statine e sindromi coronariche acute evidenze per la scelta di un trattamento appropriato difendiamo...
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STATINE E SINDROMI CORONARICHE ACUTE EVIDENZE PER LA SCELTA DI UN TRATTAMENTO APPROPRIATO
“DIFENDIAMO IL CUORE “
Firenze 29 Settembre 2007
Campagna Educazionale ANMCO TOSCANA
Dr. Fabrizio BandiniU.O.Cardiologia Osp.S.M.Annunziata Azienda Sanitaria di Firenze
Incidenza di SCA nei principali Paesi
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gn
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UA NSTEMI STEMI
Source: Datamonitor. 2003.
Incidenza in USA nel 2002 Incidenza nel 2002 nei principali mercati non-USA
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USA
La mortalità per malattia ischemica del cuore (IHD) è alta e aumenterà
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EME FSE India Cina OAI SSA LA MedioOriente
1990 2020
Mo
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mig
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ia)
EME=mercati con economie stabili; FSE=economia ex socialiste; OAI=altri paesi asiatici e isole del Pacifico; SSA=Africa sub-sahariana; LA=America Latina; Mid East=Medio Oriente.
Yusuf S et al. Circulation. 2001;104:2746-2753.
La mortalità regionale per IHD tra il 1990 e il 2020
La malattia coronarica (CHD) è associata con alti costi diretti e indiretti in USA e in Europa
L'American Heart Association (AHA) definisce la CHD come malattia coronarica che include infarto acuto del miocardio (AMI), altre ischemie acute (coronariche), angina pectoris, malattia cardiovascolare aterosclerotica (CVD), e tutte le altre forme di malattia cardiaca(ICD/9 410-414,429.2; ICD/9 120-125). La CHD non è definita in maniera specifica nelle fonti europee.Source: AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics. 2005.
0
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Co
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Francia Germania Italia Spagna Regno Unito
Perdita di efficienza Altri costi diretti Costi diretti ospedalieri Cure dirette
Costi diretti e indiretti di CHD
USA Europa
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USA
Mortalità per I.M.A
National Heart , Lung and Blood Institute (1992)
900.000 IMA / annno
225.000 muoiono
115.000 muoiono 115.000 muoiono
in sede pre - ospedaliera entro la prima ora , senza aver ricevuto assistenza
1/3 di tutti i casi mortali
di IMA sono fatali prima della ospedalizzazione
6
National Registry of Myocardial Infarction Offre informazioni sul trattamento dei pazienti con IMA alla dimissione; 1500 Hosp. USA; Coinvolge circa 5% degli IMA ricoverati
160.000 IMA dimessi
7
Perché le STATINE ?
8
Indice
Impatto socio-economico della malattia
Studi osservazionali
Studi controllati randomizzati
Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo
Conclusioni
9
Studi osservazionali suggeriscono benefici potenziali della terapia ipolipidemizzante in SCA
Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285:430-436; Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol. 2001;35:334A; Heeschen C et al. Circulation. 2002;105:1446-1452; Newby LK et al. JAMA. 2002;287:3087-3095; Aronow HD et al. Lancet. 2001;357:1063-1068; Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866; Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.
1-anno OR 0.58,P<.000138†10,288OPUS-TIMI 16
30-giorni OR 0.49,P=.004
23†1616PRISM
90-giorni HR 1.08,mortalità 1-anno HR 0.99
47†12,365SYMPHONY & SYMPHONY II
6-mesi OR 0.48,P<.000118‡20,809PURSUIT/
GUSTO IIb
Durante ospedalizzazioneOR 0.87,P>.05
38†15,481*GRACE
Durante ospedalizzazione OR 0.23,P<.001
14.8†148,106*NRMI 4
28†
Pazienti in terapia ipolipidemizzante (%)
1-anno OR 0.75,P=.00119,599
Swedish Register (RIKS-HIA)
Riduzione del rischio osservata con terapia ipolipidemizzantePazienti (N)Studio
*Pazienti precedentemente non trattati con statine; †Solo terapia con statine; ‡qualsiasi terapia di riduzione dei lipidi;; OR=odds ratio; HR=hazard ratio.
GRACE=Global Registry of Acute Coronary Events; NRMI=National Registry of Myocardial Infarction; PRISM=Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Management; SYMPHONY=Sibrafiban vs Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes; PURSUIT=Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy; GUSTO=Global Use of Streptokinase or t-PA for Occluded Coronary Arteries; OPUS-TIMI=Oral glycoprotein IIb/IIIa inhibition with orbofiban in patients with unstable coronary syndromes; RIKS-HIA=Register of Information and Knowledge About Swedish Heart Intensive Care Administration.
10
GRACE “ Global Registry of Acute Coronary Events” Fox KAA Goodman SG et al .
Database Internazionale osservazionale sulla prognosi dei pazienti che vengono ricoverati con Sindrome Coronarica Acuta .
Include 200 Ospedali in 28 diversi Paesi che arrulano N°> 10.000 pz.i/anno
11
GRACE*: i pazienti pre-trattati con statine hanno maggiori comorbidità ma condizioni meno severe al momento del ricovero
Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866.
I pazienti con SCA e precedentemente in cura con statine presentavano più condizioni di comorbidità rispetto ai pazienti non in trattamento con statine
TIA=attacco ischemico transiente; PVD=malattia vascolare periferica; PCI=intervento coronarico percutaneo; CABG=bypass aorto-coronarico.
*GRACE è un database osservazionale a cui partecipano 94 ospedali in 14 nazioni. Questa analisi include 19.537 pazienti con ACS arruolati da aprile 1999 a settembre 2002.
33%
52%
30%
30%
38%
18%
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Utilizzo precedente di statine Nessun uso precedente di statine
Pa
zie
nti
(%
)
UA NSTEMI STEMI 9.5%30.0%CABG
9.6%31.9%PCI
25.0%86.2%Iperlipidemia
58.7%74.1%Ipertensione
9.9%14.5%PVD
20.2%58.1%Pos. angiogramma
23.7%35.8%Diabete
9.4%13.5%TIA o ictus
28.2%50.9%MI
52.6%50%Fumo
No uso precedente di
statine
Uso di statine lungo termine
Condizioni di comorbidità
Diagnosi finale di SCA a seconda del trattamento con statine
12
GRACE: la terapia a base di statine migliora l'esito clinico di SCA
0
2
4
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Eventi in-o
spedale
(%
)
IM dopo 24ore
Edemapolmonare
Shockcardiogenico
Arrestocardiaco
VT/VF Ictus Morte Morte,ictus oIM in ospedale
Outcome ospedalieri in relazione all'uso di statine di pazienti con SCA
Terapia con statine in corso e continuata Terapia iniziata in ospedaleNessun uso di statine Interruzione all'ammisione della statina precedente
L'interruzione della terapia a base di statina è associata a esiti clinici peggiori in GRACE
Adattato da Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866.
VT=tachicardia ventricolare; VF=fibrillazione ventricolare
13
NRMI: L'uso di statina nelle prime 24 ore dopo IMA è associato a una riduzione di morbilità e mortalità intraospedaliera
Adattato da Fonarow GC et al. Am J Cardiol. 2005;96:611-616.
*P<.001 vs No/No pazienti.Yes/yes= pazienti che continuano la terapia con statina; no/yes= pazienti appena inseriti nella terapia con statine; no/no=pazienti che non hanno ricevuto statina né prima né durante le prime 24 ore di ospedalizzazione; yes/no=pazienti in cui la terapia con statina è stata interrotta.
Eventi clinici per uso di statina
0
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Morte Scompensocardiaco
Rottura Shock VT/VF Reinfarto
Si/Si No/Si No/No Si/No
Eve
nti
cli
nic
i (%
)
* *
*
*
*
* *
**
**
* *
Rispetto al non uso, somministrare statina nelle prime 24 ore di ospedalizzazione porta a una riduzione della mortalità pari al 77%
300.823 pziContinuavano statine: SI/SIIniziavano statine: NO/SI Non ricevevano statine : NO/NO Interrompevano statine: SI/NO
14
Il trattamento con statine prima di PERCUTANEOUS CORONARY INTERVENTIONS non primaria
Incidenza della mionecrosi periprocedurale*
Studio di 119 pazienti sottoposti a PCI non primaria che hanno ricevuto (n=63) o non ricevuto (n=56) statine prima dell'intervento.*La mionecrosi è definita come l'aumento della creatininfosfochinasi MB (CKMB) o CK >3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità nelle 24 ore dopo PCI in pazienti senza MI recente, o 25% di aumento del valore minimo in pazienti con un MI nelle 72 precedenti l'intervento. †Eventi definiti come morte, MI non fatale non correlato a PCI, rivascolarizzazione di vasi target, e UA che richiede ricovero.
Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.
Sopravvivenza libera da eventi clinici
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Con Statite Senza Statine
Paz
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statine
no statine
log rank P=.015
Tempo (mesi)S
op
ravv
ive
nza
lib
era
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eve
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cli
nic
i (
%)
15
Conclusion
based on existing evidence, routine pretreatment with statins may decrease the risk of postprocedure myonecrosis.
Large randomized controlled trials addressing the dose, duration, and type of statin on periprocedural myonecrosis are necessary before recommending routine use of statins to prevent myonecrosis in the elective PCIsetting.
© 2007 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2007;100:770 –776)
16
Riassunto
Il trattamento con statine prima delle dimissioni è associato a una riduzione della morte e degli eventi clinici in ospedale e fino a 1 anno di follow-up
In pazienti precedentemente trattati con statine, l'interruzione della terapia è associato a peggiori esiti clinici
La terapia a base di statine prima della PCI migliora gli esiti clinici
Spencer FA et al. Ann Intern Med. 2004;140:857-866: Spencer FA et al Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168; Chang SM et al. Catheter Cardiovasc Interv. 2004;62:193-197.
17
2 argomenti di discussione
la precocità del trattamento
l’aggressività del trattamento
18
Precocità del trattamento :
RAZIONALE
Possibilità di
stabilizzare la placca
l’effetto antiinfiammatorio
recupero della funzione endoteliale
MIRACL – PACT – fase Z dell ‘ “ A to Z” trial
19
Indice
Impatto socio-economico della malattia
Studi osservazionali
Studi controllati randomizzati
Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo
Conclusioni
20
AVERT (N=341)AVERT (N=341)
I primi studi importanti sulle statine escludevano i pazienti con SCA
4S4S(N=4444)(N=4444)
4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease; AVERT=Atorvastatin VErsus Revascularization Treatments.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389. Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; McCormick LS et al. Am J Cardiol. 1997;80:1130-1133.
LIPID (N=9014)LIPID (N=9014)
CARE (N=4159)CARE (N=4159)
1 2 3 4 5 6
Tempo dell'evento coronarico indice
Tempo dall'evento coronarico (mesi)
21
MIRACL è stato il primo studio controllato randomizzato a esaminare il beneficio della terapia a base di statina per i pazienti con SCA
4S4S(N=4444)(N=4444)
CARE (N=4159)CARE (N=4159)
LIPID (N=9014)LIPID (N=9014)
AVERT (N=341)AVERT (N=341)
MIRACL (N=3086)MIRACL (N=3086)
1 2 3 4 5 6
Tempo dell'evento coronarico indice
Tempo dall'evento coronarico (mesi)
MIRACL=Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76. Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718.
22
3086 pazienti
24-96 ore (mediana 63 ore)
• Uomini e donne 18 anni
• UA o AMI
• TC 270 mg/dL
• Escluse le rivascolarizzazioni coronariche pianificate/anticipate
Atorvastatina 80 mg(n=1538)
Placebo(n=1548)
16 settimane
MIRACL: “ effetti di atorvastatina nelle recidive ischemiche precoci nelle
SCA “ disegno dello studio
Caratteristiche pazienti
• morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia del miocardio sintomatica ricorrente con ricovero
Endpoint primario
Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.
TC=colesterolo totale
23
MIRACL: In pazienti con SCA Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa
P=.048 RR: 0.84
20
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5
0
Placebon=1548
Tempo dalla randomizzazione (settimane)
4 8 12 160
Inci
den
za t
ota
le(%
)
Atorvastatina(80 mg) n=1538
16% RRR nell'endpoint triplo combinato
Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.
*End poin primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo.
Occorrenza dell'endpoint primario combinato*
Tendenza favorevole
24
0
0.5
1
1.5
2
0 4 8 12 16
Tempo dalla randomizzazione (settimane)
Inci
den
za t
ota
le
(%)
Rischio relativo= 0.50
50%, p=0.045
Atorvastatina
Placebo 1.6%
0.8%
Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.
MIRACL: ictus fatali e non fatali
Tendenza favorevole
25
MIRACL: La riduzione assoluta nel numero degli ictus raggiunta durante 16 settimane dello studio MIRACL è simile alla riduzione raggiunta dopo circa 5 anni negli studi CARE e LIPID
Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F
26
Lo studio Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) esamina gli effetti della somministrazione di Pravastatina nelle prime 24 ore di SCA
4S4S(N=4444)(N=4444)
CARE (N=4159)CARE (N=4159)
LIPID (N=9014)LIPID (N=9014)
AVERT (N=341)AVERT (N=341)
MIRACL (N=3086)MIRACL (N=3086)
1 2 3 4 5 6
Tempo all'evento coronarico indice
Tempo dall'evento coronarico (mesi)
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2.
PACT (N=3408)PACT (N=3408)
27
PACT: “the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial”disegno dello studio
3408 pazienti
24 ore
• Uomini e donne con UA, NSTEMI, o STEMI
• Esclusi se in terapia con statina prima dell'evento, con rivascolarizzazione coronarica o trapianto cardiaco pianificato
Pravastatina 20 mg or 40 mg(n=1710)
Placebo(n=1698)
4 settimane
Caratteristiche pazienti
• Composto da morte per qualsiasi causa, AMI, e riammissione in ospedale con angina pectoris instabile (UAP) durante il primo mese dopo la randomizzazione
Endpoint principale di efficacia
Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2.
28
0
5
10
15
20
PACT:CONCLUSIONS: We conclude that 20 to 40 mg of pravastatin can be safely administered within 24 hours of the onset of symptoms of an acute coronary event, with a favorable but not significant trend in outcome at 30 days compared with placebo.
Adattato da Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2
Placebon=1698
Pravastatina(40 mg)n=1710
Tempo dalla randomizzazione (giorni)
6.4% RRR in endpointcombinatoP=.48
Tas
so t
ota
le(%
)
Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte, STEMI, NSTEMI)
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
29
La fase Z dello studio A to Z ha messo a confronto il trattamento moderato e intensivo con Simvastatina in pazienti con SCA
4S4S(N=4444)(N=4444)
CARE (N=4159)CARE (N=4159)
LIPID (N=9014)LIPID (N=9014)
AVERT (N=341)AVERT (N=341)
MIRACL (N=3086)MIRACL (N=3086)
1 2 3 4 5 6
Tempo all'evento coronarico indice
Tempo dall'evento coronarico (mesi)
A to Z=Aggrastat to Zocor.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;1:148:e2; de Lemos JA et al. JAMA.2004;292:1307-1316.
PACT (N=3408)PACT (N=3408)
Phase Z of A to Z (N=4497)Phase Z of A to Z (N=4497)
30
4497 pazienti
• Uomini e donne 21-80 anni
• ACS, MI
• TC 250 mg/dL
• Rispondenti ai criteri stabilità
• Almeno 1 fattore di alto rischio per CVD + aumento biomarker cardiaci
Fase Z dello studio A to Z: disegno dello studio
Caratteristiche pazienti
• Composto di morte CV, MI non fatale, riammissione per ACS, e ictus
Endpoint principale di efficacia
de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.
Simvastatina40 mg
(n=2265)
Placebo(n=2232)
1 mese 4 mesi 24 mesi
Simvastatina80 mg
Simvastatina20 mg
31
A to Z:No difference was evident during the first 4 months between the groups for the primary end point (HR, 1.01; 95% CI, 0.83-1.25; P =.89), but from 4 months through the end of the study the primary end point was significantly reduced in the simvastatin only group
(HR, 0.75; 95% CI, 0.60-0.95; P =.02).
Adattato da de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316.
0
5
10
15
20
11% RRR inendpointcombinatoP=.02 HR 0.75
Placebo + simvastatina (20 mg) n=2232
Simvastatina (40 mg, 80 mg)
n=2099
0 4 8 12 16 20 24Tempo dalla randomizzazione (mesi)
Tas
so t
ota
le (
%)
Occorrenza dell'endpoint principale combinato(morte cardiovascolare, IM non fatale, riammissione per SCA, e ictus)
Tendenza favorevole
32
13 Trials e 17963 pazienti conclude :
L’inizio precoce della terapia con statine è sicuro e con impatto
positivo sulla prognosi con effetti benefici sulla mortalità ed
eventi cardiovascolari in 2 anni di follow up ( HR 0.81,95%CI,p<0.001)
Efficacia sulla sopravvivenza si ottiene dopo 4 mesi di
trattamento e la significatività statistica aumenta fino a 12 mesi
33
2 argomenti di discussione
la precocità del trattamento
l’aggressività del trattamento
34
A to Z vs. MIRACL: Il trattamento intensivo a base di statine, ma non quello moderato, riduce il numero di eventi ischemici precoci ricorrenti dopo la sindrome coronarica acuta
Adapted from Schwartz GG et al. Am J. Cardiol. 2005; 96(Suppl.): 45F-53F
35
Lo studio PROVE IT ha messo a confronto la riduzione dei lipidi “ aggressiva “ con quella moderata in pazienti con SCA
4S4S(N=4444)(N=4444)
CARE (N=4159)CARE (N=4159)
LIPID (N=9014)LIPID (N=9014)
AVERT (N=341)AVERT (N=341)
MIRACL (N=3086)MIRACL (N=3086)
1 2 3 4 5 6
Tempo dell'evento coronarico indice
Tempo dall'evento coronarico (mesi)
PROVE IT=Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389; Lewis SJ et al. Ann Intern Med. 1998;129:681 689; LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:70-76; Schwartz GG et al. JAMA. 2001,285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
PROVE IT (N=4162)PROVE IT (N=4162)
Phase Z of A to Z (N=4497)Phase Z of A to Z (N=4497)
PACT (N=3408)PACT (N=3408)
36
4162 pazienti
• Uomini e donne 18 anni
• Ricoverati con AMI o UA ad alto rischio
• TC 240 mg/dL
• Condizioni stabili, arruolati dopo PCI, se pianificato
Atorvastatina 80 mg(n=2099)
Pravastatina 40 mg(n=2063)
18-36 mesi
PROVE IT: disegno dello studio
Caratteristiche pazienti
• Composto di morte per qualsiasi causa, MI, UA documentato con ricovero, rivascolarizzazione, e ictus
Endpoint principale di efficacia
Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
10 giorni
37
16% RRR in endpointcombinatoP=.005
PROVE IT: benefici precoci e consistenti di Atorvastatina rispetto a Pravastatina
Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
Occorrenza di endpoint principali combinati(morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus)
Follow-up (mesi)
Pravastatina (40 mg)n=2063
Atorvastatina (80 mg)n=2099
Mo
rte
o e
ven
ti c
ard
iova
sco
lari
mag
gio
ri (
%)
0 24 302721963 181512
0
5
10
15
20
25
30
38
PROVE IT: Maggiore riduzione di colesterolo LDL con terapia intensiva
Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
100
LD
L-C
(m
g/d
L) 80
60
40
20
0
Baseline 30 Giorni 4 Mesi 8 Mesi 16 Mesi Finale
Pravastatina (40 mg)n=2063
Atorvastatina (80 mg)n=2099
120
Tempo della visita
Livelli mediani di LDL-C durante lo studio
21%
49%
39
PROVE IT sottoanalisi: andamento verso un tasso inferiore dell'endpoint primario combinato* con una maggiore riduzione dell'LDL-C
*Morte, MI, ictus, UA che richiede ricovero, e rivascolarizzazioneAdapted from Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.
Hazard ratio dell'endpoint primario rispetto a LDL-C
durante 4 mesi
>80-100(n=256)
>60-80(n=576)
>40-60(n=631)
40(n=193)
LDL-C (mg/dL) raggiunto
26.1
22.220.4 20.4
LD
L-C
(m
g/d
L)
rag
giu
nto
Più basso Più alto
≤40 (n=193)
>40–60 (n=631)
>60–80 (n=576)
>80–100 (n=256)
Hazard ratio
Referent
0.80 (0.59, 1.07)
0.67 (0.50, 0.92)
0.61 (0.40, 0.91)
0 1 2
Incidenza dell'endpoint primario combinato rispetto a LDL-C durante 4 mesi
0
5
10
15
20
25
30
Pa
zie
nti
(%
)
40
SCA: Fattori di rischio consolidati ed emergenti
Fattori di rischio consolidati:
Aumentare dell'età Sesso maschile MI pregresso Scompenso cardiaco pregresso Diabete Ipertensione Pulsazioni aumentate alla presentazione Pressione sistolica bassa alla presentazione Creatinina serica iniziale elevata Livelli elevati iniziali dei biomarker cardiaci
nel siero Depressione del segmento ST
nell'elettrocardiogramma iniziale Nessuna PCI in ospedale
Predittori di rischio emergenti:
Proteina C-reattiva (CRP) Lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate Citochine e chemochine proinfiammatorie*
(eg, IL-1, IL-6, TNF-, MCP-1)
Molecole di adesione* (eg, ICAM-1, VCAM-1, selectina)
Amiloide A* serico (SAA) Proteina chemioattrattante i miociti-1* (MCP-
1) Fibrinogeno* Conta dei globuli bianchi*
*marker infiammatori per potenziale uso clinico.IL=interleuchina; TNF=fattore di necrosi tumorale; MCP=proteina chemioattrattante i miociti; ICAM=molecola di adesione intercellulare; VCAM=molecola di adesione cellulare vascolare.
Eagle KA et al. JAMA. 2004;291:2727-2733; Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840; Pearson TA et al. Circulation. 2003;107:499-511; de Lemos JA et al. Circulation. 2003;107:690-695.
41
IM r
ico
rren
te o
mo
rte
coro
nar
ica
(%)
PROVE IT sottoanalisi: i pazienti con livelli più bassi di LDL-C e CRP hanno meno eventi ricorrenti
Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Ridker PM et al. Presented at AHA Scientific Sessions; 2004.
Follow-up (anni)0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
0.00
0.04
0.02
0.06
0.08
0.10
LDL-C <70 mg/dL, CRP >2 mg/L
LDL-C >70 mg/dL, CRP >2 mg/L
LDL-C 70 mg/dL, CRP <2 mg/L
LDL-C <70 mg/dL, CRP <2 mg/L
LDL-C <70 mg/dL, CRP <1mg/L
42Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.
Ipotesi di effetto (pleiotropico) delle statine sui lipidi e non
Patobiologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA
Disfunzione/attivazione endoteliale
Infiammazione/attivazione immunologica
inibitorioinibitorio
inibitorio
inibitorio
Infiammazione/attivazione immunologica
Statine
FegatoFegatoSintesi Sintesi
colesterolo colesterolo epaticoepatico
Rottura della placca/occlusione trombotica
Placca aterosclerotica ricca di lipidi
trombotrombo
Nucleo lipidicoNucleo lipidico
Statine
inibitorio
EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido)
EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato)
43
19 TRIALS
44
45
46
Esc guidelines U.A./NSTEMI
Thus, intensive lipid-lowering therapy, associated with reductions in the levels of LDLc or hsCRP to values of ,70 mg/dL (1.81 mmol/L) or ,2 mg/L, respectively, leads to improved outcome after ACS. ( PROVE-IT)
A combination of statin and ezetimibe has shown considerable capacity to reduce LDLc and is being tested vs. conventional statin therapy in a large clinical trial in ACS patients (IMPROVE-IT).
47
HDLc
1 mg/dL = 6% in meno di rischio di morte per CAD o MI
acido nicotinico : piccoli studi significativi un largo trial in corso su associazione
statine + niacina AIM-HIGH
Ricordiamo infine l’esercizio fisico aerobico “ DI RESISTENZA “
49
PROVE IT sottoanalisi: benefici significativi con Atorvastatina già nei primi 180 giorni
Adattato da Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):54F-60F.
Tasso di eventi(%)PravastatinaAtorvastatinaRiduzione rischio
(%)Hazard ratio (95% CI)Censoring time
26.322.416Fine del follow-up
(~ 2 anni)
14.112.214180 giorni
7.76.31890 giorni
17 1.9 2.230 giorni
0.50 0.75 1.0 1.25 1.50
Atorvastatina 80 mgmigliore
Pravastatina 40 mgmigliore
Hazard ratios totale per endpoint principali combinati(morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus)
50
PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA
Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.
Mese 6 fino a fine dello studioRandomizzazione a 30 giorni
Giorni successivi alla randomizzazione
Pa
zie
nti
(%
)
100 5 15 20 3025
2
1
0
3P=.046
28% RRR endpointtriplo combinato
28% RRR endpointtriplo combinato
Occorrenza di endpoint triplo combinato(morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente)
Atorvastatina 80 mg Pravastatina 40 mg
n=2063
n=2099
6 12 18 24
PP=.003=.003
Mesi successivi alla randomizzazione
Pa
tie
nts
(%
)
0
2
4
6
8
10
12
n=1752
n=1812
4
5
51
Riassunto della sicurezza di PROVE IT, MIRACL, e A to Z
simvastatina solo 0.4
PLA + simvastatina 0.04
P=.02atorvastatina 0.0
PLA 0.0
NR
Miopatia (%)
Livelli di creatinina chinasi (CK) 10 ULN
simvastatina solo 0.0
PLA + simvastatina 0.13
atorvastatina 0.0
PLA 0.0
atorvastatina 0.0
pravastatina 0.0
Rabdomiolisi (%)
livelli CK >10,000 unità/L
simvastatin solo 1.8
PLA + simvastatina 1.5
P=.49atorvastatina 0.7
PLA 0.3
atorvastatina 3.3
pravastatina 2.7
P=.23
Interruzione dello studio per effetti collaterali legati alla muscolatura(%)
simvastatin solo 0.9
PLA + simvastatina 0.4
P=.05
atorvastatina 2.5
PLA 0.6
P<.001
atorvastatina 3.3
pravastatina 1.1
P=.11
Aumento AST o ALT >3 ULN (%)
A to ZMIRACL*PROVE IT
*Nello studio MIRACL non si sono verificati effetti avversi gravi con frequenza >1% in nessuno dei gruppi di trattamento.NR=non riportati; PLA=placebo.
Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504;Data on file. Pfizer Inc. 2000.
52
Indice
Impatto socio-economico della malattia
Studi osservazionali
Studi controllati randomizzati
Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo
Conclusioni
53
PROVE IT sottoanalisi: andamento verso tassi di mortalità e IM inferiori con livelli bassi di LDL-C
Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.
LDL-C (mg/dL) raggiunto
Incidenza di mortalità a 4 mesi LDL-C
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
Pazie
nti (%
)
1.1
1.41.3
0.5
>80-100(n=256)
>60-80(n=576)
>40-60(n=631)
40(n=193)
LDL-C (mg/dL) raggiunto
Incidenza di IM a 4 mesi LDL-C
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
Pazie
nti (%
)
0.60.5
0.7
1.0
>80-100(n=256)
>60-80(n=576)
>40-60(n=631)
40(n=193)
54
Nessuna associazione significativa fra livelli di LDL-C raggiunti e eventi avversi con Atorvastatina 80 mg
CK=creatinina chinasi; ULN=limite superiore dell'intervallo di normalità; LFT=test di funzionalità epatica.
Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.
Colesterolo LDL (mg/dL) raggiunto
Effetti collaterali epatici
.982.63.23.03.2ALT >3 ULN
.831.62.42.62.0Interruzione del farmaco a causa di LFT
.4500.300CK >10 ULN
.181.01.90.72.3CK >3 ULN
.6400.60.60.4Miosite
5.7
40n=193
6.2
>40–60n=631
.754.36.4Mialgia
Effetti collaterali muscolari
P Trend>60–80n=576
>80–100n=256Misure di sicurezza
Nessun caso di rabdomiolisi riportato
55Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1425-1433.
EFFETTI NON IPOLIPEMIZZANTI (effetto precoce/rapido)
EFFETTI IPOLIPEMIZZANTI (effetto lento/ritardato)
Effetti delle statine
Fisiopatologia dei meccanismi lipidici e non nella SCA
Disfunzione/attivazione endoteliale
Coagulazione/attivazione piastrine
inibitorioinibitorio
inibitorio
inibitorio
Infiammazione/attivazione immunologica
Statine
FegatoFegatoSintesi Sintesi
colesterolo colesterolo epaticoepatico
Rottura della placca/occlusione trombotica
Placca aterosclerotica ricca di lipidi
trombotrombo
Nucleo lipidicoNucleo lipidico
Statine
inibitorio
56
Studio REVERSAL: cambiamento percentuale nel volume totale dell'ateroma
Progressione aterosclerotica significativa dalla baseline
Nessun cambiamento significativo dalla baseline;
la progressione aterosclerotica è stata bloccata
P = 0.022.7*
Pravastatina(n = 249)
-0.4†
Atorvastatina(n = 253)V
aria
zio
ni
nel
vo
lum
e d
ell'a
tero
ma
(%)
-1
0
1
2
3
*Progressione vs baseline (P = 0.001).†Nessun cambiamento vs baseline (P = 0.98).Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.
57
Nonostante riduzioni simili nei livelli di LDL-C, solo Atorvastatina porta dei benefici clinici significativi
Riduzione degli eventi (%)
Tardivo‡
Precoce*
Tardivo
Precoce*
16 (P=.005)NA11 (NS)
18†16* (P=.048)0*
0.73 (28)NA0.41 (15)
0.85 (33)1.63 (63)1.61 (62)
Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL)
416230864497N. di pazienti randomizzati
Atorva 80 mg vs prava 40 mgAtorva 80 mg vs placebo
Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mgTrattamento
PROVE ITMIRACLA to Z
NS=non significativa; NA=non applicabile.*Misurata 120 giorni dopo la randomizzazione.†Misurata 90 giorni dopo la randomizzazione.‡Misurata al completamento del trial —24 mesi per A to Z e PROVE IT.mmol/L = mg/dL .0259
Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.
58
20
Var
iazi
on
e d
el v
olu
me
del
l'ate
rom
a (
mm
3)
% cambiamento del LDL-C
15
10
5
0
-5
-15
-20
Pravastatina (n = 249) Atorvastatina (n = 253)
-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
Nissen S et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.
Studio REVERSAL: Confronto fra la riduzione del LDL-C e la variazione del volume dell'ateroma
59
Effetti dell'Atorvastatina sulla funzione endoteliale
Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190.
60
Effetti di Atorvastatina sulla funzione endoteliale
Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190.
Gruppo A: Ezetimibe 10 mg; Gruppo B: Ezetimibe 10 mg + Simva 20 mgGruppo C: Atorvastatina 10 mg 40 mg; Gruppo D: Atorvastatina 40 mg
61
Effetti di Atorvastatina sulla funzione endoteliale: la riduzione dei livelli di LDL non è il meccanismo principale di miglioramento della funzione endoteliale mediato dalle statine
Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190.
Gruppo A: Ezetimibe 10 mg; Gruppo B: Ezetimibe 10 mg + Simva 20 mgGruppo C: Atorvastatina 10 mg 40 mg; Gruppo D: Atorvastatina 40 mg
62
I livelli elevati di CRP rappresentano un predittore di rischio indipendente di eventi coronarici avversi maggiori e di morte in pazienti con SCA
*Morte, MI non fatale, e rivascolarizzazione di vasi target 1st terzile=CRP <0.25 mg/dL; 2nd/3rd terzili=CRP 0.25 mg/dL.†per pazienti con CRP >10 mg/L confrontati con pazienti con CRP 10 mg/dL.
Adapted from Goldstein JA et al. Am J Cardiol. 2005;96:56-60; Mueller C et al. Circulation. 2002;105:1412-1415.
Eventi avversi coronarici maggiori* a 1 anno
Sopravvivenza totale secondo i livelli di CRP al momento dell'accettazione
.7
.8
.9
1.0
0 10 20 30 40 50 60
Sopravvivenza (mesi)
So
pra
vviv
en
za t
ota
le CRP <3 mg/L (n=412)
CRP 3-10 mg/L (n=362)
CRP >10 mg/L (n=268)
P<.0001 by log rank†
CRP terzili
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ev
en
ti a
vv
ers
i c
oro
na
ric
i m
ag
gio
ri(%
)
nessuno 1 molteplici
1st2nd/3rd
Lesioni complesse
63
La terapia con statina riduce significativamente la mortalità a 1 anno in pazienti con livelli alti di CRP
Adapted from Kinjo K et al. Am J Cardiol. 2005;96:617-621.
Mortalità a 1 anno dopo AMI
P-trend=.001
64
-36.4*
Atorvastatina
-5.2
Pravastatina
Studio REVERSAL: variazioni nei livelli di CRP dalla baseline
varia
zion
e (%
)
*P<0.001 vs pravastatina
-40
-30
-20
-10
0
1.82.918 mesi
2.83.0Baseline
AtorvastatinaPravastatina
CRP (mg/L)
Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080
65
Baseline 1 anno 2 anni
p<0.022p<0.001
vari
azi
on
e (
%)
Atorvastatina
Simvastatina
Atherosclerosis 2002;165:361
-2.0
1.0
-3.0
-4.0
-5.O
0
Studio ASAP: effetto di Simvastatina 40 mg vs Atorvastatina 80 mg su CRP
66
Riduzioni precoci e significative nella CRP con Atorvastatina dopo SCA
-90
-80
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
Ch
an
ge
in
CR
P (
%)
dimissioni 1 meseP<.0001 P<.0001
-62%
-30%
-11%
-84%
Adapted from Macin SM et al. Am Heart J. 2005;149:451-457.
Riduzione di CRP alla baseline e dopo 30 giorni
Atorvastatina (40 mg) Placebo(n=44) (n=46)
67
Atorvastatina produce una riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti con SCA
383417Differenza CRP (%)
Riduzione degli eventi(%)
tardivo‡
precoce*
tardivo
precoce*
16NA11 (NS)
18†16*0*
0.73 (28)NA0.41 (15)
0.85 (33)1.63 (63)1.61 (62)
Differenza LDL-C mmol/L (mg/dL)
416230864497N. di pazienti randomizzati
Atorva 80 mg vs prava 40 mgAtorva 80 mg vs placebo
Simva (40 mg, 80 mg) vs placebo + simva 20 mgtrattamento
PROVE ITMIRACLA to Z
*misurato dopo 120 giorni dalla randomizzazione.†misurato dopo 90 giorni dalla randomizzazione.‡misurato a completamento del trial —24 mesi per A to Z e PROVE IT.mmol/L = mg/dL x .0259
Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.
68
MIRACL sottoanalisi: riduzione dei livelli di CRP indipendente dai livelli di LDL-C sono stati osservati in pazienti trattati con Atorvastatina
*P<.0001.
Adapted from Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-1566.
-34%*
11 11.5
2.9
1.9
0
2
4
6
8
10
12
CR
P (
mg
/L)
Baseline 16 settimane
Placebo Atorvastatina 80 mg(n=1548) (n=1538)
69
PROVE IT sottoanalisi: riduzione maggiore dei livelli di CRP in pazienti trattati con Atorvastatina rispetto ai pazienti trattati con Pravastatina
Adapted from Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28.
Pravastatina 40 mgAtorvastatina 80 mg
1
10
100 C
RP
med
ian
a (m
g/L
)
Randomizzazione 120 giorni30 giorni
2.1 mg/L
1.3 mg/L
Fine dello studio
P<.001
(n=1453) (n=1432)
70
71Adapted from Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1417-1424.
1.0
4 m
esi l
og
(C
RP
)
4 mesi LDL-C (mg/dL)
Pravastatina 40 mg (n=1432)Atorvastatina 80 mg (n=1453)
NCEP obiettivo facoltativo
0.5
0.0
1.5
40 60 80 100 120 140
PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva con alte dosi di Atorvastatina è associata a livelli inferiori di CRP
72
Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414.
La storia di due studi: PROVE-IT e A to Z
73
Un beneficio precoce è stato rilevato in PROVE-IT ma non in A to Z: un fattore che potrebbe spiegare questa differenza è l'effetto diverso sulla riduzione dei livelli di CRP nella fase iniziale
Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414.
74
A parità di endpoint, il tasso di eventi è più alto nello studio A to Z
Wiviott SD et al. Circulation 2006.; 113:1406-1414.
75
Riassunto
Atorvastatina ha mostrato benefici precoci e significativi in pazienti con SCA Nello studio PROVE IT, i benefici della terapia intensiva di atorvastatina sono stati osservati già dopo 30 giorni
dopo SCA e sono continuati per almeno 24 mesi Lo studio A to Z (simvastatina) non è riuscito a dimostrare una differenza significativa fra la terapia intensiva e
quella moderata in pazienti con SCA I pazienti con SCA hanno avuto benefici con la terapia a base di atorvastatina all'interno di un intervallo ampio
di livelli di LDL-C (40 mg/dL to >100 mg/dL) senza evidenziare associazioni significative fra i livelli di LDL-C raggiunti e gli eventi avversi
Mentre la riduzione dell'LDL sembra portare a benefici sul lungo termine, altri meccanismi potrebbero avere un'influenza sugli esiti a breve termine
I livelli di CRP hanno dimostrato di avere un impatto sugli esiti da SCA indipendentemente dai livelli di LDL-C I pazienti dello studio A to Z non hanno avuto la riduzione dei livelli di CRP fatti registrare dai pazienti degli studi
PROVE IT e MIRACL, nonostante abbiano raggiunto una riduzione simile dei livelli di LDL Atorvastatina migliora significativamente la funzione endoteliale vasodilatatrice; al contrario né ezetimibe in
monoterapia né ezetimibe in combinazione con simvastatina ha portato a un aumento misurabile della vasolidatazione dipendente dall'endotelio
Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718; Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504; Tsai TT et al. Am J Cardiol. 2005;96:1491-1493; Wiviott SD et al. J Am Cardiol. 2005;46:1411-1416; Thompson PL et al. Am Heart J. 2004;148:e2; de Lemos JA et al. JAMA. 2004;292:1307-1316; Abbate A et al. Semin Vasc Med. 2003;3:375-384; Ridker PM et al. N Engl J Med. 2005;352:20-28; Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367; Fichtlscherer S. et al. Eur. Heart J. 2006; 27:1182-1190.
76
Indice
Impatto socio-economico della malattia
Studi osservazionali
Studi controllati randomizzati
Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo
Conclusioni
77
Il trattamento non tempestivo ed il sotto-trattamento della SCA offrono opportunità per migliorare la cura dei pazienti
67
Avvio in ospedale di una terapia con statine migliora gliOutcome clinici nei pazienti con SCA e LDL-C 80 mg/dL
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5
10
15
20
25
30
35
Interruzione di statine Nessuna statina
Tsai TT et al. Am J Cardiol. 2005;96:1491-1493.
P=.005
7
20
P=.005
Pa
zie
nti
(%)
Outcome clinici a 6 mesi in pazienti con SCA e LDL-C 80 mg/dL
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6
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P=.84
P=.49
10
65
Alcuni pazienti con SCA, all’ammissione, sono sotto una terapia per abbassamento lipidico
CIC=Cardiac intensive care.
Aronow HD et al. Lancet. 2001;357:1063-1068; Stenestrand U et al. JAMA. 2001;285:430-436; Eagle KA et al. JAMA. 2004;291:2727-2733;Heeschen C et al. Circulation. 2002;105:1446-1452.
Paz
ien
ti c
on
SC
A (
%)
Percentuale di pazienti con SCA che, all’ammissione in ospedale, stanno seguendo una terapia per il
controllo lipidico
12%7%
23%29%
0
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80
100
PURSUIT/GUSTO Registro Svedese delCIC
GRACE PRISM
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6 8
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5 0
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7 0
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9 0
Pa
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nti
co
n S
CA
(%
)
N R M I P U R S U IT /G U S T O R e g is tr o s v e d e s ed i C IC
M IN A P
M o lt i p a z ie n t i a f fe t t i d a S C A s o n o d im e s s i s e n z a u n a te r a p iac o n s ta t in e
M IN A P = N a t io n a l A u d it o f M y o c a rd ia l In f a rc t io n P ro je c t .
F o n a ro w G C e t a l. C i rc u la t io n . 2 0 0 1 ;1 0 3 :3 8 -4 4 ; A ro n o w H D e t a l. L a n c e t . 2 0 0 1 ;3 5 7 :1 0 6 3 -1 0 6 8 ; S te n e s t ra n d U e t a l. J A M A . 2 0 0 1 ;2 8 5 :4 3 0 -4 3 6 ; B irk h e a d J S e t a l. H e a r t . 2 0 0 4 ;9 0 :1 0 0 4 -1 0 0 9 .
P e r c e n tu a le d i p a z ie n t i c o n S C A d im e s s i s e n z a te r a p ia c o n s ta t in e
2 0 0 1 2 0 0 1 2 0 0 1 2 0 0 4
78
Le linee guida USA sostengono la terapia a base di statina nei pazienti con SCA
Prescrizione di statine se risposta inadeguata ai cambiamenti dello stile di vita e migliore controllo glicemico
Da 30% a 40% riduzione LDL-C indipendentemente da LDL-C alla baseline in pazienti >40 anni senza CVD manifesta
LDL-C <100 mg/dL in pazienti <40 anni senza CVD manifesta ma 1 fattori di rischio o diabete da lungo tempo
LDL-C <70 mg/dL facoltativo in pazienti con CVD manifesta
ADA
Misurazione di LDL-C al ricovero o entro 24 ore, dimissioni con statina se LDL-C 130 mg/dL
LDL-C <100 mg/dL in pazienti con CHD o rischio equivalente a CHD
Obiettivo facoltativo di LDL-C <70 mg/dL in pazienti a rischio molto alto
ATP III
Raccomandazioni per classe I: Statina e dieta in pazienti post-ACS con LDL-C >130 mg/dL Statina se dopo dieta LDL è >100 mg/dLRaccomandazioni per class IIa: Statina e dieta per LDL-C >100 mg/dL iniziata da 24 a 96 ore dopo il
ricovero e proseguita dopo le dimissioniPazienti con STEMI Inizio terapia con statina durante ospedalizzazione senza profilo
lipidico Se LDL-C <100 mg/dL inizio della terapia con statina alle dimissioni Se LDL-C 100 mg/dL terapia intensiva con statina Se appropriato, titolazione di statina al follow-up
STEMI: LDL-C sostanzialmente <100 mg/dLACC/AHA
Dichiarazioni sull'uso della statinaObiettivi del trattamentoLinee guida
ACC/AHA=American College of Cardiology/American Heart Association; ATP=Adult Treatment Panel; ADA= American Diabetes Association.
Antman DT et al. ACC/AHA Practice Guidelines. 2004; ACC/AHA Pocket Guideline. 2004; Third Report of the NCEP Expert Panel. ATP III Executive Summary. JAMA. 2001;285:2486-2497; Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227-239; American Diabetes Association. Diabetes Care. 2005;28(suppl 1):S4-S36.
79
Le linee guida USA sostengono la terapia con statina in pazienti con SCA (continua)
In pazienti con non raggiungono l'obiettivo di LDL-C con la dieta, prescrizione di statina se non c'è evidenza di malattia epatica
Titolazione della dose di statina per raggiungere l'obiettivo LDL-C
Alcuni degli effetti protettivi delle statine possono essere indipendenti dalla riduzione dei lipidi
La dislipidemia deve essere valutata in tutti gli adulti e gli adolescenti con CKD
Obiettivo LDL-C <100 mg/dL negli adulti con CKD fase 5 e LDL-C 100 mg/dL
Obiettivo LDL-C <130 mg/dL in adolescenti con CKD fase 5 e LDL-C 130 mg/dL
NKF K/DOQI
Dichiarazioni sull'uso della statinaObiettivi del trattamentoLinee guida
NKF=National Kidney Foundation; K/DOQI=Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; CKD=malattia renale cronica.
NKF K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease. Available at: http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/guidelines_lipids.
80
Le linee guida internazionali sostengono la terapia con statina in pazienti con SCA
Statine (o statina +resina sequestrante gli acidi biliari) sono trattamenti di scelta in pazienti con livelli elevati di LDL-C Terapia di combinazione con statina e o fibrato o niacina è raccomandata in pazienti con livelli elevati di LDL-C e bassi di HDL-CNiacina o fibrato, o la terapia di combinazione, sono raccomandati in pazienti con TG elevato
Limiti per pazienti a rischio molto elevato: LDL-C <97.5 mg/dL (2.5 mmol/L) TC:HDL-C <4 TG <178 mg/dL (2.0 mmol/L)
Canadian
Statine preferite in pazienti con livelli LDL-C elevati Gemfibrozil è preferito in pazienti con ipertrigliceridemia
predominante
Raccomandazioni grado A: LDL-C <101 mg/dL (2.6 mmol/L) TC <156 mg/dL (4.0 mmol/L) Terapia ipolipidemizzante raccomandata in
pazienti che superano questi limiti
BCC
(Australia)
Il timing per l'inizio della terapia a base di statine è controverso Il Swedish Registry suggerisce che una terapia precoce e
aggressiva potrebbe essere preferibile
LDL-C <115 mg/dL (2.97 mmol/L) TC <190 mg/dL (4.9 mmol/L) Inizio statina se dopo variazioni dieta LDL-C
rimane 115 mg/dL e/o TC 190 mg/dL
ESC
Dichiarazioni sull'uso della statinaObiettivi del trattamentoLinee guida
ESC=European Society of Cardiology; BCC=Brisbane Cardiac Consortium; HDL-C=high-density lipoprotein cholesterol; TG=triglyceride levels.
Van de Werf F et al. Eur Heart J. 2003;24:28-66; Brisbane Cardiac Consortium. May 2001; Fodor JG et al. CMAJ. 2000;162:1441-1447.
81
0
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80
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day0 day2 day4 day7
pbo
Simva
Vytorin
Diminuzione del c-LDL rispetto al basale
Eur. J. Clin. Invest (2007), 37, 357-363
p<0,001
-10
-6-9
-15
-27-25
-27
-51
-41
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
day2 day4 day7
pbo
Simva
Vytorin
Riduzione % c-LDL ai giorni 2, 4 e 7 dall’inizio del trattamento dopo IM con Placebo, Simvastatina 40 e Vytorin 10/40
Eur. J. Clin. Invest (2007), 37, 357-363
p<0,001
84
Metanalisi Statine / PCI / Medionecrosi © 2007 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2007;100:770 –776)
Indice
Impatto socio-economico della malattia
Studi osservazionali
Studi controllati randomizzati
Effetti delle statine dipendenti e indipendenti dal colesterolo
Conclusioni
Definizione di SCA
ACS
No aumento segmento ST STEMI
Angina instabile (UA)
NSTEMI
Infarto del miocardio (MI)
NQMI QwMI
Infiammazione e/o infezione, rottura delle placche, trombosi, disfunzione endoteliale, e/o vasocostrizione
Opzioni di trattamento: agenti anti-ischemici, terapia di antitrombina,
agenti anticoagulanti, trattamento fibrinolitico, rivascolarizzazione coronarica, terapia ipolipidemizzante, ACE
inibitori
Opzioni di trattamento: ricanalizzazione rapida con trattamento
fibrinolitico o angioplastica primaria
STEMI= MI con aumento segmento ST; NSTEMI= MI senza aumento del segmento ST; NQMI= MI senza onda Q; QwMI= MI con onda Q; ACE= enzima convertitore dell'angiotensina.
Bertrand ME et al. Eur Heart J. 2002;23:1809-1840; Braunwald E et al. ACC/AHA Task Force on Practice Guidelines. 2002.
L'alta incidenza di eventi clinici dopo 30 giorni dalla SCA indica la necessità di un trattamento più aggressivo
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5
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Pa
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i s
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en
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ev
en
ti
ric
orr
en
ti (
%)
Argentina Francia Regno Unito Canada USA Olanda
Incidenza di morte, IM o angina ricorrente dopo 30 giorni
Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439.
Il tasso di mortalità in ospedale varia fra il 3% e il 12% con tassi maggiori nel caso di STEMI rispetto a UA/NSTEMI
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Ta
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i mo
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o
sp
ed
ale
(%
)
USA Giappone Francia Germania Italia Spagna RegnoUnito
Tasso di mortalità in ospedale del 2002 nei 7 principali mercati (pazienti UA/NSTEMI e
STEMI)
UA/NSTEMI STEMI
Source: Datamonitor. 2003.
Uomini e donne con SCA sono a rischio maggiore di mortalità precoce
CCU=unità di terapia coronarica.
Adapted from Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:120-127.
Mortalità a 30 giorni in donne e uomini con SCA
10.0
6.0
4.0
2.0
0.0
0 5 10 15 20 25 30Giorni dall'ammissione presso CCU
Mo
rtal
ità
tota
le (
% )
8.0
Uomini (n=1198)
Donne (n=546)
Impatto socio economico
La SCA ha un impatto clinico, sociale, sanitario significativo
La SCA rappresenta un'opportunità per intervenire nella gestione dei pazienti con
comorbidità che hanno ricevuto nella loro storia una terapia meno intensiva
Il tasso di ricorrenza a 30 giorni indica l'importanza di un intervento precoce e intensivo
L'alto rischio di mortalità nei primi 30 giorni di ricovero per SCA indica l'esigenza dell'uso di terapie basate sull'evidenza per la prevenzione di eventi ricorrenti
Yusuf S et al. Circulation. 2001;104:2746-2753; AHA Heart Disease and Stroke Statistics, 2005 Update; Spencer FA et al. Arch Intern Med. 2004;164:2162-2168;Petersen S et al. European cardiovascular disease statistics. 2005; Blomkalns AL et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:832-837; Franklin K et al. Arch Intern Med. 2004;164:1457-1463; Bakhai A et al. Int J Cardiol. 2005;100:79-84; Avezum A et al. Am Heart J. 2005;149:67-73; Collinson J et al. Age Ageing. 2005;34:61-66; Fox KAA et al. Eur Heart J. 2000;21:1433-1439; Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:120-127.
Il sotto trattamento è ben documentato in popolazioni ampie e importanti
Sebbene le novità diagnostiche e terapeutiche per la SCA abbiano portato a una riduzione della mortalità fra gli uomini, il tasso di mortalità continua ad aumentare nelle donne
38% delle donne muore entro un anno dall’IM rispetto al 25% degli uomini Le donne hanno un tasso maggiore di IM ricorrente e di mortalità a seguito del primo MI Le donne hanno minori probabilità di ricevere le terapie raccomandate rispetto agli
uomini
I pazienti con SCA che hanno anche diabete sono a rischio maggiore di esiti avversi e di morte rispetto a pazienti senza diabete
Le linee guida raccomandano una gestione aggressiva di questi pazienti ad alto rischio e una precoce somministrazione delle terapie per cui ci siano evidenze della loro efficacia
I pazienti con diabete non hanno maggiori probabilità di quanti non abbiano il diabete di ricevere terapie che modifichino il loro rischio
Gli anziani rappresentano il segmento sociale in crescita più rapida e una parte sempre crescente di pazienti ricoverati con SCA I pazienti anziani con SCA hanno una probabilità significativamente minore di ricevere
statine rispetto ai pazienti più giovani, nonostante siano a maggior rischio di morte, IM ricorrente e altri esiti avversi
Blomkalns AL et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:832-837; Franklin K et al. Arch Intern Med. 2004;164:1457-1463; Bakhai A et al. Int J Cardiol. 2005;100:79-84; Avezum A et al. Am Heart J. 2005;149:67-73; Collinson J et al. Age Ageing. 2005;34:61-66.