TABU

55..22000000

8. vuosikerta8 årgången8th Annual volume

PPääääkkiirrjjooiittuussJuhani Sivula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Tutta Uurasmaa | Leena Koulu . . . . . . . . . . .

Pekka Jarho | Tomi Järvinen . . . . . . . . . . . . .

UUuuttttaa llääääkkkkeeiissttääRiitta Tokola . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Markku Toivonen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

HHaaiittttaavvaaiikkuuttuukkssiissttaaErkki Palva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

RRoohhddoossvvaallmmiisstteeiissttaa Anna-Liisa Enkovaara . . . . . . . . . . . . . . . . . .

TTeerrvveeyyddeennhhuuoolllloonn llaaiitttteeiissttaa jjaa ttaarrvviikkkkeeiissttaaEeva Widström . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

EExx tteemmppoorree

Sähköinen asiointi

Ihopsoriaasin lääkehoito

Syklodekstriinit – perustutkimuksesta lääkkeisiin

Jälkiehkäisyvalmisteet

BrintsolamidiGanireliksiGlargiini-insuliiniRosiglitatsoni

Uuden reumalääkkeen kivikkoiset alkumetritPsykoosilääkkeisiin liittyvät kammioperäiset rytmihäiriötFluorokinoloneihin liittyvät tendiniitit voivat pitkittyä

Kavastako apua suomalaisten ahdistukseen?

Muovityöskentelyn riskien välttäminen hammaslääkärinvastaanotolla

Suomessa tulokset paranevat kaikilla tekonivelkirurgianosa-alueilla

Buprenorfiinia sisältävien lääkevalmisteiden maahantuon-nista määräys 3/2000

Veriasiantuntijat koolla Saariselällä

WHO:n suosittelemien kansainvälisten yleisnimien (rINN)luettelo 42

5

6

9

15

16171819

20

21

23

25

26

27

28

SS aa mm mm aa nn dd rr aa ggLLeeddaarreeJuhani Sivula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Tutta Uurasmaa | Leena Koulu . . . . . . . . . . .

OOmm bbiivveerrkknniinnggaarrErkki Palva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Ex tempore

SS uu mm mm aa rr yyEEddiittoorriiaallJuhani Sivula . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Tutta Uurasmaa | Leena Koulu . . . . . . . . . . .

AADDRR NNeewwssErkki Palva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29

30

35

36

37

38

40

41

55..220000008. vuosikerta8 årgången8th Annual volume

Elektroniskt uträttande av ärenden

Läkemedelsbehandling av hudpsoriasis

Stenig början för nya reumaläkemedelRytmstörningar i kammaren i anslutning till psykosläkemedelTendiniter i anslutning till fluorokinoloner kan dra ut på tiden

Föreskrift 3/2000 om införsel av läkemedelspreparat som inne-håller buprenorfin för personlig medicinering

Electronic services in the Internet

Medical treatment of psoriasis

Difficult introduction of a new antirheumatic drugVentricular arrhytmias associated with antispychoticsTendinitis associated with fluoroquinolones may beprolonged

Lääkelaitoksen päätöksiä

Lehden artikkelien otsikot löytyvät aiheittain ryhmiteltynä Lääke-laitoksen kotisivulta ww ww ww .. nn aa mm .. ff ii kohdassa Julkaisut – TABU.Hakemistossa ovat mukana artikkelit ensimmäisestä numerosta (1.93)lähtien. Viimeisimmät numerot löytyvät kotisivuilta pdf-muodossa.

TABU 5.2000 55

Sähköinen asiointi

Tietoyhteiskunta-käsite tuli julkisen keskustelun aiheek-si jo 1990-luvun alkupuolella. Suomessa tietoyhteiskun-ta-kysymys nähtiin 1990-luvun alkupuolella keskeisenätalouden ja julkisen hallinnon uudistamisessa. Kehitystäon viety eteenpäin useilla selvityshankkeilla. Asia onnoteerattu pääministeri Paavo Lipposen hallitusohjel-massa. Huhtikuussa 1999 hallitusohjelmaan kirjoitet-tiin mm. ”Suomesta rakennetaan tietoyhteiskunta, jossatieto ja osaaminen ovat osa sivistystä ja keskeisin tuo-tannontekijä. Suomen on oltava teknologiapolitiikas-saan eturivin kansakunta. Suomi haluaa olla edelläkävi-jä ihmisystävällisen ja kestävän tietoyhteiskunnan to-teuttamisessa. Tämä tarkoittaa esimerkiksi sähköistenpalvelujen sekä kulttuuri- ja tietosisältöjen kehittämistähelppokäyttöisiksi ja turvallisiksi kaikkien ihmistenkäyttöön yhtälailla mikrotietokoneen, digitaalisen tele-vision ja matkaviestimien avulla.”

Sähköinen asiointi julkisia verkkopalveluja rakenta-malla on edennyt suhteellisen ripeästi julkishallinnon or-ganisaatioissa, virastoissa ja laitoksissa, eturivin kansa-kunta -tavoitteen mukaisesti. Kultamitalia tuskin kau-laamme tässä asiassa voidaan pujottaa. Seuraavalleolympiadille on siis vielä työtä. Useimmille virastoillesähköinen asiointi verkkopalvelujen tuottamisessa onedennyt asteelle, jossa virastolla on oma kotisivu ver-kossa. Palvelu on lähinnä tiedottavaa verkkopalveluahakumahdollisuuksin. Usein tähän liittyy mahdollisuussähköpostitse esittää kysymyksiä webmasterille. Varsi-naista palvelutuotantoa julkishallinnon organisaatiotvasta rakentavat. Onnistuneita pilottiratkaisujakin on.Esimerkkeinä voisi tässä mainita tilastoihin, osoitetietoi-hin ja ajoneuvotietoihin liittyvät ratkaisut. Kaupallisuusselvästi siivittää sähköisen asioinnin kehitysvauhtia.

Tietoyhteiskunta-tavoitteen mukaista julkishallinnonsähköisen asioinnin kehitystä on, että kansalainen, yk-

silö tai yhteisö, voi laittaa asiansa vireille sähköisesti.Viranomaistoimintaan liittyy tärkeänä näkökulmanatietoturva. Kansalaisen ja myös viranomaisen on voita-va olla varmoja siitä, että asian vireillepanija on oikeahenkilö. Henkilön tunnistamista ja sähköisen allekirjoi-tuksen tuottamista koskeva laki on tullut voimaan jou-lukuun 1999 alusta. Puitteet tältä osin ovat kunnossa,tekniikka ja laitteet eivät vielä ole arkipäivää. Kehityk-sen suunta on kuitenkin hyvin selvillä, ja vauhti tuntuu.Tietoturvallisuuteen liittyy myös se, että niin kansalai-sen kuin viranomaisenkin on voitava luottaa siihen, et-tä luottamuksellisen tiedon tietoturvavaatimukset to-teutuvat myös sähköisessä asioinnissa. Suljettu verkkoei ole kokonaisratkaisu asiakkaan ja viranomaisen vä-lillä. Ei ainakaan avoimessa toimintaympäristössä ja sil-loin kun asiakkaana on laaja joukko kansalaisia.

Sähköisen asioinnin kehityspolusta lääkealalla voisipiirtää kuvaa niin, että Lääkelaitoksen tiedottava verk-kopalvelu täydentyy ja monipuolistuu. Täydentämisellätarkoitan, että jo nyt kotisivuillamme olevat määräyk-set ja ohjeet ovat siellä kattavasti ja että asiakas- tai si-dosryhmäyhteisöt voisivat linkittää omilta sivuiltaanyhteyden näihin sähköisiin tiedostoihin. Monipuolista-misella ymmärrän tarjolla olevan informaation lisää-mistä. Tavoitteena on, että lääkkeitä koskevat valmis-teyhteenvedot ja pakkausselosteet olisivat kaikkien kan-salaisten saatavilla Lääkelaitoksen kotisivuilla.

Isompi hyppäys sähköisen asioinnin kehityksessä onsiirtyminen menettelyyn, jossa asian vireillepano, hake-muksen tekeminen ja sen käsittely tapahtuu verkonkautta. Tietoturvallisuuteen liittyvät kysymykset ovattässä isoimpia ratkottavia ongelmia. Edut niin asiak-kaalle kuin viranomaisellekin ovat kuitenkin niin mer-kittävät, että tämän kehityksen saavuttamiseksi kannat-taa tehdä töitä.

JJuuhhaannii SSiivvuullaaOsastopäällikköYleinen osastoLääkelaitos

P ä ä k i r j o i t u s

66 TABU 5.2000

Ihopsoriaasin lääkehoito

Perusvoiteet täydentävät

muita hoitoja

Psoriaasipotilaiden kannattaa käyt-tää perusvoiteita säännöllisesti. Nii-den käyttö kosteuttaa ihoa, ehkäiseeihottumaläiskien halkeilua ja lievit-tää kutinaa. Älä unohda määrätäantihistamiineja, jos psoriaasipoti-laasi ihottuma kutisee.

Hilseiden kuorinta

Keratolyyttinen hoito valmistaaihottuman tautiprosessiin vaikutta-ville hoidoille ja on perustoimenpideennen muita, aktiivisempia paikal-lishoitoja. Väkivaltainen hilseenpoisto ei ole suotavaa, koska leesioi-den vaurioittaminen lisää taudin ak-tiivisuutta (Köbner-ilmiö).

Keratolyyttisenä hoitona käyte-tään tavallisimmin 2–10 % salisyyli-vaseliinia. Salisyylihappo voidaansekoittaa myös vähemmän tahraa-viin perusvoiteisiin tai öljyihin. Var-talon ja raajojen ohuisiin läiskiinvoi riittää 2–3 %:nen voide, kuntaas 5–10 %:nen on tarpeen paksui-hin läiskiin, jalka- ja kämmenpoh-jiin sekä päänahkaan. Lasten (1) jaerittäin laaja-alaisen psoriaasin hoi-dossa on salisyylihappovalmisteidenpaikalliskäytössä huomioitava ylian-nostusvaara, sillä salisyylihapostaimeytyy iholta noin 60 %. Salisyyli-happo-keratolyyttihoitoa ei pidäkäyttää välittömästi ennen valohoi-

toa, koska sillä on UV-suojavaiku-tus.

Lääkemääräysesimerkki:

Acid. salic. 5.0

Vaselin. alb. ad 100.0

M.d.s.

Psoriasishilseiden irrottamiseen. Hiero-

taan läiskiin yöksi.

Päänahan hoitoon ei pidä määrätävaseliinia, koska sitä ei saa pestyäpois hiuksista.

Päänahan hilseen kuorimiseenkäytetään esim. 5–10 % salisyyli-Vi-valia tai -öljyä. Hiusvoide tai -öljyhierotaan hiuspohjan hilseilevillealueille tehtyihin jakauksiin ja anne-taan vaikuttaa esimerkiksi yli yön.Hiusten pesuun hilseenkuorimishoi-don jälkeen tarvitaan yleensä 2–3shampookäsittelyä. Irronnut hilseharjataan tai kammataan pois hiuk-sista.

Paikallishoidot

Tervaa on käytetty psoriaasin hoitoon yli sadan vuoden ajan

Kivihiiliterva sisältää tuhansia kivi-hiilen karbonisaatiossa syntyneitäyhdisteitä, joten sen vaikutusmeka-nismia on vaikea arvioida. Psoriaa-sissa sen katsotaan vaikuttavan lä-hinnä antimitoottisesti.

Kivihiilitervaa (Lithanthracis py-

roleum) tai kivihiilitervaspriitä (Spi-ritus carbonis detergensis) käytetäänex tempore -valmisteissa 1–5 %:na,ja joitakin kaupallisia valmisteitakinon saatavana. Nämä laimeat terva-valmisteet sopivat lievän psoriaasinavohoitokäyttöön, mutta vahvem-pien valmisteiden, kuten hiuspohjanhoitoon tarkoitettujen pääsalvojen,käyttö on hajuhaittojen ja tahraa-vuuden vuoksi käytännöllisintä to-teuttaa hoitopoliklinikoilla tai osas-tohoidossa. Tervavoide hierotaan,eikä pelkästään voidella, ihoon 1–3kertaa päivässä. Kivihiilitervan foto-toksinen ominaisuus rajoittaa senkäyttöä kesäaikaan. Puutervoja, jot-ka eivät herkistä yhtä voimakkaastiUV-säteille mutta ärsyttävät enem-män ihoa kuin kivihiiliterva, ei enääjuuri ole saatavissa.

Suositut kortikosteroidit

Paikallinen kortikosteroidihoito onollut sekä potilaiden että lääkärei-den suosiossa helppokäyttöisyytensäja hyvän siedettävyytensä vuoksi. Sesoveltuu plakkipsoriaasin lyhytai-kaiseen hoitoon. Kortikosteroiditvaikuttavat anti-inflammatorisesti,immunosuppressiivisesti ja antiproli-feratiivisesti. Vaikutuksen tehok-kuutta säätää steroidin molekyylira-kenteen ohella vehikkeli, joka vai-kuttaa lääkkeen imeytymiseenihoon. Rasvaisesta voiteesta imeyty-minen on tehokkaampaa kuin emul-

TTuuttttaa UUuurraassmmaaaaLL, IHO- JA SUKUPUOLITAUTIEHIN ERIKOISTUVA LÄÄKÄRI JA

TUTKIJA

CRSTTurun yliopisto

LLeeeennaa KKoouulluuLKT, IHOTAUTIEN JA IHOALLERGOLOGIAN ERIKOISLÄÄKÄRI

Turun yliopistollinen keskussairaala

Lievä ihopsoriaasi (noin 5 % kehon pinta-alasta) hoituu yleislääkärin vastaanotolla. Usein resep-tit kirjoitetaan oheisasiana muun lääkärissäkäynnin yhteydessä. Tässä artikkelissa annamme käy-tännön vinkkejä näihin tilanteisiin ja luomme yleiskatsauksen myös vaikeampiasteisen psoriaasinhoitoon. Keskivaikeaa psoriaasia (10–15 % kehon pinta-alasta) sairastavat tarvitsevat ainakinajoittain käynnin ihotautilääkärin vastaanotolla pitkäntähtäimen hoitosuunnitelman laatimistavarten, ja laadultaan vaikeaa ja/tai yli 15 % kehon pinta-alasta kattavaa psoriaasia sairastavat kuu-luvat pysyvämmin erikoislääkärin seurantaan.

TABU 5.2000 77

siovoiteesta. Tarjolla on myös kau-pallisia keratolyytti-kortikosteroidi-yhdistelmävalmisteita. Yleisohjeenaon ihottuman sijainnin ja vaikeusas-teen mukaan valitun, riittävän te-hokkaan kortikosteroidin käyttö2–4 viikon ajan, minkä jälkeen käyt-tö voidaan lopettaa asteittain. Useinpaikalliskortikosteroidihoitoa seuraasiirtyminen toiseen paikallishoito-vaihtoehtoon vuorotteluperiaatteenmukaisesti.

Koska hydrokortisonin teho onyleensä liian heikko psoriaasin hoi-dossa, ensimmäinen hoitovaihtoehtoohuille ihoalueille, kuten kasvoihinja taipeisiin, on II-ryhmän keskivah-vat kortikosteroidivalmisteet. Ylä-raajojen dorsaalipinnoille, alaraajoi-hin, vartalolle, kämmeniin, jalka-pohjiin ja päänahkaan tarvitaan III-ryhmän vahva kortikosteroidival-miste tai IV-ryhmän erittäin vahvakortikosteroidi. Systeemihaittavaiku-tusten riski on huomioitava laaja-alaisen psoriaasin hoidossa. Käyttä-mällä hoitokuureja voidaan vähen-tää haittavaikutuksia ja ylläpitää re-missiota. Ellei hoitoa valvota huolel-lisesti, lisääntyy paikallisten haitta-vaikutusten kuten ihon atrofian,striamuodostuksen tai telangiekta-sioiden riski. Kortikosteroidihoidonongelmista pitää muistaa takyfylaksi(”hoitoväsy”) eli hoidon tehon vä-hittäinen heikkeneminen, jos hoitoaon käytetty pitkään yhtäjaksoisesti,sekä nopean lopetuksen provosoimamahdollinen iho-oireiston uudelleen-lehahtaminen, joskus jopa aloitusti-lannetta hankalampana (rebound-efekti).

Paikalliskortikosteroideja voi-daan käyttää sitkeitten psoriaasi-plakkien okkluusio- eli peittohoidos-sa: steroidivoiteen päälle pannaanyöksi muovikelmu tai käytetäänkortisoniliuosta hydrokolloidisidok-sen alla; tällöin sidoslevyä voidaanpitää paikallaan viikonkin ajan (2).Systeemisteroideja ei käytetä ihopso-riaasin hoidossa.

Kalsipotrioli on D-vitamiini-johdos

Kalsipotrioli on synteettinen D3-vita-miinin analogi, joka hillitsee psori-aasileesiossa keratinosyyttien jakau-tumista ja edistää niiden erilaistu-mista. Kalsipotriolia on saatavanavoiteena ja emulsiovoiteena sekä

hiuspohjan hoitoon tarkoitettunaliuoksena. Kalsipotriolivalmistettakäytetään hoidettaville ihoalueillekaksi kertaa päivässä. Yhden viikonaikana käytetty kalsipotriolivoiteenmäärä ei saa ylittää 100 g. Yli 12-vuotiailla lapsilla viikossa käytettymäärä ei saa ylittää 75 g ja 6–12-vuotiailla lapsilla enimmäismääräviikkoa kohti on 50 g. Liuoksenenimmäismäärä aikuisille viikossaon 60 ml. Noudatettaessa näitä oh-jeita kalsipotrioli ei vaikuta elimis-tön kalsiumaineenvaihduntaan. Hoi-totulos saavutetaan 6–8 viikossa.

Teholtaan kalsipotrioli vastaa III-ryhmän kortikosteroideja (3). Kalsi-potrioli ei aiheuta ihon ohenemistatai takyfylaksia, mutta paikallistaleesiokohtien tai ympäröivän ihonärsytystä esiintyy 5–25 %:lla poti-laista (4). Kalsipotriolia voi yksit-täistapauksissa käyttää varoen kas-vojen alueelle mutta käyttöä taive-alueilla on syytä välttää. Kalsipot-riolia ei käytetä raskaana oleville,imetysaikana eikä alle 6-vuotiaillelapsille riittävän tutkimustiedonpuuttuessa näitten ryhmien osalta.

Kalsipotriolihoidon jälkeen pso-riaasiläiskään voi jäädä jäljelle pu-noitus, koska kalsipotrioli vaikuttaapääasiassa keratinosyyttien prolife-raatioon ja erilaistumiseen. Hoitoonvoidaan yhdistää kortikosteroidikäyttämällä toista lääkettä aamullaja toista illalla. Näin päästään läis-kien täydellisempään remissioon (4).Kalsitriolivoide on saanut myyntilu-van Suomessa, mutta valmistetta eiole tuotu kauppaan.

Tatsaroteeni on A-vitamiinijohdos

Tatsaroteeni on uusin tulokas psori-aasin paikallishoitovalikoimaan. Seon reseptoriselektiivinen, synteetti-nen retinoidi, joka normalisoi kera-tinosyyttien proliferaatiota ja erilais-tumista (5). Iholle levitetystä tatsa-roteenista vain pieni määrä, vähem-män kuin 5 % imeytyy ihon läpi.Kertymistä lipofiilisiin kudoksiin eijuuri tapahdu, toisin kuin systeemi-sesti käytetyillä retinoideilla (6). Tut-kimustiedot perustuvat n. 10 % ke-hon pinta-alasta käsittävän plakki-psoriaasin hoitokäyttöön.

Käytännössä merkittävin haitta-vaikutus on hoitoalueen ihoärsytys,joka kuitenkin on yleensä hallitta-vissa. Tatsaroteenihoitoon soveltuu

potilas, jolla on vartalon ja raajojenalueella enintään 10 % kehon pinta-alasta plakkipsoriaasia. Tatsarotee-nia on saatavana 0,05 ja 0,1 % gee-linä, joista jälkimmäinen tehoaa no-peammin, mutta aiheuttaa myösherkemmin ärsytystä. Siksi aloitta-minen miedommalla valmisteella onherkkäihoisille potilaille suositelta-vaa. Geeliä sivellään ohuelti iltaisinvain ihottumakohdille tervettä ihoa,taivealueita ja kasvoja varoen. Läis-kän ympäristön voi suojata esim.sinkkipastalla. Ärsytysoireisto ilme-nee punoituksena, kutinana, ihonpoltteluna ja jopa kipuna. Perusvoi-derasvauksia kannattaa käyttää riit-tävästi tatsaroteenihoidon aikana.Perusvoiteita ei pidä kuitenkaan le-vittää hoidettavalle ihoalueelle tun-tiin geelivoitelun jälkeen, jottei lääk-keen imeytyminen ihoon häiriytyisitai geeli leviäisi tarpeettomasti läis-kää ympäröivään ihoon.

Potilailla, joiden psoriaasi onvoimakkaan inflammatorinen, kan-nattaa aloittaa kahden viikon IV-ryhmän kortikosteroidihoidolla,minkä jälkeen jatketaan tatsarotee-nilla. Hoidon tehon ja siedettävyy-den parantamiseksi III-ryhmän kor-tikosteroidia voidaan käyttää vuoro-päivinä tatsaroteenin kanssa tai rin-nakkaishoitona kerran vuorokaudes-sa (7). Yleensä tatsaroteenihoito kes-tää 12 viikkoa. Tatsaroteenin turval-lisuutta ja tehokkuutta alle 18-vuo-tiailla ei ole selvitetty. Lääkettä eisaa käyttää raskautta suunnittelevil-la naisilla, raskaana olevilla eikäimetysaikana. Tatsaroteeni voidaanyhdistää metotreksaatti- ja siklospo-riinihoitoon, mutta ei systeemiseenretinoidiin, asitretiiniin.

Lähes unohdettu ditranoli

Tehokas psoriaasin paikallishoito-lääke on 1900-luvun alusta asti tun-nettu ditranoli eli antraliini. Sitä si-sältävä emulsiovoide on saanutmyyntiluvan viime vuonna, muttavalmistetta ei vielä tuotu kauppaan.Erityisluvalla ditranolilääkkeen saa-minen on mahdollista (8). Ex tem-pore -valmisteessa ditranolin voi se-koittaa 0,1–0,5 %:na perusvoitee-seen tai vaseliiniin. Ditranoli on hel-posti hapettuva ja inaktivoituva. Va-lolta suojaus ja antioksidanttienesim. askorbiinihapon lisäys (1 %)ex tempore -valmisteeseen parantaa

88 TABU 5.2000

sen säilyvyyttä. Ditranoli jarruttaakeratinosyyttien proliferaatiota jasen vaikutus saattaa välittyä myösihon immunologisesti aktiivisten so-lujen kautta (9).

Ditranolin kotikäyttö vaatii ko-keneen hoitohenkilökunnan anta-maa ”kädestä pitäen” -hoidonoh-jausta. Ditranolin haitat ovat ihoär-sytys ja tahraavuus: se värjää ter-veen ihon, tekstiilit ja kodin monetpintamateriaalit kuten kylpyhuo-neen muovikalusteet ja kaakeleidenvälit. Avohoitokäyttöön soveltuu ns.minuuttihoito; voidetta käytetäänvain ihottuma-alueille 10–30 mi-nuuttia kerran päivässä, minkä jäl-keen se pestään pois. Happaman pe-suaineen käyttö vähentää värjää-vyyttä. On varottava aineen joutu-mista silmiin tai limakalvoille ja sitätulee välttää taivealueilla. Ditranolion vailla systeemisiä haittavaikutuk-sia. Se soveltuu käytettäväksi lapsi-potilailla ja raskauden aikana. Tole-ranssia ei kehity.

Systeemihoidot ovat ihotauti-

lääkärin työkaluja

Sisäisiä psoriaasilääkkeitä harkitaanlaaja-alaisen ihottuman hoitoon, josmuu hoito ei ole riittävän tehokastatai jos potilaalla on hoitoväsymystä.Erytroderminen, märkärakkulainenja niveloireinen psoriaasi vaativatyleensä sisäisiä lääkkeitä. Hoitojenvuorottelulla pyritään vähentämääneri elimiin kohdistuvaa rasitetta ja

pienentämään lääkitysten pitkäai-kaisriskejä.

Metotreksaattia on käytetty psoriaasin hoidossa puoli vuosisataa

Metotreksaatti on foolihapon analo-gi. Se pääsee soluun folaattien kulje-tusjärjestelmän avulla ja salpaa so-lussa DNA-synteesissä tarvittaviaentsyymejä. Näin se hidastaa basaa-lisolujen vilkastunutta jakautumistapsoriaasiplakissa. Metotreksaatillaon myös anti-inflammatorinen jaimmunosuppressiivinen vaikutus.

Psoriaasin hoidossa metotrek-saatti annostellaan kerran viikossa.Tavanomainen annos on 7,5 mgkerta-annoksena tai jaettuna kol-meen osaan, jotka otetaan 12 tun-nin välein. Potilaat ovat tyytyväisiämetotreksaattihoitoon, koska vastesaavutetaan nopeasti eivätkä poti-laat yleensä havaitse sen käytöstä si-vuoireita. Osa potilaista saa meto-treksaatista pahoinvointia, jota voi-daan vähentää jakamalla annos, ot-tamalla lääke illalla ennen nukku-maan menoa tai käyttämällä pa-hoinvointilääkettä.

Pääosa metotreksaatista erittyyvirtsaan, joten lieväkin munuaistentoiminnanvajaus on otettava huomi-oon lääkkeen annostuksessa. Leuko-peniaa ja trombosytopeniaa, meto-treksaatin toksisia vaikutuksia, li-säävät ne lääkkeet, jotka syrjäyttä-vät sen plasman valkuaisesta. Tällai-

sia lääkkeitä ovat mm: sulfalääk-keet, erityisesti sulfonamidi-trime-topriimiyhdistelmät, tulehduskipu-lääkkeet, tetrasykliinit, penisilliinit,fenytoiini, difenyylihydantoiini, fu-rosemidi, kortikosteroidit, barbitu-raatit sekä probenesidi. Kipulääk-keistä parasetamoli tai dekstropro-poksifeeni eivät lisää näitä toksisiavaikutuksia. Luuydinsairaus on hoi-don kontraindikaatio. Potilaille,joilla on aktiivi tai hiljattain sairas-tettu mahalaukun tai pohjukais-suolen haavauma, hoitoa ei tulealoittaa. Foolihappolääkitystä esim.viitenä päivänä viikossa voidaankäyttää ehkäisemään metotreksaatinluuydintoksisuutta ja sen aiheutta-maa pahoinvointia.

Pitkäaikaiskäytön suurimmat ris-kit ovat maksafibroosi ja -kirroosi.Metotreksaattia ei aloiteta potilaille,jotka ovat hiljattain sairastaneetmaksatulehduksen tai joilla on mak-san toimintahäiriö. Muilla psoriaati-koilla maksavaurion riski on varsinpieni niin kauan kun metotreksaatinkokonaisannos on alle 1,5 g, mikävastaa neljän vuoden hoitoa 7,5 mgviikkoannoksella. Suuremmalla an-noksella riski lisääntyy, mutta siitäon varsin vaihtelevia arvioita (0–21%). Riskiä lisäävät potilaan korkeaikä, alkoholinkäyttö, ylipaino jadiabetes. Valitettavasti maksaentsyy-mien seuranta sen paremmin kuinmaksan kaikututkimuskaan eivätriitä osoittamaan alkavaa maksa-vauriota.

TT aa uu ll uu kk kk oo 11 .. SS ii ss ää ii ss ee ss tt ii kk ää yy tt ee tt tt ää vv ii ee nn pp ss oo rr ii aa aa ss ii ll ää ää kk kk ee ii tt tt ee nn oo mm ii nn aa ii ss uu uu kk ss ii ee nn vv ee rr tt aa ii ll uu aa (( 11 22 ))

AAssii tt rreett ii iinnii MMeettoottrreekkssaaaatttt ii SSiikklloossppoorr ii iinnii

Hinta Kallis Halpa Kallis

Vaikutuksen alku Hidas Nopea Nopea

Sivuoireita Ihon kuivuus, Pahoinvointi Ei

hiustenlähtö ym.

Luuydintoksinen Ei Osalla Ei

Maksatoksinen Osalla Osalla Harvoin

Luustovaikutuksia Harvoin Ei Ei

Munuaistoksinen Ei Ei Osalla

Kohottaa verenpainetta Ei Ei Osalla

Vaikutus lipidiarvoihin Osalla Ei Harvoin

Sikiöhaitta Teratogeeninen Teratogeeninen Ei?

Pääasiallisin vaikutus

kohdistuu solujen kypsymiseen solujen jakautumiseen immunologisiin mekanismeihin

TABU 5.2000 99

Seurantakeinoksi on suositeltumaksabiopsiaa (1,5 gramman koko-naisannosvälein), näin ei kuitenkaansäännönmukaisesti menetellä. Biop-sian tilalla ja seurannassa käytetääntyyppi III prokollageenin aminoter-minaalisen propeptidin mittaustaseerumista (10).

Metotreksaatin aiheuttamiakeuhkovaurioita ja lisääntynyttä in-fektiotaipumusta on kuvattu etenkinnivelreumaa sairastavilla, mutta pso-riaatikoilla nämä ovat harvinaisia(11). Hoitoa ei aloiteta, mikäli poti-laalla on aktiivi infektiosairaus. Po-tilaan pitää olla hoidon suhteen luo-tettava, eikä hänellä saa olla alkoho-liongelmaa. Absoluuttisia vasta-ai-heita metotreksaatin käytölle ovatraskaus ja imetys, ja raskautta suosi-tellaan vältettäväksi 12 viikkoalääkkeen käytön lopettamisesta.Miesten on syytä välttää konseptiotavielä 3 kuukautta hoidon päättymi-

sen jälkeen lääkkeen haitallisen siit-tiövaikutuksen vuoksi. Hoidon aloi-tukseen ja seurantaan liittyvät kont-rollit on esitetty taulukossa 2.

Asitretiini hilseilyttää psoriaasi-ihottuman näännyksiin

Asitretiinin on retinoidi, synteettinenA-vitamiinijohdos, joka vaikuttaapääasiassa solujen erilaistumiseen.Asitretiini on voimakkaasti terato-geeninen ja fertiili-ikäinen nainenvoi käyttää sitä vain, jos ehkäisystähuolehditaan luotettavasti hoidonajan sekä vielä kaksi vuotta hoidonpäätyttyä. Pitkä varoaika on tar-peen, koska osalla asitretiinihoitoasaaneista potilaista lääke metabo-loituu etretinaatiksi, jonka eliminaa-tion puoliintumisaika on keskimää-rin 120 päivää. Imetysaikana asitre-tiiniä ei luonnollisesti käytetä, ja ve-renluovutus on kiellettyä lääkityksen

ajan ja vuoden sen päättymisestä.Asitretiinillä ei ole todettu olevanhaitallista vaikutusta siittiöihin.

Asitretiiniä käytetään laaja-alai-sen, erytrodermisen ja lokaalisen se-kä generalisoituneen pustulaarisenpsoriaasin hoidossa. Jos potilaallaon vakava maksan tai munuaistentoiminnanvajaus, asitretiinin käyttöon kontraindisoitu. Lääkkeen aloi-tukseen ja seurantaan liittyvät tutki-mukset on listattu taulukkoon 2.

Asitretiinihoidon alussa ihottu-ma-alueet hilseilevät ja vaikuttavatentistä tulehtuneemmilta. Myös ter-veitten kämmen- ja jalkapohjien ihovoi hilseillä laajoina levyinä. Terveil-le ihoalueille voi ilmaantua psoriaa-sityyppisiä punoittavia ja hilseileviäläiskiä. Tämä vaihe menee ohi 6–8viikon kuluttua. Hilseilyvaihetta seu-raa ihottumaläiskien vaaleneminenja oheneminen parhaimmillaan oi-reettomuuteen asti. Retinoidilääki-

TT aa uu ll uu kk kk oo 22 .. SS ii ss ää ii ss ee nn pp ss oo rr ii aa aa ss ii ll ää ää kk ii tt yy kk ss ee nn ss ee uu rr aa nn tt aa

AAssiittrreettii iinnii MMeettoottrreekkssaaaattttii SSiikklloossppoorrii iinnii

Tutkimukset ennen fP-Kol B-Hb B-Hb

hoidon aloitusta fP-Trigly fB-Leuk fB-Leuk

P-ALAT B-Trom B-Trom

fP-Krea suositeltava fP-Krea fP-Krea (vähint. x 2)

U-Prot P-ALAT

P-ALAT Verenpainemittaus

S-PIIINP (prokollag. III

aminoterminaalinen

propeptidi) suositeltava

Seurantatutkimukset fP-Kol Samat kuin yllä Samat kuin yllä

fP-Trigly

P-ALAT

Seurantatutkimusten 2 viikon välein 2 kk, Muut paitsi S-PIIINP 2 viikon välein 2 kk,

ajoitus sitten 2–3 kk välein 2 viikon välein 2 kk, sitten 2–3 kk välein

sitten 2–3 kk välein

S-PIIINP 1/2–1 v välein

Huom. Diabeetikkojen verensokeri- Jos potilaalle ilmaantuu yskää, Tarvittaessa P-K, S-Mg

kontrollit tiheämmin hoidon hengenahdistusta tai kuumei- Lääkeinteraktioita on paljon.

alussa. lua, ota thorax-rtg intersti- Muiden munuaistoksisten

tiellin keuhkoreaktion lääkkeiden samanaikaista

2–3 v yhtäjaksoisen käytön jälkeen poissulkemiseksi. käyttöä pitää välttää.

(kertynyt kokonaisannos n. 25 g)

röntgenkontrolli suositeltava Muista interaktiot.

luutumispoikkeamien

selvittämiseksi.

1100 TABU 5.2000

tyksen jälkivaikutus on pitkä, oi-reettomuus voi kestää kuukausialääkkeen lopettamisen jälkeen. Li-makalvojen kuivumisoireita, lisään-tynyttä hiustenlähtöä ja kynsivallientulehdusta voi esiintyä potilastahaittaavalla tavalla. Lievään A-vita-miinimyrkytykseen viittaavia oireitakuten päänsärkyä ja lihasarkuuttaesiintyy harvoin ja nämä oireet ovatyleensä ohimeneviä.

Pitkäaikaiskäyttöön liittyviähaittavaikutuksia ovat hepatotoksi-suus, seerumin triglyseridi- ja koles-terolipitoisuuden suureneminen sekäluustomuutokset. Hoitojaksojenkesto määräytyy osittain siitä, ilme-neekö tämäntyyppisiä sivuvaikutuk-sia. Mikäli maksaentsyymiarvotsuurenevat vain vähän ja tasapai-nottuvat seurannassa hieman ko-honneelle tasolle, ei tämä edellytähoidon lopettamista. Seerumin ras-va-arvojen kohoaminen korjaantuuhoidon lopettamisen myötä. Vuosiakestäneeseen retinoidilääkitykseenvoi liittyä luunmuodostuksen häi-riöitä, kuten selkänikamien osteo-fyyttimuodostusta sekä ektooppistakalkkeutumista anteriorisessa spi-naaliligamentissa tai pitkien jäntei-den insertiokohdissa (DISH-synd-rooma = diffuse idiopathic skeletalhyperostosis) (13).

Immuunijarru siklosporiini

Autoimmuunireaktiota jotakin epi-dermiksen antigeenia kohtaan aja-tellaan yhdeksi vaiheeksi psoriaasinsyntymekanismissa. Siklosporiini onimmunosuppressiivinen ja anti-in-flammatorinen. Psoriaasi hoituu sik-losporiinilla tehokkaasti ja nopeasti,mutta lääke varataan vaikean psori-aasin hoitoon niissä tapauksissa,joissa muu hoito on tehoton tai so-pimaton. Siklosporiinia ei pidäaloittaa potilaille, joilla on hoita-mattomia infektioita, immuunipuu-tos tai anamneesissa maligniteetti.Runsaasti UV-valohoitoja saaneillapotilailla siklosporiinihoidon aloit-taminen vaatii erityistä harkintaa,jottei tarpeettomasti lisätä potilaanvalosyöpäriskiä. Hoidon aloitukseenja seurantaan liittyvät tutkimuksetilmenevät taulukosta 2. Hoitoa eipidä aloittaa potilaalle, jolla on epä-normaali munuaisten toiminta taihoitamaton verenpainetauti.

Siklosporiiniannostus psoriaasin

hoidossa on 2–5 mg/kg vuorokau-dessa. Kolmen kuukauden aikanasaavutetaan yleensä hyvä hoitovai-kutus, jonka jälkeen pienempikinannos riittää ylläpitämään hoitotu-loksen, mutta pitkäaikaishaittojenminimoimiseksi on perusteltua suo-sitella kohtalaisen lyhyitä hoitokuu-reja. Hoidon lopettaminen asteittainvoi pidentää oireetonta ajanjaksoa(14).

Pitkäaikaishoitoon liittyy nefro-patiariski. Hoidon aikana ei pitäisikäyttää muita munuaistoksisia lääk-keitä. Mikäli lääkityksen aloitusvai-heessa fP-Krea suurenee lähtöarvos-ta yli 30 %, vähennetään vuorokau-siannosta 0,5–1 mg/kg muutamanviikon välein, kunnes kreatiniini pa-laa hyväksyttävään vaihteluväliin.Mikäli verenpainearvot nousevat yli160/95, siirrytään vähäsuolaiseenruokavalioon ja tarvittaessa aloite-taan verenpainelääkitys siklospo-riinihoidon yhteyteen sopivalla ve-renpainelääkkeellä.

Mitä on UV-valohoito ja mihin

hoitoon sen voi yhdistää?

Helioterapia eli oleskelu etelän au-ringossa on hoitomuoto, jota psori-aatikot arvostavat ja moni muu ka-dehtii, mutta 3–4 viikon poissaoloaiheuttaa työikäisille ja perheellisillemonia käytännön järjestelyongel-mia. Sairaanhoitolaitoksien UV-lait-teilla toteutettu hoito onkin tavalli-sin valohoitomuoto. UV-hoitolait-teet luokitellaan UVA- ja UVB-tyyp-peihin. Ultraviolettisäteiden psori-aasia parantava teho rajoittuu eryte-matogeeniselle UVB-kaistalle, jahoito (UVB ja SUP) vaikuttaa anti-inflammatorisesti ja immunosupp-ressiivisesti. Fotokemoterapiassa eliPUVA-hoidossa iho herkistetään si-säisesti tai ulkoisesti psoraleenilääk-keellä ja altistetaan UVA-säteille(psoraleeni + UVA). Soluvaikutuk-seltaan PUVA-hoito on sytostaatti-hoitoa: psoraleenimolekyyli sitoutuuUVA-säteilyn aktivoimana tuman

TT aa uu ll uu kk kk oo 33 .. MM ii nn kk ää hh oo ii tt oo mm uu oo dd oo nn vv aa ll ii tt ss ee nn ?? (( 11 66 ))

PPssoorr iiaaaassii ttyyyyppppii LLääiisskkiieenn llaaaattuu HHooii ttoo

MMuuuuttaammiiaa llääiisskkiiää Ohuet Ditranoli

Kalsipotrioli

Kortikosteroidi

Tatsaroteeni

Terva

Paksut Ditranoli

Kalsipotrioli

IV ryhmän kortikosteroidi

Tatsaroteeni

UUsseeii ttaa llääiisskkiiää Ohuet Ditranoli

Kalsipotrioli

Tatsaroteeni

Terva

Ohuet, lisääntymässä UVB, SUP

Paksut Ditranoli (+ UVB)

Kalsipotrioli (+UVB)

Tatsaroteeni (+UVB)

RRuunnssaaaasstt ii llääiisskkiiää (> 15) Ohuet, pienet UVB,SUP

Paksut, laajat PUVA

LLaaaajjaa--aallaaiinneenn,, eerryyttrroo-- Asitretiini

ddeerrmmiinneenn ttaaii ppuussttuullaaaarr ii -- Asitretiini + UV-valohoito

nneenn iihhoottttuummaa Metotreksaatti

Siklosporiini

TABU 5.2000 1111

DNA:han estäen solun jakautumista.UV-valohoitoja saavat psoriaasipoti-laat kuuluvat erikoislääkärin valvon-taan.

Yleisesti ottaen kaikki psoriaasinpaikallishoidot soveltuvat käytettä-väksi UV-valohoitojen rinnalla, kun-han otetaan huomioon, että terva-valmisteet herkistävät ihoa ultra-violettisäteille, että valotus kalsi-potriolilla tai ditranolilla juuri voi-dellulle iholle vie tehoa näistä lääk-keistä ja että salisyylihappo on UV-suoja-aine (15). Yhdistämällä UV-valohoitoon paikallishoito voidaankokonais-UV-annosta pienentää taihoitotulosta tehostaa, mutta on hy-vä muistaa, että potilaat ajoittainkyllästyvät ja väsyvät paikallishoi-toihin ja arvostavat helppoa hoito-jaksoa pelkällä UV-valohoidolla. Si-säisistä psoriaasilääkkeistä asitretiinisopii erinomaisesti yhdistettäväksiUV-valohoitoihin, koska se normali-soi solujen uudistumista ja toimii si-ten jarruna ihosyöpäriskille. Meto-treksaatin tai siklosporiinin yhdistä-minen UV-valohoitoihin on sopima-tonta lisääntyneen karsinogeneesi-vaaran vuoksi.

Tulevaisuudennäkymiä

Psoriaasin patogeneesin yhä tarkem-pi tunteminen mahdollistaa hoitojenkehittämisen ja kohdentamisen täs-mällisemmin patogeneesin eri vai-heisiin. Aktiivisen tutkimuksen koh-teina ovat genetiikka, immunologia,solujen väliset signaalit sekä tran-skriptiotekijät.

Psoriaasin paikallishoitoon kehi-tetään uusia D3-vitamiinin analogeja(takalsitoli ja 22-oksakalsitrioli elimaksakalsitoli). Retinoideista ontutkittu systeemistä beksaroteeniakeskivaikean ja vaikean psoriaasinhoidossa. Liarotsoli taas on imidat-solijohdos, joka inhiboi sytokromiP450 -riippuvaista retinoidihaponmetaboliaa ja lisää näin veren reti-noidihappokonsentraatiota. Immu-noterapian alueella tutkittavana onmm. immunosuppressiivinen inter-leukiini-10 ja ihmisen monoklonaali-nen anti-IL8 vasta-aine. Lisäksi pyri-tään kehittämään hoitoyhdistelmiänykyisin käytössä oleviin psoriaasinsysteemihoitoihin, esim. rapamysiini(sirolimus) yhdistettynä pieniannok-siseen siklosporiinihoitoon. Geneet-tisten tutkimusten tarjoama tieto voi

tulevaisuudessa tehdä mahdolliseksijopa psoriaasin geeniterapian.

Kiitämme professori ChristerJansénia arvokkaista kommenteista.

Kirjallisuutta

1. Chiaretti A, Schembri WismayerD, Tortolo l, Piastra M, Polidori G.Salicylate intoxication using a skinointment. Acta Paediatr 1997; 86:330-331.

2. van der Vleuten CJM, van Vlij-men-Willems IMJJ, de Jong EMGJ,van de Kerkhof PCM. Clobetasol-17-propionate lotion under hydro-colloid dressing (Duoderm ET) onceweekly versus unoccluded clobeta-sol-17-propionate ointment twicedaily in psoriasis: an immunohisto-chemical study on remission and re-lapse. Arch Dermatol Res 1999;291: 390-395.

3. Ashcroft DM, Li Wan Po A, Wil-liams HC, Griffiths CEM. Systemicreview of comparative efficacy andtolerability of calcipotriol in treatingchronic plaque psoriasis. Br Med J2000; 320: 963-967.

4. Kragballe K, Barnes L, HambergKJ, Hutchinson P, Murphy F, MöllerS, Ruzicka T, van de Kerkhof PCM.Calcipotriol cream with or withoutconcurrent topical corticosteroid inpsoriasis: tolerability and efficacy. Br J Dermatol 1998; 139: 649-654.

5. Johnson A, Chandraratna RAS.Novel retinoids with receptor select-ivity and functional selectivity. Br JDermatol 1999; 140 (Suppl. 54): 12-17.

6. Marks R. The role of tazarotenein the treatment of psoriasis. Br JDermatol 1999; 140 (Suppl. 54): 24-28.

7. Gollnick H, Menter A. Combina-tion therapy with tazarotene plus atopical corticosteroid for the treat-ment of plaque psoriasis. Br J Der-matol 1999; 140 (Suppl. 54): 18-23.

8. Volden G, Bjornberg A, Tegner E,Pedersen NB, Pla Arlés U-B et al.Short contact treatment at homewith Micanol. Acta Derm Venereol(Stockh) 1992; Suppl.172: 20-22.

9. Shroot B. Mode fo action of dith-ranol, pharmacokinetics, dynamics.Acta Derm Venereol (Stockh) 1992;Suppl. 172: 10-12.

10. Broffa MJ, Smith A, ChalmersRJG, Mitchell DM, Rowan B, War-nes TW, Shomaf M, Haboubi NY.Serum type III procollagen amino-peptide for assessing liver damage in methotrexate-treated psoriatic pa-tients. Br J Dermatol 1996; 135:538-544.

11. Zachariae H. Methotrexate side-effects. Br J Dermatol 1990; Suppl.36: 127-133.

12. Koulu L, Jansén C. Vaikeanihopsoriaasin lääkehoito. SuomenLääkärilehti 1993; 12: 1110-1115.

13. Katz HI, Waalen J, Leach EE.Acitretin in psoriasis: an overview ofadverse effects. J Am Acad Dermatol1999; 41(3 Pt 2): 7-12.

14. Ho VC, Griffiths CEM, AlbrechtG, Vanaclocha F, Leon-Dorates G,Atakan N, Reitamo S, JohannessonA, Mörk NJ, Clarke P, Pfister P,Paul C for the PISCES study group.Intermittent short courses of cyclos-porin (Neoral) for psoriasis unres-ponsive to topical therapy: a 1-yearmulticentre, randomized study. Br J Dermatol 1999; 141: 283-291.

15. Jansén C. Valohoidot. KirjassaIhotaudit (toim: Havu, Hannuksela,Jansén, Karvonen, Reunala) Kustan-nus Oy Duodecim 1998; 379-389.

16. Lauharanta J. Psoriaasin hoito.Duodecim 1993; 109: 441-447.

1122 TABU 5.2000

PPeekkkkaa JJaarrhhooFAT

TToommii JJäärrvviinneenn DOSENTTI

Farmaseuttisen kemian laitos Kuopion yliopisto

Syklodekstriinit – perustutkimuksesta lääkkeisiin

Syklodekstriinejä sisältäviä lääkeval-misteita on markkinoilla mm. Japa-nissa, Yhdysvalloissa ja useissa Eu-roopan maissa. Suomessa on tällähetkellä markkinoilla ainakin neljäsyklodekstriiniä sisältävää lääkeval-mistetta. Syklodekstriinien käyttölääkkeissä ei kuitenkaan ole yleisty-nyt niin nopeasti kuin tutkijat vielämuutama vuosi sitten arvioivat. Täl-lä hetkellä kuitenkin uskotaan vah-vasti, että syklodekstriiniteknologiaon siirtymässä perustutkimuksestateollisiin sovellutuksiin. Taulukossa1 on esitetty yleisimmät syyt syklo-dekstriinien käyttöön lääkevalmis-teissa.

Syklodekstriinit ovat rengas-

sokereita

Syklodekstriinit ovat glukoosiyksi-köistä muodostuneita rengasraken-teisia sokerimolekyylejä, jotka jae-taan luonnon syklodekstriineihin janäistä valmistettuihin puolisynteetti-siin johdoksiin (1). Luonnon syklo-dekstriinit ovat bakteerien tärkke-lyksestä muodostamia syklisiä hajo-amistuotteita, joita tuotetaan nyky-ään entsymaattisesti. Glukoosiyksi-köiden määrän perusteella syklo-dekstriinit jaetaan α-, β- ja γ-syklo-dekstriineihin, jotka ovat muodostu-neet kuudesta, seitsemästä tai kah-deksasta glukoosiyksiköstä. Lääk-keissä yleisimmin käytetty syklo-

dekstriini on luonnon β-syklodeks-triini, jonka ongelmana on kuiten-kin sen parenteraaliseen annoste-luun liittyvä munuaistoksisuus.Oraalisessa annostelussa luonnon β-syklodekstriinillä ei ole toksisia vai-kutuksia, koska syklodekstriinit ei-vät imeydy ruuansulatuskanavasta.Tutkituimpia syklodekstriinijohdok-sia ovat hydroksipropyyli- ja sulfo-butyylieetterijohdokset, jotka on ke-hitetty lähinnä parenteraalista anto-tapaa varten. Kyseisten syklodeks-triinijohdosten vesiliukoisuus onhuomattavasti suurempi kuin luon-non β-syklodekstriinin eikä niillä oleluonnon β-syklodekstriinin liittyväämunuaistoksisuutta (2).

Syklodekstriinit on uusi farmaseuttinen apuaineryhmä, joka on kehitetty parantamaan huonostiveteen liukenevien lääkeaineiden farmaseuttisia ja biofarmaseuttisia ominaisuuksia.

TTaauulluukkkkoo 11.. YYlleeiissiimmmmäätt ssyyyytt ssyykkllooddeekkssttrrii iinniieenn kkääyyttttöööönn llääääkkkkeeiissssää jjaa ssyykkllooddeekkssttrrii iinniieenn kkääyyttöönn eettuujjaa

Lääkeaineen huono vesiliukoisuus Lääkeaineesta ei voi valmistaa liuosformulaatiota (injektionesteet, infuusionesteet,silmätipat). Lääkeaineen kompleksointi syklodekstriiniin lisää lääkeaineen pitoisuutta vesiliuoksessa, mikä mahdollistaa liuosmuotojen kehittämisen.

Lääkeaineen huono liukenemisnopeus Lääkeaine ei imeydy ruuansulatuskanavasta tai sen vaikutus alkaa liian hitaasti, koska lääkeaineen liukenemisnopeus on liian pieni. Lääkeaineen kompleksointi syklo-dekstriiniin lisää lääkeaineen liukenemisnopeutta, mikä nopeuttaa lääkeaineen vaiku-tuksen alkamista ja saattaa lisätä biologista hyötyosuutta.

Lääkeaineen huono kemiallinen säilyvyys Lääkeaineella on huono säilyvyys kiinteässä tai liuosmuotoisessa lääkkeessä. Lääkeai-neen kompleksointi syklodekstriiniin lisää yleensä lääkeaineen kemiallista säilyvyyttä (kompleksointi estää esim. vesimolekyylin reagoinnin lääkeainemolekyylin kanssa).

Lääkeaineen paikallinen ärsytys Lääkeaineen aiheuttama paikallinen ärsytys estää lääkkeen käytön tai vähentää potilaan hoitomyöntyvyyttä. Lääkeaineen kompleksointi syklodekstriiniin vähentää lääkeaineen aiheuttamaa paikallista ärsytystä, koska lääkeaine on ennen imeytymis-tään suureksi osaksi syklodekstriinimolekyylin sisällä.

Lääkeaineella on paha maku/haju Lääkeaineen paha maku/haju vähentää potilaan hoitomyöntyvyyttä. Lääkeaineen kompleksointi syklodekstriiniin vähentää lääkkeen pahaa makua/hajua.

TABU 5.2000 1133

Syklodekstriinit lääkkeissä

Taulukossa 2 luetellaan tällä hetkel-lä kaupan olevia syklodekstriinejäsisältäviä lääkevalmisteita. Luonnonsyklodekstriinien lisääntyneen käy-tön myötä myös niiden hinta on vii-me vuosina laskenut. Esimerkiksiluonnon β-syklodekstriinin kilohintaon nykyään alle 5 dollaria.

Syklodekstriinijohdoksilla toisinkuin luonnon α− ja β-syklodekstrii-nillä ei ole monografioita farmako-peoissa. Hydroksipropyyli-β-syklo-

dekstriiniä sisältävää valmistetta(Sporanox) on kuitenkin myynnissäEuroopassa ja USA:ssa. Lisäksi Na-tional Cancer Institute (USA) tekeefaasi III:n tutkimuksia rintasyövänhoitoon kehitetyllä uudella lääkeai-neella (flavopiridoli), jonka iv-for-mulaatio sisältää hydroksipropyyli-γ-syklodekstriiniä (3). Sulfobutyyli-eetteri-β-syklodekstriiniä sisältäviälääkevalmisteita ei ole vielä markki-noilla. USA:ssa kyseistä syklodeks-triiniä markkinoivan yrityksen koti-sivulla (www.cydexinc.com/main-2.html) kerrotaan useiden sulfobu-tyylieetteri-β-syklodekstriiniä sisältä-vien lääkeainevalmisteiden olevanUSA:ssa faasi II:n ja faasi III:n tutki-muksissa ja yhden hakemuksen joUSA:n lääkeviranomaisten (FDA) ar-vioitavana.

Miksei käyttö ole vielä

yleistynyt?

Eräs syy tähän on hydroksipropyyli-ja sulfobutyylieetteri-β-syklodeks-triinin kemiallinen rakenne. Kyseis-tet syklodekstriinijohdokset eivät ni-

mittäin koostu vain yhdestä mole-kyylistä, vaan ne ovat satojen, jopatuhansien eri isomeerien seoksia (4).Tämä puolestaan vaikeuttaa myynti-lupahakemuksien viranomaiskäsitte-lyä, koska lääkeaineen ja syklo-dekstriinimolekyylien muodostamienkompleksien tarkkaa rakennetta eipystytä määrittämään. Toinen ongel-ma on näiden syklodekstriini-johdosten (patentit yhä voimassa)korkea hinta. Molemmat syklodeks-triinijohdokset ovat läpikäyneet laa-jat eläimillä ja ihmisillä tehdyt tok-sisuustutkimukset, joissa iv. antoonliittyvää toksisuutta ei ole havaittu.Yleisesti uskotaankin, että FDA:nhyväksyntä ensimmäiselle syklo-dekstriinijohdosta sisältävälle iv-val-misteelle avaa ovet syklodekstriini-johdosten kaupalliselle hyödyntämi-selle.

Syklodekstriiniformulaation

patentoitavuus

Lääketeollisuuden kannalta oleellistaon syklodekstriinejä sisältävien

Taulukko 2. Esimerkkejä markkinoilla olevista syklodekstriinejä sisältävistä lääkevalmisteista

Kauppanimi Lääkeaine Syklodekstriini Lääkemuoto Valmistaja

Technescan* Furomiini, trifosmiini γ-CD Injektiokuiva-aine Mallinckrodt

Prostarnom PGE2 β-CD Resoribletti Ono, Japani

Prostavasin 500 PGE1 α-CD Infuusioneste Ono, Japani

Brexin Piroksikaami β-CD Tabletti Chiesi, Italia (Brexidol*) (Nycomed, Norja)

Nitropen Glyseryylinitraatti β-CD Resoribletti Nippon Kayaku, Japani

Meiact ME1207 (kefalosporiini) β-CD Tabletti Meiji Seika, Japani

Suramyl Tiaprofeeni β-CD Tabletti Roussel-Maestrelli, Italia

Dexocort Hydrokortisoni HP-β-CD Suuvesi Islandic Pharmaceuticals

Sporanox* Itrakonatsoli HP-β-CD Liuos Janssen, Belgia/USA

Clorocil Kloramfenikoli ME-β-CD Silmätippaliuos Oftalder, Portugali

Rigidur Alprostadiili α-CD Injektioneste Ferring, Tanska

Nicorette* Nikotiini β-CD Resoribletti Pharmacia&Upjohn, Ruotsi

* =markkinoilla myös Suomessa γ-CD =luonnon γ-syklodekstriiniα-CD =luonnon α-syklodekstriiniβ-CD =luonnon β-syklodekstriiniHP-β-CD =hydroksipropyyli-β-syklodekstriiniME-β-CD =metyloitu β-syklodekstriini

β-syklodekstriini (Betadex)

1144 TABU 5.2000

uusien valmisteiden patentoitavuus.Yleissääntö on, että syklodekstrii-nien käyttöön pohjautuva uusi for-mulaatio voidaan patentoida, jossyklodekstriini-lääkeainekompleksil-la voidaan selvästi parantaa lääkeai-neen fysikokemiallisia ja farmaseut-tisia ominaisuuksia. Mikäli uudessaformulaatiossa käytetään esim. hyd-roksipropyyli- tai sulfobutyylieetteri-β-syklodekstriiniä, on uuden formu-laation kehittäjäyrityksen kuitenkinneuvoteltava syklodekstriinin käyt-töoikeuksista kyseisten syklodeks-triinijohdoksen patenttioikeuksienomistajan kanssa. Luonnon syklo-dekstriinien etuna syklodekstriini-johdoksiin verrattuna on se, etteiniitä luonnonyhdisteinä voi paten-toida. Lääkeaineen ja luonnon syk-lodekstriinin muodostama komplek-si voidaan kuitenkin patentoida, jossillä on saavutettu yleiset patenttiinvaadittavat ominaisuudet.

Syklodekstriinien lääkekäytön

tulevaisuudennäkymät

Syklodekstriinitutkimus on näihinpäiviin asti keskittynyt lähinnä pie-niin lääkeainemolekyyleihin sekä ta-vallisimpiin lääkkeen antoreitteihin.Viimeaikaiset tutkimukset ovat toi-saalta osoittaneet, että syklodekstrii-niteknologiaa voidaan soveltaa myösmolekyylikooltaan suuriin lääke-ainemolekyyleihin ja uusiin lääkkeenantoreitteihin. Syklodekstriinien onmm. havaittu parantavan proteiinienja peptidien vesiliukoisuutta sekä ke-miallista ja entsymaattista säilyvyyt-tä, mikä lisää näiden lääkeaineidenkäyttökelpoisuutta (5). Viime aikoi-na syklodekstriiniteknologiaa on so-vellutettu myös nenän kautta, kielenalle ja keuhkojen kautta tapahtu-vaan lääkkeen antoon. Nenän kaut-ta tapahtuvassa annostuksessa onmm. hormonien ja peptidien imeyty-mistä parannettu ns. metyloitujensyklodekstriinien avulla, jotka ovatpatenttivapaita luonnon β-syklo-dekstriinistä valmistettuja puolisyn-teettisiä johdoksia. Myös kielen alleannettavissa lääkevalmisteissa onsaatu hyviä tuloksia syklodekstrii-nien avulla. Kyseisissä valmisteissasyklodekstriinikompleksoinnin tar-koituksena on yleensä lisätä lääkeai-neen liukenemisnopeutta, ja niissävoidaan käyttää luonnon β-syklo-dekstriiniä, joka soveltuu hyvin

oraaliseen annostukseen. Tilanne onkuitenkin toinen keuhkojen kauttatapahtuvassa lääkinnässä, jossa onhavaittu, että syklodekstriinit imey-tyvät nopeasti systeemiseen veren-kiertoon (6). Syklodekstriinien käyt-tö inhalaatioissa on ollut hyvin vä-häistä näihin päiviin asti, mutta vii-me aikoina kiinnostus on tälläkinalueella selvästi lisääntynyt.

Eräs käytännön ongelma, johonsyklodekstriinien käytön yhteydessäusein törmätään, on syklodekstrii-nien vaikutus tablettiformulaationmassaan. Tästä syystä suun kauttaannettavissa valmisteissa syklo-dekstriinejä käytetäänkin yleensä pa-rantamaan vain sellaisten lääkeainei-den farmaseuttisia ominaisuuksia,joiden terapeuttinen annos on vainmuutamia kymmeniä milligrammo-ja. Viimeaikaiset tutkimukset ovatkuitenkin osoittaneet, että syklo-dekstriinikompleksointia voidaanhuomattavasti parantaa vesiliukois-ten polymeerien (7), lääkeaineentiettyjen suolojen (8) sekä ympäris-tön sopivan pH:n avulla, mikä lisääsyklodekstriiniteknologian käyttö-mahdollisuuksia merkittävästi tule-vaisuudessa.

Pohjoismainen syklodekstriini-

teknologiaverkosto

Kuopion yliopisto koordinoi vuonna2000 aloitettua pohjoismaista syklo-dekstriiniteknologiaverkosto-projek-tia, jonka tavoitteena on siirtää syk-lodekstriiniosaamista yliopistoistapohjoismaisiin lääkeyrityksiin. Tällähetkellä projektissa on mukanaKuopion yliopiston lisäksi Oslon jaIslannin yliopistot sekä lääkeyrityk-siä Suomesta, Ruotsista ja Islannista.Projekti järjestää 18. joulukuutaHelsingissä kansainvälisen syklo-dekstriinien käyttöä lääkevalmisteis-sa käsittelevän seminaaripäivän, jos-ta lisätietoja antaa Pekka JarhoKuopion yliopistosta (pekka.jar-ho@uku.fi).

Kirjallisuutta

1. Järvinen T. Syklodekstriinit lääke-valmisteiden kehittämisessä. Kemia-Kemi 1996; 23: 206 - 209.

2. Irie T, Uekama K. Pharmaceuticalapplications of cyclodextrins III. Toxicological issues and safety evaluation. J. Pharm. Sci. 1997; 86:147- 162.

3. Zhang M-Q, Rees D. A review ofrecent applications of cyclodextrinsfor drug disscovery. Exp. Opin.Ther. Patents 1999; 9: 1697 - 1717.

4. Thompson D. Cyclodextrins -enabling excipients: their presentand future use in pharmaceuticals.Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst.1997; 14: 1 - 104.

5. Irie T, Uekama K. Cyclodextrinsin peptide and protein delivery. Adv.Drug Del. Rev. 1999; 36: 101 - 123.

6. Rajewski R, Stella V. Pharmaceu-tical applications of cyclodextrins. 2.In vivo drug delivery. J. Pharm. Sci.1996; 85: 1142 - 1169.

7. Savolainen J, Järvinen K, TaipaleH, Jarho P, Loftsson T, Järvinen T.Co-administration of a water-solublepolymer increases the usefulness ofcyclodextrins in solid oral dosageforms. Pharm. Res. 1998;15: 1696 -1701.

8. Redenti E, Szente L, Szejtli J.Drug/cyclodextrin/acid multicompo-nent systems. Properties and pharm-aceutical application. J. Pharm. Sci.2000; 89: 1 - 8.

TABU 5.2000 1155

Jälkiehkäisyvalmisteet

Jälkiehkäisyvalmisteiden tarkkaavaikutusmekanismia ei tiedetä, ku-ten niiden vaikutusta itse hedelmöi-tymiseen, mutta ne saattavat estääovulaatiota ja munasolun kiinnitty-mistä ja muuttavat luteaalivaiheenprogesteronieritystä. Ne eivät tehoaenää munasolun kiinnittymisen jäl-keen. On jonkun verran näyttöä sii-tä, että niiden teho on parempi en-nen ovulaatiota kuin sen jälkeen.Aluksi jälkiehkäisyyn käytettiin suu-riannoksista estrogeenia, sitten eti-nyyliestradiolin ja dl-norgestreelinyhdistelmää, ja nyt on mahdollistakäyttää myös pelkkää levonorgest-reelia.

Valmisteet

Suomessa on ollut kaupan vuodes-ta 1986 lähtien 50 µg etinyyliestra-diolia ja 250 µg levonorgestreelia si-sältävä Neo-Primovlar (Schering )reseptilääkkeenä jälkiehkäisyyn 4tabletin pakkauksessa. Kaksi ensim-mäistä tablettia otetaan mahdolli-simman pian yhdynnän jälkeen, vii-meistään 72 tunnin kuluttua yhdyn-nästä, ja jäljellä olevat kaksi tablet-tia, kun 12 tuntia on kulunut kah-den ensimmäisen tabletin ottamises-ta.

Kesäkuussa tuli reseptilääkkeenäkauppaan pelkästään levonorgest-reelia 750 µg sisältävä Norlevo-val-miste (Laboratoire HRA Pharma)jälkiehkäisyyn 2 tabletin pakkauk-sessa. Ensimmäinen tabletti on otet-tava niin pian kuin mahdollista yh-dynnän jälkeen, mieluummin 12tunnin kuluessa ja enintään 72 tun-nin kuluessa yhdynnästä. Toinentabletti tulee ottaa aikaisintaan 12tunnin ja viimeistään 24 tunnin ku-

luttua ensimmäisen tabletin ottami-sesta.

Norlevo on ollut itsehoitolääk-keenä Ranskassa toukokuusta 1999alkaen ja elokuusta alkaen myösNorjassa. Neo-Primovlar on valmis-tajan linjan mukaisesti reseptilääke.

Teho

Levonorgestreelin käytöstä jälkieh-käisyssä on julkaistu kolme kont-rolloimatonta tutkimusta 1980-lu-vulla. Kahdessa WHO:n sponso-roimassa tutkimuksessa 1990-luvul-la, joihin satunnaistettiin 880 ja 1 998 naista (laajemmassa kaksois-sokkotutkimuksessa mukana mm.Ruotsi, Englanti ja USA), verrattiinetinyyliestradiolin ja levonorgestree-lin yhdistelmää ja pelkkää levonor-gestreelia. Näissä tutkimuksissa en-sisijainen päätetapahtuma oli suun-nittelematon raskaus. Toissijaisinamuuttujina tarkasteltiin haittavai-kutuksia ja kuukautisvuodoissa ta-pahtuvia muutoksia. Levonorgest-reeli oli vähintään yhtä tehokaskuin etinyyliestradiolin ja levonor-gestreelin yhdistelmähoito. Levo-norgestreelihoidot epäonnistuivat2,9 ja 1,1 %:lla ja hormoniyhdistel-mähoidot vastaavasti 3,5 ja 3,2%:lla (ero ei ollut tilastollisestimerkitsevä). Kun WHO:n monikes-kustutkimuksessa arvioitiin estynei-den raskauksien määrä jakamallahavaitut raskaudet odotettavissa ol-leiden raskauksien lukumäärällä(myös syklin päivä otettiin huomi-oon), osoittautui, että raskaus estyiyhdistelmähoidolla 58 %:lla ja le-vonorgestreelilla 85 %:lla tapauk-sista. Teho laskee ottoajankohdanviivästyessä.

Turvallisuus

WHO:n tutkimuksissa pahoinvoin-tia ja oksentelua esiintyi merkitse-västi vähemmän käytettäessa pelk-kää levonorgestreelia kuin etinyy-liestradiolin ja levonorgestreelin yh-distelmää, mistä on etua välittö-mästi ja mahdollisesti hoidon kliini-sen tehon kannalta. Yhdistelmäval-miste aiheutti pahoinvointia 50,5%:lla ja oksentelua 18,8 %:lla nai-sista, levonorgestreeli vastaavastivain 23,1 ja 5,6 %:lla. Hoitoa vä-littömästi seuraavassa kuukautis-kierrossa ei havaittu merkittäviäpoikkeamia kummallakaan hoitota-valla.

Progestiinit hidastavat muna-solun kulkua munanjohtimissa, jo-ten niiden käyttöä ei suositella nai-sille, joilla on ollut ektooppinenraskaus tai salpingiittia. Norlevoaei suositella myöskään vaikeassamaksan vajaatoiminnassa eikäCrohnin taudissa. Neo-Primovlarinvalmisteyhteenvedossa mainitaanvasta-aiheiksi valtimoiden ja laski-moiden tromboemboliset sairaudet,maksakasvaimet sekä rinta- jakohtusyöpä, joskin 4 tabletin sisäl-tämään etinyyliestradioliin liittyväriski on enemmän teoreettinen.

Jälkiehkäisyvalmisteita ei pidämäärätä, jos naisen epäillään ole-van raskaana, vaikkakaan terato-geenisuutta ei ole osoitettu.

Norlevo ja Neo-Primovlar eivätaiheuta aborttia, toisin kuin anti-progestiini mifepristonia sisältävävalmiste Mifegyne, joka keskeyttääraskauden hedelmöittyneen muna-solun kiinnittymisen jälkeen.

RRiiiittttaa TTookkoollaa

LKT, YLILÄÄKÄRI

LääkeinformaatioyksikköLääkelaitos

U u t t a l ä ä k k e i s t ä

Jälkiehkäisyllä tarkoitetaan sellaista hoitoa, jossa kiireellisesti käytettävän lääkkeen tarkoituksenaon estää naisen raskaaksi tuleminen suojaamattoman yhdynnän jälkeen tai raskaudenehkäisyn epä-onnistuessa. Jälkiehkäisyvalmisteilla pystytään estämään huomattava määrä raskaudenkeskeytyk-siä ja ei-toivottuja synnytykseen johtavia raskauksia.

1166 TABU 5.2000

Brintsoliamidi on hiilihappoanhyd-raasi-II:n estäjä. Hyväksytty käyttö-aihe on kohonneen silmänsisäisenpaineen alentaminen okulaarihyper-tensiossa ja avokulmaglaukoomassajoko yksinään, elleivät beetasalpaa-jat tehoa tai niitä ei voida käyttää,tai yhdessä beetasalpaajan kanssa.Annos on yksi tippa silmään tavalli-sesti kaksi kertaa vuorokaudessa.

Farmakologia

Brintsoliamidi ja sen pääasiallinenmetaboliitti N-desetyylibrintsolila-midi ovat potentteja karboanhyd-raasi-II:n estäjiä. Silmänpainetta las-kevan vaikutuksen katsotaan liitty-vän vähentyneeseen kammionesteeneritykseen. Myös paikallisesti annet-tu brintsoliamidi imeytyy verenkier-toon ja kertyy punasoluihin. Systee-misiä haittavaikutuksia voi esiintyä.Puoliintumisaika veressä on erittäinpitkä, n. 6 kk. Vaikuttava aine onrakenteeltaan sulfonamidi. Tunnettuyliherkkyys sulfonamideille, vaikeamunuaisten vajaatoiminta ja hypo-kloreeminen asidoosi ovat käytönvasta-aiheita. Varovaisuutta on nou-datettava, jos potilas käyttää sa-manaikaisesti CYP3A4:n estäjiä.

MMaarrkkkkuu TTooiivvoonneennLT, YLILÄÄKÄRI, CPMP:N JÄSEN

Farmakologinen osastoLääkelaitos

U u t t a l ä ä k k e i s t ä

BrintsoliamidiAzopt 10 mg/ml silmätipat, suspensioAlcon Laboratories Ltd., Yhdistynyt kuningaskunta

Brintsoliamidia sisältävät silmätipat on tarkoitettu avokulmaglaukooman hoitoon joko yksinään (toissijaislääkkeenä) tai yh-distettynä beetasalpaajaan. Yksinään brintsoliamidi on heikompi kuin beetasalpaaja, mutta vastaa teholtaan ja siedettävyy-deltään dortsolamidia.

Teho

Brintsoliamidin tehoa ei ole tutkittuahdaskulmaglaukoomassa. Viidessätärkeimmässä kliinisessä kaksois-sokkotutkimuksessa potilailla oli jo-ko primaari avokulmaglaukoomatai okulaarihypertensio. Vertailu-lääkkeinä olivat lume, dortsoliamidi(sama vaikutusmekanismi) tai bee-tasalpaaja. Tehoa selvitettiin myösyhdistettynä beetasalpaajaan (timo-loli). Tutkimusten kesto oli 3–18kuukautta.

Yksinään 1 %:nen brintsoliamidi(2 tai 3 kertaa/vrk) alensi silmänpai-netta heikommin kuin 0,5 %:nen ti-mololi (2 kertaa/vrk), mutta oli kui-tenkin merkitsevästi lumetta tehok-kaampi. Ero timololi- ja brintsoli-amidiryhmien välillä oli n. 2mmHg. Näiden lääkkeiden yhdistel-mä alensi silmänpainetta merkitse-västi verrattuna lumeen ja beetasal-paajan yhdistelmään. Yksin tai bee-tasalpaajaan yhdistettynä brintsoli-amidin ja dortsoliamidin teho on sa-mankaltainen.

Annoksen nostamisesta ei todet-tu olevan kliinisesti merkitsevää li-sähyötyä.

Turvallisuus

Yleisimmät haittavaikutuksetkliinisissä tutkimuksissa olivat ma-kuaistin muutos, ohimenevä näönhämärtyminen, kirvely tai pistely,vierasesineen tunne ja punoitus.Harvinaisia haittavaikutuksia olivatmm. silmän kuivuminen, kipu, sar-veiskalvotulehdus, sidekalvotuleh-dus, keratopatia ja näköhäiriöt.Kliinisissä tutkimuksissa ei ilmoitet-tu haittavaikutuksia, jotka voitaisiinyhdistää lääkkeen imeytymiseen sys-teemiverenkiertoon.

Valmiste sisältää bentsalkonium-kloridia, joka voi aiheuttaa kerato-patiaa. Huolellinen seuranta on tar-peen. Varovaisuutta on noudatetta-va käytettäessä pehmeitä piilolaseja.

Lisätietoja valmisteesta (European Public Assessment Report, EPAR ja valmisteyhteenveto) on löydettävissä EMEA:n kotisivuilta internet-osoitteesta www.eudra.org/emea.html

TABU 5.2000 1177

MMaarrkkkkuu TTooiivvoonneenn

LKT, YLILÄÄKÄRI, CPMP:N JÄSEN

LääkeinformaatioyksikköLääkelaitos

GanireliksiOrgalutran 0,25 mg/0,5 ml injektioneste, N.V. Organon, Alankomaat

U u t t a l ä ä k k e i s t ä

Ganireliksi on ennenaikaisten LH-pitoisuushuippujen estoon tarkoitettu GnRH-antagonisti, jota käytetään säännellyn mu-nasarjojen hyperstimulaation yhteydessä keinoalkuisissa lisääntymismenetelmissä. Verrattuna pitkään GnRH-agonistipoh-jaiseen hoitoon, antagonistihoidon teho on raskauksien perusteella arvioituna hieman heikompi. Vaikka vertailuja toiseenmarkkinoilla olevaan antagonistiin (setroreliksi) ei ole tehty, tulokset ovat samankaltaiset. Hoidon siedettävyys on vähintäänyhtä hyvä kuin GnRH-agonistin, etuna yksinkertaisuus.

Ganireliksi on gonadotropiinin va-pauttajahormonin estäjä. Hyväksyt-ty käyttöaihe on ennenaikaisten LH-pitoisuushuippujen estäminen super-ovulaatiohoitoa (COH) saavilla nai-silla keinoalkuisissa lisääntymis-menetelmissä (ART). Kliinisissä tut-kimuksissa ganireliksiä käytettiinyhdistelmä-DNA-tekniikalla valmis-tetun humaani FSH:n kanssa. Val-mistetta tulisi käyttää vain hedel-mättömyyshoitoihin perehtyneenlääkärin määräyksellä. Orgalutranannetaan injektiona (0,25 mg) ihonalle kerran vuorokaudessa alkaenyleensä kuudentena FSH-hoitopäi-vänä. Valmistetta ei pidä sekoittaaFSH:n kanssa ja se pistetään eripaikkaan. Tarvetta luteaalivaiheentukemiseen ei ole systemaattisestitutkittu.

Farmakologia

Ganireliksi on kilpaileva GnRH-an-tagonisti, joka estää annosriippuvas-ti gonadotropiinieritystä aivolisäk-keestä. GnRH-agonisteille tyypillistäalkuvaiheen gonadotropiinierityksenlisääntymistä ei todeta. Ganireliksinvaikutus on nopeasti ohimenevä jaannostusajankohtien tarkka noudat-taminen on oleellista. Annostelunpäätyttyä seerumin LH- ja FSH-pi-toisuudet palautuvat hoitoa edeltä-neelle tasolle kahdessa vuorokau-dessa. Seerumin ganireliksipitoisuuson kääntäen verrannollinen ruu-

miinpainoon. Turvallisuutta ja tehoaei ole osoitettu alle 50 kg tai yli 90kg painavilla. Yli 80 kg painavillanaisilla on todettu taipumusta LH-ja progesteronipitoisuuden nousuunhoidon aikana useammin kuin ke-vyemmillä naisilla.

Teho

Ganireliksin tehoa on verrattuGnRH-agonistiin (busereliini, tripto-reliini tai leuproreliini) pohjautu-vaan pitkään hoitomalliin kolmessafaasin III satunnaistetussa monikes-kustutkimuksessa. GnRH-agonistinkäyttö aloitettiin 2–4 viikkoa ennenovariostimulaatiota. Ganireliksiäannettiin keskimäärin 5 päivän ajan(maksimi 14 vrk). Ensisijaiset tehonarviointikriteerit olivat oosyyttienmäärä ja raskaaksi tulleiden osuus.

Verrattuna pitkään GnRH-ago-nistihoitoon, oli raskaaksi tulleidenosuus ganireliksihoitoa saaneissaryhmissä hieman pienempi. Kunkolmen tutkimuksen tulokset yhdis-tettiin, osuus oli GnRH-agonistiryh-mässä 30,1 % ja ganireliksiryhmäs-sä 25,4 %. Myös oosyyttien määräoli ganireliksiryhmässä hieman pie-nempi. Sen sijaan ennenaikaistenLH- ja progesteroninousujen il-maantuvuudessa ei ollut eroa. Gani-reliksin ja setroreliksin (myösGnRH-antagonisti) tehoa ei ole ver-rattu. Kun setroreliksiä verrattiinpitkään GnRH-agonistihoitoon oli-

vat tulokset samansuuntaiset.Verrattuna GnRH-agonistiin

pohjautuvaan hoitoon, munarakku-loiden kasvu oli nopeampaa ganire-liksihoidon aikana stimulaation en-simmäisinä päivinä. Sen sijaan lo-pullinen kasvavien munarakkuloi-den määrä oli pienempi ja ne tuotti-vat vähemmän estradiolia. Tästäsyystä FSH:n annoksen säätö tuleetehdä kasvavien follikkelien luku-määrän ja koon pikemminkin kuinestradiolipitoisuuden perusteella.

Turvallisuus

Kliinisissä tutkimuksissa keskeytyk-set haittavaikutusten vuoksi olivatharvinaisia. Tavallisin haittavaiku-tus on reaktio pistokohdassa (pu-noitus ja mahdollisesti turvotus), jo-ka menee yleensä ohitse 4 tunnissa.Yleisiä haittavaikutuksia (> 1 %)ovat päänsärky ja pahoinvointi.Munasarjojen hyperstimulaatio-oireyhtymän ilmaantuvuus oli 2,9% ganireliksiryhmissä ja 3,8 %GnRH-agonistiryhmissä.

Ganireliksi on heikko histamiini-liberaattori. Vaikka vakavia hista-miinin vapautumiseen liittyviä hait-tavaikutuksia ei ole ilmoitettu, onerityistä varovaisuutta noudatettava,jos samanaikaisesti on aktiivisen al-lergisen tilan merkkejä ja oireita.

Lisätietoja valmisteesta (European Public Assessment Report, EPAR ja valmisteyhteenveto) on löydettävissä EMEA:n kotisivuilta internet-osoitteesta www.eudra.org/emea.html

1188 TABU 5.2000

MMaarrkkkkuu TTooiivvoonneenn

LT, YLILÄÄKÄRI, CPMP:N JÄSENFarmakologinen osastoLääkelaitos

Glargiini-insuliini on ihon alle an-nosteltava pitkävaikutteinen insulii-nianalogi, jonka hyväksytty käyttö-tarkoitus on insuliinihoitoa vaativadiabetes mellitus. Glargiini-insuliiniaannetaan kerran vuorokaudessa il-taisin. Tyypin 2 diabeetikoilla sitävoidaan käyttää yhdessä suun kaut-ta otettavien diabeteslääkkeidenkanssa. Vuorokausiannos on yksilöl-linen. Siirryttäessä keskipitkä- taipitkävaikutteisesta insuliinista glar-giini-insuliiniin, perusinsuliinin an-nosta ja muuta diabeteslääkitystävoi olla tarpeen muuttaa. Siirryttäes-sä kaksi kertaa vuorokaudessa an-nettavasta NPH-insuliinista glargii-ni-insuliiniin suositellaan perusinsu-liinin annoksen vähentämistä 20–30% ensimmäisten hoitoviikkojen ai-kana yöllä tai varhain aamulla esiin-tyvän hypoglykemian vaaran vähen-tämiseksi. Insuliinivaste voi paran-tua potilaalla, joka tarvitsee suuriainsuliiniannoksia vasta-aineidenvuoksi.

Farmakologia

Glargiini-insuliini on ihmisen insulii-nin analogi, joka muodostaa ihonalle injektoituna mikrosaostumia,joista insuliini vapautuu tasaisesti.Insuliinireseptoriin sitoutumisen ki-netiikka vastaa ihmisen insuliinia.Kliinisfarmakologisissa tutkimuksis-sa laskimoon annettu glargiini-insu-liini ja ihmisen insuliini olivat ekvi-potentteja. Verrattuna NPH-insulii-

niin, hypoglykeemisen vaikutuksenalku on hitaampaa, kestää kauem-min (vähintään 24 tuntia) eikä vai-kutusprofiilissa ei ole selvää huip-pua. Pitoisuuden vakaa tila saavute-taan 2–4 vuorokaudessa. Kutenmuidenkin insuliinien ja insuliini-analogien, myös glargiini-insuliininvaikutusajassa voi olla huomattaviaeroja sekä yksilöiden välillä että sa-malla yksilöllä. Glargiini- ja ihmis-insuliinin laskimonsisäisen annonjälkeen hypoglykemian oireet ja vas-tavaikuttajahormonien vasteet ovatsamanlaiset.

Teho

Glargiini-insuliinin tehoa on tutkittusekä tyyppi 1 että tyyppi 2 diabetek-sen hoidossa verrattuna NPH-insu-liiniin. Faasin III tutkimusten kestooli 16–28 viikkoa. Glargiini-insulii-nin annos oli 20–30 % pienempikuin aiemman perusinsuliinin annos,mutta tätä muutosta kompensoitiinaterioiden yhteydessä otetulla lyhyt-vaikutteisella insuliinilla.

Tyypin 1 diabeetikoilla, joidenglukoositasapaino oli alkutilanteessahyvä, ei todettu muutosta HbA1C-ar-voissa NPH-insuliini- eikä glargiini-insuliinihoidon aikana. Muutoksetpaastoverensokerissa olivat saman-kaltaiset perusinsuliinin annoksenollessa samansuuruinen (glargiini-in-suliini tai NPH-insuliini kerran vuo-rokaudessa annosteltuna). Yön-aikaisen hypoglykemian ilmaantu-

vuus oli samankaltainen. Verrattunakaksi kertaa vuorokaudessa annos-teltuun NPH-insuliiniin, glargiini-in-suliiniryhmässä paastoverensokerilaski hieman enemmän. Tästä huoli-matta yönaikaista hypoglykemiaa il-moitettiin harvemmin glargiini-insu-liinihoidon aikana. Oireetonta hy-poglykemiaa saattaa kuitenkin esiin-tyä useammin glargiini-insuliinihoi-don aikana varhain aamulla.

Tyypin 2 diabeetikoilla glargiini-insuliinihoidon teho oli samankaltai-nen kuin NPH-insuliinin paastove-rensokerin ja HbA1C:n perusteella,mutta glargiini-insuliinia käyttäneetilmoittivat harvemmin yönaikaistahypoglykemiaa. Vastaavasti aamuntunteina oireetonta hypoglykemiaavoi esiintyä useammin.

Turvallisuus

Verrattuna NPH-insuliiniin, glargii-ni-insuliinihoitoon liittyi kliinisissätutkimuksissa samankaltainen taipienempi yönaikaisen hypoglyke-mian ilmaantuvuus. Kuitenkin aa-mun tunteina hypoglykemian vaaravoi olla suurempi vaikutusprofiilinvuoksi. Lipohypertrofiaa todettiin1–2 %:lla potilaista. Pistokohdanreaktioita (punoitus, kipu, kutina,urtikaria, turvotus) ilmoitettiin 3–4%:lla potilaista. Insuliinivasta-ainei-den esiintyminen saattaa vaatia an-noksen säätämistä.

Glargiini-insuliiniLantus 100 KY/ml injektioneste ja Optisulin 100 KY/ml injektioneste,Aventis Pharma Deutschland

U u t t a l ä ä k k e i s t ä

Glargiini-insuliini on pitkävaikutteinen insuliinianalogi, jonka vaikutusprofiili muistuttaa ultrapitkävaikutteisia insuliineja.Teho tyypin 1 ja 2 diabeteksen hoidossa on samankaltainen kuin NPH-insuliinin. Siirryttäessä glargiini-insuliiniin muista in-suliineista on tarpeen vähentää hoidon alussa perusinsuliinin annosta. Verrattuna NPH-insuliiniin esiintyi kliinisissä tutki-muksissa harvemmin yönaikaista hypoglykemiaa, mutta aamun tunteina oireettoman hypoglykemian vaara voi olla suu-rempi. Glargiini-insuliini on vaihtoehto NPH-insuliinille, kun tarvitaan tasaista, huiputonta vaikutusprofiilia.

Lisätietoja valmisteista (European Public Assessment Report, EPAR ja valmisteyhteenveto) on löydettävissä EMEA:n kotisivuilta internet-osoitteesta www.eudra.org/emea.html

TABU 5.2000 1199

MMaarrkkkkuu TTooiivvoonneennLT, YLILÄÄKÄRI, CPMP:N JÄSENFarmakologinen osastoLääkelaitos

Rosiglitatsoni on tuman PPARγ (Pe-roxisome Proliferator Activatedgamma)-reseptorin välityksellä vai-kuttava tiatsolidiinidioniryhmänoraalinen diabeteslääke. Rosiglitat-soni on tarkoitettu käytettäväksi ai-noastaan tyypin 2 diabeteksen oraa-lisessa yhdistelmähoidossa, kun so-keritasapainoa ei saada riittäväänhallintaan joko metformiinilla taisulfonyyliurealla yksinään suurintasiedettyä annosta käyttäen. Hyväk-sytyn käyttötarkoituksen mukaisestisallitut yhdistelmät ovat 1) rosigli-tatsoni ja metformiini lihaville poti-laille, ja 2) rosiglitatsoni ja sulfonyy-liurea vain potilaille, jotka eivät sie-dä metformiinia tai joille se on vas-ta-aiheinen. Vain lääkärin, jolla onkokemusta tyypin 2 diabeteksen hoi-dossa tulisi aloittaa hoito. Tavallinenaloitusannos on 4 mg vuorokaudes-sa. Käyttö insuliinin kanssa on vas-ta-aiheista. Rosiglitatsonia ei tulekäyttää ainoana hoitona.

Farmakologia

Vaikutusmekanisminsa perusteellarosiglitatsonin katsotaan alentavanverensokeria vähentämällä insuliini-resistenssiä rasvakudoksessa, luuran-kolihaksessa ja maksassa. Tyypin 2diabeteksen eläinmalleissa rosiglitat-soni säilytti beetasolutoimintaa li-säämättä haiman insuliinieritystä.Kliinisissä tutkimuksissa verensoke-ria alentava vaikutus alkoi vähitellenn. 8 viikon kuluessa. Lisäksi todet-

tiin insuliiniresistenssin, seerumin in-suliinin ja vapaiden rasvahappojenvähenemistä.

Rosiglitatsoni metaboloituu lähestäysin. Yksi metaboliiteista on aktii-vinen. Metaboliitit erittyvät pääosinvirtsaan. Rosiglitatsonia voi käyttäälievässä tai kohtalaisessa munuaistenvajaatoiminnassa, mutta ei maksanvajaatoiminnassa.

Teho

Rosiglitatsonin hyötyjä pitkäaikais-hoidossa (yli 2 vuotta) ei ole osoitet-tu. Hoitoon liittyvän painonnousun,plasmatilavuuden nousun, anemianja lipidimuutosten sekä toisaalta ve-rensokeritasapainon muutosten sum-mavaikutusta sydän- ja verisuonitau-tisairastuvuuteen ja kuolleisuuteen eiole toistaiseksi selvitetty. Myyntilu-van haltija on sitoutunut tekemäänlisätutkimuksia, joista on odotetta-vissa arvokasta tietoa. Rosiglitatso-nia ei saa yhdistää insuliiniin sydä-men vajaatoimintavaaran vuoksi.Sydämen vajaatoiminta on asteestariippumatta vasta-aihe.

Enimmillään kaksi vuotta kestä-neissä tutkimuksissa kerran tai kaksikertaa vuorokaudessa otettuna rosi-glitatsoni yhdistettynä sulfonyyliure-aan tai metformiiniin sai aikaan klii-nisesti merkittävän sokeritasapainonparanemisen paastoverensokeri- jaHbA1C-arvojen perusteella verrattu-na lumelääkkeen ja metformiinin taisulfonyyliurean yhdistelmään. Ro-

siglitatsoniyhdistelmien tehoa ei oleverrattu usein käytettyyn sulfonyy-liurean ja metformiinin yhdistel-mään. Yksinään käytettynä rosigli-tatsonin teho oli heikompi kuin sul-fonyyliurean tai metformiinin.

Rosiglitatsoni lisää annosriippu-vasti seerumin kokonais-, LDL- jaHDL-kolesterolia. Annoksella 8mg/vrk muutokset vastaavat muu-tokset olivat +14 %, +16 % ja +13%. Kokonaiskolesterolin ja HDL-kolesterolin suhde kuitenkin pieneni.Merkittävää vaikutusta triglyseridi-pitoisuuteen ei todettu.

Turvallisuus

Yleisiä (> 10 %) haittavaikutuksiakliinisissä tutkimuksissa olivat ane-mia (liittyen veritilavuuden kas-vuun), painon nousu, hypoglykemia,hyperglykemia, väsymys, ripuli, il-mavaivat, pahoinvointi, ruokahalut-tomuus ja ummetus. Turvotusta il-moitettiin n. 3–4 % potilaista.

Rosiglitatsoni aiheuttaa nestere-tentiota, mikä saattaa pahentaa taiaikaansaada sydämen vajaatoimin-taa. Potilaita on seurattava huolelli-sesti. Harvinaisissa tapauksissa onilmoitettu aminotransferaasien nou-sua ja maksan toimintahäiriöitä.Koska toinen tiatsolidiinidioni (tro-glitatsoni) aiheutti vaikeita maksa-vaurioita, tilannetta rosiglitatsoninkohdalla seurataan tarkoin.

U u t t a l ä ä k k e i s t ä

RosiglitatsoniAvandia, Nyracta ja Venvia 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg tablettiSmithKline Beecham Plc, Yhdistynyt kuningaskunta

Rosiglitatsoni on suun kautta otettava lääke tyypin 2 diabetekseen. Se on tarkoitettu käytettäväksi ainoastaan yhdistettynäsulfonyyliureaan tai metformiiniin, silloin kun niitä yksinään suurinta siedettyä annosta käyttäen ei ole saatu riittävää vas-tetta. Hoidon on todettu vähentävän insuliiniresistenssiä. Käyttö insuliinin kanssa on kuitenkin vasta-aihe. Hoitoon liittyylipidimuutoksia, nesteretentiota ja painonnousua. Vaikutusta pitkäaikaisennusteeseen (sairastuvuus ja kuolleisuus) ei toistai-seksi ole selvitetty ja siten ”insuliiniherkistäjien” hoidollista asemaa on vaikea määritellä. Hyväksyttyjen käyttötarkoitustenmukaisissa potilasryhmissä tarvitaan kuitenkin vaihtoehtoja insuliinihoidolle.

Lisätietoja valmisteista (European Public Assessment Report, EPAR ja valmisteyhteenveto) on löydettävissä EMEA:n kotisivuilta internet-osoitteesta www.eudra.org/emea.html

2200 TABU 5.2000

EErrkkkkii PPaallvvaa

TUTKIMUSJOHTAJA,

PROFESSORI

Lääkeinformaatioyksikkö

Lääkelaitos

H a i t t a v a i k u t u k s i s t a

TABUn edellisessä numerossa (4/2000, sivu 14) esiteltiinuusi nivelreuman hoitoon tarkoitettu lääke, etanersepti(Enbrel). Lääke kuuluu ns. TNF-modulaattoreihin. Se onsaanut myyntiluvan EU:n keskitetyssä järjestelmässä,mutta Suomessa sitä on käytetty vasta pienelle potilas-määrälle. Yhteensä etanerseptillä on maailmanlaajuisestihoidettu noin 80 000 potilasta.

Kliinisissä tutkimuksissa lääke oli hyvin siedetty, ja vaka-vista haittavaikutuksista merkittävin oli infektioalttiudenlisääntyminen. Lääkkeen tultua käyttöön on kuvaan tullutuusia piirteitä. American College of Rheumatologyn ko-kouksessa hiljan julkaistussa abstraktissa kuvataan neljäpotilastapausta, jotka antavat viitteitä, että etanersepti voiolla yhteydessä MS-taudin pahenemiseen.

Viimeksi on eri puolilta maailmaa raportoitu kolme eta-nerseptin käyttöön liittynyttä aplastista anemiaa ja seitse-män pansytopeniaa; näistä viidessä tapauksessa potilas onmenehtynyt sepsikseen. Lääkkeen käyttöaika näissä ta-pauksissa oli ollut kahden viikon ja viiden kuukauden vä-lillä, ja osa potilaista oli saanut aiemmin tai yhtäaikaises-ti myelosuppressiivisiksi tunnettuja lääkkeitä kuten me-totreksaattia, leflunomidia, 6-merkaptopuriinia, syklofos-famidia tai atsatiopriinia.

Enbreliä saavia potilaita on syytä kehottaa hakeutumaanvälittömästi hoitoon, jos heillä ilmenee yllättävää vuoto-tai mustelmataipumusta tai kuumeisia infektiota. Lisätie-toja Lääkelaitoksen kotisivulla kohdassa Tiedotteet - Tie-dote 6/2000.

Lääkelaitokseen on kuluvan vuoden saatu kaksi ilmoitus-ta tavanomaisen mittaisen ofloksasiinihoidon yhteydessäalkaneesta akillestendiniitistä, joista toisessa tapauksessatila on kestänyt yli vuoden ja toisessa viisi kuukautta.Yleensä fluorokinoloneihin liittyvät tendiniitit paranevat

suhteellisen nopeasti, mutta kirjallisuuden perusteella ti-lan tiedetään pitkittyvän noin kymmenellä prosentilla ten-diniitin saaneista. Pitkäkestoisia leesioita on havaittumyös koe-eläinmalleissa.

Lääkkeisiin liittyvät kammioperäiset arytmiat ovat viimeaikoina olleet runsaasti esillä (TABU 6/1999, 4/4000), vii-meksi sisapridin yhteydessä. Useiden neuroleptien, mm.tioridatsiinin, haloperidolin ja sertindolin on raportoituaiheuttavan QT-ajan pidentymistä ja kääntyvien kärkienkammiotakykardioita. Sertindolin myyntilupa on tästäsyystä väliaikaisesti peruutettu. Tioridatsiini on ensim-mäisenä vanhemmista neurolepteista joutunut tarkem-

paan arviointiin, mikä johti kesällä Yhdysvalloissa ja nytsyksyllä täällä Suomessa siihen, että tioridatsiinin käyttö-alue rajoitetaan toissijaiseksi lääkkeeksi ainoastaan psy-koosien hoitoon.

Samaan aikaan on aloitettu CPMP:n lääketurvatyöryh-mässä kaikkien neuroleptien uudelleenarviointi niiden ryt-mihäiriöitä aiheuttavan ominaisuuden suhteen.

U u d e n r e u m a l ä ä k k e e n k i v i k k o i s e t a l k u m e t r i t

Psykoosilääkkeisiin liittyvät kammioperäiset rytmihäiriöt

F luorokinoloneih in l i i t tyvät tendin i i t i t vo ivat p i tk i t tyä

TABU 5.2000 2211

Kavastako apua suomalaisten ahdistukseen?

Kava (Piper methysticum) on peräi-sin Tyynen valtamerelta, jossa senjuurakosta valmistettua juomaa onvuosisatoja käytetty rauhoittavana jarentouttavana (1). Kavalla, jonka sy-nonyymeja ovat mm. kava-kava, ka-wa, ava ja yaqona, tarkoitetaan sekäitse rohdoskasvia että sen juurakostavalmistettua juomaa (1). Perinteisestikavajuomaa tarjoiltiin pääasiassajuhlissa ja uskonnollisissa seremo-nioissa, mutta myöhemmin siitä tuliviiniin rinnastettava seurustelujuoma(2). Perinnejuhlia varten kavajuomaavalmistettiin siten, että hyvähampai-set pojat pureskelivat tuoreen tai kui-vatun juuren hienoksi, sylkivät senkulhoon, johon lisättiin kylmää vettätai kookosmaitoa ja saatu seos siivi-löitiin juomaksi (2). Polynesiassa ka-van juurakkoa käytetään myös rau-hoittavana ja unta antavana rohdok-sena ja sen uskotaan parantavanmyös mm. virtsatieinfektion, tippu-rin, astman ja päänsäryn (1).

Hyvälaatuinen kuivattu kavanjuurakko sisältää vähintään 3,5 %kavapyroneja eli kavalaktoneja kava-iiniksi laskettuna (3). Rasvaliukoisetkavapyronit ovat ilmeisesti tärkeim-mät vaikuttavat aineosat (4). Perin-teisen kavajuoman kerta-annos sisäl-tää noin 250 mg kavapyroneja (3,5).Yksittäinen juhlija saattaa nauttiajuomaa kerrallaan jopa yhdeksän lit-raa, joka vastaa noin 6 g kavapyro-neja (6).

Kavavalmisteet Euroopassa

Löytöretkeilijä James Cook tutustuimatkoillaan ensimmäisenä eurooppa-laisena kavaan ja sen käyttöön (1).Euroopassa kavauutevalmisteita ryh-dyttiin kauppaamaan 1860-luvullarauhoittavina tuotteina sekä mm.virtsatiesairauksien ja tippurin hoi-toon (7). Vasta 1990-luvun alussaSaksan markkinoille on tullut ahdis-tuneisuuden lievittämiseen tarkoitet-tuja valmisteita, jotka sisältävät aino-

astaan kavauutetta vastaten 50 mg–240 mg kavapyroneja.

Euroopassa nykyään käytettävätrohdosvalmisteet, jotka sisältävätyleensä kuivatusta kavan juurakostavalmistettua etanoli-vesi- tai asetoni-vesiuutetta, poikkeavat koostumuk-seltaan merkittävästi Polynesian al-kuasukkaiden käyttämästä rituaali-juomasta (4,8). Hyvänlaatuisten roh-dosvalmisteiden sisältämä kavauuteon konsentroitu ja vakioitu siten, et-tä se sisältää 30–70 % kavapyroneja(4). Komissio E:n monografian mu-kaan kavavalmisteet tulee vakioidasiten, että ne sisältävät päiväannok-sessa 60–120 mg kavapyroneja (3).Komissio E oli 1984–1994 työsken-nellyt Saksan viranomaisten ja roh-dosasiantuntijoiden työryhmä, jokaarvioi rohdosvalmisteiden tehoa jaturvallisuutta.

Saksassa kavavalmisteita myyn-tiin 1998 noin 5 milj. markalla jaPohjois-Amerikassa valmisteidenmyynti kasvoi vuodessa lähes 500 %ollen 1998 noin 100 miljoonaamarkkaa (3).

Kavavalmisteet Suomessa

Kavauutetta sisältävä valmiste katso-taan lääkelain alaiseksi rohdosval-misteeksi. Lääkelaitos ei ole myöntä-nyt myyntilupaa yhdellekään kava-uutetta sisältävälle valmisteelle. Kos-ka kavavalmisteiden käyttö sekä Kes-ki-Euroopassa että USA:ssa on run-sasta, kiinnostus rohdoksen myyntiintodennäköisesti lisääntyy myös Suo-messa.

Farmakologia

Kavauutteen ja kavapyronien vaiku-tusmekanismi on epäselvä (3). Tutki-mustulokset niiden mahdollisesta si-toutumisesta GABA- tai bentsodiat-sepiinireseptoreihin sekä niiden ai-kaansaamien EEG-muutosten saman-

laisuudesta bentsodiatsepiinien kans-sa ovat ristiriitaisia (3,5,6).

Kavauutteella ei ole tehty tavan-omaisia toksikologisia tutkimuksia.Sen rasvaliukoisen fraktion LD50 hii-rellä on yli 700 mg/kg po. (9). USA:nkansallinen syöpäinstituutti käynnisti1999 tutkimuksen, jonka tarkoituk-sena on selvittää, onko kavauutteellaneurotoksisia, karsinogeenisia tai ge-notoksisia vaikutuksia (10).

Teho

Pittler ja Ernst ovat nyt julkaisseetsystemaattisen katsauksen ja meta-analyysin satunnaistetuista, lume-kontrolloiduista kaksoissokkotutki-muksista, joissa kavauutetta sisältä-vien valmisteiden tehoa on tutkittuahdistuksen hoidossa (11). Seitsemäntutkimusta täytti tutkijoiden asetta-mat laatuvaatimukset. Meta-analyy-siin hyväksyttiin kolme tutkimusta,joissa oli yhteensä 209 ahdistusoi-reista kärsivää potilasta (8,12,13). Po-tilaista puolet sai kavauutetta 300mg/vrk po. vastaten 210 mg kavapy-roneja ja puolet lumetta 4–24 viikonajan. Ahdistusta mittaava HamiltonAnxiety Rating Scale (HAMA) -in-deksi pieneni hoitoryhmissä merkit-tävästi 1–8 hoitoviikon jälkeen lu-meeseen verrattuna.

Tekijät myöntävät, että katsauk-sen seitsemässä tutkimuksissa oli me-todologisia puutteita, mm. pienet po-tilasmäärät. Lisäksi valmisteiden ka-vapyronipitoisuudet (60–240 mg/vrk),tutkimusten kesto (1 pv–24 vi) ja vai-kutuksen alkaminen (1-–8 vi) vaihte-livat suuresti. Myös tutkitut potilas-ryhmät olivat heterogeenisia, ja kol-messa tutkimuksessa oli vain naisia.Puutteista huolimatta kirjoittajatpäätyvät siihen, että kavauute on lu-metta tehokkaampi ahdistuksen lie-vittämisessä. Heidän mukaansa tarvi-taan kuitenkin lisätutkimuksia, jottavoidaan selvittää kavauutteen todelli-nen riski-hyötysuhde.

AAnnnnaa--LLiiiissaa EEnnkkoovvaaaarraa

YLILÄÄKÄRI

Farmakologinen osasto

Lääkelaitos

R o h d o s v a l m i s t e i s t a

2222 TABU 5.2000

Turvallisuus

Edellä mainitun katsauksen viidessätutkimuksissa raportoitiin haittavai-kutuksia (11). Ne olivat pääasiassalieviä (vatsavaivoja, levottomuutta,väsymystä, vapinaa ja päänsärkyä) janiitä esiintyi 15/250 kavauutetta saa-neella potilaalla. Kahdella potilaalla,jotka saivat ennen leikkausta kavauu-tetta vastaten 2 x 60 mg kavapyro-neita, todettiin leikkauksen jälkeenmerkittävää huonovointisuutta (pos-toperative hangover) (14).

Kahdessa avoimessa seurantatut-kimuksessa, joissa noin 7 000 poti-lasta sai kavauutetta (105–240 mgkavapyroneja/vrk) 4–7 viikkoa, to-dettiin noin 2 %:lla potilaista lieviä,ohimeneviä haittavaikutuksia: maha-suolikanavan oireita, päänsärkyä jaallergisia sekä fototoksisia ihoreak-tioita (15,16).

Pitkäaikainen suurten kava-an-nosten (400 mg kavapyroneja/vrk)käyttö aiheuttaa osalle käyttäjistätyypillisen pigmentoituneen ihomuu-toksen, joka häviää nopeasti kavankäytön lopettamisen jälkeen (3,4,5).Australian alkuasukkailla kavan vää-rinkäytön on todettu aiheuttaneen ai-neenvaihduntamuutoksia, mm. mak-saentsyymien nousua (17). Kavajuo-maa on tällöin juotu pitkiä aikoja jo-pa 13 litraa /vrk, joka vastaa kuivat-tua, jauhettua juurakkoa 300–400g/viikko. Yli kuuden kuukauden käy-tön runsaan käytön jälkeen on kuvat-tu myös akkomodaatiohäiriöitä (18).

Vuonna 1998 on julkaistu tapaus-selostus, jossa terveellä keski-ikäisellänaisella todettiin akuutti hepatiittipuolen vuoden säännöllisen kavauut-teen (kavapyroneja 60 mg/vrk) käy-tön jälkeen (19). Kirjallisuudessa onkuvattu neljä tapausselostusta, joissakavavalmisteen on raportoitu aiheut-taneen ekstrapyramidaalioireita (20).Kaupallisen kavavalmisteen on kah-desti todettu aiheuttaneen vaikeanihottuman parin viikon käytön jäl-keen (21).

Eläinkokeissa kavauute vahvistietanolin vaikutuksia (9), mutta ihmi-sillä tehdyssä kaksoissokkotutkimuk-sessa kavauutteen 100 mg x 3/vrk eitodettu potensoivan etanolin vaiku-tuksia (22). Yhden tapausselostuksenmukaan kavauute saattaa voimistaabentsodiatsepiinien vaikutuksia (23).Käytettävissä olevan tiedon mukaankavauute ei aiheuta riippuvuutta.

Yhteenveto

Kavauutetta sisältävillä valmisteillasaattaa olla vähäistä ahdistusoireitalievittävää vaikutusta. Vakioitujenvalmisteiden haittavaikutukset lyhyt-aikaisessa käytössä annoksella, jokavastaa 60–240 mg kavapyroneja päi-vässä, ovat yleensä lieviä ja harvinai-sia. Valmisteita ei tule käyttää yhtä-jaksoisesti yli kolmea kuukautta eikäraskauden tai imetyksen aikana (9).Kavavalmisteilla ei ole tehty sellaisiatoksikologisia ja kliinisiä tutkimuk-sia, joita vaaditaan tavanomaisiltapsyykenlääkkeiltä. Tehosta ja mah-dollisista haitoista pitkäaikaiskäytös-sä ja yhteisvaikutuksista muidenlääkkeiden kanssa ei ole toistaiseksitutkimuksia.

Suomessa ei ole kaupan yhtäänkavauutetta sisältävää rohdosvalmis-tetta. Meillä, toisin kuin useiden kau-pallisten kavavalmisteiden kotimaas-sa Saksassa, rohdosvalmisteet ovat lä-hes aina itsehoitovalmisteita. Mah-dollisia lupahakemuksia käsitelles-sään Lääkelaitos joutuu harkitse-maan, onko tarkoituksenmukaistahyväksyä itsehoitovalmisteeksi ank-siolyyttia, jonka vaikutus saattaa al-kaa vasta kahden kuukauden kulut-tua ja jota rohdoskäsikirjat eivät suo-sita käytettäväksi yli kolmea kuu-kautta. Mielestäni ahdistuneisuus eiole itsehoidon käyttöaihe vaan lääkä-reiden tulisi päättää, tarvitaanko senhoitoon lääkettä ja mikä käytettävis-sä olevista valmisteista on kussakintapauksessa sopivin vaihtoehto.

Kirjallisuutta

1. Singh YN. Kava: an overview. J Eth-nopharmacol 1992; 37:13-45.2. Kirjassa: Samuelsson G. Drugs of natu-ral origin. A Textbook of Pharmacogno-sy. 4.p. Apotekarsocieteten, 1999. 3. Kirjassa: Blumenthal M, Goldberg A,Brinckmann J (toim.) Herbal Medicine.Expanded Commission E monographs.American Botanical Council 2000. 4. Kirjassa: Sculz V, Hänsel R, Tyler VE.Rational phytotherapy. Springer 1998, s.65-73.5. Bone K. Kava - A safe herbal treat-ment for anxiety. Br J Phytotherapy1993/94; 3:147-53.6. Hänsel R, Woelk H. Spectrum KavaKava. Aesopus-Verlag GmbH Basel, 19947. Kirjassa: Foster S, Tyler VE. Tyler’s ho-nest herbal. 4. p. The Harworth HerbalPress 1999. 8. Volz H-P, Kieser M. Kava-kava extract

WS 1490 versus placebo in anxiety disor-ders: a randomizised placebo-controlled25-week out-patient trial. Pharmacopsy-chiatry 1997; 30:1-5.9. Jamieson D, Duffield PH: Positive interaction of ethanol and kava resin inmice. Clin Exp Pharmacol Physiol 1990;17:509-51410. Gottlieb S. US agency to test safety offour herbs. BMJ 1999;319:33611. Pittler MH, Ernst E. Efficacy of kavaextract for treating anxiety: systematic re-view and meta-analysis. J Clin Psycho-pharmac 2000; 20:84-9.12. Kinzler E, Krömer J, Lehmann E.Wirksamkeit eines Kava-Spezial-Extrak-tes bei Patienten mit Angst-, Spannungs-und Erregungszuständen nicht-psycho-tischer Genese. Arzneimittelforschung1991; 41:584-8.13. Grunwald J. The European phyto-therapeutics market. Figures, trends, ana-lyses. HerbalGram 1995; 34:60-5.14. Bhate H, Gerster G, Gracza E. OralePrämedikation mit Zubereitungen aus Pi-per methysticum bei operativen Eingriffenin Epiduralanästhesie. Erfahrungsheilkun-de 1989; 6:339-45.15. Hofmann R, Winter U. Therapeu-tische Möglichkaiten mit Kava-Kava beiAngsterkrankungen. Psycho 1996;22(suppl):51-3.16. Siegers C-P, Honold E, Krall B, MengG, Habs M. Ergebnisse einer Anwen-dungsbeobachtung L1090 mit LaitanKapseln. Arztl Forsch 1992; 39:7-11.17. Mathews JD, Riley MD, Fejo L ym.Effects of the heavy usage of kava onphysical health: summary of a pilot sur-vey in an aboriginal community. Med JAust 1988; 148:548-55.18. Garner LF, Klinger JD. Some visualeffects caused by the beverage kava. JEthnopharmac 1985; 13:307-11.19. Strahl S, Ehret V, Dahm HH, MaierKP. Necrotizing hepatitis after taking her-bal remedies. Dtsch Med Wochenschr1998; 123:1410-4.20. Schlosky L, Raffauf C, Jendroska K,Poewe W. Kava and dopamine antago-nism. J Neurol Neurosurg Psychiatry1995; 58:639-40.21. Jappe U, Franke I, Reinhold D, Goll-nick HPM. Sebotrobic drug reaction re-sulting from kava-kava extract therapy: a new entity? J Academy Dermatol 1998;38:104-6.22. Herberg KW. Effect of kava-specialextract WS1490 combined with ethylalcohol on safety-relevant performanceparameters. Blutalkohol 1993; 30:96-105.23. Almeida JC, Grimsley EW. Comafrom the health food store: interactionbetween kava and alprazolam. Ann In-tern Med 1996; 125:940-1.

TABU 5.2000 2233

Helsingissä yksityispraktikkonatyöskentelevän Marjatta Jokelan työoli vähällä päättyä kokonaan parivuotta sitten muovimateriaalien ai-heuttamaan vaikeaan kosketusihot-tumaan käsissä. Tammikuussa 1998lomamatkalla oleva Jokela ihmettelilentokoneessa istuessaan aristaviakynnenalusiaan vasemman kätensäpeukalossa sekä etu- ja keskisor-messa. Myöhemmin kynnenalusetaukesivat haavoille, ja parin viikonkuluttua sormien ihoon ilmestyi pys-tyhalkeamia – lomalainen epäili saa-neensa sieni-infektion. Vaivaa hoi-dettiin aluksi kotikonstein sienisal-voin ja rasvoilla. Parikymmentä

vuotta proteettisia töitä tehnyt jakaikenlaisia materiaaleja sormissaanpidellyt Jokela ei itse osannut epäil-lä yliherkkyysreaktiota ennen kunallergisoitunut ja alaa vaihtanut kol-lega tunnisti ”oman tautinsa” Joke-lan sormista. Alkoi pitkä ja rankkatutkimusvaihe. Lapputestin tulostenJokela kertoo painaneen laukussaanainakin 25 kiloa! Hoitava lääkäritunsi vain yhden tapauksen, jossa al-lergisoitunut suun terveydenhuollonammattilainen oli pystynyt jatka-maan työtään ja silloinkin vähän erialueella kuin aikaisemmin.

Pitkä matka täydelliseen ”no

touch”-tekniikkaan alkoi

Ratkaiseva sysäys työnteon jatkami-seen tuli Jokelan hammashoitajaltaNina Walleniukselta, joka oli tutki-musvaiheen aikana ryhtynyt kerää-mään muovityöskentelyn riskeistäkertovaa materiaalia. Hän totesi, et-tä ainoa mahdollisuus olisi täydelli-nen työtapojen muutos. Kaikkiinmahdollisiin suojatoimenpiteisiinryhdyttiin. Hoitajan valppaus, ham-maslääkärin voimakas halu jatkaaja 4H-käsineet auttoivat muutospro-sessin alkuun, ja tänä päivänä Joke-lan sormet ovat hyvässä kunnossa,eikä monikaan potilas huomaa vas-taanotolla mitään erikoista. Kuiten-kin sekä työolosuhteita että työta-poja on muutettu radikaalisti. Vas-taanotolla on strategisesti sijoitettui-na kolme teollisista imureista kehi-tettyä kohdeimuria imemässä mah-dolliset roiskeet, hiontapölyn jahaihtuvat nesteet. Kaikki muovima-teriaalit käsitellään imurien alla,hiotaan sitten proteesia teknisessätyöpisteessä tai tehdään paikkaa po-tilaan suussa.

Työkäytännön muuttaminen onJokelan mielestä ollut todella työläs-tä. Kuvitella nyt käsillään työtä te-kevää ammattilaista, joka ei yhtäk-kiä enää voikaan koskea sormillaantyön kohteeseen! Ihmisen kekseliäi-syys on kuitenkin suuri, ja sormienkorvikkeet Jokelan vastaanotolla äl-listyttäviä. Niillä työskentelemäänoppiminen on kuitenkin vaatinut hi-keä ja kyyneliä.

Käsinepuolella kehitys on men-nyt eteenpäin, ja ajastinta käyttäenJokela voi työskennellä lyhyitä ru-

Muovityöskentelyn riskien välttäminen hammaslääkärin vastaanotolla

EEeevvaa WWiiddssttrröömmYLILÄÄKÄRI

Palvelut ja laatu -yksikköStakes

Te r v e y d e n h u o l l o n l a i t t e i s t a j a t a r v i k k e i s t a

Hammaslääkäri Marjatta Jokela ja hammashoitaja Nina Wallenius potilastyössä.

2244 TABU 5.2000

peamia käyttämällä polyeteenikäsi-neitä tavallisten tutkimuskäsineidenalla.Varsinaiset kemikaalien estoonsopivat muovilaminaateista valmis-tetut kemikaalinsuojakäsineet ovatnekin yhä käytössä toisen käsineenalla tai sormen suojana hoitotoi-menpiteestä ja käytettävistä mate-riaaleista riippuen. Kolmas kriitti-nen vaihe muovityöskentelyssä onjätehuolto. Jokelan vastaanotolla tä-mä on järjestetty sijoittamalla kan-nellinen helposti aukeava jäteastiapotilastuolin taakse niin, että kaikkimuovilla tahriintunut jäte on helpposiirtää syrjään heti.

Hammaslääkärin keskittyessä

potilastyöhön hoitaja valvoo

työkäytäntöä

Selkäytimessä olevat vanhat toimin-tatavat saattavat nopeaa reagointiavaativissa tilanteissa putkahtaa pin-taan ja siksi vastaanotolla on sovit-tu, että hammashoitaja seuraa kokoajan työn kulkua lipsahdusten vält-tämiseksi. Kokonaan relapseilta eiole voitu välttyä, ja silloin altistumi-seen johtanut työprosessi on käytyjälkeenpäin uudelleen läpi ”kuin hi-dastetussa filmissä” virheen jäljittä-miseksi. Hammashoitaja myös ke-rää ja päivittää käytössä olevien ai-neitten käyttöohjeet ja turvallisuus-tiedotteet, eikä hyviksi todettujamateriaaleja vaihdeta kokeilumieles-sä, vaan siihen täytyy olla selkeäthoidolliset indikaatiot. Materiaalei-hin liittyvää kirjallisuutta vastaan-otolla seurataan tarkkaan, ja Jokelaitse pyrkii opastamaan muita myöskouluttajan ominaisuudessa. Sekähammaslääkäri että hammashoitajahämmästelevät muovimateriaalienkoostumustietojen ylimalkaisuutta.

Kurinalainen, yrityksen ja ereh-dyksen kautta tapahtunut ”notouch” tekniikkaan siirtyminen onvaatinut tiiviin parityöskentelyn li-säksi luonnollisesti myös taloudellis-ta panostusta ja aikaa. Kun Jokela

VIIDEN SORMEN SÄÄNTÖ

MUOVIMATERIAALIEN RISKIEN

VÄLTTÄMISEKSI

. huolehdi ilmanvaihdosta

. noudata hyviä työtapoja

. käytä suojakäsineitä

. suojaa silmät ja hengitystiet

. tunnista allergian oireet

tänä päivänä pystyy pitämään poti-laiden näkökulmasta normaalia vas-taanottoa ja jatkamaan työskentely-ään hammaslääkärinä, ovat tehdytmuutokset olleet vaivan arvoisia.

Lääkelaitos on yhdessä sosiaali-ja terveysministeriön työsuojeluosas-ton, Työterveyslaitoksen, Turunaluetyöterveyslaitoksen ja alan am-mattiliittojen kanssa laatinut sekähammaslääkäreille että hammastek-nikoille esitteet, joissa annetaan oh-jeita muovityöskentelystä. Esitteetlöytyvät Lääkelaitoksen kotisivuiltawww.nam.fi. kohdassa Julkaisut –Laitejulkaisut.

Polyeteenistä valmistetut käsineet, joiden päälle on laitettu tavalliset tutkimuskäsi-

neet. Hoitaja avustaa suojakäsineiden laitossa.

Erilaisia sormien korvikkeita, joiden avulla hammaslääkäri voi välttää kosketuksen

muovimateriaaleihin.

Kuvassa 4H-käsineet, jotka suojaavat

kaikilta akrylaateilta neljän tunnin ajan.

TABU 5.2000 2255

Tämä tieto tulee esiin Lääkelaitok-sen piakkoin ilmestyvästä endopro-teesirekisterin englanninkielisestävuosiraportista. Rekisteriseurannas-ta on kuitenkin ennenaikaista vetääkovin pitkälle meneviä johtopäätök-siä. Tulokset voivat huonontua seu-rannan pidentyessä dramaattisesti-kin, mutta jo tästäkin kehityksestäon syytä olla iloinen – ainakin tässävaiheessa.

Myönteinen kehitys on seuraustatekonivelkirurgien parantuneen ki-rurgisen tekniikan ja parempienimplanttien valinnasta.

Vuosiraportin liitteenä on so-siaali- ja terveysministeriön mää-räyksestä laadittu englanninkielinensairaaloiden tuloksellisuutta mittaa-va selvitys, jossa nähdään useim-pien sairaaloiden kohdalla tuloksis-sa myönteistä kehitystä.

Lääkelaitos haluaa osaltaan ke-hittää endoproteesien rekisteröinti-menettelyä. Tämä edellyttää infor-maatioteknologian täysimääräistäsoveltamista rekisteröintiin. Parhail-laan testausvaiheessa oleva järjestel-mä perustuu kolmannen osapuolentoimittamaan sairaalan tekonivelki-rurgian seurantajärjestelmään, jostasähköisesti kerätään valtakunnallis-ta rekisteriä varten tarvittava tieto.Tulevaisuudessa sairaalat voivat ver-rata omia tuloksiaan valtakunnalli-seen tietoon lähes tosiaikaisesti.

Sairaaloilla on tarve seurataomaa toimintaansa ja ennen kaik-kea palvelujen käyttäjillä on syyseurata ostamiensa palvelujen tulok-sellisuutta.

Rekisterin kehittämisessä on tär-keää lisätä järjestelmän luotetta-vuutta, mikä onnistuu vain käyttä-mällä informaatioteknologian sovel-luksia. Parhaillaan eräissä sairaa-

Te r v e y d e n h u o l l o n l a i t t e i s t a j a t a r v i k k e i s t a

loissa testataan tekonivelkirurgiansairaalakohtaista seurantajärjestel-mää, jossa kerätään huomattavastienemmän kliinisiä tietoja tekonivel-potilaista leikkausta edeltävältä ajal-ta ja leikkauksen jälkeen. Kerättytieto mittaa myös toimintakyvynmuutosta leikkauksen jälkeen. Näis-tä tiedoista osa siirretään konekieli-sesti valtakunnalliseen rekisteriin.Implanttien maahantuojien yhdis-tyksellä on olemassa oma implant-tien logistiikkajärjestelmä. Tämänjärjestelmän nimikkeistö ollaan lin-kittämässä kehitettävään rekisteriin.Näillä järjestelyillä pyritään hankki-maan täsmällisemmät tiedot implan-teista rekisteriin.

Implanttirekisterin laajentamistaselvitetään sosiaali- ja terveysminis-teriön toimeksiannosta käsittämäänendoproteesien ja hammasimplant-tien lisäksi selkäimplantit ja tukiran-gan hoidossa käytettävät biomate-riaalit, verisuoni-implantit, reisiluunyläosan murtumien hoidossa käytet-

tävät laitteet ja tarvikkeet, ylipainoi-suuden kirurgisessa hoidossa käytet-tävät laitteet sekä silmän taittovirhe-kirurgiassa käytettävät laitteet. Pi-lottiluontoiset selvitykset kaikkiennäiden alueiden kohdalta tulevat li-säämään rekisteröitävien tuotteidenlukumääriä.

Myös endoproteesirekisterin jul-kaisutoiminnan on kehityttävä. Re-kisterin tulokset julkaistaan nyt en-simmäistä kertaa elektronisessamuodossa CD-levyllä ja Lääkelai-toksen kotisivuilla (www.nam.fi).Nämä sivut ovat avoimia kaikilletiedon tarvitsijoille. CD-levy jaetaantekonivelkirurgeille ja sairaaloille.Kummastakin selvityksestä on ole-massa rajoitettu painos paperilla,joka on tilattavissa Lääkelaitokses-ta.

Suunniteltaessa rekisteritoimin-nan laajentamista on otettava huo-mioon, että ihmiseen asennettavienimplanttien käyttö kasvaa kaiken ai-kaa ja usein niiden yhteydessä käy-

JJuuhhaa NNeevvaallaaiinneennYLILÄÄKÄRI

TLT-yksikköLääkelaitos(juha.nevalainen@nam.fi)

Suomessa tulokset paranevat kaikilla tekonivel-kirurgian osa-alueilla

Luunsiirteiden käyttö polvien uusintaleikkauksissa 1996–1999.

2266 TABU 5.2000

E x t e m p o r e

Selvitys reuman tekonivelkirurgisesta

hoidosta Suomessa on valmistunut. Jul-

kaisun ovat tuottaneet Reumasäätiön

sairaala, Lääkelaitos ja Suomen Tuki- ja

liikuntaelinten tutkimusseura (TULES).

Julkaisua voi tiedustella Reumasäätiön

sairaalasta Heinolasta.

tetään muita biomateriaaleja. Erityi-sesti geeniteknologian avulla tuote-tut tai ihmiskudoksesta tai eläinku-doksesta johdetut biomateriaalitvaativat hyvin tarkkaa seurantaaniiden turvallisuuden ja hyödyn var-mistamiseksi myös markkinoille tu-lon jälkeen.

Endoproteesivuosikirjaa myydään yh-

dessä englanninkielisen julkaisun A stu-

dy of the outcome of arthroplasty sur-

gery in Finland, 3/2000 kanssa hintaan

500 mk ja ALV. Julkaisuja voi tilata

p. (09) 4733 4242.

Buprenorfiinia sisältävien lääkevalmisteidenmaahantuonnista määräys 3/2000

Lääkelaitoksen on antanut 1.9.2000 voimaan tulleen määräyksen, jossa ra-joitetaan henkilökohtaiseen käyttöön tuotavaa buprenorfiinia sisältävienlääkevalmisteiden määrää. Se täydentää määräystä 1/1996 henkilökohtais-ten lääkevalmisteiden maahantuonnista. Rajoitus maahantuontiin on koettuuseiden viranomaisten mielestä tarpeelliseksi, koska buprenorfiinia on voitutuoda maahan suuriakin määriä, ja sitä on päätynyt paljon myös väärin-käyttöön.

Uudessa määräyksessä on ilmoitettu rajat sille, kuinka paljon buprenorfiiniasisältäviä lääkevalmisteita voi tuoda henkilökohtaiseen käyttöön. Maahansaa edelleen tuoda 14 vuorokauden käyttöä vastaavan määrän, muttasuurimpana vuorokausiannoksena pidetään Suomessa hyväksyttyä vuoro-kausiannosta (kipuun 1,6 mg ja vieroitus- tai korvaushoidossa 16 mg). Ai-kaisemmin vuorokausiannos on tullaustilanteissa määritelty esim. matkusta-jan mukana olleesta lääkemääräyksestä.

Määräyksessä rajoitetaan myös toistuvia maahantuonteja. Maahantuonti onmahdollista silloin, kun edellisestä maahantuonnista on kulunut vähintäänaikaisemmin maahantuodun lääkemäärän käyttöä vastaava määrä.

Buprenorfiinin kuten muidenkin huumausaineeksi luokiteltujen lääkevalmis-teiden maahantuonti on edelleen mahdollista vain matkustajan mukana.Postitse näitä valmisteita ei ulkomailta voi hankkia.

Määräys löytyy Lääkelaitoksen kotisivulta www.nam.fi kohdasta Määräykset, ohjeet

ja muu ohjeistus.

Hanna-Maija Koponen-Piironen

TABU 5.2000 2277

Ve r i a s i a n t u n t i j a t k o o l l a S a a r i s e l ä l l ä

PIC/S:n (Pharmaceutical InspectionCo-operation Scheme) veriasiantun-tijoiden seitsemäs seminaari järjes-tettiin Suomessa elo-syyskuun vaih-teessa. Kokoukseen osallistui yli 40asiantuntijaa 25 maasta.

Lääkelaitoksen ylijohtaja HannesWahlroos käsitteli avauspuheessaanPIC/S:n taustaa ja tehtäviä lääkeval-vonnan alueella. PIC (Pharmaceuti-cal Inspection Convention) sekäPIC/S pyrkivät edistämään muunmuassa hyvien tuotantotapojen har-monisointia, viranomaisten välistäyhteistyötä, laatujärjestelmien kehit-tämistä sekä tarkastajien koulutusta.Seminaarin puheenjohtajina vuorot-telivat tohtori Hans Kurz Itävallasta,tarkastaja Fred Fritzson Ruotsista jaLääkelaitoksen tarkastusyksikönpäällikkö Eija Pelkonen.

Ensimmäisen seminaaripäivänteemana olivat solut, kudokset ja eli-met. Lääkelaitoksen ylilääkäri Pek-ka Kurki johdatteli osallistujat tee-

maan ja käsitteli esityksessään aihet-ta soluterapian näkökulmasta. Yli-lääkäri Jarkko Ihalainen laajensi tee-maa lääkinnällisissä laitteissa käytet-täviin biologisiin materiaaleihin jaylilääkäri Juha Nevalainen havain-nollisti edelleen aihetta bioaktiivis-ten luuimplantti -esimerkkien avulla.Kanadan, Ranskan, Tanskan, Itäval-lan, Australian, Saksan, Englanninja Yhdysvaltojen (FDA) edustajatkäsittelivät erityisesti kunkin maankantasoluja ja kudoksia koskeviamääräyksiä. Euroopan komissionedustaja Frances Delaney kuvasiomassa esityksessään komission pää-töksentekoprosesseja erityisesti val-misteilla olevan veridirektiiviluon-noksen kannalta.

Toisena seminaaripäivänä käsitel-tiin afereesia eli veren komponent-tien erottamista. Asiantuntijoinakuultiin muun muassa Suomen Pu-naisen Ristin veripalvelulääkäri PäiviHelmistä, itävaltalaista professori

Walter Nussbaumeria sekä norjalais-ta tohtori Oystein Fleslandia. Toh-torit Gerd Werner ja Dagmar Krue-ger Saksasta käsittelivät esitykses-sään afereesia laadunvarmistuksennäkökulmasta. Iltapäivällä tutus-tuttiin uuteen afereesilaitteistoon se-kä käsiteltiin muun muassa afereesi-yksiköiden tarkastukseen liittyviänäkökohtia.

Kolmantena päivänä koottiin yh-teen seminaarin antia ja perustettiintyöryhmät, joiden tehtävänä on val-mistella muun muassa kudosten jakantasolujen käsittelyn sekä afereesi-yksiköiden valvontaan liittyviä oh-jeistoja.

Työsarka tällä valvonnan alueellalaajenee lähitulevaisuudessa merkit-tävästi uusien biologista alkuperääolevien tuotteiden myötä. Uusiinhaasteisiin vastaaminen edellyttäätarkastajilta jatkuvaa kouluttautu-mista ja toimivia kansainvälisiäasiantuntijaverkostoja.

EEeevvaa LLeeiinnoonneenn

YLIPROVIISORI

Tarkastusyksikkö

Lääkelaitos

E x t e m p o r e

2288 TABU 5.2000

Abaperidonum Abaperidone Abaperidon AbaperidoniAlitretinoinum Alitretinoin Alitretinoin AlitretinoiiniAnecortavum Anecortave Anekortav AnekortaaviArtemotilum Artemotil Artemotil ArtemotiiliArzoxifenum Arzoxifene Arzoxifen ArtsoksifeeniAtorolimumabum Atorolimumab Atorolimumab AtorolimumabiAvasimibum Avasimibe Avasimib AvasimibiBexarotenum Bexarotene Bexaroten BeksaroteeniCarabersatum Carabersat Karabersat KarabersaattiCaspofunginum Caspofungin Kaspofungin KaspofungiiniCelecoxibum Celecoxib Celekoxib SelekoksibiCorifollitropinum alfa Corifollitropin alfa Korifollitropin-alfa KorifollitropiinialfaDarbufelonum Darbufelone Darbufelon DarbufeloniDepreotidum Depreotide Depreotid DepreotidiDeracoxibum Deracoxib Derakoxib DerakoksibiDesloratadinum Desloratadine Desloratadin DesloratadiiniDesmoteplasum Desmoteplase Desmoteplas DesmoteplaasiDexbudesonidum Dexbudesonide Dexbudesonid DeksbudesonidiEcopipamum Ecopipam Ekopipam EkopipaamiEmtricitabinum Emtricitabine Emtricitabin EmtrisitabiiniEnracentanum Enracentan Enracentan EnrasentaaniEplivanserinum Eplivanserin Eplivanserin EplivanseriiniEthylcellulosum Ethylcellulose Etylcellulosa EtyyliselluloosaEtilevodopum Etilevodopa Etilevodopa EtilevodopaExisulindum Exisulind Exisulind EksisulindiFanapanelum Fanapanel Fanapanel FanapaneeliGalarubicinum Galarubicin Galarubicin GalarubisiiniGantofibanum Gantofiban Gantofiban GantofibaaniGimeracilum Gimeracil Gimeracil GimerasiiliHemoglobinum glutamerum Hemoglobin glutamer Hemoglobinglutamer HemoglobiiniglutameeriHyetellosum Hyetellose Hyetellos HyetelloosiHymetellosum Hymetellose Hymetellos HymetelloosiHyprolosum Hyprolose Hyprolos HyproloosiInsulinum detemirum Insulin detemir Detemirinsulin DetemirinsuliiniLeridistimum Leridistim Leridistim LeridistiimiLeteprinimum Leteprinim Leteprinim LetepriniimiLopinavirum Lopinavir Lopinavir LopinaviiriLusupultidum Lusupultide Lusupultid LusupultidiMaribavirum Maribavir Maribavir MaribaviiriMinopafantum Minopafant Minopafant MinopafanttiMinretumomabum Minretumomab Minretumomab MinretumomabiMivotilatum Mivotilate Mivotilat MivotilaattiNelarabinum Nelarabine Nelarabin NelarabiiniNesiritidum Nesiritide Nesiritid NesiritidiOlmesartanum Olmesartan Olmesartan OlmesartaaniOseltamivirum Oseltamivir Oseltamivir OseltamiviiriOteracilum Oteracil Oteracil OterasiiliParecoxibum Parecoxib Parekoxib ParekoksibiPegacaristimum Pegacaristim Pegakaristim PegakaristiimiPegnartograstimum Pegnartograstim Pegnartograstim PegnartograstiimiPonazurilum Ponazuril Ponazuril PonatsuriiliRofecoxibum Rofecoxib Rofekoxib RofekoksibiSarizotanum Sarizotan Sarizotan SaritsotaaniSatraplatinum Satraplatin Satraplatin SatraplatiiniSemparatidum Semparatide Semparatid SemparatidiSimeticonum Simeticone Simetikon SimetikoniSitamaquinum Sitamaquine Sitamakin SitamakiiniSolimastatum Solimastat Solimastat SolimastaattiSonepiprazolum Sonepiprazole Sonepiprazol SonepipratsoliTabimorelinum Tabimorelin Tabimorelin TabimoreliiniTafenoquinum Tafenoquine Tafenokin TafenokiiniTalampanelum Talampanel Talampanel TalampaneeliTelitromycinum Telitromycin Telitromycin TelitromysiiniTenatoprazolum Tenatoprazole Tenatoprazol TenatopratsoliTeriflunomidum Teriflunomide Teriflunomid TeriflunomidiTimcodarum Timcodar Timkodar TimkodaariTipranavirum Tipranavir Tipranavir TipranaviiriTonabersatum Tonabersat Tonabersat TonabersaattiTositumomabum Tositumomab Tositumomab TositumomabiTravoprostum Travoprost Travoprost TravoprostiValdecoxibum Valdecoxib Valdekoxib ValdekoksibiVangatalcitum Vangatalcite Vangatalcit VangatalsiittiVepalimomabum Vepalimomab Vepalimomab VepalimomabiVolpristinum Volpristin Volpristin Volpristiini

WHO:n suosittelemien kansainvälisten yleisnimien (rINN) luettelo 42Latinankielinen nimi Englanninkielinen nimi Ruotsinkielinen nimi Suomenkielinen nimi Latinskt namn Engelskt namn Svenskt namn Finskt namn