stimolanti snc: psicoanalettici-timolettici · inibiscono il metabolismo delle catecolamine...

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F. Ortuso – Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Stimolanti SNC: Psicoanalettici-TimoletticiInibitori delle MAO

Effetti disinibenti, aumento dell’appetito e possibile insonnia.Azione antidepressiva ma non sedativa. Inibiscono il metabolismo delle catecolamineInterferenza con metabolismo epatico di farmaci e cibo con inibizione di enzimi microsomiali epatici.Gli inibitori MAO si classificano in due classificano in due classi:

MAO-A: metabolismo della serotonina e della noradrenalina. Inibizione irreversibile da parte della clorgilina.

MAO-B: metabolismo ammine più idrofobiche e di dimensioni ridotte quali dopamina, fentilammina, la benzilammina). Inibizione irreversibile da selegilina e pargilina. Clorgilina

Selegilina

Pargilina



His115Tyr124

Phe173Leu164

Cys172

Asn181

Phe208 Ile199

Pro102Ala111

Ile335

Cys323Val93Glu84

Thr314

Tyr326

FAD

FAD

MAO-A MAO-B

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Stimolanti SNC: Psicoanalettici-TimoletticiInibitori delle MAO di I generazione

irreversibili, non selettivi

Derivati dell'Idrazina (Nialamide, Isocarbossazide, Fenelzina, Feniprazina)

Arilciclopropilammine(Tranilcipromina)

Propinilbenzilammine(Pargilina) 5


Stimolanti SNC: Psicoanalettici-TimoletticiInibitori delle MAO di II generazione

irreversibili, selettivi


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Stimolanti SNC: Psicoanalettici-TimoletticiInibitori delle MAO di III generazione

reversibili, selettivi




Sintesi della Tranilcipromina

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Sintesi della Tranilcipromina

a) Formazione dell'anello ciclopropanico per addizione al doppio legame di carbene generato per termolisi del diazoacetato di etile.

b) Riarrangiamento di Curtius.

Stimolanti SNC: Psicoanalettici-TimoletticiInibitori selettivi della ricaptazione della serotonina


Citalopram

Fluoxetina

F

CH2CH2CH2N

NC

CH3

CH3

Escitalopram

O

F

CH2CH2CH2N

NC

CH3

CH3

F3C

O

N

CH3

H

F3C

N

O

NH2

OCH3

FluvoxaminaParoxetina

O

OO

HN

F

Sertralina

Cl

NHCH3

Cl

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Stimolanti SNC: Psicoanalettici-TimoletticiInibitori selettivi della ricaptazione della serotonina


La catalisi chirale si può effettuare con uno speciale catalizzatore bifosfinato chirale MCCPM che in presenza di un complesso con Rodio con cicloottanidiene (COD) e Cloro produce selettivamente la riduzione da chetone ad alcool.

Sintesi della Fluoxetina

Stimolanti SNC: Psicoanalettici-TimoletticiInibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina


Venlafaxina

Milnacipram Zimelidina

(Z) = 5HT > NA(E) = NA > 5HT

Duloxetina

La Duloxetina è un inibitore combinato della ricaptazione di serotonina (5-HT) e noradrenalina (NA). Duloxetina inibisce debolmente la ricaptazione della dopamina con nessuna affinità significativa per i recettori istaminergici, colinergici ed adrenergici.

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Stimolanti SNC: Psicoanalettici-Timolettici


Viloxazina

Reboxetina

Maprotilina

Amisulpride

Bupropione

Minaprina

Amineptina

Farmaci noradrenergici Farmaci dopaminergici

Stimolanti SNC: Psicoanalettici-TimoletticiAltri farmaci


Triptofano

Iperico

Flupentixolo Trazodone

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Stimolanti psicomotori, analettici, psicodislettici


Stimolanti psicomotori

Sono dei composti aventi proprietà simpaticomimetiche con azione centrale e con diversi effetti sul sistema periferico. In questo gruppi di composti appartengono: Vasocostrittori locali, Analettici ipotensivi, e midriatici.La struttura base è rappresentata da fenil-alchilamminica.Capostipiti di agenti psicostimolanti ad azione centrale sono: Amfetamina e N-metilderivato: Metamfetamina.

CH2 CH NH2

CH3

Amfetamina: azione stimolante su corteccia cerebrale intermedia tra la cocaina e la caffeina.Metamfetamina: azione più rapida e di più lunga durata rispetto alla amfetamina.Le amfetamine esercitano oltre alla corteccia cerebrale sui centri respiratori e vasomotori. Stimolanti mentali, combattono il sonno, sono eccitanti e annullano la sensazione di affaticamento.L’attività centrale è più pronunciata nei composti aventi catene ramificate e in composti con azoto incorporato in un sistema ciclico (maggiore resistenza ad inattivazione enzimatica per l’ingombro sterico).L’aumento della idrofilia produce una diminuzione di attività stimolante centrale.

CH2 CH NH

CH3

CH3

Amfetamina Metamfetamina

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Stimolanti psicomotoriSintesi dell’Amfetamina


Stimolanti psicomotori anoressizzantiGli anoressizzanti interagiscono con il sistema delle amine endogene a livello del SNC. Sono farmaci che agendo sul sistema nervoso centrale, attenuano il senso di fame o andando a stimolare il centro della sazietà, o andando a inibire quello della fame.

CH2 CH NH2

CH3

Amfetamina

FenterminaCH2 C NH2

CH3

CH3

CH2

HC N

CH3

CH3

CH2 Benzfetamina

CH2 CH

CH3

F3C

NHC2H5

Fenfluramina

CH2 C NH2

CH3

Cl

CH3

Clorfentermina

La fenfluramina è un agonista serotoninergico e agisce inibendo la

ricaptazione della serotonina a livello dei terminali sinaptici.

C CH N

CH3O

C2H5

C2H5

Amfepramone

CH2 C NH2

CH3

CH3

Cl

Clortermina

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Stimolanti psicomotori anoressizzantiAnaloghi morfolinici, piperidinici, imidazoisoindolici e ossazolinici

Fenmetrazina (R=H)Fendimetrazina (R=CH3)

C

HN

R

Pipradolo (R=OH)Metilfenidato (R=COOCH3)

Mazindolo Pemolina


Analettici centrali Gli analettici vanno adoperati limitatamente ai casi di emergenza in cui si verifica una profonda depressione a livello del respiro e del circolo.Una stimolazione prolungata del SNC produce successivamente una profonda depressione a livello centrale pari per durata ed intensità.Gli analettici respiratori sono farmaci stimolanti la respirazione ed antagonizzano la depressione respiratoria da sovradosaggio con anestetici generali, narcotici ed ipnotici-sedativi.Gli analettici agiscono come stimolanti sul centro vasomotorio, sul centro emetico e sul centro che controlla l’appetito (stimolanti da azione anoressigena).

Classificazione

Analettici blandi

�Stricnina, Canfora

Analettici contrastanti la depressione respiratoria e lo stato comatoso in seguito a sovradosaggio di agenti depressivi del SNC

�Picrotossina�Pentiletertazolo�Niketamide e analoghi (Etamivan,Bemegride, Prectamide)�Dossapram e Dimeflina�Alcaloidi (Nicotina, Sparteina, Lobelina)�Alcaloidi Xantinici (Caffeina, Teofillina, Teobromina) e congeneri

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Analettici centrali

Stricnina Canfora Picrotossina Pentilentetrazolo

Niketamide Etamivan Bemegride Crotetamide (R=C2H5) Cropropamide (R=C3H7)

O

O

N

O

N

O

N

O


Analettici centrali

Dossapram Dimeflina Nicotina Lobelina

N

N

Sparteina

N

N

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Analettici centrali

Derivati xantinici

TeofillinaCaffeina Teobromina

NNO

N

O

NH3C

CH3

CH3

NNO

N

O

HN

H3C

CH3

NNO

HN

O

N

CH3

CH3

DerivatoStimolazione

del SNCStimolazione del respiro

Stimolazione cardiaca

Stimolazione muscolare

Azione diuretica

Caffeina +++ +++ + +++ +

Teofillina +++ +++ +++ ++ +++

Teobromina + + + + ++


Analettici centrali

Sintesi della Caffeina

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Analettici centrali

Difillina

N

O

N

O

N

N

OH

OH

N

O

N

O

N

N

HO

Etofillina

N

N

N

O

N

O

N

Etamifillina

N

N

O

N

O

NHO

Propifillina

N

O

N

O

N

N

HO

OH

Diprofillina

Sintesi della Teofillina

Essi sono capaci di modificare la realtà attraverso uno sbilanciamento dei rapporti ambientali edella percezione del proprio io attraverso l’intensificazione e l’allargamento delle sensazioni e dellepercezioni normali (ampliamento della coscienza) oppure mediante allucinazioni ottiche eacustiche. La capacità che manifestano gli allucinogeni è in relazione con la stretta somiglianzastrutturale con i principali neurotrasmettitori coinvolti nei processi mentali.

Classificazione

1. Derivati β - feniletilamminicimescalina, cathina e derivati

2. Derivati indolici (Derivati della triptamina): Bufotenina, psilocina, psilocibina

3. Derivati β - carbolinici:Alcaloidi dell’iboga: IbogainaDerivati dell’armano: Armina, armalina

4. Derivati dell’acido lisergico (claviceps purpurea)5. Derivati della Cannabis sativa6. Allucinogeni vari:

acido ibotenico, muscimolo, muscarina, fenciclidina, chetamina, cocaina


Psicodislettici

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CH CH2 NH2HO

HO

OH

CH2 CH2 NH2HO

HO

Dopamina e noradrenalina presentano stesso scheletro feniletilamminico tipico della amfetamina, ma anche di mescalina e cathina.

CH2 CH NH2

CH3

Amfetamina

Dopamina Noradrenalina

CH2 CH2 NH2H3CO

H3CO

H3CO

MescalinaCH CH NH2

OH CH3

Cathina

Droga simile all’amfetamina in forma idrossilata


Psicodisletticiβ-feniletilammine allucinogene

CH2 CH NH2

CH3

O

O

OCH3

Tra i derivati di tipo amfetaminico, chimicamente fenilisopropilaminici, che producono effetti più o meno intensi a carico della psiche sono: metossiamfetamina (DOM, STP) e analoghi metilendiossi quali MDA, MMDA-2 e DMMDA-2.

CH2 CH NH2

CH3

O

O

3,4-metilendiossiamfetamina (MDA)-Ectasy

MMDA-2

CH2 CH NH2

CH3

H3C

H3CO

OCH3

CH2 CH NH2

CH3

O

O

OCH3

H3CO

DMMDA-2

CH2 CH NH2

CH3

Amfetamina

2,5-dimetossi-4-metilamfetamina (DOM, STP)


Psicodisletticiβ-feniletilammine allucinogene

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NH

N

CH3

CH3

OH

NH

N

CH3

CH3

O

P

OOH

OH

La serotonina è il neurotrasmettitore indolico correlato agli allucinogeni indolici.

Butofenina

Serotonina

5-metossi-N,N-dimetiltriptamina

Psilocina

Psilocibina

NH

HO

NH2

NH

H3CO

N

NH

HO

N

CH3

CH3


PsicodisletticiDerivati indolici della triptamina

Armano

Ibogaina Armina

Armalina (diidroarmina)

Tetraidroarmina

NH

N

NH

N

CH3H3CO

NH

NH

CH3H3CO

NH

H3CON

C2H5


PsicodisletticiDerivati β carbolinici: alcaloidi dell’iboga e derivati dell’armano

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Yohimbina

Reserpina

Tetraidroarmina

Il gruppo metossilico è presente nella posizione 6 diversamente dalla serotonina e allucinogeni correlati (butofenina, ibogaina) che presentano la sostituzione in 5. Il nucleo della tetraidroarmina è presente nella yohimbina e nella reserpina. In quest’ultima prevale il potere tranquillante dovuto alla presenza della porzione 3,4,5-trimetossibenzoica sottoforma di estere.

NH

NH

CH3H3CO

NH

N

H3COCOOH


PsicodisletticiDerivati β carbolinici: alcaloidi dell’iboga e derivati dell’armano

NH

N

H3COCOOCH3

H3CO

OCO

OCH3

OCH3

OCH3

LSDMescalina

E’ stato suggerito che la catena laterale della molecola della feniletilammina può ripiegare verso l’anello benzenico simulando un nucleo indolico, come nel caso dell’LSD.

H3CO

H3CO

H3CO H N

H


PsicodisletticiDerivati lisergici

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Dietilammide dell’LSD

L’acido lisergico si ottiene dall’idrolisi degli alcaloidi del’Ergot o calviceps purpurea, fungo parassita delle graminacee, in particolare della segale.Il principale derivato dell’acido lisergico ad attività allucinogena è la sua dietilammide.L’ergotismo provoca contrazione, formicolio e gangrena delle dita, convulsioni, delirio e allucinazioni.I principali alcaloidi dell’ergot sono derivati dell’acido lisergico ed all’acido isolisergico.I termini levorotatori corrispondenti all’acido lisergico sono attivi, mentre quelli destrorotatori di acido isoligergico sono inattivi.

Acido lisergico (LSD)Forma Levo

Acido isolisergico (LSD)

Forma Destro


PsicodisletticiDerivati lisergici

R = Me Ergotamina (antiemicranico)R = iPr Ergocristina

Metisergide(antiemicranico)

R

O

N

O

N

O

OH

NH

O

N

HN

Ergonovina, Ergometrina(ossitocico)

OH

NH

O

N

NH


PsicodisletticiDerivati lisergici e della claviceps purpurea

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OH

O O

OH

O

OH

OH

HO

∆∆∆∆9-THC

Cannabidiolo

Cannabinolo (CBN)

La Canapa alla sommità delle infiorescenze femminili produce una resina provvista di effetti sul SNC con comparsa di fenomeni psicodislettici. I prodotti resinosi meno attivi si ricavano dalle foglie e dai frutti della cannabis.I nomi di questi prodotti sono: Marihuana, Hashish e Bhang.Il fumo o l’ingestione della canapa porta a produzione di un senso di benessere seguito da uno stato di depressione e dalla perdita della nozione di spazio e tempo.I composti sono denominati cannabinoidi che presentano una struttura dibenzopiranica. ∆∆∆∆8-THC


PsicodisletticiDerivati della cannabis sativa

N

Muscimolo

FenciclidinaAcido ibotenico

Muscarina

Chetamina

OHN

OO

HO

NH2

OHN

ONH2

O

N+HO

NH

O

Cl

Cocaina

NCOOCH 3

O

H O

CH 3

H

Agonisti del recettore del GABA. È una tossina presente nell' Amanita

muscaria

Anestetico dissociativo e se ne può fare abuso ed uso

voluttuario.

Sostanza allucinogena di sintesi è un precursore di alcune droghe ad azione

oppiomimetica


PsicodisletticiAllucinogeni vari

stimolanti snc: psicoanalettici-timolettici · inibiscono il metabolismo delle catecolamine...

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