til antistoffet. Man har valgt et enzym,som omdanner en ufarvet forbindelse til en far-vet forbindelse. Ved ELISA anvender man ikkemikroskop, men en ELISA-reader, som er etinstrument, der måler intensiteten af farven.Denne intensitet er et mål for antistofmængden.

ELISA har den store fordel, at metodenkan automatiseres, så man hurtigt kan under-søge mange prøver. Den anden store fordel er,at metoden giver et kvantitativt resultat. Det vilsige, at mængden af antistof udtrykkes i tal.

Figur 197

Ved elektronmikroskopi kan

man se viruspartiklerne direkte.

Billedet viser Calicivirus (den

gruppe virus, som er årsag til

Roskildesyge) i en afførings-

prøve. Metoden er tidsrøvende,

men benyttes i tilfælde, hvor

andre metoder svigter.

Roskildesyge har i de seneste år

optrådt i store udbrud blandt

både patienter og personale på

sygehuse. På billedet ses også

nogle bakteriofager (partikerne

med hale).



Primere

Nukleosid- trifosfater Polymerase

A

B

C

D

E

Ved PCR starter man med �at lede efter en nål i en �høstak, og ender med at have�en høstak af nåle.

Primere


Polymerase

Ved PCR starter man med �at lede efter en nål i en �høstak, og ender med at have�en høstak af nåle.

A At lede efter et stykke DNA, f.eks fra en mikroorganismes genom, er som at lede efter en nål i en høstak. Her er ”nålen”. B Ved varmebehandling skilles �DNA-strengene ad. C Når man derefter afkøler, kan strengene igen bindes til hinanden, men hvis man har tilsat stort overskud af ”primere”, �der er korte stykker enkeltstrenget DNA, er det disse, der bindes til de tilsvarende sekvenser på hver deres streng. D Nu tilsættes polymerease, et enzym, som kan forlænge DNA-strenge. Enzymet anvender de originale strenge som model for forlængelsen.

E Herved er en DNA-dobbeltstreng blevet �til to identiske DNA-dobbeltstrenge. En sådan cyklus varer ca. 5 min. og gentages 20 til 30 gange. Resustatet bliver ca. 1.000.000.000 kopier.

Figur 198

Princippet i PCR (polymerase chain reaction).

AAt lede efter et stykke DNA, f.eks fra enmikroorganismes genom, er som at lede efter en nål i en høstak. Her er ”nålen”.

B Ved varmebehandling skilles DNA-strengene ad.

CNår man derefter afkøler, kan strengene igen bindes til hinanden, men hvis man har tilsat stort overskud af ”primere”,der er korte stykker enkeltstrenget DNA,er det disse, der bindes til de tilsvarendesekvenser på hver deres streng.

DNu tilsættes polymerease, et enzym, som kan forlænge DNA-strenge. Enzymet anvender de originale strenge som model for forlængelsen.

EHerved er en DNA-dobbeltstreng blevet til to identiske DNA-dobbeltstrenge. En sådan cyklus varer ca. 5 min. og gentages 20 til 30 gange. Resultatet bliver ca.1.000.000.000 kopier.



Enkelt DNA-streng fra ukendt virusProbe bestående af et stykke DNA fra et kendt virus. Proben er mærket med en radioaktiv markør eller med �et fluorescerende farvestof eller med et enzym

Her passer proben til det ukendte virus. Proben binder sig fast til DNA-strengen som tegn på identitet mellem probens DNA og det ukendte DNA

Her passer proben ikke, ingen binding, ingen identitet

Figur 200

ELISA for herpes simplex antigen. Hver

prøve anbringes i fire brønde. De to øver-

ste indeholder kontrolantistoffer. De to

nederste antistof mod herpes simplex

virus. Den gulbrune farve viser, at der har

været virus i prøven.

Figur 199

Princippet i DNA-

hybridisering.


Med ELISA kan man påvise antistoffer over foret kendt virus i patientserum. Man kan ogsåpåvise virus, hvis man har fremstillet et antistofmod det pågældende virus.

ELISA er for tiden den helt dominerendemetode inden for diagnostikken af virus-sygdomme.

RIA (Radio Immuno Assay, se side 266) eren tilsvarende teknik, hvor man mærker anti-stofferne med en radioaktiv isotop, som mansiden kan spore med meget følsomt måle-udstyr. RIA har tidligere været anvendt en del,men på grund af ulemperne ved at arbejde medradioaktive isotoper har man nu næsten forladtdenne metode.

Har man antistoffer, kan man påvisevirus; har man virus, kan man påvise anti-stoffer. Herved er virologerne kommet i besid-delse af en selvforstærkende teknik. Når manoven i købet nu kan fremstille monoklonaleantistoffer (se side 272) mod virus, kan manyderligere gøre denne teknik specifik ogfølsom, idet man derved kan nå frem til at stu-dere specifikke dele af virus, for eksempel over-fladereceptorerne, der betinger virus’ evne til atangribe bestemte celler. Man er efterhånden ibesiddelse af antistoffer og tilsvarende virus-antigener, hvormed man kan diagnosticerepraktisk taget alle de kendte virussygdomme.

Molekylærbiologiske metoder til diagnostik af virussygdomme

Med PCR (Polymerase Chain Reaction, se figur199) er man inden for de sidste 15 år blevet istand til at påvise nukleinsyre (DNA eller RNA),det vil sige selve arvematerialet. I virkelighedenpåviser man ikke hele det store genom, menkun ganske korte stykker af genomet. Med PCRefterligner man cellernes egen måde til opbyg-ning af nyt arvemateriale, som er en tro kopi afdet allerede eksisterende materiale. Man har blotforøget hastigheden af denne replikation (kopie-ring), således at man ud fra en enkelt kopi kanfremstille millioner af kopier i løbet af få timer.

Med PCR kan man således påvise enenkelt eller ganske få viruspartikler i for eksem-pel blod eller afføring. Ved at anvende i for-vejen kendte stykker af et virusgenom somprobe (model for replikationen) kan manbestemme, hvilket virus man vil søge efter.

Ved hjælp af PCR kan man fremstillesmå stykker arvemateriale, som man kananvende til hybridisering (sammenkobling).Arvematerialet findes som en såkaldt dobbelt-spiral bestående af to strenge. Når cellen dan-ner nyt arvemateriale spaltes de to strenge frahinanden, og på hver af de enkelte strengeopbygges en ny streng, som er komplementær(passer sammen) til den oprindelige. Ved hybri-disering prøver man om et stykke arvemateriale(en probe) fra et kendt virus passer til et stykkearvemateriale af et ukendt virus. Med en sådan


kendt probe kan man identificere et ukendtvirus. Man har efterhånden opbygget et arsenalaf prober, som passer til de forskellige virus-arter (og andre mikroorganismer).

Arveanlæggene er bygget op af langekæder bestående af fire forskellige grund-elementer, som man kalder nukleotider ellerbaser. Den indbyrdes rækkefølge af disse baserbestemmer en levende organismes opbygningog funktion. Ved sekventering er man nu istand til at bestemme rækkefølgen af baser(basesekvensen) i en mikroorganismes genom.Man behøver således ikke mere at gå vejen viaimmunologisk bestemmelse af mikroorganis-mernes bestanddele, men kan ved sekventeringfå indblik i det, vi kalder genbiblioteket (geno-met), det vil sige en genetisk konstruktionsteg-ning til hele mikroorganismen.

Sekventering kan i dag udføres fuldauto-matisk, og ud fra genbiblioteket kan man få atvide, hvilket virus man har med at gøre, hvilkentype det har, og hvordan resistensforholdene erover for antivirale kemoterapeutika.

Hele denne analyse kan udføres i løbet af4-5 timer og på få genmolekyler af virus’nukleinsyre (DNA eller RNA). Man behøverikke engang det intakte virus.

Leverbetændelse, smitsom gulsot

Leverbetændelse (hepatitis) er forårsaget af flereforskellige virus, og opklaringen af denne syg-

domsgruppes årsager har været et immunolo-gisk og molekylærbiologisk mesterstykke.

Smitsom gulsot, som nu betegnes hepa-titis A, har været kendt og beskrevet siden old-tiden. Sygdommen optræder i epidemier, isærunder krigsforhold og efter naturkatastrofer.Den rammer især børn og unge og efterladerlivsvarig immunitet. Her i landet var der storeudbrud under og efter anden verdenskrig, ognæsten alle, der har oplevet krigstiden, er stadigimmune. Sygdommen smitter gennem vandog fødemidler, som er fækalt forurenet. Densmitter i øvrigt kun fra syge til sunde ved intimkontakt. Sygdommen er selvbegrænsende ogfører ikke til vedvarende leverskader. Der fore-kommer kun få tilfælde her i landet, og de fle-ste af disse er importerede. Sygdommens fore-komst her i landet overvåges af EpidemiologiskAfdeling. Sygdommen er umådeligt udbredt iverden. I Middelhavslandene og Mellemøstenhar næsten hundrede procent af den voksnebefolkning antistoffer. Der findes en vaccinebestående af inaktiveret virus. Den giver godbeskyttelse og anbefales til rejsende i områdermed dårlig vandog levnedsmiddelhygiejne.Diagnosen stilles ved påvisning af antistoffer iblodet og virus i afføringen. Til opklaring af epi-demier anvender Instituttet de ovenfor omtaltemolekylærbiologiske metoder. Det er nødven-digt med et nationalt beredskab. Efterhåndensom en større og større del af befolkningen vok-ser op uden kontakt med sygdommen, stigerrisikoen for alvorlige epidemier.

Figur 201

Danidas og Statens Serum Instituts biomedicinske projekt i Kina. Forfatteren underviser en gruppe kinesiske læger i laboratorieteknik.

Den kvindelige læge i forgrunden er dr. She Bao-lan, som i Danidas laboratorium i Harbin fandt Shanghai-epidemiens årsag.


I slutningen af 1980’erne var der en stor epidemii Shanghai med over 1/2 million tilfælde. Denneepidemi blev opklaret af Danidas laboratorium iHarbin, Kina af dr. Shi Bao-lan, som ses på figur201, og den serologiske diagnose stilles nu i Kinamed et diagnostisk kit fremstillet af dr. Wang Ke-quian, som har studeret metoden hos dr. BentFaber Vestergaard på Statens Serum Institut.Dette kit fremstilles på ”Sino-Danish BiomedicalTraining Centre” i Beijing (se side 288).

Denne epidemi stammende fra muslin-ger, som blev avlet i havvand forurenet medspildevand. Der var mange sekundære tilfældelangs de kinesiske jernbaner, som førte flygt-ninge fra epidemien bort fra Shanghai. Dissetilfælde skyldtes smitte fra togtoiletternes afløb.

Siden 1994 har Statens Serum Institut isamarbejde med Kemisk Institut, SyddanskUniversitet i Odense opbygget et hepatitis-laboratorium og et hepatitisprojekt i Ægypten.Dette projekt er sponsoreret af Danida. Labora-toriet råder over udstyr til såvel immunologisk

som molekylærbiologisk diagnostik af virussyg-domme, først og fremmest hepatitis.

Disse eksempler viser nytten af danskulandsbistand inden for epidemibekæmpel-sens område.

Australia-antigen

Hepatitis B adskiller sig fra den oven for be-skrevne hepatitis A. Den smitter kun gennemblod og serum og kan smitte ved samleje og framor til barn i tilslutning til fødslen.

Denne form for leverbetændelse blevførst beskrevet i Bremen i 1833. Sygdommenbrød ud blandt en stor gruppe skibsværftsarbej-dere, som var blevet koppevaccineret. Til kop-pevaccine brugte man dengang ”humaniseretlymfe”. I stedet for at få vaccinelymfen fra kalvemed kokopper anvendte man lymfen fra vacci-nepustler fra mennesker, som var vaccinerede(se side 130).

Denne humaniserede lymfe var tappet fra enperson, som lang tid i forvejen havde haftgulsot. Senere fandt man flere udbrud af enlignende sygdom i tilfælde, hvor man havdeanvendt serum eller blod fra mennesker, foreksempel i form af rekonvalescentserum ellerved blodtransfusioner, deraf navnet ”serum-hepatitis” eller ”blodoverført hepatitis”.

Alle forsøg på at påvise årsagen til dennesygdom var forgæves. Den kunne ikke over-føres til forsøgsdyr, og virus kunne ikke dyrkesog ikke ses. Det store gennembrud skete i 1965,da Blumberg og kolleger i Australien fandt, atserum fra en patient med blødersygdom, somhavde fået mange blodtransfusioner, indeholdtet antistof, som reagerede ved gelprecipitationmed serum fra en indfødt australier. Det vistesig, at der i australierens serum fandtes etsærligt antigen, og de følgende undersøgelserviste, at patienter, som havde fået mange trans-fusioner, eller som havde haft serumhepatitis,alle reagerede med dette antigen. Det blev kaldt”Australia-antigen”.

Nu kunne man stille diagnosen på hepatitis B,og herved opklaredes smittemåder og smitteve-je. Det viste sig, at Australia-antigen er småstykker af hepatitis B-virus’ kapsid, som lever-cellerne vedbliver at producere i stor mængdeefter infektion med hepatitis B-virus. Nu kalderman australia-antigen for hepatitis B-surfaceantigen (HBsAg) Senere har man påvist andreantigener fra hepatitis B-virus, således HBcAg(kerne antigen) og HBeAg. Disse antigener ogderes tilsvarende antistoffer kan med ELISA ogPCR påvises i løbet af få timer. Dermed kandiagnosen stilles og sygdomsforløbet ogbehandlingseffekten følges. Med disse metoderscreener man også alt donorblod inden anven-delse.

Australia-antigenet er stadig aktuelt. Dadet er en del af virus’ ydre overfladestruktur,kan det anvendes til vaccination mod hepatitisB. Tidligere anvendte man antigenet oprenset

Figur 202


HIV-laboratorium,

opført på rekordtid

og indviet 1986.



direkte fra serum fra patienter med kroniskhepatitis B-virusinfektion. Nu anvender manAustralia-antigen, som man ved genetiskrekombination har fået gærceller til at produce-re. Derved har man fået en effektiv vaccine modhepatitis B, som i Danmark anvendes til atbeskytte særligt udsatte, for eksempel vissekategorier af hospitalspersonale. I lande medhøj forekomst af hepatitis B kan vaccinen medfordel anvendes mere generelt.

Konstruktionstegning til et ukendt virus

Med kendskab til hepatitis A og B og mulighedfor at diagnosticere disse infektioner fandt manud af, at der i tilslutning til blodtransfusionerog anden smitte via blod forekommer en hepa-titisform, som man kalder for ”non A non Bhepatitis”. Det er en langt alvorligere form,fordi den ofte giver anledning til kronisk lever-betændelse, skrumpelever og levercellekræft.

Man kan ikke dyrke dette virus, man haraldrig set det, det kan ikke overføres til dyr, ogda man ikke har virusantigen, kan man ikkepåvise antistoffer. Men man kendte sygdom-men og vidste, at den kunne overføres medblod. Et par store amerikanske bioteknologi-firmaer gik sammen om at gennemsøgeserum fra patienter for stykker af DNA ellerRNA, som var fremmede for det menneskeligegenom. Efter millioner af undersøgelser medPCR, sekventering og hybridisering stod man

med brikkerne til et af verdens størstepuslespil. Med anvendelse af gigantisk compu-terkraft er det nu lykkedes at beskrive denukendte viruspartikels genom. Ud fra genomethar man siden konstrueret viruspartiklensstrukturer. Selv om man aldrig har set det, vedman nu, hvordan dette virus ser ud. Man hardets konstruktionstegninger i alle detaljer, kanproducere dets antigener, hvormed man nukan stille diagnosen serologisk, og man kanpåvise virus ved hybridisering med konstrue-rede prober.

Dette virus har fået betegnelsen hepatitisC-virus. Man forsøger at udvikle en vaccine tilanvendelse i lande, hvor dette virus er megetudbredt, og hvor levercellekræft forekommermed en hyppighed, som er 300-400 gangestørre end her i landet.

Siden hen er der påvist flere andre hepa-titisvirus, og med den moderne teknologibeskrives nye virus og nye infektioner med enhastighed, som tager vejret fra en ældre mikro-biolog!

AIDS og HIV

I løbet af foråret og sommeren 1981 bemær-kede man en besynderlig ophobning af Kaposissarkom (en sjælden kræftform) og lungebe-tændelse med Pneumocystis carinii (en sjældenform for kronisk lungebetændelse forårsagetaf en svamp) blandt yngre homoseksuelle


mænd i New York, Los Angeles og San Fran-sisco. Man fandt frem til, at alle patienternesom fællestræk havde voldsomt nedsat immu-nitet. Senere på året fandt man lignende til-fælde blandt patienter med blødersygdom,som havde modtaget mange blodtransfusioner.Man blev således klar over, at det var en smit-som sygdom, som kunne overføres med blodog ved seksuel kontakt. Sygdommen blevderfor benævnt AIDS (Acquired Immuno- deficiency Syndrome). Snart efter fandt man deførste patienter uden for USA, i Danmark isommeren 1982. Det stod derfor klart, at detvar en udbredt sygdom, og at man stod lige vedbegyndelsen af en epidemi.

Man kendte ikke sygdommens årsag,men da det var en smitsom sygdom, som pådaværende tidspunkt var 100% dødelig, satteman alt ind på at påvise årsagen, og allerede i1984 påviste en amerikansk og en fransk for-skergruppe uafhængigt af hinanden det virus,som er årsag til sygdommen. Virus er et såkaldtretrovirus, som anvender RNA (ribonukleinsyre) isit genom i stedet for DNA (deoxyribonukleinsyre),som udgør genomet i alle celler.

Derefter tog det kun godt et årstid atudvikle diagnostiske metoder til påvisning afvirus og antistoffer. Virus blev benævnt HIV(Human Immunodeficiency Virus).

På Statens Serum Institut reagerede manmeget hurtigt. Overlæge Bent Faber Vestergaardtog til CDC (Centers for Disease Control) iAtlanta, USA, og hjembragte virus. I løbet af

mindre end et år havde han udviklet ELISA-metoden til påvisning af såvel virus som anti-stoffer hos patienterne. Arbejdet startede iTuberkuloseafdelingen, hvor man rådede overlaboratoriefaciliteter, der muliggjorde arbejdemed farlige mikroorganismer. Allerede i 1985indførte den nye afdeling en såkaldt konfir-matorisk test (konfirmere = bekræfte), medhvilken man kunne fastslå diagnosen HIV-infektion med fuldstændig sikkerhed i tilfælde,hvor screeningsmetoden havde givet positivtresultat. Tidligt på året 1986 var der etableret etfuldt monteret sikkerhedsklasse III laboratoriumi en ny selvstændig bygning, hvor man kunnearbejde på forsvarlig vis med dette nye virus.

Når disse forhold fremhæves her, er det,fordi de viser, hvor væsentligt det er at have etnationalt beredskab i form af et aktivt for-skende institut med veluddannede medarbejdere.Danmark er af denne grund blandt de lande,hvor man først kom i gang med at stille diag-nosen og opbygge en strategi til bekæmpelse afsygdommen.

En verdensomspændende epidemi

HIV er kun i stand til at trænge ind i og for-mere sig i de såkaldte CD4-celler, også kaldet T-hjælper celler. Det er celler, som er af af-gørende betydning for immunsystemets funkti-on, særlig den del af immunsystemet, derbeskytter os mod infektioner med mikroorga-

Figur 203

Arbejde med HIV i

klasse III laboratoriet.


nismer, som formerer sig inde i vores celler, foreksempel tuberkelbakterier og virus. Infektio-nen har et akut stadie med influenzalignendessymptomer. Derefter kan der gå måneder tilår, før sygdommen på ny bryder ud. I heledenne periode formerer virus sig stadig, ogpatienten er hele tiden smittefarlig. På et tids-punkt er der ødelagt så mange CD4-celler, atimmunsystemet bryder sammen, og patientenbukker under for sekundære infektioner og for-skellige kræftformer.

Sygdommen er ikke særlig smitsom.Den smitter kun via blod og ved specielle for-mer for seksuel kontakt samt ved overførsel framor til barn i tilslutning til fødsel og amning.Derfor troede man, at det var muligt at be-grænse udbredelsen ved oplysningskampagnerog ved at forhindre overførslen via blod. Dennestrategi har vist sig effektiv i velfungerendesamfund som Danmark.

Men strategien har ikke været effektiv iudviklingslandene. I løbet af de tyve år, manhar kendt HIV-infektionen, har sygdommen

bredt sig over hele verden. Dens epidemiologihar ændret sig, idet der nu i flertallet af tilfældeer tale om smitte ved heteroseksuel kontakt.Der er nu på verdensplan mere end hundredemillioner tilfælde, og epidemien breder sig sta-dig, særligt i landene syd for Sahara i Afrika, i Sydamerika og i Fjernøsten. Den har nu tagetkarakter af en klassisk epidemi, idet den for-trinsvis angriber fattige og i forvejen nød-lidende befolkningsgrupper.

I de hårdest angrebne områder bryderøkonomien sammen, dermed fødevarepro-duktionen, sundhedsvæsenet og uddannelses-systemet. På den måde bliver epidemien selv-forstærkende. Sammen med HIV-epidemienbreder sygdomme som tuberkulose og tyfussig. Hvor disse sygdomme tidligere var bragtunder en vis kontrol, breder de sig nu på ny.


Overfladereceptorer�(glykoprotein)

Rester af værtscellens overfladeprotein

Ydre lipid-membran dannet af værtscellen

Virus struktur-proteiner

Nukleokapsid proteiner

Virus ”core”�proteiner

Revers �transkriptase

Enkelstrenget �RNA(genom)

Figur 204

Humant immundefekt virus,

HIV. Skematisk tegning,

som viser virus opbygning.


Kan HIV-epidemien bekæmpes?

De klassiske metoder til bekæmpelse af epide-mier består i at begrænse smitten, opspore ogisolere smittebærere, behandle sygdommen ogvaccinere befolkningen.

Begrænsning af smitten kræver oplysningog bistand på alle områder. Det er en formidabelopgave, som i bedste fald vil tage mange år atgennemføre. Isolation af smittekilder er en van-skelig opgave. Selv om man kan stille diagnosenog påvise smittebærerne, kan man ikke isoleredisse. Det ville betyde at isolere menneskerresten af deres tilværelse. Imidlertid kan man nålangt ved oplysning om sikker seksuel adfærd.

Allerede i slutningen af firserne lykkedesdet at fremstille flere kemoterapeutiske midlermed virkning på HIV. Det viste sig imidlertidhurtigt, at virus ligesom bakterier kan blive resi-stente. Ved at kombinere flere forskellige midlerkan man imidlertid forhindre resistensudviklin-gen og om ikke helbrede patienterne så i hverttilfælde holde dem symptomfri og nedsætte smit-tefaren meget betydeligt. Denne strategi har vistsig meget effektiv i lande som Danmark, hvorman har råd til at gennemføre behandlingen, er istand til at kontrollere den og kan motiverebefolkningen til smitteopsporing og behandling.

Statens Serum Institut har i denne for-bindelse en stor international forpligtelse somet af de relativt få steder i verden, hvor man nuer i stand til ved molekylærbiologiske metoderat påvise HIV og bestemme følsomheden over

for de kemoterapeutiske midler. Denne under-søgelse kan gennemføres på få timer, og pro-cessen er automatiseret. Med denne diagno-stiske procedure er man i samarbejde med kli-nikere og epidemiologer her i landet og i udlan-det i gang med at finde frem til den optimalebehandlingsstrategi. Det sker i kapløb medtiden, idet ukontrolleret behandling fører tilresistensudvikling, og resistente virusstammerhurtigt kan spredes og ødelægge de fremtidigeforhåbninger til behandlingen.

Det har været vanskeligt at fremstille eneffektiv vaccine over for HIV. Alle de sædvan-lige metoder til vaccinefremstilling har væretresultatløse. Man er nu flere steder i verden vedat gennemføre klinisk afprøvning af nye vacci-ner. Resultaterne er lovende, men gennemprøv-ning med henblik på sikkerhed og effekt viltage lang tid. Også på dette område deltagerStatens Serum Institut i udviklingen. I samar-bejde med Københavns Universitet, DanmarksTekniske Universitet og det private firmaBavarian Nordic arbejder man på at fremstilleen HIV-vaccine.

Selv om vi står midt i en af de frygteligstekatastrofer, som infektionssygdomme hidtil

Figur 205

Sukkerstykke med indstøbt

glasrør med miltbrand

og snive, et af de første

eksempler på biologisk terror.

Tilsvarende sukkerstykker

skulle gives til heste og dermed

lamme den russiske krigsmaskine

under første verdenskrig.


har forårsaget, er der grund til optimisme.HIV-epidemien har medvirket til en oprust-ning inden for den mikrobiologiske teknologi,som vil kunne hjælpe os ved fremtidigeudfordringer fra såvel kendte som hidtil ukend-te infektionssygdomme.

Biologisk krigsførelse og -terror

Under første verdenskrig foretog Serum-instituttets direktør dr. Thorvald Madsen flererejser til Rusland for Røde Kors. Fra én af disserejser hjembragte han materiale, som bevis pået af de tidligste forsøg på biologisk terror. IRøde Kors pakker fra Tyskland til tyske krigs-fanger i Rusland blev der fundet uskyldigtudseende sukkerstykker, som viste sig at inde-holde tilsmeltede glasrør med miltbrandsporerog snivebakterier. Snive er en pestlignendesygdom, der især angriber heste. Hensigtenvar, at krigsfangerne skulle give sukkeret tilheste og derved sprede en epidemi blandtheste og kvæg, som kunne lamme den russiskekrigsførelse. Af ukendte grunde mislykkedesanslaget.

Siden har der været gjort mange forsøgpå at sprede sygdomsfremkaldende mikroorga-nismer for at svække modstanderen under krige.Der er udviklet de frygteligste mikroorganis-mer med denne hensigt, og der er stadig natio-ner, som har sådanne biologiske våben pålager, og som kan tænke sig at anvende dem. At

truslen er meget reel, viste den bevidste spred-ning i USA i 2001 af miltbrand gennem breveindeholdende miltbrandsporer.

For at imødegå denne form for terror erdet nødvendigt at opbygge et effektivt forsvar.Hertil er den moderne bioteknologi af storværdi, fordi man hurtigt kan identificere syg-domsfremkaldende mikroorganismer, resis-tensbestemme dem og typebestemme dem.Dette kan gøres uden at opformere mikroorga-nismerne. Man kan foretage undersøgelsenmed genteknologiske metoder på materiale,som man i forvejen har inaktiveret, for eksem-pel ved autoklavering. Typebestemmelsen kanforetages med så stor nøjagtighed, at man vilkunne opspore spredningskilden.

Regeringen har pålagt Statens SerumInstitut at opbygge et beredskab mod biologiskterror, en opgave, som for øjeblikket er ved atblive udført.

Det bedste beredskab består dog i det netaf veluddannet personale, som er spredt udover landet: Læger, sygeplejersker, mikrobio-loger og laboratorieteknikere. Dette net har vistsig at kunne håndtere de farligste sygdoms-fremkaldende mikroorganismer, som naturenhar kunnet frembringe. Naturen er i dennehenseende en dreven terrorist.

Figur 206

Patient med miltbrand.

Patienten var indlagt på

Blegdamshospitalet i

begyndelsen af 1960’erne.

Hun havde pådraget

sig smitten ved at vaske

sin mands skødeskind

(han var skomager, og

miltbrandsporer kan

findes i importerede

dyreskind). Diagnosen

blev stillet, patienten

behandlet og helbredt,

og ingen andre blev

smittet.


Fra penicillin til plasmider

Den danske model

6

Det klinisk mikrobiologiske speciale under udvikling


Infektionssygdommene har ændret karakter

Inden for de hundrede år, hvor Statens SerumInstitut har eksisteret, har infektionssygdom-mene ændret karakter. Dette er sket gradvist ogumærkeligt; men ændringen er af fundamentalkarakter og tæt forbundet med vores anstren-gelser for at bekæmpe infektionssygdommene.

De infektionssygdomme, som var frem-herskende omkring 1900-tallet, som for eksem-pel difteri, tyfus og tuberkulose, var forårsagetaf smitte med sygdomsfremkaldende (patogene)mikroorganismer. Smitten stammede fra andremennesker, og sygdommene angreb i forvejen

raske personer, som regel børn og unge, somendnu ikke havde haft sygdommene, og somderfor ikke var blevet immune.

De infektionssygdomme, som er frem-herskende i dag, er ofte forårsaget af mikro-organismer, som tilhører vores egen flora. Detvil sige mikroorganismer, som normalt findespå vores hud og slimhinder samt i tarmkana-len. De er ikke i stand til at angribe den raskeværtsorganisme; men kan kun forårsage infek-tioner hos den svækkede værtsorganisme, ellerhvis de indføres på steder i organismen, hvorde ikke findes normalt, for eksempel i opera-tionssår eller i urinvejene. De er som regel resi-stente over for et eller flere antibiotika ogoptræder ofte som hospitalsinfektioner.

Ændringen i infektionsmønsteret harfundet sted over alt i verden, men først og mestudtalt i de udviklede lande og senest og endnu ikke så udtalt i de underudviklede ogfattigste lande. Det er en ændring på godt ogondt, hvor den gode side heldigvis er den heltovervejende.

Lad os se på den gode side først!

Bekæmpelsen af infektionssygdommene, somer Statens Serum Instituts hovedopgave, ogsom er temaet for denne bog, har som nævnt i indledningen medført en voldsom reduk-tion i forekomsten af de klassiske infektions-sygdomme. Der er al mulig grund til at tro, at

Figur 207

H.C. Andersen læser

eventyr for en syg pige.

De fleste infektionssyg-

domme i barnealderen er

i dag lette virussygdom-

me, som er overstået på

få dage. For disse syg-

dommes vedkommende

er eventyr bedre end

antibiotika. Malet af

E. Jerichau-Baumann.

denne udvikling vil fortsætte. Bedre vacciner,mere effektive vaccinationsmetoder og bedremuligheder for vaccination af befolkning-erne i de fattige lande, bedre vandog levneds-middelhygiejne, bedre ernæring, bedre bolig-forhold og bedre uddannelse er faktorer, somvil forstærke hinanden og formentlig føre til eneffektiv bekæmpelse af de klassiske infektions-sygdomme også på verdensplan.

Så kommer vi til den dårlige side!

Problemerne er tæt forbundet med indførelsenaf antibiotika i behandlingen af infektionssyg-domme. I langt de fleste tilfælde er behandlingmed antibiotika vellykket. Behandlingen førertil hurtig helbredelse og nedsætter risikoen forudbredelse af smitten til andre.

Imidlertid sker det ikke så sjældent, at bakteri-erne bliver resistente (modstandsdygtige) overfor antibiotika. De resistente bakterier bliverikke udryddet under behandlingen, men harstørre chancer for at overleve og sprede sig tilandre mennesker.

Når vi anvender antibiotika, har de resi-stente bakterier et særligt fortrin frem for defølsomme: de selekteres (udvælges). Med anti-biotika har vi således gode midler til at behand-le patienterne, men desværre også store mulig-heder for at påvirke mikroorganismerne i uhel-dig retning. Jo større mængder og jo flere for-skellige antibiotika vi anvender, des mere be-gunstiger vi de resistente mikroorganismer,som breder sig på de følsommes bekostning.

Det er galt nok, at vi på denne måde gørmikroorganismerne mere og mere resistente.Men værre er det, at vi også gør dem mere og


Figur 208

Sygdomme, som nu er

sjældne, og som for-

mentlig vil forsvinde

helt i løbet af få år som

følge af vaccination:

(a) fåresyge

(b) mæslinger

(c) skoldkopper

(d) røde hunde

Figur 209

Sårinfektion i skinnebenssår hos patient med sukkersyge.

Patienten har en alvorlig grundsygdom, som let fører til

infektion, ofte med resistente bakterier.Typisk eksempel

på et nutidigt infektionsproblem. (Efter god behandling af

sukkersygen, antibiotisk behandling og hudtransplantion

kom patienten sig.)

a b c d

mere ondartede. Da vi fortrinsvis behandler depatienter, der er mest syge, selekterer vi de re-sistente bakterier blandt de mest ondartede.

Hvor ondartet en mikroorganisme er iforhold til værtsorganismen, er et sammensatbegreb, som vi benævner virulens. Virulensenkan for eksempel bestå i dannelsen af toksin,evnen til at undgå de hvide blodlegemer ellerevnen til at formere sig særlig hurtigt. I et sene-re kapitel (side 233-234) vil disse mekanismerblive beskrevet nøjere, men på nuværende tids-punkt er det nok at konstatere, at de resistentebakterier i almindelighed er mere virulente,mere ondartede, end de følsomme.

Hvilken rolle har Statens Serum Institutspillet i dette forløb, og hvorledes har det på-virket Instituttet?

Penicillin er ikke noget for Statens Serum Institut!

Flere forskere, deriblandt Pasteur, Dubos ogSalomonsen, havde bemærket, at mikro-orga-nismerne ofte bekæmper hinanden med så-kaldte antibiotiske midler, ofte i form af enzy-mer, som opløser de andre bakteriers cellevægeller forhindrer deres vækst og formering

I 1928 fandt den engelske bakteriologAlexander Fleming et antibiotikum, som hankaldte penicillin efter den skimmelsvamp,Penicillium notatum, der danner det. Det varvanskeligt at producere og renfremstille til-strækkeligt penicillin til at behandle blot noglefå patienter, og det var først efter udbruddet af2. verdenskrig, at det lykkedes englænderne


Figur 210

Infektionssygdommene

har ændret karakter.

Tidligere var de fleste

infektionssygdomme forår-

saget af udefra kommende

smitte med sygdomsfrem-

kaldende mikroorganismer,

som ofte angreb i forvejen

raske, ikke immune børn

og unge.


1900

2000

Nu er de fleste alvorlige

infektioner forårsaget af

mikroorganismer, som til-

hører vores normale flora,

og som kun angriber i

forvejen svækkede, ofte

ældre mennesker.


1900

2000

og amerikanerne ved et storstilet samarbejdemellem flere medicinalfabrikker at fremstillepenicillin i stor målestok. De fantastiske resul-tater, som man opnåede ved at behandle såredesoldater med penicillin, blev omtalt i krigsbul-letinerne og nævnt i foråret 1942 i udsendelser-ne fra England: ”BBC kalder Danmark”.

K.A. Jensen, som er omtalt i afsnittet omtuberkulose, efterfulgte i 1941 Oluf Thomsensom professor i almindelig pathologi og lederaf Universitetets Institut for Almindelig Patho-logi, den lærestol og det institut, som Salomon-sen fik oprettet i 1910.

Som så mange andre aflyttede K.A.Jensen denne udsendelse og fortalte familienrundt om søndagens frokostbord, at han havdebesøgt Fleming i hans laboratorium på Sct.Marys Hospital i 1929. Forfatteren (søn af K.A.Jensen), som dengang var 14 år, fulgte med fraembedsboligen over på Instituttet, hvor K.A.Jensen satte substratskåle op i laboratoriet oglod dem stå åbne i en times tid for at fange desvampesporer, der måtte være i luften. Næstesøndag gik vi på ny over i laboratoriet for at sepå skålene, som nu havde henstået i termostat ien uge. Der var mange svampekolonier på over-fladen af substratet. En af kolonierne var grøn-gul med hvidt ”skæg” (luftmycelie), og i skæggetsad der små gullige dråber. K.A. Jensen rendyr-kede de forskellige skimmelsvampe, i alt et parhundrede stykker. Den med de gullige dråberkaldte han ”nummer 1”. Med bemærkningen:”Lykken er en blomme, den sidder i rumpen på


Figur 211

Penicillinets opdager,

Sir Alexander Fleming i sit

laboratorium på St. Marys

Hospital, London 1928.

Figur 212

Flemings særtryk.


Figur 213

K.A. Jensen med penicillinsvamp, 1944.

somme,” forlod han laboratoriet, så vi kunne nåat komme til fodboldkamp.

Det viste sig, at stamme ”nummer 1” pro-ducerede meget store mængder penicillin. Detvar et lykketræf, især i betragtning af at dersenere blev rendyrket adskillige tusinde skim-melsvampe, uden at man fandt en bedre. Detvar derimod ikke et lykketræf, at K.A. Jensenog medarbejderne på Institut for AlmindeligPathologi var i stand til uden hjælp udefra atproducere og oprense tilstrækkeligt penicillintil at prøve det, først på substratplader med bak-terier, så på forsøgsdyr og dernæst på raske for-søgspersoner. Herefter blev de første patienter i foråret 1943 behandlet med det danske peni-cillin.

Da man jo ikke fortsat kunne producere peni-cillin på et universitetsinstitut, henvendte K.A.Jensen sig til direktør Jeppe Ørskov på StatensSerum Institut. Ørskov mente ikke, at det varen opgave for Instituttet, og i øvrigt var det van-skeligt under krigen og den tyske besættelse at skaffe råvarer til en produktion. Sundheds-styrelsen henviste til medicinalindustrien ogarrangerede et møde med repræsentanter forde danske medicinalfabrikker. De kunne dogikke enes om et samarbejde. K.A. Jensen havdei forvejen et samarbejde med Løvens KemiskeFabrik vedrørende gennemprøvning af stoffermod tuberkelbakterier. Nu trådte fabrikantKnud Abildgård fra ”Løven” til, han stilledefabrikkens ressourcer til rådighed, og ved kri-


Figur 215

Resistensbestemmelse fra 1948

med K.A. Jensens lap-metode.

Her har man forbehandlet sub-

stratpladen med antibiotika

opsuget på filtrerpapirskiver.

Efter henstand i køleskab i et

par timer er antibiotika suget

ned i pladen, papirskiverne fjer-

nes, og pladen tilsås med prøve-

materiale, i dette tilfælde pus

fra en byld. Efter 12 timers

dyrkning kan man aflæse resul-

tatet. Såvel hvilke bakterier der

er vokset frem, som deres

resistens.

Figur 214

Telegrafisk anmodning om penicillin

til en 29-årig kvinde med stafylokok-

blodforgiftning, november 1944.

gens afslutning produceredes dansk penicillin i tilstrækkelig mængde til at dække hjemme-markedet. Danmark var det eneste land udenfor England og Amerika, der producerede peni-cillin ved krigens afslutning. Den danske pro-duktion var konkurrencedygtig, og efter noglefå år dækkede Løvens Kemiske Fabrik en stordel af verdensmarkedet.

Spiren til klinisk mikrobiologi

Fra første færd var det K.A. Jensen, der fordeltede sparsomme mængder penicillin, der var tilrådighed. Det var vigtigt, at der kun blev an-vendt penicillin til de alvorligste infektioner,der ikke kunne behandles på anden måde, foreksempel meningitis og blodforgiftning. Varder mangel på penicillin fik børn fortrinsret, ogman søgte at behandle med mindst muligedoser og i kortest mulig tid.

At Danmark selv kunne producere peni-cillin betød, at vi på et tidligt tidspunkt efter krigen fik tildelt ret store rationer af de øvrigeantibiotika, der kom frem på dette tidspunkt:streptomycin, aureomycin og chloromycetin. Da K.A. Jensen og hans medarbejdere på In-stitut for Almindelig Pathologi havde erhvervetbetydelige erfaringer i penicillinbehandling,anmodede Sundhedsstyrelsen K.A. Jensen omat forestå fordelingen af antibiotika i de førsteefterkrigsår og om at udarbejde retnings-linierne for antibiotisk behandling.

For at kunne styre behandlingen var det nød-vendigt at kunne stille den bakteriologiske dia-gnose og bestemme, om de fundne bakteriervar følsomme over for de forskellige midler.Det var dengang reglen, at langt de fleste bak-terier var følsomme. Det, man var på jagt efter,var de resistente bakterier, som fremkom medstigende hyppighed. Derfor kom bestemmel-sen af følsomheden over for antibiotika til athedde ”resistensbestemmelse” (sensitivity testingpå engelsk). Allerede i 1943 havde K.A. Jensenudarbejdet en metode til hurtig resistens-bestemmelse af bakterierne over for penicillin.Denne blev nu udvidet til også at omfatte denye antibiotika.

Der samledes snart en flok unge læger påuniversitetsinstituttet, som skrev doktorafhand-linger om den kliniske anvendelse af penicillin,om optagelse, fordeling i organismen, udskil-lelse, doseringsskemaer og virkning på en langrække infektionssygdomme. Det var her, kli-nikerne kunne få hurtig hjælp og gode råd ved-rørende antibiotikabehandling, og det var her-til, at de sendte prøverne fra patienterne.

Statens Serum Institut mistede hurtigtterræn på hele dette område, hvilket af let for-ståelige grunde gav anledning til misstemning.På Institut for Almindelig Pathologi oprettedesen klinisk mikrobiologisk afdeling med lektorKnud Riewerts Eriksen som leder. Afdelingenmodtog primært prøver fra Rigshospitalet, menefterhånden også fra hospitaler i hele landet.Lokale bakteriologiske laboratorier, som allerede


fandtes i tilslutning til epidemiafdelingerne påMarselisborg, Odense og Frederiksberg hospi-tal samt på Blegdamshospitalet begyndte atundersøge kliniske prøver og udføre resistens-bestemmelser.

Fra Statens Serum Institut hævdedes det,at det klinisk mikrobiologiske arbejde udførtesaf amatører uden bakteriologisk skoling, at me-toderne var primitive og svarene upålidelige.Man undersøgte kun prøverne for enkelte bak-teriearter, og man foretog ikke en korrekt iden-tifikation af de fundne bakterier.

Fra klinikernes side hævdedes det, atundersøgelsen af prøver på Statens SerumInstitut tog for lang tid, man undersøgte allebakterier i prøven, også dem, som man anså forforureninger, man foretog ikke resistens-bestemmelse, og man havde mistet den tid-ligere så gode kontakt til klinikken.

Statens Serum Institut opretter klinisk mikrobiologiske regionalafdelinger

Direktør Jeppe Ørskov var modstander af atdecentralisere den mikrobiologiske diagno-stisk. Han var bange for, at man ville miste detepidemiologiske overblik, og at man villesænke standarden af undersøgelserne oghæmme forskning og udvikling på området.Udviklingen af lokale laboratorier lod sig dogikke standse. Preben von Magnus, som afløsteØrskov som direktør i 1959, indså, at der kunvar ét at gøre: Den kliniske mikrobiologi måtteudbygges, men udbygningen måtte foregå påkontrolleret måde og foretages af StatensSerum Institut.

På initiativ af Preben von Magnus, over-læge Juel Henningsen fra Sundhedsstyrelsenog overlæge Hans Lautrop fra Instituttets


Figur 216

Preben von Magnus, Statens Serum Instituts

direktør fra 1959-1973, gennemførte decen-

traliseringen af den kliniske mikrobiologi

under Instituttets kontrol.

Figur 217

Aksel Stenderup, Aarhus Universitet, Hans Lautrop,

Statens Serum Insitut, og Knud Riwerts Eriksen,

Rigshospitalet, ved en mikrobiologkongres i 1964.

Tre pionerer, som spillede en væstenlig rolle ved

oprettelsen af specialet klinisk mikrobiologi.

Diagnoseafdeling besluttede man i 1962 medtilslutning fra Finansudvalget og Folketingetstilsynsførende ved Instituttet at oprette mikro-biologiske regionalafdelinger i Odense, Århusog Ålborg og ved enkelte hospitaler i Køben-havn: Blegdamshospitalet, Bispebjerg hospitalog Frederiksberg hospital.

Efterhånden blev der også oprettet af-delinger i flere amter, således i VestsjællandsAmt, Storstrøms Amt, Vejle Amt og Ring-købing Amt. Oprettelsen af regionalafdelingerskete så hurtigt, som det var muligt at skaffeveluddannede speciallæger, og så hurtigt, somman kunne skaffe lokaler og økonomiske res-sourcer.

Lautrop afholdt 3-ugers kurser i diagno-stisk bakteriologi og der blev oprettet såkaldte

rotationsstillinger ved Statens Serum Institut,hvor de nye kliniske mikrobiologer kunne gen-nemgå en postgraduat uddannelse i Instituttetsforskellige afdelinger.

Instituttets tekniske afdelinger bistod vedindretning af regional-afdelingerne, indkøbs-afdelingen og bogholderiet sørgede for hjælp tilde nybagte overlæger, og substratafdelingen ogdyreafdelingen forsynede afdelingerne medensartede substrater af høj og kontrolleret kva-litet.

Kort sagt fik de nye regionalafdelingeroptimale forhold i Statens Serum Instituts regi.Flere af de kliniske mikrobiologer (blandt andetforfatteren) var fra begyndelsen skeptiske overfor tanken om Statens Serum Institut sommoderorganisation for klinisk mikrobiologi,


Figur 218

Mikroskopi er et væsentligt

hjælpemiddel til hurtig

diagnostik. Her underviser

forfatteren i mikroskopisk

undersøgelse for tuberkel-

bakterier i Habin i Nordkina.

Direkte mikroskopi af opspyt

er den hurtigste og billigste

metode til opsporing af

smittefarlige patienter.

men den hjertelige modtagelse, vi fik, og denstore hjælpsomhed og imødekommenhed, vi mødte, gjorde os hurtigt til loyale ”serum-institutfolk”, og sådan betragter vi stadig osselv, takket være først og fremmest Preben vonMagnus og Hans Lautrop.

Københavns Amt og senere Frederiks-borg Amt valgte selv at udbygge den kliniskemikrobiologi uden tilknytning til StatensSerum Institut.

Klinisk mikrobiologi bliver anerkendt som lægevidenskabeligt speciale

Specialet klinisk mikrobiologi blev formeltoprettet i 1966 ved en bekendtgørelse fraIndenrigsministeriet. Året efter kom Sundheds-

styrelsens bekendtgørelse om uddannelse afspeciallæger. Inden da var en del af de mikro-biologer, som havde beskæftiget sig med spe-cialet, blevet speciallæger på en overgangs-ordning. En væsentlig del af speciallægeuddan-nelsen består i en teoretisk og praktisk uddan-nelse under en to-årig ansættelse i en ud-dannelsesstilling ved Statens Serum Institut.Der ansættes hvert år 3-4 uddannelsessøgendelæger i disse stillinger. Stillingerne er forbun-det med en intens undervisningsaktivitet ogkun få rutinemæssige forpligtelser.

Denne ordning har været til gensidig for-del. Statens Serum Institut har bevaret sin eks-pertise inden for det klinisk mikrobiologiskeområde, på trods af at Instituttet nu kunudfører klinisk mikrobiologiske analyser forRoskilde og Bornholms amter. Via de uddan-nede speciallæger har Instituttet fået opbyggetet netværk, der sikrer tæt kontakt med klinik-ken og de kliniske problemer.

Ordningen betyder, at de kliniske mikro-biologer, på trods af at de ofte er fagligt isolereti deres afdelinger, har et moderinstitut, hvor dekan hente hjælp og få opbakning i vanskeligesituationer. De kan få opdateret deres uddan-nelse, og Instituttet kan formidle samarbejdeved løsning af fælles opgaver.

For sundhedsvæsenet betyder ordningenen ensartet høj service, standardiserede mikro-biologiske metoder og et velfungerende sam-arbejde i den epidemiologiske overvågning afinfektionssygdommene.


Figur 219

Direkte mikroskopi af patientprøver kræver, at mikrobiologen har kontakt til de kliniske

læger og er informeret om problemstillingen. Metoden er tidsrøvende og egner sig ikke til

centralisering af prøvebehandlingen.Til gengæld resulterer den ofte i, at man umiddelbart

kan stille en diagnose og starte en behandling, som ofte haster meget. Her to eksempler:

Øverst malariaparasit i udstrygningspræparat, nederst dysenteri-amøbe i afføring.

Efter centralisering følger decentralisering

Det var meget betydelige ressourcer, som blevoverført fra moderinstituttet til de kliniskmikrobiologiske regionalafdelinger. Den storevækst i regionalafdelingernes personale med-førte en drænering af moderinstituttet. Det varinden for den kliniske mikrobiologi, at frem-tidsudsigterne var lysest, det var her forsknin-gen foregik, og det var her, man hurtigt kunne fåen fast stilling inden for et interessant område.

Selv om samarbejdet mellem hospitaler-ne og Statens Serum Institut de fleste stederforløb gnidningsløst, var det dog en besværligordning at administrere. Det var en forudsæt-ning, at prøverne skulle koste det samme, hvadenten de blev udført af moderinstituttet eller afregionalafdelingerne. Moderinstituttet skullebetale for leje af lokaler, rengøring og tekniskservice. Personalet i regionalafdelingerne varansat og lønnet af Statens Serum Institut. Dekliniske mikrobiologers deltagelse i det kliniskearbejde i form af tilsyn til patienter og deltagel-se i konferencer og undervisning af det kliniskepersonale var gratis serviceydelser. Det var enforudsætning, at en lang række undersøgelserskulle forblive på moderinstituttet af hensyn tilden centrale epidemiologiske overvågning og afhensyn til såkaldte stordriftsfordele.

Efter en del diskussion enedes man der-for i 1984 om at overføre de klinisk-mikrobio-logiske afdelinger til amtskommunalt regi.

Sygehusene overtog laboratorierne og personaletog fortsatte driften og udbygningen af specialet.

Kort sagt: Statens Serum Institut havdeerkendt behovet for decentralisering af den kliniske mikrobiologi. Instituttet havde så atsige ”løbet specialet i gang”. Nu måtte specialetklare sig selv.

De skiftende administrative tilhørsfor-hold har selvfølgelig næret både utilfredshed oglokal pavementalitet. Dette har dog ikke hindreten harmonisk udvikling af specialet, som numed 15 afdelinger dækker landet. Formålet medregionalafdelingsmodellen var at sikre kvali-teten af det klinisk-mikrobiologiske arbejde, atskabe et godt samarbejde mellem afdelingerneindbyrdes og med moderinstituttet, og endeligat sørge for en effektiv epidemiologisk overvåg-ning. Disse mål har specialet formået at bevareog udvikle trods decentraliseringen i amtskom-munalt regi.

Ved at opretholde en klinisk mikrobiolo-gisk afdeling på Statens Serum Institut med etlokalt serviceområde (Roskilde og Bornholmsamter) har man sikret Instituttets fortsatte eks-pertise inden for den kliniske mikrobiologi.Dermed har man også bevaret muligheden forundervisning af de kommende klinisk-mikro-biologiske speciallæger.


Stafylokokkerne breder sig

I 1947 beskrev Mary Barber et udbrud af stafy-lokokinfektioner blandt sygehuspatienter iAustralien. Det var forårsaget af stafylokokker,som var resistente over for begge de to anti-biotika, som man ellers havde anvendt med såstor succes til forebyggelse og behandling afkirurgiske sårinfektioner: penicillin og strep-tomycin. Resistensen over for penicillin var afen besynderlig art, idet de resistente stafylokok-ker producerede et enzym (penicillinase), somnedbrød penicillinet til uvirksomme bestanddele.

I løbet af få år forekom der udbrud påhospitaler over alt i verden med samme slagsstafylokokker. Det anslås, at ca. 50 millionerpatienter verden over blev smittet med dennestafylokok. Det var, som om anvendelsen afantibiotika havde vækket en slumrende drage.Man antog dengang, at det var den samme bak-teriestamme, der bredte sig til hospitaler i hele

verden. Nu antager man, at disse resistente sta-fylokokker opstod samtidigt flere forskelligesteder, og at det var anvendelsen af strepto-mycin og penicillin, der inducerede denneudvikling.

Hospitalsbakterier og hospitalsinfektioner

Omkring 1950 bredte de resistente stafylokok-ker sig også her i landet, og man blev snart klarover, at man stod over for et stort og komplice-ret problem. I medierne blev infektionerne be-tegnet som ”byldepesten”, og bakterierne blevhurtigt kendt som ”hospitalsstafylokokkerne”.Der var tale om stafylokokker med speciel evnetil at forårsage hudinfektioner i form af bylder(furunkulose) og sårinfektioner, dels i form afinfektioner i operationssår, dels i form af ligge-sår. Infektionerne var overordentlig smitte-farlige. Så snart patienterne blev indlagt på et

Hospitalsinfektioner og skærpetsygehushygiejne


Figur 220

Substratplade med

Staphylococcus aureus.

Figur 221. Hudinfektion med stafylokokker (furunkulose). Meget smitsom infektion med

udbrud af bylder i huden. Sygdommen kunne vare i måneder med udbrud af talrige bylder.

hospital kunne man påvise hospitalsstafylo-kokkerne på næseslimhinden. De fandtes ihospitalsstøvet og etablerede sig derfor først inæsen. Man kaldte personer med hospitalssta-fylokokker i næsen for ”næsebærere”. Såvelpatienter som personale kunne blive næse-bærere. Det gjaldt især de, som blev behandletmed antibiotika, der jo udryddede de skikkeligebakterier, som vi normalt huser på næsensslimhinder. Næsebærerne var farlige smitte-spredere. Hospitalspersonalet kunne let smittepatienterne, og patienterne kunne let smitte sigselv, når de skiftevis pillede næse og fumledeunder forbindingerne, eller kradsede sig påhuden.

Bakterierne var farlige

De resistente stafylokokker var farlige bakterier.Ganske vist angreb de især patienter, som i for-vejen var svækkede, for eksempel operations-patienter og patienter med sukkersyge, men deangreb også af og til helt raske personer, somfor eksempel hospitalspersonalet.

Hud- og sårinfektionerne var ubehage-lige og langvarige. Det tog ofte mere end enmåned, før sårene helede. Værst var det, at deofte gav anledning til dybe infektioner i form aflungebetændelse og blodforgiftning (septi-kæmi) eller infektioner i hjerteklapperne. Så-danne infektioner var næsten altid dødelige, ogførst i begyndelsen af 1960’erne fremkom derantibiotika, som havde en vis virkning på disseinfektioner.

Hospitalshygiejnen var ringe

Hospitalsinfektioner har eksisteret, så længeder har været hospitaler, som en naturlig kon-sekvens af det faktum, at man her samlede demest smittefarlige patienter under samme tagsom de mest modtagelige, ofte under megetuhygiejniske forhold. Fødselslægen Semmel-weiss påviste i 1847, at barselfeber blev overførtvia personalets hænder, og kirurgen JosephLister påviste, at mikroorganismerne var allesteder, og at sårinfektioner kun kunne undgåsved desinfektion af linned, luft og instrumenter


Figur 222

Den antibiotiske paraply viste

sig at have den stik modsatte

virkning, idet den berøvede

patienterne den beskyttelse,

som den normale flora på hud

og slimhinder gav, og derved

åbnede op for infektioner med

resistente bakterier. Antibio-

tikaparaplyen er et gammelt

lysbillede, som Knud Riewerts

Eriksen brugte i sin undervis-

ning af de medicinske studen-

ter. Det har sikkert i høj grad

medvirket til den restriktive

antibiotikapolitik, specielt hvad

angår anvendelsen af antibio-

tika til profylaktiske formål.

samt patientens hud og kirurgens hænderinden operationen. I slutningen af 1800-tallethavde man opbygget et system af antiseptik(desinfektion med kemiske midler som klor ogfenol) og aseptik (anvendelse af i forvejen steri-liserede instrumenter, linned og forbindinger).Med den viden, man samtidig fik om infekti-onssygdommenes årsager og smitteveje, udvik-ledes sygehushygiejnen til et højt stade.Smittefarlige patienter blev isolerede i særligesygestuer eller på epidemihospitaler og hospi-talsrengøringen blev effektiv. Personalet an-vendte huer, masker og overtrækskitler, oghåndvask og hånddesinfektion blev faste ritua-ler. Lugten af karbol blev karakteristisk forhospitalerne og kunne få sarte personer til atbesvime allerede i porten.

I 1940’erne og 50’erne var infektionernekommet så meget på afstand, at man efter-hånden mistede respekten for dem. Skulle pati-enterne få en sårinfektion, kunne man jo blotbehandle med antibiotika – ja man kunneendog udstyre patienterne med ”en antibiotiskparaply”, idet man gav alle operationspatienteren forebyggende behandling med antibiotika.

Dette førte til en voldsom forringelse afhospitalshygiejnen. Man glemte at vaske hæn-der, gøre rent, skifte kittel og holde kæft på ope-rationsstuerne. Karbolduften forsvandt og bleverstattet af mados.

Resultatet var skræmmende

Således gik det i begyndelsen af halvtredserne.Stafylokokkerne viste vejen: Hver fjerde opera-tionspatient fik sårinfektioner. De nyfødtespædbørn fik bylder og deres mødre fik bryst-betændelse. De medicinske afdelinger blev hur-tigt overfyldt med gamle patienter med ligge-sår, lungebetændelse og septikæmi. Hospi-talspersonale blev sendt hjem, når de fik byldereller blev ”næsebærere”, og nogle af dem døde.Fra udlandet strømmede det ind med beretnin-ger om ”hospitalspesten”, og befolkningen varopskræmt og turde ikke lade sig indlægge.

I denne situation handlede man, somman var vant til fra tidligere tiders epidemi-bekæmpelse. Sundhedsstyrelsens epidemiolog,overlæge E. Juel Henningsen, rådførte sig medStatens Serum Institut, og der blev udstedt enrække rekommandationer for skærpet hos-pitalshygiejne og nedsat ekspertkomiteer tilbekæmpelse af hospitalsinfektioner. Sygehus-foreningens fremsynede formand Povl Ander-sen-Rosendal tog initiativet til oprettelsen af enafdeling for sygehushygiejne med dr. KirstenRosendal fra Statens Serum Institut, dr. KnudRiewerts Eriksen fra Institut for AlmindeligPathologi og dr. Axel Stenderup fra AarhusUniversitet samt en sygeplejerske som rådgive-re. Københavns Kommunes Hospitalsdirektoratoprettede et ”Centraludvalg til Bekæmpelse afHospitalsinfektioner” med professor H.C.A.Lassen som formand og Klaus Jensen og senere


Figur 223

Stafylokokendokarditis. Betændelse på hjerteklapperne.

Til venstre ses betændelsesprocesserne på indersiden af hjertet.

Til højre ses et mikroskopisk billede af en sådan betændelsesproces med

en hel koloni af stafylokokker. Sygdommen har meget høj dødelighed.

Knud Siboni som faglige sekretærer. På Bleg-damshospitalet omdannedes skarlatinaafde-lingen (skarlatina = skarlagensfeber) til en afde-ling for behandling af stafylokokinfektionermed op til 80 sengepladser.

Typebestemmelse er nødvendig

Med henblik på at belyse smittemåder og smit-teveje var det nødvendigt at kunne typebestem-me stafylokokkerne. Dr. Kirsten Rosendal fraInstituttets Streptokokafdeling blev derfor i1954 sendt til ”Central Public Health Labo-ratory” i Colindale i England for at lære fagtype-bestemmelse af stafylokokkerne. Fagtypebe-stemmelsen beror på, at de virus (bakteriofa-ger), der angriber og opløser stafylokokkerne,er meget selektive. Hver bakteriofagstammekan kun angribe enkelte typer af stafylokokker.Ved at undersøge stafylokokkernes følsomhed

for et helt batteri af forskellige bakteriofagerbestemmer man ”fagtypen”.

I 1956 begyndte Kirsten Rosendal at type-bestemme stafylokokkerne. I begyndelsen type-bestemtes kun udvalgte stammer; men snartviste typebestemmelsen sig at være et vigtigtredskab til belysning af de epidemiologiske for-hold. Fra slutningen af 1950’erne og indtil nuhar Instituttets stafylokoklaboratorium fagtype-bestemt et repræsentativt udvalg af stafylokok-ker fra hele landet, blandt andet samtlige stam-mer isoleret fra bloddyrkninger, det vil sige destafylokokker, som har forårsaget de alvorligsteinfektioner. Foruden fagtypen registreres resi-stensen over for antibiotika og andre egenska-ber knyttet til stafylokokkerne. Desuden regi-streres kliniske data vedrørende oprindelses-sted, sygdommens art og forløb med mere.

Stafylokoklaboratoriet blev hurtigt om-dannet til en selvstændig afdeling for sygehus-infektioner med Kirsten Rosendal som leder.


Figur 224

Den skotske kirurg Joseph Lister

opererer under antiseptisk dække af

en dampdrevet spray af bakterie-

dræbende karboldamp. Lister indførte

denne teknik i 1867.

Kirsten Rosendal trak sig tilbage i 1984.Fagtypeinddelingen og stafylokokregisteret blev videreført af dr.med. Vibeke ThamdrupRosdahl, og registeret er i dag verdenskendt.Det er det register, som er ført igennem længsttid, og det er det mest konsekvente. Data fra sta-fylokokregistret danner sammen med de opbe-varede stafylokokstammer fundamentet for enstor og stadig aktuel forskning, som har bidra-get afgørende til vor nuværende viden omhospitalsinfektioner og resistensudvikling.Registeret har fået fornyet aktualitet i forbindel-se med ”The Copenhagen Recommendations”(se side 237). Kirsten Rosendals omhyggeligeog fremsynede arbejde har således båret frugttil gavn for de næste generationer.

Resistensbestemmelse af bakterier og måling af antibiotika

Med henblik på at kontrollere og standardiserebestemmelsen af bakteriernes følsomhed overfor antibiotika, oprettedes i midten af 1950’erneen antibiotikaafdeling. Erna Lund havde allere-de gennem nogle år i samarbejde med firmaet”Rosco” udarbejdet en praktisk metode til resi-stensbestemmelse. Denne metode beror på sær-lige tabletter med indhold af antibiotika, somanbringes på overfladen af plader med fastnæringssubstrat. Pladerne er i forvejen blevettilsået med den bakterie, som man ønsker atundersøge. Bakteriens følsomhed kan aflæses af


Figur 226

Kirsten Rosendal, Statens Serum Institut, og Per Bülow, Århus Kommunehospital,

fotograferet i Stafylokokafdelingen 1965. Kirsten Rosendal og Stafylokokafde-

lingen var samlingspunkt for de unge mikrobiologer under uddannelse på

Instituttet. Per Bülow var den første, som kunne dokumentere en klar sammen-

hæng mellem antibiotikaforbrug og forekomsten af resistente bakterier.

Figur 225

Fagtypebestemmelse af stafylo-

kokker. En plade med fast substrat

(agar) er tilsået med en stafylokok.

Derefter har man dryppet op-

slæmninger af forskellige bakterio-

fager på pladen. Efter dyrkning

ser man huller i den sammen-

flydende stafylokokkultur, hvor

der er påført bakteriofager, som

har været i stand til at opløse den

pågældende stafylokok.

størrelsen af hæmningszonerne omkring tab-letterne. (Hæmningszonen er den zone om-kring tabletten, hvor bakterierne ikke kan gro.)Denne metode, kaldet tabletmetoden, konkur-rerede med lapmetoden oprindeligt indført afK.A. Jensen. Hver metode havde sine fordele.Lapmetoden anvendte filtrerpapirskiver, somman pådryppede antibiotika (se figur 215, side211). Den var mere nøjagtig; medens tablet-metoden var meget lettere, og tabletterne langtmere holdbare. Nogle laboratorier anvendtelapmetoden, andre, især regionalafdelingerne,anvendte tabletmetoden. Efterhånden kom derudenlandske metoder på markedet, og resul-taterne med de forskellige metoder var ikkeoverensstemmende.

Antibiotikaafdelingen påtog sig at standardiseremetoderne ved udsendelse af teststammer ogtestsera til de forskellige laboratorier. Dr. VillyFrølund Thomsen og dr. Jørgen Bang udarbej-dede standardmetoder til resistensbestemmelseog til måling af antibiotika i legemsvæsker samttil vurdering af aktiviteten af nye antibiotika.Dette arbejde er nu overtaget af ”EuropeanQuality Control Group”, således at resultaternebliver internationalt sammenlignelige.

Det er også vigtigt, at målemetoderne eruafhængige af de firmaer, der producerer anti-biotika. Det har især været vanskeligt at enesom ensartede grænseværdier for følsomhedenaf bakterier, der betegnes som henholdsvisfølsomme eller resistente.


Figur 227

Apparat til pådrypning af et sæt af 25

forskellige bakteriofager på pladen med

stafylokokkultur med henblik på type-

bestemmelse.

Antibiotikaafdelingen indgår nu i Mikrobiolo-gisk Udviklingsafdeling og har fået vigtigeinternationale opgaver i forbindelse med ”TheCopenhagen Recommendations”.

Hospitalsinfektionerne,et kompliceret problem

Umiddelbart hjalp det at indføre en skærpethospitalshygiejne. Stafylokokinfektionerne af-tog i hyppighed, og man lærte at behandle dem.Det viste sig dog snart, at det var et langt merekompliceret problem end de epidemier, mantidligere havde stået over for. Allerede i slutnin-gen af 1950’erne havde Ida Ørskov vist, at urin-vejsinfektioner på hospitaler ofte var forårsagetaf klebsiellabakterier (se side 178), som var sær-egne for hospitalsmiljøet. Disse bakterier vardels resistente over for antibiotika, men debesad også virulensegenskaber i form af ad-hæsionsfimbriae, som gjorde dem i stand til athæfte sig til slimhinden i urinvejene. Fritz Ørskovviste, at der forekom udbrud af spædbarnsdiaréforårsaget af særlige typer af kolibakterierblandt andet i børneafdelinger. Ove Jessen,som var ansat i Diagnoseafdelingen viste, atpseudomonasbakterien kunne forårsage infek-tioner i sår, og at disse infektioner ofte skyldtessmitte på hospitaler.

Hospitalsinfektionerne var således ikkekun forårsaget af stafylokokker, men andre bak-terier var også i stand til at kunne smitte på

hospitaler og give anledning til hospitalsinfek-tioner. Det var helt klart, at det især var bak-terier, som havde udviklet resistens over forantibiotika, som forårsagede hospitalsinfek-tioner. Samtidig med, at bakterierne blev mereog mere resistente, skete der også forandringeri hospitalsmiljøet, som begunstigede udviklin-gen af hospitalsinfektioner: Med nye behand-lingsmetoder lykkedes det at holde liv i et til-tagende antal patienter, som tidligere ville væredøde. Disse patienter udgør nu et stigendereservoir af svækkede og dermed modtageligepatienter, som let får hospitalsinfektioner.Forbruget af antibiotika steg kraftigt og dermedogså antallet af patienter, som netop på grund


Figur 228

Resistensbestemmelse med tabletmetoden. På substratpladen er der udsået en bakterie,

som skal resistensbestemmes. Derefter er der lagt tabletter, som indeholder de forskellige

antibiotika på pladen. Efter 12 timers dyrkning ved 35 grader kan man tydeligt se

hæmningszoner omkring tabletterne.Til venstre: I dette tilfælde er det en følsom

bakterie, som viser hæmningszoner over for næsten alle antibiotika.Til højre: I dette

tilfælde er det en meget resistent bakterie, som kun har en lille hæmningszone over

for ét af de anvendte antibiotika.


af antibiotisk behandling var særligt modtage-lige for resistente bakterier. De mange nyebehandlingsmetoder indebar i sig selv en infek-tionsrisiko, og indførelsen af nye materialer gavproblemer med de hidtil anvendte sterilise-rings- og desinfektionsmetoder.

Af de ovennævnte grunde blev det i løbetaf 1960’erne klart, at hospitalsinfektionerneikke var et forbigående fænomen, men at demåtte betragtes som et varigt problem, somkrævede en stadig overvågning og bekæmpelse.Der måtte en ny strategi til for at begrænsedem. Denne strategi består af tre elementer:

• En stadig forbedring og tilpasning af hospitalshygiejnen.

• En forstærket undervisningsindsats over for alle kategorier af hospitalspersonale med henblik på god hospitalshygiejne ogrationel anvendelse af antibiotika.

• Begrænsning af antibiotikaforbruget såvel til human som til veterinær brug ogovervågning af resistensudviklingen.

Disse tre elementer er blevet taget op af StatensSerum Institut, de kliniske mikrobiologer oghygiejnesygeplejerskerne i samarbejde med detøvrige sundhedsvæsen. I det følgende skal dissetre elementer beskrives særskilt, selv om de erintegrerede dele af et hele.


Rask �person

Patient med infektion

Dårlig �hygiejne

Smitte

Koloni-�sation

Invasion

Ødelæggelse af �normalfloraen �med antibiotika

Nedsættelse �af patientens �resistens


Mikroorganismer

Personalet

SmittevejeSmittekilderModtagelige �

patienter

Figur 229

Hospitalsinfektionernes årsager kan inddeles i fem kategorier:

• Smittekilderne er talrige og vanskelige at erkende.

• Mikroorganismerne tilhører vores normalflora og er ofte resistente og mere ondartede.

• Smittevejene er ofte mere komplicerede ofte via medicinsk udstyr.

• Personalet har mistet respekten for infektionssygdomme.

• Modtagelige patienter findes i stigende antal som en konsekvens af behandlinger, der

holder dem i live trods alvorlige sygdomme.

Figur 230

Der skal ofte tre trin til at starte en hospitalsinfektion.

Den Centrale Afdeling forSygehushygiejne

Som følge af kommunalreformen i 1970 blevSygehusforeningen nedlagt, og infektions-bekæmpelsen overgik til Amtsrådsforeningen,hvor de lægelige og sygeplejefaglige konsulen-ter fortsatte deres arbejde. Det blev nu udvidettil at omfatte besøg på de tilsluttede sygehusemed efterfølgende udarbejdelse af en rådgiven-de rapport vedrørende hygiejnestatus. Til-svarende ordninger blev gennemført i Køben-havns og Frederiksbergs kommune og vedUniversitetshospitalerne, hvor der blev oprettetlokale- og centrale hygiejneudvalg.

I 1975 nedlagde Amtsrådsforeningenafdelingen for sygehushygiejne i erkendelse af,at problemet med sygehusinfektioner var såstort, at det krævede en større fælles indsats.Sundhedsstyrelsen fastslog, at koordineringenaf det sygehushygiejniske arbejde var en stats-lig opgave. I en direkte henvendelse tilSundhedsstyrelsen foreslog dr. Alice Reyn, derpå det tidspunkt var konstitueret direktør forInstituttet, at opgaven blev overdraget tilStatens Serum Institut. Idéen blev bakket opfra Sundhedsstyrelsen, Amtsrådsforeningen ogJ. Chr. Siim, som netop var udnævnt til fagligdirektør i Instituttets nye todelte direktion.

Nu kunne man ikke som i ThorvaldMadsens tid oprette en ny afdeling med et pen-nestrøg. Diverse råd, udvalg og nævn måttehøres, men i 1978 blev ”Den Centrale Afdeling

for Sygehushygiejne” (CAS) oprettet, og dr.med. Ole Bent Jepsen ansat som afdelingensleder. Til sin hjælp havde han en sekretær. Meddisse begrænsede ressourcer var det en storopgave at reorganisere og overvåge hygiejnen,ikke alene ved landets sygehuse, men efter-hånden også på plejehjem og tilsvarende insti-tutioner.

Afdelingens opgaver var ifølge Sund-hedsstyrelsens notat at registrere hospitalsin-fektioner, afprøve metoder, midler og appara-tur, rykke ud ved hospitalsepidemier, under-vise, informere, varetage den internationalekontakt på området og den konsultative virk-somhed for Sundhedsstyrelsen. I den tid, derblev til overs, skulle der udføres forsknings- ogudviklingsarbejde. Det var en ordentlig mund-fuld, men heldigvis var Jepsen ikke alene: Hankunne i høj grad udnytte de klinisk-mikrobio-logiske afdelinger, som efterhånden fandtes ialle amter. Sygehusene har som omtalt oprettetlokale og amtslige hygiejnekomitéer, som tagersig af de lokale problemer, og som samarbejdermed Den Centrale Afdeling for Sygehus-hygiejne. Der findes i dag et tæt landsdækken-de netværk, som forebygger og bekæmper syge-husinfektioner. De vigtigste centrale dele afdette netværk skal kort beskrives.


Figur 231

Methicillinresistent

Staphylococcus aureus

(MRSA) er resistent over for

næsten samtlige anvendelige

antibiotika. I stedet for den

viste teknik har Statens

Serum Institut udarbejdet en

metode til hurtig og direkte

påvisning af det gen, som

koder for resistens (Evigene®).

Det Faglige Forum for Sygehushygiejne

Samtidig med, at man etablerede CAS (DenCentrale Afdeling for Sygehushygiejne) opret-tede man ”Det Faglige Forum for Sygehus-hygiejne”, hvor man kunne mødes og drøfteinfektionshygiejniske spørgsmål. Dette forumblev oprettet i 1977, og har siden mødtes hvertforår på Statens Serum Institut for at drøfte fæl-les emner og aktuelle problemer. Mødet er etheldagsmøde og er så vel besøgt, at man frastarten har måttet begrænse deltagerantallet tilca. 100. I møderne deltager repræsentanter frade amtslige hygiejnekomitéer, Sundheds-styrelsen, og Amtsrådsforeningen, de kliniskemikrobiologer og hygiejnesygeplejerskerne. Imøderne er der repræsentanter for de faggrup-

per, som i særlig grad har berøring med pro-blemerne, for eksempel administratorer, syge-husapotekere, maskinmestre og personale frasteriliseringscentraler.

Møderne organiseres og styres af CAS,og der udsendes et udførligt referat. I tidenmellem de årlige møder arbejder underudvalgmed udvalgte emner og rapporterer til de årligemøder. Af og til går bølgerne højt, særlig nårman diskuterer undervandsfødsler! Men mø-derne er i øvrigt præget af et usædvanligt kon-struktivt samarbejde og en hyggelig atmosfære,og der træffes mange vigtige beslutninger.

Ved det sidste møde var hovedemnetMRSA (methicillinresistent Staphylococcus aure-us), en særlig stafylokok, som udmærker sigved at være resistent over for næsten alle de


Figur 232

antibiotika, man råder over. Den har stor evnetil at sprede sig i hospitalsmiljøet og forårsageralvorlige, ofte langvarige infektioner, som ermeget vanskelige at behandle. Den er umådeligudbredt over alt i verden. Omkring 1970 varden også hyppig i Danmark, men ved en inten-siv indsats lykkedes det næsten at udrydde deni Danmark, og siden har vi været i stand til atholde den ude af vore hospitaler bortset frasjældne importerede tilfælde. Nu er den såbegyndt at dukke op i befolkningen uden forhospitalerne, hvor den har vist sig at smitte,især fra patienter med hudinfektioner. Derforer man nu i den paradoksale situation, at manmå beskytte hospitalspatienterne for smitteudefra, hvor man tidligere måtte beskytte om-givelserne imod smitte fra hospitalspatienterne.

CAS-NYT og andet nyt

Den Centrale Afdeling for Sygehushygiejne ud-sender fire gange om året et meddelelses-blad, hvor afdelingen kan informere om aktu-elle problemer og rapportere om status ved-rørende hospitalsinfektioner. Det informerer og-så om nye tiltag, gennemprøvningsresultatermed mere.

”Råd og anvisninger” og ”Informations-materiale” er to andre udsendelsesformer,hvori afdelingen rådgiver om vigtige emnerinden for sygehushygiejnen, dels generelleemner som f.eks. kemisk desinfektion og isola-

tion af smittefarlige patienter, dels mere speci-fikke, for eksempel om sengetøjsdesinfektionog snavsetøj fra sygehuse.

I 1982 udgav afdelingen ”Håndbog iSygehushygiejne” forfattet af overlæge dr.med.Klaus Jensen, overlæge dr.med. Ole BentJepsen og professor dr.med. Knud Siboni.

Med henblik på kvalitetsstyring i syge-husvæsenet i henhold til ISO 9000 har afde-lingen netop i samarbejde med Dansk Stan-dard udsendt en ”Dansk Hygiejnestandard”.Det er den første formelle standard inden forsygehusområdet i Europa.

Hygiejnesygeplejerskerne

Hospitalshygiejne blev indført både i sygepleje-praksis og som fag i sygeplejeundervisningenaf Florence Nightingale i 1856. Hun indså alle-rede dengang, at det er en af sygeplejerskerneshovedopgaver at beskytte patienterne modsmitte. Sygehusforeningen ansatte en syge-plejerske i den sygehushygiejniske afdeling.Stillingen blev som omtalt overført til Amts-rådsforeningens regi, da Sygehusforeningenblev nedlagt. Efterhånden blev der ansat fleresygeplejersker med tilknytning til de amtskom-munale hygiejneudvalg. Disse første hygiejne-sygeplejersker havde ikke nogen speciel efter-uddannelse, men var selvlærte og havde i for-bindelse med deres arbejde tilegnet sig en be-tydelig ekspertise.


Allerede kort efter etableringen af Den CentraleAfdeling for Sygehushygiejne begyndte man atplanlægge en specialuddannelse for hygiejne-sygeplejersker i overensstemmelse med den briti-ske model (infection control nurses). Det blev over-draget til afdelingen at forestå denne uddannelse.Der har siden været afholdt 4 kurser, og der eruddannet i alt ca. 60 hygiejnesygeplejersker.

Der er nu ansat hygiejnesygeplejersker ialle amter, i centralafdelingen og ved universi-tetssygehusene. De spiller en central rolle i be-kæmpelsen af hospitalsinfektioner. De deltageraktivt i hygiejneudvalgenes arbejde, registrererhospitalsinfektioner, overvåger hygiejnen ihospitalerne, underviser det øvrige hospitals-personale og deltager i opklaringsarbejdet vedudbrud af hospitalsinfektioner.

Blodposer med bakterier

Hospitalsinfektioner i forbindelse med anven-delsen af medicinske utensilier, det vil sigehospitalsudstyr som for eksempel blodtrans-fusionsudstyr, anæstesiapparatur, sprøjter,medicin og instrumenter, er et vigtigt problem,fordi udbruddene kan nå at få et stort omfangpå kort tid. Sådanne udbrud er ofte vanskeligeat opdage, fordi de forekommer spredt på flereafdelinger eller flere hospitaler, og de kan værespredt ud over en længere tidsperiode.

Her skal kort berettes om et sådantudbrud, fordi det illustrerer, hvordan hele det

infektionshygiejniske netværk fungerer. Over-læge Ole Heltberg fra klinisk mikrobiologiskafdeling ved Centralsygehuset i Næstved observerede et tilfælde, hvor en relativt sjældenbakterie fandtes i blodet hos en patient. Det varen bakterie, som findes udbredt i naturen,særligt i vand. Den forårsager kun undtagelses-vist infektioner hos mennesker. Som kliniskmikrobiolog gik han op på afdelingen for at setil patienten. Patienten var opereret nogle dageforinden og havde dagen efter operationen haftlidt feber. Det var derfor, man havde foretageten bloddyrkning. Nu var patienten rask og skulle snart udskrives. Man havde gemt trans-fusionssættet, og i det såkaldte pilotglas (et lillereagensglas med blod til forligelighedsprøve)fandt man den samme bakterie. Elleve dagesenere fandt dr. Heltberg den samme bakterie-art i en bloddyrkning fra en anden patient. Nuvar mistanken om en hospitalsinfektion vakt.Patienterne lå på to forskellige afdelinger, denene var blevet opereret, den anden lå på en medicinsk afdeling. Det eneste, som de topatienter havde til fælles, var, at de begge havdefået blodtransfusion; men blodet var tappet i to forskellige blodbanker. Dr. Heltberg ringedetil nogle af sine kolleger på andre klinisk-mikrobiologiske afdelinger for at spørge, om dehavde observeret noget lignende. På HvidovreHospital havde man netop én lignende infek-tion. Alle tre patienter havde fået blodtrans-fusion, og af transfusionsjournalerne fremgik,at alle tre transfusioner var givet med samme


type transfusionsudstyr og med samme batch-nummer.

Mistanken om en sammenhæng var vakten lørdag formiddag. Om eftermiddagen varsamtlige klinisk-mikrobiologiske afdelinger påjagt efter tilsvarende tilfælde. Med hjælp fra de kliniske mikrobiologer, hygiejnesygeplejer-skerne og blodbankerne fandt man otte blod-portioner, som indeholdt samme bakterie, mensom endnu ikke var givet til patienter. Den Centrale Afdeling for Sygehushygiejne oprettedeen central, hvor alle resultater blev samlet, ogbakterierne typebestemt. Sundhedsstyrelsen ogsygehusadministrationerne blev informeret, ogman inddrog de blodportioner, der allerede vartappet med det pågældende udstyr. De interna-tionale sundhedsmyndigheder og producentenaf det pågældende transfusionsudstyr blev om-gående underrettet. Efterfølgende fandt manflere steder i Europa den samme bakterie i blod-poser af samme fabrikat og batch-nummer.Alle de fundne bakterier blev typebestemt afStatens Serum Institut. De var af samme ribotype(typebestemmelse foretaget ved undersøgelseaf bakteriernes arvemateriale). I alt rapportere-des om talrige inficerede blodposer og en delpatienter spredt over hele Europa. Udstyr formillionbeløb måtte destrueres, og det endte med,at den pågældende fabrik måtte lukke. Hel-digvis blev der ikke rapporteret om dødsfald.

Når dette udbrud omtales, er det fordi,det viser, hvor effektivt det danske system fun-gerer. Det er en stor fordel at have et decentralt

netværk af klinisk-mikrobiologiske afdelingersom samarbejder med den centrale organisationpå Statens Serum Institut.

Episoden blev så vel klarlagt, at der vargrundlag for at ændre proceduren for fremstil-ling og sterilisering af medicinsk engangsudstyr.

Der kunne berettes om flere lignendeepisoder, hvor det infektionshygiejniske net-værk hurtigt og effektivt har stoppet udbrud afhospitalsinfektioner med international udbre-delse og opklaret årsagssammenhængen.

Sterilitetskontrol, procedurekontrol ogproduktkontrol

Allerede i 1907 begyndte man på StatensSerum Institut at interessere sig for sterilitets-kontrol i forbindelse med vaccine- og serum-produktionen. Afdelingsforstander i Diagnose-afdelingen dr.med. Martin Kristensen interesse-rede sig for bakteriernes følsomhed for varmeog fandt nogle sporedannende bakterier, somvar specielt modstandsdygtige over for de for-skellige sterilisationsprocedurer. I 1940’erneindførte han de såkaldte sporeprøver til kon-trol af sterilisering med tør varme og autoklave-ring.

I stedet for at foretage sterilitetskontrol,hvor man udtog stikprøver af det steriliseredegods og undersøgte det for sterilitet, gik man nuover til at udføre procedurekontrol. Ved at læggesporeprøver ind i steriliseringsovnene og efter-


følgende kontrollere, om alle sporerne er dræbt,får man en langt sikrere kontrol. Sporerne er demest varmeresistente mikroorganismer, som fin-des, og i sporeprøverne er der en meget stormængde sporer. Kan steriliseringsprocessenklare denne belastning, kan man med stor sikker-hed regne med, at godset er sterilt.

Instituttet forsynede hurtigt landets syge-huse og andre, som anvendte varmesterilise-ring, med sporeprøver og tilbød at kontrolleresteriliseringsprocedurerne. Man udarbejdedeogså metoder til kontrol af desinfektionsproce-durer, såvel ved varme, som kemisk desinfek-tion. Efter 2. verdenskrig indførtes strålesterili-sering (sterilisering med ioniserende stråling),som er vanskelig at kontrollere. Strålesterilise-ring er særlig velegnet til sterilisering af medi-cinsk engangsudstyr som for eksempel injek-tionssprøjter, katetre og andre plastprodukter,som dårligt tåler varme. Foruden strålesterilise-ring indførtes kemisk sterilisering med gas, enmetode, som især blev optaget af industrien.Denne udvikling medførte, at hele områdetblev kompliceret og uoverskueligt.

Statens Serum Institut kom til at spilleen central rolle i denne udvikling. I 1965 blevder oprettet en egentlig kontrolafdeling med dr.Ebbe Christensen som chef. Han gennemførteet banebrydende arbejde i samarbejde medRisø vedrørende kontrol af strålesterilisering.

Ved strålesterilisering kan man med sik-kerhed kontrollere, at godset er blevet bestrålet,og hvor stor en dosis det har modtaget. Om

denne dosis er tilstrækkelig til at sterilisere god-set, afhænger af, hvilke og hvor mange mikro-organismer det er forurenet med. For at be-stemme den nødvendige dosis må man derforkontrollere kimindholdet i godset inden stråle-steriliseringen. Der er således tale om en biolo-gisk produktkontrol. Dette arbejde blev en vig-tig del af grundlaget for det internationale atomenergiagenturs første ”Code of Practicefor Radiation Sterilization of Medical Products”.

Instituttets kontrolafdeling fik snart til-lagt vigtige opgaver i forbindelse med udarbej-delsen af internationale standarder for sterili-seringsprocedurer og deres kontrol.

Efter Instituttets sektoropdeling i 1991blev Kontrolafdelingens funktioner videreført i Den Centrale Afdeling for Sygehushygiejne.Ovenstående historie om ”blodposeaffæren”viser betydningen af en effektiv kontrol af hygi-ejnen vedrørende produktion, håndtering oganvendelse af sterile produkter til medicinskanvendelse. Der udvikles hele tiden nye pro-dukter og procedurer med nye faldgruber. Detkræver en central afdeling med stor ekspertiseat følge denne udvikling. At afdelingen sam-tidig skal tage sig af sygehushygiejnen, skulleindebære en endnu bedre kontrol.


Figur 233

Biologisk indikator

(sporeprøve) an-

bringes i autoklaven

før sterilisering

Hvordan kan man hindre resistensudvikling?

Da man begyndte at behandle tuberkulosemed antibiotika (streptomycin) omkring 1944blev man meget skuffet. Streptomycinet virke-de glimrende; men efter ca. 1 måneds behand-ling var bakterierne blevet resistente, og såsvigtede behandlingen (se side 118). Da penicil-linet blev indført, var det et held, at det var K.A.Jensen, som havde så store erfaringer indenfor tuberkulosebehandlingen, der udformederetningslinierne for anvendelsen af penicillinog kort efter for de nye antibiotika. Han mane-de fra første færd til en restriktiv anvendelse afantibiotika og formulerede i 1945 nogle grund-principper for undgåelse af resistensudvikling.Dr. Knud Riewerts Eriksen, som var lektor ialmindelig pathologi hos K.A. Jensen, var hanstro væbner på dette felt. De oplærte en helgeneration af læger til restriktiv antibiotika-politik.

Dette var en atypisk situation. I de flesteandre lande var det medicinalindustrien, derstyrede udviklingen på dette område, og manfornærmer sikkert ingen ved at hævde, at medi-cinalindustrien var alt andet end restriktiv i sinholdning til anvendelsen af antibiotika.

K.A. Jensen trak sig tilbage som profes-sor i 1964, men på det tidspunkt var det heltevident, at misbrug af antibiotika fører til alvor-lige problemer med resistensudvikling og hos-pitalsinfektioner med resistente bakterier.

Spørgsmålet, om resistens og virulens er to uaf-hængige egenskaber hos bakterierne, eller omde er koblet til hinanden, således at anvendel-sen af antibiotika ikke blot fører til resistens-udvikling, men også til udvikling af mere viru-lente bakterier, fandt sin løsning i slutningen af1960’erne med opdagelsen af plasmider (senedenfor).

Resistensproblemer og begrænsningaf antibiotikaforbruget



Antibiotika

Følsom kultur �med resistent �mutant

Resistent �kultur med �følsom mutant

Selektion

Figur 234

Resistensudvikling

ved selektion af

resistente mutanter.

Bakterier kan udveksle gener

Bakterierne har ingen kønnet formering, menformerer sig ved simpel tværdeling. Denne for-meringsmåde rummer derfor kun få mulighe-der for den variation i arveegenskaberne, somer en forudsætning for enhver udvikling. I 1928opdagede den engelske bakteriolog Griffith, atpneumokokker kunne ændre type, når man be-handlede pneumokokker af én type med kogt,

filtreret kultur fra en anden type. Typeskiftetblev forklaret i 1944 af den amerikanske biologAvery, som viste, at transformationen skyldtes,at små stykker af de kogte pneumokokkersDNA (arvemateriale) under særlige forhold kantrænge gennem de levende pneumokokkerscellevæg og ind i deres kerne, hvor de kan ind-træde i genomet (bakteriens gener). Man kalderdenne proces for transformation.



TRANSFORMATION

Donorbakterien Bakterien opløses, og små DNA-�fragmenter frigøres

DNA-fragmenterne trænger �ind i recipienten og kan indgå �i dennes genom

KONJUGATION

Et stykke af donorbakteriens genom �løsrives og danner et plasmid

Plasmidet krydser gennem en �cytoplasmabro over i recipientens �cytoplasma og kan blive indbygget �i recipientens genom

TRANSDUKTION

Et bakteriofag-virus angriber �donorbakterien

Bakteriofagen formerer sig og sprænger �cellen medførende dele af donorbakteriens �genom

Når bakteriofagerne angriber �nye bakterier, kan de føre stykker �af donorbakteriens genom ind i �recipientens genom

Figur 235

Transformation, transduktion

og konjugation. Bakteriernes

metoder til udveksling af

arvelige egenskaber.

I 1952 opdagede man, at bakteriofager kunneoverføre stykker af DNA fra den ene bakterie tilden anden. Man kalder denne proces for trans-duktion.

Ligeledes i 1952 opdagede amerikanerenJoshua Lederberg, at bakterier er i stand til atoverføre større dele af deres genom til andrebakterier ved en proces, der på mange måderligner en kønnet formering. Denne proces kal-des for konjugation (se figur 235). På bakteriensoverflade sidder der små hår. Med dem kanbakterien hæfte sig til en anden bakterie ogdanne en rørformet forbindelse, som kaldes foren sex-pilus. Herigennem kan den overføre etstykke af sit genom. Et stykke af genomet, somligger frit i bakteriens cellevæske, og som kanoverføres til andre bakterier kaldes for etplasmid.

Plasmider er bakteriernes våbenarsenal

Overførelsen af plasmider fra én bakterie til enanden forklarer, hvordan bakterier pludseligkan ændre sine arvelige egenskaber. Plasmiderkan indgå i bakteriernes genom og forlade detigen. Under denne proces kan plasmidet efter-lade nogle af sine medbragte gener og optagenogle andre, som så kan befordres videre tilandre bakterier.

Man ved nu, at de egenskaber, der bevir-ker antibiotikaresistens hos bakterierne, ofteoverføres med plasmider. Man er også i stand

til med molekylærbiologisk teknik at påvise,hvilke egenskaber et plasmid koder for. Det harvist sig, at et typisk plasmid koder for resistensover for flere forskellige antibiotika og samtidigkoder for flere virulensegenskaber. Et pareksempler viser den store betydning af dettefænomen.

I løbet af de sidste 25 år, har man regi-streret en betydelig stigning i antallet af alvor-lige infektioner forårsaget af en bakterie, somkaldes Staphylococcus epidermidis. Det var tidli-gere en helt harmløs bakterie, som voksede påhuden som en del af vores normale flora. Nugiver den anledning til hyppige tilfælde af sep-tikæmi (blodforgiftning) i tilslutning til anven-delsen af plastkatetre i blodårerne. Det er én afde bakterier, som har udviklet resistens over forflest antibiotika, hvorfor infektionerne er megetvanskelige at behandle. Undersøgelser har vist,at den indeholder et plasmid, der koder for resi-stens over for mindst 8 forskellige antibiotika,og derudover for en speciel virulensegenskab:Den hæfter sig meget fast til plastoverflader.


Figur 236

Et plasmid er en selv-

stændig, overførbar del

af en bakteries arve-

materiale. M, I og F er

genetiske faktorer, som

koder for plasmidets

formering, overførsel til

andre bakterier og ind-

trængen i bakteriens

genom. R1 til R5 er

gener, som koder for

resistens. V1 til V5 er

gener, som koder for

virulensegenskaber.


V1

M

I

F

R1

R2

R3

R4

R5

V2

V3

V4

V5


Figur 237

Uden angreb fra antibiotika mister

bakterierne deres plasmider.

Urinvejsinfektioner udgør en væsentlig del afhospitalsinfektionerne. De er ofte forårsaget afbakterier, som er meget resistente. Analyse afplasmider fra disse bakterier viser, at de koderfor resistens over for mange antibiotika, menogså for flere virulensfaktorer, således de tidlig-ere omtalte adhæsionspili, som hæfter bakte-rierne fast til slimhinden i urinvejene (se side178), og toksiner, der ødelægger slimhinden.

Det er ikke uden omkostninger for enbakterie at være resistent over for antibiotika.Der skal produceres en række forskellige enzy-mer, der ødelægger antibiotika. Derfor bliver deresistente bakterier hurtigt udkonkurrerede affølsomme bakterier, så snart der ikke er anti-biotika til stede. De smider deres plasmider,nøjagtigt som soldater smider deres udrust-ning, når man holder op med at skyde på dem.Hvis man derimod fortsætter beskydningenmed antibiotika, måske endog med nye og hid-til uovertrufne antibiotika, så har bakteriernederes forsvar parat i form af resistensplasmi-der, ligesom soldaterne har våbnene parat iarsenalerne.

Cirkus Siboni

Efter K.A. Jensen tog næste generation over ibestræbelserne for en restriktiv og rationel anti-biotikapolitik. I 1965 afholdt Lægeforeningen ettværfagligt kursus i klinisk mikrobiologi. Manønskede på det tidspunkt at lære om anvendel-sen af antibiotika. Dette kursus blev en stor suc-ces, og snart ønskede kredsforeningerne atarrangere lignende kurser rundt om i landet.Klinikerne havde den opfattelse, at de kliniskemikrobiologer var uenige om behandlingen.Resultatet blev, at der blev udarbejdet en rækkesygehistorier, som mikrobiologerne så diskute-rede med klinikerne. Det var Klaus Jensen fraStatens Serum Instituts regionalafdeling vedBlegdamshospitalet, Knud Siboni fra Institut-tets regionalafdeling i Odense og René Vejls-gård fra Institut for Medicinsk Mikrobiologi,som gennemførte disse kurser. Vi var uenigeom mange spørgsmål, men rørende enige omrestriktiv anvendelse af antibiotika. Det førte tilnogle meget livlige og populære weekendkur-ser, som Vejlsgård døbte ”Cirkus Siboni”. Deblev afholdt i samtlige lægekredse inklusiveGrønland og Færøerne og gentaget flere gange.Senere blev disse kurser kanoniseret afSundhedsstyrelsen som integrerede uddannel-seskurser i den postgraduate speciallæge-uddannelse. Endnu en generation af undervise-re har taget over, men den nationale enighedom restriktiv antibiotikapolitik holdes stadig ihævd.

Bakterier med plasmid, som �koder for resistens og virulens (rød) formerer sig langsommere end bakterier uden plasmider (blå)

Antibiotika

Antibiotika

Antibiotika

Bakterier med plasmid, som koder for resistens og virulens (rød) formerer sig langsommere end bakterier uden plasmider (blå)


Figur 240

”The Copenhagen

Recommendations”.

Figur 239

Knud Siboni, fru Klaus Jensen og Rene

Vejlsgård i Torshavn i 1977, hvor vi

holdt kursus i klinisk mikrobiologi på

Dronning Alexandrines Sygehus.

Figur 238

I 1978 gæstede Cirkus Siboni (Klaus Jensen, Knud Siboni

og René Vejlsgård) sygehusene på Grønlands vestkyst. Her

det daværende sygehus i Jacobshavn, hvor vi holdt det

nordligste kursus i mikrobiologi. Der var 18 deltagere.

Jamen penicillin bruger man da ikke mere!

Det var svaret, når man søgte optagelse af artik-ler om behandling af luftvejsinfektioner i internationale tidsskrifter. Det var også et argu-ment, som repræsentanterne fra medicinal-firmaerne anvendte, når de reklamerede fornye, bredspektrede antibiotika. Konsensus ogevidensbaseret behandling var andre begreber,som truede den restriktive antibiotikapolitik.Det er jo let at opnå konsensus om anvendelseaf nye, bredspektrede antibiotika, når deafprøves i lande, hvor restriktiv antibiotikapoli-tik aldrig har været anvendt, og hvor en stor delaf bakterierne er multiresistente.

DANMAP

Den stigende forekomst af multiresistente bak-terier som årsag til fødemiddel-infektioner harimidlertid medført, at Statens Serum Institut i1994 indgik i samarbejde med Veterinærdirek-toratet, Levnedsmiddelstyrelsen og Lægemid-delstyrelsen. Samarbejdet, som har fået beteg-nelsen DANMAP, finansieres af Fødevaremini-steriet og Sundhedsministeriet i fællesskab.Formålet med samarbejdet er, at indsamle infor-mation om antibiotikaresistens og antibiotika-forbrug. Registreringen af antibiotikaforbrugetomfatter såvel anvendelsen til behandling afmennesker som den veterinære anvendelse tilbehandling og forebyggelse af sygdommeblandt husdyr. Endvidere omfatter registrerin-gen anvendelsen af antibiotika som tilsætningtil dyrefoder.

Antibiotika som tilsætning til dyrefodergår under den meget besnærende betegnelse”vækstfremmere”. Som vækstfremmere anven-des antibiotika, som ifølge producenterne ikkeanvendes til behandling af mennesker. Det harimidlertid vist sig, at vækstfremmerne er sånært beslægtede med antibiotika til humanbrug, at der er krydsresistens. Bakterier, somudvikler resistens over for vækstfremmerenavoparcin, bliver samtidig resistente over forvancomycin, som er et af de sidste midler, derkan anvendes til behandling af mennesker infi-ceret med bakterier, der er resistente over forsamtlige andre antibiotika.

Det har været hævdet, at den veterinære anven-delse af antibiotika og anvendelsen af vækst-fremmere ikke har konsekvenser for anvendel-sen til mennesker, fordi resistente bakterier fradyr sædvanligvis ikke forårsager infektionerhos mennesker. Dette er imidlertid helt forkert,men hvad værre er: Resistensen er som omtaltbetinget af plasmider, og plasmider kenderingen artsgrænser. Plasmider, der koder forresistens, kan overføres fra tarmbakterier hosgrise til tyfusbakterier hos mennesker. Det ernøjagtigt lige som våben, der kan anvendeshvor som helst og til hvad som helst, uansethvor de er fremstillet. Plasmider, der koder forresistens, er nødvendige for bakterier, derangribes med antibiotika. Om de stammer fragrise eller forkølede småbørn spiller ingenrolle.

DANMAP-undersøgelserne førte til, atanvendelsen af vækstfremmere ophørte iDanmark og senere i resten af EU. De efterføl-gende årsopgørelser har vist, at det har haft en

sikker effekt på forekomsten af resistente bak-terier (se figur 241 og 242).

Den danske model

Opmuntret af resultaterne fra DANMAP-pro-jektet tog daværende medicinaldirektør EinarKrag initiativ til en EU-konference med emnet”The Microbial Threat” – truslen fra resistentemikroorganismer. Det blev overdraget StatensSerum Institut med Vibeke Thamdrup Rosdahlog Niels Frimodt Møller i spidsen at organiseredenne konference. Einar Krag havde i 1997 del-taget i et møde i Luxembourg blandt ”ChiefMedical Officers” (det der svarer til den danskebetegnelse medicinaldirektør). På dette mødehavde man besluttet at rette opmærksomhedenmod den stigende forekomst af resistente bak-terier.

Konferencen blev sponsoreret af Sund-hedsministeriet og Ministeriet for landbrug og



0

50.000

100.000

150.000

200.000

250.000

1998 1999 20001990 19941992 19931991 19961995 1997

Kg aktivt stof

Figur 241

Anvendelsen af antibiotika som

vækstfremmere og til behandling

i husdyrbruget i Danmark. Kurven

viser, at anvendelsen af antibioti-

ka som vækstfremmere er ophørt.

Det samlede forbrug af antibioti-

ka i den veterinære sektor er i

løbet af de sidste fem år faldet til

mindre end en tredjedel af forbru-

get i 1994.Fra DANMAP 2000

Vækstfremmer

Terapeutisk brug

Total

fødevarer i fællesskab. Den fandt sted i septem-ber 1998. I konferencen deltog inviterede re-præsentanter fra alle EU-landene og de øvrigeeuropæiske lande, WHO samt diverse organi-sationer involveret i emnet.

Ved konferencen diskuterede man femvæsentlige emner vedrørende bekæmpelsen afresistente bakterier. Resultaterne blev sam-menfattet med stor europæisk tilslutning ogpubliceret i form af en rapport, ”The Copen-hagen Recommendations” redigeret af VibekeThamdrup Rosdahl fra Statens Serum Institutog Knud Børge Pedersen fra Statens Veteri-nære Serumlaboratorium.

The Copenhagen Recommendations

Man enedes om, at resistensudvikling og spred-ning af resistente bakterier er et væsentligt pro-blem, som landene må løse i fællesskab. Deresistente bakterier kender ingen grænser. For

bedre at kunne bekæmpe dem, må man skaffeoplysninger om såvel hyppigheden af resisten-te bakterier som forbruget af antibiotika i deenkelte lande. Medlemsstaterne opfordredes tilat indføre en restriktiv anvendelse af antibiotikaog undgå misbrug. Endelig enedes man om atmødes igen med mellemrum for at følge pro-blemerne op, efterhånden som resultaterne afregistreringen indløber.

Den danske model har ført til, atDanmark har verdens laveste forbrug af anti-biotika og den laveste forekomst af resistentebakterier. Restriktiv antibiotikapolitik, godhospitalshygiejne og central overvågning harmedført, at den gennemsnitlige prævalens (hyppighed på et givet tidspunkt) af hospitals-infektioner i Danmark er faldet fra 22% i 1960til 8% i 2001. Hermed er prævalensen i Dan-mark blandt de laveste i de lande, hvor manregistrerer den.



0

20

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

40

60

80

10030.000

25.000

20.000

15.000

10.000

5.000

0 0

10

20

30

40

50

1925 29 1926 34 1927 28 1928 27 1929 28 1930 32 1931 31 1932 30 1933 31 1934 35 1935 37 1936 41 1937 34 1938 29 1939 28 1940 22 1941 20 1942 21 1943 17 1944 12 1945 10 1946 5 1947 2 1948 1 1949 1 1950 1 1951 0 1952 0

% resistente bakterierKg aktivt stof

Figur 242

Anvendelsen af vækst-

fremmeren avoparcin

og forekomsten af

avoparcinresistente

Enterococcus faecium

i kyllinger og i kyllinge-

kød. Kurven viser den

næsten omgående effekt,

som ophøret i anvendel-

sen af avoparcin har

haft på forekomsten af

avoparcinresistente

bakterier. Helt tilsvarende

resultater er fundet

i tilslutning til ophør

med andre typer af

vækstfremmere. Fra

DANMAP 2000.

Avoparcin

Kyllinger

Kyllingekød

Fra spejderblod til

højtrensede plasmaprodukter

Klinisk immunologi


7

Blodtypeserologi og blodtransfusion

Bakteriologiens guldalder i slutningen af detnittende århundrede var også immunologiensguldalder. Det var i stor udstrækning de sammeforskere, som beskæftigede sig med de tovidenskaber, og de fænomener, man iagttog,var meget lig hinanden. Når bakterier blevudsat for antistoffer, kunne de klumpe sam-men (agglutinere) eller opløses (lysere), og arts-fremmede højmolekylære stoffer (antigener)kunne udfælde (precipitere), hvis de fandtes iopløst form. Når man indsprøjter artsfremmedblod i et forsøgsdyr, dannes der antistoffer modblodlegemerne og blodplasmaet. Disse anti-stoffer får de artsfremmede blodlegemer til

at agglutinere (hæmagglutination) og opløses(hæmolysere) og det artsfremmede plasma til atprecipitere.

Man betragtede disse fænomener somkunstige, fremkaldt ved indsprøjtning af arts-fremmed blod. Paul Ehrlich studerede fæno-menerne og opstillede i 1897 sin sidekædeteorifor antistofdannelsen (se side 73).

Medens Statens Serum Institut blev ind-viet i september 1902 sejlede den franske fysio-log Charles Richet rundt i Middelhavet som gæstpå Prins Albert af Monacos lystyacht. Richetstuderede giftstoffet fra ”den portugisiske orlogs-mand”, en giftig blæregople (brandmand).


Figur 243

Karl Landsteiner sammen med Thorvald Madsen

under et besøg på Statens Serum Institut i 1925.

Landsteiner opdagede AB0-blodtypesystemet i 1901.

Han sprøjtede giften ind i hunde for at under-søge, om han kunne vaccinere hundene imodde giftige blæregopler. Han bemærkede til sinoverraskelse, at der ikke skete noget med hun-dene ved første indsprøjtning; men når hangentog indsprøjtningen efter nogen tid, blevhundene akut syge og døde. Dette fænomenbeskrev han under betegnelsen anafylaksi (ana= uden, phylaxis = beskyttelse) Nu anvendesordet som betegnelse for en akut overfølsom-hedsreaktion.

Året efter viste Maurice Arthus, at ind-sprøjtning af artsfremmed antigen i hudenfremkaldte en akut betændelsesreaktion, hvisindividet var gjort overfølsom ved forudgåendeindsprøjtning af det samme antigen i blodet(Arthus fænomen). Han hævdede, at anafylaksivar et alment fænomen, som skyldtes anti-stoffer. I 1903 viste Clemens von Pirquet, atenkelte antigener, når de blev indsprøjtet ihuden, gav anledning til en forsinket hudreak-tion med ansamling af lymfocytter (en under-gruppe af hvide blodlegemer). Dette gjaldt så-ledes tuberkulin, som er antigen fra tuberkel-bakterier (Pirquets reaktion). Han sammenfat-tede både de akutte og de forsinkede reaktionerunder betegnelsen allergi (overfølsomhed), detvil sige immunreaktioner, som tilsyneladendeikke er til fordel for værtsorganismen.

Medens man planlagde indvielsen af insti-tuttet på Amager, opdagede den østrigske forskerKarl Landsteiner i 1901 menneskets blodtype-system. Landsteiner fik Nobelprisen i 1930.


Agglutinerede røde blodlegemer

Normale, ikke agglutinerede røde blodlegemer

Blodtypeantigen Blodtypeantistof

Agglutinationen er forårsaget af antistoffer mod �blodtypeantigen, som binder blodlegemerne sammen

Figur 244

Hæmagglutination.


Blodtransfusion med forhindringer

Landsteiner og hans medarbejdere opdagede,at mennesker har fire forskellige blodtyper: A,B, AB og 0. Det blev senere vist, at disse blodty-per skyldes arvelige forskelle i de røde blod-legemers cellevæg (blodtypeantigener). Land-steiner viste også, at der i blodet findes anti-stoffer imod disse blodtypeantigener. Blodtype-antistofferne kaldes isoantistoffer, fordi de er ret-tet mod antigener fra samme art, nemlig men-nesket. Isoantistofferne findes normalt i blodet,således at individer med type A-blodlegemerhar antistoffer mod type B-blodlegemer, og indi-

vider med type B-blodlegemer har antistoffermod type A. Type 0 har antistoffer både mod Aog B, og type AB har ingen antistoffer hverkenmod A eller B.

Dette var forklaringen på, at man ikkeuden videre kunne overføre blod fra det enemenneske til det andet. Det havde man ellersforsøgt i mange år. Den første blodoverføringfra menneske til menneske fandt sted i 1818.Man tømte blodet fra donor ud i en skål og der-fra med en sprøjte ind i modtageren. Problemetved denne fremgangsmåde var dog, at blodetkoagulerede, så man kun kunne nå at overføreganske lidt. Man forsøgte derfor at lade blodetkoagulere og dernæst fjerne koaglet. Herved fikman såkaldt defibrineret blod (se side 253). Denførste transfusion fra menneske til menneskemed defibrineret blod blev udført i 1847 iKøbenhavn på ”Almindeligt Hospital” af over-kirurg Søren Eskildsen Larsen efter samråd


Figur 245

Transfusion fra lam.


med fysiologen Peter Ludvig Panum. Metodenvar dog ikke anbefalelsesværdig. I 1864 op-gjorde Panum, at der i alt var foretaget 13 trans-fusioner i hele Europa med defibrineret blod,alle 13 patienter var døde; men, som Panumanfører, var de meget syge, inden man gav demblodtransfusion.

Lammeblod er godt,men saltvand er bedre!

I 1873 begyndte man at anvende lammeblod tiltransfusion. Det gik tilsyneladende nogetbedre, formentlig fordi man aldrig nåede atgive ret meget, og fordi man kun gav en enkelttransfusion, så man ikke nåede at få dannetantistoffer imod fåreblod. Imidlertid fandt mani 1879 ud af, at en fysiologisk kogsaltopløsningvar en god erstatning for blod. Herefter ophørteman indtil videre med blodtransfusion.

Efter Landsteiners opdagelse begyndteman på ny at udføre blodtransfusioner, nu med

donorblod af samme type som patientens. I1914 opdagede man, at tilsætning af natrium-citrat til donorblodet kunne forhindre, at detkoagulerede, og i 1916 fandt man yderligere udaf, at donorblodlegemernes holdbarhed kunneforlænges betydeligt ved tilsætning af salt ogglukose til donorblodet. Nu kunne man op-bevare donorblodet i op til 26 dage indenanvendelsen. Dette muliggjorde oprettelsen i1917 af den første mobile blodbank i den bri-tiske hær på slagmarken i Frankrig. Den førsterigtige hospitalsblodbank blev oprettet i 1937 på”Cook County Hospital” i Chicago.

Et Seruminstitut må også kunne fremstille serum til blodtypebestemmelse

I 1919 fremkom der i ”Hospitals Tidende” enserie på 8 artikler med titlen ”Moderne Metodertil Blodtypebestemmelse”. Artiklerne var skrevetaf Otto Aagaard, som var 1. reservelæge hos pro-fessor Rovsing på Rigshospitalets kirurgiskeafdeling C. Aagaard redegjorde for de storefremskridt, der var opnået i udlandet inden fordette område, specielt under verdenskrigenssidste år, hvor tusindvis af soldaters liv var ble-vet reddet ved blodtransfusion. Dette satte fart ianvendelsen af blodtransfusioner i Danmark. I1926 blev der holdt et møde i Det MedicinskeSelskab i København, hvor Otto Aagaard rede-gjorde for teknikken og de hidtidige danskeerfaringer. Lægerne henvendte sig nu til Statens


Figur 246

Blodtapning på Statens Serum Institut ca. 1950.

Serum Institut med henblik på at få hjælp til atfremskaffe serum til blodtypebestemmelse ogtil at udføre typebestemmelse. Denne opgaveblev overladt til dr. Ib Freuchen, der var assi-stent i Diagnoseafdelingen.

Blodtypeafdelingen blev oprettet i 1928.Indtil 2. verdenskrig var afdelingens væsentlig-ste opgave at fremstille og udsende anti-A- oganti-B-serum til blodtypebestemmelse. Dissetestsera blev udsendt i tilsmeltede kapillærrør,henholdsvis brune og ufarvede. Hvert rør inde-holdt 2-3 dråber serum til typebestemmelse afblodlegemerne ved agglutination på objektglas.

Arbejdet i blodtypeafdelingen tiltog hur-tigt. Det første år efter afdelingens oprettelseudsendtes ca. 2.500 rør og allerede ti år senerei 1939 udsendtes ca. 20.000 rør.

Spejdernes og Væbnernes FrivilligeBloddonorkorps

Det hastigt stigende behov for blodtransfusio-ner gjorde det vanskeligere at skaffe tilstrække-ligt blod og skaffe det tilstrækkeligt hurtigt.Man var henvist til at tappe patienternes fami-lie og bekendte, og i nødsituationer var det etproblem at finde donorer med samme blodtypesom patienten. Så tappede man donorer blandthospitalspersonalet.

I 1931 havde den danske spejderleder, lands-retssagfører Tage Carstensen under et ophold iEngland lært om de engelske donorkorps. Hanfik tanken at overføre denne idé til Danmark ogallierede sig med Statens Serum Instituts direk-tør dr. Thorvald Madsen og kirurgen JensFoged på Bispebjerg hospital. Sammen stiftedede i 1932 ”Spejdernes og Væbnernes FrivilligeBloddonorkorps”. Donorkorpset forlangte ano-nymitet mellem donor og patient, samt at derikke måtte ydes betaling til donorer.

Det første donoralarmeringskontor opret-tedes i København på Statens Serum Institutsblodtypeafdeling, hvorfra der på alle tider afdøgnet kunne rekvireres donorer med den retteblodtype. Bloddonorerne blev så afhentet af Falckog tappet på hospitalsafdelingerne. Blodtype-afdelingen sørgede for blodtypebestemmelse afdonorerne og udstedte blodtypekort på basis afto samstemmende blodtypebestemmelser. Detvar også blodtypeafdelingen, som stod for deårlige lægeundersøgelser af bloddonorerne.

Ude i landet oprettedes lignende blod-donorkorps med egen lokalbestyrelse. Til koor-dination oprettedes en landskomité med TageCarstensen som mangeårig landsformand.Bloddonorkorpset, som nu betegnes ”Blod-donorerne i Danmark” (BID) har i dag ca.260.000 medlemmer.


Figur 247

Donorcentralen på Statens Serum Institut ca. 1950.

Det civile transfusionsberedskab

Under 2. verdenskrig blev der truffet foranstalt-ninger til et civilt transfusionsberedskab, delsved at fremstille og oplagre udstyr til tapning afblod fra bloddonorer, dels ved at Instituttetfremstillede humant tørserum. Tørserum blevleveret i sterile flasker beregnet til intravenøstilførsel efter opløsning i sterilt vand. Tørserumblev anvendt som erstatning for blodtrans-fusion ved akut blodtab, hvor det ikke kunnelade sig gøre at fremskaffe forligeligt donorblodhurtigt nok. Denne produktion begyndte i 1944på et dansk fremstillet forstøvningsanlæg. Efterden indledende forstøvningstørring skete deren eftertørring i vakuum. Denne tørserumpro-duktion blev varetaget af maskinmester Rubin isamarbejde med dr. Hjalmar Larsen. Det blevbegyndelsen til Blodfraktioneringsafdelingen,som siden 1964 har forsynet det danske mar-ked med en række vigtige lægemidler udvundetaf blodplasma fra donorblod (se side 252).

Som led i katastrofeberedskabet type-bestemtes et meget stort antal potentielle blod-donorer såvel af Instituttet som af blodtype-centeret ved Århus Kommunehospital.

Rhesusblodtypen årsag til fosterdød

I 1940 opdagede Wiener og Levin en ny blod-type, som de kaldte for Rhesustypen, fordi manførst fandt dette blodtypeantigen på blodlege-


Figur 248

Fremstilling af tørserum

under 2. verdenskrig.

Figur 249

Beredskabslager af serum.

Figur 250

Serum til fremstilling

af tørserum ca. 1944.



Rh-negativ moder �med Rh-positivt barn

Ved fødslen passerer �bodlegemer �

fra barn til moder

Rh D immunglobulin �indgives inden 72 timer efter �

fødsel eller abort

Dannelse af �antistof �

forhindres

Ingen antistoffer �i moderens blod

Fosteret udvikles �normalt

Rhesus-�antistof �dannes

Rhesus-antistof �i moderens blod

Ved næste graviditet �vil antistof reagere �

og desturere barnets �Rh-positive celler

1. GRAVIDITET OG FØDSEL 2. GRAVIDITET OG FØDSEL

Rhesus D immunglobulin

Modler Rh-negativ

Barn Rh-positiv

Figur 251

Erythroblastosis foetalis og forebyggelse af denne.

mer fra Rhesusaben. Det viste sig, at ca. 85% afbefolkningen var Rhesuspositive, medens 15%var Rhesusnegative. Ved transfusion af Rhesus-positivt blod til en Rhesusnegativ person, dan-ner denne antistof mod Rhesusantigenet. Vedgentagne transfusioner af Rhesuspositivt blodkan disse antistoffer forårsage alvorlige trans-fusionsreaktioner.

En Rhesusnegativ kvinde kan sammenmed en Rhesuspositiv mand give ophav til etRhesuspositivt foster. Herved sker det, at kvin-den danner antistof mod barnets blodlegemer.Dette skyldes, at der under svangerskabet kantrænge nogle få Rhesuspositive blodlegemer frabarnet over i moderens kredsløb. En sådan foe-tomaternel blødning (fra foster til moder) fore-kommer især i tilslutning til fødslen. I tilslut-ning til den første graviditet fører dette ikke tilsymptomer hverken hos moderen eller barnet;men ved følgende graviditeter vil moderen alle-rede fra svangerskabets begyndelse have anti-stof mod barnets røde blodlegemer, hvis barnnr. 2 også er Rhesuspositiv. Disse antistofferpasserer via placenta over i barnet og ødelæggerde røde blodlegemer. Herved opstår sygdom-men erythroblastosis foetalis, der er en alvorligsygdom, som ofte fører til fosterdød eller i min-dre alvorlige tilfælde til medfødt blodmangelmed gulsot, lever- og miltsvulst. Da barnets blo-dlegemer ødelægges af Rhesusantistofferne, såsnart de dannes, sker produktionen af nye blod-legemer på højtryk. Dette bevirker, at der fore-kommer mange umodne, store og blege blod-

legemer (erythroblaster) i barnets blod, derafnavnet på sygdommen.

Da meddelelsen om opdagelsen afRhesusblodtypen under krigen nåede Blod-typeafdelingen, gik man straks i gang med atskaffe antistofholdige sera til Rhesustype-bestemmelse, dels fra Sverige, dels ved atimmunisere nogle kaniner med blodlegemerfra Instituttets Rhesusaber.


Figur 252

Erik Freisleben fotograferet under sit ophold i USA.

Her sammen med Erik Husfelt.

Erik Freiesleben blev i 1945 ansat som heldags-assistent og gik straks i gang med at opbyggeBlodtypeafdelingens Rhesuslaboratorium. Hanblev sendt på studierejser til Sverige og USA forat studere Rhesusproblemet, moderne blod-typeserologi og opbygningen af blodbanker. Dahan kom hjem, opbyggede han med stordygtighed et moderne blodtypelaboratorium.Alle bloddonorer blev Rhesustypebestemt. Hanindførte flere nye metoder og foretog i 1949

sammen med reservelæge Mogens Ingerslev påRigshospitalets fødeafdeling B den førsteudskiftningstransfusion på et nyfødt barn mederythroblastosis foetalis. Ved en udskiftnings-transfusion udskifter man 90-95% af barnetseget blod med donorblod fra en Rhesusnegativvoksen. Herved kan man fjerne de skadeligeantistoffer og de angrebne blodlegemer ognæsten øjeblikkeligt bedre barnets kritisketilstand.



Kateter i navlesnorsvene

4-vejs hane

Affaldspose

Blod21

3 4

Figur 253

Udskiftningstransfusion.

I adskillige år var Freiesleben og Ingerslev tilstede ved udskiftningstransfusionerne sam-men med en erfaren laborant fra Blodtype-afdelingen, som også instruerede ved udskift-ningstransfusioner andre steder i landet. Depåviste i deres publikationer en betydelig ned-sættelse af dødeligheden hos levendefødte”Rhesusbørn”.

Freieslebens doktorafhandling om ery-throblastosis foetalis blev meget berømmet, ogsnart blev Blodtypeafdelingen et kendt inter-nationalt center med talrige udenlandske gæsterog center for uddannelse af danske blodtype-specialister. Da Poul Marcussen trak sig tilbage,var det meningen, at Freiesleben skulle efter-følge ham som afdelingsforstander for Blod-typeafdelingen; men Rigshospitalet kom Insti-tuttet i forkøbet og oprettede landets første blod-bank i 1954 med Freiesleben som overlæge.

Forebyggelse af Rhesussygdommen

Freiesleben fortsatte som konsulent ved StatensSerum Instituts blodtypeafdeling, væsentligstmed det formål, at udbygge Rhesus-undersøgelserne, således at man i videst muligtomfang kunne undgå, at Rhesusnegative kvin-der blev sensibiliseret (gjort overfølsomme)med Rhesuspositive blodlegemer. Dette førte til,at man i 1958 ved et cirkulære fra Sundheds-styrelsen indførte forebyggende Rhesusunder-søgelse af alle gravide kvinder i tilslutning til

svangerskabsundersøgelserne. De Rhesusnega-tive kvinder fik foretaget undersøgelse med hen-blik på, om de havde dannet antistoffer modRhesusantigen, og de blev fulgt med antistof-undersøgelser ved følgende graviditeter. Derblev indført en teknik (Coombs test), ved hjælpaf hvilken man kunne undersøge, om det ny-fødte barn havde bundet antistoffer fra moderentil blodlegemerne som tegn på Rhesussygdom.

Man fandt senere frem til en metode,hvormed man kan forhindre, at Rhesusnega-tive kvinder danner antistoffer over for Rhesus-antigen. Som nævnt sker antistofdannelsen,når Rhesuspositive blodlegemer fra barnet veden foetomaternel blødning trænger over i


Figur 254

Coombs test.Nukleosid- trifosfater

Agglutination

Antistof

Anti-�human�Ig

Rødt �blod-�legeme

Ingen agglutination

moderen. Hvis man på dette tidspunkt tilførerRhesusantistof (humant anti-D-globulin) tilmoderen, vil dette bindes til eventuelle Rhesus-positive blodlegemer overført fra barnet. Der-ved forhindrer man moderen i selv at danneantistoffer. Man giver en sådan Rhesuspro-fylakse til Rhesusnegative mødre i tilslutning tilfødsel af et Rhesuspositivt barn. Takket væredisse foranstaltninger er Rhesussygdommen idag meget sjælden. I de sjældne tilfælde, hvorden forekommer, er man nu i stand til at fore-tage udskiftningstransfusion på fosteret i sidstedel af graviditeten og derved redde barnet.

Blodtypeserologien decentraliseres

Udviklingen inden for blodtypeserologien med-førte oprettelse af blodbanker ved de størresygehuse. En række lægeassistenter ansat vedBlodtypeafdelingen i 1940’erne og 1950’erneblev efterhånden blodbanksoverlæger: Flem-ming Kissmeyer-Nielsen blev blodbanksover-læge i Århus, G. Munk Andersen i Odense ogJørgen Andersen blev i 1961 overlæge ved dennyoprettede blodbank ved Statens SerumInstitut. Endvidere blev M. Grove-Rasmussen blodbankchef i Boston.

I 1963 blev Statens Serum Instituts blod-typeafdeling og blodbanken slået sammen ogsenere omdøbt til ”Klinisk ImmunologiskAfdeling” med Jørgen Andersen som overlæge.Det har vist sig, at blodtypesystemerne, især

Rhesussystemet, er overordentligt komplice-rede. Det har desuden vist sig, at der kan udvik-les antistoffer over for både hvide blodlegemerog blodplader, som kan forårsage sygdom hosmodtageren af blodet. Man har udviklet nyebeholdere til det tappede blod, som muliggøropdeling af blodportionerne i flere fraktioneralt efter behovet hos den enkelte patient (plasma,blodlegemekoncentrat, blodpladerigt plasmamed flere).

Fremstillingen af testsera til blodtype-bestemmelse og fremstillingen af blodtrans-fusionsudstyr er blevet overtaget af kommer-cielle firmaer.

Hele denne udvikling har medført, atStatens Serum Instituts blodbank er blevetoverflødig. Den blev nedlagt i 1998, og det kli-nisk immunologiske område blev videreført i”Autoimmunafdelingen” (se side 267).

Udviklingen inden for blodtypeområdet iDanmark blev startet af Statens Serum Institut,som hurtigt fik en ledende international posi-tion takket være en stor forskningsindsats på området. Instituttet har så at sige løbet blod-typeserologien – og senere den kliniske immu-nologi – i gang i Danmark, således at vi i dag haren veludbygget klinisk immunologisk service.


Rekonvalescentserum

Under de store epidemier af polio i 1933-35havde Statens Serum Instituts daværende epi-demiolog, Claus Jensen, under sine rejserrundt i landet indsamlet store mængder rekon-valescentserum.

Rekonvalescentserum udvindes af blodfra frivillige, raske donorer, som nyligt har over-stået en infektionssygdom, og som derfor måformodes at have antistoffer i stor mængde modden pågældende mikroorganisme. I lighed medserumbehandling af difteri og stivkrampe havdeman store forventninger til behandling af andreinfektionssygdomme som for eksempel poliomed serum. Da man på daværende tidspunktikke havde kendskab til de mikroorganismer,som forårsagede sygdommene, kunne man joikke immunisere forsøgsdyr med henblik påfremstilling af terapeutisk serum, og mankunne heller ikke vaccinere mennesker.

Man havde gode erfaringer med at an-vende rekonvalescentsera ved en del sygdom-me, som for eksempel polio, skarlagensfeber,gulsot og mæslinger. Ved indgift tidligt i syg-dommen kunne man mildne den og afkorteforløbet. Ved at anvende rekonvalescentserumtidligt i inkubationstiden (tiden fra smitte tilsygdomsudbrud) kunne man ofte helt forhin-dre, at sygdommen brød ud. Serum blev steril-filtreret, tilsat et konserveringsmiddel og tappeti ampuller med 10 ml. I de følgende år blev derindsamlet og udleveret mange tusinde portioner

rekonvalescentserum fra Instituttet. Rekon-valescentserum blev givet som indsprøjtning imusklen, oftest på låret. Det gjorde nederdræg-tigt ondt, og de følgende dage humpede manrundt med et ømt lår. Blandt børnene var dennebehandling ikke populær. Som ved al andenforebyggende behandling kunne man jo ikkeregistrere alle de trængsler, man blev befriet for.

Efter ordre fra Forsvarsministeriet

Under krigsforhold har man brug for hurtigt atkunne give blodtransfusion til sårede med stortblodtab. Selv om englænderne allerede under 1.verdenskrig havde oprettet mobile blodbankerved fronterne, kom man ofte for sent meddenne behandling. Når de sårede nåede frem tilforbindingspladser og feltlazaretter var blød-ningen som regel stoppet, men blodtabet havdeofte forårsaget et shock, som det var vanskeligtat få patienten ud af, og som vanskeliggjordeden efterfølgende behandling, hvis patientenoverlevede så længe.

Under 2. verdenskrig fik dr. Edwin J. Cohnfra Harvard Universitetet af det amerikanskeforsvarsministerium pålagt at fremstille et blod-erstatningsmiddel ud fra plasma. Det skullekunne gives som intravenøs infusion (indsprøj-tning i en blodåre) uden forudgående blodtype-bestemmelse. Det skulle være sterilt, koncen-treret og holdbart og kunne gives i en fart udenrisiko.

Blodprodukter


Det lykkedes for Cohn at fremstille det ønskedepræparat på rekordtid. 25% humant albumin havde de ønskede egenskaber. Det var let attransportere og kunne anvendes under vanske-lige forhold. Med dette produkt modvirkedeman shock og gjorde de sårede transportable,så de ankom i god behold til feltlazaretterne forvidere behandling.

Ved Cohns fraktioneringsmetode frem-stillede han ikke blot albumin, men han adskilteplasma i flere andre dele (fraktioner), som vistesig at være nyttige plasmaprodukter.

Cohn tog ikke patent på sin metode, men publice-rede den i 1946 til almen anvendelse. Medenkelte modifikationer er det den metode, deranvendes den dag i dag over det meste af verden.

Blodfraktionering på Statens Serum Institut

Opdeling af blodet i dets bestanddele kaldes blod-fraktionering. Bestanddelene benævnes blod-komponenter. Hovedkomponenterne af donor-


Figur 255

Blodfraktionering i Statens

Serum Institut ca. år 2000.


blod er blodvæske (plasma) og blodlegemer.Donorblod er tilsat en væske, der forhindrerstørkning (koagulation). Uden denne væskekoagulerer blodet og deler sig derefter i blod-kage (koagel) og serum. Koagulationen skyldes,at et proteinstof i blodet (fibrinogen) omdannestil det uopløselige fibrin. Serum er såledesplasma uden fibrin, og det er meget holdbart.

Under 2. verdenskrig fremstillede Sta-tens Serum Institut tørserum med henblik påanvendelse i katastrofesituationer, hvor manikke kunne fremskaffe donorblod og foretagetypebestemmelse tilstrækkeligt hurtigt. Derblev oparbejdet et betydeligt beredskabslager,som siden anvendtes til katastrofehjælp.

Umiddelbart efter krigen sendte Insti-tuttet en medarbejder til USA for at lære Cohns

fraktioneringsteknik. I 1948 begyndte man atproducere normalt humant immunglobulin udfra donorblod. Immunglobulin er den blod-komponent, som indeholder alle antistofferne.Normalt humant immunglobulin anvendes ilighed med rekonvalescentserum til forebyggel-se af infektionssygdomme. Da produktet stam-mer fra mange donorer og er stærkt koncentre-ret, er det i de fleste tilfælde ligeså godt ellerendog bedre end rekonvalescentserum, somdet efterhånden helt har afløst.

I 1952 begyndte Instituttet produktion af albumin i opløsning til anvendelse sombloderstatningsmiddel ved blødninger og tilbehandling af albuminmangel, som ses i tilslutning til for eksempel leversygdomme ogfejlernæring. Udgangsmaterialet til denne pro-


Figur 256

Blodfraktionering. Billedet viser filtre

til frafiltrering af mikroorganismer.


duktion var uddateret donorblod og blodplasmafra landets blodbanker.

I 1964 oprettede Statens Serum Instituten blodfraktioneringsafdeling under ledelse afoverlæge dr.med. Poul Hansen. Det hidtidigearbejde var foregået under snævre forhold i engammel træbarak fra besættelsestiden. Nu blevFraktioneringsafdelingen indrettet i tidssva-rende lokaler med moderne udrustning.

Blodplasma, en værdifuld gave

Efterhånden er man gået over til at anvendeblodkomponenter i stedet for fuldblod til trans-fusionsbehandling. I almindelighed anvendesen opslemning af røde blodlegemer i en særligvæske, der forlænger blodlegemernes holdbar-hed. Herved undgår man en del komplikatio-ner, der er forbundet med transfusion af hvideblodlegemer og blodplader. Ved denne metodebliver der en del plasma til overs. Dette plasmaopsamles, fryses og sendes til Statens SerumInstitut til videre forarbejdning med henblik påfremstilling af de enkelte plasmakomponenter.

Blodplasma er en gave fra bloddonorernei Danmark til behandling af danske patienter.Denne gave må ikke udnyttes kommercielt, ogde deraf fremstillede lægemidler skal stilles tilrådighed for danske sygehuse og patienter forfremstillingsprisen. Der tilføres årligt ca. 85 tonsplasma fra danske bloddonorer. Dette plasmaopfylder en række krav til sikkerhed og renhed.



Tom plasmapose

Erstatningsvæske

Røde blodlegemer �og erstatningsvæske

Plasma

Plasma

Blodplader �og hvide �

blodlegemer

Røde�blodlegemer

Blodplader �og hvide �

blodlegemer

Figur 257

Blodposesystemet. Blodet fra donor opsamles i en steril

plastpose, som er forbundet med to andre poser som

vist på tegningen. Efter centrifugering klemmes plasma

over i den højre pose og de røde blodlegemer ned i den

venstre pose. Herefter smeltes plastslangerne over og

poserne adskilles.

Først og fremmest stammer det fra ubetalteraske og velkontrollerede bloddonorer. Det erefter tapningen kontrolleret for indhold af virus,blandt andet forskellige former for hepatitis-virus og HIV. Endvidere indeholder dette plas-ma til enhver tid antistoffer mod netop de syg-domme, som er fremtrædende i det danskesamfund, hvilket betyder, at det deraf fremstil-lede normale humane immunglobulin indehol-der de for danske forhold relevante antistoffer.

National selvforsyning med blodprodukter

Cohn og medarbejdere offentliggjorde somnævnt deres banebrydende metode uden paten-tering. Den samme holdning var dominerendei de følgende 30 år både i USA og Europa, menefterhånden er fremstillingen af plasmapro-dukter blevet kommercialiseret og belagt medpatenter, således at en stor del af produktioneni dag finder sted på licensbasis.

Siden 1972 har Statens Serum Institutdeltaget i ”European Plasma FractionationAssociation”, et samarbejde med det formål atstyrke ”not for profit”-fraktionering af plasmaog sikre national selvforsyning. Efter flere epi-soder, hvor plasma fra betalte og dårligt kon-trollerede donorer er anvendt til produktion afplasmafraktioner, og hvor dette har forårsagetsmitte med blandt andet hepatitis og HIV,anbefaler WHO og EU nu national selvfor-syning med blodprodukter.

I Danmark oprettedes i 1980’erne et ”Perma-nent Blodproduktudvalg” under Sundheds-styrelsen med henblik på at sikre dansk selvfor-syning med blod og blodprodukter og fordeledansk plasma til landets producenter af plas-mabaserede lægemidler og prissætte disse.

Hvad bruger man plasma til?

Det er allerede omtalt, at plasma anvendes tilfremstilling af albumin og normalt humantimmunglobulin. Til behandling af de forskelligeformer for blødersygdom fremstilles antihæmo-filifaktorer, således Faktor VIII og Faktor IX. Af fibrinogen (forstadiet til fibrin) fremstillesvævslim til sammenføjning af sår. Af plasmafra udvalgte donorer med særligt højt antistof-indhold over for specifikke antigener, foreksempel Rhesus D-antigen, eller infektions-sygdomme, for eksempel skoldkopper oghepatitis B, fremstilles specifikke immunglo-buliner.

Til fremstillingen af bløderpræparaterneknytter der sig særlige problemer. Disse fakto-rer er meget labile (uholdbare), og man frem-stiller dem derfor af plasma, som er frossetumiddelbart efter blodtapningen, såkaldt ”friskfrosset plasma”.

Ved en tilfældighed opdagede man eneffektiv metode til at opkoncentrere disse fakto-rer, som kun findes i meget små mængder iplasma. Japanerne leverede i 1956 en stor porti-


on frisk frosset plasma til USA, hvor man på dettidspunkt havde mangel på dette produkt. Daman optøede plasmaet, opdagede man, at detslet ikke indeholdt antihæmofilifaktorer. Detteaffødte vrede beskyldninger for snyderi og storeerstatningskrav. Heldigvis var der en vaks med-arbejder i USA, Judith Pool, som bemærkede, atdet optøede plasma indeholdt noget bundfald.Dette bundfald havde man centrifugeret fra, menJudith Pool undersøgte det, inden hun skyllededet ud i vasken. Hun fandt, at bundfaldet kunneopløses ved opvarmning og fældede ud igen vedafkøling til lige over frysepunktet. Dette bund-fald indeholdt al aktiviteten, som var forsvundetfra plasma. Herved havde hun fundet en letmetode til at udvinde antihæmofilifaktorer fraplasma. Bundfaldet kaldes for kryoprecipitat(kryo = kulde, precipitat = udfældning). Det inde-holder foruden faktor VIII flere andre værdi-fulde proteiner og anvendes som et koncen-treret og stabilt udgangsmateriale til fremstil-ling af blødermedicin.

Smitteproblemer ved anvendelsen af plasma

Man har længe vidst, at en del infektioner kanoverføres med blod. Dette problem bliversærligt påtrængende, når man fremstillerplasmaprodukter ud fra plasma fra mange hun-drede donorer. Dette betyder jo i sin alvorligstekonsekvens, at plasma fra én donor kan smitte

mange hundrede modtagere af plasmaproduktet.Heldigvis indebærer Cohns fraktionerings-metode en udfældning med alkohol ved lavtemperatur. Denne behandling er der meget fåmikroorganismer, som kan overleve. Da man i1970’erne fandt hepatitis B-virus (årsagen tilden form for leverbetændelse, som overføresmed blod, ”serumhepatitis”), blev man klarover, at der var en mulighed for, at dette virusog formentlig andre virus kunne overføres medplasmaprodukter.

Blodfraktioneringsafdelingen havde siden1965 fremstillet blødermedicin. For at begrænsemuligheden for smitte var hver portion frem-stillet ud fra kun 4 portioner donorblod. Vissesteder i udlandet benyttede man store mæng-der plasma samlet fra talrige donorer, og oftefra betalte donorer, heriblandt narkomaner, somgav blod for at få penge til narko. Dette med-førte mange tilfælde af hepatitis B blandt blø-dere, og det understregede vigtigheden af detnationale selvforsyningspricip.

Da HIV-epidemien startede i 1981 gentogproblemerne sig i form af HIV-smitte via blø-dermedicin. Også denne gang fra blødermedi-cin fremstillet ud fra plasma af tvivlsom oprin-delse og under anvendelsen af usikre produkti-onsmetoder.

Fra 1976 undersøgte Blodfraktionerings-afdelingen alt plasma for hepatitis B-antigen ogfra 1986 for HIV, og siden har man undersøgtalt donorblod for en række andre virus. I 1985indførtes ”tør varmebehandling”, og fra 1987



Figur 258

Ud fra blodplasma fremstilles en række forskellige lægemidler til behandling af

alvorlige sygdomme. Disse lægemidler er fremstillet af Statens Serum Institut ud fra

de danske bloddonorers gave af plasma af høj kvalitet. Produkterne er kontrollerede

for indhold af smitstoffer og stilles til rådighed til behandling af danske patienter for

fremstillingsprisen. Foto: Bjørn Wennerwald.

indførte man kemisk inaktivering af virus iplasmabaserede lægemidler. Siden er der påverdensbasis anvendt ca. 10 millioner portio-ner, uden at der er rapporteret et eneste tilfældeaf smitteoverføring.

Det har ikke kunnet undgås, at forekom-sten af smitte med hepatitis B og HIV via plas-maprodukter har kastet en ubehagelig skyggeover Statens Serum Institut. Det har ført tilmistænkeliggørelse af Instituttets metoder medkrav om erstatning og afskedigelser til følge.Lykkeligvis har en grundig dommerunder-søgelse frikendt Instituttet for enhver mistankeom udbredelse af smitte via plasmaprodukter.

Instituttets produktionsmetoder og sik-kerhedsforanstaltninger er fundet fuldt forsvar-lige. Dette har understreget betydningen afnational selvforsyning på blodproduktområdetud fra den gave, som bloddonorerne i Danmarkstiller til befolkningens anvendelse.

Hvad skal man nu anvende plasma til?

Det er nu lykkedes for medicinalindustrien atfremstille antihæmofilifaktorerne syntetisk.Det har betydet, at der ikke længere er risiko foroverførsel af virus. Man er derfor i Danmarkstort set gået over til at anvende disse præpara-ter i stedet for plasmabaseret blødermedicin.

Samtidig er anvendelsen af humant al-bumin faldet meget betydeligt, efter at det harvist sig, at syntetiske bloderstatningsmidler kan

anvendes med større fordel. Efterspørgslenefter plasma er derfor faldet betydeligt. DaBlodfraktioneringsafdelingen således i enovergangsperiode rådede over et overskud afplasma, begyndte man at fremstille andre pro-dukter ud fra plasma. Dette er sket i samarbej-de med Immunologisk Udviklingsafdeling,hvor dr.med. Claus Koch og hans medarbejde-re har udført et stort forsknings- og udvik-lingsarbejde.

IVIG, intravenøst immunglobulin

Normalt humant immunglobulin er et flydendeplasmaprodukt. Det indeholder alle antistofferne,og det har næsten helt erstattet anvendelsen afrekonvalescentserum til forebyggelse af infekti-onssygdomme. I 1950’erne og 60’erne opdage-de man flere såvel medfødte som erhvervedesygdomme med antistofmangel. Patienter meddisse sygdomme bukkede som regel under forinfektionssygdomme. Ved tilførsel af storemængder human immunglobulin kunne dissepatienter beskyttes effektivt mod infektioner.Dette medførte, at de en gang om ugen måttehave indsprøjtet 10 ml immunglobulinop-løsning intramuskulært (i musklen) eller sub-kutant (under huden). Dette var forbundet medbetydelig smerte og efterfølgende ømhed, og endel patienter kunne slet ikke tåle dennebehandling på grund af overfølsomhedsreak-tioner og blødninger.


Immunglobulinpræparaterne indeholder ag-gregater (sammenklumpninger) af antistof-molekylerne. Dette indebærer, at de ikke kangives intravenøst. Det betyder også, at aktivitetennedsættes. Det var derfor et stort fremskridt, dadet ved enzymbehandling lykkedes at fremstilleimmunglobulinpræparater, der kunne givesintravenøst uden alvorlige bivirkninger. Imid-lertid medførte enzymbehandlingen og denefterfølgende oprensning, at væsentlige dele afde naturlige antistoffers biologiske virkningergik tabt.

Det er nu lykkedes for Statens SerumInstitut at udvikle og patentere en ny metode tilfremstilling af immunglobulin til intravenøstbrug, IVIG. Dette præparat er meget rent; deter sikret mod smitteoverførsel ved to forskelligetrin i oprensningen. Aktiviteten er meget høj,og præparatet er holdbart i flydende form, hvil-ket letter anvendelsen.

Der fremstilles nu så store mængder afIVIG, at det kan dække det danske marked. Detgennemprøves nu i Danmark i store kliniskeforsøg med henblik på behandling af en række

sygdomme, således kronisk nervebetændelseog betændelse i synsnerven.

Inden for de seneste år har man forskel-lige steder i verden gennemført kliniske forsøg,som har vist, at humant immunglobulin synesat have effekt over for en række sygdomme,hvor antistoffer spiller en rolle, således vedvisse former for abort, astma, dissemineretsklerose og myastenia gravis (muskellammelse).

Immunglobuliner kan ikke fremstillesved hjælp af rekombinationsteknikken, så indenfor dette område er de danske donorers gave tilpatienterne stadig uerstattelig, og behovet synesat vokse med nye anvendelsesområder.

MBL, mobiliseringsordren til immunsystemet

I 1989 opdagede en gruppe læger på en børne-afdeling i London, at en del børn med hyppigeinfektioner havde en defekt i immunsystemet.Senere undersøgelser viste, at der hos ca. 4% af befolkningen forekommer en medfødt


Figur 259

Mananbindende lektin.


mangelsygdom, som viser sig ved alvorlige ogstadig tilbagevendende infektionssygdommehos spædbørn og småbørn. Det drejer sig omluftvejsinfektioner, mellemørebetændelse ogmeningitis. Sygdommen skyldes mangel på etproteinstof, MBL, som findes normalt i blodet.

MBL er et stort molekyle, som består afop til 18 ens grupper på stilke ligesom enbuket tulipaner. Hver ”tulipan” er i stand til atbinde sig til sukkerholdige strukturer, isærsukkerstoffet mannose, som findes på over-fladen af bakterier og svampe. ”Tulipanerne”er forenet i en fælles stilk, i hvis anden endeder findes en receptor (bindende gruppe), sombindes til makrofager (store ædeceller) Dennereceptor aktiveres, når ”tulipanerne” bindersig til overfladen af en bakterie. Et sådantmolekyle med bindende grupper i hver endekaldes en lektin. Det kan lænke bakterier tilmakrofagerne, som herved aktiveres, så demeget lettere kan fagocytere (optage og opløse)bakterierne.

Denne aktiveringsmekanisme er megetvigtig for vores bekæmpelse af bakterier ogsvampe, lige når angrebet sætter ind. På dettidspunkt har vi endnu ikke nået at danne anti-stoffer, og immunsystemet er ikke mobiliseret.Det er det mananbindende lektin, som så atsige udsteder mobiliseringsordren til immun-forsvaret. Man betegner denne aktivering som”den alternative aktivering” til forskel fra denaktivering af immunsystemet, som overtages afantistofferne, efterhånden som de dannes.

De første 4-5 levemåneder er børn med mangelpå MBL beskyttede af antistoffer overført framoderen. Senere i barnealderen og hos voksneaftager infektionerne, efterhånden som derdannes flere og bedre antistoffer. Voksne medmanglende MBL har dog stadig en større til-bøjelighed til at få infektionssygdomme, så-ledes HIV-infektion.

Immunologisk Udviklingsafdeling har ide sidste ca. 10 år forsket i MBL. Det er lykke-des at udvikle en målemetode ved hjælp afmonoklonalt antistof (se side 273) over for MBL,således at man nu kan undersøge patienter fordenne mangelsygdom. Herved kan man under-søge, hvordan det går disse patienter, og mankan undersøge effekten af det MBL, som det erlykkedes at fremstille ud fra donorplasma.

Instituttet producerer nu MBL ud frarestproduktet efter plasmafraktioneringen. Deter et højtoprenset, virusinaktiveret produkt,som er godkendt til behandling af patientermed mangel på MBL. De hidtidige forsøg harvist god effekt af dette præparat.

Dette er blot et af de plasmaprodukter,som Immunologisk Udviklingsafdeling fortiden har under udforskning, og til hvilke derknytter sig store forventninger. Det ser ud, somom donorernes gave efterhånden udnyttes i såhøj grad, at der kun bliver vandet tilbage.


Det er væsentligt at kende ”selv” fra ”ikke selv”

Ifølge Jernes og Burnets teori for dannelsen afantistoffer (se side 77-78) er immunsystemetsceller genetisk programmeret til at producereantistoffer imod alle mulige antigener lige frablæregopler til difteritoksin og hesteserum. Nåret antigen kommer ind i organismen, bliver detgenkendt af det eller de antistoffer, som detpasser til. Denne genkendelse fører til en sti-mulation af netop de celler, der producerer detpågældende antistof.

Det var længe en gåde, hvordan organis-men kunne kende forskel på ”selv” og ”ikke selv”.Peter Medawar og medarbejdere udførte om-kring 1950 en række transplantationsforsøg,hvorved de viste, at immunkompetente celler iværtsorganismen (lymfocytter) reagerede moddet transplanterede væv, således at transplan-tatet blev afstødt. Medawar påviste også, at mankan opnå immunologisk tolerance ved at på-virke et forsøgsdyr i fostertilstanden med blodfra et ikke beslægtet dyr. Dette resulterer i, atdyret som voksent er blevet tolerant over for detandet dyrs væv. Man kan derfor transplanterefra det ene dyr til det andet, endog på tværs afartsbarrieren, uden afstødningsreaktioner.

Som vist af den danske immunologMorten Simonsen kan det også ske, at trans-plantatet reagerer over for værtsorganismen.Denne reaktion kaldte han for graft versus host-reaktionen. Den forekommer i tilfælde, hvor

man har forsøgt at bane vejen for en trans-plantation ved at undertrykke modtagerensimmunreaktion over for det transplanteredevæv. Dette fører til, at immunkompetente celleri transplantatet i stedet for selv at blive afstødt,starter en afstødningsreaktion over for værts-organismen. Ubehandlet ender graft versushost-reaktionen oftest med, at værtsorganismenbukker under.

Autoimmunsygdomme og vævstyper


Figur 260

Hudtransplantation. Et stykke

hud fra et menneske er trans-

planteret til et andet menneske.

Det øverste billede viser trans-

plantatet få dage senere.

Hudstykket er ved at hele ind.

Det nederste billede viser trans-

plantatet 14 dage senere, hvor

det er ved at blive afstødt af

værtsorganismens immunforsvar.

På denne baggrund ved man nu, at der i foster-tilstanden sker en udvælgelsesproces i thymus(brislen), hvorved alle de immunkompetenteceller, der reagerer mod organismens egnevæv, bliver udryddet, således at organismenefter fødslen ikke er i stand til at reagere immu-nologisk mod sig selv. Organismen er blevettolerant over for sig selv.

Vævstypeantigenerne er cellens identifikationskort

For at gøre det lettere for immunsystemet atkende ”selv” fra ”ikke selv” er alle celler for-synet med et slags ”identifikationskort” i formaf et sæt af antigener på celleoverfladen, som erhelt særegent for det enkelte individ. Man kal-der disse antigener for vævstypeantigener.Celler fra andre individer, som ikke har denrette antigene kode bliver elimineret af værts-organismen. Det samme gælder værtsorganis-mens egne celler, hvis deres ”kode” er blevetændret, for eksempel fordi de er beskadiget afvirus eller omdannet til kræftceller. Det frem-går heraf, at immunsystemet har en vigtigfunktion ved at beskytte os mod fremmedeorganismers celler og mod abnorme celler fravores egen organisme.

Det er også denne mekanisme, der for-hindrer os i at overføre celler fra den ene orga-nisme til den anden, hvad enten det drejer sigom blodtransfusion eller organtransplantation.

Hvis vi alligevel forsøger det, er vi nødt til attage hensyn til denne normale beskyttelses-mekanisme. Ved blodtransfusion må vi, somomtalt, tage hensyn til blodtypeantigenerne ogforetage en blodtypebestemmelse for at kunnetransfundere forligeligt blod. Ved organtrans-plantation, som for eksempel nyretransplan-tation, er vi nødt til at foretage en vævstype-bestemmelse af såvel modtager som giver aforganet for at sikre vævstypeforligelighed ogundgå afstødning af organet. Ved knogle-marvstransplantation, er vævstypeforligeligheddobbelt nødvendigt, fordi man risikerer, at dentransplanterede knoglemarv afstøder den nyeværtsorganisme ved den omtalte graft versushost-reaktion.

Vævstypebestemmelse

Det blev ikke Statens Serum Institut, der komtil at spille en hovedrolle i vævstypebestemmel-sen her i landet. Flemming Kissmeyer-Nielsenvar uddannet i Instituttets blodtypeafdeling,men flyttede til Århus for at oprette en blod-bank og en klinisk immunologisk afdeling vedÅrhus Kommunehospital. Kissmeyer-Nielsenskrev disputats om antistoffer mod de hvideblodlegemer (leukocytterne). Sådanne antistofferkunne ved gentagne transfusioner forårsagealvorlige transfusionskomplikationer. Det vistesig, at disse antistoffer var rettet imod vævsty-peantigener på leukocytterne. Kissmeyer-


Nielsen kom således hurtigt i gang med at på-vise vævstypeantigener. Omkring 1970 begyndteman at foretage nyretransplantationer i Dan-mark. Det viste sig da, at der var alt for få organ-donorer og alt for få patienter, til at man kunnefinde gode ”vævstypematcher”. Løsningen pådette problem var at udvide området, således atantallet af patienter blev tilstrækkeligt stort til,at man som regel kunne finde en organmodta-ger, der vævstypemæssigt udviste god forlige-lighed med de få organdonorer. Man oprettedederfor organisationen Scandiatransplant, derførte kartotek over de potentielle organmodta-gere i de skandinaviske lande, det vil sige pati-enter, der er i hæmodialysebehandling pågrund af kronisk nyresvigt. Alle disse patientervar på forhånd vævstypebestemt, således atman i kartoteket var i stand til at finde den ellerde personer, hvis vævstype bedst matchede defå tilgængelige nyrer fra døde donorer, somregel trafikdræbte personer. Det blev ÅrhusKommunehospitals klinisk immunologiskeafdeling med Kissmeyer i spidsen, som togdette initiativ.

Autoimmunsygdomme

Horror autoimmunicus (faren for autoimmu-nitet) er et begreb, som omkring 1900 blevopstillet af Paul Ehrlich, som allerede dengangforudsagde, at der kan opstå sygdomme, derskyldes, at immunsystemet reagerer mod orga-

nismens egne væv. Der skulle dog gå mere end50 år, før det blev muligt at bevise denne for-udsigelses rigtighed. Det havde hidtil væretvanskeligt at påvise autoantistoffer undtagenmod røde blodlegemer, hvor man kunne iagt-tage disse antistoffers virkning i form af agglu-tination (sammenklumpning) eller hæmolyse(opløsning af de røde blodlegemer). Omkring1955 havde man renfremstillet humant gamma-globulin (den højmolekylære fraktion af blod-plasma, som indeholder antistofferne). Nårman sprøjtede gammaglobulin fra menneskerind i forsøgsdyr, for eksempel kaniner, danne-de dyrene antistoffer mod humant gamma-globulin, det vil sige antistoffer mod antistoffer.Med disse anti-antistoffer kan man måle, omorganismen har dannet autoantistoffer, og omdisse autoantistoffer er bundet til cellerne.Coombs test (omtalt side 249) er en sådanundersøgelse, hvor man kan måle, om der erbundet autoantistoffer til de røde blodlegemer itilfælde af Rhesusuforligelighed.

I Statens Serum Instituts fysisk-kemiskeafdeling, som blev ledet af den navnkundige dr.phil. Albert Hansen, indførte dr. Palle EggertJohansen i 1958 den såkaldte ”antihumanglo-bulinkonsumptionstest”. Med denne test kanman påvise autoantistoffer rettet mod celle-kerner. Sådanne antistoffer forekommer ved enaf de alvorligste bindevævssygdomme, lupuserythematosus disseminatus (LED). Man indførteogså påvisningen af gigtantistoffer (reumatoidefaktorer), der forkommer ved ledegigt.


Omkring 1960 arbejdede dr. Viggo Faber iStreptokokafdelingen med sin disputats omstreptokokantistoffer. Han begyndte at anvendeen ny teknik til påvisning af antistoffer, somviste sig meget velegnet til påvisning af auto-antistoffer. Inden dette omtales, skal dengrundlæggende teknik beskrives.

Selvlysende antistoffer

Antistoffer kan ikke ses. De kan kun konsta-teres og måles ved deres virkning på deres til-svarende antigen, for eksempel ved agglutina-tion af bakterier eller røde blodlegemer ellerved neutralisering af toksiner. Det må derforbetragtes som et af de mest skelsættende frem-skridt inden for den moderne immunologi, daAlbert Coons fra Harvard University i USA i

slutningen af 1950’erne indførte mærkning afantistoffer med fluorescein.

Fluorescein er et fluorescerende farvestof,der ved ultraviolet bestråling udsender et kraf-tigt grønt lys. Det er muligt at binde dette farve-stof kraftigt til et antistof uden i øvrigt at ændreantistoffets egenskaber. Et enkelt eksempel kanillustrere anvendelsen af denne teknik: Hvisman ønsker at påvise en bestemt mikroorga-nisme i en prøve, kan man anvende et reagensbestående af fluorescein-mærket antistof modden pågældende bakterie. Hvis man behandlerprøven med dette reagens, vil det farvede anti-stof bindes til bakterien og kun til denne. Nårman så belyser prøven med ultraviolet lys, vilbakterien fremstå som et lysende grønt legemepå sort baggrund (se figur 261 og 265). Da defleste bakterier ligner hinanden i form og stør-relse, er det klart, at en farvning med et kraftigtfarvestof, som kun farver netop den bakterieart,som man leder efter, er et storartet diagnostiskhjælpemiddel. Man foretager undersøgelsenved hjælp at et mikroskop, hvor man anvenderultraviolet lys til belysning af præparatet.

Immunfluorescensmikroskopi

Man kalder teknikken for immunfluorescens-mikroskopi. Der findes i dag mange forskelligeraffinementer til denne teknik. I stedet for atanvende det grønt fluorescerende fluoresceinkan man anvende et rødt eller gult fluore-


Kære Dorte Ved en fejltagelse sendte jeg 246, det var en kladde, slet den og anvend vedføjede 247 NB! Du kan selvfølgelig lave om på farverne i henhold til dit design, men den grønne farve skal være som den på immunfluorescens fotografierne, som du nu skulle have fået fra Liza. Den lysebrune farve på ELISA skal være mage til den indikatorfarve, der findes på foto af ELISA, som jeg sender senere M.V.H. Klaus

Objektglas

Figur 261

Immunfluorescens,

direkte metode.

Synligt grønt lys

Usynligt ultraviolet lys

Fluorescein bundet til antistof

Antistof

EpitopCelle

scerende farvestof, eller man kan anvende flerefarvestoffer samtidigt, således at forskelligestrukturer farves med hver sin farve.

Ofte anvender man en såkaldt sandwich-teknik: I stedet for at fremstille fluoresceren-de antistoffer mod for eksempel forskelligebakterier, anvender man ét enkelt fluorescein-mærket anti-antistof, som er rettet mod de anti-stoffer, man benytter. Det kan således være etanti-kanin antistof. Man kan på denne mådefremstille særligt velegnede anti-antistoffer,som er stærkt fluorescerende og har stor bin-dingsevne (se figur 262).

Autoimmunlaboratoriet etableres

Viggo Faber havde været på et studieophold hosimmunologen Ivan Roitt i London og havde herlært immunfluorescensteknikken. Han var ble-vet opmærksom på forekomsten af autoanti-stoffer ved en række bindevævssygdomme.Han fluorescein-mærkede et anti-humant glo-bulin, og med dette kunne han påvise autoanti-stoffer mod en række forskellige vævsbestand-dele, således antistoffer mod cellekerner (ANF,anti-nukleær faktor) og mod mitokondrier (cel-lernes energiproducerende centre). Antistoffermod skjoldbruskkirtlen, mavesækkens syrepro-ducerende celler, mod binyrebarken, mod spyt-kirtlerne og mod muskler. Hvert af disse auto-antistoffer er forbundet med sin specielle auto-immunsygdom.

Disse analyser blev videreført, efter at ViggoFaber forlod Instituttet. Undersøgelserne blevoverført til Klinisk Immunologisk Afdeling,hvor de sammen med Rheumalaboratoriet i1975 blev samlet i Autoimmunlaboratoriet medcand.pharm. Mimi Høier-Madsen som labora-toriets leder.

ELISA er ikke ”My Fair Lady”

ELISA betyder Enzymelinked ImmunosorbentAssay. Det er en metode til påvisning af anti-stoffer i opløsning. Ved immunfluorescensvisualiserer (synliggør) man antistof ved atbinde det til et farvestof. Ved ELISA visualise-rer man antistof ved at koble det til et enzym.Man anvender et enzym, der kan omdanne et


Glasplade

Figur 262

Immunfluorescens,

sandwichteknikken.

Tilbagekastet grønt lys

Ultraviolet bestrålning

Fluorescerende farvestof bundet til antistof

Antistof rettet mod kanin-antistof

Kaninantistof mod celle

EpitopCelle

ufarvet substrat til en farvet forbindelse. ELISAforetages i små fordybninger i plastikplader (se figur 263). Man udnytter, at visse plastik-overflader kan binde antigener meget kraftigt(adsorbere, heraf: sorbent).

ELISA har den store praktiske fordel, attesten kan automatiseres, og at den kan gøresumådelig følsom.

Endelig har man i afdelingen optaget RIA (Radio Immuno Assay), hvor man binder antistoftil en radioaktiv isotop, som man så kan følge ogmåle med strålingsfølsomt apparatur.

Med disse og enkelte andre meget følsom-me og specifikke metoder har man udvidet afde-lingens undersøgelsesprogram til at omfatte ca.150 forskellige analyser for autoantistoffer.

Dr.Wiik fra Fabers ”Tissekælder”

Da Viggo Faber forlod Statens Serum Institutfor at blive overlæge på Københavns Kommune-hospital, mistede han ikke interessen for auto-immunsygdommene. Han indrettede et labora-torium i kælderetagen under 7. afdeling, popu-lært kaldet ”Tissekælderen”. Her arbejdede enung læge, Allan Wiik, med påvisning af autoim-munantistoffer. Da Viggo Faber blev professorved Blegdamshospitalet efter professor H.C.A.Lassen, flyttede laboratoriet med til Blegdams-



Figur 263

ELISA.


Glas

CelleEpitop

Antistof

Radioaktiv �isotop bundet �til antistof

Instrument til�måling af �stråling

Figur 264

Radioimmunoassay.

Plastbeholder

Væske med ufarvet indikator

Indikatoren er af enzymet blevet spaltet til en farvet forbindelse

Enzym bundet til antistof

Antistof mod virus

Virus bundet til plastoverfladen

hospitalet. Her fortsatte Allan Wiik sit dispu-tatsarbejde vedrørende autoantistoffer mod celle-kerner. Ved Blegdamshospitalets nedlæggelse i1975 flyttede han til Rigshospitalets epidemi-afdeling M. Efter en omfattende uddannelse somklinisk rheumatolog (specialist i gigtsygdomme)kom Wiik i 1985 til Autoimmunlaboratorietsom klinisk konsulent. Da Klinisk Immuno-logisk Afdeling (blodbanken og blodtypeafdelin-gen) blev nedlagt, fortsatte Autoimmunlaborato-riet med Mimi Højer Madsen som leder. I 1990blev laboratoriet til en selvstændig autoimmun-afdeling med Allan Wiik som chef.

Kombinationen af en dygtig laboratorie-chef, som behersker alle de moderne immuno-logiske teknikker, og en kliniker med rige erfa-ringer inden for bindevævssygdommenes kli-nik, viste sig at være en god idé. Det er lykkedesat påvise flere nye autoantistoffer, heriblandtskal særlig fremhæves ANCA (Anti-neutrofilcytoplasma-antistof), der, som navnet siger, errettet mod de hvide blodlegemer. ANCA fore-kommer ved en række forskellige betændelses-tilstande i karrene, sygdomme, der er alvorligeog ofte dødelige. De kan angribe næsten allekroppens organer, hyppigt nyrer, lunger, tarm,næse, ører og hals. Disse sygdomme sammen-fattes under betegnelsen småkarsvaskulitter(betændelse i de små blodkar). Wegeners granu-lomatose er den mest kendte af disse. Afde-

lingen indførte som den første i verden ANCA-testen som diagnostisk metode ved Wegenersgranulomatose.

Mange af de autoimmunsygdomme, somman nu kan diagnosticere, er alvorlige, oftedødelige sygdomme; men kan diagnosen stillespå et tidligt tidspunkt, kan de ofte behandleseffektivt med binyrebarkhormoner og medika-menter, der kan stoppe de uhensigtsmæssigeimmunreaktioner. Måling af autoantistofferkan betragtes som et fingeraftryk af hver enkeltpatients sygdom og er tillige vejledende for vurderingen af sygdommenes aktivitet.

I 1988 enedes man om at anvendeStatens Serum Instituts metode som internatio-nal standardmetode. Efter opfordring fra deninternationale standardiseringskomité fungererafdelingen nu som WHO-center for udvikling af referencesera til brug for diagnostik af auto-immunsygdomme. Afdelingen deltager medstøtte fra EU-kommissionen sammen med labo-ratorier i England, Tyskland, Frankrig og Italieni et projekt til vurdering af de diagnostiskemetoder på et stort patientmateriale indsamletfra talrige kliniske centre inden for EU.


Figur 265

Immunfluorescens under-

søgelse for autoantistoffer

mod cellekerner.Til påvis-

ningen anvendes kræftceller,

som man har dyrket i en

cellekultur. Man sætter

patientserum til cellerne.

Hvis der er antistoffer mod

cellekerner i serum, binder

de sig til cellekernerne i

kræftcellerne. Derefter

vasker man det ikke bundne

antistof væk og tilsætter et

fluorescerende antistof mod

menneske-antistof. Ved på-

følgende mikroskopi i ultra-

violet lys kan man se, om

der har været autoantistof-

fer mod cellekerner i pati-

entens serum. A, B, C og D

viser fire patientsera, som

har indeholdt antistoffer

mod forskellige dele af

cellekernen.

A B C D

Er immuniteten betinget af antistoffer eller celler?

Dette var det store videnskabelige stridspunkt islutningen af 1890’erne. Den højtbegavede ogmeget iltre russiske zoolog Elia Metchnikoff havde under sine studier på Sicilien beskrevetvandreceller i de gennemsigtige søstjerne-larver, celler, som angreb og opløste fremmed-legemer. Han kaldte denne proces for fagocytoseog cellerne for fagocytter (ædeceller). Han fandtfagocyterende celler i alle dyr og mennesker, ogmente, at immuniteten over for infektionerskyldtes disse celler (cellulær immunitet).

Hans argeste modstander var Paul Ehrlich,som hævdede, at immuniteten beroede på anti-stoffer i serum (humoral immunitet), et syns-punkt, som blev bekræftet ved opdagelsen af deantitoksiske antistoffer. De havde begge to ligemeget ret og måtte i 1908 dele Nobelprisen ifysiologi og medicin.

At et seruminstitut væsentligst beskæfti-gede sig med den humorale immunologi lå jo iselve navnet, og i de første 50 år beskæftigedeman sig kun lidt med den cellulære immuno-logi. At fagocytosen var en væsentlig del af immu-niteten erkendte man, men den var jo trods alti høj grad betinget af fagocytosefremmendeantistoffer (opsoniner), som binder sig til over-fladen af mikroorganismer og hjælper de fago-cyterende celler med at optage og dræbe dem.

Tuberkuloseforskningen viser betydningen af cellulær immunitet

I 1903 beskrev, som allerede nævnt, den austral-ske børnelæge Clemens von Pirquet reaktionenefter indsprøjtning af tuberkulin i huden.Reaktionen er tegn på, at personen har eller harhaft tuberkulose. Men er den blot et tegn påoverfølsomhed over for tuberkelbakterierne, ellerer den også et tegn på immunitet? Dette spørgs-mål var af den største betydning for anvendel-sen af BCG-vaccinen. De, som bliver vaccineretmed BCG, bliver tuberkulin-positive (Pirquet-positive). Det er ikke så heldigt, for så misterman jo et godt diagnostisk middel til at påvisesmitte med tuberkulose. Særlig fra amerikanskside blev dette anvendt som et argument modat BCG-vaccinere alle unge. Yderligere havdeman mistanke om, at den positive reaktion vartegn på overfølsomhed over for tuberkelbakteri-erne, en overfølsomhed, der kunne forværreden tuberkuløse infektion.

Man havde endog eksperimentelle data,der viste dette. Når man havde to grupper mar-svin, hvor man havde BCG-vaccineret den enegruppe og ikke den anden gruppe, og sprøjtedetuberkelbakterier ind i begge grupper, udvik-lede de BCG-vaccinerede både hurtigere og vold-sommere tuberkulose.

Disse forsøg passede slet ikke med dekliniske resultater, der viste god beskyttelse afBCG-vaccinen (se side 109). På Statens SerumInstituts tuberkuloseafdeling arbejdede K.A.


Figur 266

Elia Metchnikoff

under et besøg på


Infektionsimmunologi

Jensen og hans medarbejdere på at adskilletuberkuloseallergi fra tuberkuloseimmunitet.Det lykkedes ikke. Det så ud som om, det var tosider af samme sag. Men den langvarige ogintensive udforskning af den tuberkuløse infek-tion bragte nogle meget vigtige resultater.

Når man skulle undersøge immunitetenefter BCG-vaccination af forsøgsdyr, sprøjtedeman meget store doser af tuberkelbakterier indi dyrene. Dette resulterede i voldsomme

overfølsomhedsreaktioner med vævsdød(nekrose) til følge. De beskyttende makrofager(store ædeceller) kunne slet ikke trænge ind idet nekrotiske væv, hvor tuberkelbakterierneformerede sig uhæmmet og i løbet af kort tidgjorde det af med dyrene.

K.A. Jensen undersøgte imidlertid dennaturlige infektion. Han fik Instituttets maskin-afdeling til at konstruere et apparat, med hvil-ket han kunne inficere marsvinene ved at ladedem indånde en forstøvet opslemning af tuber-kelbakterier. En ikke helt ufarlig procedure;men med mange sikkerhedsforanstaltningergik det godt. Marsvinene blev inficeret medganske få tuberkelbakterier gennem lungerne.Med få dages mellemrum blev de så aflivet, oglungerne undersøgt mikroskopisk for at se,hvad der skete. Efter mikroskopi af tusindvis aftynde snit dannede han sig et billede af dennaturlige tuberkuløse infektion.

Det første, der skete, var, at tuberkelbak-terierne blev optaget af makrofager og inden idisse makrofager transporteret ind i lunge-vævet. Tuberkelbakterierne formerede siguhæmmet inde i makrofagerne og endte medat sprænge dem og trænge ud i vævet i stort tal.Her blev de så fagocyteret af nye makrofager,og processen gentog sig, indtil organismenudviklede allergi og immunitet. Dette sketeøjensynlig samtidigt. Allergien bevirkede, atder opstod nekroser omkring tuberkelbakte-rierne, og immuniteten bevirkede, at der myl-drede lymfocytter og makrofager til. Men nu


Figur 267

Inhalationsapparatet til studiet af den tuberkuløse

infektion hos vaccinerede marsvin, som man smittede

med tuberkulose ved indånding af tuberkelbakterier.

var makrofagerne helt anderledes. De varmeget mere aktive, og de tuberkelbakterier,som de optog i sig, formerede sig ikke, menblev opløst.

Hvis allergien og immuniteten indtrådte,før der var dannet for mange tuberkelbakterier,helede betændelsesprocessen op, og dyret komsig. Hvis der allerede var dannet for mange tuber-kelbakterier, blev overfølsomhedsreaktionen såstærk, at der opstod store nekroser, og dyretdøde. Hvis dyrene på forhånd var BCG-vaccine-rede, var makrofagerne fra første færd i stand tilat dræbe tuberkelbakterierne, og dyrene fik sletikke nogen infektion.

Dette var den første beskrivelse af meka-nismen ved den cellulære immunitet. Resulta-terne blev publiceret lige før 2. verdenskrig.K.A. Jensen blev professor i 1941 og fik travltmed sit penicillinarbejde. Den cellulære immu-nitets naturhistorie blev først udforsket nærmerei slutningen af halvtredserne, og den immuneorganismes ivrige makrofager blev berømteunder øgenavnet ”Angry Macrophages” (vredemakrofager).

Tuberculosis Immunization Research Centre

UNAC (United Nation Appeal for Children) varnavnet på en verdensomspændende indsam-ling i efterkrigsårene, som på norsk foran-ledning blev iværksat for at skaffe midler tilUNICEF og den internationale tuberkulose-kampagne (se side 113). Danmark tilsluttede sigindsamlingen, men vores finansministerTorkild Kristensen (”Torkild Livrem”) var be-tænkelig på grund af drænet i den slunknevalutakasse. Danmark startede derfor med atskænke 10.000 heste og et parti fisk. Senereblev der indsamlet meget betydelige beløb, ogda den internationale tuberkulosekampagneophørte i 1951, var der et betydeligt beløb tilovers. FN’s generalsekretær Tryggve Lie fore-slog den danske regering, at beløbet skulle an-vendes til et internationalt laboratorium, somkunne forske i tuberkulolseimmuniteten. TIRC,som centeret kaldtes, blev etableret på StatensSerum Institut efter aftale med direktør JeppeØrskov og medicinaldirektør Johannes Frandsen.Centeret skulle ledes af den schweiziske for-sker Hubert Bloch og fungere i samarbejdemed WHO’s Tuberculosis Research Office ledet af dr. C.E. Palmer fra New York.

Centeret blev indrettet i en ny bygning ogblev indviet i 1952. Der blev rekrutteret en rækkeudenlandske forskere, således den schweiziskekemiker og immunolog Ernst Sorkin og denengelske veterinær og immunolog Stephen


Figur 268

K.A. Jensens håndtegnede

planche som viser

forløbet af den naturlige

tuberkuloseinfektion.

Boyden, som først og fremmest skulle arbejdemed at søge efter antigener i tuberkelbakterien,som kunne anvendes til en ny og bedre vaccine.I dette arbejde deltog også dr.phil. J.V. Spärck og dr. Joan Rhodes.

TIRC blev nedlagt i 1962. Det var ikkelykkedes at finde frem til en ny og bedre tuber-kulosevaccine. Det skulle tage yderligere 40 år(se side 123). Imidlertid blev der ydet et frem-ragende forskningsarbejde på laboratoriet. Manfastslog, at cirkulerende antistoffer mod tuber-kelbakteriens bestanddele ikke havde nogenbeskyttende effekt over for tuberkulose.

Herefter kastede man sig over studiet afden cellulære immunitet og studiet af makro-fagerne. Man opnåede en række vigtige resul-tater. Således opdagede man de cytofile anti-stoffer, der bindes til makrofager, den passivehæmagglutinationsmetode til påvisning af anti-stoffer og ”Boyden-kammeret” til studiet afmakrofagernes vandring. Der var imidlertid

ingen særlig interesse for dette område på Insti-tuttet. Man må huske på, at man endnu ikkehavde kendskab til immunologiens grundbe-greber, specielt ikke til den cellulære baggrund.Det er tankevækkende, at Ernst Sorkin ogStephen Boyden i TIRC arbejdede med den cel-lulære immunitet, samtidig med at Niels Jernei Standardiseringsafdelingen arbejdede medhumoral immunitet og sin selektionsteori forantistofdannelsen. Vi ved nu, at cellulær oghumoral immunitet er integrerede fænomenerinden for immunologien, og at man ikke kanforstå den ene del uden kendskab til den andendel. Tænk hvis disse forskere havde aflagt besøgi hinandens laboratorier og havde fået lejlighedtil at arbejde sammen. I stedet blev de spredt,Jerne til WHO i Geneve, Boyden til Canberra iCanada og Sorkin til Davos i Schweitz.

En vigtig forklaring er nok, at man påStatens Serum Institut på det tidspunkt var dybtengageret i de store vaccinationskampagner.


Figur 270

Ernst Sorkin (til højre) og

Jørgen V. Spärck.

Figur 269

Stephen Boyden.

Den immunologiske grundforskning måttederfor nøjes med en meget lille del af opmærk-somheden og ressourcerne.

Ved nedlæggelsen af TIRC fortsatte JoanRhodes med studiet af makrofager. Hun opret-tede et makrofaglaboratorium med tilknytningtil Koliafdelingen og opnåede væsentlige resul-tater for forståelsen af makrofagernes rolle vedinfektionssygdomme.

J.V. Spärck blev knyttet til Virusafdelin-gen; men fik fra 1964 sit eget immunologiskelaboratorium, hvor han fortsatte studierne aftransplantations- og tumorimmunologi vedtransplantation på indavlede musestammer. Hanpåviste, at værtsorganismens immunresponsover for transplanterede tumorer i en del til-fælde virker fremmende på tumorvæksten.

Kaniner og gulerødder afløses af cellekulturer

At producere antistoffer har fra starten væretStatens Serum Instituts hovedopgave. Førstdrejede det sig om antistoffer til terapeutiskbrug, for eksempel difteriantitoksin. Efter-hånden som behandlingen med antistoffer(serumbehandlingen) blev afløst af vaccination,hvor antistofdannelsen overlades til den men-neskelige organisme, blev mange af ”serum-hestene” overflødige. Det viste sig dog hurtigt,at behovet for antistoffer til diagnostiske formålvoksede med rivende hast, og Instituttet udvik-

lede en betydelig ekspertise i produktion afantistoffer både til eget brug og til salg til andrelaboratorier her i landet og til eksport. Nu vardet kaniner og marsvin, som måtte holde for.Forsøgsdyrafdelingen flyttede til gården Hvide-sten, hvor forsøgsdyrholdet blev mønster-værdigt.

Efterhånden som immunologiske meto-der blev anvendt i stedse større udstrækning, ogbrugen blev decentraliseret til hospitalslaborato-rier, praktiserende læger og endog til ”gør detselv-prøver” (graviditetsprøver), blev produktio-nen af diagnostiske antistoffer en rentabel sag,som efterhånden er blevet taget op af kommer-cielle firmaer. Dette gælder dog ikke sera tiltypebestemmelse, som Instituttet stadig frem-stiller.

Omkring 1980 lykkedes det for GeorgKöhler og Cesar Millstein at få antistofproduce-rende celler (plasmaceller) til at producere anti-stoffer i cellekulturer. Det er dog ikke helt ligetil, idet plasmacellerne hurtigt ophører med atformere sig, når de dyrkes i kulturmedium.Imidlertid findes der svulster bestående afplasmaceller. Celler fra sådanne svulster er istand til at vedblive med at formere sig i talrigegenerationer, men de danner ikke antistoffer.Med molekylærbiologisk teknik er det muligt athybridisere (sammensmelte) tumorceller medantistofproducerende celler udtaget fra miltenaf mus, som man har sprøjtet med et antigen.Vævskulturer af sådanne celler har derforudødeligheden fra tumorcellerne og antistof-


produktionen fra de normale miltceller.Sådanne vævskulturer bestående af hybrider(krydsninger) kaldes for hybridomer og antistof-ferne for hybridomantistoffer. Man anvender oftebetegnelsen monoklonale antistoffer, fordi deantistofdannende cellerne udgør en klon afceller, der alle stammer fra én modercelle.

Statens Serum Institut opretter et hybridomlaboratorium

Hybridomteknikken har mange fordele. Deranvendes kun mus som forsøgsdyr og kun iden indledende fase, hvor man blot behøvernogle få mus. Derefter behøver man ikke atanvende forsøgsdyr til den fortsatte antistof-produktion.

Antistoffer, som produceres ved atimmunisere dyr på traditionel vis, såkaldtepolyklonale antistoffer, indeholder en blanding afmange forskellige antistofmolekyler, som pas-ser til forskellige dele (epitoper) af det antigen,som man har immuniseret dyret med. Hvisman for eksempel har anvendt bakterier somantigen, dannes der antistoffer både modsvingtråde, kapsel, forskellige overfladeantige-ner og stofskifteprodukter, ofte flere hundredeforskellige antistoffer. Man er derfor nødt tilpåfølgende at oprense de forskellige antistofferved besværlige procedurer.

Monoklonale antistoffer består af identiskeantistofmolekyler, som kun reagerer med étantigen og kun med én bestemt epitop på dette

antigen. Når man tager milten fra en immuni-seret mus, indeholder den mange tusinde for-skellige antistofproducerende celler. Ved enspeciel udvælgelsesprocedure kan man vælgenetop den celle blandt tusinder, som produce-rer antistof mod den epitop, man har brug for.

J.V. Spärcks gruppe var den første påInstituttet, som tog hybridomteknikken op.Den viste sig at være helt fantastisk nyttig tilmange formål, og den blev hurtig taget op ogvidereudviklet af flere andre grupper påInstituttet, heriblandt af Claus Kochs gruppe iVaccineafdelingen og af Bennedsens gruppe iMykobakterieafdelingen. Man blev hurtigt klarover, at dette var spild af kræfter, og i 1982 over-førte man al hybridomteknikken til et specielt”hybridomlaboratorium”, som yder service tilalle, der ønsker hjælp med denne specielle tek-nik, eller som ønsker at få fremstillet monoklo-nale antistoffer.

På ny viste Instituttet styrken ved dennedynamiske udnyttelse af kræfterne på nyeområder. Hybridomlaboratoriet producerermonoklonale antistoffer til Instituttets egetbrug og på kontraktbasis til talrige privatefirmaer inden for bioteknologibranchen.

Der er endnu mange muligheder indenfor dette område, og forskningen virker selvfor-stærkende. Statens Serum Institut er stadigmed helt i front, når det gælder fremstillingenaf antistoffer.



Fra Aschheim-Zondeks gravidtetstest

til prænatal diagnostik og genetisk

kortlægning

8

Hormoner og stofskiftesygdomme

Svangerskabsprøver – det haster doktor!

Aschheim-Zondeks svangerskabsprøve tog 7dage, Friedman-Schneiders prøve tog 3 dage,bufotesten tog 1 dag, og nu kan man aflæseresultatet af en ”gør det selv”-prøve på 10minutter hjemme i sin egen stue.

I 1927 opdagede Selmar Aschheim ogBernhardt Zondek, at urin fra gravide kvinderved indsprøjtning i infantile hunmus frem-kalder vækst af deres æggestokke med ændrin-ger som ved kønsmodning. De udarbejdedemetoden til brug som svangerskabsreaktion, ogi 1929 indførtes denne metode i Diagnose-afdelingen på Statens Serum Institut. Det varThorvald Madsen, som tog initiativet. Hanbegrundede det med, at der jo skulle benyttesforsøgsdyr til prøven, og forsøgsdyr og forsøgs-dyrteknik var man specialister i på Instituttet. I øvrigt kunne Instituttet tjene penge påprøven, og de mange disputatsarbejder skullejo finansieres. I 1929 var den unge læge H.C.A.Lassen netop i gang med at undersøge forløbetaf paratyfusinfektionen hos rotter med A-vita-minmangel. Han fik derfor som bibeskæftigelseat foretage svangerskabsprøverne, en forret-ning, som hurtigt tiltog i omfang. Lassen blevdr.med. i 1931 og overgik snart til klinisk arbejde. Han blev i 1939 overlæge ved Epi-demihospitalet Blegdamshospitalet.

I 1934 var man oppe på at foretage 150 svangerskabsreaktioner pr. måned. Lassenvar begyndt på at indføre den hurtigere

Friedman-Schneiders reaktion. Denne reaktionkan aflæses allerede 1 døgn efter indsprøjtningaf urin fra gravide kvinder i voksne kaniner. Nu ansatte man en specialist som afdelings-leder, det var Christian Hamburger, som komfra Universitetets Institut for AlmindeligPathologi, hvor han havde skrevet en bane-brydende disputats om gonadotropinernes natur.Gonadotropiner er hormoner af proteinnatur,som produceres, dels fra hypofysen, dels frachorion, som er den yderste fosterhinde i placenta(moderkagen). Gonadotropinerne stimulererkønskirtlerne og de hormoner, som dannesder. Så snart det befrugtede æg trænger ind ilivmoderens slimhinde, begynder dannelsen afchoriongonadotropin, som er det hormon, manpåviser ved svangerskabsprøverne. Chorion-gonadotropin stimulerer både de hunlige og dehanlige kønskirtler, en egenskab, som man ud-nytter ved den såkaldte ”buforeaktion”. Veddenne prøve indsprøjter man urinprøven påvoksne hantudser, som reagerer i løbet to timermed udtømmelse af spermatozoer, hvis prøvenindeholder tilstrækkeligt med choriongonado-tropin.

Bufotesten var meget hurtigere og billigereat udføre. Tudserne kunne bruges flere gangeefter en hvilepause, og de var billige at have på kost (melorm). Det var blot vigtigt, at holde huntudserne ude fra burene. Bufotestenindførtes i 1951, efter at J.V. Thorborg havdeundersøgt dens pålidelighed i sit disputats-arbejde.


Hormoner og antihormoner

Choriongonadotropin er som omtalt et protein-stof. Ved at sprøjte det ind i forsøgsdyr, som foreksempel kaniner, kan man få dem til at danneantihormon, det vil sige antistof imod hormonet.Som omtalt side 271 havde Boyden i ”Tuber-culosis Imunity Research Center” udarbejdeten meget følsom hæmagglutinationsmetode tilpåvisning af antistoffer. Ved denne metodebehandler man røde blodlegemer med garve-syre. Herved bliver de i stand til at binde protein-stoffer, som for eksempel choriongonado-tropin, til deres overflade. Ved tilsætning afantihormon vil de klumpe sammen (agglutinere),og ved tilsætning af hormon hæmmer mandenne agglutination (hæmagglutinationsinhibi-tion). Man har nu en følsom immunologisk testtil påvisning af hormoner. Denne test (HSR =hormonal svangerskabsreaktion) blev indført i1963. Det betød en kæmpe lettelse for afdelin-gen, som på det tidspunkt foretog 20.000 bio-logiske svangerskabsprøver om året. Det betødogså, at udførelsen af testen kunne decentra-liseres til hospitalslaboratorier og privatelaboratorier.

Det næste skridt blev fremstilling afmonoklonale antistoffer imod choriongonado-tropin. Ved hjælp af sådanne antistoffer er dernu fremstillet et ”gør det selv”-kit, med hvilketman kan fortage svangerskabsreaktionen påkøkkenbordet.

Hormonanalyserne udvides

Med ansættelsen af Christian Hamburger i1934 kom der fart i udviklingen af hormonana-lyserne. Han indførte metoder til kvantitativbestemmelse af kønshormonerne og hypo-fysens overordnede kønskirtelstimulerendehormoner. I de første år var hormonbestem-melserne udelukkende biologiske, det vil sigemed måling af effekten på forsøgsdyr.Spørgsmålet om biologisk standardisering ogfremstilling af standardpræparater var jo et


Figur 271

Kejser Haile Selasie fra Abessinien (nu Etiopien)

på besøg på Statens Serum Institut. Overlæge Chr. Engbæk

fra Tuberkuloseafdelingen viser tuberkelbakterier.


Figur 272

Kejser, Konge og direktør!

Kejser Haile Selasie, Kong

Frederik d. 9. og direktør

Jeppe Ørskov. Statens Serum

Institut har altid været værd

at vise frem, her i 1953.

område, hvor man på Instituttet havde storeerfaringer. Hormonafdelingen kom derfor til at spille en stor rolle såvel nationalt som inter-nationalt i standardiseringen af hormonpræ-parater. Efterhånden som disse præparater komi handelen til patientbehandling, fik hormon-afdelingen overdraget Sundhedsstyrelsens kon-trolundersøgelser.

Ved opdagelsen af binyrebarkhormonerne(kortison) og det binyrebarkstimulerende hor-mon (ACTH) i 1940’erne begyndte man at kunneforetage kemiske målinger af hormonerne ogderes nedbrydningsprodukter, for eksempelmåling af 17-ketosteroider i urin. Hvor det hid-tidige argument for at foretage hormonanalyserpå Statens Serum Institut var anvendelsen afforsøgsdyr, blev monopolet nu i praksis opret-holdt, fordi man ved de kemiske målinger ar-bejdede med giftige og eksplosionsfarlige kemi-kalier, der krævede eksplosionssikre rum ogcentrifuger og særlige beskyttelsesforanstalt-ninger, som man ikke uden videre kunne eta-blere i hospitalslaboratorierne.

En anden årsag til, at hormonanalyserneforblev centraliserede på Instituttet, var denspecialviden, som blev opbygget i afdelingen,specielt inden for forplantningssystemets hor-moner. Hamburger var chef for afdelingen i 40år og udførte sammen med sine medarbejdereog sammen med kliniske samarbejdspartnereet betydningsfuldt udviklings- og forsknings-arbejde. Hormonanalyser blev udviklet til atdiagnosticere hormonproducerende tumorer

og hormonmangelsygdomme og til at styre ogkontrollere hormonbehandlingen af en langrække sygdomme. Samarbejdet med de kliniskarbejdende læger blev yderligere udbygget vedet omfattende rådgivningsarbejde og ved post-graduat undervisning.

Nye analysemetoder muliggjordedecentralisering af hormonanalyserne

I 1960’erne udvikledes en række immunolo-giske metoder, som revolutionerede hormon-analyserne. Først indførte man hæmagglutina-tionsmetoden som omtalt side 277, siden ind-førtes radioimmunoassay (RIA), hvor man har koplet radioaktive isotoper til antistofferne,senere tilkom ELISA (se side 266) og flereandre metoder, som egner sig til anvendelse imindre laboratorier. Med udviklingen af dissemetoder blev der også i stigende grad markeds-ført analysekits.

Hormonafdelingen har haft en betydeligandel i udviklingen af disse metoder, og en delaf analysearbejdet er efterhånden overgået tilhospitalslaboratorierne og private laboratorier;medens kun de meget komplicerede analyserfortsat udføres i Hormonafdelingen.

Som det er beskrevet i tilslutning til andreaktiviteter på Instituttet betyder en nedlæggelseaf aktiviteter ofte en frigørelse af energi og ini-tiativ på en højst uventet måde. Da Hamburgertrak sig tilbage som afdelingsforstander i 1973,


overtog Svend G. Johnsen ledelsen af afdelin-gen. Han havde betydelige kliniske erfaringerfra Rigshospitalets endokrinologiske klinik, professor Eggert Møllers ”endokrinologiskeraritetskabinet”, som vi kaldte den daværendeafdeling P. Svend G. Johnsen var en megetdynamisk og karismatisk person og en dygtigvidenskabsmand. Han bekymrede sig megetover Statens Serum Instituts dalende viden-skabelige indsats.

Statens Serum Institut i krise

Det var i begyndelsen af 1970’erne. StatensSerum Institut havde forestået decentraliseringenaf den kliniske mikrobiologi med opbygning afadskillige regionale afdelinger. Dette havde tæretpå Instituttets ressourcer både økonomisk og personalemæssigt. Mange gode medarbejdereforlod Instituttet til fordel for en karriere indenfor klinisk mikrobiologi. Preben von Magnus havde været primus motor i denne decentra-lisering og samtidig planlagt og gennemført detstore nybygningsprogram, der skulle fornyInstituttet. Dette byggeri blev allerede i plan-lægningsfasen forsinket, og fra første færd gikbyggeriet skævt med overskridelser af budgettet,store forsinkelser og byggesjusk. Preben vonMagnus havde ydet en kæmpeindsats, menblev alligevel, og helt uden grund, inddraget idet, der blev kaldt for Seruminstituttets bygge-skandale.


Figur 273

Overlæge dr.med. J. Chr. Siim

malet af Niels Strøbek.

Siim var faglig direktør for


1976-1985.

Foto: Peter Danstrøm.

Da von Magnus døde i 1973, var der stor uro omInstituttets fortsatte struktur og ledelse. Der blevikke ansat nogen ny direktør, men først blevdr.med. Peter Kragh fra Standardiserings-afdelingen og siden dr.med Alice Reyn fraNeisseriaafdelingen konstitueret som direk-tører.

De videnskabelige medarbejdere nedsattei 1972 et lokalt forskningsråd, hvor man disku-terede den nedadgående tendens i forsk-ningsaktiviteten. Som formand for forsknings-rådet gav Svend G. Johnsen os alle en opsang:”Det kunne ikke nytte noget at jamre. Vi varikke dygtige nok og havde ikke fulgt med i deninternationale udvikling. Vi skulle se til univer-sitetsinstitutterne og de private firmaer, déranvendte man den nye teknik. Man kunne ikkeforske fra 9-17! Hvor var alle de såkaldte viden-skabsfolk om aftenen og natten? Der var aldriglys i Instituttets vinduer om natten!”

Blandt de, der lyttede til Johnsen, varInstituttets kommende faglige direktør J. Chr.Siim. Som en konsekvens af den megen dis-kussion om Statens Serum Instituts ledelseansatte man nu to direktører, en faglig og enadministrativ. Det blev det ikke dobbelt så godt af!

Siim var faglig direktør fra 1976 til 1985.Han tog konsekvensen af den videnskabeligeafmatning og rekrutterede adskillige unge dyg-tige medarbejdere fra universitetsinstitutterneog fra private institutioner. Hvor strømmen afvidenskabelige medarbejdere i mange år vargået fra Statens Serum Institut til universiteter

og hospitaler, gik den nu den modsatte vej.Siim var konstant ude med snøren. Havde hanhørt et godt videnskabeligt foredrag, ventedehan ved udgangen fra auditoriet og tilbød enstilling på Instituttet.

De unge løver

Nils Axelsen, Ivar Heron, Claus Koch, Lars IngeLarsson, Bent Faber Vestergaard, Bent Nørgaard-Pedersen, Nils Strandberg Pedersen og JensVuust blev alle rekrutteret udefra. De indførtenye teknikker, som hurtigt fornyede Instituttetsarbejde og satte fart i udviklingen.

De er ikke så unge mere; men der kom-mer heldigvis stadig nye løver og løveunger til.De nævnte viste imidlertid, at det kunne ladesig gøre at forny Instituttet og bringe det ud afkrisen.

Föllings sygdom

I 1934 henvendte en ulykkelig mor sig til dr.Asbjørn Følling i Oslo. Hendes to børn på 4 og7 år var mentalt underudviklede, kunne ikke taleeller gå og havde anfald, hvor de græd og ham-rede hovedet imod gulv og vægge. Moderenhavde bemærket, at børnenes urin havde enejendommelig moskusagtig lugt. Dr. Føllingforfulgte sagen og fandt frem til, at lugtenskyldtes forekomst i urinen af et abnormt stof-


skifteprodukt, fenylpyrodruesyre. Følling under-søgte urinen fra et par hundrede børn medalvorlig mental underudvikling og fandt 8 medforekomst af det samme ejendommelige stof-skifteprodukt i urinen.

Senere påviste dr. Georg Jervis fra NewYork, at sygdommen skyldes en arvelig mangelpå et enzym, som normalt omdanner denlivsvigtige aminosyre fenylalanin til tyrosin, derkan anvendes til opbygning af kroppens ægge-hvidestoffer. Hos patienter med denne enzym-mangel ophobes fenylalanin i kroppen og ud-skilles gennem nyrerne som fenylpyrodrue-syre. Jervis udviklede en kemisk metode til på-visning af fenylpyrodruesyre (fenylketon) i uri-nen, så man hurtigt kunne påvise sygdommen.

Det store gennembrud kom imidlertidførst i 1951, da den tyske læge, dr. Horst Bickel,som arbejdede på Childrens Hospital iBirmingham, viste, at børn med denne sygdomkunne behandles med en diæt med så lidtfenylalanin, at der kun var lige nok til at dækkedet naturlige behov. Hvis denne diæt bliverstartet inden for de første tre uger efter fødslen,vil børnene udvikle sig helt normalt.

Guthries test

Det næste store skridt fremad skete i 1961, daden amerikanske bakteriolog dr. Robert Guthrieudviklede en metode, hvormed man kunnepåvise forøget indhold af fenylalanin i blodet.Som bakteriolog kendte Guthrie en metode tilmåling af penicillin. Når man suger en penicillin-opløsning op på en lille filtrerpapirskive oganbringer den på overfladen af et næringssub-strat, vil penicillinet hæmme væksten af føl-somme bakterier i omgivelserne; der fremkom-mer en cirkulær hæmningszone uden ompapirskiven. Jo mere penicillin, der er i papir-skiven, jo større bliver hæmningszonen.

Til måling af fenylalanin benyttede hanen bakteriekultur, som ikke kunne vokse påoverfladen af et specielt udviklet nærings-substrat, undtagen der var fenylalanin til stede.På dette substrat anbragte han filtrerpapir-skiver, som havde opsuget blod fra patienter.Hvis der var forhøjet indhold af fenylalanin i enblodprøve voksede bakterien ud omkringfiltrerpapiret med den pågældende blodprøve.

Robert Guthrie havde selv en søn medFøllings sygdom, og det viste sig, at der var flerebørn i slægten med den samme sygdom.Enkelte nåede at blive behandlet i tide og udvik-lede sig normalt, andre, deriblandt hans egensøn nåede ikke at komme i behandling tidsnok.Guthrie viede sit liv til at forebygge mentalretardering ved tidlig diagnosticering ogbehandling af de tilgrundliggende stofskifte-


sygdomme. Inspireret af sine forsøg medmåling af fenylalanin på blod opsuget på filtrer-papirskiver, udarbejdede han en screenings-metode, hvor han fik blodprøver fra nyfødte børnsendt som blodpletter på filtrerpapir. Når førstblodet var tørret ind på filtrerpapiret, viste detsig at være meget holdbart. Det tålte forsendelseog opbevaring. På papiret kunne man notere denødvendige data, og på senere tidspunkterkunne man stanse små skiver ud af filtrerpapiretog analysere for andre medfødte defekter i stof-skiftet. Guthrie rejste jorden rundt og propa-ganderede med stor ihærdighed for screeningaf alle nyfødte for Føllings sygdom, eller somden nu kaldes PKU (phenyl-keton-uri).

I sit laboratorium udviklede Guthriemetoder til afsløring af andre medfødte syg-domme, som forårsager mental retardering.Han endte med at kunne analysere for ca. 30forskellige sygdomme. Selv om hver af dissearvelige stofskiftesygdomme kun forekommerrelativt sjældent (PKU med en frekvens af ca. 1-4 pr. 10.000 nyfødte), forekommer de tilsam-men med en sådan hyppighed, at screeningenhar betydet en væsentlig reduktion i antallet afmentalt retarderede personer. Når man betæn-ker, at disse sygdomme, hvis ikke de behandlesi tide, er livsvarige, at de indebærer store lidelserfor patienterne og deres pårørende og storeomkostninger for samfundet, forstår manbetydningen af Robert Guthries indsats.

283Statens Serum Institut 100 år

Figur 274

Guthrie-test.


Neonatal screening for talrige sygdomme

I 1962 indførtes Guthrie-testen på StatensSerum Institut. Da den udførtes på bakterie-kulturer, blev den henlagt til Streptokokafde-lingen, hvor dr.med. Erna Lund i forvejen arbej-dede med måling af penicillin på filtrerpapirski-ver. Allerede det første år udførtes 12.000 ana-lyser for PKU og 3 andre arvelige enzymdefekter.Denne screening, som udførtes i samarbejdemed Kennedy Instituttet, blev i 1983 overført tilHormonafdelingen, hvor man i forvejen i sam-arbejde med Rigshospitalet undersøgte blod franyfødte for TSH (thyreoideastimulerende hormon).

TSH er et hormon, der dannes i hypo-fysen, og som stimulerer skjoldbruskkirtlen(thyreoidea). TSH er forhøjet i tilfælde, hvorskjoldbruskkirtlen ikke er anlagt eller ikke fun-gerer, såkaldt medfødt myksødem. Ved med-født myksødem udvikles barnet meget lang-somt både fysisk og intellektuelt, og ubehandletfører sygdommen til dyb demens. Hvis syg-dommen behandles tidligt med thyreoidea-hormon, bliver børnene helt normale. Jo senerebehandlingen sættes ind, des alvorligere bliverbarnets handicap. Sygdommen forekommermed en hyppighed af 2 pr. 10.000 Det er van-skeligt at stille diagnosen ved fødslen. For atsikre behandling i tide, har man derfor siden1981 valgt at screene alle nyfødte.

Siden 1983 har Hormonafdelingen såle-des fungeret som landets center for neonatalscreening.

Johnsen fratrådte i 1984, og dr.med. BentNørgaard-Pedersen, som i adskillige år havdebeskæftiget sig med prænatal screening, specieltfor medfødte misdannelser, blev hentet til afde-lingen. Prænatal screening foretages på blod-prøver fra moderen taget under graviditeten.Blodprøverne undersøges for et særligt protein-stof, AFP (alfaføtoprotein), som er forhøjet vedmisdannelser hos fosteret og ved Downs syn-drom (mongolisme). Nørgaard-Pedersen forbed-rede teknikken og indførte nye undersøgelses-metoder.

I 1999 indførtes screening for medfødttoksoplasmose (se side 188). Toksoplasmose kanoverføres fra moderen til fosteret. Ved fødslenkan barnet være tilsyneladende rask, men syg-dommen kan senere udvikle sig og føre tilalvorlige handicap. Med neonatal screeningkan man påvise sygdommen og behandle dentidsnok til helt at forhindre sygdommen i atudvikle sig.

Som en konsekvens af denne udviklingændrede Hormonafdelingen i 1989 navn til”Klinisk Biokemisk Afdeling”, og Nørgaard-Pedersen fik tildelt et forskningsprofessorat.Siden har man forbedret metoderne og er vedat indføre en helt ny teknik (tandemmassespek-

trometri), hvormed man kan analysere blod-prøver for 30 forskellige stoffer, hvis tilstede-værelse hver for sig afslører en medfødt stof-skiftesygdom. Denne undersøgelse kan ogsåudføres på en blodplet på filtrerpapir. Man kansåledes anvende den samme blodprøve franyfødte, som i forvejen anvendes til screeningfor PKU, medfødt myksødem og toksoplasmose.Man udstanser en lille skive på få millimeter idiameter til analysen, som er fuldautomatisk.Man har prøvekørt metoden på blodprøver fraInstituttets biobank. Den har vist sig at væremeget sikker. De 30 forskellige sygdomme,som kan afsløres på denne måde, er hver isærsjældne, men tilsammen er hyppighedenbetydelig.

De fleste af disse sygdomme kan behand-les effektivt, hvis man kan starte behandlingenstraks efter fødslen. Ubehandlet fører de til livs-varige ubodelige sygdomme, som regel medalvorlige mentale handicap til følge. Det er såle-des vældige summer af menneskelig lidelse ogsorg, som kan undgås, og store menneskeligeog økonomiske ressourcer, der kan spares.

Sektor for Bioteknologi

Som følge af den udvikling, der blev sat i gangaf J. Chr. Siim og videreført af Nils Axelsen ogNils Strandberg Pedersen, og som betød rekrutte-ring af forskere udefra, indførtes der adskilligenye bioteknologiske metoder på Instituttet.

Hvor Instituttets afdelinger tidligere varopbygget i henhold til bekæmpelsen af bestemtemikroorganismer eller sygdomme (for eksem-pel tuberkuloseafdelingen, salmonellaafdelin-gen og hormonafdelingen), blev det nu de nyebiologiske teknikker, der blev udgangspunktfor nye initiativer og samlingspunkt i nye afde-lingsstrukturer.

Immunologien overgik fra et forsk-ningsområde i sig selv til at blive et redskab, derkan anvendes til udforskning af bakterier, virus,parasitter, vævstyper, hormoner og tumorer.Monoklonale antistoffer produceret af celler ivævskultur er blevet et værktøj til at påvise ogrenfremstille antigener fra mikroorganismerog tumorceller.

Mikrobiologien førte til studiet af bakterie-genetik, og via udforskning af plasmider ogbakteriofager førte det til opklaring af genernesopbygning og funktion. Dette førte til udviklingenaf den molekylære biologi, der nu er blevet etredskab i sig selv, hvormed man kan påvise enenkelt stump af en levende celles genom, opfor-mere den ved PCR (se side 193) og bestemmerækkefølgen af nukleotider (de ”bogstaver”, somgenerne er opbygget af). Man kan splitte en

Figur 275

Tandemmassespektrometri.


mikroorganismes genom og fremstille hybrider,der kan anvendes som prober til identifikationaf ukendte mikroorganismer. Ved hjælp af plas-mider (se side 233) kan man indføre genetiskmateriale i mikroorganismer og få disse til at pro-ducere de produkter, som generne bestemmer.Således kan man få kolibakterier til at producerehumant insulin og gærceller til at producerevæksthormon. Man kalder denne teknik forrekombinantteknik. Den kan anvendes til atfremstille antigener til vaccinebrug fra mikro-organismer, der er vanskelige at dyrke, foreksempel malariaparasitter, eller farlige at havemed at gøre, for eksempel tuberkelbakterier.Rekombinantteknikken kan også anvendes tilfremstilling af mikroorganismer, som egner sigsom bærere af vaccineantigener, såkaldterekombinantvacciner (se side 136).

Molekylærbiologisk Forskningsafdeling

Udviklingen inden for molekylærbiologienmedførte, at Instituttet i 1992 oprettede enmolekylærbiologisk forskningsafdeling med dr.phil. Jens Vuust som leder. Afdelingen harmedvirket til at føre molekylærbiologien fremtil et stadie, hvor den i lighed med immuno-logien kan anvendes som et redskab inden foralle Instituttets forsknings- og udviklingsom-råder. Ligesom det er lykkedes at screene formedfødte stofskiftesygdomme, er det nu muligtat screene for en række gener, som er knyttet til

adskillige arvelige sygdomme, som for eksem-pel lungesygdommen cystisk fibrose og flerealvorlige hjertesygdomme. Det drejer sig oftestom recessivt arvelige sygdomme. Det vil sigesygdomme, som kræver et defekt gen fra såvelfaderen som moderen for at slå igennem. Hvisman har et normalt gen og et defekt gen, erman anlægsbærer, men har ikke sygdommen.Hvis begge forældre er anlægsbærere, er risikoenfor at få et barn, der har sygdommen, ca. 25%.Kan man screene blodprøverne fra Guthrie-testen for sådanne defekte gener, kan man vedgenetisk rådgivning undgå, at anlægsbærereføder børn med den pågældende sygdom.

Som omtalt side 195-196 anvendesgenteknologiske metoder nu til diagnostikinden for mikrobiologien. Dette har gjort detmuligt at arts- og typebestemme mikroorganis-mer og bestemme deres følsomhed over forantibiotika og antivirale kemoterapeutik, alt iløbet af 4-5 timer, hvor det tidligere tog op til 6 uger. Man undgår også den langt mere risi-kable dyrkningsteknik, hvor man opformererfarlige mikroorganismer.


En personlig erindring

En sommersøndag i 1932 tog min far, K.A.Jensen mig med på Statens Serum Institut.Han skulle efterse nogle tuberkulosekulturer.Jeg var 5 år og blev efterladt i forhallen til dennye laboratoriebygning. Jeg kunne jo ikkekomme med op i laboratoriet til tuberkelbakte-rierne. Mens jeg stod der og ventede, kom der enrar herre, som ville vide, hvad jeg bestilte der.”Nå, så er du KA’s søn! Nu skal jeg vise dig enblæksprutte!” Så viste han mig de flotte ortho-ceratitter i marmorgelænderet. De er der stadig!Det var Thorvald Madsen, som skulle op og talemed far. Jeg fik lov til at vente i haven til direktør-boligen og blev budt på saftevand af en rardame, Thorvalds hustru, Misse Madsen. På vejenhjem købte far flødeskumskager hos ”Au PetitFour”, det fine konditori på Østerbrogade vedSortedamssøen. Da vi kom ud derfra, så vi luft-skibet ”Graf Zeppelin” flyve hen over Køben-havn. Derfor kan jeg huske, at det var i 1932.

Da jeg var oppe til 2. del A i mikrobiologi, blevjeg eksamineret af Knud Riewerts Eriksen.Thorvald Madsen og Martin Kristensen varcensorer.

Ved min disputats var Martin Kristensenførste opponent. Han startede med at eksami-nere mig i græsk og latin og binominal nomen-klatur. Min kone, som havde renskrevet dispu-tatsen fik røde ører; hun havde heller ikkeobserveret, at jeg havde stavet Staphylococcusaureus på 6 forskellige måder, og ingen af demvar den korrekte. Senere under handlingenkaldte Martin Kristensen mig for en ”drops-koger”. Det var ment som en kompliment. Jeghavde ikke sat en ny streg på Bismarks-klumpen, men produceret et helt nyt bolche.Vores 7-årige søn var skuffet over, at han aldrigfik lov at smage det.

Epilog


Figur 277

Graf Zeppelin over

København 1932.

©Scanpix Nordfoto

Figur 276

Haven til direktørboligen.

Professor H.C.A. Lassen var anden opponent.Han var min chef på Blegdamshospitalet i defølgende 17 år. Frygtindgydende, charmerendeog varmhjertet. Jeg opnåede at stifte et varmtpersonligt venskab med ”H.C.A.”

Da Blegdamshospitatet blev nedlagt i 1975flyttede jeg med Statens Serum Instituts afdelingfor klinisk mikrobiologi til Hvidovre Hospital.

Selv om jeg således har været ansat vedStatens Serum Institut i 35 år, har jeg i realitetenværet i hospitalsvæsenets tjeneste; men somambassadør for Instituttet. Jeg har på nærmestehold iagttaget Instituttets gode hjælp i vanskeligesituationer og kunnet følge infektionssygdom-menes udvikling og bekæmpelse. Dette er nokden væsentligste grund til den tillid, jeg har tilInstituttet, og den beundring, jeg nærer for detsindsats.


Figur 278

”Sino-Danish Postgraduate Biomedical Training Centre” (PTC) i Beijing. På initiativ

af daværende direktør J. Chr. Siim indledtes i 1982 et samarbejde inden for det

biomedicinske område mellem Kina og Danmark, sponsoreret af Danida og Statens

Serum Institut. Forfatteren har forestået opbygning og drift af dette center, hvor der

indtil nu har været afholdt mere end 50 forskellige kurser for kinesiske læger. Kurserne

har været af 2-3 ugers varighed, og har ofte været gentaget to gange hver. Deltager-

antal pr. kursus ca. 35. Centret føres nu videre af det kinesiske sundhedsvæsen.

Under min ansættelse har jeg arbejdet i ud-landet: I USA, hvorfra jeg har en del af minuddannelse. I Kina, hvor jeg i en periode på tyveår har været leder af Danidas ”PostgraduateBiomedical Training Centre” i Beijing. Endelighar jeg inden for de seneste år virket somunderviser ved Instituttets udviklingsprojekteri Litauen og Estland.

Disse steder har jeg mødt en nærmestandægtig beundring for Statens Serum Institut.Denne beundring har rødder helt tilbage fra før første verdenskrig. I ”National Institute forControl of Biological and PharmaceuticalProducts” i Beijing blev jeg budt ned i denjordskælvssikrede kælder under instituttet ogfik forevist deres samling af Statens SerumInstituts internationale biologiske standard-præparater, herunder velbevarede ampuller medstandardpræparatet af dysenteritoksin under-skrevet af min far i 1927 (mit fødselsår).

Dette blot for at give baggrunden for minadkomst som forfatter til dette jubilæumsskrift.Kan det undre, at jeg betragter Statens SerumInstitut med så varme følelser.

Det har været en oplevelse at skildreInstituttets historie i tilslutning til bekæmpelsenaf infektionssygdomme og medfødte lidelser.Næsten som at genopleve sin egen tilværelse.Jeg nåede at se næsten alle de sygdomme, somer nævnt, og opleve de store fremskridt i dia-gnostik, forebyggelse og behandling.

Mange af de seneste fremskridt har jegikke omtalt. Man kan jo ikke berette om nutiden

uden kendskab til fremtiden. Hvor ville jegønske, at jeg kunne læse de næste kapitler!

Tak til alle de kolleger og venner, som harhjulpet mig med at skrive denne bog. Især taktil de, der har skældt mig ud! Tak til alle de, derikke er nævnt, og tak til mine læremestre.

Klaus Jensen


Figur 279

”Husk at anvende Wilhelm Jensen immersionsolie!”

Dr. Frimodt-Møller og dr. Frank Espersen fra Statens

Serum Institut underviser ved PTC i Beijing.

Register

AAaby, Peter 88

Aagaard, Knud 187

Aagaard, Otto 243

Abildgård, Knud 211

Afdelingen for Epidemiologisk

Forskning 81, 88

AFP (alfaføtoprotein) 284

agglutinationsreaktionen 161

AIDS 200

alastrim 127

albumin, humant 252

allergi 241

alttuberkulin 103

anafylaksi 241

anatoksin 39

ANCA 267

Andersen, G. Munk 250

Andersen Jørgen 250

Andet Artilleriregiment 28

anti-D-globulin 250

anti-nukleær faktor 265

antigen 135

antihæmofilifaktorer 255

antiseptik 219

antistof 58, 135, 137

antitoksin 20

Arrhenius Svante 25, 34, 66

Arthus Maurice 241

Aschheim-Zondeks svangerskabs-

prøve 276

aseptik 219

attenueret mikroorganisme 136

Aurehøjepidemien 121

Australia-antigen 198

autoimmunsygdomme 263

Avery, O.T. 232

aviditet 35, 66

Axelsen, Nils 166, 281, 285

BBagger, Sophus 101

bakteriofag 48, 75, 76

Bang, Bernhard 103, 186

Bang, Jørgen 222

Bang, Oluf 117

Barber, Mary 217

BCG-afdelingen 116

BCG-vaccine 106, 116, 123, 268

Bedson S.P. 183

Behring, Emil von 13, 20

Bennedsen, Jørgen 273

Berger, Johan Just von 128

Bernadotte, Folke 111

Bickel, Horst 282

Bie, Valdemar 37, 40

biobanken 90

biologisk standardisering 66

Bjørneboe, Mogens 59, 150

Blegdamshospitalet 9, 15, 37, 132, 149

Bloch, Hubert 270

blodbank 243

Bloddonorerne i Danmark 244

blodprodukter 251

blodtyper 242

Boas, Harald 163

Bordet, Jules 139, 171

Bordetella pertussis 139

Borg-Petersen, Christian 186

børnevaccinations-

program, det danske 88, 140

bornholmerundersøgelsen 109

Boyden, Stephen 270

Brucella abortus bang 186

brucellose 186

Bruun, O. 27

Bülow, Per 221

bufotesten 276

Burnet, MacFarlane 78

børnelammelse 145

CCalmette 106

calmettevaccine 117

Campylobacter 181

Carstensen, Tage 244

cellulær immunitet 268

Centrale Afdeling for

Sygehushygiejne, den 225

Chamberland, Charles 19

Chlamydia psittaci 185

choriongonadotropin 276

Christensen, Ebbe 230

Clemmensen, A. 29

Clostridium tetani 50

Cohn, Edwin J. 251

Coombs test 249

Coons, Albert 264


Copenhagen Recommendations

223, 237

Crick, Francis 72

cystisk fibrose 286

DDale, Sir Henry 69

Danida 114, 197

DANMAP 235

Dansk Hygiejnestandard 227

Dansk Røde Kors 67, 112

Dansk Zoonosecenter 182

Delbrück, Max 77, 78

Den Internationale

Salmonellacentral 176

Den Kongelige Kokoppe-

indpodningsanstalt 126, 130

DI-TE-KI-POL-vaccine 141, 157

Diagnoseafdelingen 101, 160, 163, 276

difteri 18

difteriantitoksin 34, 47

difteriepidemi 9

difteriserum 25

difteritoksin 46

difterivaccination 42

Downs syndrom (mongolisme) 284

dræberstreptokokker 85

Dreyer, G. 25

dysenteri 138

EEhrlich, Paul 21, 66, 73, 161, 240,

263, 268

ELISA (Enzymelinked Immuno-

sorbent Assay) 192, 265, 266

Enders, John 146, 150

Engelsted, Sophus 99

epidemibekæmpelse 81

Epidemiologisk Afdeling 88

epitop 135

Eriksen, Knud Riewerts 213, 231

Erythroblastosis foetalis 246

Ewertsen, Harald W. 179

FFaber, Knud 13, 23

Faber, Viggo 184, 264

Fagligt Forum for Sygehushygiejne

226

fagocytose 58, 268

fagtypebestemmelse 220

Feldman, Harry 186

Fibiger, Johannes 23, 25, 104

Finsen, Niels Ryberg 99

Fleming, Alexander 61, 208

flocculationstest 40

flokimmunitet 140

fluorescensmikroskopi 192, 264

Foged, Jens 244

Folkeforbundet 67

Folkeforbundets

Hygiejnekomite 68, 103

folketuberkuloseundersøgelsen 108,

110

forskningsstationen, Sisimiut,

Grønland 88

forskningsstationen,

Guinea-Bissau 88

Fraktioneringsafdelingen 254

Frandsen, Johannes 110, 270

Freisleben, Erik 247

Freuchen, Ib 244

Friedman-Schneiders graviditets-

test 276

Frosch, Paul 13

furunkulose 217

Følling, Asbjørn 281

Föllings sygdom 281

fåresyge 87

Ggammaglobulin 149

Gard, Svend 151, 189

gigtfeber 85

Gladsaxeepidemien 82

gonadotropin 276

graft versus host-reaktionen 261

Gram, H.C. 59

Griffith, F. 232

Grønland 85

Grove-Rasmussen, M. 250

Guérin, Camille 106

Guinea-Bissau 92

Guthrie, Robert 282

Guthries test 282

HHaemophilus influenzae 171

Haffkine, Waldemar 138


Hammerich, kommandør Kai 111

Hansen, Albert 38, 40, 142, 263

Hansen, Poul 254

Haurowitz, Felix 74

Heltberg, Ole 228

Henningsen, Juel 213

Henrichsen, Jørgen 62

hepatitis A 196

hepatitis B 197, 256

hepatitis C 199

Heron, Ivar 281

HIV 119, 200, 256

hjerteklapbetændelse 62

Holm, Johannes 109, 110, 115

Hormonafdelingen 279

hospitalsinfektioner 217, 224

HSR, (hormonal svangerskabs-

reaktion) 277

humoral immunitet 268

Husfelt, Erik 247

Hutchison, William 187

hvide busser, de 110

hvide død, den 98

Hvidesten 272

hybridom 273

hybridisering 195

hybridomlaboratorium 273

hygiejnesygeplejerskerne 227

hæmagglutination 241

hæmagglutination, virusbetinget 191

hæmolytisk plaque assay 79

Høeg, Frk. Louise 24, 34

Høier-Madsen, Mimi 265

IIbsen, Bjørn 150

ideotypisk netværksteori 80

immunelektroforese 166

immunfluorescensmikroskopi 264

immunglobulin, humant 253

immunitet 127

Immunologisk

Udviklingsafdeling 258

influenzavirus 190

Ingerslev, Mogens 248

Ipsen, Johannes 71, 80

IPV (inaktiveret polio vaccine) 156

isoantistoffer 242

ITC (international tuberculosis

campaign) 113

IVIG (intravenøst immunglobulin) 258

JJenner, Edward 126, 128

Jensen, Bjarne 111

Jensen, C.O. 104

Jensen, Claus 40, 69, 81, 149, 251

Jensen, K.A. 85, 101, 104, 109, 118,

209, 231, 268

Jensen, Klaus 227, 234

Jepsen, Ole Bent 225, 227

Jerne Plaque Assay, The 80

Jerne, Niels 71, 72, 75, 77

jernlunge 149

Jervis, Georg 282

Jessen, Ove 223

Jesty, Benjamin 129

Johansen, Palle Eggert 263

Johnsen, Svend G. 281

KKaposis sarkom 199

kapselsvulstreaktion, Neufelds 58

Karsten, A. 29

Kauffmann, Fritz 59, 172, 179

Kieler, Jørgen 111

kighoste 139, 170

Kissmeyer-Nielsen,

Flemming 250, 262

Kitasato, Schibasaburo 13

klamydia urethritis 185

klebsiella 177

Klinisk Biokemisk Afdeling 284

Klinisk Immunologisk Afdeling 250

klinisk mikrobiologi 212

klon-selektionsteorien 77

Knipschildt, Hans Erik 179

Koch, Claus 258, 273, 281

Koch, H.H. 111

Koch, Robert 12, 96, 104

Kofoed, K.H. 169

Köhler, Georg 272

kolera 138, 160

kolibakterier 177

Kolle, Wilhelm 138

Kommunehospitalet 15

konjugation 233

koppeepidemi 128

kopper (variola)127, 131

koppevaccinationskomplikation 134


koppevaccine 131

Krag, Einar 236

Kristensen, Martin 102, 183, 229

Kristensen, Torkild 270

kvægtuberkulose 103, 106

LLandbohøjskolen 131

Landsteiner, Karl 241

Larsen, Ahrend 82

Larsen, Hjalmar 245

Larsen, Søren Eskildsen 242

Larsson, Lars Inge 281

Lassen H.C.A. 150

Lautrop, Hans 213

Lederberg, Joshua 180, 233

Leeuwenhoek, Antoni van 11

legionellabakterier 185

Leptospira icterohaemorrhagiae 186

levnedsmiddelepidemier 169

Lie, Tryggve 270

Lind, Poul 115, 117

Lindau, Arvid 176

Linderstrøm-Lang, K. 40

Lindholm 142, 144

Lister, Joseph 218

Listeria 181

Loeffler, Friederich 13, 19

Lübeck-katastrofen 107

Lund, Erna 62, 221, 284

lupus erythematosus disse-

minasus 267

Løvens Kemiske Fabrik 211

Löwenstein-Jensen-substrat 105

Löwenstein, Ernst 105

MMaaløe, Ole 71, 72, 80

Madsen, Steen 184

Madsen, Thorvald 24, 29, 34, 59,

66, 81, 101, 103, 109, 142, 244

Madsen, V.H.O. 27

Magnus, Herdis von 151, 155

Magnus, Preben von 151, 155, 189,

213, 280

Marcussen, Poul 249

MBL (mananbindende lektin)

259, 260

Medawar, Peter 261

medfødt myksødem 284

Medin, Karl Oskar 145

Melby, Mads 88

meningokokserum 170

Metchnikoff, Elia 268

Millstein, Cesar 272

Molekylærbiologisk

Forskningsafdeling 286

monoklonale antistoffer 273

mononukleose 187

Montague, Lady 127

MRSA (methicillin resistent

Staphylococcus aureus) 226

mund- og klovsyge 142

Mycobacterium bovis 103

Mycobacterium humanum 103

Mykobakterielaboratoriet 123

mykobakterier 123

mykoplasma 185

mæslinger 87

mæslingevaccination 92

Mølgård, Holger 117

Møller, Niels Frimodt 236

Mørch, J.R. 38

NNationalforeningen til


99, 109

neonatal tetanus 56

Neufeld, F. 58

Neukirch, Fritz 150

Nielsen, Erling 109

Nightingale, Florence 227

Nissen, N.I. 59

Nogouchi, Hideyo 169

Nørgaard-Pedersen, Bent 281, 284

OOldenburg, fyrst 67

opsoniserende, antistof 58

OPV (oral polio vaccine)156

ornithosis 185

PPalais des Nations 68

Palmer, C.E. 270

Panum, Peter Ludvig 243

papegøjesyge 183

paratyfus 138, 175


parvovirus B19 92

Pasteur, Louis 11, 138

pasteurisering 82, 103

Pauling, Linus 75

Pedersen, Knud Børge 237

Pedersen, Nils Strandberg 281, 285

penicillin 61, 208

Permanent Blodproduktudvalg 255

pest 138, 160

Petersen, Inger 155

petussistoxoid 141

Pfeiffer, Richard 138

Pirquet, Clemens von 241, 268

PKU (phenylketonuri) 283

plasmid 182, 233

Pneumocystis carinii 199

pneumokokinfektioner 57

pneumokokvaccine 62

polio 145

polioepidemi 147, 149

poliovaccine, Sabins 156

poliovaccine, Salks 150, 158

poliovirus 146

PCR (Polymerase Chain Reaction)

193, 195, 285

Polymorfien 78

Pool, Judith 256

primær atypisk pneumoni 185

psittacosis 183

RRajchman, Ludwik 69

Ramon, Gaston 39

Rasch, Georg 71

Rasmussen, Arthur 184

Rasmussen, N. 24

Rasmussen, R.K. 185

rekombinant vaccine 136

rekombinantteknik 286

rekonvalescentserum 251

resistensudvikling 231

reumatoide faktorer 263

Reyn, Alice 225

Rhesusblodtypen 245

Rhodes, Joan 271

RIA (Radio Immuno Assay)

195, 266

Richet, Charles 240

Rockefeller Foundation 105, 110

Roitt, Ivan 265

Rosdahl, Vibeke Thamdrup 221, 236

Rosendal, Kirsten 220

Rostock, Jens Ole 72

Roux, Èmile 13, 19

røde hunde 87

røntgenbus 110, 120

SSabin, Albert 156, 157, 186

Salk, Jonas 150

Salmon, Daniel 138

salmonella 172

salmonellainfektion 175, 180

Salomonsen, Carl Julius

22, 29, 101, 104, 169

salvarsan 163

sanocrysin 117

Saugman, Chr. 100

Scandiatransplant 263

Schaudinn, Fritz 162

Schicks test 40

Schmidt, Henning 164

Schmidt, Svend 38, 40, 142

Schmit-Jensen, H.O. 142

Sektor for Bioteknologi 285

Sektor for Diagnostik 123

selektionsteori, Jernes 78

Semmelweiss, Ignaz Philippe 218

Siboni, Knud 220, 227, 234

sidekædeteorien 73, 74

Siim, J. Chr. 187, 225, 285

Simonsen, Morten 261

skarlagensfeber 84

småkarsvaskulitter 267

Smith, Theobald 138

smittebærere 174

Solitude 128

Sonne, C.O. 170

Sorkin, Ernst 270

Sørensen, Søren Th. 26

Spallanzani, Lazzaro 11

spanske syge, den 171

Spärck, J.V. 271

Spejdernes og Væbnernes

Frivillige Bloddonorkorps 244

sporeprøver 229

stafylokokker 217

stafylokokregisteret 221

Standardiseringsafdelingen 70


standardpræparater 68

Staphylococcus epidermidis 233

Stent, Gunther 72

steriliseringsprocedurer 230

stivkrampe 49

stivkrampebakterier 50

strålesterilisering 230

Streptococcus pneumoniae 57

streptokokinfektioner 172

streptokokker, hæmolytiske 84

streptomycin 118

Struense 128

Substratafdelingen 73

Sukkertoppen 146

sulfonamid 61

svangerskabsprøve 276

syfilis 162

Ttemplateteorien 74

tetanusantitoksin 51

tetanustoksin 50

tetanustoxoid 141

tetanusvaccine 54

Thomsen, Oluf 37, 163

Thomsen, Villy Frølund 222

TIRC 270

toksoid 39

toksoplasmose 186, 284

Tolderlund, Knud 115

trakom 185

transduktion 233

transformation 232

Treponema pallidum 162

TSH (thyreoideastimulerende

hormon) 284

Tuberculosis Research Office 270

tuberkelbakterier, resistente 120

tuberkulin 97, 103

Tuberkulinafdelingen 116

tuberkulose 96

tuberkulose, kemoterapi mod 118

tuberkuloseimmunitet 269

Tuberkuloseimmunologisk

Afdeling 123

tuberkulosekampagne,

international 113

tuberkulosekampagne,

skandinavisk 112

tuberkulosestation 110

tyfus 138, 175

tyfusepidemi 85

UUNAC 270

UNICEF 113, 157, 270

Vvaccinehuset 126

vacciner 126, 135

vacciniavirus 131, 134

variola major 127

variolation 127

Vejlefjord Sanatorium 100

Vejlsgård, René 234

Vestergaard, Bent Faber

197, 200, 281

Villemin, J.A. 96

Virchow, Rudolf 21

virologisk diagnostik 192

Vuust, Jens 281, 286

vækstfremmere 235

vævstypeantigener 262

vævstypebestemmelse 262

vævstyper 261

WWalbum, L.E. 34, 37, 38

Wassermann-reaktionen 162

Watson, James D. 72

Waxmann, Selmann A. 118

Wegeners granulomatose 267

Weils sygdom 186

WHO 113, 157

Widal-reaktionen 161

Wiik, Allan 266

Windsløw, Frederik Christian 130

Worck, Kresten 187

Wright, Almroth 138

ZZiehl-Neelsen-farvning 96, 101

ØØrskov, Fritz 177, 223

Ørskov, Ida 177, 223

Ørskov, Jeppe 40, 102, 109, 140,

151, 176, 211, 213, 270


S T A T E N S S E R U M I N S T I T U T 1902-2002

b e k æ m p e l s e a f i n f e k t i o n s s y g d o m m e

k l a u s j e n s e n

1 0 0 å r

Statens Serum Institut blev etableret for 100 år siden, den

9. september 1902, for at sikre fremstilling og forsyning af

serum til behandling af danske patienter med den dødelige

halsbetændelse difteri.

Siden etableringen har Statens Serum Institut bevist sin

værdi ved løbende at omsætte forskningsbaseret viden til prak-

tisk forebyggelse og bekæmpelse af smitsomme sygdomme

og medfødte lidelser. Instituttet varetager i dag epidemiologisk

overvågning, rådgivning og specialdiagnostik samt udvikling

og produktion af vacciner, plasmabaserede lægemidler og diag-

nostiske produkter.

Instituttets historie er levende og fængslende fortalt af

dr.med. Klaus Jensen med vægt på, hvordan det i de forløbne

100 år er lykkedes at opklare, forebygge, behandle og bekæmpe

infektionssygdommene, og hvilken betydning Statens Serum

Institut har haft for denne indsats.

Nils Strandberg Pedersen

Adm. direktør, dr.med.


kl

au

s je

ns

en

be

kæ

mp

else

af

inf

ek

tio

nssyg

do

mm

e–

st

at

en

ss

er

um

ins

tit

ut

19

02

-2

00

2

statens serum institut

Documents