stratégie de préservation de la fertilité chez la femme · lymphome d’hodgkin : traitement...
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1ère Journée régionale en préservation de la fertilité25 janvier 2014
Dr A Papaxanthos
Stratégie de préservation de la fertilité
chez la femme
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Eléments de la stratégie de préservation de la
fertilité
Evaluation du niveau de risque d’atteinte de la fer tilité:Traitement envisagé
Maladie et ses risques spécifiquesAge - Réserve ovarienne
Possibilités techniquesMaitrise technique
Délai disponible avant le traitement de la maladie
Décision de la patiente dument informéeSon statut marital
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Les traitements gonadotoxiques
Toxicité difficile à établir
Évolution très rapide des protocoles thérapeutiques et insuffisance de recul
Multiplicité des molécules, des posologies, des associations à d’autres traitements
Susceptibilité individuelle pour l’atteinte et la récupération
La pathologie peut entrainer une atteinte de la fertilité (localisation, AEG )
Evaluation de la fonction gonadique: aménorrhée, infécondité..
Atteinte transitoire ou définitive, pouvant aussi se manifester à distance (IOP)
Facteurs influençant la gonadotoxicité
L’âge++, doses cumulée, mode d’administration, association thérapeutiquesCyclophosphamide et LED: bolus IV mensuels moins gonadotoxiques que la voie orale quotidienne
Bases de données: bibliographie +++ (18000 références pour chemotherapy and infertility sur pubmed),pharmacologie, CRAT, FERTILHOPE..
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La radiothérapie
Risque fonction du site , dose totale, dose par fraction, dose diffusée et de l’âge au moment du traitement
Lésions utérines au delà de 20 Gy: Volume, endomètre, myomètre, vascularisation, sténose col, trouble de la contractilité utérine Lésions irréversibles ne répondant pas aux traitements hormonauxLésions d’autant plus importantes que la patiente est jeune lors de l’irradiation Conséquences obstétricales: FCS, RCIU, MFIU, prématurité, petit poids de naissance, rupture utérine
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La chimiothérapie
Haut risque de dysfonction gonadique: alkylantscyclophosphamide, busulfan, melphalan, carmustine (BCNU), lomustine (CCNU),
chlorambucil, dacarbazine, procarbazine, ifosfamide, thiotepa, nitrosourée, moutarde azotée
(Warme 1973, Koyama 1977, Fisher 1979, Viviani 1985, Mackie 1996, Teinturier 1998, Legault and Bonny 1999, Meirow 1999, Blumenfeld 2000, Kenney 2001, Tauchmanova 2002, Green 2009)
Conditionnements avant greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) autologues ou allogéniques
Risque intermédiaireDoxorubicine, cisplatine, carboplatine(Hortobagyri 1986, Wallace 1989, Maneshi 1994, Tangir 2003)
Faible risquemethotrexate, bleomycine, 5-fluorouracil, actinomycine-D, mercaptopurine, vincristine(Van Thiel 1970, Shamberger 1981, Stillman 1981, Sudman 1992, Bines 1996, Bower 1998, Sonmezer and Oktay
2004, Wallace 2005
InconnuTaxanes, Oxaliplatine, Irinotécan, Ac monoclonaux trastuzumab, bevacizumab,
cetuximab, (lee 2006)
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Effet des traitements anticancéreux sur la fertilité Levine J. et al. JCO 2010
Conditionnement avant allo ou auto greffe
70%
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Schmidt KT , BJOG 2009
0.6% à 11% de taux de conception chez les patientes traitées par greffe de CSH Sanders JE 1996, Salooja N 2001, Luchtman Singh 2005, Carter A 2006, Jadoul P 2011,
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La maladie: en canc érologie
Faible risque < 20% Risque intermédiaire Haut risque > 80%
Leucémie aigüe lymphoblastiqueTumeur de WilmsSarcome des tissus mous stade ITumeur germinale (avec préservation gonadiquesans radiothérapie)RétinoblastomeTumeur cérébrale: chirurgieseule, radiothérapiecrânienne < 24 Gy
Leucémie aigüe myéloblastique(difficile à quantifier)HépatoblastomeOstéosarcomeSarcome d’Ewing non-métastatiqueSarcome des tissus mous de stadeII ou IIINeuroblastomeLymphome non-Hodgkinien Lymphome d’HodgkinTumeur cérébrale: radiothérapie craniospinale, radiothérapie crânienne de 24 Gy
Irradiation corporelle totaleRadiothérapie pelvienne, gonadiqueChimiothérapie de conditionnementpour greffe de moelleLymphome d’Hodgkin : traitementavec alkylant, radiothérapiepelvienneSarcome des tissus mous de stadeIV (métastatique)Sarcome d’Ewing métastatique
D’après Wallace 2005Limite de cette classification:
La maladie d’Hodgkin Le cancer du sein: délai pour l’autorisation de grossesse
20% des patientes changent de niveau de risque: faible/intermédiaire à haut en cours de suivi (Jadoul P, FS 2011)
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La maladie: hors canc érologie
Cyclophosphamide
Amputation ovarienne
Insuffisance ovarienne prématurée
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FERTIL HOPE Risk calculator: Cancer du sein
CMF x 6 cycles in women ages 30-39(cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil)CEF x 6 cycles in women ages 30-39(cyclophosphamide, epirubicin, 5-FU)CAF x 6 cycles in women ages 30-39(cyclophosphamide, doxorubicin, 5-FU)AC x 4 cycles in women ages 40 and older(doxorubicin, cyclophosphamide)
CAF x 6 cycles in women ages 40 and older(cyclophosphamide, doxorubicin, 5-FU) CEF x 6 cycles in women ages 40 and older(cyclophosphamide, epirubicin, 5-FU) CMF x 6 cycles in women ages 40 and older(cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil)
There has been limited research on this treatment. Trastuzamab (Herceptin)Paclitaxel(Taxanes used in AC protocols)Docetaxel(Taxanes used in AC protocols)
Degree of RiskTreatment Protocol High Risk
More than 80% of women developamenorrhea post-treatment.
Intermediate Risk
Approximately 30-70% of women developamenorrhea post-treatment.
Low Risk
Very Low/No Risk: No effects on menses MF (methotrexate, 5-FU)
Unknown Risk
Less than 20% of women develop amenorrhea post-treatment. AC x 4 cycles in women ages 30-39(doxorubicin, cyclophosphamide)CAF x 6 cycles in women under 30(cyclophosphamide, doxorubicin, 5-FU) CEF x 6 cycles in women under 30(cyclophosphamide, epirubicin, 5-FU)CMF x 6 cycles in women under 30 (cyclophosphamide, methotrexate, 5-fluorouracil)
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Eléments de la stratégie de préservation de la
fertilité
Evaluation du risque d’atteinte de la fertilité:Traitement envisagé
Age - Réserve ovarienne
Possibilités techniquesMaitrise technique
Maladie et ses risques spécifiquesDélai disponible avant le traitement de la maladie
Décision de la patiente dument informéeSon statut marital
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AGE: relation entre âge et nombre de follicules primordiaux
95% de la variation des follicules primordiaux (la vraie réserve ovarienne) est due àl’âge seul jusqu’à 25 ans
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Déclin de la fertilité féminine avec l’âge
18 à 22 Semaines après la conception
ménopauseNGF: non growing follicles
95% des femmes de 30 ans n’ont plus que 12% de leurs follicules primordiaux présents à leur naissance et à 40 ans seulement 3%. Wallace et Kelsey 2010
Aucun moyen technique pour accéder à cette réserve en dehors de l’étude histologique
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Evaluation de la réserve ovarienneSes marqueurs?
Aucun marqueur direct de l’ovocyte
Compte des follicules antraux
Réserve ovarienne= NGF
Adapté de La Marca ESHRE HR 2009
≥ 2 mm
< 8mm
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Evolution de l’AMH en fonction de l’âge
à partir de 3260 dosages Kelsey 2011
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Utilité clinique de l’AMH ?
Entre 1.0 et 3.5 ng/ml
FS
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Valeur prédictive de l’AMH et de l’âge?
Etude prospective sur 59 patientes de 42.6 ans en moyenne [23.3-52.5]
Protocoles avec Cyclophosphamide
M= cycles menstruels
A= aménorrhée 2 ans après l’arrêt de tout traitement
Pas de valeur prédictive de la FSH et inhibine B
Sensibilité de 98.2%, spécificité de 80.0% 3.8 pmol/L = 0.53 ng/mL 20.3 pmol/L = 2.83 ng/mL
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Evaluation de la réserve ovarienneSes marqueurs?
Aucun marqueur direct de l’ovocyte
Compte des follicules antraux
Réserve ovarienne= NGF
Adapté de La Marca ESHRE HR 2009
≥ 2 mm
< 8mm
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Le compte des follicules antraux (CFA) de 2-5; 6-10 mm
Manque de standardisation de l’étude échographique avec importantes variations intra et inter opérateurs
Compte automatique en trois dimensions
Follicules de 2 à 6 mm: commun avec l’AMH
Prédiction de la réponse ovarienne à la stimulation
Prédication du nombre d’ovocytes immatures potentiellement disponibles pour une maturation in vitro terminale
A la recherche du bon marqueur de réserve
ovarienne
Fertility Sterility 2010
K Jayaprakasan et al, Fertil Steril, 2012, 98, 657-63
Un CFA
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Am J Obstet Gynecol. 2002 Apr;186(4):684-9.
In vitro maturation and fertilization of oocytes fromunstimulated ovaries: predicting the number of immature oocytes retrieved by early follicular phase ultrasonography.Tan SL, Child TJ, Gulekli B.
189 treatment cycles. The clinical pregnancy rate increase dsignificantly with the number of oocytes retrieved (P = .02) and was 26.8% (15/56) in those with >10 immature oocytes . The AFC, ovarian volume, and ovarian stromal Vmax were all predictive of the number of oocytes retrieved, but wh en the other factors were controlled by multiple regression ana lysisthe AFC was the only significant predictor (P
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Eléments de la stratégie de préservation de la
fertilité
Evaluation du risque d’atteinte de la fertilité:Traitement envisagé
Age - Réserve ovarienne
Possibilités techniquesMaitrise technique
Maladie et ses risques spécifiquesDélai disponible avant le traitement de la maladie
Décision de la patiente dument inform éeSon statut marital
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Les options
Traitement médical (aGnRH…
Transposition ovarienne
Prélèvement d’ovocytes immatures
Maturation in vitro terminale
Prélèvement d’ovocytes matures après stimulation
Vitrification ovocytaire
Congélation d’embryons
Chirurgie conservatrice
Cryoconservation de tissu ovarien
Recueil des ovocytes immatures, maturation in vitro terminale
Greffe
Fonction spontanée ou stimulée avec ou sans FIV
Isolement des follicules primordiaux
Maturation in vitro
Ovaire artificiel
Don d’ovocytes Don d’embryons Gestation pour autrui Greffe d’utérus Adoption
FIV/ICSI
FIV/ICSI
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Radiothérapie pelvienne
Dose reçue par ovaire > 6 Gy chez l’adulte et
< 40 ans
Transposition ovarienne dans une zone recevant moins de 2
Gy (gouttières pariéto-coliques)
Alternative: Transposition d’un ovaire + cryoconservation
ovaire controlatéral
Martin et al., 2007
� La transposition ovarienne permet à la fois de préserver une fonction endocrine et de protéger une partie des follicules contre les rayons (mais protection que partielle)→ grossesses spontanées ou obtenues par FIV avec ou sans repositionnement.
Risque carcinogène si métastase ovarienne (Morice et al. 2001)� Kystes ovaires : # 25 % (Morice et al. 2000)
Référentiels inter régionaux en soins oncologiques de support 2011
La transposition ovarienne
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Cryoconservation de tissu ovarien
Avantages:Seule technique possible chez les enfantsTissu obtenu sans délai par coelioscopiePas de nécessité de traitement inducteur de l’ovulation, pas d’hyperoestrogénie induitePeut être réalisée en complément d’une conservation d’ovocytes/embryons
Inconvénients« Experimental » (ASCO 2013) ou « en cours d’évaluation », « établie » (ISFP 2012)Greffe de tissu ovarien devant être réalisée que dans le cadre de protocole de rechercheRisque théorique de réintroduire des cellules malignes résiduellesPari (peu risqué) sur l’avenir grâce aux avancées de la science
AFSOS GRECOT 2011 ASCO 2013
Dans une série de 60 cas: 23 % de naissances vivantes dont 16 filles, 14 garçons, 17 grossesses spontanées, 13 par FIV Ovaire controlatéral ou la fenêtre péritonéale
FertiPROTEKT Network 2011 (exclusion quand risque de métastases ovariennes: leucémies, k sein métastatique, K ovaire…)
14 patientes stimulées, 10 ovocytes recueillis: K sein, LH, LNH, carcinome col, mésotholium, leiomyosarcome, LAM Aucun traitement préalable
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72% des 57 femmes désirant concevoir ont présenté au moins une grossesse (68 grossesses, 50 naissances, 15 FCS, 1 GEU et 2 IVG)
Parmi les 86 ne désirant pas de grossesse: 5 IVG
22% d’IOP
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Cryoconservation d’embryons
AFSOS GRECOT 2011, ISFP 2012 ASCO 2013 – ASRM dès 2005 (+ son comité d’éthique) FertiPROTEKT Network 2011: k sein, LH, T border line ovaire
Avantages:Congélation embryonnaire bien maîtrisée : technique offrant probablement le plus de chances de grossesse ( 30 %)
Conditions à respecter: Patiente pubère en couple, envisageant un projet parental Nécessité d’un intervalle libre de 2 à 3 semaines pour pouvoir induire l’ovulationet réaliser la FIV « L’ICSI recommandée sauf exceptions justifiables »
Inconvénients:Risque de retarder le début du traitementRéponse parfois médiocre à l’induction si antécédents de chimiothérapiePeu de données et de suivi à long terme sur les résultats de FIV réalisées dans ce contexte
Questions éthiques: préservation de la fertilité du couple Stabilité du couple, réalité du désir partagé, sort des embryons en cas de
séparation. D’où l’intérêt d’associer une congélation ovocytaireFIV proposée « en urgence » avec projection dans un projet parental parfois jusque là non
envisagé par le couple
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Cryoconservation d ’ovocytes matures
Recommandations AFSOS GRECOT 2011
Avantages:Possible si célibataireTechnique laissant espérer de bons résultats avec la vitrification
Inconvénients:Post puberté voire péri puberté
Reichman DE, 2012: 13 ans, Tanner sein 3, pubien 1, 18 ovocytes après stimulation et pour certains ovocytes de la MIV
Les pathologies hormono-dépendantes Délai de la stimulationRéponse parfois trop faible aux traitements inducteurs même en l’absence d’antécédents de chimiothérapieNon applicable après initiation de la chimiothérapie
ASCO 2013: « Ovarian stimulation protocols using the aromatase inhibitor letrozole have been developped and may ameliorate this concern. Studies do not indicate increased cancer recurrence risk as a result of subsequent pregnancy »
FertiPROTEKT Network 2011: cancer du sein RH- (antaGnRH, létrozole), LH, T border line ovaire
Oktay JCO 2005: cancer du sein RH+ ou – (Tamoxifène ou létrozole)
Recommandations AFSOS GRECOT 2011ASRM 2013: n’est plus une procédure expérimentaleISFP 2012
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Délai entre la Cs d’oncofertilité et le début de la stimulation: 9.4±12.5j
Durée moyenne de la stimulation: 9.5±5.9j
Cancer du sein 67%, LH 11%, LNH 5%,
T gastro-intestinales 3.5%
FS
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Prélèvement d’ovocytes immatures et leur cryoconservation après MIV terminale
Avantages:Patiente pubère et pré pubère (mais info sur la nécessité de ponction ovarienne transvaginale) Pas de traitement inducteur de l’ovulation, pas d’hyperoestrogénie induite, possible à n’importe quelle phase du cyclePas de risque de réintroduction de maladie résiduellePeut se faire en association à la cryoconservation des ovaires avec extraction ex vivo des ovocytesFasano 2011: 3 à 4 ovocytes immatures /♀ dont 31% maturent in vitro pour 50% des ♀ (n=57)
Inconvénients: Technique nécessitant une maturation ovocytaire in vitro (MIV), encore peu pratiquée en FranceAbsence de recul concernant les chances de grossesse après MIV puis congélation de l’ovocyte mature ainsi obtenuNon applicable après initiation de la chimiothérapie
AFSOS GRECOT 2011
ISFP 2012
ASRM 2013
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Haut risque d ’insuffisance ovarienne >80%
Prélever un maximum de « matériel biologique » avant son altération défini tive
ISFP Practice Committee 2012
Cryoconservation de tissu ovarien
35 ans (35 en Belgique, 37 ans pour ISFP, 35-37 ans en Allemagne, Autriche, Suisse)
Réserve quand risque de localisation ovarienne concernant l’utilisation du tissuLa quantité de tissu prélevé peut être proportionnel au risque d’IOP: Un ovaire entier: si volonté de greffe et fonction de l’expérience (Danemark, …)
Cryoconservation des ovocytes après leur extraction ex vivo et leur MIVPas de chimiothérapie préalable
Fonction :- Réserve ovarienne : « suffisante »
[CFA>10, AMH>1 ng/ml]- du délai disponible (3 semaines), - de l’absence de chimiothérapie préalable
Avant Après
Cryoconservation d’ovocytes et/ou d’embryons
±
±
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Risque interm édiaire d ’IOP entre 20 et 80%
Préserver mais sans être délétère sur la fonction de reproduction: bénéfice/risque
Cryoconservation d’ovocytes et/ou d’embryons
Cryoconservation de fragments ovariensRisque proche de 70-80% avant 35 ans
Délai de 3 semaines
Prélèvement d’ovocytes immatures
Maturation in vitro terminale
Congélation d’embryons
Prélèvement d’ovocytes matures après stimulation
Vitrification ovocytaire
FIV/ICSI
Patientes pubères – avant 40 ans - – RO suffisante
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Risque faible d ’IOP
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Etablir une stratégie de préservation de fertilité
Privilégier les protocoles les moins gonadotoxiques, une chirurgie plus conservatrice, à efficacité égalePrimum non nocereRésoudre une équation à plusieurs inconnues
…Indépendant du pronostic…
Coopération multidisciplinaire Information la plus objective possible des patientes voire des couples
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Merci pour votre attention