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TOSSICOLOGIA

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Storia della TossicologiaStoria della Tossicologia

• La conoscenza dei veleni per combattere o cacciare apparteneva già alle popolazioni primitive.

• Gli egizi, i greci, gli indù approfondirono a tal punto la conoscenza delle proprietà tossiche di piante e animali da predisporre lo sviluppo di preparati specifici come antidoti.

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• Gli antidoti furono oggetto di studi e sviluppi ulteriori da parte degli antichi romani, poiché l’uso dei veleni nella loro società fu notevole (li usavano per eliminare avversari politici).

• Nel Medioevo e nel primo Rinascimento la figura dell’avvelenatore divenne parte integrante della scena politica.

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• Nel tardo Medioevo (1493-1541) emerge la figura di Paracelso: “Tutte le sostanze sono veleni; non ce n’è nessuna che non sia un veleno. La dose giusta differenzia il veleno dal rimedio”.

• La moderna tossicologia è nata quasi certamente nei primi decenni del secoloXIX eviene attribuita al medico spagnolo Orfila: propose l’autonomia disciplinare della tossicologia quale studio dei veleni, orientandola verso gli aspetti medico-legali ed analitici.

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Principi di tossicologiaPrincipi di tossicologia

Tossina: sostanze tossiche di origine naturale

Agente tossico:sostanza che può produrre, come tale o dopo trasformazione metabolica, effetti dannosi su un sistema biologico. Si tratta di sostanze prodotte o che sono sottoprodotti delle attività umane.

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Principi di tossicologiaPrincipi di tossicologia

Gli agenti tossici vengono classificati in base a:

• organo bersaglio (fegato, rene, ecc.)

• uso (pesticidi, solventi, ecc.)

• origine (animale, vegetale)

• effetti (tumori, mutazioni, danni epatici, ecc.)

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Tipo di intossicazioneTipo di intossicazione

1. LOCALE: l’effetto del tossico si esplica a livello del primo punto di contatto

caustici esofago

corrosivi cute

gas e vapori irritanti alberorespiratorio e mucose

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2. GENERALE (o sistemica): l’effetto

• si esplica solo dopo assorbimento e distribuzione del tossico;

• è prevalente nell’organobersaglio, cioè dove per prima si raggiunge la concentrazionecritica

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Concentrazione critica: concentrazionealla quale le cellule più sensibili dell’organismo subiscono alterazioni reversibili o irreversibili.

Effetto reversibile: scompare al termine dell’esposizione.

Effetto irreversibile: quando permane o si accentua al termine dell’esposizione

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Forme di intossicazioneForme di intossicazione

1. ACUTA- breve esposizione (< 24 ore)

- rapido assorbimento

- rapida sintomatologia (tranne es. fosgene o ossidi di azoto che, solo dopo una certa latenza, provocano edema polmonare chimico)

- rapido esito in morte o guarigione

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2. SUBACUTA- esposizione a dosi non capaci di produrre un’intossicazione acuta

- ripetute nel corso di giorni o settimane prima che compaiano i sintomi

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3. CRONICA: esposizioni in un lungo periodo di tempo provocano un danno

- per accumulo del tossico: la velocità di somministrazione(frequenza) è maggiore di quella di eliminazione (es. piombo)

- per accumulo di effetto: la velocità di somministrazione (frequenza) è maggiore di quella di riparazione del danno (es. solventi)

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Somministrazioni raggiungimento di livelli tossici

effetto tossico

Temporaneo, Definitivo

reversibile per (es. morte cellulare)

eliminazione del tossico

Riparazione tissutale

Ulteriori somministrazioni

Rigenerazione normale Fibrosi

Accumulodel danno

Accumulo del Tossico 13 of 118 14 of 118

Forme di intossicazioneForme di intossicazione((casi particolari)casi particolari)

1. EFFETTI ACUTI si possono verificare in corso di intossicazione cronica in presenza di condizioni che determinano rapida cessione (es. piombo, DDT)

2. EFFETTI CRONICI possonoconseguire ad un’intossicazione acuta sia lieve (HCN gravi encefalopatie) sia grave (insetticidi a base di esteri fosforici neuropatia ritardata)

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STUDI TOSSICOLOGICISTUDI TOSSICOLOGICI

• Sperimentali. Si somministra la sostanza con precise modalità (dose,tempo, via ecc.) e se ne studiano gli effetti tossici. Si effettuano su animali, colture cellulari, microrganismi.

• Epidemiologici. Si studiano gli effetti di una sostanza su popolazioni umane che sono comunque esposte alla sostanza, presente nell’ambiente o somministrata a scopo terapeutico (farmaci, vaccini).

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Studi sperimentali Studi sperimentali vs.vs.

studi epidemiologicistudi epidemiologici• Studi sperimentali. L’esposizione alla

sostanza è strettamente controllata. L’esposizione ad altre sostanze è eliminata o comunque controllata (gruppi di controllo).

• Studi epidemiologici. L’esposizionenon può essere controllata (tranne che per i farmaci). Gli individui sono contemporaneamente esposti a molte altre sostanze o condizioni che possono influenzare l’effetto tossico.

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STUDI TOSSICOLOGICI STUDI TOSSICOLOGICI SPERIMENTALISPERIMENTALI

1. Studi descrittivi:

- osservazione e descrizione degli effetti tossici di una sostanza in animali, tessuti, cellule isolate, batteri.

- servono per caratterizzare la tossicità di una sostanza (dose tossica, organi bersaglio ecc.), soprattutto al fine della stima del rischio.

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• Studi meccanicistici:- chiarire il meccanismo con cui una sostanza produce un effetto tossico (es. inibizione enzimatica, agonismo recettoriale, formazioni di composti elettrofili ecc.).- utili per stabilire se un effetto tossico osservato nell’animale si manifesterà o meno anche nell’uomo (es. pesticidi organofosforici, saccarina).- utili anche per il drug design di antidoti (es. pralidossima) o sostanze alternative piùsicure.

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• Studi teorici = relazione struttura-attività:

- identificare, all’interno di una serie di molecole, i gruppi responsabili dell’effetto tossico.

- Per alcune classi di composti, sono molto utili per prevedere latossicità di una molecola.

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STUDI DESCRITTIVISTUDI DESCRITTIVISTUDI ANIMALISTUDI ANIMALI

• Lo scopo è definire il profilotossicologico valutazione del rischio nell’uomo.

• Storicamente, questi studi si sono evoluti in modo empirico.

• Accumulo di informazioni + progressi teorici in campo bio-farmacologico-tossicologico elaborazione di principi teorici.

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1. Gli effetti di una sostanza, osservati negli animali in opportune condizioni, possonoverificarsi anche nell’uomo.

Cellule o tessuti di specie diverse, con funzioni e/o vie biochimiche simili hanno simile suscettibilità tossicologica, poichéposseggono lo stesso ‘recettore’ (recettori di membrana e intracellulari, canali ionici, pompe e trasportatori, enzimi, DNA ecc.)

Differenze di tossicità tra specie simili (mammiferi) sono molto spesso dovuti a differenze nel metabolismo (attivazione/inattivazione) della sostanza.22 of 118


2. Per identificare con sicurezza gli effetti tossici di una sostanza negli animali da laboratorio è necessario somministrare alte dosi.

• L’uso di alte dosi è dovutoall’inevitabile limitatezza del numero di animali su cui si effettuano i test.

• La risposta ad una data sostanza dipende infatti da: 1) dose somministrata; 2) sensibilitàindividuale (v. curve dose-risposta quantali). 23 of 118

ASPETTI QUANTITATIVI ASPETTI QUANTITATIVI DELLA TOSSICITÀDELLA TOSSICITÀ

• DOSE: quantità di sostanza chimica somministrata per una determinata via espressa

- per unità di peso corporeo (mg/kg)

- nella tossicità cronica anche per unitàdi tempo di durata della somministrazione (mg/kg/die omg/m3x ore)

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Questa è la DOSE ESTERNA

DOSE INTERNA: è la quantità di tossico realmente

assorbita, reperibile negli organi interni, nei tessuti e negli escreti

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• EFFETTO: è una modificazione biologica a livello individuale conseguente ad un determinato livello di esposizione o di dose

• RISPOSTA: è la percentuale di popolazione che ha sviluppato quel determinato effetto conseguente ad una specifica dose o livello di esposizione.

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Relazione dose-risposta:

• Risposte graduali: individuo

• Risposte quantali: popolazione, cioè % che mostra un determinato effetto

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Relazione dose/risposta graduale

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Relazione dose/risposta graduale

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Graficamente si possono presentarevari andamenti della curva dose-risposta:

1. andamento a “U” nella curva dose-risposta graduale

- a basse dosi si hanno una serie di effetti avversi che si riducono all’aumentare della dose

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- fino ad arrivare ad una zona di omeostasi in cui non si osserva alcun effetto avverso

- se la dose aumenta ulteriormente si ha una risposta avversa qualitativamente diversa rispetto a quella che si avrebbe in condizioni di deficienza

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2. Andamento sigmoidea) c’è una dose alla quale

- non c’è effetto

- nessun individuo manifesta un effetto avverso

b) all’aumentare della dose aumenta la percentuale di risposta fino ad arrivare

- a una risposta pari al 50% dell’effetto max

- a una risposta nel 50% dei soggetti 32 of 118


c) a dosi elevate si manifesta l’effetto max si ha una risposta nel 100% dei soggetti

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Se l’effetto avverso è la morte si parla di dose letale:rispettivamente di DL0, DL50, DL100.

Se il tossico invece viene assorbito per via inalatoria si parla di concentrazione letale.

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NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) è il livello di dose senza effetto nocivo

L’effetto adverse in tossicologia occupazionale deve fare riferimento alla compromissionedello stato di salute, cioè è:

- alterazione precoce- reversibile- capace di predire il manifestarsi di evidenti

segni e sintomi di compromissione della salute

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in modo da permettere di promuovere interventi di prevenzione per evitare una malattia manifesta ed un possibile stato di invalidità (Sherwin 1983).

Nella sequela di effetti:

a)non osservati b)compensatoric)precoci di dubbio significato d)compromissione della salute in fase precoce e)malattia manifesta

gli effetti cominciano a diventare adversetra i punti b e c.

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Esiste anche un LOAEL ( LowestObserved Adverse Effect Level)che è il livello più basso di dose che produce un effetto tossico

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3) Alcune risposte tossiche sono lineari a basse dosi, cioè nonpresentano una soglia (es. lo sviluppo di cancro dopo la somministrazione di cancerogeni genotossici) non c’è una dose con rischio zero (anche se il rischio diminuisce con il calare della dose)

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Relazione Dose rispostaRelazione Dose risposta

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4) Esiste variabilitàinterindividuale, per cui in determinate condizioni di esposizione una sostanza può essere tossica per alcuni individui, ma non per altri (allergie, idiosincrasie)

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VARIAZIONI NELLE VARIAZIONI NELLE RISPOSTE TOSSICHERISPOSTE TOSSICHE

1. Tossicità selettiva:- accumulo in una specie (non-economica), ma non in un’altra (economica) per differenze in assorbimento, metabolismo, escrezione

- interferenza con un particolare sistema biochimico (es. chemioantibiotici)

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VARIAZIONI NELLE VARIAZIONI NELLE RISPOSTE TOSSICHERISPOSTE TOSSICHE

2. Variazioni nella stessa specie- polimorfismo genetico

- alterazioni del metabolismo

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Variazioni nella stessa Variazioni nella stessa speciespecie

POLIMORFISMOGENETICO

•Pseudocolinesterasi– succinilcolina

• N-acetilazione– isoniazide,idralazina

• CYP2D6– codeina

ALTERAZIONI del METABOLISMO

• Condizioni morbose– epatopatia, scompensocardiaco

• Età– neonato, anziano

• Sesso– minore attività P450 nelle femmine

• Dieta– carne arrosto

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TOSSICOCINETICATOSSICOCINETICA

Per valutare le proprietà tossicologiche di un agente chimico è necessario conoscere:

• vie di penetrazione

• modalità di assorbimento

• distribuzione nell’organismo

• metabolismo

• eventuale accumulo

• escrezione44 of 118

LaLa tossicocineticatossicocinetica

Tossico a livello del Sito di somministrazione

1 Assorbimento (entrata)

Tossico nel plasma

Tossico e/o metaboliti

Nelle urine, feci, bile

Tossico nei tessuti

3 Metabolismo

Metaboliti nei tessuti

2 Distribuzione

4 Eliminazione (Uscita)

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VIA DI ESPOSIZIONEVIA DI ESPOSIZIONE

• Influenza la tossicità di una sostanza

• L’ordine di tossicità è: endovenosa, inalatoria, intraperitoneale, sottocutanea, intramuscolare, orale,cutanea.

• Il veicolo (materiale in cui l’agente è sciolto: acqua, salina, oli vegetali) ed altri fattori della formulazione (es.volume somministrato) possono influenzare marcatamente l’assorbimento 46 of 118

ASSORBIMENTOASSORBIMENTOTrasferimento di una sostanza chimica dal

sito di esposizione alla circolazionesistemica.

La quota assorbita è in relazione a:

• proprietà chimico-fisiche del tossico

• concentrazione alla superficie assorbente

• area del sito di esposizione

• caratteristiche dell’epitelio• intensità microcircolazione

sottoepiteliale47 of 118

Membrana cellulareMembrana cellulare– fase idrofila intra- ed extracellulare

– fase idrofoba all'interno del doppio strato

– proteine con funzioni recettoriali o di trasporto

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MOLECOLE LIPOSOLUBILIMOLECOLE LIPOSOLUBILI

• Diffusione passiva o lipidica = attraverso i fosfolipidi dimembrana

• legge di Fick

V = k*A*(C1-C2)

d49 of 118

Singola cellula o Singola cellula o multistratomultistrato

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MOLECOLE IDROSOLUBILIMOLECOLE IDROSOLUBILI• Diffusione acquosa = attraverso pori

– intercellulari

– canali proteici di membrana

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Diffusione acquosaDiffusione acquosa

• Dipendente da

- gradiente di concentrazione

- flusso ematico (endoteli capillari e renali)

- dimensioni (P.M. <20.000 o <200)

- legame a proteine - potenziale di membrana

• indipendente da liposolubilità e pH

• assente nel SNC (tight junctions)

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Basi e acidi organici deboliBasi e acidi organici deboli

• In soluzione sono ionizzati

• Il passaggio attraverso le membrane è limitato alla forma non ionizzata della molecola

• La forma ionizzata ha un basso grado di liposolubilità

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EquazEquaz. di . di HendersonHenderson--HasselbachHasselbach

log(protonato/nonprotonato)=pKa-pH

•

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TRASPORTO MEDIATO DA TRASPORTO MEDIATO DA CARRIERCARRIER

• proteine di trasporto specializzate (carrier)

- farmaci ad elevato peso molecolare

- poco liposolubili

• selettività

• saturabilità

• inibizione competitiva da parte di analoghi strutturali

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TRASPORTO MEDIATO DA TRASPORTO MEDIATO DA CARRIERCARRIER

• Diffusione facilitata

- non richiede consumo di energia

- gradiente di concentrazione

- cellule intestinali

• Trasporto attivo

- consumo di energia (ATP)

- indipendente da gradiente di concentrazione

- neuroni, tubuli renali, epatociti 57 of 118

Diffusione facilitataDiffusione facilitata

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Trasporto attivoTrasporto attivo

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EndocitosiEndocitosi eded esocitosiesocitosi

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BARRIERABARRIERAEMATOEMATO--ENCEFALICA (BEE)ENCEFALICA (BEE)• endoteli capillari cerebrali

– giunzioni serrate (tight junctions)– assenza di pori acquosi – assenza di pinocitosi

• cellule gliali pericapillari• passano i farmaci liposolubili • non passano i farmaci ionizzati (amine

quaternarie)– impermeabilità relativa – infiammazione

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Via orale o Via orale o gastrointestinalegastrointestinale

• No pori intercellulari (tight junctions)

• Maggiore assorbimento diffusione passiva

• Trasporto mediato da carrier

• Influenza pH

- stomaco acido

- tenue alcalino

• Tenue maggiore superficie

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VIA INALATORIAVIA INALATORIA

• Concentrazione nell’aria inspirata

– pressione parziale

• Durata esposizione

• Solubilità nel sangue e nei tessuti

• Flusso ematico polmonare

• Frequenza respiratoria

• Dimensioni delle particelle di aerosol

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SISTEMA RESPIRATORIOSISTEMA RESPIRATORIO• Nasofaringe

– Peli, turbinati (muco e cilia)Particelle > 5 µmRimozione in 1-2 h

• Albero tracheobronchiale– Muco e cilia

Particelle tra 1 e 5 µmRimozione in 24 h

• Polmone– Dotti alveolari e alveoli– Macrofagi

Particelle < 1µmRimozione fino a mesi e anni

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VIA CUTANEA O EPIDERMICAVIA CUTANEA O EPIDERMICA

• Passaggio attraverso cute ed annessi

• Assorbimento favorito per

–sostanze liposolubili

– veicolo oleoso

– idratazione cutanea

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VIA CUTANEA O EPIDERMICAVIA CUTANEA O EPIDERMICA

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DistribuzioneDistribuzione• dal circolo ematico ai tessuti

–capillari liquidi interstiziali cellule

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DistribuzioneDistribuzione

• I fase- dipendente dal flussosanguigno (fegato, rene, cervello)

• II fase- dipendente da affinità dellesostanze per i componenti dei tessuti

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DistribuzioneDistribuzione

• Composti dissolti in acqua plasmatica endotelio capillare:

- spazi acquosi intercellulari

- pori transcellulari (fenestrae)

- membrana cellulare

• Composti liposolubili diffusione

• Composti ionizzati e idrofili sistemidi trasporto di membrana specializzati

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Meccanismi che Meccanismi che FACILITANO il trasportoFACILITANO il trasporto

1. porosità endotelio capillare

2. legame intracellulare reversibile

3. trasporti specializzati di membrana

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Meccanismi che OSTACOLANO Meccanismi che OSTACOLANO la distribuzionela distribuzione

1. Legame a lipoproteine e a proteineplasmatiche aP.M. es. DDT

2. barrierespecializzate

- placenta

- sist.riproduttivo

- BEE

3. Escrezione dalla cellula es. glicoproteina p

4. Legame a proteine intracellulari

5. Siti di deposito es. tessuto scheletrico e adiposo mecc.di protezione temporaneo

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ESCREZIONEESCREZIONE

Meccanismo fisico per eliminare un tossico:

• renale - filtrazione glomerulare

- trasporto tubulare passivo

- trasporto tubulare attivo

• biliare

• polmonare

• < sudore, saliva, lacrimazione, latte materno

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FILTRAZIONEFILTRAZIONEGLOMERULAREGLOMERULARE

• Pori ampi (sostanze fino a 60 kDa)

• Composti idrofili

ultrafiltrato del plasma

Sostanza libera quota legata

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RIASSORBIMENTORIASSORBIMENTO

• Composti non ionizzati

• riassorbimento acqua e Na+

• gradiente di concentrazione tubulo-interstizio

• pH-dipendente

• alcalinizzazione o acidificazione delle urine negli avvelenamenti

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TRASPORTO TUBULARE TRASPORTO TUBULARE PASSIVOPASSIVO

• Acidi deboli (pka = 3-5)

• Basi deboli (pka = 7-9)

a pH fisiologico sono ionizzati

trattenuti nel tubulo ed eliminati

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TRASPORTO TUBULARE TRASPORTO TUBULARE ATTIVOATTIVO

• Tubulo prossimale

• sostanze idrofile e ionizzate

• tramite carriers contro un gradiente di concentrazione

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ESCREZIONE BILIAREESCREZIONE BILIARE--INTESTINALEINTESTINALE

• Tossici o loro metaboliti idrosolubilinella bile

- carrier epatociti come nel tubulo renale

- carrier per steroidi

- passaggio nel duodeno

• Minima quota secreta dall’intestino

• Eliminazione con le feci81 of 118

RICIRCOLO ENTERORICIRCOLO ENTERO--EPATICOEPATICO

Alcune sostanze polari vengono idrolizzate da:

• enzimi presenti nella bile

• o nell’intestino

e vengono in tal modo riassorbite

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ESCREZIONE POLMONAREESCREZIONE POLMONARE

• Sostanze gassose

• Liquidi volatili

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METABOLISMO DI METABOLISMO DI SOSTANZE ENDOGENESOSTANZE ENDOGENE

• Principalmente nel fegato

- di primo passaggio

- dopo distribuzione sistemica

• Trasformazione in molecole

- idrosolubili via renale o bilio-fecale

- inattive

- attive

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MetabolismoMetabolismodei tossicidei tossici

Tossico Prodotti diconiugazione

A seguito della fase 1 il tossico

può risultare attivato, immodificato o,

nella maggior parte dei casi, inattivato

Fase 1 Fase 2

Ossidazione,riduzionee/o

idrolisi

Alcuni tossici subiscono direttamenteIl metabolismodi fase 2

Il tossico coniugatoSolitamente è inattivo

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REAZIONI DI FASE IREAZIONI DI FASE I

• Introduzione o esposizione di un gruppo funzionale (-OH, -SH, -NH2):

- riduzione

- idrolisi

- ossidazione

• ossidasi a funzione mista

• dipendenti da citocromi P450

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REAZIONI DI FASE IIREAZIONI DI FASE II

• generalmente dopo fase I

• reazioni di coniugazione = legame covalente tra gruppo funzionale del tossico e composti endogeni polari

- acido glucuronico

- solfato

- glutatione

- aminoacidi polari

- acetato

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REAZIONI DI FASE IIREAZIONI DI FASE II

• Enzimi epatici

- generalmente nel citosol

- glucuroniltransferasi nei microsomi

• Composti coniugati

- spesso inattivi

- molto idrofili

escrezione urinaria o bilio-fecale

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MECCANISMI DI TOSSICITÀMECCANISMI DI TOSSICITÀ

1. alterazione microambiente cellulare

2. più efficiente interazione con recettori ed enzimi

3. reattività indiscriminata verso gruppi funzionali suscettibili di attacco (elettrofili, nucleofili, RL)

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FORMAZIONE DI ELETTROFILIFORMAZIONE DI ELETTROFILI

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FORMAZIONE DI RLFORMAZIONE DI RL

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FORMAZIONE DI RLFORMAZIONE DI RL

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FORMAZIONE DI FORMAZIONE DI NUCLEOFILINUCLEOFILI

• Cianuro dall’amigdalina (tramite beta-glicosidasi batterichenell’intestino)

• CO dai dialometani (che subiscono dealogenazione ossidativa)

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FORMAZIONE DI AGENTI REDOX FORMAZIONE DI AGENTI REDOX con meccanismi specificicon meccanismi specifici

• Formazione di nitriti a partire da:

- nitrati (riduzione batterica nell’intestino)

- esteri di acido nitroso o nitrico con glutatione

• Cr ridotto mediante

- riducenti es. acido ascorbico

- reduttasi es. flavoenzimicontenenti NADPH

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EFFETTI SULLE MOLECOLE EFFETTI SULLE MOLECOLE BERSAGLIOBERSAGLIO

• Formazione di neo-antigeni: l’interazione del tossico con le proteine le rende estranee al sistema immunitario

• distruzione delle molecole bersaglio

• disfunzione delle molecole bersaglio

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DISTRUZIONE DELLE DISTRUZIONE DELLE MOLECOLE BERSAGLIOMOLECOLE BERSAGLIO

1. legami crociati es. 2,5-esandione

2. Frammentazione es. perossidazione lipidica,frammentazione DNA

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PEROSSIDAZIONEPEROSSIDAZIONELIPIDICALIPIDICA

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DISFUNZIONE DELLE DISFUNZIONE DELLE MOLECOLE BERSAGLIOMOLECOLE BERSAGLIO

• Disregolazione cellulare

- espressione genica

- attività cellulare momentanea

• Alterazione dell’omeostasi

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DISREGOLAZIONEDISREGOLAZIONEESPRESSIONE GENICAESPRESSIONE GENICA

1. Trascrizione es. Cd mima lo zinco nell’attivazione del fattore di trascrizione sensibile ai metalli

2. trasduzione es. esteri del forbolo

3. sintesi, deposito, rilascio di molecole segnale

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DISREGOLAZIONE DELL’ATTIVITÀ IN CORSODISREGOLAZIONE DELL’ATTIVITÀ IN CORSO

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DISREGOLAZIONE DELL’ATTIVITÀ DISREGOLAZIONE DELL’ATTIVITÀ IN CORSOIN CORSO

1. Alterazione dei livelli di neurotrasmettitore

2. Interazione tra tossico e recettore per neurotrasmettitore

3. Interazione tra tossico e sistema di trasduzione del segnale

4. Interazione tra tossico e terminazione del segnale

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ALTERAZIONEALTERAZIONEDELL’OMEOSTASIDELL’OMEOSTASI

1. Alterata sintesi di ATP

- interferenza con cessione di idrogeno alla catena di

trasporto degli elettroni Es. fluoroacetato

- inibizione trasferimento di elttroni all’ossigeno lungo la catena di trasporto degli elettroni Es. cianuro

- interferenza con cessione di ossigeno al trasportatore terminale di elettroni citocromo ossidasi

- inibizione attività ATP-sintetasi

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Sintesi di ATP nei mitocondriSintesi di ATP nei mitocondri

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ALTERAZIONEALTERAZIONEDELL’OMEOSTASIDELL’OMEOSTASI

2. Aumento sostenuto del Ca++

intracellulare- La concentrazione del Ca++ intracellulare libero

è strettamente regolata, poiché tale ione è necessario per l’attività di molti enzimi (proteasi, fosfolipasi)

- Sostanze che danneggiano i sistemi responsabili del mantenimento della concentrazione del Ca++ provocano un suo aumento con attivazione di molti enzimi litici econseguente morte cellulare

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Aumento del calcio Aumento del calcio intracellulareintracellularee alterazione della sintesi di ATPe alterazione della sintesi di ATP

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Eliminazione del calcio dal citoplasmaEliminazione del calcio dal citoplasma

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MECCANISMI DI MECCANISMI DI RIPARAZIONERIPARAZIONE

• riparazione molecolare

- proteine

- lipidi

- DNA

• riparazione cellulare

• riparazione tissutale

- apoptosi

- proliferazione

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RIPARAZIONERIPARAZIONEMOLECOLARE: proteineMOLECOLARE: proteine

• degradazione e neosintesi

- proteine intracellulari danneggiate + ubiquitina riconosciute da proteosomi

degradazione proteolitica

• riparazione enzimatica di specifici gruppi

- es. riduzione di ponti disolfuro

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RIPARAZIONERIPARAZIONEMOLECOLARE: lipidiMOLECOLARE: lipidi

• Idrolisi + riduzione dell’acido grasso perossidato (ossidazionedel glutatione)

• riacilazione

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Riparazione dei lipidi Riparazione dei lipidi perossidatiperossidati

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RIPARAZIONERIPARAZIONEMOLECOLARE: DNAMOLECOLARE: DNA

• Riparazione diretta del danno al DNA

- alchiltransferasi

• Riparazione per rimozione di basi

- glicosilasi e endonucleasi apurinica/apirimidinica

• Riparazione per rimozione di nucleotidi

- riparazione di dimeri delle pirimidine

- riparazione di addotti “voluminosi”

• Ricombinazione: riparazione post-replicativa

• Riparazione dell’appaiamento di basi errato- riparazione della deaminazione della 5-metilcitosina

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RIPARAZIONERIPARAZIONEMOLECOLARE: DNAMOLECOLARE: DNA

• Se i meccanismi di riparazione del DNA falliscono e nella cellula non si attivano i meccanismi dell’apoptosi mutazionefissata nelle cellule figlie

• Se la mutazione altera la funzionalità di geni che

- stimolano (proto-oncogeni)

- o inibiscono (onco-soppressori)

la progressione della cellula nel ciclo cellulare trasformazione neoplastica della cellula 114 of 118

RIPARAZIONE TISSUTALERIPARAZIONE TISSUTALE

1. Morte delle cellule danneggiate

2. Sostituzione delle cellule morte (proliferazione) e della matrice extracellulare

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MORTE CELLULAREMORTE CELLULARE

Livello di esposizione all’agente:

• Basso apoptosi; indotta dadanno a DNA, anche indiretto, se la riparazione del DNA fallisce

• Alto necrosi

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PROLIFERAZIONEPROLIFERAZIONECELLULARECELLULARE

• Sono coinvolti vari tipi cellulari

• Negli organi parenchimali (fegato, rene, polmoni), il danno necrotico induce la produzione, da parte di cellule non parenchimali (macrofagi, cellule endoteliali) di fattori che stimolano la divisione cellulare e la sintesi di matrice extracellulare

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PROLIFERAZIONEPROLIFERAZIONECELLULARECELLULARE

• La sintesi di matrice extracellulare è mediata principalmente da TGF-

• La sovrapproduzione di TGF-cessa quando il danno tissutale èriparato

• Se ciò non avviene si sviluppa fibrosi

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