tanimdan tedav‹ye kron‹k obstrÜkt‹f akc‹⁄er hastali⁄i · 2016-12-15 · tanimdan...

TANIMDAN TEDAV‹YEKRON‹K OBSTRÜKT‹FAKC‹⁄ER HASTALI⁄I

TORAKS K‹TAPLARI • SAYI 6 • HAZ‹RAN 2008

Konuk Editörler

Prof.Dr. Sema UMUT Prof.Dr. Ertürk ERD‹NÇ

Türk Toraks Derne¤i’nin Yay›n›d›r

TANIMDAN TEDAV‹YEKRON‹K OBSTRÜKT‹FAKC‹⁄ER HASTALI⁄I

TORAKS K‹TAPLARI • SAYI 6 • HAZ‹RAN 2008

Konuk Editörler

Prof.Dr. Sema UMUT Prof.Dr. Ertürk ERD‹NÇ

Türk Toraks Derne¤i’nin Yay›n›d›r

I

TORAKS K‹TAPLARITÜRK TORAKS DERNE⁄‹’nin Yay›n›d›r

Türk Toraks Derne¤i Kitaplar›, solunum hastal›klar› ile ilgili temel bilgilerin ve songeliflmelerin aktar›ld›¤› bir kitap serisidir. Y›lda iki kez yay›nlan›r.

Sahibi: Türk Toraks Derne¤i ad›na Prof.Dr. Eyüp Sabri UçanSorumlu Yaz› ‹flleri Müdürü: Prof.Dr. Lütfi Çöplü

TORAKS K‹TAPLARI YAYIN KURULU

Editörler Konuk EditörlerProf.Dr. Hayati Bilgiç Prof.Dr. Sema UmutProf.Dr. Mehmet Karada¤ Prof.Dr. Ertürk Erdinç

Editör Yard›mc›lar›Doç.Dr. Ergün TozkoparanUz.Dr. Funda Coflkun

Toraks Kitaplar› Editörlü¤ü: Prof.Dr. Mehmet Karada¤

Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, BursaTel-Faks: (0224) 295 09 39 E-mail: [email protected]

Yay›n ve Bas›m Haz›rl›¤›:Galenos Yay›nc›l›k San. Tic. Ltd. fiti. E-posta: [email protected] Sitesi: www.galenos.com.trBask›: Özgün Ofset Tic. Ltd. fiti

Toraks Kitaplar› Serisi’nde yay›nlanan tüm kitaplar›n, yaz›, flekil ve resimlerin yay›nhakk› Türk Toraks Derne¤i’ne aittir. Türk Toraks Derne¤i’nin yaz›l› izni olmaks›z›n

bu kitaplar›n hiçbir bölümü bas›lamaz, elektronik ve mekanik bir flekilde ço¤alt›lamazve kaynak gösterilmeden al›nt› yap›lamaz.

II

Yazarlar

Prof.Dr. Turan Ac›can Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA

Prof.Dr. Hüdaver Alper Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Radyodiagnostik Anabilim Dal›, ‹ZM‹R

Doç.Dr. Feza Bacako¤lu Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹ZM‹R

Prof.Dr.Ufuk Ça¤›r›c› Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Cerrahisi Anabilim Dal›, ‹ZM‹R

Prof.Dr. Turgay Çelikel Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL

Doç.Dr. Ça¤lar Çuhadaro¤lu ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL

Prof.Dr. Lütfi Çöplü Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA

Prof. Dr. Tunçalp Demir ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL

Prof.Dr. Ertürk Erdinç Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹ZM‹R

Prof.Dr. Münevver Erdinç Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹ZM‹R

Prof.Dr. M. Sinan Erginel Osmangazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ESK‹fiEH‹R

Prof.Dr. Müzeyyen Erk ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL

Prof.Dr. Ahmet Erözenci‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Üroloji Anabilim, Dal› ‹STANBUL

Uzm.Dr. Banu Erifl GülbayAnkara Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA

III

Prof.Dr. Hakan Günen ‹nönü Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, MALATYA

Doç.Dr. Alev GürgünEge Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹ZM‹R

Prof.Dr. Gülseren Karab›y›ko¤lu Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA

Doç.Dr. Ak›n KayaAnkara Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar›, Anabilim Dal›, ANKARA

Doç.Dr. Esen K›yan ‹stanbul Üniversitesi ‹stanbul T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL

Doç.Dr. Göksel K›ter Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, DEN‹ZL‹

Prof.Dr. Ali Kocabafl Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ADANA

Doç.Dr. Nurdan Köktürk Çukurova Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ADANA

Prof.Dr. Arzu MiriciOnsekiz Mart Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ÇANAKKALE

Prof.Dr. Birsen Mutlu‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL

Uzm.Dr. Bar›fl Önen‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, KonsültasyonLiyezon Psikiyatrisi Bilim Dal›, ‹STANBUL

Prof.Dr. H. Gül Öngen ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL

Prof.Dr. Büge Öz‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Patoloji Anabilim Dal›, ‹STANBUL

Prof.Dr. Mine Özmen ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dal›, KonsültasyonLiyezon Psikiyatrisi Bilim Dal›, ‹STANBUL

Doç.Dr. Mehmet Polatl› Adnan Menderes Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, AYDIN

IV

Prof.Dr. Sevgi Bartu Saryal Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi,Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ANKARA

Doç.Dr. Esin Tuncay Yedikule Gö¤üs Hastal›klar› ve Cerrahisi Merkezi, ‹STANBUL

Opr.Dr. Kutsal Turhan Ege Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Cerrahisi Anabilim Dal›, ‹ZM‹R

Dr.Hatice Türker Süreyyapafla Gö¤üs Kalp ve Damar Hastal›klar› E¤itim Hastanesi, ‹STANBUL

Prof.Dr. Sema Umut ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL

Prof.Dr. Eyüp Sabri Uçan Dokuz Eylül Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹ZM‹R

Prof.Dr. Esra Uzaslan Uluda¤ Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, BURSA

Prof.Dr. Nurhayat Y›ld›r›m ‹stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, ‹STANBUL

V

Toraks Kitaplar› Editörlerinden

Türk Toraks Derne¤i: Toraks kitaplar› serisinde güncel bilgilerin ›fl›¤› alt›nda kitap güncelleme ifllevine bu kitapla bafllamaktad›r. ‹lk kez 2000 y›l›nda “Kronik ObstrüktifAkci¤er Hastal›¤›” ad› ile yay›nlanan kitaptaki bilgilerde ve bu hastal›¤a bak›fl aç›m›zdaaradan geçen 8 y›lda önemli geliflmeler olmufltur. Bu geliflmelerin ›fl›¤› alt›nda“Tan›mdan Tedaviye Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›” ad›yla yeniden haz›rlanankitapta 37 bilim insan›, 38 bafll›k alt›nda konuyu yeniden gündemimize tafl›m›flt›r.

Tüm dünyada sigara salg›n›na ba¤l› olarak özellikle kad›nlar aras›nda h›zla artmayadevam eden KOAH konusunda, ülkemizde daha iyimser bir bak›fl aç›s› yakalamam›z içinbu kitab›n önemli bir etken olaca¤›n› umuyoruz.

KOAH konusunda iyimser olmam›z için 2 önemli nedenimiz var. Bunlardan birincisi; Bu kitapta detayl› olarak okuyaca¤›m›z gibi KOAH’›n art›k “önlenebilir ve tedaviedilebilir bir hastal›k” oldu¤unu gösteren çal›flma sonuçlar›d›r. Di¤eri ise TBMM’de5727 nolu kanun olarak 03. 01.2008 tarihinde kabul edilmifl 19 Ocak 2008 tarihliresmi gazetede yay›nlanm›fl olan, ilk kez 1996 y›l›nda ç›kart›lan 4207 say›l› yasan›n“Tütün Ürünlerinin Zararlar›n›n Önlenmesi ve Kontrolü Hakk›nda Kanun" fleklindede¤ifltirilerek yürürlü¤e konmufl olmas›d›r.

Bu yeni dönemde haz›rlanan bu kitaba eme¤i geçen baflta konuk editörler Prof.Dr.Sema Umut ve Prof.Dr. Ertürk Erdinç olmak üzere tüm bilim insanlar›na teflekkürü bir borç biliyor ve tüm meslektafllar›m›za yararl› olmas›n› diliyoruz.

Prof.Dr. Hayati B‹LG‹Ç Prof.Dr. Mehmet KARADA⁄

VI

Konuk Editörlerden

2000 y›l›nda Toraks Kitaplar› serisinde haz›rlad›¤›m›z KOAH kitab›ndan sonra geçen 7 y›l içinde; ‹nsanlar hala sigara içmeye devam ediyor, KOAH tüm dünyada özellikle kad›nlarda artmaya devam ediyor, Spirometre kullan›m› yetersiz ve KOAH tan›s› hala çok geç konuyor,‹nsanlar KOAH nedeniyle malul kal›yor ve ölüyor.Di¤er taraftan;KOAH’la ilgili çal›flmalar h›zla art›yor ve yeni yaklafl›mlar ortaya ç›k›yor,KOAH tan›m›na ‘önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastal›k ‘oldu¤u ekleniyor.KOAH’a Küresel Yaklafl›m (GOLD) projesiyle tüm dünyada KOAH’a karfl› bilinçlenmenin artmas› ve KOAH mortalite ve morbiditesinin azalmas› amac›yla çal›flmalar devam ediyor.Adana BOLD çal›flmas›yla ülkemizdeki KOAH prevelans›n› daha iyi tahmin edebiliyoruz.Tedaviden KOAH’l›lar›n yararlanaca¤›n›n anlafl›lmas›yla, KOAH’a karfl› y›llarca süren kötümser yaklafl›m yerini daha iyimser bir yaklafl›ma b›rak›yor.Bilgiye eriflmek çok daha kolaylafl›yor.Bilgisayar ortam›nda editörlük de daha h›zlan›yor.Elektronik ortam yavafl yavafl kitab›n yerini almaya çal›fl›yor.

Fakat bizler gibi bir ço¤unuz için kitab›n vazgeçilemez oldu¤unu biliyoruz. Ayr›ca güncel bilgileri yazarlar›m›z›n deneyimleriyle yo¤urdu¤u yaz›lar› okuman›n zevkinin çok farkl› oldu¤unu düflünüyoruz

Ülkemiz için de çok önemli bir hastal›k olan KOAH’› farkl› branfllardaki hekim arkadafllar›m›z›n da katk›lar›yla yeniden gözden geçirdik.Kitab›m›z›n KOAH’la ilgilenen tüm hekimlerimize dolay›s›yla tüm KOAH’l›lara yararl› olmas›n› diler,bize bu görevi tekrar veren Türk Toraks Derne¤i KOAH Yürütme Kurulu’ndaki arkadafllar›m›za ve konular›nda Türkiye’nin en önde gelen bilim insanlar› aras›nda olan yazarlar›m›za en içten teflekkürlerimizi sunar›z.

Prof.Dr. Sema UMUT Prof.Dr. Ertürk ERD‹NÇKonuk Editör Konuk Editör

VII

‹çindekiler

Yazarlar........................................................................................................III

Toraks Kitaplar› Editörlerinden ..................................................................VI

Konuk Editörlerden ....................................................................................VII

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›: Tan›mlama ve Ay›r›c› Tan› ..............1 Arzu M‹R‹C‹

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Epidemiyolojisi ve Risk Faktörleri ..........10Ali KOCABAfi

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Patoloji ......................................23 Büge ÖZ

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Patogenezi ........................................36 Nurhayat YILDIRIM

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Fizyopatolojisi ..................................60 Sevgi Bartu SARYAL

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Sistemik Etkiler ..........................73 M. Sinan ERG‹NEL

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Klinik Bulgular ve Tan›sal Yaklafl›m ..83 Hakan GÜNEN

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Solunum Fonksiyon Testleri ..............93Sevgi Bartu SARYAL

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Radyoloji ........................................107 Hüdaver ALPER

Stabil Dönem Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Tedavisine Genel Yaklafl›m ........112Ertürk Erdinç, Alev GÜRGÜN

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Sigaran›n B›rak›lmas› ........................123Tunçalp DEM‹R

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Antikolinerjikler ................................137Esin TUNCAY

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Beta2 agonistler ................................141Münevver ERD‹NÇ

‹çindekiler

VIII

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Teofilin ............................................160 Esen KIYAN

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda ‹nhale Kortikosteroidler ....................168 Ertürk ERD‹NÇ, Alev GÜRGÜN

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Oksijen Tedavisi ........................177Sema UMUT

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Antioksidan ve Mukolitikler ......185 Esra UZASLAN

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Atak ve Tedavisi ........................193 Ak›n KAYA

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Antibiyotikler ............................206Göksel KITER, Eyüp Sabri UÇAN

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Ataktan Korunma ......................216Esen KIYAN

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Noninvaziv Mekanik Ventilasyon ......224Turgay ÇEL‹KEL

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda ‹nvazif Mekanik Ventilasyon ..............231 Feza BACAKO⁄LU

Kronik Obstruktif Akci¤er Hastal›¤› ve Pulmoner Emboli ..............................236 H. Gül ÖNGEN

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Pulmoner Hipertansiyon ve Korpulmonale ..........256Gülseren KARABIYIKO⁄LU

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› ve Uyku ................................................269 Ça¤lar ÇUHADARO⁄LU

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Rehabilitasyon ..................................276 Müzeyyen ERK

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Preoperatif De¤erlendirme ................287 Birsen MUTLU

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Cerrahi Tedavi..................................308 Kutsal TURHAN, Ufuk ÇA⁄IRICI

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Nütrisyonel Yaklafl›m ........................319 Turan ACICAN, Banu Erifl GÜLBAY

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Psikiyatrik Sorunlar ..........................333 Mine ÖZMEN, Bar›fl ÖNEN

IX

‹çindekiler

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Cinsel Yaflam ..................................346 Ahmet ERÖZENC‹

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Sosyal Yaflam ve Yolculuk ................352 Hatice TÜRKER

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Komorbiditeler ................................361 Nurdan KÖKTÜRK

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Yaflam Kalitesinin De¤erlendirilmesi ..374 Alev GÜRGÜN, Ertürk ERD‹NÇ

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda ‹zlem Kriterleri ................................383 Mehmet POLATLI

Son Dönem Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›......................................399 Lütfi ÇÖPLÜ

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Yeni Rehberler ..........................403 Mehmet POLATLI

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Yeni ‹laçlar ................................414 Nurdan KÖKTÜRK

Dizin ............................................................................................................426

X

‹çindekiler

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› (KOAH) terimi, ‹ngilizce literatürdeki “Chronic Obs-tructive Pulmonary Disease (COPD)” yerine kullan›lan, kronik hava ak›m› obstrüksiyonuile seyreden ve s›k rastlanan klinik bir antiteyi tan›mlamaktad›r. Bu bölümde hastal›¤›ntan›mlay›c› unsurlar›n›n tarihsel süreç içinde gündeme gelifli ve benzer hastal›k tablolar›n-dan ayr›m› incelenecektir.

Günümüze kadar,pek çok araflt›rmac› KOAH’› kendi birikimleri aç›s›ndan ele alarak ya daen belirgin olan özelliklerini öne ç›kararak, farkl› isimlerle tan›mlam›fllard›r. Bunlardan ba-z›lar› “Kronik Obstrüktif Hava Yolu Hastal›¤›”,”Kronik Obstrüktif Bronflit”,”GeneralizeObstrüktif Akci¤er Hastal›¤›” terimleridir.1998 y›l›nda KOAH için yap›lan son tan›mda,hastal›¤›n hem patogenetik mekanizmas› hem de fonksiyonel sonuçlar› ve prognozuna aitifadeler kullan›lmaktad›r.Bu tan›ma göre;

KOAH; tam olarak geri dönüfllü olmayan hava ak›m› s›n›rlanmas› ile karakterize bir has-tal›k durrumudur. Hava ak›m› s›n›rlanmas› genellikle ilerleyicidir ve zararl› partikül ve gaz-lara karfl› akcii¤erlerde geliflen anormal inflamatuar yan›tla iliflkilidir (1). 2006 da yenidenyay›nlanan rehber de,iyimser bir yaklafl›mla KOAH’›n önlenebilir ve tedavi edilebilir olma-s› vurgulanmakta ve sistemik etkilere dikkat çekilmektedir.

Daha önceki tan›mlamalar “KOAH’›n kronik bronflit ve amfizeme ba¤l› olarak geliflen ha-va ak›m› obstrüksiyonnu” oldu¤unu vurgulamakta idi. Kronik bronflitin tan›m› klinik tablo-yu, amfizeminki ise histopatolojik görünümü içermektedir. Ancak amfizem tan›m› klinikve radyolojik tabloyu tan›mlamak için de kullan›lmaktad›r.

Kronik Bronflit, bu yak›nmalara neden olacak baflka bir hastal›k yok ise, ard› ard›na iki y›l,y›lda en az üç ay boyunca öksürük, balgam ç›karma yak›nmaalar›n›n varl›¤› olarak tan›mla-n›r. Amfizem ise; terminal bronfliolün distalinde kalan anatomik yap›lar›n destrüksiyon ne-deniyle kal›c› olarak genifllemesi halidir. Bu alan akci¤erde gaz de¤ifliminin sa¤land›¤› böl-ge oldu¤undan tabloya farkl› semptom ve bulgular›n eklenmesine neden olur. Ancak nekronik bronflitteki semptomlar, ne de amfizemde bozulan ifllevler KOAH’› tek bafl›na aç›k-

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA TANIMLAMA VE

AYIRICI TANI

Arzu M‹R‹C‹

1

2 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Tan›mlama ve Ay›r›c› Tan›

layamaz. KOAH, kronik bronflit ve amfizemin hem semptomlar›n› hem de fonksiyonel de-¤ifliklikleri içiçe yans›tan bir hastal›k olarak karfl›m›za ç›kar.

Yine geçmifl y›llarda baz› hastalarda bu iki farkl› patolojiyi düflündüren farkl› klinik görü-nümler dikkati çekti¤inden KOAH’l›lar› blue-bloater (mavi fliflman) ve pink-puffer (pembeüfleyen) olarak iki gruba ay›rma e¤ilimi vard› Ancak bu ayr›m günümüzde sadece tarihselbir süreçi anlatmaktad›r. Çünkü KOAH’l› hastalar›n çok az›nda bu ayr›m seçilebilmekte,di¤erlerinde ise bronflit ve amfizem de¤iflen oranlarda bir kar›fl›m göstermekte ,dolay›s›ylasözü edilen tiplemeler her olguda ortaya ç›kmamaktad›r.

Bugünkü bilgilerimize göre KOAH’›, beraberinde anormal bir inflamatuar yan›t›n bulun-du¤u, ilerleyici karaktere sahip kronik bir hava ak›m› s›n›rlanmas› olarak tan›mlamakmümkündür.hava ak›m› k›s›tlamas› bütünüyle de¤il ancak k›smen düzelebilmektedir. (Tablo 1) GOLD-98’deki yeni tan›mda daha önceki tan›mlardan farkl› olarak inflamasyo-na, ama özellikle de anormal inflamasyona dikkat çekilmektedir. KOAH’taki inflamasyon-la ilgili hala aç›klanmam›fl noktalar vard›r.

KOAH’taki kronik hava ak›m› obstrüksiyonu hem küçük hava yollar›nda hem de paran-kimdeki patolojiden kaynaklanmaktad›r. Bu anatomik bölümlerin hastal›¤›n patogenezinene oranda kat›laca¤› kifliden kifliye de¤iflmektedir. Baz› hastalarda küçük hava yollar›nda-ki respiratuar bronfliolit ön planda iken baz› hastalarda parankim destrüksiyonu ve bununklinik-radyolojik ifadesi olarak amfizem ön plandad›r. Bu noktada genetik faktörlerin be-lirleyici oldu¤u san›lmaktad›r.

Hastal›¤›n karakteristik semptomlar›; öksürük ,balgam ç›karma ve nefes darl›¤›d›r. Seyrikifliden kifliye de¤iflmekle birlikte, etyolojik faktöre (ço¤unlukla sigara) maruziyet devam et-ti¤i sürece hastal›k ilerleyecektir. Etyolojik faktörle temas kesilse bile azalan solunum fonk-siyonlar›n›n düzelmedi¤i bilinmektedir. Sigara içenlerin sadece %15-20’sinde KOAH ge-

20 Yafl 70

Hafif

Orta

A¤›r

DFEV1

C

B

A Risk alt›nda

fiekil 1. KOAH’›n Farkl› Prognostik Tipleri (1 no’lu kaynaktan de¤ifltirilerek al›nm›flt›r.)A-Öksürük ve balgam ç›karma yak›nmas› olan, fakat hava yolu obstrüksiyonu geliflmeyen hastalar. B-Solunum fonksi-yonlar› bozulan ancak yaflam boyu KOAH tan›s› almayan hastalar. C-50 yafl civar›nda solunum fonksiyonlar› bozulma-ya bafllayan ve yaklafl›k 15 y›l byunca ilerleyici havayolu obstrüksiyonuile 65 yafl civar›nda solunum yetmezli¤i ile kay-bedilen olgular. D-Eriflkin yaflam›n ortalar›nda, solunum fonksiyonlar›nda bozulman›n bafllad›¤› ve daha sonraki y›llardada ilerleyerek devam etti¤i ancak solunum yetmezli¤i geliflmeyen ve ölüm nedeni KOAH olmayan hastalar.

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Tan›mlama ve Ay›r›c› Tan› 3

liflmekte oldu¤u yarg›s› zamanla de¤erini kaybetmeye bafllam›flt›r. Zira tüm KOAH’l› olgu-lar›n solunum fonksiyonlar› ayn› h›z ve ivme ile azalmaz. (Tablo 2).

(A) Öksürük ve balgam ç›karma yak›nmas› oldu¤u halde, hava yolu obstrüksiyonu geliflmeyen ol-gular vard›r.Bu gruptaki hastalar do¤al olarak hiç KOAH tan›s› almayacaklard›r.(B) Baz› hastalar ise anormal solunum fonksiyonlar›na ra¤men yaflamlar› boyunca tan› almazlar.

(C) Hastalar›n bir bölümü ise 5. dekadda h›zla bozulmaya bafllayan solunum fonksiyonlar›sonucunda KOAH’a ba¤l› nedenlerle 6.-7. dekadda kaybedilirler. (D) Baflka bir hasta gru-bu KOAH tan›s› almas›na ve ilerleyici solunum fonksiyonu kayb›na ra¤men, mortalite ne-deni KOAH olmaz.

Hastal›¤›n bu farkl› prognostik özellikleri, morbidite ve mortalitede etkisinin yeterince farkedilememesine yol açmaktad›r.

KOAH solunum fonksiyonlar›n›n bozuldu¤u ve bu solunumsal sakatl›k halinin tüm orga-nizmay› etkiledi¤i bir hastal›kt›r. Hastal›¤›n ilerleyen dönemlerinde etkilenen di¤er sistemve organlarla ilgili klinik tablolar ön plana ç›kabilir. KOAH yaln›zca hava yollar›nda de¤ilsistemik bir inflamasyona neden olmaktad›r. Geliflen doku hipoksisi ve sistemik inflamatu-ar mediatörler nedeniyle baflta kalp-damar sistemi olmak üzere çeflitli yap›sal ve ifllevselbozukluklar meydana gelmektedir.Ancak bafllang›ç noktas›n›n hava yolu inflamasyonunaba¤l› kronik hava ak›m› s›n›rlamas› oldu¤u unutulmamal›d›r. Bu nedenle tan›s› ancak solu-num fonksiyonlar›n›n ölçülmesi ile konabilir. Sigara içmekte olan ya da daha önce içmiflolan bireylerin solunum fonksiyonlar› de¤erlendirilirken, KOAH için risk tafl›d›klar› aklagelmelidir.

Ay›r›c› tan›da akci¤erin hava ak›m› obstrüksiyonu ile seyreden ve benzer semptomlara yolaçan di¤er hastal›klar› yer al›r. Solunum fonksiyon testi ile birlikte di¤er tan›sal ifllemler veanamnez ay›r›c› tan›da önemli olabilir.

KOAH'ta tan› iyi belirlenmifl semptomlara, fizik muayene bulgular›na ve fonksiyonel para-metrelere dayand›r›lmakla birlikte ço¤u kez ayn› semptom ve bulgulara sahip hastal›klarla ka-r›flt›r›labilmektedir. Bazen benzer yak›nmalarla baflvuran hastalarda KOAH kurtar›c› bir tan›gibi kullan›lmaktad›r.Oysa KOAH' ›n ay›r›c› tan›s›nda yer alan hastal›klar›n her biri farkl› özel-liklere sahip ve farkl› tedavi yaklafl›m› gerektiren hastal›klard›r. Asl›nda KOAH tan›s› ne has-

KronikBronflit

Amfizem

Geri dönebilenhavayolu

obstrüksiyonu

Geri dönüflsüzhavayolu

obstrüksiyonu

KOAHAst›m

fiekil 1. KOAH’l› olgular; Ast›m, Kronik Bronflit veAmfizem iliflkisi.


ta ne de hekim için kurtar›c› bir tan› de¤ildir. Çünkü erken dönemlerinden itibaren semp-tomlar›n giderilmesi, sigaran›n b›rak›lmas›, enfeksiyondan koruma, uzun süreli oksijen teda-visi, pulmoner rehabilitasyon gibi uzun soluklu bir hekimlik prati¤ini gerektirmektedir.

KOAH'›n tan›mlanmas›nda, en önemli hareket noktas›, semptomlar›n kronik ve tekrarla-y›c› niteli¤idir. Bu nedenle öksürük ve balgam ç›karma yak›nmas›yla baflvuran bir hastan›nakut bir enfeksiyon mu geçirmekte oldu¤u, yoksa kronik bir gidifl s›ras›ndaki semptom ar-t›fllar›ndan m› yak›nd›¤› sorgulanmal›d›r. KOAH’l› hastalar etyolojik faktöre (s›kl›kla sigara)uzun süre maruz kald›ktan sonra genellikle öksürük daha sonra da dispneden yak›n›rlar.Sigara içenler, hafif bafllay›p zamanla yaflamlar›n›n bir parças› olan öksürü¤ü önemsemezve sigara öksürü¤ü ! olarak tan›mlarlar. Ve bu nedenle bir sa¤l›k yard›m› aramaya ihtiyaçduymazlar. Ancak öksürük art›p, rahats›z edecek bir boyuta ulaflt›¤› bir gün hekime baflvu-rurlar. Dolay›s›yla hasta bu yak›nmalarla ilk kez hekime baflvuruyor olsa bile olsa semp-tomlar›n›n kronik olup olmad›¤› araflt›r›lmal›d›r.

Hastal›¤›n oluflum mekanizmalar›n›n bir sonucu olarak ya da predispozisyon oluflturmas›nedeniyle KOAH, di¤er akci¤er hastal›klar› ile bir arada bulunabilece¤i gibi, ileri dönem-lerinde eklenen komplikasyonlar da hastal›k tablosunu de¤ifltirebilir. Ancak KOAH'ta ay›-r›c› tan› özellikle dispneye neden olan ve hava yolu obstrüksiyonu ile seyreden hastal›klararas›nda yap›lmal›d›r.

KOAH’ ›n akut ataklar›nda en önemli etken infeksiyondur. Bunlar genellikle trakeobronflialinfeksiyonlar tarz›nda seyrederler. Ayn› flekilde toplum kökenli ve nazokomial pnömonilerinde, altta yatan akci¤er hastal›¤› nedeniyle KOAH'ta kontrol gruplar›na göre daha s›k görül-dü¤ü bildirilmifltir. Bu nedenle akut alevlenme nedenleri araflt›r›l›rken pnömoni unutulmama-l›d›r. Solunum semptomlar›nda artma nedeniyle baflvuran hastada dikkatli fizik muayene veradyolojik inceleme atak nedenini s›kl›kla ortaya ç›karacakt›r. Atefl, lökositoz, oskültasyondalokalize raller duyulmas›, hastan›n ciddi solunum s›k›nt›s› içinde bulunmas›, pnömoni aç›s›n-dan araflt›rmay› gerektirir. Bunlar›n ço¤u fliddetli bir bronflial infeksiyon s›ras›nda da görüle-bilirse de akci¤er graf›si pnömonik infiltrasyonlar›n gösterilmesinde yard›mc› olur.

Sigaran›n patogenezdeki rolü nedeniyle, akci¤er kanserleri KOAH'l› hastalar aras›nda dahas›k görülür. Sigaran›n oluflturdu¤u kronik oksidatif stresin, kanser riskini artt›rd›¤› anlafl›lm›fl-t›r. Akci¤er kanseri, hem KOAH' la birlikte bulunan hastal›klar, hem de ölüm nedenleri aç›-s›ndan birinci s›radad›r. Hastalar›n takibi s›ras›nda, hemoptizi gibi KOAH'ta s›k rastlanmayansemptomlar›n varl›¤›, akci¤er grafisinde kitle, tek tarafl› hiler dansite art›fl› ya da geniflleme,plevral effüzyon, rezolüsyonu geçikmifl pnömonik infiltrasyon, nadiren lokal havalanma art›-fl› (Bu görünüm, KOAH'a ait bir radyolojik bulgu da olabilir.) gibi patolojiler ve kilo kayb› ma-lign hastal›k flüphesi uyand›rmal›d›r. Hemoptizi ve kilo kayb› yak›nmas› olanlarla, yukar›dakiradyolojik patolojilerin saptand›¤› olgularda, balgam›n sitolojik analizi, toraks BT ve bronkos-kopi gibi yöntemlerden yararlan›larak malign hastal›k flüphesi araflt›r›lmal›d›r.

Hastal›k ilerledikçe, komplikasyonlara ait tablolar da KOAH' ›n klini¤ine eklenebilir. Kro-nik hava yolu obstrüksiyonu hastal›¤›n ileri dönemlerinde hipoksiye neden olur. Pulmonerhipoksik vasokontriksiyonun da katk›s›yla pulmoner arterlerde resistans art›fl›, dolay›s›ylapulmoner hipertansiyon ortaya ç›kar. Hastal›¤›n kaç›n›lmaz sonucu olan bu geliflme, akci-¤er grafisinde bilateral hilus gölgelerinin belirginleflmesi tarz›nda saptanabilir. Akci¤er gra-


fisi pulmoner hipertansiyonun saptanmas›nda tek bafl›na duyarl› olmamakla birlikte, bafl-lang›çta böyle bir komplikasyondan flüphe edilmesini sa¤layabilir. Toraks BT ve pulmonerhemodinami çal›flmalar› kesin tan› için gerekli olabilir. Doppler ekokardiografi ile nonin-vaziv olarak pulmoner hipertansiyon de¤erlendirmesi yap›labilir. Ancak radyolojik olaraksa¤ inen pulmoner arter çap›n›n 16 mm'yi aflmas› pulmoner hipertansiyonun iflareti ola-rak kabul edilmektedir. Pulmoner hipertansiyon konusunda son y›llarda giderek artan birilgi söz konusudur. KOAH pulmoner hipertansiyona neden olan durumlardan sadece bi-ridir. Ayn› hastada KOAH ile birlikte baflka bir pulmoner hipertansiyon nedeni olabilece-¤i gibi KOAH tan›s› da yanl›fl olabilir. Böyle bir kuflku halinde; hastan›n KOAH tan›s› öy-kü ve solunum fonksiyon testleri ile do¤rulanmal› ve SFT uyumlu olmayan nefes darl›¤›varsa di¤er pulmoner hipertansiyon nedenleri araflt›r›lmal›d›r.

KOAH’ta geliflen pulmoner hipertansiyonun klinik ifadesi Kor Pulmonale 'dir. Artanpulmoner arter bas›nc› sa¤ kalbin hipertrofisine neden olur. Kor Pulmonale geliflimi ile ju-guler venöz bas›nç art›fl›, hepatomegali de tabloya ek‹enir. Hiperinflasyon nedeniyle afla-¤›ya do¤ru da genifllemifl olan akci¤erler, diyafragmalar› ve dolay›s›yla karaci¤er afla¤›do¤ru iterek hepatomegali olarak de¤erlendirilebilir ve M.sternokleidomastoideus'un solu-numa yard›mc› olmas›, juguler venöz bas›nç art›fl›n›n yanl›fl de¤erlendirilmesine yol açabi-lir. Bu yüzden kor pulmonalenin en belirgin bulgular› santral siyanoz ve periferik ödemdir.Ödem, bazen hipoksi ve hiperkarbili hastalarda renal asit-baz düzenlenmesi mekanizma-lar› yoluyla oluflabilir. Yine de klinikte arteriyel hipoksemi ve alt ekstremite ödemi kor pul-monale tan›s› için yeterli kabul edilmektedir. Ayr›ca sa¤ kalbin büyümesi akci¤er grafisin-de de saptanabilir. Yan grafide kalbin büyüyerek retrosternal bofllu¤u doldurmas› önemlibir bulgudur. Eski grafilerle karfl›laflt›r›l›rsa, kalpteki büyüme daha iyi anlafl›lacakt›r. EKG'de sa¤ kalp genifllemesini düflündüren bulgular saptanabilir. Ekokardiografi ve radyonük-lid sintigrafi kor pulmonale tan›s›nda kullan›labilir.

Özellikle amfizemin belirgin oldu¤u KOAH olgular›nda pnömotoraks, akut atak nedeniolabilir. Solunum seslerinin, bir hemitoraksta ya da hemitoraks›n bir bölümünde, di¤erinegöre daha az duyulmas› halinde, pnömotorakstan flüphelenilmelidir. Bu durumdaki hasta-larda her zaman gö¤üs a¤r›s› olmaz. Dikkatli bir fizik muayene ve radyolojik inceleme flüp-heyi ortadan kald›racakt›r. Akut atak nedenin pnömotoraks olmas› infeksiyondan farkl› birtedavi yaklafl›m› gerektirece¤inden bafllang›çta saptanmas› son derece önemlidir.

Yukar›da KOAH' la birlikte bulunan ve KOAH' ›n komplikasyonu olarak geliflen hastal›khallerinden bahsedilmifltir. KOAH ile birlikte bulunduklar› halde sadece bu hastal›klara ta-n› koymak yada sadece KOAH tan›s› koymak yanl›fl de¤il ancak eksik bir tan› olacakt›r.Oysa KOAH'la ek s›k kar›flt›r›lanlar dispneye neden olan ve/veya hava yolu obstrüksiyo-nu ile seyreden hastal›klard›r. Bu nedenle Konjestif kalp yetmezli¤i, kistik fibrozis, bron-flektazi, bronfliolitis obliterans ve bronflial ast›m, ay›r›c› tan›da yer al›r. Baz› olgularda obs-trüktif uyku-apne sendromundan da ayr›lmal›d›r.

Konjestif kalp yetmezli¤i de hastan›n dispne nedeniyle hekime baflvurdu¤u bir hastal›kt›r.Bu durumda, dispne daha çok ortopne ve paroksismal gece dispnesi tarz›ndad›r. Sorun


hava yolu obstrüksiyonu de¤il, Sol kalp yetmezli¤ine ba¤l› olarak geliflen akci¤er konjes-yonudur. Yatar pozisyonda, yerçekimi nedeniyle artan konjesyon dispneye neden olmak-ta ve hastalar ancak oturur durumda rahat nefes alabilmektedir. (ortopne) Konjestif kalpyetmezli¤inde hastalar fliddetli dispne, bo¤ulma hissi, h›r›lt›l› solunum ve öksürükle uyan›r-lar(paroksismal noktürnal dispne). Bu durum KOAH'ta s›k görülen bir tablo de¤ildir, KO-AH'l› hastalar daha çok dispne nedeniyle uyuyamad›klar›ndan yak›n›rlar. Ama bu tablonunbronflial ast›m ile kar›flt›r›lmas› mümkündür. Benzer yak›nmalar› olan olgularda, oskültas-yonda akci¤er bazal alanlar›nda staz rallerinin duyulmas› ve gece geIen dispne ataklar›n-dan sonra pembe köpüklü bir balgam ç›karmas›, kalp yetmezli¤i lehine de¤erlendirilmeli-dir. Kalp yetmezli¤inden dispne ile birlikte öksürük olsa bile, devaml› mukoid karakterlibalgam ç›karma yak›nmas› çok belirgin de¤ildir.

Kistik fibrozis, 7. kromozomun uzun kolundaki bir mutasyondan kaynaklanan otozomal-resesif geçiflli bir hastal›kt›r. Bu genetik mutasyon sonucu solunum ve sindirim sistemi sek-resyonlar›nda geliflen viskozite art›fl› nedeniyle, mukusun lümende birikmesi ve buna ba¤-l› bozukluklar görülmektedir. Hava yolu obstrüksiyonu, tekrarlayan solunum sistemi infek-siyonlar› ve sindirim sisteminde mekonyum ileusu, steatore gibi tablolarla seyretmektedir.Hastal›¤›n kongenital oluflu semptomlar›n genellikle yaflam›n erken dönemlerinde baflla-mas›na neden olur. Genetik mutasyonu tafl›d›¤› halde asemptomatik olan olgular, ya dade¤iflik ve daha hafif seyreden klinik tablolarda uzun yaflam süreleri biidirilmekle birliktekistik fibrozisli hastalar, genellikle KOAH'l› hastalar›n s›kça tan›mland›¤› 4.-5. dekada ka-dar yaflamazlar. Ancak yinede tekrarlayan infeksiyonlar nedeniyle kar›flt›r›lan olgularda,akci¤er grafisi ve Toraks CT`de hastal›¤a özgü kistik lezyonlar›n görülmesi ile, terde klordüzeyinin (60mEq/l'nin üstünde olmas›) saptanmas› yard›mc› olur.

Bronfliolitis obliterans, s›kl›kla viral infeksiyonlar ve toksik gaz inhalasyonu sonucunda ge-liflebilen bir hastal›kt›r. Daha nadir olarak organ transplantasyonunu takiben, kollagenvasküler hastal›klar ve baz› malign hastal›klar›n seyrinde, ilaç reaksiyonu olarak geliflebilir.Bronfliollerdeki akut inflamasyonun rezorbe olmad›¤› hallerde k›smen ya da tamamen obs-trüksiyon yapacak flekilde lümen içine do¤ru granülasyon dokusu ve peribronflial fibrozisgeliflmektedir. Obstrüksiyonun distalinde kalan bölgede belirgin hiperinflasyon oluflmakta-d›r. Hastal›k bafllang›çta hafif öksürükle ve sistemik semptomlarla bafllayabilir. Aniden ge-liflen dispne, siyanoz, takipne görülebilir, solunum seslerinde azalma ve raller duyulabilir.Akci¤er grafisinde hiperinflasyon bulgular›, nodüler gölgeler, fokal atelektazi alanlar› vepnömonik infiltrasyon bulgular; saptanabilir. Solunum fonksiyon testleri obstrüktif tipteventilasyon bozuklu¤u gösterir. Bronfliolitis obliteransa iliflkin primer olay›n saptanamad›-¤› hallerde ve kronik olgularda akci¤er biopsisi gerçek tan›y› gösterir.

Bronflektazi de KOAH gibi öksürük balgam ç›karma ve ileri dönemlerinde dispne ile sey-reden kronik bir akci¤er hastal›¤›d›r. Hastal›¤›n nedeni büyük ço¤unlukla yaflam›n ilk y›lla-r›nda geçirilmifl infeksiyonlar oldu¤undan, takip eden y›llarda semptomlar daha çocukluky›llar›ndan itibaren görülmeye bafllar. Daha az s›kl›kla, bronfl obstrüksiyonu yapan neden-ler (yabanc› cisim,endobronflial tümör), kongenital anatomik bozukluklar, kongenital im-münglobülin yetersizlikleri, ultrastrültürel bozukluklara neden olan herediter hastal›klar dabronflektazi nedeni olabilirler. Bunlar›n da büyük ço¤unlu¤unda semptomlar çocukluk yafl-lar›nda bafllar. Bronflektazili hastalar›n birço¤unda hemoptizi ve/veya hemoptoik balgam


ç›karma öyküsü bulunur. Bronflektazide kesin tan› radyolojik inceleme yöntemleri ile ko-nur. Son y›llarda Toraks BT'nin (özellikle HRCT) pek çok bronflektazik olguyu saptama-da yeterli oldu¤u anlafl›lm›fl ve yayg›n olarak kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Bu yüzden flüphe-li olgulardan Toraks HRCT'den yararlan›labilir. Ancak KOAH'ta (özellikle ileri dönemler-de) yer yer bronflektazi alanlar› bulunabilece¤i unutulmamal›d›r.

KOAH'la en s›k kar›flan hatta baz› olgularda ayr›lmas› imkans›z olan hastal›k yafll›lardakiast›md›r (Tablo 2).

Hastalardan ayr›nt›l› anamnez al›nd›¤›nda, semptomlar›n bafllama yafl›n›n ast›ml› olgular-da daha erken oldu¤u görülür. Ayr›ca ast›ml›lar, tekrarlayan ve fliddeti de¤iflken bir disp-ne tan›mlarken, KOAH'ta dispne hafif bafllay›p gittikçe artan karakterdedir.

KOAH'ta etyolojik faktör genellikle sigarad›r. Hastalar›n önemli bir bölümü 20 paket/y›l vedaha fazla sigara içmifltir. Sigara içmekte ›srar eden ast›ml› hastalar olsa bile, genellikle as-t›ml›lar sigara içmezler ve hatta çevresel tütün duman›ndan da ciddi flekilde rahats›z olurlar.

Hastan›n ailesinde benzer solunum sistemi semptomlar› bulunmas› ve/veya atopik zemin-de geliflen di¤er hastal›klar›n (alerjik rinit, alerjik konjunktivit, atopik dermatit) kiflide ya daailesinde tan›mlanmas› ast›m lehinedir. Ayn› flekilde nasal semptomlar›n varl›¤› da ast›mflüphesini kuvvetlendirir.

Ast›ml› hastalar›n bafllang›çta yak›nmalar› aras›nda balgam ç›karma dikkati çekmez. Dahado¤rusu ast›ml›lar balgam ç›karmaktan de¤il, ç›karamamaktan yak›n›rlar. Oysa yafll› ast›m-l›larda t›pk› KOAH'ta oldu¤u gibi balgam ç›kar›rlar. Ast›m ve KOAH'ta balgam›n farkl› his-tokimyasal özelliklere sahip oldu¤u bildirilse de, balgam analizi ay›r›c› tan› için rutin olarakkullan›lan bir yöntem de¤ildir.

KOAH'ta saptanan hava yolu obstrüksiyonun inhaler bronkodilatörlere erken yan›t› ast›m-daki kadar belirgin ve h›zl› de¤ildir. Bazal FEV-1 de¤eri saptand›ktan sonra, inhaler bron-kodilatörü takiben en az % 12'lik bir FEV-1 art›fl› sa¤lanmas› reversibilite aç›s›ndan anlam-l› kabul edilir (reversibilite testi). Yak›n zamana kadar bronflial ast›m kriteri kabul edilen buözellik, özellikle erken KOAH olgular›nda da saptanmaktad›r. Ancak bu durum nispetenaz say›daki olguda söz konusudur. Genellikle KOAH'l› olgular›n önemli bir bölümündeFEV-1' deki azalma bronkodilatöre yeterli yan›t vermemektedir. Peakflowmetre ile sabah-akflam PEF de¤erlerinin takip edilmesi ve reversibilite testi için peakflowmetre kullan›m›-n›n da, obstrüksiyonun reversibilitesinin belirlemede yararl› olabilece¤i bildirilmifltir. Ancakbu amaçla yayg›n olarak kullan›lan parametre FEV1 de¤eridir.

Semptomatik olan KOAH'ta, ast›m›n aksine karbon monoksit diffüzyon kapasitesi(DLCO) düflmüfltür. Özellikle amfizemin varl›¤›n› ve fliddetini göstermede de¤erli bir ince-leme yöntemidir. Ast›mda DLCO genellikle NORMALD‹R.

Bütün bunlara ek olarak ast›m ve KOAH aras›nda akci¤erdeki inflamasyonun lokalizasyo-nu ve özellikleri aç›s›ndan da, fark vard›r. KOAH'ta inflamasyon özellikle, küçük hava yol-lar› olarak tan›mlanan bölgede ve nötrofilik karakterdedir. ‹nflamasyonla birlikte destrük-siyon geliflimi, respiratuar bronfliollerde ve alveol duvarlar›nda kay›plara yol açar. Bu du-rumu baz› solunum fonksiyon testleri ile saptamak mümkündür. Daha büyük hava yolla-r›nda ise müköz glandlar etraf›nda inflamasyon saptanabilir. Müköz glandlarda muhteme-


len inflamasyonun bir sonucu olarak, mukusun histokimyasal özelliklerinde baz› de¤iflim-ler oldu¤u da, bilinmektedir. Ast›mda ise inflamasyon tafl›y›c› (çevresinde alveol bulunma-yan) hava yollar›nda ve eosinofiliktir. ‹nflamasyonun bu farkl› lokalizasyon ve natürü nede-niyle her iki hastal›kta farkl› inflamatuar hücreler ve mediatörler rol oynamaktad›r. Balgamve BAL (Bronko-alveolar lavaj) örneklerinde ve bronfl biopsilerinde bu farkl›l›¤› tan›mla-mak mümkündür. KOAH'ta bronfl biopsisinde CD8 hücrelerinin bask›n oldu¤u (dolay›s›y-la CD4/CD8 oran› düfler), intra epitelyal nötrofil ve subepitelyal makrofajlarda art›fl oldu-¤u, ast›mda ise CD4, eosinofil ve mast hücrelerinde art›fl›n dikkati çekti¤i gösterilmifltir.Her iki hastal›kta inflamatuar mediatör profili de farkl› olup, ast›mda IL-4 ve IL-5 belirginiken, KOAH'ta IL-8 artmaktad›r. Bunlardan baflka inflamatuar hücrelerden salg›lanan çe-flitli spesif›tesi tart›flmal› sitokinler mevcuttur. Bu farkl›l›klar balgam örneklerinde de sapta-nabilmekte ve ay›r›c› tan›da kullan›lmaktad›r. Ancak ay›r›c› tan› amac›yla inflamasyonun iz-lenmesi yayg›n olarak kullan›lan bir yol de¤ildir. Yak›n gelecekte indüklenmifl balgam ana-lizi bu amaçla kullan›labilecek bir yöntem gibi görünmektedir.

Diffüz Panbronfliolit, Japonya, Çin ve Kore’de görülen etyolojisi bilinmeyen inflamatuar birhava yolu hastal›¤›d›r. Özellikle respiratuar bronfliollerde ve alveollerde inflamatuar hücre infil-trasyonu gözlenir, ilerlemifl olgularda terminal bronflioller ve büyük bronfllar da tutulur. Dahaçok erkeklerde ve sigara içmeyenlerde görülen diffüz panbronfliolit s›kl›kla sinuzit ile beraber-dir. ‹lerleyici dispne nedeniyle, KOAH ile kar›flt›r›labilirse de ülkemizde görülmemesi, Solunumfonksiyon testlerinde daha çok restriktif ventilasyon bozuklu¤u (ilerlemifl olgularda kombinetipte olabilir) görülmesi ve YÇBT (Yüksek Çözünürlüklü Bilgisayarl› Tomografi)’de akci¤erdeyayg›n sentrilobüler nodüler opasiteler görülmesi ile ayr›labilir.

Son olarak aç›klanamayan polistemi ve belirgin hipoksemi ve hiperkarbi gösterdi¤i halde,hafif havayolu obstrüksiyonu saptanan olgularda, uyku-apne sendromundan ay›rmak ama-c›yla polisomnografi (uyku analizi) yap›labilir. Uyku-apne sendromu, KOAH ile kar›flabile-ce¤i gibi , KOAH ile birlikte de bulunabilir.

Sonuç olarak KOAH, genellikle sigaran›n neden oldu¤u inflamatuar bir hava yolu hasta-l›¤›d›r. Bu inflamasyon sonucunda hem ventilasyonda hem de gaz de¤ifliminde bozukluk-lar ortaya ç›kar. Özellikle gaz de¤ifliminde de¤iflikler (hipoksi ve hiperkarbi) ve inflamasyo-nun tüm vücudu etkileyen sistemik karakteri, hastal›¤›n sistemik bir sendrom olarak eleal›nmas›n› gerektirir. Bafll›ca etyolojik faktör olan sigaran›n önlenebilir bir neden olma-s›,hastal›¤›n sistemik etki gösteren ve de¤iflik yüzleri olmas›na neden olan karakteri da-ha iyi tan›t›lmas›n› gerekli k›lmaktad›r. Sistemik etkilenmeye neden olan bu solunumsal sa-katl›k hali yaflam kalitesinde bozulma, ifl gücü kayb› ve hastal›k için yap›lan harcama ne-deniyle de ilgi oda¤› olmal›d›r.

1998 y›l›nda bafllat›lan KOAH için küresel yaklafl›mda (Global initiative for ObstructiveLung Disease-GOLD) öncelikli amac›n hem hekimler aras›nda hem de kamuoyunda has-tal›k hakk›ndaki bilinçlenmeyi art›rmak oldu¤u vurgulanm›flt›r. Bu terimin dilimize uygun-lu¤u ve dolay›s›yla kamuoyunun bilinçlendirilmesi için yeterince tan›mlay›c› olup olmad›¤›tart›fl›lmaktad›r.Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› ifadesinde yer alan “kronik” ve “obs-trüktif” sözcükleri ortalama vatandafl›m›z›n alg›lamas›ndan uzak görünmektedir.Bu neden-le hem ilgililerin k›sa,tan›mlay›c› bir isim konusunda uzlaflmalar›, hem de kamuoyu bilgi-lendirilirken bu isim bulunup yayg›nlaflt›r›l›ncaya dek hastal›¤›n kronik ve hava yollar›n›daraltan karakteri üzerine ›srarla durulmal›d›r.


Ülkemizde bu hastal›k için kullan›lan KOAH yani “Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›”ifadesi anlaml› bir ilgi oluflturmamaktad›r. Bu terimi oluflturan sözcüklerin ço¤u yabanc› dil-de ve dilimizde yerleflmemifl sözcüklerdir. Oysa “bronflit” ya da “ast›m”sözcükleri de ya-banc› dilde oldu¤u halde hastalar taraf›ndan ço¤u kere durumu anlatacak flekilde kullan›l-maktad›r. KOAH’›n bu iki durumdan ayr› oldu¤unu vurgulamak,akut bronflit kavram›ndanay›rmak ve kronik bronflitin ilerleyici bir nefes darl›¤› eklenmifl formunu ifade etmek içinhastalara “nefes darl›¤› yapan bronflit” ya da “t›kay›c› bronflit”olduklar›n› söylenebilir. E¤erbu terimleri eksik ya da hatal› buluyorsak,hastal›¤›n kronik ve obstrüktif karakterini vurgu-lamal› ve e¤er sigaray› b›rakmaz ise (içmeye devam edenlere) bir sistemik hastal›¤› olaca¤›anlat›labilir. Ama asla sadece dört kelime (Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›) ya da dörtharfle (KOAH) hastan›n içinde bulundu¤u durumu tan›mlamakla yetinmemelidir.

Kaynaklar 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, manage-

ment and prevention of chronic obstruvtive pulmonary disease 2001, 2006.2. Tatl›c›o¤lu T. Tan›m ve ay›r›c› tan›.UmutS,Erdinç E.Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›. Toraks Ki-

taplar›. ‹stanbul. Turgut yay›nc›l›k ve Ticaret A.fi. 2000: 1-73. Bottema B J A M. Clinical history and diagnosis of patients with COPD in general practice. Van

Herwaarden CLA, Repine JE, Vermeire P, VanWeel C.(Eds). In:COPD:Diagnosis and treatment.Amsterdam.1996: 45-50

4. Siafakas NM, Vermiere P, Pride NB et al. Optimal assessment and management of chronic obstruc-tive pulmonary disease. Eur Resp J 1995; 8:1398-420

5. Standards for the diagnosis and care of patient with chronic obstrutive pulmonary disease. Am J Res-pir Crit Care Med. 1995; 152:77-120

6. Gürsel G.Labaratuar incelemeleri ve tan›. Tatl›c›o¤lu T.(Ed) Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› . An-kara. 1996; 16-22

7. Zandwijk N.Complications of COPD:cardiovascular and oncological. Van Herwaarden CLA,RepineJE,Vermeire P,VanWeel C.(Eds). In:COPD:Diagnosis and treatment. Amsterdam. 1996: 66-70

8. Light RW. Pneumotoraks. Murray JF, Nadel JA. In:Textbook of Respiratory Medicine.2.Ed.W.B.Sa-unders Company.Philadelphia.1994; 7:2193-209

9. Boat TF,Boucher RC, Cystic Fibrosis. Murray JF, Nadel JA.In:Textbook of Respiratory Medici-ne.2.Ed.W.B.Saunders Company.Philadelphia.1994; 48:1418-50

10. Takahashi M,Murata K,Takazakura R et al.Broncholar diseases: spectrum and radiological fin-dings.Eur J Rad 2000; 7:15-29

11. Luce JM, Bronchiectasis. Murray JF, Nadel JA.In: Textbook of Respiratory Medicine.2.Ed: W.B.Sa-unders Company.Philadelphia.1994; 42:1398-417

12. Lazarus SC. Disorders of the Intrathoracic Airways. Murray JF, Nadel JA.In:Textbook of Respira-tory Medicine. 2.Ed. W.B.Saunders Company. Philadelphia.1994; 45:1471-83

13. Kalyoncu F. Hava yolu Hastal›klar›. Bar›fl Y‹.In:Solunum hastal›klar›-Temel Yaklafl›m. Ankara.1995;5:106-46

14. Vermiere P. Definition of COPD. Van Herwaarden CLA, Repine JE, Vermeire P, VanWeel C.{Eds).In:COPD: Diagnosis and treatment. Amsterdam. I 996: 1-10

15. Vaessen MHJ. Additional diagnostic measures. Van Herwaarden CLA, Repine JE, Vermeire P, Van-Weel C. (Eds). In:COPD: Diagnosis and treatment. Amsterdam. 1996: 51-7

16. Saetta M. Airway pathology of COPD compared with asthma. Eur Resp Rev. 1997; 7:211-5 17. Jeffery PK. Pathology of Asthma and COPD:a synopsis Eu Resp Rev. 1997; 7:111-818. Keatings VM,Barnes PJ. Comparison of inflarnmatory cytokines in chronic obstrctive pulmonary di-

sease; asthma and controls. Eur resp Rev.1997; 7:146-50

GOLD taraf›ndan 2003 y›l›nda önerilen, ATS/ERS taraf›ndan da 2004 y›l›nda kabuledilen tan›mlamaya göre kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH); tam olarak geridönüflümlü olmayan hava ak›m› k›s›tlanmas› ile karekterize, önlenebilir ve tedavi edilebilirbir hastal›k durumudur (1). Hava ak›m› k›s›tlanmas› genellikle ilerleyicidir ve zararl› partikülve gazlara karfl› akci¤erlerde oluflan anormal inflamatuvar yan›t ile iliflkilidir. GOLDtaraf›ndan 2006 y›l›nda önerilen yeni tan›mlamada, yukar›daki tan›mlamaya ek olarakKOAH’›n sistemik bir hastal›k oldu¤u, akci¤er d›fl› etkilerinin ve ek hastal›klar›n hastal›¤›nfliddetini etkiledi¤i vurgulanm›flt›r (2). Bu yeni tan›mlama, hastal›¤›n fliddetini ve yaflamkalitesine etkisini de¤erlendirme ve uygun tedaviyi belirlemede KOAH’a ba¤l› sistemik etk-ilerin ve KOAH’a efllik eden ek hastal›klar›n dikkate al›nmas› gerekti¤ini iflaret etmektedir.

KOAH’›n en iyi bilinen akci¤er d›fl› etkileri, kilo kayb›, beslenme anormallikleri ve iskeletkas› fonksiyon bozuklu¤udur. Buna ek olarak, KOAH’l› hastalarda miyokard enfarktüsü,angina pektoris, osteoporoz, solunumsal enfeksiyonlar, kemik k›r›klar›, depresyon, diya-bet, uyku hastal›klar›, anemi, glokom ve akci¤er kanseri s›k görülmektedir (2).

Hastal›k akci¤er fonksiyonlar›nda % 50’ye ulaflan kay›plar gerçekleflinceye kadar genellik-le asemptomatik, subklinik bir seyir gösterir, daha sonra semptomlar geliflince genellikledüflük düzeydeki egzerzislerde bile ortaya ç›kan ilerleyici bir dispne, gaz de¤iflim anor-malli¤i ve solunum yetmezli¤i ile seyreden bir seyir gösterir (1). Sonuçta ya solunum yet-mezli¤inden, ya da koroner arter hastal›¤›, ya da akci¤er kanseri gibi birlikte bulunan ekhastal›klardan ölüm gerçekleflebilir. KOAH’l› hastalar›n ölüm nedenlerinin araflt›r›ld›¤› birçal›flmada, uzun süreli oksijen tedavisi almakta olan 215 hasta incelenmifl ve bu hastalar›n% 38’inin akut solunum yetmezli¤inden, % 13’ünün kalp yetmezli¤inden, % 11’ininakci¤er enfeksiyonundan, % 10’unun akci¤er embolizminden, % 8’inin kardiyak aritmi-den ve % 7’sinin akci¤er kanserinden öldükleri belirlenmifltir (3).

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄I EP‹DEM‹YOLOJ‹S‹

VE R‹SK FAKTÖRLER‹Giderek Büyüyen, Fakat ‹hmal Edilen Bir Küresel Salg›n

Ali KOCABAfi

10

KOAH’da akci¤erlerde oluflan kücük hava yolu hastal›¤› ve parankim hasar› (amfizem) buhastal›¤a özgü kronik hava ak›m› k›s›tlanmas›, akci¤er fonksiyonlar›nda ilerleyici kay›p,hava hapsi ve egzerzisde oluflan ilerleyici nefes darl›¤›na yol açmaktad›r. Hastal›¤›n do¤algeliflimi bireyler aras›nda büyük de¤iflkenlik göstermekte, tüm hastalarda ayni seyir izlen-memektedir. Fakat, KOAH, özellikle zararl› etkenlere maruziyet devam ettikçe, genelikleilerleyici bir hastal›kt›r. Hastal›k daha çok 45 yafl üstü yetiflkinlerde görülmekte ve sigaraiçimi, biyomas yak›t dumanlar›na maruziyet ve tozlu-dumanl› iflyerlerinde çal›flma gibimesleki nedenler hastal›k geliflimende en önemli risk faktörleri olarak izlenmektedir.Yüksek ve orta gelirli ülkelerde tütün duman› en büyük risk faktörü iken, düflük gelirli ülkel-erde ›s›nmak amac›yla kullan›lan biyomas yak›tlar gibi iç ortam kirlili¤i KOAH için önem-li bir risk oluflturmaktad›r. Günümüzde KOAH’›n diger yayg›n görülen hastal›klar içindesosyoekonomik eflitsizli¤i en iyi yans›tan hastal›k oldu¤u ve genellikle yoksullar›n hastal›¤›oldu¤u anlafl›lm›flt›r. Bu durum, hastal›k geliflimine sigara duman› d›fl›ndaki çevresel faktör-lerin de katk›da bulundu¤unu göstermektedir. Gerçekten klinik olarak KOAH tan›s› konu-lan hastalar›n % 10’dan fazlas› sigara içici de¤ildir ve bu oran Hindistan gibi geliflmekteolan ülkelerde biyomas yak›t duman›na maruziyet nedeniyle kad›nlar aras›nda çok dahayüksektir (4).

Fletcher ve Peto’nun 1967’de yapt›klar› klasik epidemiyolojik çal›flmada, KOAH’da ölümve sakatl›¤›n 25-35 yafl›ndan sonra akci¤er fonksiyonlardaki h›zl› azalma ile iliflkili oldu¤u,sigara içmeyen normal kiflilerde akci¤er fonksiyonlar›nda (FEV1) y›ll›k azalman›n <30 mliken, bu de¤erin KOAH’l› hastalarda 50-100 ml oldu¤u gösterilmifltir. Sigara içicilerinsadece % 10-20’sinde KOAH geliflmesi genetik veya di¤er çevresel faktörlerin duyarl›l›ktaönemli bir rol oynayabilece¤ini göstermektedir. FEV1 d›fl›nda, egzerzis kapasitesi, alevlen-me s›kl›¤› ve sistemik özellikler de hastal›k prognozunda belirleyici öneme sahiptirler (5).

KOAH , tüm dünyada önemli ve giderek artan bir morbidite ve mortalite nedenidir. DünyaSa¤l›k Örgütünün (DSÖ) tahminlerine göre 2002 y›l›nda dünyada 5. ölüm nedeni olanKOAH, 2030 y›l›nda 4. ölüm nedeni haline gelecektir (6). Hastal›¤›n geliflmifl ülkelerdençok geliflmekte olan ülkelerde giderek artacag› öngörülmektedir. KOAH sadece önemli birmortalite nedeni de¤il, giderek artan oranlarda kronik sakatl›k nedenidir. Gene DSÖ tah-minlerine göre en önemli kronik sakatl›k nedenleri s›ralamas›nda KOAH 2002 y›l›nda 11.s›rada iken, 2030 y›l›nda 7. s›raya ç›kmas› beklenmektedir. Günümüzde 80 milyon orta-a¤›r fliddette KOAH’l› hastan›n bulundu¤u, 2005 y›l›nda 3 milyondan fazla kiflininKOAH’dan öldü¤ü ve bu ölümlerin dünyadaki toplam ölümlerin % 5’ini oluflturdu¤ubildirilmifltir. DSÖ taraf›ndan KOAH’dan ölümlerin % 90’dan fazlas›n›n düflük ve ortagelirli ülkelerde gerçekleflti¤i, altta yatan risk faktörlerine, özellikle tütün kullan›m›na karfl›acil önlemler al›nmad›¤› takdirde önümüzdeki 10 y›lda hastal›kdan ölümlerin % 30 arta-ca¤› öngörülmektedir. Buna ek olarak KOAH önemli ve giderek artan ekonomik vesosyal yük oluflturmaktad›r. Hastal›¤›n tüm dünyada giderek artmas›n›n en önemli ikinedeni, sigara içme salg›n›n›n ve toplumlarda yafll› nüfusun artmas›d›r.

KOAH’›n önemli bir küresel sa¤l›k sorunu oldu¤u giderek anlafl›lmas›na karfl›n, hastal›¤›nhekimler, araflt›rmac›lar ve ilaç endüstrisi taraf›ndan büyük oranda ihmal edildi¤igörülmektedir. Sonuçta hastal›¤›n hücresel, moleküler ve genetik nedenleri konusundaciddi bilgi eksiklikleri bulunmaktad›r.

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Epidemiyolojisi ve Risk Faktörleri 11

12 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Epidemiyolojisi ve Risk Faktörleri

Günümüzde KOAH önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastal›kt›r. Buna ra¤men, KOAHyeterince bilinmeyen, yeterince tan› konulmayan, yanl›fl tan› konulan ve yeterince tedaviedilmeyen bir hastal›kt›r. ABD’de (Amerika Birleflik Devletleri) yap›lan NHANES III (The National Health and Nutrition Examination Study) çal›flmas›nda hava ak›m› obstrük-siyonu saptanan yetiflkinlerin yüzde 70’inin KOAH tan›s› almad›¤› bildirilmifl, bu rakam›n‹spanya’da yüzde 78 oldu¤u saptanm›flt›r (7,8). Bunun temel nedenleri, hekim, di¤ersa¤l›k personeli ve kamuoyunda KOAH bilinci eksikli¤i, tan› ve hastal›¤›n fliddetinide¤erlendirmede standart kriter yoklu¤u, spirometrenin tan›sal test olarak yetersiz kul-lan›m›, spirometrenin bulunmamas› ve erken dönemde semptom yoklu¤udur (Hafif-ortaKOAH tan›s›nda güçlük). Akci¤er fonksiyonlar›nda % 50’ye ulaflan bir kay›p gerçeklefltik-ten sonra egzerzise ba¤l› dispnenin ortaya ç›kmas› ve birçok hastan›n nefes darl›¤› ve egz-erzis tolerans›ndaki k›s›tlamaya yafllanmaya ba¤lamas› veya öksürüklerini sigaraya ikincildo¤al bir belirti olarak alg›lamalar› tan›sal süreci güçlefltirmektedir. KOAH’l› hastalar›nyeterince tedavi edilmemesinde ise hekimlerin ve di¤er sa¤l›k görevlilerin hastal›khakk›ndaki yanl›fl inançlar› büyük rol oynamaktad›r. KOAH’›n sigara içicilerin bilerekkendilerinin oluflturdu¤u bir hastal›k olarak de¤erlendirilmesi ve altta yatan patolojiksürecin genellikle geri dönüflümsüz oldu¤u fleklinde alg›lanmas› hekimlerin tedavi konusun-da yeterli çaba göstermesini güçlefltirmektedir

EP‹DEM‹YOLOJ‹

Geçmiflte KOAH’›n genel kabul gören bir tan›mlamas›n›n bulunmay›fl›, hastal›¤›nprevalans›, morbiditesi ve mortalitesi ile ilgili gerçek bilgilerin elde edilmesinigüçlefltirmifltir. KOAH’›n yeterince bilinmemesi ve yeterince tan› konulmamas›, hastal›klailgili raporlaman›n yetersiz kalmas›na yol açm›flt›r. Bu nedenle, sa¤l›k personeli aras›ndaKOAH konusundaki fark›ndal›k, sa¤l›k hizmetlerinin kronik hastal›klarlarla ilgili organiza-syonu ve KOAH’la ilgili ilaçlar›n varl›¤›na ba¤l› olarak ülkeler aras›nda hastal›k yükü ileilgili verilerde büyük farkl›l›klar gözlenmifltir. Fakat 2003 y›l›nda GOLD taraf›ndanKOAH’›n tan›s› ve fliddeti konusunda önerilen spirometrik efli¤in yayg›n kabul görmesi,2002 y›l›nda uluslararas› düzeyde KOAH’›n yükünü araflt›rmada standart bir yöntemgelifltiren BOLD’un kurulmufl olmas›, KOAH’›n do¤al seyrini daha iyi tan›mlamaya yöne-lik büyük, uzun erimli kohort çal›flmalar›n›n planlanmas› ve GOLD’un 70’den fazla ülkedeKOAH’›n önemi konusunda bilinç yaratma ve hastal›k ile ilgili daha pozitif mesaj vermeçabalar› bu konuda önemli de¤ifliklikler yaratm›flt›r (9).

KOAH’›n yükü birçok yolla de¤erlendirilebilir. Bunlar: mortalite, morbidite, prevalans,sakatl›¤a uyarlanm›fl yaflam y›llar› (DALY), maliyet ve yaflam kalitesi. Bu makalede sadecemortalite, morbidite, prevalans ve maliyet üzerine odaklan›lacakt›r.

MORTAL‹TE

Mortalite verileri kolayl›kla elde edilebilir olmalar›na karfl›n, KOAH terminolojisinin farkl›kullan›mlar›, genel kabul gören tan›sal standartlar›n bulunmay›fl› nedeniyle bu verileringüvenilirlikleri s›n›rl›d›r. ICD kodlamas›n›n 1970’lerden sonra yap›lan 9 ve 10. gözdengeçirmelerinden sonra KOAH tan›mlamas› do¤ru bir flekilde uluslararas› hastal›k

s›n›fland›r›m›nda kullan›lmaya bafllanm›flt›r. Buna karfl›n KOAH’›n yeterince bilinmemesive yeterince teflhis edilememifl olmas›, hala mortalite verilerinin güvenilirli¤ini olumsuzyönde etkilemeyi sürdürmektedir (10-12). Buna ek olarak birincil ölüm nedeni olmas›nakarfl›n ölüm raporlar›nda KOAH genellikle katk›da bulunan neden olarak belirtilmekte ve-ya hiç belirtilmemektedir ki bu da mortalite h›zlar›n›n oldu¤undan daha az gösterilmesineneden olmaktad›r. ‹ngiltere’de yap›lan bir çal›flmada KOAH’l› hastalar›n ölüm kay›tlar›n›nsadece % 57’sinde KOAH’›n birincil ölüm nedeni veya ek hastal›k olarak belirtildi¤i bildi-rilmifltir (14). Tüm bu sorunlara karfl›n, KOAH günümüzde önemli ve giderek artan ölümnedenlerinden biridir. DSÖ’ye göre 2000 y›l›nda tüm dünyada yaklafl›k 2.75 milyon kifliKOAH nedeniyle ölmüfltür ve bu ölümlerin yar›s›, ço¤u Çin’de olmak üzere Bat› Pasifikbölgesinde gerçekleflmifltir. Geliflmifl ülkelerde KOAH ikincil ölüm say›s›n›n ise y›lda yak-lafl›k 300 bin civar›nda (tüm ölümlerin yaklafl›k % 10’u) oldu¤u bildirilmifltir (13). DSÖ tah-minlerine göre KOAH 2030 y›l›nda en yayg›n 4. ölüm nedeni haline gelecektir (Tablo 1).

Son 30-40 y›lda KOAH’dan ölümler giderek artmaktad›r. 1965-1998 y›llar› aras›ndaABD’de erkeklerde koroner arter hastal›¤›ndan ölümler % 59, inmeden ölümler % 64 vedi¤er kardiyovaskuler hastal›klardan ölümler % 35 azalmas›na karfl›n, ayni dönemde KOAH’dan ölümler % 163 artm›flt›r (2). Kanada’da da benzer art›fllar izlenmektedir. Bu-na karfl›n baz› Avrupa ülkelerinde mortalitede azalmalar bafllam›flt›r. KOAH’la iliflkin ölüm-lerdeki art›flda sigara içme salg›n›ndaki art›fl ve toplumun, özellikle geliflmekte olan ülkelerdeyafl yap›s›ndaki de¤ifliminin büyük katk›s› bulunmaktad›r. 2002 y›l›nda dünyada 60 yafl üstünüfusun oran› % 10 iken (629 milyon), bu oran›n 2020 y›l›nda % 20’ye ulaflaca¤› (2 milyar)beklenmektedir (15). Dünyada demografik yap›daki de¤iflim, sigara içme epidemisindeki de-¤iflimden daha h›zl› seyretmekte ve KOAH’daki art›flda daha belirleyici ifllev görmektedir.

KOAH genellikle yafll›lar›n ve sigara içen erkeklerin hastal›¤› olarak alg›lan›r. OysaABD’de 2000 y›l›nda ilk kez KOAH’dan ölen kad›n say›s›, erkeklerin say›s›n› geçmifltir.Bu durum, ABD’de kad›nlar›n sigara içme oranlar›ndaki art›fla, daha uzun yaflamalar›nave sonuçta KOAH geliflme riskine daha fazla sahip olmalar›na ba¤lanmaktad›r (16).Geliflmekte olan ülkelerde ise KOAH’dan ölümler hala erkekler aras›nda daha fazlad›r.Çünkü KOAH mortalite e¤ilimi, sigara içme epidemisini 20-30 y›l ara ile izlemektedir.

Tablo 1. Dünyada önde gelen 10 ölüm nedeninin 2002-2030 y›llar› aras›ndra ölüm nedeni s›ralamas›ndakki yerlerinin de¤iflimi

Hastal›k 2002 s›ras› 2030 s›ras›

‹skemik kalp hastal›¤› 1 1Serebrovaskuler hastal›k 2 2Alt solunum yolu enfeksiyonlar› 3 5HIV/AIDS 4 3KOAH 5 4Perinatal durumlar 6 9Diyare ile iliflkili hastal›klar 7 16Tüberküloz 8 23Trakea, bronfl, akciger kanserleri 9 6Trafik kazalar› 10 8


MORB‹D‹TE

Morbidite ile ilgili de¤erlendirmede geleneksel olarak poliklinik say›lar›, acil servis baflvuru-lar›, hastaneye yat›fllar gibi ölçütler kullan›lmaktad›r. Fakat morbiditeyi de¤erlendirmedekullan›lan ölçütler , hastane yatak say›s›, birinci-ikinci basamak sa¤l›k kurulufllar› aras›ndakisevk zinciri vb d›fl faktörlerden etkilenmeye e¤ilimli olduklar› için, mortalite verilerindendaha az güvenilirdirler. Buna ra¤men, morbidite verileri sa¤l›k hizmetlerine gereksinimitahmin etmede yararl› olabilir (9). Son y›llarda DSÖ taraf›ndan morbiditeyi veya hastal›kyükünü de¤erlendirmede YLD ve DALY ölçütü kullan›lmaktad›r. Gerek sakatl›k nedeniylekaybedilen y›llar olarak tan›mlanan YLD gerekse erken ölümler ve sakatl›k nedeniylekaybedilen y›llar›n toplam› olarak tan›mlanan DALY ac›s›ndan KOAH önemli bir mor-bidite nedenidir ve önümüzdeki y›llarda hastal›¤›n yayg›nlaflmas›na parelel olarak KOAH’aikincil YLD ve DALY’nin artmas› beklenmektedir (Tablo 2).

PREVALANS

KOAH prevalans›n› de¤erlendirmede birçok yaklafl›m kullan›lmaktad›r. Bunlar; kiflilerinverdi¤i bilgiye dayal› doktor tan›l› KOAH prevalans›, anketlerle sorgulanan solunumsalsemptomlar›n prevalans› ve spirometri ile hava ak›m› k›s›tlanmas›n›n varl›¤›na dayal›prevalans (bronkodilatör testi ile birlikte veya de¤il). Kullan›lan yönteme ba¤l› olarak farkl›prevalans de¤erleri elde edilmekte, doktor tan›l› KOAH’da en düflük, solunumsal semp-tomlarda en yüksek, spirometriye dayal› yöntemde ise bu ikisinin aras›nda bir de¤er eldeedilmektedir. GOLD rehberinin yay›nland›¤› 2003 y›l›ndan beri KOAH tan›s›ndaspirometriye gereksinim bulundu¤u yayg›n kabul görmüfl ve günümüzde en az›ndan epi-demiyolojik çal›flmalarda bu yaklafl›m alt›n standart haline gelmifltir.

Uluslar aras› rehberler KOAH tan›s› ve fliddetinin de¤erlendiriminde bronkodilatör sonras›spirometrik ölçümlerin kullan›m›n› önermektedirler. Nitekim ‹sveç’te yap›lan bir çal›flmadabronkodilatasyon sonras› spirometri kullan›m›n›n KOAH prevalans de¤erlerini yüzde 27düflürdü¤ü saptanm›flt›r (17). Kore’de yap›lan bir çal›flmada ise bu oran yüzde 52 olarak

Tablo 2. Dünyada önde gelen 11 DALY nedeninin 2002-2030 y›llar› aras›nda DALY s›ralamas›ndaki yerlerrinin de¤iflimi

Hastal›k 2002 s›ras› 2030 s›ras›

Perinatal nedenler 1 5Alt solunum yolu enfeksiyonlar› 2 8HIV/AIDS 3 1Unipolar depresif hastal›klar 4 2Diyare ile ilgili hastal›klar 5 12‹skemik kalp hastal›klar› 6 3Serebrovaskuler hastal›klar 7 6Yol trafik kazalar› 8 4Malarya 9 15Tüberküloz 10 25KOAH 11 7


saptanm›flt›r (18). Fakat bronkodilatör sonras› spirometrik referans de¤erlerinin henüzgelifltirilmemifl olmas› ciddi bir sorundur. Bu konuda yap›lan bir çal›flmada, FEV1 veFVC’nin yaflla azald›¤› ve boy ile artt›¤›, bronkodilatör sonras› FEV›/FVC’de normalin alts›n›r›n›n (LLN) her iki cinsiyette de % 70’in üstünde oldu¤u, bronkodilatör sonras› refer-ans eflitli¤inini bronkodilatör öncesi eflitlikle karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha yüksek beklenen FEV›ve FEV1/FVC de¤erleri elde edildi¤i bildirilmifltir (19). Bu veriler, bronkodilatör sonras›referans eflitli¤inin kullan›lmas›n›n, yanl›fl olarak belirlenen yüksek beklenen FEV1 kul-lan›m›n› ve böylece hastal›k fliddetinin oldugundan az de¤erlendirimini önleyebilece¤inigöstermektedir.

KOAH tan›s›nda hangi spirometrik ölçütün kullan›laca¤› konusu günümüzde henüzçözümlenememifltir. Hava ak›m› obstrüksiyonunu tan›mlayacak genel kabul görmüfl birölçütün henüz bulunmam›fl oluflu, KOAH’la ilgili prevalans çal›flmalar›nda büyük güçlükyaratmaktad›r. Nitekim, 2001 y›l›nda GOLD taraf›ndan pratik nedenlerle önerilen ve dahasonra ATS/ERS taraf›nda da kabul edilen sabit oran ölçütünün (FEV1/FVC<% 70),FEV1/FVC’nin yaflla azalmas› nedeniyle yafll› nüfusda KOAH prevalans›n› oldu¤undanfazla, genç nüfusda ise oldu¤undan düflük gösterdi¤i bildirilmifltir (20,21). 2005’deATS/ERS taraf›ndan hava ak›m› obstrüksiyonu için eflik de¤er olarak sabit oran yerineistatistiki olarak daha uygun bir metod olan Normalin Alt S›n›r› (LLN: beklenen de¤erin %5 persantil alt›nda bulunan de¤er) kullan›m› önerilmifl ve bu öneri birçok çal›flmataraf›ndan da desteklenmifltir (22,23). 2006 y›l›nda yay›nlanan GOLD rehberinde ise,post bronkodilatör FEV1’i kullanan referans denklemlerine ve LLN kullan›m›n›ngeçerlili¤ini araflt›racak longitudinal çal›flmalara acil gereksinim oldu¤u ve bu yap›lanakadar sabit oran›n kullan›m› önerilmifltir (2).

KOAH prevalans› ile ilgili çal›flmalarda, örneklem yöntemi, cevaplama oran›, spirometriktestlerin kalite kontrolu ve bu testlerin bronkodilatör öncesi veya sonras› yap›lmas› gibi fak-törler sonuçlar› etkilemektedir. Bu çal›flmalar›n toplum tabanl› yap›lmamas›, düflükyan›tlama oranlar›, bronkodilatör testi sonras› spirometrik ölçüm yap›lmamas› sonuçlar›ngüvenilirli¤ini olumsuz yönde etkileyecektir.

1990-2001 y›llar› aras›nda yay›nlanan toplum tabanl› 32 prevalans çal›flmas›n›n meta-analizinde 40 yafl üstü yetiflkinlerde KOAH prevalans›n›n % 9-10 oldu¤u bildirilmifltir (24).Son y›llarda yap›lan iki uluslar aras› çal›flma bu konuda daha güvenilir sonuçlar eldeedilmesini sa¤lam›flt›r. Bunlardan ilki, Güney Amerika’n›n befl kentinde yap›lan PLATINOçal›flmas›d›r (25). Di¤eri ise BOLD giriflimi taraf›ndan flimdiye kadar 18 ülkede yap›lançal›flmalard›r (26). KOAH prevalans›n› ve hastal›¤›n sosyal ve ekonomik yükünü ölçmekamac›yla standart metodlar›n kullan›ld›¤› bu çal›flmalarda, sabit oran ölçütü (FEV›/FVC<% 70) kullan›ld›¤›nda KOAH prevalans›n›n % 20’ler düzeyinde oldu¤u, hastal›¤›n yaflla vesigara içme yo¤unlu¤u ile iliflkili olarak artt›¤›, geliflmifl ülkelerde sigara içme yayg›nl›¤› ileiliflkili olarak erkek ve kad›nlarda benzer prevalans de¤erlerinin elde edildi¤i, fakatgeliflmekte olan ülkelerde hastal›¤›n erkeklerde daha yayg›n oldu¤u gösterilmifltir.

EKONOM‹K YÜK

KOAH’a ikincil do¤rudan (tan› ve tedavi harcamalar›) ve dolayl› maliyetler (sakatl›¤›nekonomik sonuçlar›, kaybedilen ifl, erken ölüm, hastal›k nedeniyle yap›lan aile harca-


malar›) oldukça yüksek düzeylerdedir. Geliflmifl ülkelerde KOAH alevlenmelerinin maliyetisa¤l›k bütçesi içinde önemli bir yere sahiptir. Avrupa Birligi ülkelerinde solunumhastal›klar›na ikincil toplam do¤rudan maliyetin toplam sa¤l›k hizmeti bütçesinin % 6’s›n›oluflturdu¤u, KOAH’a ikincil harcamalar›n da bu maliyetin % 56’s›n›n›n nedeni oldu¤u(38.6 milyar euro) bildirilmifltir (27). 2002 verilerine göre ABD’de KOAH’a ikincildo¤rudan maliyet 18 milyar dolar, dolayl› maliyet ise 14.1 milyar dolar olarak hesa-planm›flt›r. Hastal›k fliddeti artt›kça neden oldu¤u maliyetler de artmaktad›r (2).

TÜRK‹YE’DE KOAH EP‹DEM‹YOLOJ‹S‹

Sigara içme al›flkanl›¤› ve iç ortam hava kirlili¤i gibi risk faktörlerinin oldukça yayg›noldu¤u Türkiye’de, KOAH’›n yüküne yönelik yeterli çal›flma bulunmamaktad›r (28). Sa¤l›kBakanl›¤› hastal›k kodlamas›nda son y›llara kadar kronik kronflit ve amfizemin yeralmas›na karfl›n KOAH yer almamas›, bakanl›k istatistiklerinden KOAH morbiditesi vemortalitesi ile ilgili bilgi edinilmesini olanaks›z k›lmaktad›r. 1976’da Ankara Etimesgutbölgesinde yap›lan bir çal›flmada 40 yafl üstü yetiflkinlerde KOAH prevalans› yüzde 13.6(erkeklerde %20.1, kad›nlarda %8.2) olarak bildirilmifltir (29). Ankara’n›n k›rsal alan›ndaspirometre kullan›larak yap›lan bu çal›flmada örneklem yöntemi ve KOAH tan›s› için kul-lan›lan spirometrik ölçüt bilinmemektedir. Bir Orta Anadolu ili olan Kayseri’nin k›rsal böl-gesinde 20 yafl üstü nüfusta ECRHS (European Community Respiratory Health Study)anketi kullan›larak yap›lan bir çal›flmada ise kronik bronflit prevalans› yüzde 13.5 olarak(erkeklerde %17.8, kad›nlarda %10) bulunmufltur (30). Sa¤l›k Bakanl›¤› verilerine göre1965-1997 y›llar› aras›nda kronik bronflit, amfizem ve ast›m tan›lar›yla ülkede bulunantüm hastanelerden taburcu edilen hastalar›n say›s›nda 3.1 kat art›fl (100 bin nüfusta65.9’dan 202.9’a) ve bu hastalar aras›nda ölümlerde 5.1 kat art›fl (100 binde 0.46’dan2.33’e) izlenmifltir. 1997 y›l› verilerine göre Türkiye’nin tüm hastanelerinden 127 binhasta kronik bronflit, amfizem ve ast›m tan›lar›yla taburcu edilmifltir (31). Son befl y›ldayap›lan iki çal›flma, ülkemizde KOAH’›n yüküne yönelik önemli verilerin elde edilmesinisa¤lam›flt›r. Bunlardan ilki Sa¤l›k Bakanl›¤›nça yürütülen Ulusal Hastal›k YüküÇal›flmas›d›r, ikincisi ise Adana ilinde yap›lan BOLD-Türkiye çal›flmas›d›r.

Sa¤l›k Bakanl›¤›nca Küresel Hastal›k Yükü (Global Burden of Study) metodu kullanarakTürkiye’de ölüm nedenlerini tahmin etmeyi hedefleyen çal›flmada, en s›k görülen ölüm

Tablo 3. Ölüme neden olan ilk 10 hastal›¤›n ölüm say›s› ve toplam içindeki yüzde da¤›l›m› (Türkiye, 2004)

Ölüm Nedenleri Ölüm say›s› Toplamdaki yüzdesi

1. ‹skemik kalp hastal›¤› 93260 21.72. Serebrovaskuler hastal›k 64780 15.03. KOAH 25104 5.84. Perinatal nedenler 24756 4.85. Alt solunum yolu enfeksiyonlar› 18225 4.26. Hipertansif kalp hastal›¤› 12805 3.07. Trakea, bronfl ve akci¤er kanserleri 11586 2.78. Diyabetes Mellitus 9548 2.29. Trafik kazalar› 8395 2.010. ‹nflamatuvar kalp hastal›¤› 7992 1.9


nedenleri aras›nda KOAH’›n üçüncü ölüm nedeni oldu¤u bildirilmifltir (Tablo 3) (32,33).Bu çal›flmada KOAH, önde gelen hastal›k yükü (DALY) nedenleri içinde 8. s›rada yeralmaktad›r (Tablo 4). Gene ayni çal›flmada tütün kullan›m›n›n KOAH’a ikincil ölümlerin %51.4’ünden sorumlu oldu¤u bildirilmifltir (Tablo 5).

BOLD metodolojisi kullan›larak Adana ilinde 2004 Ocak ay› içinde yap›lan prevalansçal›flmas›nda, bu ildeki 40 yafl üstü yetiflkinlerde sabit oran ölçütü kullan›ld›¤›nda KOAHprevalans›n›n % 19.1 oldu¤u saptanm›flt›r (34). De¤iflik ölçütlere göre Adana ilindekiKOAH prevalans› Tablo 6’da gösterilmifltir.

Tablo 4. Hastal›k yükünü (DALY) oluflturan ilk 10 hastal›k (Türkiye, 2004)

Hastal›klar Toplam DALY içindeki yüzdesi

1. Perinatal nedenler 8.92. ‹skemik kalp hastal›¤› 8.03. Serebrovaskuler hastal›k 5.94. Unipolar depresif hastal›klar 3.95. Alt solunum yolu enfeksiyonlar› 3.86. Konjenital anomaliler 3.07. Osteoartrit 2.98. KOAH 2.89. Trafik kazalar› 2.410. Demir eksikli¤i anemisi 2.1

Tablo 5. Tütün kullanma durumuna atfedilebilir hastal›k yükünün ve ölüm say›lar›n›n hastal›klara görre da¤›l›m› (Türkiye, 2004)

Hastal›k Atfedilebilir Atfedilebilir Atfedilebilir Toplamölüm YLL DALY DALY içindeki

atfedilebilirDALY oran›

Trakea, bronfl ve akci¤er kanserleri 10510 107075 112634 1.0Üst G‹S kanserleri 1340 15593 16469 0.2Di¤er kanserler 3341 43163 45883 0.4KOAH 12902 72689 150406 1.4Di¤er solunum hastal›klar› 2105 33387 58377 0.5Kardiyovaskuler hastal›klar 21317 274770 321237 3.0Seçilmifl di¤er medikal nedenler 3185 50006 226953 2.1Tüm nedenler 54669 596684 931909 8.6

Tablo 6. Adana ‹linde 40+ yafl üstü yetiflkinlerde KOAH prevalans› (%) (BOLD-Türkiye Çal›flmas›, 2004)

Ölçüt Erkek Kad›n Toplam

Sabit oran (pbFEV›/FVC<% 70) 28.5 10.3 19.1

GOLDStageII+(pbFEV›/FVC<% 70 ve FEV›<% 80 (beklenenin) 15.4 6.0 10.5

LLN (pbFEV›/FVC< LLN FEV›/FVC) 19.8 9.1 14.3

pb: bronkodilatör sonras›


KOAH’DA R‹SK FAKTÖRLER‹

KOAH genellikle sigara duman› ve di¤er risk faktörlerine duyarl›l›kta büyük farkl›l›¤aneden olan genetik faktörlerle çevresel faktörlerin etkileflimi sonucu ortaya ç›kmaktad›r.Nitekim benzer sigara içme öyküsüne sahip iki kifliden sadece birinde KOAH geliflebilme-si, hastal›¤a genetik e¤ilimdeki farkl›l›klara veya onlar›n ne kadar uzun yaflad›klar›naba¤l›d›r. KOAH gelifliminde rol oynayan risk faktörleri karmafl›k bir flekilde birbirleriyleiliflkilidir ve bu iliflkilerin anlafl›labilmesi için daha çok çal›flmaya gereksinim bulunmaktad›r(2). KOAH geliflimi ile ilgili risk faktörleri Tablo 7’de gösterilmifltir.

Genler

KOAH’da ailevi birikim oldu¤una dairkan›tlar bulunmaktad›r, fakat aktif ve pasifsigara içiminin ve potansiyel kar›flt›r›c›lar›nba¤›ms›z etkilerini ay›rdetmede güçlükbulunmaktad›r. Son zamanlarda de¤iflikgenetik faktörlerin KOAH geliflimi ile iliflkilibireysel riski art›rabilece¤i veya azalta-bilece¤ini gösterilmifltir. En iyi belgelenengenetik risk faktörü alfa-1 antitripsinin(AAT) a¤›r kal›tsal eksikli¤idir. Fakat AATeksikli¤i yayg›n de¤ildir ve tüm KOAH’l›hastalar›n sadece küçük bir k›sm›n› (% 1-3)aç›klayabilir. Genetik epidemiyolojiçal›flmalar› KOAH’›n bir poligenik hastal›koldu¤unu ve gen-çevre etkilefliminin klasik

bir örne¤i oldu¤unu göstermektedir (2,10). De¤iflik çal›flmalarda vitamin D ba¤layan pro-tein geni, kistik fibrozis transmembran düzenleyici gen, ABO kan grubu, alfa-1 antiki-motripsin, mikrozomal epoksid hidrolaz, TNF-alfa, matriks metalloproteinaz genlerindekipolimorfik de¤iflikliklerin KOAH’la iliflkili oldu¤u bildirilmifltir. Fakat de¤iflik çal›flmalardanelde edilen sonuçlar aras›nda çeliflkiler bulunmaktad›r ve KOAH geliflimini etkileyenfonksiyonel genetik de¤ifliklikler AAT d›fl›nda tam olarak belirlenememifltir.

Aktif ve çevresel Tütün Duman›

Sigara içimi KOAH gelifliminde en önemli çevresel risk faktörüdür. Sigara içicilerin ancak %20’ye yak›n k›sm›nda klinik olarak anlaml› KOAH geliflmektedir. Sigara içicilerde, içmeyen-lere göre solunumsal semptomlar ve akci¤er fonksiyon anormallikleri daha yayg›nd›r,FEV›’deki y›ll›k azalma h›z› daha büyüktür, KOAH mortalite h›z› daha fazlad›r (35). Pipo vepuro içicilerde de içmeyenlere göre KOAH morbidite ve mortalite oranlar› daha yüksektir,fakat bu oranlar sigara içicilere göre daha düflüktür. Sigara içmeyenlerin çevresel tütünduman› ile karfl›laflmas›n›n KOAH riskini art›rd›¤›n› gösteren çal›flmalar yay›nlanm›flt›r. Buetkinin akci¤erin inhale edilen toplam partikül ve gaz yükünü art›rarak gerçekleflti¤ineinan›lmaktad›r. Gebelik döneminde sigara içimi intrauterin akci¤er büyümesini ve geliflmesi-ni ve muhtemelen immün sistemin geliflimini etkileyerek fetüs için risk oluflturabilir.

Tablo 7. KOAH ‘da risk faktörleri

GenlerPartiküllere maruziyet

Tütün duman›Mesleki tozlar, organik ve inorganik‹ç ortam hava kirlili¤iD›fl ortam hava kirlili¤i

Akci¤erin büyümesi ve geliflmesiOksidativ stresCinsiyetYaflSolunumsal enfeksiyonlarSosyoekonomik durumBeslenmeEk hastal›klar


Mesleki toz ve kimyasallar

KOAH gelifliminde temel risk faktörü sigara içimi olmakla birlikte, sigara içicilerdekiKOAH’›n % 15-19’u mesleki maruziyete ba¤lanabilir (36). Yaflam boyu sigara içmeyen-lerde bu oran % 30’lara yükselmektedir (2). Genellikle toz veya dumana maruziyetinbulundu¤u birçok ifl kolunun (kömür tozu, silika, kadmiyum, hayvan yemi ve toz, dumanveya eriticilere maruziyetin bulundu¤u di¤er meslekler) KOAH geliflimi ile iliflkili oldu¤ubildirilmifltir.

‹ç ortam hava kirlili¤i

Is›nmak veya yemek piflirmek amac›yla iyi havalanmam›fl evlerde odun, tezek, kurutulmuflbitki at›klar› ve kömürün aç›k atefl fleklinde veya iyi çal›flmayan sobalarda kullan›lmas› çokyüksek düzeylerde iç ortam kirlili¤ine neden olabilir (2,37). ‹ç ortam hava kirlili¤inin özel-likle geliflmekte olan ülkelerdeki kad›nlarda KOAH için önemli bir risk faktörü oldu¤unadair kan›tlar giderek artmaktad›r. Tüm dünyada yaklafl›k 3 milyar kifli evlerinde biyomasyak›t ve kömür kullanmaktad›r. Bu toplumlarda iç ortam hava kirlili¤i, kalabal›k flehirlerdearaba egzozlar›ndan sal›nan partül ve SO2’e göre KOAH geliflimi için daha büyük riskoluflturur. Ortado¤u, Afrika ve Asya’da sigara içmeyen kad›nlarda gözlenen yüksek KOAHprevalans›ndan yemek piflirme amac›yla kad›nlar taraf›ndan kullan›lan biyomas yak›tlarsorumludur. Odun ve di¤er biyomas yak›tlar›n kullan›m›na ba¤l› oluflan iç ortam havakirlili¤inin her y›l 2 milyon kad›n ve çocu¤un ölümünden sorumlu oldu¤u tahmin edilmek-tedir (2). Buna karfl›n kentlerdeki yüksek düzeydeki d›fl ortam hava kirlili¤i kalp-akci¤erhastal›¤›na sahip kifliler için zararl› olmakla birlikte, d›fl ortam hava kirlili¤inin KOAHgeliflimindeki rolü belirgin de¤ildir. Fakat flehirlerde araba egzozlar›ndan sal›nan gazlar›nsolunum fonksiyonlar›nda bozulma ile iliflkili oldu¤u bildirilmifltir.

Akci¤er büyüme ve geliflimi

Akci¤er büyümesi, gebelik, do¤um ve çocukluk dönemi ile iliflkili bir süreçtir. Bu süreci etk-ileyen olaylar, akci¤erlerin maksimal büyümesini olumsuz yönde etkilerler ve ulafl›lmas›gereken maksimal akci¤er fonksiyonu düzeyine ulaflamayan bireyler KOAH geliflimi içinartm›fl riske sahiptirler (10). Annenin sigara içimi, beslenme, genetik e¤ilim, do¤uma¤›rl›¤›, aktif ve pasif sigara içimi, bronfliyal hiperreaktivite, atopi, eozinofili, yoksulluk gibifaktörler akci¤er geliflimini etkileyebilir.

Cinsiyet

Cinsiyetin KOAH geliflimindeki rolü konusunda çeliflkili bilgiler bulunmaktad›r (38).Geçmiflte KOAH prevalans› ve mortalitesinin erkeklerde daha yüksek oldu¤u bildirilme-sine karfl›n, son çal›flmalarda geliflmifl ülkelerde KOAH mortalite verileri kad›n ve erkek-lerde eflitleflmifltir. Yüksek gelirli ülkelerde kad›nlar aras›nda sigara içenlerin oran›n›n art-mas›, düflük gelirli ülkelerde ise kad›nlar›n iç ortam kirlili¤ine maruziyette daha büyük riskalt›nda olmalar› hastal›¤›n erkek ve kad›nlar› benzer oranlarda etkilemesinden sorumlugörünmektedir. Sigara duman› ve di¤er çevresel risk faktörlerine kad›nlar›n daha duyarl›oldu¤unu bildiren çal›flmalar bulunmakla birlikte, bu konuda yay›nlana çal›flmalardatutarl›l›k bulunmamaktad›r.


Enfeksiyonlar

Akut bakteriyal veya viral enfeksiyonlar KOAH’l› hastalarda hava ak›m› k›s›tlamas›ndageçici azalmalara neden olabilir. Fletcher ve arkadafllar› bu alevlenmelerin FEV›’deki azal-ma h›z›n› etkilemedi¤ini ve sonuç olarak yetiflkinlerde KOAH’›n özel bir nedeni olmad›n›bildirmifllerdir. Fakat çocukluk döneminde geçirilen enfeksiyonlar›n yetiflkin dönemdeKOAH geliflimi ile iliflkili oldu¤una dair kan›tlar bulunmaktad›r, fakat bu iliflkinin nedenselolup olmad›¤› netleflmemifltir (10). Mevcut kan›tlar akci¤er fonksiyonlar›ndaki bozulman›n,bu enfeksiyonlara ikincil olmaktan çok, çocukluk döneminde solunum yoluenfeksiyonlar›ndaki artmaya neden oldu¤unu düflündürmektedir.

Sosyoekonomik durum

Sosyoekonomik durumun KOAH geliflimine etkisini araflt›rmada güçlük bulunmaktad›r.Çünkü düflük sosyoekonomik düzeyle KOAH’›n di¤er risk faktörleri, özellikle sigara içimi,beslenme, mesleki faktörler ve iç-d›fl ortam hava kirlili¤i, yak›ndan iliflkilidir. Fakat sosy-oekonomik durumun di¤er risk faktörlerine göre düzeltilmifl etkisini araflt›ran çal›flmalardagenellikle toplam gelirle ölçülen düflük sosyoekonomik durumun ba¤›ms›z olarak KOAHiçin bir risk faktörü oldu¤u ve düflük sosyoekonomik gruplarda akci¤er fonksiyonlar›n›ndüflük olmaya e¤ilimli oldu¤u bildirilmifltir (39). Avrupa ülkelerinde yap›lan son birçal›flmada düflük e¤itim düzeyindeki erkek ve kad›nlarda KOAH mortalite oranlar›n›n dahayüksek oldu¤u bildirilmfltir (40). Fakat tüm bu çal›flmalarda kar›flt›r›c› faktörlerin rolününtümüyle ortadan kald›r›lmas›nda büyük güçlükler bulunmaktad›r.

Beslenme

Beslenmenin KOAH geliflimindeki rolü konusunda çeliflkili sonuçlar bildirilmifltir (2). Bunakarfl›n malnütrisyon ve kilo kayb›n›n solunum kas kitlesinde ve gücünde azalmaya yolaçt›¤› gösterilmifltir. Deney hayvanlar›nda yap›lan çal›flmalar açl›¤›n ve anabolik/katabo-lik durumun amfizem geliflimi ile iliflkili oldu¤u raporlanm›flt›r.

Kaynaklar1. Celi BR, MacNee W. Standarts fort he diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the

ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-46.2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management and

prevention of chronic obstruvtive pulmonary disease 2006. www.goldcopd.org3. Zielinski J, MacNee W, Wedzicha J et al. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory

failure. Monaldi Arch Chest Dis 1997; 52: 43-7.4. Smith KR. National burden of disease in India from indoor pollution. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:

13286-93.5. Celi BR, Cote CG, Martin JM et al. The body-mass index, airflow obstruction, dsypnea, and exercise capac-

ity index in chronic obstructive pulmonary disease. N Eng J Med 2004; 350: 1005-12.6. Mathers CD, Loncar D. Projections of global mortality and burden of disease from 2002 to 2030. PloS

Med 2006; 3: 442.7. Mannino DM, Gagnon RC, Petty TL, Lydick E. Obstructive lung disease and low lung function in adults in

the United States. Arch Intern Med 2000; 160: 1683-9.8. Pena VS, Miravitlis M, Gabriel R et al. Geographic variations in prevalance and underdiagnosis of COPD.

Chest 2000; 118: 981-9.


9. Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB et al. Epidemiology and cost of chronic obstructive pulmonarydisease. Eur Respir J 2006; 27: 188-207.

10. Annesi-Maesano I. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Mon 2006; 38: 41-70.11. Mannino DM, Holguin F. Epidemiology and global impact of chronic obstructive pulmonary disease.

Respiratory Medicine: COPD Update 2006; 1: 114-20.12. Viegi G, Scognamiglio A, Baldacci S, Pistelli F, Carrozzi L. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary

disease (COPD). Respiration 2001; 68: 4-19.13. World Health Organization. World Health Report 2004; Changing History. Geneva, World Health

Organization, 2004. 14. Hansell AL, Walk JA, Soriano JB. What do chronic obstructive pubmonary disease patients die from? A

multiple case coding analysis. Eur Respir J 2003; 22: 809-14.15. World Health Organization. 2003 Tobacco World Atlas.

www.who.int/tobacco/statistics/tobacco_atlas/en/ Date last accepted July 20, 2007.16. Mannino DM, Homa DM, Akinbami LJ, Ford ES, Redd SC. Chronic obstructive pulmonary disease surveil-

lance-United States 1971-2000. MMWR Surveill Summ 2002; 51: 1-16.17. Johannessen A, Omenaas ER, Bakke PS, Gulsvik A. Implications of reversibility testing on prevalence and

risk factors for chronic obstructive pulmonary disease: a community study. Thorax 2005; 60: 842-7.18. Kim SJ, Suk MH, Choi HMA et al. The local prevalence of COPD by post-bronchodilator GOLD criteria

in Korea. Int J Tuberc Lung Dis 2006; 10: 1393-819. Johannessen A, Lehmann S, Omenaas ER et al. Post-bronchodilator spirometry reference values in adults

and implications for disease management. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1316-25.20. Hardie JA, Buist AS, Vollmer WM, Ellingsen I, Bakke PS, Murkve O. Risk of over-diagnosis of COPD in

asymptomatic elderly never-smokers. Eur Respir J 2002; 20: 1117-22.21. Hnizdo E, Glindmeyer HW, Petsonk EL, Enright P, Buist AS. Case definitions for chronic obstructive pul-

monary disease. COPD 2006 ;3: 95-100.22. Roberts SD, Farber MO, Knox KS et al. FEV›/FVC ratio of 70% misclassifies patients with obstruction at

the extremes of age. Chest 2006; 130; 200-6.23. Hansen JE, Sun XG, Wasserman K. Spirometric criteria for airway obstruction. Use percentage of

FEV›/FVC ratio below the fifth percantile, Not <70%. Chest 2007; 131: 349-55.24. Halbert RJ, Natoli JL, Gano A, Badamgarav A, Buist AS, Manino DM. Global burden of COPD: systemic

review and meta-analysis. Eur Respir J 2006; 28: 523-32.25. Menezes AMB, Parez-Padilla R, Jardim JRB et al. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin

American cities (The PLATINO study): a prevalence study. Lancet 2005; 366: 1875-81.26. Buist AS, Vollmer WM, Sullivan SD et al. The Burden of Obstructive Lung Disease Initiative (BOLD):

Rationale and Design. COPD 2005; 2: 227-83.27. European Respiratory Society. European Lung White Book. Huddersfield, European Respiratory Society

Journals,Ltd; 200328. Kocabas A. Kronik obstrüktif akciger hastal›¤›: epidemiyoloji ve dogal geliflim. In: Umut S, Erdinç E (edit):

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›. Toraks Derne¤i Toraks Kitaplar› serisi No: 2, Ankara 2000, pp: 8-2529. Baykal Y. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› üzerinde epidemiyolojik bir araflt›rma. Tüberküloz ve Toraks

1976; 24: 3-18.30. Çetinkaya F, Gülmez ‹, Ayd›n T, Öztürk Y, Özemsi M, Demir R. Prevalence of chronic bronchitis and asso-

ciated risk factors in a rural area of Kayseri, Central Anatolia. Monaldi Arch Chest Dis 2000; 55: 189-9331. Sa¤l›k ‹statistikleri 1964-1994. Sa¤l›k Bakanl›¤› APK Dairesi yay›nlar›, Ankara 1995.32. Rebublic of Turkey Ministry of Health Refik Saydam Hygiene Center Presidency School of Public Health.

Turkey National Burden of Disease and Cost Effectiviness Study: National Household Survey 2003.Basic Findings. Ankara, Turkey 2006.

33. Rebublic of Turkey Ministry of Health Refik Saydam Hygiene Center Presidency School of Public Health.Turkey Burden of Disease Study 2004. Ankara, Turkey, 2006.


34. Kocabas A, Hancioglu A, Turkyilmaz S, Unalan T, Umut S, Cakir B, Vollmer W, Buist S. Prevalence ofCOPD in Adana, Turkey (BOLD-Turkey Study). Proceedings of the American Thoracic Society 2006;3 (Abstract Issue): A543.

35. Jindal SK, Aggarwal AN, Chaudhry K et al. A multicenter study on epidemiology of chronic obstructivepulmonary disease and its relationship with tobacco smoking and environmental tobacco smoke expo-sure. Indian J Chest Dis Allied Sci 2006; 48: 23-9.

36. Oxman AD, Muir DCF, Shannon HS et al. Occupational dust exposure and chronic obstructive pul-monary disease-a systemic overview of the evidence. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 38-48.

37. Ezzati M. Indoor air pollution and health in developing countries. Lancet 2005; 366: 104-6.38. Xu X, Weiss ST, Rijcken B, Schouten JP. Smoking, changes in smoking habits and rate of decline in

FEV›: new insight into gender differences. Eur Respir J 1994; 76: 1056-61.39. Prescott E, Lange P, Vestbo J. Socioeconomic status, lung function and admission to hospital for COPD:

results from the Copenhagen City Hearth Study. Eur Respir J 1999; 13: 1109-14.40. Huisman M, Kunst AE, Bopp M et al. Educational inequalities in cause-specific mortality in middle-aged

and older men and women in eight western European populations. Lancet 2005; 365: 493-500.


Kronik obsturiktif Akci¤er Hastal›¤› son y›llarda giderek artan en temel global sa¤l›k prob-lemlerinden birisidir. Kronik hava yolu obstrüksiyonu yapan hastal›klar patolojik kavramolarak Kronik Bronflit, Ast›m ve Amfizem olup, her birinde farkl›l›klar göstermekle birlik-te temel patogenezi inflamatuar mekanizmalar oluflturmaktad›r.

Kronik bronflit ve ast›mda bronfl ve bronfliyal lüminal daralma en temel patoloji iken am-fizemde hava yollar›n›n en periferik k›sm› geri dönüflümsüz olarak genifllemektedir. Bu ikifarkl› gibi görünen patoloji bir çok hastada birlikte geliflmekte ve kal›c› patolojik hasarhem kronik bronflit-bronfliolit ve amfizem birlikteli¤i olarak karfl›m›za ç›kmaktad›r.

Kronik obstrüktif hastal›klar›n patogenezinde sigara çok önemli bir rol oynad›¤›ndan siga-ra içimi ile oluflan patolojiler de konu içerisinde aktar›lacakt›r.

KOAH patolojisi, proksimal hava yollar›nda t›kay›c› nitelikte de¤ifliklikler, distal akci¤erparankiminde kal›c› de¤ifliklikler ve bunlara efllik eden akci¤erin damarsal yata¤›nda mey-dana gelen de¤ifliklikler olarak özetlenebilir (1,2,3).

Rol oynayan temel patoloji ise kronik ve tekrarlayan inflamasyon, hava yollar›n›n hasar-lanmas›, yeniden yap›lanmas› ve bu süreçte geliflen tamir mekanizmas›n›n yaratt›¤› de¤i-flikliklerdir.

KOAH patolojisinde izlenen temel patolojik de¤ifliklikler Tablo 1’de özetlenmektedir (3).Ayr›ca fiekil 1’de flematize edilmifltir.

KOAH patolojisi anlat›l›rken kolay alg›lanmas›na yard›mc› olmak amac›yla detayland›rma-dan patogeneze k›saca de¤inilecektir, ancak daha iyi anlafl›lmas› için kitab›n patogenez bö-lümü ile birlikte okunmas› faydal› olacakt›r.

KRON‹K BRONfi‹T

Hastal›¤›n patogenezinde öncellikle sigara içimi gibi irritanlar›n inhalasyonu ve tekrarlayanbakteriyal infeksiyonlar rol oynar. Klinikte oldu¤u gibi patolojik bulgular da kiflinin irritas-yona verdi¤i yan›ta ve bronfl duvar›nda meydana gelen de¤iflikli¤e göre farkl›l›klar gösterebilir.

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ER HASTALI⁄INDA PATOLOJ‹

Büge ÖZ

23

24 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Patoloji

Kronik bronflitte büyük bronfllarda orta çapl› ve membranöz bronfliyollere kadar olan k›-s›mda görülen patolojilere de¤inilecektir.

Aralar›nda çok büyük farkl›l›klar olmasa da kronik bronflit bafll›¤› alt›nda izlenen patoloji-ler afla¤›da yer almaktad›r (1,2);

(a) Kronik nonspesifik bronflit, (b) Kronik astmatik bronflit,(c ) Kronik obstruktif bronflit.

Kronik bronflitte makroskopi

Kronik bronflitte gözle görülebilecek en temel de¤ifliklikler akut ata¤›n oldu¤u dönemde vestabil dönemde farkl›l›k gösterir.

Otopsi serilerinde stabil dönemdeki kronik bronflitli kiflilerin akci¤erlerinde mukus hiper-sekresyonunun sonucu bronfl lümeninde mukus birikimi en çarp›c› makroskopik bulgudur.Hava yollar› bazen tamamen bazen de tama yak›n mukusla dolmufltur. Ancak ço¤unluklaast›mda oldu¤u kadar yo¤un de¤ildir. Bazen mukoza yüzeyini kaplayan ince örtü fleklin-de koyu k›vaml› beyaz renkli mukus tabakas› saptanabilir. Mukus sekresyonu art›fl› distalbronfllarda proksimal k›s›mlara oranla çok daha fazlad›r; bir araflt›rmaya göre distalde nor-malin 20 misli, proksimalde ise 10 kat› kadar mukus art›fl› vard›r (4).

E¤er kiflide beraberinde akut iltihabi atak varsa mukus rengi sar› yada yeflil renkli olabilir. Buakut iltihab›n yaratt›¤› lökositli -irinli membran›n mukus ile birlikte kar›flarak görünmesidir.

Mukus temizlendikten sonra da genellikle mukozan›n normale oranla kal›nlaflt›¤› ve iç or-gan mukozalar›n›n normal görünümü olan parlak pembe renk yerine daha mat beyaz renkald›¤› görülebilir. Bu kal›nlaflma özellikle mikroskobik bulgularda anlat›lacak olan mukussekrete eden müköz bezlerin hiperplazisi nedeniyle oluflmufltur (5).

Tablo 1. KOAH’da patolojik de¤ifliklikler (3)‹ltihabi hücreler Yap›sal de¤ifliklikler

Proksimal hava yollar› �Makrofaj, �Goblet h. ? �(trakea, bronfl ve 2<mm hava yollar›) �CD8+ lenfosit �Mukus gland �

�Az say›da PNL �Skuamöz metaplazi�Eozinofil

Periferik havayollar› ((2>mm) �Makrofaj, �Bronfliyol duvarlar›nda �Lenfosit (CD8+>CD4+) kal›nlaflma �B lenfosit �Peribroflioler fibrozis �Fibroblast �‹ntralüminal �Az say›da PNL inflamatuar eksuda�Eozinofil �Hava yolunda daralma

(obliteratif bronfliyolit)

Akci¤er parankimi (res. bronfliyol, amfizem) �Makrofaj, �Alveol duvar hasar›�CD8+ lenfosit ?Alveol epiteleli ve

endotelinde apopitoz�Sentrlobuler amfizem�Panasiner amfizem

Vasküler yap›lar � Makrofaj, �‹ntimal kal›nlaflma�Lenfosit �Endotelyal disfoksiyon

�Düz kas hiperplazisi

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Patoloji 25

Mukoza yüzeyi bazen normal k›vr›mlar›n› kaybetmifl, parlak ödemli olabilir, bazen de yeryer yüzeyel doku kay›plar› (erozyon) içerebilir. Daha nadiren de derin doku defektleri (ül-serler) görülebilir. Bu durum genellikle sekonder bakteriyel infeksiyonun oluflturdu¤u akutataklarda saptan›r.

Bronfl duvarlar› el büyüteci yada diseksiyon mikroskobu ile dikkatlice de¤erlendirilirse yü-zeyde baz› küçük çukurcuklar olufltu¤u görülür. Wang ve Ying adl› araflt›r›c›lar (6-7) bu çu-kurlar›n epitel alt›ndaki artm›fl serö-müköz bezlerin geniflleyen duktuslar›n›n yüzey epite-linde çökmeye neden oldu¤u fleklinde aç›klamaktad›r. Bu çukurcuklar özellikle ana bronfl-lar›n alt k›s›mlar›nda dikkati çekmektedir. Söz konusu çukurcuklar kronik bronflitin en s›kizlenen makroskobik bulgular›ndan olmakla birlikte kronik bronflite özgü de¤ildir (1).

Bazen kronik bronflitin geç dönem komplikasyonlar›ndan olan bronfliyektazi geliflmifl ola-bilir. Bronfliyektazi sakküler, silendirik yada fuziform flekilde olabilir.

Kronik bronflitte histopatolojik bulgular

Ifl›k mikroskobik olarak s›kl›kla epitel yüzeyini kaplayan de¤iflen kal›nl›kta mukus tabakas›vard›r.

Kronik bronflitte büyük çapl› bronfllarda mukozada epitel de¤ifliklikleri öncelikle goblethücre hipereplazisidir. (Resim 1) Daha küçük çapl› bronfllarda (membranöz bronfliol=2mmden küçük çapl› bronfliyol) ise goblet hücre metaplazisi izlenir. Goblet hücre metapla-zisi yada hiperplazisi dikkati çekecek derecede olmas›na karfl›n, arm›fl mukus sekresyonu-nun çok az k›sm›n kayna¤› bu hücrelerdir (1,5).

Deneysel olarak hayvanlarda sigara inhale edilerek bronfl duvar› irritasyonu oluflturup gerçek-lefltirilen çal›flmalarda saptanan ilk de¤ifliklik ise epitelyal hiperplazidir. Bu kal›nlaflma hemepitelyal hücrelerde tabakalanma art›fl› hem de sitoplazmik geniflleme fleklindedir8. Yinehayvan deneylerinde sigara inhalasyonunun akut hasar› olarak, insanlardaki kronik hasar›ntersine epitelde atrofi (insanlarda kronik dönemde genelikle hiperplazi saptan›r), fokal skua-möz metaplazi, silyal› hücrelerde azalma ve silya boyunda k›salma izlenmifltir (9-11).

Hayvanlarda sigara inhale edilerek gerçeklefltirilen deneysel çal›flmalarda ultrastrüktürel ilkde¤ifliklikler bronfl yüzey epitelinde muko-siliyer aparat›n bozulmas›d›r (12,13). Ancak bude¤iflikliklerin sigara toksisitesine özgü olmad›¤›, bakteriyel infeksiyonlarda bakteri ürün-

Resim 1. Epitel proliferasyonu, goblet hücre hiper-lazisi, duvarda lenfosit ve polimorflardan oluflan ilti-habi infiltrasyon ( 200xH+E)


lerinin toksisitesinin de benzer de¤iflikli¤e neden oldu¤u gösterilmifltir (12-14). ‹nsanlardada ayn› veriler araflt›r›lmaya çal›fl›lm›flt›r. Sigara içen ve sigara duman›n› burnundan ç›ka-ran sa¤l›kl› kifliler aras›ndaki gönüllülerden elde edilen materyalde yap›lan araflt›rmalarda,burun mukoza f›rçalanmas› ile elde edilen hücreler, hayvan deneyleri ile karfl›laflt›r›ld›¤›n-da yukar›da tariflenen mukosilyer hasara rastlanmam›flt›r (15). Kronik bronflit geliflen ki-flilerde ise elektron mikroskobik olarak muko-silyer yap› bozulmufltur. Ayr›ca bir kez kro-nik bronflit geliflmifl kifliler daha sonra sigaray› b›raksalar da muko-silyer fonksiyonlar tamolarak geri dönmemektedir (16) (Bkz.Patogenez).

Kronik bronflitin en temel de¤iflikli¤i olan mukus sekresyonu art›fl›n›n esas nedeni epitelalt›ndaki serö-müköz bezlerdeki hiperplazidir. (Resim-2) Say› ve s›kl›klar› artm›fl egzokrinkarakterdeki bu bezler bronfl duvar›nda kal›nlaflmaya neden olur. Hiperplazi bu bezlerdenözellikle mukus sekrete edenlerinde görülür, seröz hücrelerde önemli de¤ifliklik olmaz. Mü-köz glandlar›n sadece say› ve s›kl›¤› artmaz, glandlar›n lümeni de genifller.

Kronik bronflitte artan bronfl duvar› kal›nl›¤› objektif olara de¤erlendirilmeye çal›fl›lm›fl, orta-ya Reid indeksi ç›km›flt›r (17). Bu indeks bronfliyal duvar kal›nl›¤›na serö-müköz bezlerin ka-l›nl›¤›n›n oranlanmas› ile elde edilir. Bronfliyal submukozal kal›nl›k, epitel bazal membran› ilepre-kartilaj dokusu aras›ndaki mesafe olarak de¤erlendirilir. Bu mesafede serö-müköz bezlerve bronfl duvar›n›n kas›lmas›ndan sorumlu düz kas hücreleri, damar sinir ve ba¤ dokusu bu-lunur. Bunlar aras›ndaki serö-müköz bezlerin oluflturdu¤u kal›nl›k ölçülerek tüm kal›nl›¤aoranlan›r. Reid indeksi normalde 0.4 yada daha küçük de¤erdedir. Klasik literatürde kro-nik bronflitte Reid indeksinin 0.5 veya daha fazla olaca¤› belirtilmektedir. (Resim-2) Ancakson y›llarda yap›lan bir çal›flmada önemli bir grup hastada kronik bronflitte Reid indeksi 0.36ile 0.55 aras›nda bulunmufltur18. Bu çal›flmadan Reid indeksinin tek tek olgular› kronikbronflit aç›s›ndan de¤erlendirmesinde kullan›lamayaca¤›, ancak hastalar›n klinikopatolojiközelliklerinin k›yaslanmas›nda yaral› olabilece¤i, sonucu ç›kmaktad›r.

Yüzey epitelinde olabilecek di¤er de¤ifliklikler bazal membrana hemen bitiflik rezerv hücreler-de art›fl, silyal› silendirik epitelde hiperplazi ve bazal memranda kal›nlaflmad›r (Resim 1). Akutiltihap ataklar›nda iltihabi infiltrasyon bazal membran› aflarak epitel içerisine de girebilir.

Bronfl duvar›nda iltihabi infiltrasyonu oluflturan hücreler Nötrofil polimorf ve mononükleer hücre-ler olup, ço¤unlukla lenfosit ve histiositlerdir. Arada az say›da eozinofil polimorf da bulunabilir.

Polimorf nüveli lökositler inflamatuar süreci tetikleyen temel hücrelerdir, ataklarda daha bolancak kronik inaktif dönemdeki bronfl duvarlar›nda da bulunduklar› gösterilmifltir (19,20).

Resim 2. Kronik bronflitte artm›fl Reid indeksi; Duvardasero-mükoz bezlerde belirgin art›fl. (80xH+E).


Lenfositik hücrelerin büyük ço¤unlu¤u CD8+ ve NK hücrelerdir, CD4 hücreler de efllikeder. Oysa ast›mda kronik bronflittekinin tersine bronfl duvar›ndaki lenfosit infiltrasyonunço¤unlu¤u CD 4+ hücrelerden oluflmaktad›r. Baz› araflt›r›c›lara göre (21,22) bronflitte hi-persekresyonun temel nedeni, müköz bezlerdeki art›fltan çok irritasyonun do¤urdu¤u irri-tan iltihabi reaksiyondur.

Polimorf nüveli lökosit, makrofaj ve özellikle CD8+ ve NK fenotipli lenfositler kal›c› pa-tolojiyi oluflturacak olan inflamatuar olaylarda ana rolü oynarlar ve ortama sitokin, kemo-kin ve iltihabi medyatörlerin sal›n›m›n› gerçeklefltirirler 19-22. (Daha detayl› bilgi için pa-togenez bölümüne bak›n›z.)

Akut, özellikle bakteriyel infeksiyöz ataklar araya girdi¤inde yüzey epitelinde erezyon ya-da ülserler meydana gelebilir (Resim 3). Aktif ülserde zeminde fibrin, nekrotik epitel ve il-tihabi hücreler vard›r. Erezyon yüzey epitelinin regenerasyonu ile ülser ise iltihabi granü-lasyon dokusu geliflimi ve ard›ndan da nedbe dokusu ile iyileflir. E¤er ülserler geniflse, kar-tilaj dahil doku y›k›m› olmufl ise ileride bu alanlarda bronfliyektaziler geliflebilir.

Özellikle tekrarlayan akut bronflit ataklar›ndan sonra bronfl yüzey epitelinde skuamöz me-taplazi görülebilir (Resim 4). Skuamöz metaplazi kanser riskini artt›raca¤›ndan, metaplazi-nin saptand›¤› olgularda dikkatli olmak gerekmektedir.

Bronfl duvar›nda ayr›ca düz kas hücre hiperplazisi de meydana gelebilir. Bronfl duvar›nda düz kashücre hiperplazisi öncelikle ast›mda saptanabilecek bulgulardan biri olmakla birlikte kronik bron-flitte de görülebilir. Bronfl duvar›nda eozinofil polimorflarda art›fl, Epitel bazal membran›nda be-

Resim 3. Kronik bronflitte ülserasyonun eklendi¤i akuthecme, duvarda inflamatuar hücre infiltrasyonu (100x H+E )

Resim 4. Bronfl epitelinde skuamöz metaplazi (200 x H+E).


lirgin kal›nlaflma ve düz kas hücre hiperplazisi di¤er kronik bronflit bulgular› ile birlikte izleniyor-sa astma olas›l›¤› da ak›lda tutulmal›d›r. Ancak tan› klinik verilerle birlikte konulmal›d›r (1).

Bronfl duvar›nda kronik iltihabi infiltrasyonun sonucunda iyileflme dönemine geçiflle perib-ronfliyal fibrozis geliflir.

Kronik bronflitte sigara içen kifliler daha sonra sigaray› b›rakt›klar›nda mukus sekresyonun-da belirgin azalma olmaktad›r. Fakat yap›lan histopatolojik araflt›rmalar göstermifltir ki mu-kus sekrete eden bezlerin oran› kolayca eskiye dönmemektedir: Bu kifliler tekrar sigarayabafllad›klar›nda yada infeksiyon geçirdiklerinde mukus sekresyonunda hemen h›zl› bir ar-t›fl görülmektedir (23).

Periferik hava yollar›nda obstrüktif patolojik de¤iflikler

Söz konusu patolojik de¤ifliklikler fiekil 1 b’de normal ile karfl›laflt›rmal› olarak özetlenmifltir.

1- Mukostaz

Özellikle sigara içen kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›na sahip hastalarda, terminal havayollar›nda (membranöz ve respiratuar bronfllar seviyesinde) lümeni k›smen yada tama ya-k›n dulduran koyu k›vaml› mukus t›kac› geliflmektedir (24).

2- Obstruktif bronfliolit

Daha büyük çapl› gözle görülebilen bronfllar› takiben akci¤er parankimini oluflturan 2 mi-limetreden daha küçük çapl› bronfliyollerde (membranöz bronfliollerde kronik bronflit bö-lümünde anlat›lan inflamatuar de¤ifliklerin bir k›sm› KOAH patolojisi olarak devaml›l›kgösterir. Bu de¤ifliklikler Tablo 1’de özetlenmifltir.

Bronfliol duvarlar› silyal› hücreler ve Clara hücreleri ile döflelidir. Bu segmetin ana eleman-lar› aras›nda olmayan Goblet hücreleri KOAH’l› hastalarda izlenmeye bafllar ve hastal›¤›nseyriyle birlikte art›fl gösterir (Goblet Hücresi metaplazisi ve hiperplazisi).

Lümende de¤iflen derecelerde mukus vard›r. Bronfliyol duvar›nda lenfosit ve polimorf nü-veli lökosit infiltrasyonu görülebilir. Hastal›k ilerledikçe Duvarda düz kas ve ba¤ dokusu ar-t›fl›na ba¤l› daralmalar izlenir (Obliteratif bronfliyolit).

Bronfliol duvarlar› silyal› hücreler ve Clara hücreleri ile döflelidir. Clara hücreleri bronfliyolduvar›n› sigara duman›n›n oluflturdu¤u toksik hasardan koruyacak olan düflük moleküla¤›rl›kl› proteaz inhibitörlerinin sal›n›m›ndan sorumludur. Bu proteaz inhibitörü, hava yo-lu dokusunun elastaz hakimiyetin olufltu¤u ortamda otolozini engeller (25). Kronik sigaraiçicilerde Clara hücrelerini yerini goblet hücre metaplazisi sonucu goblet hücreleri ald›¤›n-dan bronfl duvar› bu önemli do¤al savunmas›ndan mahrum kalm›fl olur (3).

Sigara içicilerle sigara içmeyenler aras›nda yap›lan karfl›laflt›rmal› çal›flmada, sigara içen-lerde bronfliyol duvarlar›nda goblet hücre metaplazisi, düz kas hücre hipertrofisi ve iltiha-bi infiltrasyonun anlaml› olarak artt›¤› gösterilmifltir (26-27). Cosio ve arkadafllar›n›n siga-ra içen ve içmeyenlerin bulgular›n› içeren karfl›laflt›rmal› araflt›rmas› (25), goblet hücre me-taplazisi (p<0.001), düz kas hipertrofisi (p<0.005), bronfliyol duvar›nda iltihabi infiltrasyo-nun (p<0.01) sigara içenlerde anlaml› olarak s›k geliflti¤ini göstermifltir.


Bronfliyol duvarlar›nda s›kl›kla germinal merkezleri aktif olan lenfoid foliküller geliflebilir(28). Bu foliküllerde lenfoid hücre art›fl› öncelikle B lenfositlerden oluflmaktad›r. Buna azsay›da T lenfosit efllik eder.

Bronfliolit ilerledikçe duvarda myofibroblastik hücre art›fl› ile lümen daral›r. Hogg ve arka-dafllar›n›n çal›flmas›nda (28), duvarda kal›nlaflman›n lümende obstrüksiyona neden oldu¤uve obstrüksiyon derecesinin klinik verilere paralellik gösterdi¤i belirtilmektedir.

3- Respiratuar bronfliyolit

Özellikle kronik filtreli sigara içicilerde oluflan patoloji distal hava yollar›nda belirgindir. Terminalrespiratuar ünitenin proksimal k›sm› olan respiratuar bronfliollerde meydana gelen de¤iflikliklerço¤unlukla ünitenin diastal k›sm›nda kal›c› doku hasar›n›n olufltu¤u amfizemle içiçedir. Klinikteözellikle sigara içicilerde terminal bronfliyollerde görülen hafif fliddette inflamatuar hasar, kronikbronflit yada amfizem oluflturmaks›z›n respratuar bronfliolit meydana getirir (1-4).

Respratuar bronfliolitte en önemli morfolojik özellik bronfliol yüzey epitelinde goblet hücre me-taplazisidir. Bronfliyol duvar›nda hafif-orta a¤›rl›kta lenfosit, nötrofil polimorf, eozinofil poli-morflardan oluflan iltihabi infiltrasyon ve bronfliyol ile çevre alveol boflluklar›n› dolduran alveo-lar makrofaj birikimi izlenir. Bu makrofajlar›n sitoplazmalar› içerdikleri antrakotik pigment ne-deniyle kahverenklidir. PAS boyas› uyguland›¤›nda da pozitif reaksiyon verir. Zaman içerisin-de bronfliyol duvar›nda düz kas hücre hiperplazisi ve fibrozis geliflebilir.

Wrigth ve ark.lar›n›n (27), sigaray› halen içenlerde ve b›rakanlarda yapt›¤› araflt›rmada isemembranöz bronfliyollerde (daha küçük çapl›) intralüminal ve duvar içinde inflamasyonun,duvarda fibrozisin ve hava yolu lümeninde pigmentli makrofaj birikiminin devam etti¤inibildirmektedir. Ayn› çal›flmada hasar› bronfliyol duvar›na s›n›rl› kalmad›¤›n›, komflu alveolduvarlar›nda da harabiyetin devam etti¤ini saptad›lar.

Respiratuar bronfliolitin özellikle sigara içicili¤i ile iliflkili bir patoloji oldu¤u, KOAH pato-lojisisin bulgular›nda birisi oldu¤u, baz› hastalarda söz konusu makrofajlar›n bronfliyollerçevresindeki alveolleri de doldurdu¤u görülmektedir. Bu patoloji “Respiratuar bronfliyolit/intersitisyel akci¤er hastal›¤›’’ olarak isimlendirilmektedir (29) (Resim 5) Baz› hastalardaise söz konusu makrofajlar çevre alveollere yay›lmakla kalmay›p, hemen tüm alveolleri dol-duran “Deskuamatif intersitisyel pnömoni’’ de yapabildi¤i bildirilmektedir (29) .

AMF‹ZEM

Amfizem patolojik kavram olarak terminal bronfliyolden itibaren distal hava yolu ünitesi-nin harabiyeti sonucu genifllemesi olarak tan›mlanabilir. Harabiyet özellikle alveol duvar-

Resim 5. Respiratuar bronfliol lümeni dolduran aç›k kahverenkli pigment yüklü makrofaj toplulu¤u; Respiratuarbronfliolit (100x H+E )


lar›nda elastik liflerdedir. Elastik lifin yeniden yap›m› s›n›rl› derecede mümkün oldu¤undanlezyon irreversibldir, eski haline dönemez, ancak alveol duvarlar›nda fibrozisle iyileflmede olmaz yada fibrozis geliflirse de bu çok hafif derecede olacakt›r.

Patolojide terminal respratuar ünitenin etkilenen k›sm›na göre çeflitli amfizem tipleri ta-n›mlanm›flt›r. Patolojik anatomik lokalizasyonuna göre 4 temel amfizem tipi vard›r;1- Proksimal asiner (sentrasiner yada sentlobuler) amfizem2- Panasiner (panlobuler) amfizem3- Distal asiner amfizem4- Düzensiz (irreguler) amfizem

Bu amfizem tipleri fiekil 2’de flematize edilmifltir. (fiekil 2, 1 nolu literatürden modifiye edilmifltir.)

Klinikte de iyi bilindi¤i gibi sentrasiner amfizem sigara içinlerde ve pnömokonyozla birlik-te izlenen amfizem tipidir. Panasiner amfizem ise s›k›l›kla α-1 antitripsin eksikli¤i olan ki-flilerde geliflir. Düzensiz amfizem ise pratikte en s›k rastlanan amfizem tipidir.

Ast›m gibi obstrüksiyona neden olan hastal›klara sekonder geliflen veya akci¤er ameliyatlar›sonras›nda geliflen akci¤erlerin fliflmesi amfizemle kar›flt›r›lmamal›d›r. Afl›r› havalanma olarakda isimlendirilen bu lezyonda akci¤er dokusunda parankim hasar› yoktur. Bu kar›fl›kl›¤a mey-dan vermemek için Amerikan Toraks Derne¤i 1962 y›l›nda amfizemin46 tan›mlamas›n› yap-m›flt›r; Amfizem, akci¤er parankiminin kal›c› (irreversib) hasar› sonucu genifllemesidir (30).

Amfizemli akci¤er dokusunun patolojik aç›dan de¤erlendirilmesi

Makroskopik de¤erlendirme

Amfizemli akci¤er dokusunu iyi de¤erlendirebilmek için belirli oranda fliflirilmesinde yarar vard›r.Aç›k olan bronfl a¤z›ndan hafif kompresyon ile fiksatif olarak formalin enjeksiyonu tavsiye edil-mektedir. Alternatif fiksatör olarak glutaraldehit, yada Bovin de kullan›labilir. Fiksasyonu takibende¤iflik serilerde sagital yada transvers kesitler al›nmas› tavsiye edilmektedir. Özellikle transverskesitler al›nmas› BT görüntüleri ile karfl›laflt›rma aç›s›ndan yararl› olacakt›r (31). Ancak ideal flart-larda fikse edilmifl ve kesitler al›nm›fl akci¤erde amfizem tipini tayin edebilecek morfometrik ça-l›flmak yapmak ve amfizemin derecesini saptamak mümkün olabilir (1).

‹deal fikse edilmifl akci¤erde, ç›plak göz ancak 1 mm.den büyük hava yollar›n› saptayabi-lir; gözle incelemede dikkatli de¤erlendirmeyle öncelikle sentrasiner ve panasiner amfi-zem ay›rt edilebilir (1,32).

Baz› araflt›r›c›lar›n gelifltirdi¤i, amfizemde akci¤er parankim destruksiyon indeksini sapta-mak 3 faktörün birlikte de¤erlendirilmesi ile yap›labilir. Bu indeks akci¤er parankim des-truksiyon a¤›rl›¤›n› araflt›rmak amac›yla gelifltirilmifltir. Söz konusu 3 faktör ise; (a) alve-ol duvarlar›nda parçalanma ile oluflan hava boflluklar›n›n miktar›, (b) histopatolojik olarakhava boflluklar›n› döfleyen epitelin kuboidal epitele dönüflüme oran› (c) klasik amfizemalanlar›n›n yayg›nl›¤›. ‹ndeksin hesaplanmas› ile elde edilen sonuçlar›n klinikte akci¤erfonksiyon testi sonuçlar› ile korele oldu¤u belirtilmektedir (33-36).

Proksimal asiner amfizem (sentrlobuler = sentrasiner amfizem)

Sadece terminal respiratuar ünitenin proksimal k›sm› olan respiratuar bronfliyolerde ge-


ri dönüflümsüz geniflleme vard›r. Ünitenin distal k›s›mlar› olan alveolar duktuslar ve al-veoler sakküluslar normal özelliktedir yada çok az etkilenmifltir. (fiekil 2b).

Sentlobuler amfizem genellikle üst loblarda ve proksimal k›s›mlarda geliflir. s›kl›kla uzun sü-reli sigara içicilerde ve maden iflçilerinde görülür. Pnömokonyozla birlikte oldu¤unda ak-ci¤er dokusunda artan pigmentasyon nedeniyle kahverengi-siyah renk de¤iflikli¤i vard›r.Pigment birikimi sigara içicilerde de daha az oranda izlenebilir. Farkl› lobüllerde farkl› flid-dette zarar, hatta ayn› lobülde farkl› fliddette etkilenmifl asinüsler olabilir.

Ifl›k mikroskobik incelemede tan›mlamada belirtildi¤i gibi respiratuar bronfliyol duvarlar›zarar görmüfl, genifllemifltir. Sigara içicilerde üst loblarda tutulum belirginken maden iflçi-lerinde akci¤erde da¤›n›k tutulum görülebilir (1).

Mikroskobik tutulum genellikle 2. ve 3. respratuar bronfliyol seviyesinde belirgindir (Resim-6).Kronik bronflit efllik etmedi¤i sürece iltihabi infiltrasyon çok fazla de¤ildir ancak terminalbronfliyol duvarlar›nda iltihabi infiltrasyon s›kl›kla amfizeme efllik eder. ‹ltihabi infiltrasyonT ve B lenfositlerden ve akut ataklarda artan az say›da nötrofil polimorflardan oluflmakta-d›r. Bazen bronfliyol duvarlar›nda asellüler pembe renkli, kollagenize fibrotik materyel bi-rikimi (bronfliolar fibrozis) geliflebilir.

Sigara içen kiflilerde yukar›da aktar›ld›¤› gibi respiratuar bronfliolit ile birlikte hemen perib-ronfliolar akci¤er hasar›, yeni literatürde ‘‘Respratuar bronfliolit ve peribronflioler intersi-tisyel akci¤er hastal›¤›’’ olarak isimlendirilmektedir (1,5,26,29).

E¤er proksimal amfizem pnömokonyoza efllik ediyorsa interstisyel alanda karbon tozu bi-rikimi çok daha belirgin olabilir, intersisyel fibroza gidifl saptanabilir. Ancak interstisyel fib-rozis amfizemin klasik morfolojik bulgusu de¤ildir.

Elektron mikroskobik incelemelerde en önemli özellik respiratuar bronfliyol duvarlar›ndaartm›fl elastolitik enzimatik aktivite nedeniyle elastik liflerdeki fragmantasyondur (1).

Panasiner amfizem

Her iki akci¤erde diffuz tutulum fleklinde ve terminal respratuar ünitenin tüm anatomik ya-p›lar›nda geri dönüflümsüz geniflleme Panasiner Amfizem olarak isimlendirilir. Daha öncede belirtildi¤i gibi baflta α1-antitrpsin eksikli¤i olan kiflilerde, intravenöz ilaç ve uyuflturucukullananlarda saptanan amfizem s›kl›kla bu tiptedir. (fiekil 2c).

Pratikte proksimal asiner amfizemden çok daha az görülür. Hafif derecede tutulumda akci¤er-lerde pek fazla dikkati çekici özellik yoktur, ancak ileri dönemlerde akci¤erlerde tutulum üstloblardan çok alt loblardad›r. fiiflirilerek ve fikse edilerek de¤erlendirilen akci¤erlerde bazenproksimal asiner amfizem ile panasiner amfizemi ay›rt etmek mümkün olmayabilir.

Resim 6. Amfizemin mikroskobik görüntüsü (100x H+E).


Histopatolojik olarak panasiner amfizemde terminal respratuar ünitenin tüm anatomik bö-lümleri etkilenmifl, duvarlar› hasar gördü¤ünden genifllemifltir (fiekil 2c).

Erken dönemde alveoller genifllemifl ve duvarlar› yass›lm›flt›r. Alveoler duktuslarla alveolersakkülüsler aras›ndaki keskin ayr›m kaybolmufltur. Bazen ikincil olarak bronfl duvarlar›ndailtihabi infiltrasyon (kronik bronflit) görülebilir.

‹ntravenöz ilaç kullananlarda bazen interstisyumda talka karfl› geliflen yabanc› cisim reak-siyonu, alveol duvarlar›nda küçük granülomlar olarak saptanabilir. ‹leri dönemlerde iseyayg›n interstisyel fibrozis tabloya efllik edebilir. Ayr›ca alveol duvarlar›nda yayg›n mikro-embolinin sebep oldu¤u iskemik nekroz, septik emboli var ise parçalanan elastik liflerinfagositozu görülebilir (1).

Distal asiner amfizem (paraseptal, subplevral veya lokalize amfizem)

Terminal respratuar ünitenin proksimal k›s›mlar› sa¤lam kal›rken periferik yap›lar›n alve-ollerin duvarlar›n›n hasarlanmas› sonucu geliflen amfizem tipidir (fiekil 2d).

S›kl›kla üst loblarda ve plevra altlar›nda görülür. Distal asiner amfizem apikal bül oluflumuna sebepolabilir ve özellikle gençlerde bunun rüptürü sonucu spontan pnömotraks geliflebilir (Resim 7) .

Distal apikal amfizem proksimal ve panasiner amfizeme oranla daha fazla fibrozisin efllik etti-¤i amfizem tipidir Genellikle suplevral multipl ve birbirleriyle devaml›l›k gösteren amfizem alan-lar› saptan›r. Geniflleyen hava yollar› 1mm.den 2 cmye kadar de¤iflebilir (1) (Resim 8,9).

Histopatolojik olarak distal asiner amfizem hem respratuar ünitenin distalini tutar hem de

bu özellik plevra alt›nda s›kt›r. Alveol duvarlar›na harabiyet olarak t›pk› di¤er amfizemle-deki gibi inflamasyonun pek efllik etmedi¤i, alveol duvarlar›ndaki elastik lif çat›n›n (elastikre-coil) bozuldu¤u ve dolay›s›yla da alveol keselerini geniflledi¤i görülür (Resim 9).

Düzensiz amfizem

Resim 7. Amfizemli akci¤er dokusunun makroskobik görüntüsü.

Resim 8. Büllözamfizemin makroskobikgörüntüsü.

Resim 9. Büllöz amfizemdemikroskobik görünüm; alve-ol boflluklar› ileri derecedegenifllemifl, Kohn boflluklar›aç›lm›fl olarak izlenmekte.(80xH+E)


Daha önce herhangi bir nedenle hasarlanm›fl akci¤erde oluflan skar dokusuna efllik eden am-fizem tipidir. S›kl›kla 1mm’den 1 cm’ye kadar de¤iflen boyutlarda hava yollar› genifllemesidir.

Makroskobik olarak genellikle periferik alanlarda de¤iflen oranlarda beyaz renkli sert k›-vaml› nedbe dokusunun yak›n›nda genifllemifl hava yollar› görülür. Akci¤er parankimindebu tip amfizem dokusuna öncülük eden lezyon s›kl›kla küçük nodüler nedbelerdir (ör. Tü-berküloz veya infarkt nedbesi). Bu tip amfizemin yayg›nl›¤› öncülük eden nedbe alanlar›-n›n yayg›nl›¤›na ba¤l›d›r (23).

Ifl›k mikroskobik olarak akci¤er parankiminin önceden harap oldu¤u, yerini beyaz renklisert k›vaml› ba¤ dokusunun ald›¤› alanlar ve alveoluslar›n ve di¤er yap›lar›n geniflledi¤ialanlar gözlemlenir. Genifllemifl terminal hava yollar› duvar›nda ba¤ dokusu art›fl› olabilir.

Akci¤erde 10mm.yi aflan boyutlarda boflluklardan oluflan amfizem varsa büllöz amfizem ad› ve-rilir. (Resim 8-9). Bülloz amfizem tipik olarak üst loblarda görülür. Makroskobik hemen daimasupplevral yerleflimlidir. Büllerin duvar› di¤er amfizem tiplerindekinden hafifçe kal›nd›r. E¤er bülakci¤er dokusuna do¤ru büyürse intralobuler septal k›s›mlar›n kollaps›na neden olur.

Amfizem tiplerinin birbirinden ay›rt edilmesi ve amfizemin derecelendirilmesi

Amfizem hafif derecede oldu¤unda makroskobik olarak ay›rdedilemez. Önceden de anla-t›ld›¤› gibi makroskobik saptanablmesi için geniflleyen hava yollar› en az 1mm olmal›d›r.Bir di¤er problem akci¤er hasar›n›n klinik ciddiyetle korele olup olmad›¤›n› saptamakt›r.

Kompresörle fliflirilmifl yada içerisine fiksatör injekte edilmifl akci¤er piyeslerinde amfizemaç›s›ndan makroskobik de¤erlendirmede en büyük zorluk, özellikle panasiner amfizem ha-fif oldu¤unda ve akci¤er dokusunda az alana s›n›rl› oldu¤unda yaflan›r 32. Böyle bir akci-¤er uygun fikse edilip ince dilimler al›narak incelense bile amfizemli dokuda duvarlar kol-labe olaca¤›ndan genifllemifl hava boflluklar› anlafl›lamayabilir.

Sentrasiner amfizem özellikle üst loblarda panasiner amfizem ise alt loblarda s›k görüldü-¤ünden kar›flmaz gibi düflünülse de baz› hastalarda sentrasiner amfizem ve panasiner birarada olabilir (32). Akci¤erde genifl alan› etkilemifl panasiner amfizem, sentrasiner amfi-zem alanlar›n›n hem makroskobik hem de mikroskobik atlanmas›na neden olur. Ancakgerçekte bir çok a¤›r formda panasinar amfizemde tüm akci¤er tutulu de¤ildir; arada sen-trasiner amfizem alanlar› da vard›r. Bu ayn› zamanda a¤›r formdaki KOAH için de geçer-lidir. Apeksten kaideye kadar arada sentrasiner amfizemli alanlar olabilir. E¤er sentrasineramfizem alanlar› çok zor seçiliyor di¤er alanlar hep panasiner özellikte ise tüm amfizemipanasiner amfizem olarak isimlendirmekte sak›nca yoktur (32).

Amfizemin derecelendirilmesi

Çok uzun zamand›r, klinik koleberasyon için amfizem tutulumunun skorlanmas›na çal›fl›l-m›flt›r. 1958’de yap›lan bir sempozyumda 37 standardizasyon sa¤lamaya çal›fl›lm›flt›r. Bu-na göre akci¤er parankiminin %25’inden az› tutulu ise hafif dereceli, % 25-50’si tutulu iseorta, %50’den fazlas› tutulu ise a¤›r dereceli amfizem olarak derecelendirme önerilmekte-dir. Ancak klinik uyumda unutulmamas› gereken di¤er nokta amfizemin tipinin de tutul-ma derecesi gibi önemli bir parametre olufludur (32) .


KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ER HASTALIKLARINA EfiL‹K EDEN VASKÜLER PATOLOJ‹

Kronik obstrüktif akci¤er hastalar›n›n büyük bir bölümünde pulmoner hipertansiyon geliflir. KO-AH’l› hastalar›n hemodinami¤ine ait veriler 1950lerden beri yay›nlanmaktad›r (38). Birçok KO-AH’l› hastada pulmoner hipertansyon hafiften ortaya kadar de¤iflik fliddette olabilir. Ancak çokaz bir bölümünde ciddi boyuttad›r (39,40). Bir ço¤unda hava yolu obstruksiyonu a¤›r boyutta ol-du¤unda klinik bulgu vererek ortaya ç›kar ve özellikle amfizemle birliktedir. Ancak Genellikle am-fizem derecesi ile pulmoner hipertasiyon derecesi aras›nda korelasyon yoktur. (41).

Pulmoner hipertansiyonda saptanabilecek histopatolojik bulgular küçük ve orta çapl› pulmoner ar-ter duvarlar›nda media tabakas›nda hyalinizasyon ve fibrozis geliflmesi sonucu vaskuler sklerozdur.

Damar duvarlar›ndaki de¤iflikli¤in alveoler hipoksi nedeniyle geliflti¤i düflünülmekle birlik-te mekanizma tam olarak aç›klanamam›flt›r (42) .

Kaynaklar1. Travis WD, Colby TV, Koss MN, Rosado-de-Christensen ML, Müller NL, King TE. Obstrictive pulmo-

nary diseases. In Atlas of non-tumor pathology, Nonneoplastic disorders of lower respiratory tract. 1 steds. Washington DC AFIP books 2002: 435-457.

2. Travis W D, Farber JL, Rubin E. The respiratory system.In Rubbin E, Farber JL, eds. Pathology. 3th eds.Philadelphia, New york: Lippincott-Raven 1999: 623-630.

3. GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). 2006. Cha 4; p 23-30. Website;www.goldcopd.org.

4. Aikawa t, Shimura S, Sasaki H, Takishima T, Yaegashi H, Takahashi T. Morphometric analysis of intramu-ral mucus in airway in chronic obstrictive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1989; 140 (abst): 477-82.

5. Jeffry P, Saetta M. Pathology of cronic obstrictive pulmonary disease. in..Gibson GJ,Geddes DM,SterkPJ,Costabel U,Corrin B(eds) Repiratory Medicine.Saunders 2003: 1141-1151.

6. Wang NS, Ying WL. Morphogenesis of human bronchial diverticulum. A scanning electron microscopicstudy. Chest 1976; 69 (abst):201-4.

7. Wang NS, Ying WL. The pattern of goblet cell hyperplasia in human airways. Hum Pathol 1977; 8 : 301-11.8. Jeffrey PK, Reid L. The effects of tobaco smoke with or without phenylmethyloxadiazole on rat bronc-

hial epithelium; a light and electron microscopic study. J Pathol 1981; 133; 341-59.9. Wrigth RR, Stuart CM. Chronic bronchitis with emphysema: a pathological study of the bronchi. Med

Thorac 1965; 22; 210.10. Chang SC. Microscopic properties of whole mounts and sections of human bronchial epithelium of smo-

kers and non-smokers. Cancer. 1957;10: 1246-62.11. Misokovitch G, Appel J, Szule J.Ultrastructural changes of ciliated columnar epithelium and goblet cells

in chronic bronchitis biopsy material. Acta Morphol Acad Sci Hung 1974; 22(abst): 91-103.12. Ailsby RL, Ghadially FN. Atipical cilia in human bronchial mucosa. J Pathol 1973;109(abst);75-77.13. Fox B, Bull TB, Makey AR, Rawbone R. The significance of ultrastructural abnormalities of human cili-

a. Chest 1981; 80: 796-99.14. Wilson R, Pitt T, Taylor C et al. Pyocyanin and I-hydroxyphenazne produced by Pseudomonas auregi-

nosa inhbit yhebeating of humanrespiratory cilia in vitro. J Clin Invest 1987; 79: 221-29.15. Stanley PJ,Wilson R,Greenstone MA, et al. Effect of cigarette smoking on nasal mucociliary clearence

and ciliary beat frequency. Thorax 1986; 41: 519-23.16. Agnew JE, Little F, Pavia D, Clarce SW. Mucus clearence from the airway in chronic bronchitis: smo-

kers and ex-smokers. Bull Ear Physiopathol Respir 1982; 18: 472-84.17. Reid LM. Measurments of the bronchial mucous gland layer: A diagnostic yardstick in choronic

bronchitis. Thorax 1960; 15: 844-49.18. Thurlbeck WM. Chronic airflow obstruction. In: Thurlbeck WM, Churg AM Eds. Pathology of the lung.

2th ed. New York: Thieme Medical Publishers; 1995: 129-36.19. Cosio MG, Majo J . Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD. Chest. 2002; 121: 160-5.


20. Di Stefano A, Capelli A,Lusuardi M, et al. Severity of air-flow limitation is associated with severity of air-way inflammation in smokers. Am J respir Crit Care Med 1998; 158: 1277-85.

21. O’Connor GT, Sparrow D, Weiss ST. The role of allergy and nonspecific airway hiperresponsivness inthe pathogenesis of chronic obstructive disease. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 225-52.

22. Tahskin DP, Altose MD, Bleeker E,et al. The Lung Health Study: Airway responsivnes to inhaled methac-holine in smokers with mild to moderate airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 145(abst):301-10.

23. De Mellob D, Reid LM. Chronic bronchitis. In Saldana MJ, eds. Pathology of pulmonary disease. 1st eds.Philadephia: JB Lippincolt 1994: (27) 287-94.

24. Barbareski M, Leslie KO. Pathology of large and small airways. In Practical pulmonary pathology; A di-agnostic approuch. 1st ed.Eds Leslie KO, Wick MR. Churchill Livingstone. Philadelphia, Edinburg, Lon-don,Newyork, Oksford, St Louis, Sydney, Toronto, 2005. Ch 8 ss:283.

25. Kramps LA, Franken C, Dikman JH. EL‹SA for quantitative measurments of low-molecular-weightbronchial protease inhibitor in human stupum. Am Rev Respir Dis 1984; 129 (abst): 959-64

26. Cosio MG, Guerassimov A. Chronic obstuctive pulmonary disease. Inflammation of small airways andlung parenchyma. Am J Respir Care Med 1999,122:521-25.

27. Wrigth JL, Lawson LM, Pare PD, Wiggs BJ, Kennedy S, Hogg JC. Morphology of peripheral airway incurrent smokers and ex-smokers. Am Rev Respir Dis 1983; 127: 474-7.

28. Hogg JG, Chu F ,et al. The Nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disea-se. N Eng J Med. 2004;350:2645-2653

29. Craig PJ, Doffman S, et al. Desquamative interstitial pneumonia, respiratuar bronchiolitis and their rela-tionship to smoking. Histopathology 2004;45:275-82.

30. American Thoracic Society: Chronic bronchitis, astma and pulmonary emphysema. A steatement by theCommittee on Diagnostic Standards for nontuberculous diseases. Am Rev Respir Dis 1962; 85: 762-68.

31. Wrigth JL. Empysema: concepts under change-a pathologist’s perspective. Mod Pathol 1995; 8: 873-80.32. Lamb D. Chronic bronchitis, emphysema, and the basis of chronic obstrurictive pulmonary diseases. In

Hasleton PS eds. Spencer’s Pathology of the Lung. 5 th eds. NewYork: Mc Graw-Hill Healt Profession Di-vision 1996; 22:587-629.

33. Eidelman DH, Ghezzo H, Kim WD, Cosio MG. The destructive index and early lung destruction in smo-kers. Am Res Respir Dis 1991; 144: 156-9.

34. Kuwano K, Matsuba K, Ikeda T, et al. The diagnosis of mild emphysema. Correlation of computed to-mography and pathology scores. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 169-78.

35. Saito K, Cagle P, Berend N, Thurlbeck WM. The ‘destructive index’ in nonemphysematous and emph-ysematous lungs. Morphologic observations and correlation with function. Am Rev Rerpir Dis 1981;139 (abst) 308-12.

36. Thurlbeck WM, Dunhill MS, Hartung W, Heard BE, Heppleston AG, Ryder RC. A comparison of thre-e methods of measuring emphysema. Hum Pathol 1970; 1:215-26.

37. Ciba Guest Symposium: Terminology, definitions and classification of chronic pulmonary emphysema.Thorax 1959; 14(abst):285-99.

38. Chidsey CA, Fritts FW, Zocche GP et al. Effect of acetylcholine on the distrubution of pulmonary bloodflow in patients with chronic pulmonary emphysema. Mal Cardiovasc 1960; 1: 15-18.

39. MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Am J RespirCrit Care Med 1994; 50: 1158-68.

40. Weitzenblum E, SautegeauA, Ehrhart M, et al. Long term course of pulmonary arterial pressure in chro-nic obsturictive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis ; 130: 993-98.

41. Tuder RM, Voelkel NF. The pathobiology of chronic bronchitis and emphysema. in Voelkel NF,MacNe-eW(eds.).. Chronic Obstructive Lung Disease.:90-113. BC Decker Inc, London, 2002

42. Saetta M, Turato G, Facchini F, et al. Inflammatory cells in the bronchial glands of smokers with chro-nic bronchitis Am J Respir Crit Care Med 1971; 156: 1633-39.

KOAH’n›n patogenezinde çeflitli etyolojik faktörler rol oynamaktad›r. Etyolojik faktörleriçinde en önemlisi sigarad›r. Aktif içilen sigara kadar pasif sigara maruziyeti de önemlidir.Ev içi ›s›nma-yemek piflirmede kullan›lan odun, odun kömürü, tezek, hava kirlili¤i, mesle-ki maruziyet, inflamasyon, kronik afl›r› mukus sekresyonu, afl›r› oksidan ve proteaz art›fl›,yetersiz proteaz inhibitörü ve antioksidan varl›¤›, kronik bronkopulmoner infeksiyonlar,yeterli olmayan sosyoekonomik koflullar (büyüme-beslenme iliflkisi), cinsiyet, atopi vebronfl afl›r› duyarl›l›¤› kiflilerde farkl› fliddetlerde KOAH etyolojisinde oynar.

Etyopatolojik faktörler KOAH geliflimine neden olan inflamasyonu bafllat›r. ‹nflamasyon,proteaz-proteaz inhibitör dengesizli¤i, oksidan-antioksidan dengesizli¤i, artm›fl bronfl afl›r›duyarl›l›¤›, afl›r› mukus sekresyonu, otoimmunite KOAH patogenezinde rol alan bafll›caunsurlard›r (1-4).

KOAH’da ‹NFLAMASYON

KOAH son y›llarda yay›mlanan hemen hemen tüm yay›nlarda inflamatuar bir hastal›kolarak tan›mlanmaktad›r. ‹nflamasyon ve sonuçlar› akci¤erin tüm dokular›nda yer ald›¤›gibi ayn› zamanda sistemik özellikler de göstermektedir (5-7).

‹nflamasyon;

Akci¤erlerde

1. Periferik ve santral solunum yollar› duvar ve lümeninde,

2. Parankimde,

3. Pulmoner damarlar›n duvar›nda

Sistemik olarak

1. Çizgili kaslarda,

2. Sistemik damarlarda,

3. Periferik kanda bulgu vermektedir.

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄I PATOGENEZ‹

Nurhayat YILDIRIM

36

1. AKC‹⁄ERLERDE ‹NFLAMASYON

A.1.1 Solunum Yollar›nda; KOAH’da inflamasyonun aktar›m› ana etyolojik faktör olansigaran›n etkisi dikkate al›narak anlat›lacakt›r.

KOAH’da sigaran›n etkisi ile inflamasyon periferik solunum yollar›nda bafllamakta vesantral solunum yollar›n›n kat›l›m› ile sürmektedir (1,3,8-14). Sigara duman› solunum yolulümeninde önce epitel ve makrofajlar› etkiler. Respiratuar bronfliollerin duvar›nda gözle-nen erken lezyon mononükleer hücrelerin ve özellikle makrofajlar›n art›fl›d›r. Ak›mk›s›tlanmas›n›n ortaya ç›kt›¤› KOAH olgular›nda solunum yollar›n›n duvar›nda makrofaj velenfositler, lümende ise nötrofiller vard›r (15-18).

Sigara duman›n›n uyard›¤› bronfl epitel hücreleri interlökin -8 (IL-8), tümör nekroze edici fak-tör-α (TNF-α), interökin-1- β1, -6, -8 (IL-1, IL-1β, IL-6, IL-8), granülosit-makrofaj kolonistimüle edici faktör (GM-CSF) gibi çok say›da mediatörü sentezler ve serbestlefltirir (19-21)(fiekil 1,2). Sigara duman› epitel hücrelerinden TNF-α serbestlefltirdi¤inde, TNF-α inflamat-uar hücrelerde ve epitel hücrelerinde NF-κB’yi uyar›r. NF-κB “aktivator protein-1” (AP-1)ile birlikte gen transkripsiyonuna yol açarak IL-8, GRO-α gibi mediatörlerin yap›m›n›art›r›r (23,24). “Inhibitory protein κBα” (IκBα), ki NF-κB’nin öncülüdür, sigara içenKOAH’› olmayan, sigara içmeyi sürdüren ve b›rakm›fl KOAH olan kiflilerde azalm›flt›r.Halen sigara içen KOAH l›larda NF-κB’nin DNA’ya ba¤lanmas›, histon 4 (H4) asetilizasyonunuart›r›r ve histon deasetilizasyonunu (HDCA2) azalt›r (22). HDAC2 aktivitesindeki azalmaKOAH’n›n fliddeti artt›kça artmaktad›r (fiekil 2). Azalm›fl HDAC ve artm›fl HAT aktivitesiinflamasyonun ve sitokin transkripsiyonunun artarak sürmesine sebep olur.

Epitel hücrelerinden serbestleflen TNF-α epitel hücrelerini IL-8, monosit kemoatraktanprotein -1 (MCP-1) benzeri mediatörlerin yap›m ve sal›m›na yönlendirir. IL-8 ve MCP-1makrofajlardan TNF-α yap›m ve sal›m›na yol açar, böylece bir k›s›r döngü oluflur (28).

Epitel hücreleri araflidonik asit metabolitlerini (lökotrien B4, LTB4) (24), 8,15-dihidroksiekotetraenoik asit (8,15-diHETE asit), CXC kimokinleri; granülosit kemotaktikprotein-2 GCP-2), ”growth related oncogen” (GRO-α) (23,24), C-C kemokinlerini;RANTES, makrofaj kemotaktik protein, MCP-1, eotaksin (27) sentezler ve serbestlefltirir.Bu mediatörler makrofaj, nötrofil, lenfosit ve eosinofillerin bronfliol ve bronfl duvar›na göçetmesine yol açar. Özellikle TNF-α ve GRO-α nötrofil göçünde çok etkilidir (21,28).

fiekil 1. KOAH’da inflamasyonda rol oynayan hücrel-er, mediatörler ve sonuçlar›. GM-CSF; granülositmakrofaj koloni stimülan faktör, “growth related onco-gene” (GRO), interlökin-1β (IL-1β),”inducible protein-10” (IP-10), monosit inflamatuar protein-1α (MIP-1α);lökotrien B4 (LTB4), makrofaj inhibitör protein-1α(MCP-1), monosit kemoatraktan protein-1, nitrik oksit(NO), prostoglandin E2 (PGE2), “Reactive oxygenspecies” (ROS), “transforming growth factor-β” (TGF-β), “tumor necrosing factor-α” (TNF-α).

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Patogenezi 37

KOAH da bronfl epitel hücreleri gibi makrofajlarda temelde organizman›n bariyerhücreleridir. Kronik olarak uyar›ld›klar›nda çok say›da hücre ürünü serbestlefltirirler.Makrofajlar›n sigara içenlerin ve KOAH hastalar›n›n bronfllar›nda ve parankimlerindesay›lar› artm›flt›r. Makrofajlar serbestlefltirdikleri elastin ve MMP lar ve oksidanlar nedeniyleparankim destrüksiyonuna, sitokinlerle de lenfosit, nötrofil göçüne ve aktivasyonuna sebepolurlar (165).

Sigara içen ve solunum yollar›nda obstrüksiyonun oldu¤u (kronik obstrüktif bronfliolit-bronflit) veolmad›¤› (kronik bronflit) olgular›nda balgamdaki en s›k saptanan hücre nötrofillerdir (16).Balgamda saptanan nötrofil say›s› fazla iken bronfl duvar katmanlar›nda daha azd›r. Saetta bununnedeninin nötrofillerin h›zla lümene göçüne ba¤lamaktad›r (31). Nötrofil say›s› obstrüksiyonla dauyum içindedir. Obstrüksiyonun fliddetli oldu¤u KOAH olgular›nda IL-8, GRO-α miktar› venötrofil say›s› artm›flt›r (16,27,28). Balgamda nötrofillerin say›s›n›n artmas› periferik havayollar›nda obstrüktrüksiyonun artmas› ile birliktedir (32).

Periferik akci¤er doku biopsileri ile GOLD 2004 rehberine göre KOAH s›n›flamas› do¤rul-tusunda yap›lan bir çal›flmada; KOAH’n›n evreleri artt›kça lümeni dolduran materyelinartt›¤›, özellikle Evre III ve IV de solunum yolu lümenlerinin yo¤un inflamatuar eksüdaiçeren mukus ile dolu oldu¤u, bronfliollerin duvar›nda germinatif merkezleri olan lenfoidfoliküllerin artt›¤› saptanm›flt›r (8). Periferik solunum yolu duvar›ndaki inflamatuar hücreler;nötrofiller, makrofajlar, eosinofiller, CD8+ ve CD4+ T lenfositleridir. GOLD 2006 EvreIII ve IV de solunum yolu duvar›ndaki tüm hücreler ve lenfoid foliküller belir¤in olarak art-maktad›r. Ayn› çal›flmada solunum yolu duvar›nda nötrofiller, makrofajlar, eosinofiller,CD8+ ve CD4+ T lenfositler, B lenfositler, lenfoid foliküllerin art›fl› progresyonun art›fl›naparaleldir. Progrese eden KOAH olgular›nda en anlaml› hücre art›fl› CD8+ T lenfositleri,B lenfositleri ve lenfoid foliküllerdedir. Evre III ve IV KOAH olgular›nda lamina propria,bazal membran, düz kas kitlesi, adventisya tabakas› ve lenfoid folikül miktar› di¤er evreler-den belirgin olarak daha fazlad›r (8). Sigara duman› ile uyar›lan epitel hücreleri ayn›zamanda inflamasyonun azalmas› ve hasar›n onar›m› yönünde etkili olan mediatörler deüretir ve serbestlefltirir;”transforming growth factor-β” (TGFβ‚), IL-6, “prostaglandin E2”(PGE2) (28). TGF-α doku hasar›n›, IL-10 ve IL-6 inflamasyonu, PGE2 nötrofil göçünüazaltmaya çal›fl›r (28,33).

Periferik solunum yollar›nda bulunan CD8+ T lenfositleri, yüzeylerinde CXCR3 reseptörübulundururlar. ‹nflamasyonun oldu¤u ortamda epitel hücreleri ve bronfl düz kas

fiekil 2. Sigara duman›n›n etkisi ile epitel hücresi ve inflamatu-ar hücrelerde mediatör yap›m›, hücre göçü ve aktivasyonu. Siga-ra duman› epitel hücrelerini uyard›¤›nda TNF-α yap›m›n› art›r›r. NF-κB H3 ve H4 histon asetilizasyonunu art›rarak gen trans-kripsiyonunu art›r›r ve IL-8, GRO-· ve benzeri sitokinlerin yap›m›-na yol açar. Sigara içimini sürdüren KOAH da ve a¤›r-çok a¤›rKOAH olgular›nda oksidanlar (ROS) isoprostanlar yoluylaHDAC2 miktar›n› azaltarak gen transkripsionunun sürmesine yolaçarlar. Barnes PJ, ‹nflamatory mediators. Barnes PJ (ed).COPD; Cellular and molecular mechanisms. Taylor&Francis,Boca Rator, 2005:253-278’tan de¤ifltirilerek.

38 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Patogenezi

hücrelerinden serbestleflen “inducible protein-10” (IP-10) INF-γ’y› aktiflefltirir. Aktif INF-γCD8+ T lenfosit yüzeyindeki CXCR3 reseptörünü aktive eder. Solunum yollar›nda CD8+T lenfositleri artar ve bu lenfositler aktiftirler. INF-γ epitel, makrofaj ve dendritik hücreleriaktive eder. Uyar›lm›fl epitel ve makrofajlardan sal›nan IP-10, “INF-γ n›n uyard›¤›monokin” (Mig) ve “interferonun uyard›¤› T hücresi kemoatraktan›” (I-TAG) CD8+ Tlenfositlerden perforin ve garanzimlerin serbestleflmesine, amfizem oluflumuna yol açar(23). T lenfositleri mukoza ve submukozada makrofaj ve eosinofillerle birlikte bulunur.CD8+ T lenfositleri INF-γ ve IL-4,-5 gibi stokinleri yapabilmektedirler ve INF-γ ile makro-fajlar›n, IL-4,-5 ile de eosinofillerin göçüne sebep olmaktad›rlar (34) (fiekil 3).

KOAH olgular›n›n solunum yolu duvar›nda eosinofillere de rastlan›r. Özellikle sigara içenlerinmukozas›nda aktif eosinofillerin art›¤› gösterilmifltir (35). Eosinofiller ve “eosinofilik katyonikprotein” (ECP) stabil KOAH olgular›nda sa¤l›kl› eriflkinlerden yüksek, ast›ml›lardan düflüktür(36). Eosinofiller özellikle KOAH ataklar›nda artar. Epitel hücreleri MHC antijenleri yapabilir.MHC antijenleri lenfositler için kemoatraktand›r. INF-γ epitel hücrelerini MHC antijeni (KlasI; HLA-A,-B,-C ve Klas II; HLA-Dr,-DQ ve –DP) yap›m›na yönlendirir (28).

Epitel hücrelerinin serbestlefltirdi¤i ICAM-1 gibi adezyon molekülleri ise inflamatuarhücrelerin hedef dokulara ve hücrelere yap›flmas›n› sa¤lar.

Sigaraya ba¤l› KOAH olgular›n›n santral hava yolu duvar›nda makrofaj ve T lenfositleriyo¤unlaflm›flt›r ve lümenlerinde de nötrofiller bulunmaktad›r (fiekil 4).

1.2. Parankim inflamasyonu; Sigara içen, havayollar›nda ak›m k›s›tlamas› olan veolmayan KOAH olgular›nda parankimde inflamasyon mevcuttur. Bu inflamasyon bronfl

fiekil 3. KOAH olgular›nda CD8+ T lenfositlerinin aktivasyonu;alveol duvar›nda ve CD8+T lenfositlerinin bulundu¤u dokulardadestrüksiyona sebep olur. “Inducible protein-10” (IP-10),“INF-γn›n uyard›¤› monokin” (Mig) ve “interferonun uyard›¤› T hücresikemoatraktan›” (I-TAG). Barnes PJ. ‹nflamatory mediators.Barnes PJ (ed). COPD; Cellular and molecular mechanisms.Taylor&Francis, Boca Rator, 2005:253-278 dan de¤ifltirilerek.

fiekil 4. KOAH’da temel inflamasyon mekanizmalar›. Epitelhücresi bilindi¤i gibi d›fl dünyaya karfl› geliflmifl olan önemli birbariyerdir. Kronik toksik gaz ve partiküllerin (sigara) uyar›s› ileaktive olur ve alveoler makrofajlarla birlikte KOAH olgular›ndainflamasyonun bafllamas›nda ve sürmesinde temel rol üstlenirler.


duvar›ndaki inflamasyonun özelliklerini yans›t›r. Alveol duvar›nda makrofajlar, nötrofillerve CD8+ T lenfositleri bulunur. Nötrofiller nötrofil elastaz, proteinaz 3 ve katepsin G gibiserin proteazlar serbestlefltirir. Makrofajlar makrofaj elastaz ve metalloproteaz (MMP)kayna¤›d›rlar. CD8+ T lenfositler serbestlefltirdikleri perforinlerle alveol duvar›nda y›k›mayol açarlar. Amfizem komponentinin olmad›¤› ya da az oldu¤u KOAH olgular›nda akci¤erparankiminde nötrofil say›s› amfizemi olan sigara içicilere göre daha fazlad›r (37).Amfizemi olan ve olmayan sigara içicilerin havayollar›ndaki nötrofil say›s› farkl› de¤ildir(38). Finkelstein’e göre amfizem artt›¤› oranda alveol duvar›nda makrofaj, özellikle Tlenfosit say›s› artmakta, nötrofil say›s› azalmaktad›r (39). Alveoler destrüksiyon ile Tlenfosit ve makrofaj say›s› aras›nda yak›n iliflki vard›r. KOAH olgular›nda solunum yoluduvar›nda oldu¤u gibi akci¤er parankiminde artan T lenfosit tipleri CD4+ ve CD8+ Tlenfositleridir. Bask›n art›fl CD8+ T lenfositleri yönündedir (40). CD4+ T lenfositleriKOAH’da inflamasyonun sürmesinde etkilidirler (41). CD4+ T lenfositleri, CD8+ Tlenfositlerin sitotoksik cevab›n›n kontrolünde etkilidirler. Ak›m k›s›tlanmas›n›n art›¤›KOAH olgular›nda CD8+ T lenfositlerinin say›s› solunum yollar› ve parankimde daha dabelirgin artmaktad›r. KOAH olgular›nda periferik akci¤er dokusu cerrahi biopsilerindeamfizem komponenti belirgin olanlarda total T lenfosit (CD3+), CD4+ ve CD8+ T lenfositsay›s›n›n art›¤› ve elastaz miktar›n›n azald›¤› gösterilmifltir (41). CD8+ T lenfosit say›s›n›nartt›¤› ve CD8+ T lenfositlerin kümelendi¤i alveol duvar›nda apopitoz artm›flt›r (42,43).KOAH’da nötrofil, makrofaj kökenli inflamasyon proteaz ve oksidanlar›n art›fl›na sebepolur, intertisyumda elastin, kollojen ve proteoglikanlar azal›r. CD8+ ve muhtemelenCD4+ T lenfositleri ise özellikle hücre hedefli apoptozdan sorumludur. T lenfosit kökenliperforinler nekroza ve apoptoza yol açarlar. Sigara içenlerde oluflan destrüktif parankimhasar› respiratuar bronflioller ve asinüsün santrali ile s›n›rl›d›r. Bu lezyon genellikleakci¤erlerin üst alanlar›nda oluflur.

1.3. Vasküler Yatakta ‹nflamasyon

Sigara duman› içinde bulunan maddeler endotel hasar› yarat›rken önce 3 MAP kinaz›(ERK, p38, JNK) aktive ederler. MAP kinaz aktivasyonu; hücre proliferasyonu, diferan-siyasyonu ve hücre ölümüne yol açar. Sigara duman›n›n aktive etti¤i MAP kinazlardan biriola “c-Jun N-terminal kinase” (JNK) aktive oldu¤unda, oksidatif stres artar ve endotelhasar› yarat›r. Bu hasar›n önlenmesinde antioksidanlar›n (süperoksit dismutaz ve katalaz)varl›¤› önemlidir (44). KOAH olgular›n›n akci¤erlerinde bulunan damarlar›nadventisyas›nda CD8+ T lenfosit say›s› artm›flt›r (17,40,45,46).

1.4. ‹nflamasyonun Sonuçlar›;

Bronfl Düz Kaslar›; Bronfl duvar›ndaki düz kas hücrelerinde hipertrofi ve hiperplazi sözkonusudur. Düz kas kitlesindeki art›fl TGF-α, insüline benzeyen büyüme faktörü-1 (IGF-1),trombosit kaynakl› büyüme faktörü-1 (PDGF-1) ve fibronektine ba¤l›d›r. ‹nflamasyonasebep olan hücrelerden serbestleflen mediatörler direk olarak bronfl düz kas hücrelerininkas›labilirli¤ini artt›r›r (47). Nötrofilerin ve CD8+ T lenfositleri solunum yolu duvar›ndasolunum yolu düz kaslar›n›n yan›nda lokalize oldu¤unu gösteren çal›flmalar vard›r (48,49).Düz kas hücreleri KOAH olgular›nda aktiftirler, IL-8, “granülosit koloni stimüleden fak-tör” (G-CSF) serbestlefltirir (50,51). Kronik hava yolu obstrüksiyonunun oldu¤u KOAH ol-


gular›nda bronfl düz kaslar› çevresinde CD8+ T lenfositlerinin artt›¤› ve ak›m k›s›tlanmas›ile korole oldu¤u gösterilmifltir (40). Kolinerjik, nonkolinerjik nonadrenerjik (NKNA) eksi-tatör ve akson refleksinde art›fl da düz kas kontraksiyonundaki art›fla etkilidir. KOAH dasolunum yolu adventisyas›nda fibroz vard›r, düz kas kitlesi artm›flt›r. Özellikle periferik so-lunum yollar› k›salm›flt›r. Bronfl iç çap› daralm›flt›r.

Salg› Bez ve Hücreleri; KOAH olgular›nda solunum yollar›nda sekretuar glandlarhipertrofiye ve goblet hücreleri hiperplaziye u¤ram›flt›r. Sekresyonlar›n miktar› artm›fl,ak›flkanl›¤› azalm›flt›r. Solunum yollar›nda nötrofil art›fl› mukus sekresyonlar›nda art›flla bir-liktedir. Bu hastalar›n mukus glandlar›nda di¤er inflamatuar hücrelerle birlikte özelliklenötrofil say›s› artm›flt›r (52,53). “Supstance P” (SP) ve nörokininler de sekresyon art›fl›nasebep olur. KOAH olgular›nda mukosilier aktivite bozulmufltur. KOAH da silyal› hücrel-erde azalma olmufltur. Silya boylar› k›salm›flt›r. Mukosilier fonksiyonlarda bozulma KOAHda kolonizasyonu kolaylaflt›r›r.

Sinirsel ‹leti; Solunum yolu epitel aral›klar›nda var olan sinir uçlar› uyar›ld›¤›ndaserbestleflen “supstance -P” (SP), nörokinin A ve B nötrofillerin kemotaksis ve adezyonuna,sitokin serbestlefltirmesine (54,55) ve eosinofillerin degranülasyonuna sebep olur. Mukozaaral›klar›nda bulunan miyelinsiz C lifleri kolay uyar›l›r. Sigara duman›, hava kirlili¤i,kimyasallar, sitokinler bu lifleri kolayl›kla uyar›r. ‹nflamasyon sinir uçlar›n› uyararak kolin-erjik aktivasyonu art›r›r.

Periferik Pulmoner Arterler; KOAH’da endotelin-1 (ET-1) miktar› artar. Bilindi¤i gibiET-1 güçlü bir vasokonstriktördür. Kolinerjik uçlardan serbestleflen asetil kolin, SP venörokininler damarlarda geçirgenlik art›fl›na yol açar.

Solunum Yollar›nda “Remodeling”; Kronik inflamasyona sekonder geliflen solunumyolu “remodeling”i submukoza ve adventisyada kollojen depolanmas› ve fibroz ile karak-terizedir. Bronfl düz kaslar› hipertrofi ve hiperplaziye u¤ram›flt›r. Adventisyadaki fibroz so-lunum yollar› çevresinde oluflan negatif bas›nç karfl›s›nda solunum yolunu korumaya yöne-liktir, Ancak süreç içinde fibroz ve düz kas hipertrofi-hiperplazisi bronfl boyunu k›salt›r,duvar›n› kal›nlaflt›r›r, irreversibl solunum yolu cevab›na da yol açar.

2. S‹STEM‹K ‹NFLAMASYON

KOAH olgular›nda sistemik inflamasyonun nas›l ortaya ç›kt›¤›na ait bulgular oldukça yeni,az say›da çal›flma ile desteklenmektedir. (a) Sigara duman› ve oksidanlar bilindi¤i gibi sis-temik damarlarda arterosklerotik tutuluma sebep olmakta, damar endotelinin fonksiy-onunu bozmaktad›r (64,65). (b) Sistemik sirkulasyona geçen TNF-α, IL-1β, IL-6 gibisitokinler sirkülasyondaki hücreleri akci¤erlerden geçerken aktif hale getirebilirler, (c)kemik ili¤i toksik gaz ve partiküllerle uyar›ld›¤›nda inflamatuar hücreleri sirkülasyona vere-bilir (66), ve iskelet kaslar› sirkülasyona sitokin serbestlefltirebilir (63). Ayr›ca KOAH da varolan hipoksemi TNF-α yap›m›n› art›r›r ve makrofajlardan sitokin sal›n›m›na sebep olur (11).

Stabil KOAH olgular›nda sistemik sirkülasyonda nötrofillerin (57,58), lenfositlerin ve özel-likle CD8+ T lenfositlerin (59) ve monositlerin (60) artt›¤› gösterilmifltir. Ataklarda tümhücrelerin say›s› artmakta ve bunlara eosinofillerde eklenmektedir. Stabil KOAH


olgular›nda inflamatuar hücreler ile birlikte inflamatuar sitokinlere de periferik sirkulasyon-da rastlanmaktad›r; TNF-α, TNF-α reseptörleri (TNFR-75, TNFR-55), IL-6, IL-8, C- reak-tif protein (CRP), LPS ba¤layan protein, Fas ve Fas-l (61-63). CRP son y›llarda üzerindeoldukça fazla çal›flma yap›lan bir proinflamatuar maddedir. CRP endotel hücrelerinde vemononükleer hücrelerde NF-κB yi aktive ederek IL-6, IL-8 ve IL-1‚ yap›m›na sebep olur(67,68). CRP miktar› ile FEV1 aras›nda negatif iliflki vard›r. KOAH fliddeti artt›kça CRPseviyesi artar (69). FEV1 >%50 olan KOAH olgular›n›n %6 s›nda CRP>10mg/L ikenFEV1<%50 olan KOAH olgular›n›n %23 ünde CRP>10mg/L bulunmufltur (69). CRPartt›¤›nda (>3mg/L) KOAH olgular›nda kardiovaskuler problemlerde artar (70). CRP1-3 mg/L ise orta, >3mg/L ise yüksek kardiovasküler risk söz konusudur. KOAH olgu-lar›nda fibrinojen de artm›flt›r (71).

2.1. Sistemik inflamasyonun sonuçlar›; KOAH önemli bir ölüm nedenidir.KOAHdan ölümlerin çok önemli bir bölümü kardiovasküler nedene ba¤l›d›r. Di¤er neden-ler akci¤er kanseri ve di¤er kanserler ve ileri KOAH olgular›nda solunum yetmezli¤idir(114). FEV1 ne kadar düflük ise KOAH da aritmi, koroner hastal›¤› görülme flanss›zl›¤›artar (114,115). Sirkulasyonda bulunan adezyon molekülleri (vasküler hücre adezyonmolekülü, VCAM-1) ve sitokinler sistemik damarlarda endotel hücrelerini stimüle eder,endotel kaynakl› nitrik oksit azalmas› vasokonstriksiyona ve endotel fonksiyon kusurunasebep olur. Geçirgenlik artar, oksidan yüklü makrofajlar damar duvar›nda birikir. Bu olay-lar›n KOAH da bafllamas›nda CRP önemli rolü vard›r (115,116).

Sistemik olarak artm›fl olan fibrinojen, TNF-α, CRP, lokosit say›s› akci¤erfonksiyonlar›ndaki azalma ile paralellik göstermektedir (73). Bu mediatörler KOAH dakoroner arter hastal›¤› ve kardiovasküler hastal›klarla iliflkili bulunmufltur. Endotel deadezyon molekülleri artm›fl, endotel fonksiyonlar› bozulmufltur, bu sol ventrikül fonksiyon-lar›n› bozabilir. Sistemik damarlar›n intima, media ve adventisyas›nda de¤ifliklikler mey-dana gelmifltir. Bunda inflamasyon yan›nda hipokseminin de rolü vard›r. Bilindi¤i gibiKOAH dan ölümlerde en önemli neden kardiyak sorunlard›r.

Sistemik inflamasyon ile birlikte sistemik dolafl›mda oksidanlar artm›fl antioksidan kapasiteazalm›flt›r. Sistemik inflamasyon ve oksidanlar, kilo kayb›, iskelet kaslar›nda fonksiyonkusuruna yol açar (112,113).

Sistemik inflamasyonun sonucu olarak osteoporoz ve anemi geliflmektedir..

KOAH’da OKS‹DAT‹F STRES ve ANT‹OKS‹DAN DENGES‹

‹nsan organizmas› d›flar›dan al›nan ve organizmada oluflan oksidanlara yaflam süresincemaruz kalmaktad›r. Hava kirlili¤i, sanayi gazlar›, sigara duman› d›fl ortamdan organiz-mam›za oksidanlar ulaflt›r›rken, metabolik aktiviteler ve fagositoz fonksiyonlar› sonucuoluflan oksidanlarda organizman›n oksidan yükünü art›r›r. Organizmam›z›n solunum yol-lar› ve parankimindeki antioksidan yetene¤i oksidan yükünü karfl›lamaya yeter. Serumkaynakl› albumin, laktoferin, transferin, sekretuar hücre kaynakl› musin, epitel hücre kay-nakl› superoksit dismutaz (SOD), katalaz, glutatyon peroksidaz antioksidanlar› oluflturur.Akci¤erler genifl yüzeyi ve zengin damar yata¤› nedeniyle fazla oksidan zarar›na u¤ramak-tad›r. Oksidanlar direk olarak DNA, ya¤lar ve proteinleri hasarlar, hücrelere zarar verir,


hasarlar s›ras›nda reaktif ürünler oluflmas›na da sebep olurlar. Oksidanlar ekstrasellülermatriks ve damarlarda “remodelling”e sebep olur, mukus sekresyonunu artt›r›r, apoptozasebep olur ve apoptozu h›zland›r›r, hücre proliferasyonuna yol açar ve proteaz inhibitör-lerinin fonksiyonlar›n› bozar ve onlar› inaktive eder (73).

D›fl ortam ve organizmada oluflan oksidanlar›n sebep oldu¤u biolojik olaylar sigara dikkateal›narak anlat›lacakt›r. Sigara duman›nda var olan oksidanlar, ozon, gaz ve partiküller epi-tel hücrelerini, solunum yollar› duvar ve bofllu¤unda bulunan makrofaj ve nötrofilleriuyar›r. Uyar›lm›fl bu hücreler çeflitli oksidan ürünler oluflturur. Bu ürünler kendilerini mey-dana getiren hücreleri uyarmay› sürdürürken, di¤er taraftan da sitokin ve kimokinlerinyap›m›na, adezyon moleküllerinin afl›r› yap›m›na, inflamatuar mediatörlerinserbestleflmesine yol açarlar. Oksidanlar ya¤lar›n peroksidasyonuna sebep olarak, yenipotent biomark›rlar olufltururlar (73) (fiekil 5, 6).

Oksidatif stres akci¤erlerde, sirkülasyona geçtikten sonra organizmada olumlu ve ço¤u kezolumsuz olaylara sebep olur; bronkokonstriksiyon, mukus hipersekresyonu, epitel veendotelde geçirgenlik art›fl›- plazma kaça¤›, “remodelling”, DNA hasar›, mitokondrihasar›, hücre hasar›-ölümü, hücre proliferasyonu, proteinlerin oksidasyonu, lipid peroksi-dasyonu, antioksidan tüketimi, proteaz inhibitörlerinin inaktivasyonu, iskelet kaslar›ndafonksiyon kusuru.

KOAH olgular›nda akci¤erlerinde ve sirkülasyonda sigara içen KOAH’› olmayan olgularagöre daha fazla nötrofil vard›r. Epitel, endotel, nötrofil, makrofaj ve lenfositler oksidankayna¤›d›r. Akci¤erlerde ve dolafl›mda oksidan yükünün artmas›na sebep olurlar.Ataklarda ise bu yük daha da artar (74). Sigara içmeyi sürdüren KOAH’da sigaraduman›nda var olan serbest demir alveol ortam›nda oksidan stresin devam›na yol açar.Sigara içmeyi sürdüren KOAH’da demir alveoler makrofajlar›n sitoplazmas›nda daartm›flt›r, ve artm›fl oksidan yüke yol açar (75).

Ataklar esnas›nda tüm inflamatuar hücre yükü art›¤› gibi oksidanlardan zengin eosinofil-lerin de inflamasyona eklendi¤i bilinmektedir. Aktif eosinofiller ve di¤er inflamatuarhücrelerin serbestlefltirdi¤i oksidanlar atak esnas›nda destrüksiyonun artmas›na ve ataksonras› fonksiyon kay›plar›na sebep olur. Atak esnas›nda artm›fl adezyon molekülleriakci¤erlerde nötrofil, eosinofil ve makrofajlar›n dokularda daha uzun süreli kalmas›na vedaha fazla hasara sebep olur.

fiekil 5. KOAH’da oksidan oluflumu. Sigara duman›ndabulunan gaz ve partiküller, ve oksidanlar kronik olarak sol-unum yollar›ndaki hücreleri uyard›¤›nda oksidanlar›nyap›m›na yol açar. Oksidanlar organizmada zincirlemereaksiyonlara sebep olarak kronik inflamasyon ve bunaba¤l› hasar›n oluflmas›na yol açar. Rahman I. Oxidativestress. Barnes PJ (ed). COPD; Cellular and molecularmechanisms. Taylor&Francis, Boca Rator, 2005:253-278dan de¤ifltirilerek uyarlanm›flt›r.


Oksidanlar akci¤erlerde inflamasyonun sürmesine, bronkokonstrüksiyona, afl›r› mukussal›n›m›na yol açar. Akci¤erlerde ve sistemik olarak bulunan artm›fl oksidan yükü ile FEV1

azalmas›, ak›m k›s›tlanmas› ve bronfl afl›r› duyarl›¤› aras›nda negatif iliflki bulunmufltur (76).Parankimde meydana gelen destrüksiyondan ve “remodelling”den de oksidanlar sorum-ludur. Bronfl adventisya tabakas›ndaki fibroza oksidanlar katk›da bulunur.

Oksidanlar proteaz inhibitörlerinin (antiproteazlar›n) azalmas›na, fonksiyonlar›n›n yetersizkalmas›na yol açar. Akside artm›fl proteaz yükü için geçerlidir. Proteazlarda antioksidan-lar›n miktar›n›n azalmas›na ve fonksiyonlar›n›n bozulmas›na yol açar.

Antioksidanlar sistemik (glutatyon ve askorbat) ve epiteliyal örtücü s›v›da (musin, glutatyon,albumin, seruloplazmin, askorbik asit) bulunurlar (74). Sigara duman› plazmada veepitelyal örtücü s›v›da antioksidanlar›n azalmas›na sebep olur. Sigara içenlerde nötrofil vemakrofaj art›fl› ile uyumlu önemli antioksidanlar olan askorbik asit, β-karoten, vitamin Eve C azal›r. Sigara duman›na geçici bir süre maruz kalanlarda antioksidan kapasite azal›rve sigara b›rak›ld›ktan sonra normal seviyesine yükselir. Ataklarda antioksidan azalmas›daha da belirgindir. Atak geçtikten sonrada günler içinde düzelir.

Oksidan/antioksidan dengesizli¤i KOAH’da önemli sorundur. Bu dengesizlik proteaz/an-tiproteaz dengesizli¤ine, parankimde destrüksiyon ve yeniden yap›lanmaya, afl›r› mukussekresyonuna, apoptozda art›fla, mukusun yap› ve miktar›nda de¤iflikli¤e, bronfllarda da-ralmaya, NF-κB aktivasyonu yaparak mediatör serbestleflmesine (158) ve HDAC mikta-r›nda azalmaya sebep olur. Bunlar›n tümü KOAH geliflimi ve progresyonunda etkili olur.

Sigara duman› ve inflamasyonun ortaya ç›kartt›¤› oksidanlar alfa-1 antitripsin ve sekretu-ar lökoproteaz inhibitör (SLPI) miktar›n› azalt›r.

KOAH olgular›nda oksidanlar›n, inflamatuar gen transkripsiyon ve aktivasyonundansorumlu NF-κB yi aktive etti¤i bilinmektedir (73). Oksidanlar›n artt›¤› KOAH olgular›ndave sigara içenlerde bronfl epitelinde NF-κB ve p65 miktar› artm›flt›r. NF-κB ve p65hücrelerde gen transkripsionuna ve bunun sonucu olarak IL-1β, IL-8, TNF-α art›fl›na yolaçarak inflamasyonun devam›na sebep olur.

Oksidanlar›n artt›¤› ortamda sICAM, endotel lökosit adezyon molekülü-1 (ELAM-1) ve vaskülerhücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1) artar. Vasküler yataktaki hücrelerin damar duvar›naadezyonu artar ve uzar, dokulara göçü h›zlan›r, dokulara fazla miktarda mediatör b›rakabilir.

fiekil 6. Hücre duvar›nda oksidanlar›n etkileri. Hücreduvar›ndaki lipit peroksidasyonu sonucu oluflan isoprostan-lar›n kortikosteroid cevab›n› azaltt›¤› düflünülmektedir.Rahman I. Oxidative stress. Barnes PJ (ed). COPD;Cellular and molecular mechanisms. Taylor&Francis, BocaRator, 2005:253-278 dan de¤ifltirilerek.


NF-κB ve p65 inflamatuar sitokinlerin transkripsiyonu ile birlikte antioksidanlar›nda yap›mve serbestlefltirilmesinde etkilidir. Oksidan stresin artt›¤› sigara içenlerin bronfl epitelhücrelerinin glutatyon yapt›¤› gösterilmifltir (77). Ancak kronik sigara içenlerde ve KOAHda efl zamanl› antioksidan azalmas› da söz konusudur ve bu olgularda oksidan art›fl› dahabelirgin bulgudur.

Oksidan stresin önemli etkilerinden biride histon asetilasyon ve deasetilasyonuna etkisidir.Epitel ve makrofajlarda nukleusta bulunan histon asetiltransferazlar (HAT) uyar›ld›klar›ndaDNA sarmal› aç›l›r ve gen transkripsiyonu artar, histon deasetilaztansferazlar (HDAC)uyar›ld›¤›nda DNA zinciri kendi üzerine sar›l›r ve gen transkripsiyonu azalarak inflamatu-ar sitokin yap›m› azalt›r (79-81). Antiinflamatuar bir ajan olan kortikosteroidlerin infla-masyonu azaltabilmesi için HAT aktivitesini azaltmas› ve HDAC aktivitesi üzerinden deDNA sarmal›n› kapatarak inflamatuar sitokinleri azaltmas› beklenir. Ancak azalm›fl olanHDAC nedeniyle kortikosteroidlerin tek bafl›na KOAH olgular›nda beklenen etkiyigösteremedi¤i düflünülmektedir (82). Oksidatif stres peroksinitritler ve isoprostanlar yoluy-la HDAC aktivitesini azalt›r, kortikosteroidler bu nedenle sigara içmeyi sürdüren KOAHolgular›nda sigara içmeyen ast›ml› hastalar kadar etkili olamamaktad›r (163,164).Sigaran›n b›rak›lmas› ve HDAC etkinli¤ini artt›ran ilaçlarla kombine edilerek kortikosteroid-lerin kullan›lmas› daha etkin bir tedavi flans› vermektedir (83).

Oksidan stres karfl›s›nda organizma kendini korumak için zenobiotik metabolize edici enzimler-den destek almaktad›r; mikrozomal epoksit hidrolaz (mEH), glutatyon S-transferaz (GST),sitokrom p-450. Zenobiotik enzimler organizmay› do¤al yollardan oksidanlar, kirleticilerve aromatik hidrokarbonlardan korumaya çal›fl›r. Bilindi¤i gibi her sigara içende KOAHoluflmamaktad›r. Genetik olarak bu enzimlerin güçlü oldu¤u kifliler sigaran›n zararl› etki-lerinden korunuyor olabilir. KOAH olan kiflilerde mikrosomal epoksit hidrolaz (84), glu-tatyon S-transferaz (85-86), hem oksijenaz-1 (HO-1) (86-87) gen mutasyonlar›saptanm›flt›r. Ancak tüm KOAH olgular›na uygulanabilecek verilere ulafl›lamam›flt›r (73).

PROTEAZ/ANT‹PROTEAZ DENGES‹

Solunum yollar›na zararl› gaz ve partiküller ulaflt›¤›nda organizma bunlar›n zarar›ndankorunmak ve zarar› en aza indirmek için solunum yollar›nda bulunan karaci¤er kaynakl›α1- antikimotripsin (α1-ACT), α1- antitripsin (α1-AT) ve α2- makroglobilin(α1-MG) veepitel hücre kaynakl› sekretuar lökoproeaz inhibitörü (SLPI), elafin ve doku metalloproteazinhibitörünü (TMPI) devreye sokar. Proteazlar›n zararl› etkileri proteaz inhibitörleri(antiproteazlar) taraf›ndan giderilir. ‹nflamatuar hücreler, KOAH’da artm›fl olan nötrofiller(nötrofil elastaz, proteinaz 3, katepsin G), makrofajlar [gelatinaz (MMP-9), makrofaj elas-taz (MMP-12), katepsin L,-S] ve lenfositler (perforin ve garanzim) proteaz üretir.Proteazlar kollojen ve elastik lifleri ve proteoglikanlar› y›kabilir. Sigara duman›ndaki veinflamatuar hücre kaynakl› oksidanlar proteaz inhibitörlerinin etkisini azalt›r. Proteazlarserbest olarak bulundu¤u dokulara zarar verir (88) (fiekil 7).

‹nflamatuar sitokinlerin aktive etti¤i makrofajlar proteazlar, oksidanlar serbestlefltirerekdoku hasar›na sebep olurken ayn› zamanda büyüme faktörlerini de (TGF-β) serbestlefltirir-ler. Makrofajlardan sal›nan MMP-9, TGF-β’i aktive eder. TGF-β’nin MMP-12 zararlar›n›


bask›lama fonksiyonu yan›nda dokularda fibroblastik aktiviteyi bafllatma fonksiyonu davard›r. Sigara içen KOAH olgular›nda parankimde (alveol duvar›nda) destrüksiyongeliflirken solunum yolu duvarlar›nda da fibroz geliflir (88-90).

1. Parankim Destrüksiyonu

KOAH olgular›nda parankimdeki destrüksiyonun özellikleri ve nas›l olufltu¤u tam olarakbilinmemektedir. Alveol duvar›ndaki inflamatuar olaylarla destrüktif olaylar efl zamanl› gibigözükmektedir. Hafif-orta KOAH olgular›nda alveol duvar›nda makrofaj, T lenfosit velümende nörofiller artm›flt›r. Bu evredeki KOAH olgular›nda respiratuar bronfliollerde veasinüsün santralinde destrüksiyon vard›r. Asinüsün di¤er bölümleri sa¤lamd›r. fiiddetliKOAH olgular›nda asinüsün tümü etkilendi¤inden panasiner veya santrlobüler amfizem

oldu¤unu söylemek güçtür (34). Destrüksiyondan sorumlu hücreler nötrofiller, makrofajlarve lenfositlerdir. Bu hücrelerin serbestlefltirdi¤i oksidan ve proteazlar dokuda (elastik, kol-lojen lifler) hasara, hücre ölümüne sebep olmaktad›r. CD8+ T lenfositler perforinler veTNF-α serbestlefltirmektedir, bunlar alveol duvar›ndaki epitel hücrelerini apoptoza vedestrüksiyona yönlendirmektedir (91). Alveol duvar›ndaki hasara damarlar da kat›lmak-tad›r. Vasküler yataktaki endotel hücre büyüme faktörü-1,-2 (VEGF-1 ve-2) endotelhücresinin programlanm›fl ölümünü (apoptoz) belirler. KOAH’da VEGF-1,-2 azalm›fl veTGF-β1 artm›flt›r. VEGF-1,-2 azalmas› ve TGF-β1 artmas› endotel hücrelerinin apotozunuh›zland›r›r. KOAH’da MMP artmas› ve SLPI azalmas› da alveol septalar›nda hücreölümünü artt›rmaktad›r (fiekil 8) (42,93).

KOAH da yap›lan çal›flmalar›n ço¤unda alveol septalar›nda fibrozun olmad›¤›, amfizemlialanlar›n “fibrozsuz anormal genifl boflluklar” olarak tan›mland›¤› bilinmektedir (92).Ancak son y›llarda yap›lan çal›flmalarda alveol septalar›nda fibrozun oldu¤u, septalar›nkal›nlaflt›¤› da gösterilmifltir (94,95).

PATOGENEZDE ETK‹L‹ D‹⁄ER FAKTÖRLER

1. Bronfl afl›r› duyarl›l›¤›

Hollandal› araflt›rmac›lar 1960 y›llar›nda KOAH’da ast›mdakine benzer flekilde bronfllar›nafl›r› duyarl› oldu¤unu ileri sürdüler (96). Ast›m, kronik bronflit ve hatta amfizem tek bir

fiekil 7.Sigara duman›nda var olan gaz ve partiküller infla-masyonu bafllat›r. ‹nflamatuar hücrelerden serbestleflen pro-teazlar [nötrofil elastaz (NE), matriks metalloproteaz-12 ve -9(MMP-12 ve MMP-9)] hem ekstrasellüler matrikste destrük-siyon yapar hem de inflamasyon, mukus k›vam vemiktar›nda art›fl, fibroz yapar (kronik obstrüktif bronfliolit-bronflit). Artm›fl oksidan yük ve destrüksiyon dokularda hücreölümüne, kollojen,elastin y›k›m›na ve proteoglikan y›k›m›nayol açar, amfizem komponenti oluflur. Proteaz inhibitör-lerinin (PI) koruyucu etkisi oksidanlar taraf›ndan engellenir.Antioksidanlar›n (AO) etkisini de proteazlar azalt›r.


patolojinin, “kronik nonspesifik akci¤er hastal›¤›n›n” farkl› tezahürleridir. Buaraflt›rmac›lara göre sigara içenlerde IgE ve eosinofili say›lar› sigara içmeyenlerden dahayüksekti, ancak ast›ml›lardan düflüktü (97). Sigara içen kiflilerde FEV1 y›ll›k düflüflü h›zl› vemetakolin veya histamine bronfl duyarl›l›¤› artm›flt› (98). Ancak sigara içicilerle içmeyen-ler aras›nda deri testi cevab› farkl› de¤ildi (98). Bronfl duyarl›l›¤› ast›ml›larla KOAH olgu-lar›nda farkl›d›r. Astmatiklerde bronfl afl›r› duyarl›l›¤› çok belirgindir, FEV1’den ba¤›ms›z,FEV1 normal iken de artm›fl olarak bulunur (99). Sigara içenlerde bronfl afl›r› duyarl›l›¤›bafllan¤›çtaki obstrüksiyonun seviyesi ile iliflkilidir (100). KOAH da metakolin provakosy-onu sonras›nda FEV1’de düflüfl meydana geldi¤inde, metakolin dozu artt›r›lmas›na ra¤menplato çizer, ast›ml›larda bu saptanmaz (1).

KOAH olgular›nda bronfl afl›r› duyarl›l›¤› muhtemelen; hava yolu duvar›nda permiabiliteart›fl›na ba¤l› ödem, hava yolu duvar›n›n alveol tutamaklar›n›n kayb›ndan dolay› stabilitesi-nin azalmas›ndan veya bronfl duvar›nda meydana gelen de¤ifliklikler nedeniyle boyu k›sal-m›fl ve çap› daralm›fl bronflun uyar› karfl›s›nda daralmas›ndan kaynaklan›yor. Kronik mu-kus art›fl› olan KOAH da bronfl afl›r› duyarl›l›¤› saptanm›flt›r (101). Hollandalar›n destekle-di¤i bu görüfl “Dutch” hipotezi olarak bilinir.

2. Kronik Mukus Afl›r› Sekresyonu

Sigara içen kiflilerde mukoid nitelikli sekresyonlar›n artt›¤› bilinmektedir. Mukus sekresyonu-nun afl›r› miktarda artt›¤› olgularda FEV1 de anlaml› azalma (erkeklerde 22.8 mL/y›l,kad›nlarda 12.6 mL/y›l daha fazla) meydana gelir. Afl›r› mukus art›fl› hastane yat›fllar›n› vemortaliteyi artt›r›r (102-104). Mekanizma iyi bilinmemekle birlikte üst solunum yolu infek-siyonlar›na ba¤l› artan mukusun ataklar› kolaylaflt›rd›¤›, y›ll›k FEV1 düflüflünü h›zland›rd›¤›düflünülmektedir. Bu görüfl genellikle “‹ngiliz” hipotezi diye an›l›r.

3. Kronik bronkopulmoner infeksiyonlar

Latent adenovirus infeksiyonlar›n›n KOAH gelifliminde rol alabilece¤ine ait baz› veriler sözkonusudur(105). Adenovirüs E1A proteinin hücre nüvesinde DNA sarmal›na ba¤lanarakhücreyi sitokin transkripsionuna yönlendirdi¤ine ait kan›tlar vard›r (106). Sigara içenKOAH da E1A proteini saptan›rken, sigara içen ama KOAH olmayanlarda E1A proteinisaptanmam›flt›r (107). Ancak bu veriler henüz yüksek kan›t düzeyine ulaflmam›flt›r.

fiekil 8. KOAH olgular›nda parankim destrüksiyonu.


4. Genetik faktörler

Tüm sigara içicilerinde KOAH hastal›¤›n›n oluflmamas› araflt›rmac›lar› KOAH olgular›ndagenetik risk faktörlerini araflt›rmaya yöneltmifltir. Genetik olarak enfazla bilgiye sahipoldugumuz gen mutasyonu alfa-1 antitrisin (α1-AT) ile ilgili oland›r (fiekil 8).

1. ‹nflamatuar mediatörlerin kontrolu ile ilgili gen mutasyonlar›: KOAH ile ilgili olarak genmutasyonlar›n›n saptand›¤› sitokinler; Vitamin D ba¤layan protein (VDBP), TNF-α, IL-1ve IL-10 gen mutasyonlar›d›r.

‹nflamasyonda TNF-α, IL-1 gibi sitokinler inflamasyonun artmas›nda oldukça önemli roloynar (108). Vitamin D ba¤layan protein (VDBP) nötrofil kemotaktik aktivitesinde önem-li role sahiptir. VDBP-1F gen mutasyonunu Japon popülasyonunda KOAH riskinin art›r›r(109).

Tayvan popülasyonunda TNF-α-380A gen mutasyonunun varl›¤›nda KOAH rastlanmaflans›zl›¤› artmaktad›r (110). Bu bulgu beyaz toplumda do¤rulanmam›flt›r.

IL-1 sitokini ile ilgili IL-1RN/IL-1B mutasyonunun varl›¤›nda akci¤er fonksiyonlar›nda h›zl›kay›p gerçekleflir (111).

IL-10-3368G alelini varl›¤› halinde sigara içenlerde akci¤er fonksiyonlar›nda h›zl› kay›p veKOAH geliflme riski artmaktad›r. Çünkü inflamasyondan koruyucu olan IL-10 yap›m› bugen mutasyonunun varl›¤›nda azalmaktad›r (34) (fiekil 9).

2. Antiprottezlar›n kontrolu ile ilgili gen mutasyonlar›: Genetik ile ilgili ilk çal›flmalar pro-teazlarla ilgili olarak yap›lm›flt›r. En iyi bilineni α1-antitripsin ile ilgili gen mutasyonudur.Alfa-1 antitripsin ZZ gen mutasyonunun varl›¤›nda erken yaflta özellikle panlobüler tipteamfizem ortaya ç›kmaktad›r (108). MZ ve SZ alellerinin varl›¤›nda risk sigara içimi ileortaya ç›kmaktad›r. Benzer flekilde α1-antikimotripsin (α1-ACT) gen mutasyonu olan α1-ACT-Ala varl›¤›nda da KOAH ortaya ç›kma flans›zl›¤› artmaktad›r (108).

Matriks metalloproteinazlar ve özellikle MMP-1 (intertisyel kollojenaz), MMP-12 (makrofajelastaz) ve MMP-9 (jelatinaz B) KOAH da doku destrüksiyonunda önemlidirler. MMP-1-G1607GG, MMP-12Asn gen mutasyonlar›n›n varl›¤›nda proteazlar›n art›fl› kontrol edilemez,sigara içenlerde solunum fonksiyon kayb› h›zl› olur ve KOAH ortaya ç›kar (108) (fiekil 9).

Yeni saptanan gen mutasyonlar›ndan biri de serpine 2 gen mutasyonudur. Serpine 2 var-l›¤›nda inflamasyona ra¤men parankim destrüksiyonu görülmez, mutasyonun varl›¤›ndadestrüksiyon izlenir (159). Akci¤erlerde fonksiyon kayb›n› etkileyen gen mutasyonlar›ndanbir di¤eri de ast›mda çok iyi bilinen ADAM33 gen mutasyonunun KOAH da da var olma-s›d›r. Akci¤er fonksiyonlar›ndaki kay›p h›zlan›r (160-162).

3. Oksidanlar›n kontrolu ile ilgili ggen mutasyonlar›: Oksidanlar› kontrolunda zenobiotikmetabolize edici enzimler ve antioksidanlar etkilidir. Bunlar› kontrol eden genlerdeki mu-tasyonlar, KOAH oluflumunda etkili olabilirler

Zenobiotik metabolize edici enzimlerden üzerinde genetik çal›flmalar yap›lanlar› mikroso-mal epoksit hidrolaz (mEH), glutatyon S- transferaz (GST) ve sitokrom P-450 dir (108).


mEH-His gen mutasyonunun varl›¤› Japonlarda gösterilmifltir. Bu kiflilerde solunumfonksiyonlar›nda h›zl› kay›p meydana gelmekte ve amfizeme daha s›k rastlanmaktad›r (85).

GST gen mutasyonu GST-M1, GST-T1 ve GST-P1 fleklinde gözlenmektedir. Solunumfonksiyonlar›nda h›zl› kay›plar ortaya ç›kmaktad›r (86).

Sitokrom P-4501A1 gen mutasyonu prokarsinojenlerin aktivasyonuna sebep olur. Akci¤erkanseri olan olgularda gözlenen santrlobüler amfizemden sorumlu tutulmufltur (108).

Hem oksijenaz-1 (HO-1) hemi biliverdine dönüfltürür. Hücreleri hem ve hem d›fl› oksidan-lardan korur. HO-1 L/L gen mutasyonu olan kiflilerde solunum fonksiyonlar›nda h›zl›kay›p olabilece¤i belirtilmektedir (108) (fiekil 9).

Bir baflka gen mutasyonu ise ilk kez kistik fibroz olgular›nda mutasyonuna rastlan›lan kis-tik fibroz transmembran regülatörü mutasyonudur. Bronflektazi ile iliflkili bir gen mutasyo-nuna KOAH olgular›nda da rastlanm›flt›r (Tablo 1).

5. Otoimmun bir hastal›k olarak KOAH

Sigara duman› dogal immun cevab› bafllat›r. Hastane d›fl›nda solunum d›fl› nedenlerleaniden ölen sigara içen genç eriflkinlerde periferik hava yollar›nda inflamatuar olaylar›nbafllad›¤› gösterilmifltir (155). Periferik hava yollar›n›n duvar›nda biriken hücrelermononükleer hücreler, özellikle makrofaj kümeleridir. Bu kiflilerde parankimde ve havayolu duvar›nda fibroz ve destrüksiyon saptanmam›flt›r. Muhtemelen bu dönem geridönüflümün oldu¤u dönemdir. Bu dönemden sonra inflamasyona T ve B lenfositlerinin iflekar›flt›¤› adaptive immun cevap dönemi bafllar. Periferik hava yollar›nda inflamasyon,ak›m k›s›tlanmas› ile birlikte akci¤er parankiminde destrüksiyon, elastik doku kayb› ve havayolu duvar›nda adventisyada fibroz olaya kat›l›r.

fiekil 9. KOAHda muhtemel genetik mutasyonlar. KOAH patogenezinde rol oynayan bafll›ca faktörler inflamasyon, oksi-dan/antioksidan dengesizli¤i ve proteaz/antiproteaz dengesizli¤idir. ‹nflamasyonun kontrolunda vitamin D ba¤layan proteingen mutasyonu (VDBP-1F), TNF-a-380A mutasyonu, IL-1RN/IL-1B, IL-10-3368G mutasyonlar›n›n varl›¤› inflamasyonunkontrolunun bozulmas›na sebep olur, Antioksidanlar› kontrol eden mikrosomal epoksit hidrolaz (mEH) gen mutasyonu (mEH-His), glutatyon S-transferaz (GST) gen mutasyonlar› (GST-M1, T1, -p1), p-450 gen mutasyonu (P4501A1) ki bu moleküller“zenobiotik metabolik enzim”leri kontrol ederler ve hem oksigenaz-1 (HO-1) gen mutasyonlar›n›n (HO-1-L/L) oksidanart›fl›n›n kontrolunu engeller. Antiproteazlar› kontrol eden a1 antitripsin (α1-AT) gen mutasyonu (a1-AT-ZZ), a1-antiki-motripsin (a1-ACT) gen mutasyonu (a1-ACT-Ala), matriks metalloproteaz-1,-9,-12 (MMP-1,-9,-12) gen mutasyonlar› (MMP-1-G1617GG, MMP-12Asn) proteazlar›n kontrolunu bozar.


‹lk kez Finkelstein sigara içenlerde ve KOAH olgular›nda T lenfositlerin varl›¤›na ve öne-mine dikkat çekmifltir (116). Sigara duman›nda var olan maddeler, nekrotik hücreler,apoptotik hücreler, protein ve peptitlerin “Toll” reseptörler için tehlike sinyali olufltura-bilece¤i ve T lenfosit fonksiyonlar›n› bafllatabilece¤i öne sürülmüfltür (117). Sigaraduman›n›n her puf›nda var olan >2000 materyel ve 1014 serbest radikal epitelyumhücresini uyar›r. Hasarlanan akci¤erde matriks kökenli peptitler, de¤iflime u¤ram›fl pro-teinler (desmosinler), apoptotik hücreler, kolonize olmufl veya ataklarla hava yollar›naulaflan infeksiyon amilleri (127), yani akci¤er dokusunun kendisi ve de¤iflime u¤ram›flyap›lar› antijen sunan hücreler (APC) ve dentritik hücreler için otoantijen vasf› tafl›rlar(156,157). Sigara duman›n›n ve infeksiyon amillerinin de¤iflime ugratt›¤› akci¤er proteinve peptitlerine karfl› otoimmun cevab› bafllatabilirler (118,119). Dentritik hücreler sigaraiçenlerin ve KOAH olgular›n›n akci¤erinde bol miktarda bulunmaktad›r ve bu hücreleraktiftir. Dentritik hücrelerin aktivasyonu dogal ve kazan›lm›fl immuniteyi aktiflefltirir ve Tlenfositlerin ifle kar›flt›¤› bir dizi olay bafllat›r. T hücreleri ve makrofajlar lenf bezlerine göç

Tablo 1. KOAH’da aday genler ve kromozomdaki yeri

Aday gen Kromozondaki yeri

‹nflamasyonu yönlendiren TNF-α 6p21 IL-8 14q

VDBP 4q11-q13IL-11 9p13

IL-1 ailesi 2q12-2q14Immunglobilinler 14q32

‹nsan lökosit antijeni 6p

Proteaz-antiproteaz dengesini α1-AT, α1-ACT 14q32.1

SERP‹NE2 2qMMP-1,-2,-9,-12 11q22

Proteinaz 3 19p13.3Doku Metallo Proteinaz ‹nhibitörü 1-4 3p25

α2 makrogobilin 2SLPI 20q12-13.2

ADAM 33 20p13Proteinaz›n aktive etti¤i reseptör-2 5q13

TGF-α1 19q13.1

Mukosilier klirensKistik fibroz transmembran reseptörü 7

Musinler 7q22 ve 11p15.5Oksidanlar

Ekstrasellüler SOD 21q22.1GST 6p12.2

Mic EH 1q42.1Cyt P450 1A1 15q22-q24


ederek CD4+ ve CD8+ hücreleri aktivasyon ve diferansiasyona yönlendirir. Lenf bez-lerinde lenfositlerin yüzeyinde T hücre reseptörü (TCR) ile major histokompabilite kompleksi(MHC) birleflince önce IL-2, 3-4 gün sonra da sitotoksik T lenfosit antijeni-4 (CTLA-4)yap›m› gerçekleflir. Lenf bezlerindeki T lenfositleri say›ca artar ve lenf bezinden ayr›larakhedef dokuya göç ederler. Bu hücreler olay alan›nda tekrar antijene maruz kal›rlarsa “sig-nal transducer and activator transcription-4” (STAT-4) faktörünün serbestleflmesine ve Tlenfositlerinin orkestra flefli¤inde immun olaylar›n bafllamas›na ve sürmesine sebep olurlar(120). Çok say›na yeni çal›flma KOAH da yukarda sayd›¤›m›z olaylar›n hem patogenezdehemde progresyonda rolü oldugunu ileri sürmektedir (121-124).

Adaptif- kazan›lm›fl immunite aktif ise Tip 1 (IFN-γ) ve Tip 2 (IL-4, IL-5) T lenfosit köken-li sitokinlerde serbestleflmelidir. KOAH da bu sitokinlerin varl›¤› ve art›¤› gösterilmifltir.Ayr›ca ayn› olaylar›n sonucu olarak IgE ve eosinofil art›fl›da gösterilmifltir.

KOAH da patogenezden sorumlu hücre olarak CD8+ T lenfositleri olarak kabul ediliyor-du, ancak günümüzün çal›flmalar›nda CD4+ ve CD8+ T lenfositlerinin ayn› derecedesorumlu oldu¤u kabul edilmektedir (121). Dentritik hücreler antijeni her iki lenfositgrubunada sunmaktad›r ve CD8+ T lenfosit aktivasyonu için CD4+ T lenfositlere ihtiyaçvard›r (121). Her iki T lenfosit hücre grubu bronfl duvar›nda ve BAL da KOAH olgular›ndagösterilmifltir (121,122). KOAH da CD4+, CD8+ T lenfosit, IL-2, STAT-4 ve CTLA-4,INF-γ’n›n varl›¤› otoimmunite ile iliflkilidir.

Özetlersek KOAH olgular›n›n hava yollar›nda, parankimde bol miktarda CD4+ ve CD8+ Tlenfositler bulunmaktad›r. Hava yollar›n›n duvar›nda “bronchus-associated lymphoid tissue”BALT artm›flt›r (8,129), sigara içenlerin epitelyum yüzeyinde APC say›s› artm›flt›r (130).Otoimmun bir hastal›k olan romatoid artritte oldu¤u gibi KOAH da ataklarla seyrediyor, sigarakesildi¤inde dahi otoimmun hastal›klarda oldu¤u gibi hastal›k sürüyor (124-126,128).

KOAH olgular›nda parankim destrüksiyonunun sürmesinde de CD4+ ve CD8+ T lenfosit-lerinin, Th-1 kökenli IFN-γ, IP-10 nun rolü oldugu düflünülmektedir.

KOAH olgular›nda di¤er otoimmun hastal›klara benzer flekilde CD4+ T lenfosit subgrubuolan CD28 hücrelerinin say›s› azalm›flt›r (131). KOAH olgular›nda CD4+ T lenfositlerininart›fl› yan›nda bu hücre kaynakl› sitokinlerde artm›flt›r. TGF-β1 (133). TGF-β1 KOAH daGOLD evrelerine göre hastal›¤›n fliddeti ile uyumlu olarak artar. Yeniden yap›lanmadan,ekstrasellüler matrikste miyofibroblast birikiminden (134) ve β2 adrenerjik reseptör say›s›-n›n azalmas›ndan da TGF-β1 sorumludur (135). KOAH da GOLD s›n›flamas›na göre flid-detin art›fl›na uygun olarak CD8+ T lenfositleri ve onun ürünleri olan IFN-γ, TGF-β1, IL-8 artm›flt›r (133)

KOAH’ da FENOT‹PLER

KOAH olgular›n›n vazgeçilmez yap›sal, fonksiyonel, davran›flsal özelliklerinden herhangi-birine ait fizik (d›fl görünümsel) manifestasyona fenotip denir (136). Fenotipik özelliklerhastal›¤a özgü; ak›m k›s›tlanmas›, hipoksemi, amfizeme ba¤l› hiperinflasyon, atak s›kl›¤›,periferik kas disfonksiyonu, sistemik tutulum ve inflamasyon fleklinde s›ralanabilir.


Ak›m k›s›tlanmas› KOAH tan›m›nda olmazsa olmaz elemand›r. Sigara içen ve duyarl› ki-flilerde y›ll›k FEV1 kayb› sa¤l›kl› eriflkinden fazlad›r. KOAH n›n önemli progresyon kriter-lerinden biridir. Artm›fl BHR olan KOAH olgular›nda solunum fonksiyonlar› daha h›zl› bo-zulur. Afl›r› havalanma, periferik kas disfonksiyonu, dispne ve beslenme bozuklu¤u ileFEV1 aras›nda iliflki vard›r (136). FEV1 ile hastan›n cinsiyeti ve efllik eden hastal›k aras›n-da iliflki bulunamam›flt›r. KOAH na ait ak›m k›s›tlanmas›n›n fenotipik özelli¤i (FEV1 veΔFEV1) progresyonun h›zl› veya yavafl oluflu, hekimin ve hasta beklentilerini tayindeönemli olur (fiekil 10).

Amfizem elastik dokuda kay›p ile birlikte statik komplians›n art›fl›na sebep olur. ‹nspirasyon-da akci¤erlere giren hava periferik hava yollar›n›n erken kapanmas› ile birlikte haps olur veekspirasyon sonu akci¤er volümü (EELV) artar, inspirasyon kapasitesi (IC) azal›r ve afl›r› ha-valanma oluflur. Amfizem ve afl›r› havalanman›n oldu¤u KOAH da difüzyon kapasitesi(DLCO) düflüktür. Fenotipik olarak düflük DLCO, düflük FEV1 olan ve bilgisayarl› tomogra-fide yayg›n afl›r› havalanmas› bulunan hastalar›n mortalitesi yüksektir (137). ‹nspirasyon frak-siyonunun (IC/TLC) büyük oldu¤u afl›r› havalanman›n az oldu¤u IC/TLC>%25 olgularIC/TLC<%25 olan afl›r› havalanman›n fazla oldu¤u KOAH dan daha uzun yaflar (138). Has-ta fenotipine ait bu özellikler volüm azalt›c› cerrahi konusunda karar verirken etkili olur.

KOAH da sistemik tutulumun varl›¤› hastan›n fenotipik özelli¤ini belirler. Hipoksemininvarl›¤› ve özellikle <55 mmHg olmas› mortaliteyi artt›r›r (139,140).

Vücut kitle indeksinin (BMI) nin düflük oluflu (<21) (141,142), TNF-α’n›n yüksek oluflu(143), egzersizde yüksek oksijen tüketimi (V*O2), artm›fl CRP, IL-6, LTB4 ile mortalitearas›nda iliflki bulunmufltur (136). Kas fonksiyonlar›nda bozulma; afl›r› havalanma(144,145) ve inflamasyonla (146) iliflkilidir. BMI afl›r› kay›plar›n oldu¤u, hiperinflasyon bul-gular› olan KOAH olgular›nda mortalite yüksektir. KOAH olgular›n›n %10-20 sinde ane-mi gözlenir. Anemi ile KOAH mortalitesi aras›nda iliflki bulunmufltur (147).

Fenotipik olarak sistemik tutulumun bulgular› olan hipoksemik, düflük BMI, anemik, solu-num kaslar› disfonksiyonu olan ve inflamatuar belirteçlerin (CRP, IL-6, LTB4) yüksek ol-du¤u KOAH da mortalite yüksektir.

fiekil 10. KOAH da fenotipik özellikler. KOAH n›ntan›m›nda ifadesini bulan ak›m k›s›tlanmas› en önemlifenotipik özelliktir. Ak›m k›s›tlanmas› ile birlikte KOAH daprognozu, progresyonu ve mortaliteyi belirleyen sistemiktutulum (kas disfonksiyonu), hiperinflasyon (amfizem,DLCO), inflamasyon (CRP, IL-6) birbirini etkiler ve hastafenotipini belirlerler.


Kad›n KOAH olgular› USOT ne daha az cevap verir (148). Kad›n KOAH da BHR dahafazlad›r (149), FEV1 de¤erleri daha iyi olmas›na ra¤men daha fazla dispne hissederler(147), daha s›k atak geçirirler. Ancak kad›nlar daha az sigara içmifltir, daha genç ve dahaaz efllik eden hastal›¤a sahiptirler (150).

Fenotipik olarak s›k atak geçiren hastalarda mortalite s›kt›r ve progresyon h›zl›d›r (151,152).FEV1, bakteri kolonizasyonu, hava kirlili¤i ayn› olan KOAH olgular›nda mortaliteyi artt›ran fak-tör ataklar›n s›k olufludur. Ataklardan sonra bir y›l içinde KOAH olgular›n›n %40-50’si kaybedi-lir (153). Ataklarda mortaliteyi etkileyen IL-6, IL-8 ve TNF-α da artm›flt›r.

Birden fazla kriteri bir araya getiren BODE indeksi gibi de¤erlendirmeler de yap›lm›flt›r.BODE indeksinde kilo kayb› (BMI), obstrüksiyon (ak›m k›s›tlanmas›, FEV1), dispne (Modi-fiye MRC indeksi, MMRC indeksi), egzersiz tolerans› (6DYT) n›n birlikte de¤erlendirildi vemortalite ile pozitif olarak iliflkilendirildi (154).

Bu fenotipik verileri klinik olarak uygulamaya koymak istersek; KOAH tan›s›n›n olmazsaolmaz› olan FEV1 önemli bir fenotipik belirleyicidir. DLCO, IC/TLC, hipoksemi-hiperkap-ni, ve sistemik tutulum bulgular›n›n göstergeleri olan BMI, 6DYT, MMRC dispne indeksi-nin KOAH da fenotipi belirlemede ki yeri önemlidir. Mortalitenin, prognozun ve progres-yonun belirleyicileridirler ve tedavi bu fenotiplerde özellikle iyi izlenmelidir. Obstrüksiyonazalt›lmal›; bronkodilatörler ve ICS ler tedavide yer almal›d›r. Bronkodilatörler ve ICS’erhava hapsini azaltarak hiperinflasyonu azaltacakt›r. IC/TLC>%25 ve üstüne ç›kart›lmas›mortaliteyi etkiler. BODE indeksini dikkate alarak (1) hastalar›n beslenmesi düzenlenmeli-dir, (2) bronkodilatör ve ICS verilerek obstrüksiyonun azalt›lmal›d›r, (3) rehabilitasyon,bronkodilatör±ICS ile efora thammülün artt›r›lmas› ve dispnenin azalt›lmas› hedeflenmeli-dir. Hastalarda stabil dönem tedavisi ile ataklar›n say›s› ve fliddeti azalt›lmal›d›r; grip vepnömokok afl›lar›, uygun hastalara ICS verilmelidir. KOAH da efllik eden hastal›klar; ane-mi, koroner arter hastal›¤› (KAH), kardiovasküler kalp hastal›¤› (KVH), osteoporoz, dep-resyon, uyku apne sendromu ve benzerleri mutlaka tedavi edilmelidirler. Hipoksemik-hi-perkapnik KOAH na USOT, gerekti¤inde BiPAP ve CPAP tedavisi verilmelidir.

Kaynaklar1. MacNee W. Aetiology and patogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Gibson GJ,

Geddes DM, Costabel U, Sterk PJ, Corrin B (eds),Saunders, London, 2003; 2:1121-40.2. Y›ld›r›m N. KOAH patogenezi. Umut S, Y›ld›r›m N(eds). Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›, Turgut

Yay›nc›l›k, ‹stanbul, 2005; 41-5.3. Bohadana H,Teculesku D, Martinet Y. Mechanisms of chronic airway obstruction in smokers.

Respir Med 2004; 98:139-51.4. Agusti AGN. COPD, multicomponent disease; implication for managenent. Respir Med 2005; 99:

670-82.5. Pauwels RA, Buist SA, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS the GOLD Scientific Commitee. Global

strategy for the diagnosis, management, and prevantion of COPD. Am J Respir Crit Care Med2001; 163:1256-74, and update 2006. ww.goldcopd.org

6. ATS/ERS Task Force; Standarts for the diagnosis and treatment of patients with COPD. Eur RespirJ 2004; 23:932-46.

7. NICE Guideline; National clinical guideline on management of COPD in adults in primary and sec-ondary care. Thorax 2004; 59:1-232.

8. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, et al. The nature of small airway obstruction in COPD. New EngJ Med 2004; 350:2645-54.


9. Pavord ID, Berr BM, Gren RH, et al. Multipl inflamatory hits and the parhogenesis of severe air-way disease. Eur Respir J 2006; 27:884-8.

10. Cosio MG, Majo J, Cosio MG. Inflamation of airways and lung paranchyma in COPD. Chest 2002;121:160-5.

11. Wouters EF. Local and sistemic inflamation in COPD. Proc Am Thorac Soc 2005; 2:26-33.12. Gan WQ, Man SFP, Senthilselvan A, Sin DD. Assaciation between chronic obstructive pulmonary

disease and systemic inflamation: a systematic review and metaanalysis. Thorax 2004; 59: 574-80.13. Vernoy JH, Küçükaycan M, Jacops JA, et al. Local and systemic inflamation in patients with

COPD. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1218-24.14. Barnes N, Qiu Y-S, Pavord ID, et al. Antiinflammatory effects of salmeterol/fluticasone propionate

in COPD. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:736-43.15. Keatings VM, Collins PD, Scott DM, Barnes PJ. Differences in IL-8 and TNF-· in induced sputum

from patients with COPD and asthma. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:530-4.16. Di Stefano A, Turato G, Maestrelli P, et al. Airway limitation in chronic bronchitis is associated with

T-lymphocyte and macrophage infiltration of the bronchial mucosa. Am J Respir Crit Care Med1996; 153:629-32.

17. O’Shaughnessy TC, Ansari TW, Barnes NC, Jeffrey PK. Inflamation in bronchial biopsies of sub-jects with chronic bronchites; inverse relationship of CD8 T lymphocytes with FEV1. Am J RespirCrit Care Med 1997; 155:852-7.

18. Sutherland ER, Martin RJ.Airway inflamation in chronic pulmonary disease: Comparisons withasthma. J Allergy Clin Immunol 2003; 112:819-27.

19. Polito AJ, Proud D. Epithelial cells as regulators of airway inflamation. J Allergy Clin Immonol1998; 102:714-8.

20. Rusznac C, Mills PR, Devalia JL, et al. Effect of cigarete smoke on the permiability and IL-1‚ abdsICAM-1 release from cultured human bronchial epitalial cells of neversmokers, smokers, patientswith COPD. Am J Respit Cell Mol Biol 2000; 23:530-6.

21. Schulz C, Kratzel K, Wolf K, et al. Activation of bronchial epithelial cells in smokers without airwayobstruction and patients with COPD. Chest 2004; 125:1706-171.

22. Szulakowski P, Crowther AJL, Jimenez LA, et al. The effect of smoking on the transcriptional reg-ulation of lung inflamation in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:41-50.

23. Barnes PJ, ‹nflamatory mediators. Barnes PJ (ed). COPD; Cellular and molecular mechanisms.Taylor&Francis, Boca Rator, 2005:253-78.

24. Koyama S, Rennard SI, Leikauf GD, et al. Endotoxin stimulates bronchial epithelial cells to releasechemotactic factors for neutrophils. J Immunol 1991; 147: 4293-301.

25. Prause O, Laan M, Lotwal J, Linden A. Pharmacolojical modulation of interleukin-17-induced GPC-2, GRO-· and IL-8 release in human bronchial epithelial cells. Eur J Pharmacol 2003; 462: 193-8.

26. Kawaguchi M, Kokubu F, Matsukura S, et al. Induction of CXC chemocines, grow related oncogenealpha expression and epithelial cell-derived neutrophil activating protein-78 by ML-1 (IL-17F)involves activation of Rafl-mitogen-activated protein kinase-extracellular signal-regulated kinase?partway. J Pharmacol Exp Ther 2003; 307:1213-20.

27. Strieter R, Kunkel S. Chemokines. Crystal R, West J (eds). The Lung. Lippincott-Raven,Philadelphia, 1997:155-86.

28. Spurzem JR, Rennard SI. Epithelial cells. Barnes PJ (ed). COPD; Cellular and molecular mecha-nisms. Taylor&Francis, Boca Rator, 2005:171-203.

29. Traves SL, Culpitt SV, Russell RE, et al. Increased levels of the chemokines GRO-alpha and MCP-1 in sputum samples from patients with COPD. Thorax 2002; 57: 590-5.

30. Yamamoto C, Yoneda T, Yoshikawa M, et al. Airway inflamation in COPD assessed by sputum lev-els of IL-8. Chest 1997; 112:505-10.

31. Saetta M. Airway inflamation in COPD. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 17-20. 32. O’Donnell RA, Peebles C, Ward JA, et al. Relationship between peripheral airway dysfunction, air-

way obstruction, and neutrophilic inflamation in COPD. Thorax 2003; 59:837-42.



33. Takanashi S, Hasegawa Y, Kanehira Y, et al. IL-10 level in sputum is reduced in bronchial asthma,COPD and in smokers. Eur Respir J 1999; 14: 309-14.

34. Turato G, Baroldo S, Baselto E, Zuin R, Saetta M. ‹nflamation in lung parankima. Barnes PJ (ed)COPD: Cellular and molecular mechanisms. Taylor&Francis, Boca Rator 2005:17-31.

35. Lams BE, Sousa AR, John Rees P, et al. Immunopathology of the small-airway submukosa in smok-ers with and without COPD. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1518-23.

36. Balzano G, Stafanella F, Iorio C, et al. Eosinophilic inflamation in stable COPD. Relationship withneutrophilic and airway function. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1486-92.

37. Ludvig PR, Schwardz BA, Hoidal JR, et al. Cigarette smoking causes accumulation of polymor-phonuclear leukocytes in alveolar septum. Am Rev Respir Dis 1985; 131: 828-30.

38. Bosken CH, Hards J, Gatter K, et al. Characterization of the inflamatory reaction in the peripher-al airways of cigarette smokers using immunochemistry. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 911-7.

39. Finkelstein R, Fraser RS, Ghezzo H, et al. Alveolar inflamation and its relation to emphysema insmokers. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1666-72.

40. Saetta M, Di Stefano A, Turato G, et al. CD8+ T lymphosites in the peripheral airways of smokerwith chronic pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 822-6.

41. Majo J, Ghezzo H, Cosio MG. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers andtheir relation to emphysema. Eur Respir J 2001; 17: 946-53.

42. Kasahara Y, Tuder RM, Cool Cd, et al. Endotelial cell death decreased expressin of vascularendotelial growth factor in emphysema. Am J Respir Crit Care Med 2000; 163: 737-44.

43. D’Armieto J, Franke T, Imai K. Apoptosis in human emphysema lungs: implications for novel ther-apeutic strategies. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: A812.

44. Hoshino S, Yoshida M, Inoue K, et al. Cigarate smoke extract induced endoelial cell injury via JNKpartway. Biochem and Biophys Res Comm 2005;329:58-63.

45. Saetta M, Baraldo S, Corbino L, et al. CD8+T cells in the lung of smokers with COPD. Am J RespirCrit Care Med 1999; 160: 711-7.

46. Peinado VI, Barbera JA, Abate P, et al. Inflamatory reaction in pulmonary muscular arteries ofpatients with mild COPD. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1605-11.

47. Bered N. Lobar distribution of bronchiolar inflammation in emphysema. Am Rev Respir Dis 1981;124: 218-22.

48. Baralda S, Turato G, Badin C, et al. Neutrophilic infiltration within the airway smooth muscle inpatients with COPD. Thorax 2004; 59: 308-12.

49. Stanescu D, Sanna A, Veriter C, et al. Airways obstruction, chronic expectoration, and rapid decline ofFEV1 in smokers are associated with increased levels of sputum neutrophils. Thorax 1996; 51: 267-71.

50. John M, Au BT, Jose PJ, et al. Expression and release of IL-8 by human airway smooth musclecells; inhibition by Th-2 cytoxines and corticosteroids. Am J Respir Cell Mol Biol 1998;18:84-90.

51. Clarke DL, Patel HJ, Mitchell JA, et al. Regulation of the release of colony stimulating factors fromhuman airway smooth muscle cells by PGE2. Br J Pharmacol 2001;133:40P.

52. Saetta M, Turato G, Facchini FM, et al. Inflamatory cells in the bronchial gland of smokers withchronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:1633-9.

53. Zhu J, Majumdar S, Qiu Y, et al. Interleukin 4 and IL-5 gene expression and inflamation in themucus secreting glands and subepitelial tissue of smokers with chronic bronchitis. Am J Respir CrirCare Med 2001; 164:2220-8.

54. Lundberg JM, Saria A, Brodin E, et al. A supstance P antagonist inhibits vagally induced increasein vascular prmeability and bronchial smooth muscle contraction in guinea pig. Proc Natl Acad SciUSA 1983; 80: 1120-4.

55. Carstairs JR, Barnes PJ. Autoradiographic mapping substance P reseptors in the lung. Eur JPharmacol 1986; 127: 295-6.

56. Rizzi M, Sergi M, Andreoli A, et al. Enviromental tobacco smoke may induce early lung demage inhealty male adolescents. Chest 2004; 125: 1387-93.

57. Noguera A, Busquets X, Sauleda J, et al. Expression of adhesion molecules and G proteins in cir-culating neutrophils in COPD. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1664-8.

58. Noguera A, Sala E, Pons Ar, et al. Expression of adhesion molecules during apoptosis of circulat-ing neutrophils in COPD. Chest 2004; 125:1837-42.

59. Sauleda J, Garcia-Palmer FJ, Gonzalez G, et al. The activity of cytochrome oxidase is increased incirculating lymphocytes of patients with COPD. Am J Respir Crir Care Med 2000; 161:32-5.

60. De Godoy I, Donahoe M, Calhoun WJ, et al. Elevated TNF-α production by peripheral monocytesof weight-losing COPD patients. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:633-7.

61. Yasuda N, Gotoh K, Minatoguchi S, et al. An increase of soluble Fas, an inhibitor of apoptosis,associated with progression of COPD. Respir Med 1998; 92:993-9.

62. Eid AA, Ionescu AA, N›xon LS, et al.Inflmatory response and body composition in COPD. Am JRespir Crit Care Med 2001; 164:1414-8.

63. Agusti AGN, Noguera A, Sauleda J, et al. Systemic inflamation in chronic respiratory disease. EurRespir Mon 2003; 24:46-55.

64. Celermajer DS, Adams MR, Crakson P, et al. Passive smoking and impaired endothelium-depend-ent arterial dilation in healthy young adults. N Engl J Med 1996; 334:150-4.

65. Raitakari OT, Adams MR, McCredie RJ, et al. Arterial endotelial disfunction related to passivesmoking is potentially reversible in healthy young adults. Ann Intern Med 1999; 130:578-81.

66. van Eeden SF, TanWC, Suwa T, et al. Cytokines involved in the systemic inflamatory response inducedby exposure to particulate matter air pollutans. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:826-30.

67. Anderseon GP. COPD, asthma and C- reactive protein. Eur Respir J 2006; 27:874-6.68. Wouters EFM. The systemic face of airway disease: the role of C- reactive protein. Eur Respir J

2006; 27:877-9.69. Mannino DM, Ford ES, Redd SC. Obstructive and restricrive lung disease and markers of inflama-

tion. Am J Med 2003;114:758-62.70. Sin DD, Man SF. Why are patients with COPD at increased risk of cardiovascular disease? The

potential role of systemic inflamation in COPD. Circulation 2003; 17:1514-9.71. Dahl M, Tybjaerg-Hansen A, Vestbo J, et al. Elevatd plasma fibrinogen associated with reduced pul-

monary function and risk of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2002; 164:1008-11.72. Gan WS, Man SFP, Senthilselvan, Sin DD. Association between COPD and systemic inflamation:

a systemic review and metaanalysis. Thorax 2004; 59:574-80.73. Rahman I. Oxidative stress. Barnes PJ (ed). COPD; Cellular and molecular mechanisms.

Taylor&Francis, Boca Rator, 2005:253-78.74. Rahman I, Morrison D, Donaldson K, et al. Systemic oxidative stres in asthma, COPD, in smokers.

Am J Respir Crit Care Med 1996;154: 1055-60.75. Lapenna D, Gioia SD, Mezzetti A, et al. Cigarette smoke, ferritin, and lipid peroxidantion. Am J

Respir Crit Care Med 1995; 151:431-5.76. MacNee W. Oxidants/antioxidants and COPD. Chest 2000; 117:303-17.77. Morrison D, Rahman I, Lannan S, et al, epitelyumial permiability, inflamation and oxidant stres in

the airspaces of smokers. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:473-9.78. Ito K, Lim G, Caramon G, et al. Cigarette smoking reduced histene deasetylase 2 expression, enhaces cytokine

expression, and inhibits glucocorticoid actions in alveoler macrophages. FASEB J 2001; 15:1110-2.79. Rahman I, Gilmour P, Jimenez LA, MacNee W. Oxidative stres and TNF-alpha induce histone

acetylation and AP-1/ NF-ÍB ve p65in alveoler epithelial cells: potential mechanism in inflamatuarygene transcription. Moll Cell Biochem 2002; 234/235:239-48.

80. Moodie F, Marwick , Anderson C, et al. Oxidative stres and sigarette smoke alter chromatin remod-elling but differantially regulate. NF-ÍB activation and proinflamatory cytokine release in alveolerepithelial cells. FASEB J 2004; 18:1897-9.

81. Marwick JA, Giddings J, Buter K, et al. Cigarette smoke induces inflamatory response and alterschromatin remodeling in rat lungs. Am J Respir Cell Mol Biol 2004; 31:633-42.

82. Ito K, Adcock IM, Barnes PJ. Corticosteroid resistance in COPD. Barnes PJ (ed). COPD; Cellularand molecular mechanisms. Taylor&Francis, Boca Rator, 2005:367-89.

83. Barnes PJ, Adcock IM, Ito K. A mechanism of corticosteroid resistance in COPD: inactivation ofhistone deacetylases. Lancet 2004; 363:731-3.


84. Smith CAD, Harriso DJ,. Association between polymorphisim in gene for microsomal epoxidehydrolase and susseptibility to emphysema. Lancet 1997; 350:630-3.

85. He JQ, Juan J, Connect JE, et al. Antoxidant gene polymorphisims and sussebility to rapid declinein lung function smokers. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:323-8.

86. Yamada N, Yamaya M, Okinaga S, et al. Microsatellite polymorphisim in the heme oxygenase-1promoter is associated with susseptiblity to emphysema. Am J Hum Genet 2000; 66:187-95.

87. Rahman I, MacNee W. Oxidatif stres and regulation of glutatione synthetasis in lung inflamation.Eur Respir J 2000; 16: 534-54.

88. Shapiro SD. Proteases in COPD. Barnes PJ (ed). COPD; Cellular and molecular mechanisms.Taylor&Francis, Boca Rator, 2005: 253-78.

89. Zheng T, Zhu Z, Wang Z, et al. Inducible targeting of IL-13 to the adult lung causes matrix metal-loproteinase- and cathepsin- dependent emphysema. J Clin Invest 2000;106:1081-90.

90. Liu A, Mohammed A, Rice W, et al. Perforin-independent CD8+ T cll mediated cytotoxicity of alveolarepithelial cells is preferentially mediated by TNF-alpha. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:849-58.

91. ATS; Standards for he diagnosis and care patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:77-121.

92. Tuder RM, Voelkel NF. The pathobiology of chronic bronchitis and emphysema. Voelkel NF,MacNee W (eds). COPD, BC Decker Inc, London, 2002: 90-113.

93. Vlahovic G, Russel M, Mercer RR, Crapo JD. Cellular and connective tissue changes in alveolar sep-tal wals in emphysema. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:2086-92.

94. Lang MR, Fiaux CW, Ciooly M, et al. Collagen content of alveolar wall tissue in emphysematousand nonemphysematous lung. Thorax 1994; 49: 319-26.

95. Orie NGM, Sluiter HJ, De Vnes K, et al. The host factor in bronchitis, Bronchitis, an InternationalSymposium, University of Groningen, Royal Van Gorcum, Asses 1961:43-49.

96. Burrows B, Halonen M, Barbee RA, Lebowitz MD. The relationship of serum IgE to sigarette smok-ing. Am Rev Respir Dis 1981; 124:523-5.

97. O’Connor GT, Sparrow D, Weiss ST. The role of allergy and nonspesific airway hyperresponsive-ness in the pathogenesis of COPD. Am Rev Respir Dis 1989; 140:225-52.

98. Cockcroft DW, Killian DK, Mellon JA, Hargreave FE. Bronchial reactivity to inhaled histamine; amthod and clinical survey Clin Allergy 1987; 7:235-43.

99. Rijken B, Weiss ST. Longitudinal analyses of airway responsiveness and pulmonary functiondecline. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:5246-9.

100. Xu X, Rijken B, Schouten JP, Weiss ST. Airway responsiveness and development and remission ofchronic respiratory symptoms in adults. Lancet 1997; 350:1431-4.

101. Peto R, Speizer FE, Cochrane AL, et al. The relevance in adults of air-folw obstruction, but not mucushypersecretion, to mortality from chronic lung disease. Am Rev Respir Dis 1983; 128:491-500.

102. Lange P, Nyboe J, Appleyard M, et al. The relation of ventilatory impairment and chronic mucus hyper-secretin to mortality from obstructive lung disease and from all cause. Thorax 1990; 45: 79-585.

103. Vestbo J, Prescott E, Lange P. Assosiation of chronic mucus hypersecretin with FEV1 decline and COPDmortality. Copenhagen City Heart Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:1530-5.

104. Hogg J. Latent adenoviral infection in the patogenesis of COPD. Eur Respir Rev 1997; 7:216-20.105. Keicho N, Eliot WM, Hogg J, et al. Adenovirus E1A upregulates IL-8 exression induced by endo

toxin in pulmonary epithelial cells. Am J Physiol 1997; 272:1046-52.106. Eliot WM, Hayashi S, Hogg J. Immunodetection of adenovirl E1A proteins in human lung tissue.

Am J Respir Cell Mol Biol 1995; 12:642-8.107. Zhang X, Sandford AJ. Molecular genetics. Barnes PJ (ed). COPD; Cellular and molecular mecha-

nisms. Taylor&Francis, Boca Rator, 2005:391-423. 108. Ihii T, Keicho N, Teramoto S, rt al. Association of Gc-globilin variation with susceptibility to COPD

and diffuse panbronchiolitis. Eur Respir J 2001; 18:753-57.109. Huang SL, Su CH, Chang SC. TNF-alpha gene polymorphyims in chronic bronchitis. Am J Resp

Crit Care Med 1997; 156:1436-9.110. Joos L, McIntyre L, Ruan J, et ak. Association of IL-1‚ and IL-1 receptör antagonist haplotypes with

rate of decline in lung function in smokers. Thorax 2001; 56:863-6.



111. Koechlin C, Couillard A, Simar D, et al. Does oxidative stres alter quadricep endurance in COPD?Am J Respir Crit Care Med 2004; 169:1022-7.

112. Barreiro E, de la Puento B, Minguella J, et al. Oxidatif stres and respiratory muscle disfunction insevere COPD. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:1116-24.

113. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, Manfreda J, Lung Health Study Research Group.Hospitalizasyons and mortalty in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:333-9.

114. Sin DD, Wu L, Man SFP. The relatioship between reduced lung function and cardiovascular mortal-ty. A population-based study and a systematic review of the literature. Chest 2005; 127:115-26.

115. Mannino DM, Watt G, Hole D, et al. The nature history of COPD. Eur Respir J 2006; 27:627-43.116. Finkenstein R, Fraser RS, Ghezzo H, Cosio MG. Alveolar inflamation and its relation to emphyse-

ma in smokers. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1666-72.117. Matzinger P. The danger model: a renewad sense of self. Science 2002; 296:301-3.118. Rose NR. The role of infection in the pathogenesis of autoimmune disease. Semin Immunol 1998;10:1-10.119. Rao NR. Enviromentally induced autoimmune disase: potential mecanisms. Environ Health

Perspect 1999; 107:737-42.120. Cosio MG. Autoimmunty, T cells and STAT-4 in the pathogensis of COPD. Eur Respir J 2004; 24:3-5.121. Di Stefano A, Caramori G, Capelli A, et al.STAT-4 activation in smokers and COPD. Eur Respir

Dis 2004; 24: 78-85.122. Majo J, Ghezzo H, Cosio MG. Lymphocyte population and apoptosis in the lungs of smokers and

their relation to emphysema. Eur Respir J 2001; 17:946-53.123. Cosio MG, Majo J, Cosio Mg. ‹nflamation of the aitways and lung paranchima in COPD: role of

the T cells. Chest 2002; 121:160-5.124. Agusti A, MacNee W, Donaldson K, Cosio MG. Hypothesis: does COPD have an autoimmune

component? Thorax 2003; 58:832-4.125. Turato G, Di Stefano A, Moestrelli P, et al. Effect of smoking cessation on airway inflamation in

chronic bronchitis. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:1262-1267.126. Rutgers SR, Postma DS, ten Hocken NH, et al. Ongoing airway inflamation in patients with COPD

who do not smoke. Thorax 2000;55:1262-1267.127. Retamales I, Eliot MW, Mashi B, et al.Amplification of inflamation in emphysema and its associa-

tion with latent adenoviral infection, Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:469-75.128. Kamrandt T, Mitchison NA. Tolorance and autoimmunity. N Engl J Med 2001; 344:655-64.129. Richmond I, Priscard GE, Ascroft T, et al. Bronchus associated lymphoid tissue (BALT) in human

lung: its distrubition in smokers and nonsmokers. Thorax 1993; 48:1130-4.130. Basken CH, Hards J, Gotter K, et al. Characterization of the inflamatory reaction in peripheral air-

ways of cigarette smokers using immunocytochemistry. Am Rev Respir Dis 1992; 145:911-7.131. Schirmer M, Vallejo AN, Weyard CM, Gonorzy JJ. Resistance to appopitosis and elevated expression of

Bcl-2 in clonally expamded CD4+CD25 null cells from RA patients. J Immunol 1998; 161: 1018-25.132. Studer SM, Stoner M, Khalifa O, Zhu X, Doncan SR. UnusualCD4+CD25null cells in lung trans-

plant recients with BOS. Proc Am Thorac Soc 2005; 2:A859.133. Gadgil A, Zhu X, Sciurba FC, Duncan SR. Altered T cell phenotyps in COPD. Proc Am Thorac Soc

2006; 3:487-8.134. Ihn H. Patogenesis of fibrosis: role of TGF-beta ad CTGR. Curr Opin Rheumatol 2002; 14:681-5.135. Barnes PJ. Mediators of COPD. Pharmacol Rev 2004; 56:515-48.136. Celli B. COPD phenotypes and their clinical relevance. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:461-6.137. National Emphysema Treatment Research Group. Patients at high risk of death after lung-volume-

reduction surgery. N Engl J Med 2001; 345:1075-83.138. Casanova C, Cote C, de Torres JP, et al. Inspiratory-to-total lung capacity ratio predicts mortality

in patients COPD. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:591-7. 139. Report of the Medical Research Council Working Party. Long term domiciliary oxygen therapy in chron-

ic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet 1981; 1:681-5.


140. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemicCOPD. Ann Inter Med 1980; 93:391-8.

141. Schols AM, Slangen J, Volovics EF, et al. Weight loss is a reversible factor in the prognosis ofCOPD. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1791-7.

142. Landbo C, Prescott E, Lange P. Et al. Prognostic value of nutritional status in COPD. Am J RespirCrit Care Med 1999; 160:1856-61.

143. Di Francia M, Barbier D, Mege JL, et al. TNF-· levels and weight loss in COPD. .Am J Respir CritCare Med 1994; 150:1453-5.

144. Saey D, Debigare R, LeBlanc P, et al. Contractile leg fatigue after cycle exercise; a factor limitingexercise in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:425-30.

145. Decramer M, Gosselink R, Troosters T,et al. Muscle weakness is related to utilization of health careresources in COPD patients. Eur Respir J 1997; 10:417-23.

146. Agusti AG, Sauleda J, Miralles C, et al. Skeletal muscle apoptosis and weight loss in COPD. Am JRespir Crit Care Med 2002; 166:485-9.

147. Cote C, Zilberberg M, Mody S, Celi B. Anemia is a predictor of mortality in patients with COPD.Proc Am Thorac Soc 2005;2:A890.

148. Foy CG, Rejeski J, Berry MJ, et al. Gender moderates the effects of exercise therapy on health-related quality of life among COPD patients. Chest 2001; 119:70-6.

149. Kanner RE, Connet JE, Murray DA, et al. Lung Health Study. Gender difference in airway hyper-responsive in smokers with mild COPD. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:956-61.

150. de Torres JP, Casanova C, Hemandez C,et al. Gender and COPD in patients attnding a pulmonaryclinic. Chest 2005; 128:20012-6.

151. Seemugal TAR, Donalds GC, Paul EA, et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients withCOPD. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1418-22.

152. Seemugal TAR, Donalds GC, Bhowmik A, et al. Time course and recovery of exacerbations inpatients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1608-13.

153. Wedzicha JA, Donaldson GC. Exacerbations of COPD. Respir Care 2003; 48:1204-13.154. Celli BR, Cote CG, Marin JM, et al. The body mass index, airflow obstruction, dyspnea and exer-

cise capacity index in COPD. N Engl J Med 2004; 350:1006-12.155. Niewoehner DE, Klinerman J, Rice D. Pathological changes in the peripheral airways of young cig-

arette smokers. N Engl J Med 1974; 291:755-8.156. Cosio MG. T lymphocytes. Barnes PJ (ed) COPD. New York, Marcel Dekker.2005.157. Enelow RI, Mohammed AZ, Stoler MH, et al. Structural and functional concequences of alveolar cell

recognition by CD8+ T lymphocytes in experimental lung disrase. J Clin Invest 1998; 102:1653-61. 158. MacNee W. Oxidans. Stocley R, Rennard S, Rabe K, Celi B (eds). COPD. Massachusetts, Blackwell

Pub, 2007:367-384.159. DeMeo DL, Mariani TJ, Lange C, et al. The Serpine2 gene is associated with COPD. Am J Hum

Genet 2006; 78: 253-64.160. Van Eerdewegh P, Little RD, Dupuis J, et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and

bronchial hyperresponsiveness. Nature 2002; 418-30.161. Holgate ST, Davies DE, Powell RM, Holloway JW. ADAM33; a new identified protease involved in

airway remodeling. Pulm Pharmacol Ther 2006; 19:3-11.162. van Diemen CC, Postma DS, Vonk JM, et al. A disintegrin and metalloprotease 33 polymorphisms

and lung function decline in the general population. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:329-33.163. Szulakowski P, Crowther AJL, Jiminez LA, et al. The effect of smoking on the transcriptional reg-

ulation of lung inflamation in patient with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:41-50.164. Ito K, Ito M, Elliott WM,et al. Decreased histone deacetylase activity in COPD. N Engl J Med 2005;

352:1967-76.165. Jones KR, Metkalf. The macrophage and its role in the pathogenesis of COPD. Stockley R,

Rennard S, Rabe K, Celi B (eds). COPD. Massachusetts, Blackwell Pub, 2007:219-31.

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› periferik havayollar›nda obstrüktif bronfliolit ve parenki-mal harabiyet sonucu geliflen kronik hava ak›m k›s›tlanmas›yla karakterize bir hastal›ktablosu olarak tan›mlanm›flt›r. Bu hastal›¤a özgü fizyopatolojik de¤ifliklikler s›ras›yla; afl›r›mukus sekresyonu, silier disfonksiyon, hava ak›m k›s›tlanmas›, pulmoner hiperenflasyon,gaz al›flveriflinde bozulma, pulmoner hipertansiyon ve kor pulmonaledir (1). Baflta sigaraolmak üzere çeflitli toksik partiküllerin inhalasyonu sonucu oluflan inflamasyon; santralhava yollar›nda afl›r› mukus sekresyonu, periferik havayollar›nda peribronflioler fibrozis veobstrüksiyonla karakterize kronik obstrüktif bronfliolit ve akci¤er elastisitesinde azalma vehavayollar›nda erken kapanmaya neden olan akci¤er parankim harabiyetine, yaniamfizeme neden olmaktad›r (2) (fiekil 1,2).

AfiIRI MUKUS SEKRESYONU VE S‹L‹ER D‹SFONKS‹YON

KOAH’ta lökotrienler, proteazlar ve nöropeptidler gibi inflamatuar mediatörlerin etkisiylemukus salg›layan bezlerde hiperplazi ve goblet hücrelerinde say›sal artma meydana gelir(1,3). Yap›lan çal›flmalar epidermal büyüme faktörünün (EGF) mukus hücre hiperplazisive mukus hipersekresyonu üzerinde önemli rol oynad›¤›n›, sigara duman› gibi uyaranlar›nmukus sekresyonu üzerine etkilerini düzenledi¤ini ortaya koymufltur (4). Uzun süreli sigaraduman› müsin (MUC) genlerinin üretimini art›rmaktad›r. ‹nsanlarda halen en az sekizMUC geni tan›mlanm›flt›r. Havayollar› obstrüksiyonu bulunan ve bulunmayan sigara içicil-erden elde edilen bronflial biyopsi ve epiteliyal f›rçalama örnekleri üzerinde yap›lan birçal›flmada sigara içenlerde müsinin, kontrol grubuna k›yasla daha fazla depoland›¤› vebunun MUC5AC art›fl›yla iliflkili oldu¤u gözlenmifltir. Müsin depolanmas› sigara içenleraras›nda havayolu obstrüksiyonu bulunanlarda anlaml› olarak daha fazla bulunmufl veFEV1/FVC ile korele oldu¤u saptanm›flt›r. Bu çal›flman›n sonuçlar› göstermektedir kidüzenli sigara içenlerde goblet hücre hipertrofisi ve hiperplazisi nedeniyle epiteliyal müsündepolar› artmaktad›r ve müsin gen ekspresyonu da anormaldir. Havayolu obstrüksiyonubulunan sigara içicilerde müsin depolar›n›n daha fazla oluflu ise epiteliyel müsin dis-regülasyonu ve havayollar› obstrüksiyonu aras›nda mekanik bir iliflkinin oldu¤unu

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄I F‹ZYOPATOLOJ‹S‹

Sevgi Bartu SARYAL

60

düflündürmektedir (5). Afl›r› mukus sekresyonunun hava ak›m h›zlar›n› olumsuz etkiledi¤ineiliflkin kan›tlar da bulunmaktad›r. Kopenhag fiehir Çal›flmas›n›n 5354 kad›n ve 4081erke¤i kapsayan verileri göz önüne al›nd›¤›nda kronik mukus hipersekresyonunun y›ll›kFEV1 azalmas› ile korelasyon gösterdi¤i saptanm›flt›r (6). Bu çal›flmada kronik mukushipersekresyonunun FEV1’deki y›ll›k azalmay› ve hospitalizasyon oran›n› belirgin olarakart›rd›¤› gözlenmifltir. Kronik afl›r› mukus sekresyonunun atak s›kl›¤›n› artt›rarak FEV1’deazalmay› ve KOAH progresyonunu h›zland›rd›¤› konusunda veriler bulunmaktad›r (7). ‹leridereceli KOAH’ta afl›r› mukus sekresyonunun ciddi enfeksiyonlara zemin haz›rlad›¤›,dolay›s›yla mortaliteyi art›rd›¤› gözlenmifltir (8).

HAVA AKIM KISITLANMASI

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›n›n en belirgin fizyopatolojik bulgusu maksimal eforladaha da artan ekspiratuar hava ak›m k›s›tlanmas›d›r. (fiekil 3) Ekspiratuar hava ak›mk›s›tlanmas› havayolu rezistans›nda artma ve akci¤erin elastik geri çekilme (recoil) gücündeazalmaya ba¤l› olarak ekspiratuar hava ak›m› için gerekli olan sürücü bas›nçta azalmasonucunda ortaya ç›kar (9,10,11).

fiekil 1. KOAH’ta inflamasyonun etkileri

fiekil 2. ‹nflasyonun havayollar› ve parankim üzerine mekanik etkisi

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Fizyopatolojisi 61

KOAH’ta hem santral, hem de çap› 2 mm’nin alt›ndaki periferik havayollar›nda inflamas-yon vard›r. Santral havayollar›ndaki inflamasyonun en belirgin bulgular› mukozada muközve skuamöz metaplazi, submukozal bezlerde artma ve T hücreleri, nötrofiller ve makrofaj-lar gibi inflamatuar hücrelerin infiltrasyonudur (12,13,14). Bronflial muköz bezlerde hiper-trofi ve muköz bez- bronfl duvar› oran›nda artma (Reid indeksi) kronik bronflitin patolojiktan›s›nda önemli kriterlerdir (14). Periferik havayollar›nda ise, bronfliol epitelinde IL-8 gi-bi proinflamatuar sitokinlerde artma ve CD8+ T hücre infiltrasyonu ile havayolu ve lümen-de pigmentli makrofajlar›n say›s›nda artma bulundu¤u gösterilmifltir. Bu inflamasyon ha-vayolu duvar›nda kal›nlaflma, alveoler-bronflioler ba¤lant› noktalar›nda ve elastik özellikler-de kay›p ve havayolu lümeninde daralmadan sorumludur (15). Respiratuar bronfliolitis, pe-ribronflioler fibrozis ve sigara duman› aras›nda anlaml› bir korelasyon bulunmaktad›r (16).Normal kiflilerde periferik havayollar›nda bulunmayan veya nadir bulunan goblet hücrele-rin KOAH’l› hastalarda periferik havayollar›nda artm›fl oldu¤u gözlenmifltir, buna muközmetaplazi ad› verilmifltir. Periferik havayollar›nda broflial düz kas hipertrofisi de belirgindir.‹nflamasyon sonucu geliflen bu bulgular havayollar›nda yeniden yap›lanmaya neden olur(remodeling) (15).

Alveoler makrofajlar ve nötrofillerin rol ald›¤› kronik parankimal inflamasyon ve proteaz-antiproteaz dengesizli¤i KOAH’l› hastalarda parankimal hasara yani amfizeme neden olur(12). Doku hasar› elastik liflerde parçalanma ve elastisite kayb›na, bronflioler ve alveolerdistorsiyona neden olur. Bu da akci¤erin elastik recoil gücünün azalmas›na ve periferikhavayollar›n›n aç›k tutan destek dokunun kayb›na yol açar (3). ‹ki morfolojik tip amfizemtan›mlanm›flt›r. Alfa 1 antitripsin yetmezli¤inde gözlenen panlobüler amfizemde terminalbronfliollerin distalinde kalan bölümde diffüz biçimde alveol duvar harabiyeti vard›r.Sigaraya ba¤l› olarak geliflen santiasiner amfizem ise özellikle üst loblarda belirgindir verespiratuar bronflioller ve asinüslerin santral bölümlerinde harabiyetle karakterizedir. Heriki amfizem tipinin fonksiyonel bulgular› birbirinden farkl›d›r; panlobüler formda kompli-ans daha yüksektir, santriasiner formda ise afl›r› duyarl›l›k ve havayolu inflamasyonu dahabelirgindir (17).

fiekil 3. KOAH’ta havayollar› ve parankiminflamasyonunun fizyopatolojik etkileri

62 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Fizyopatolojisi

KOAH’ta havayollar› obstrüksiyonunun büyük k›sm› irreverzibldir ve elastin-kollajen a¤›n›nparçalanmas› sonucunda geliflen elastik recoil kayb› ve periferik havayollar›nda geliflenfibrozis, distorsiyon ve obliterasyona ba¤l›d›r. Havayolu düz kas›n›n kontraksiyonu, afl›r›mukus sekresyonu ve inflamasyon ise reverzibl bilefleni oluflturur (18).

KOAH’ta periferik havayollar›nda obstrüksiyon daha belirgindir ve erken dönemlerden iti-baren oluflur. Erken dönem fonksiyonel de¤ifliklikler, kapanma volümünde artma ve dina-mik komplians›n solunum frekans› artt›kça statik inspiratuar komplians de¤erinin alt›nadüflmesi gibi bulgulard›r. Hafif obstrüksiyon maksimum ak›m volüm e¤risinin ekspiratuarkolunda konkavlaflman›n gözlenmesi ile de saptanabilir. Orta-ileri KOAH’ta ise bafltaFEV1 olmak üzere hava ak›m h›zlar›nda azalma ve havayolu rezistans›n›n artmas›n›n yan›s›ra akci¤er volümlerinde ve statik akci¤er komplians›nda artma, geri çekilme (recoil) ba-s›nc›nda azalma gözlenir (19).

Normal kiflilerde tidal solunum istirahatte ve egzersiz s›ras›nda maksimal ak›m volüm hal-kas›n›n içinde yer al›r. Yani egzersiz gibi durumlarda kiflinin artan ventilatuar ihtiyac› kar-fl›layacak flekilde akci¤er volümlerini ve ak›m h›zlar›n› artt›racak rezervi daima bulunur. Bu-na karfl›l›k ileri dönem KOAH’l› hastalarda ekspirasyonda tidal ak›m maksimal ak›m h›z›-na eflittir, zaman zaman onu geçebilir. Buna hava ak›m k›s›tlanmas› ad› verilir (fiekil 4). Egzersiz s›ras›nda ise bu hastalar›n gerekli tidal volümü sa¤lamalar› için yüksekvolümlerde solumalar› gerekir, bu da solunum iflini artt›r›r, eforun erken sonlanmas›na vedispneye neden olur (19).

PULMONER H‹PERENFLASYON

KOAH’l› hastalarda akci¤er elastik recoil gücünün azalmas›, havayolu rezistans›n›n artma-s›, ekspiratuar ak›mda k›s›tlanma, solunum frekans›nda ve TI/TTOT oran›nda art›fla ba¤-l› olarak ekspirasyon süresi tamamlanmadan yeni inspirasyonun bafllamas› gibi faktörlerpulmoner hiperenflasyona neden olur. Alveoler duvar hasar› nedeniyle destek yap›s›ndanmahrum kalan periferik havayollar› pozitif plevral bas›nc›n etkisiyle ekspirasyon s›ras›ndadinamik kompresyona u¤rarlar ve normalden erken kapan›rlar.Buna ba¤l› olarak tidal eks-pirasyonun bitiminde akci¤erlerde bulunan hava volümü artar, hava hapsi meydana gelir

fiekil 4. Hava ak›m k›s›tlanmas›


(20,21). Pulmoner hiperenflasyon fonksiyonel rezidüel kapasitenin (FRC) normalin, hattatotal akci¤er kapasitesi düzeyinin üzerine ç›kmas› olarak tan›mlan›r (21,22). Fonksiyonelrezidüel kapasite normal ekspirasyonun bitiminde akci¤erlerde bulunan hava volümüdürve normal koflullarda akci¤er ve gö¤üs duvar› elastik güçleri aras›ndaki dengeyle belirlen-mektedir. Dolay›s›yla FRC tüm respiratuar sistemin statik bir dengede oldu¤u volümdür,relaksasyon volümü (Vr) olarak da adland›r›l›r. KOAH’l› hastalarda ilk artan volümler rezi-düel volüm (RV) ve fonksiyonel rezidüel kapasitedir. Hastal›¤›n ileri evrelerinde buna total ak-ci¤er kapasitesindeki (TLC) artma da eklenir (21,22) (fiekil 5).

Yüksek akci¤er volümlerinde soluma ise, ventilatuar pompa üzerine olumsuz etki gösterirve mekanik dezavantaja neden olur. Diyafragman›n kurvaturunun düzleflmesi ve kas fibril-lerinin kontraksiyon öncesi uzunluklar›n›n normale oranla k›salm›fl olmas› diyafragman›nbas›nç oluflturma gücünü azalt›r. Parasternal interkostal kaslar gibi yard›mc› solunumkaslar› devreye girerek bu dezavantaj› kompanze etmeye çal›fl›r. Diyafragman›n düzleflmesiappozisyon alan›n› azalt›r, bu nedenle alt kostalar›n inspirasyon s›ras›nda yana ve yukar›genifllemesi k›s›tlan›r. Ayr›ca diyafragman›n düzleflmesi nedeniyle afla¤›ya abdomenedo¤ru hareketi de k›s›tlanm›fl olur. Bu durumda inspirasyon daha çok üst kostalar›n öneve yukar› hareketiyle gerçekleflir (23) (fiekil 6) (Tablo 1).

fiekil 5. KOAH’ta akci¤er volümlerinde artma

fiekil 6. Pulmoner hiperenflasyonun diyafragma üzerine etkisi


Havayolu rezistans›, solunum frekans› ve inspiratuar kaslar›n inspirasyon sonu aktivitesi gi-bi dinamik faktörler ekspirasyon sonu akci¤er volümünün (EELV) relaksasyon volümünden(Vr) yüksek olmas›na yol açar. Bu da akci¤erlerde intrensek pozitif ekspirasyon sonu ba-s›nç (PEEPi) ile karakterli dinamik hiperenflasyona neden olur. Bu durumda EELV sa¤l›k-l› kiflilerde oldu¤u gibi statik de¤il, dinamik olarak belirlenir. PEEPi akut solunum yetmez-li¤inin yan› s›ra stabil KOAH’l›larda da oluflur ve dispne, pulmoner gaz al›flveriflinde bozul-ma, solunum iflinde artma, solunum kas yorgunlu¤u ve egzersiz kapasitesinde azalmayaneden olur. PEEPi genellikle mekanik ventilatöre ba¤l› hastalarda ölçülmekle birlikte am-bulatuar hastalarda da özofageal ve gastrik bas›nç traselerinden hesaplanabilir. Dinamikhiperenflasyon özellikle ventilasyonun egzersiz, anksiyete gibi nedenlerle artt›¤› durumlar-da belirginleflir, dinamik EELV istirahat düzeyinin üzerine ç›kar. (fiekil 7) KOAH’ta dina-mik hiperenflasyon düzeyi hastadan hastaya de¤iflkenlik gösterir, çal›flmalarda dinamikEELV’nin 0.3-0.6 lt gibi art›fllar gösterdi¤i bildirilmifltir (20). Sa¤l›kl› kiflilerde istirahatteinspiratuar rezerv volüm oldukça yüksektir , dolay›s›yla yo¤un egzersizde bile tidal volüm(VT) yeterince artabilir. Buna karfl›l›k KOAH’l› hastalarda daha tidal solunum s›ras›ndamaksimal ekspiratuar ak›m h›zlar›na eriflilebilir. Bu hastalarda istirahatte hava hapsi nede-niyle inspiratuar kapasite (IC) ve IRV belirgin olarak azalm›flt›r, efor s›ras›nda ise IC prog-resif olarak azalmaya devam eder, hasta daha yüksek volümlerde, yani bas›nç-volüm (P-V)e¤risinin üst bölümlerinde k›s›tl› bir flekilde solumay› sürdürür. KOAH’ta tidal solunumunP-V e¤risinin yukar›s›nda yer almas› elastik ifli artt›r›r, çünkü akci¤erlerin komplians› bu se-viyede daha azd›r ve gö¤üs duvar›n›n elastik recoil özellikleri de bu seviyede içe kapanma-ya yöneliktir. Ayr›ca kapanmaya yönelik gö¤üs duvar› komplians› tidal ekspiratuar ak›mk›s›tlanmas›na da yol açar. Egzersiz gibi durumlarda ekspirasyon sonu ve inspirasyon so-

Tablo 1. Pulmoner hiperenflasyonun etkileri

Ventilatuar ifl yükünde artma : Elastik yük art›fl›, PEEPi ↑

‹nspiratuar kaslar›n kas›lma gücünde azalma:Uzunluk-gerilim özelliklerinin de¤iflmesi Appozisyon alan›nda daralmaDiyafragma kurvaturunda düzleflmeToraks›n taban›nda hareket k›s›tlanmas›

fiekil 7. KOAH’ta akci¤er volümlerinde artma


nu volümler daha da artar, P-V e¤risinin yat›k bölümünde yer almas› mekanik dezavanta-ja neden olur. Bu durumda ventilatuar kaslar›n üzerine elastik ve dirence ba¤l› yüklerin bin-mesi mekanik iflin ve oksijen tüketiminin artmas›na neden olur (20). Yap›lan çal›flmalardaegzersiz s›ras›nda oluflan dispne düzeyi, respiratuar efor ve dinamik hiperenflasyon düze-yi aras›nda anlaml› korelasyon gözlenmifltir (24).

SOLUNUM KAS FONKS‹YONLARI

KOAH’l› hastalarda solunum iflinde artma, pulmoner hiperenflasyonun yaratt›¤› mekanikdezavantaj, malnütrisyon ve sistemik inflamasyona ba¤l› kas kütle kayb›, elektrolit denge-sizlikleri, gaz al›flveriflinde bozulma gibi çeflitli faktörlerin etkisiyle solunum kas disfonksiy-onu geliflmekte ve kas gücü azalmaktad›r. (fiekil 8)

Pulmoner hiperenflasyon inspiratuar kaslar üzerine olumsuz etki göstererek maksimumstatik inspiratuar bas›nc›n (P›max) normale oranla düflük olmas›na yola açar. Düzleflendiyafragman›n ventilasyonda ald›¤› rol azal›nca di¤er yard›mc› solunum kaslar› daha fazlaçal›fl›r. Özellikle egzersiz s›ras›nda ve ventilatuar gereksinimin artt›¤› durumlarda aksesuarkaslar›n aktivitesi daha da belirginleflir (22,25).

Orta-ileri KOAH’l› hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda maksimal inspiratuar ve ekspiratuar a¤›zbas›nc›nda paralel azalma gözlenebilir. Ekspiratuar kaslarda hiperenflasyona ba¤l›mekanik dezavantaj bulunmamas› nedeniyle ekspiratuar kas gücünün yayg›n bir kas güçsü-zlü¤ü ile ilgili oldu¤u ileri sürülmüfltür. Elektrolit dengesizli¤i, arter kan gazlar›ndakide¤iflmeler, kardiak dekompanzasyon, sistemik inflamasyon sonucu geliflen kas kütlekayb› ve steroid myopatisi gibi mekanizmalar›n yayg›n kas güçsüzlü¤üne neden oldu¤udüflünülmektedir (26).

Hipoksi ve hiperkapninin tüm solunum kaslar›na giden nöral impulslar› tetiklemesi sonu-cunda dispne hissi oluflur. Bu hastalarda mekanik dezavantaj nedeniyle artan nöral dürtühipoventilasyonu düzeltemez, h›zl› ve yüzeyel bir solunum biçimi ortaya ç›kar. Bu solunumbiçimi solunum kas yorgunlu¤unu önlemeye yönelik bir adaptasyon mekanizmas›d›r,ancak ölü boflluk/tidal volüm oran›n› artt›rarak hiperkapni geliflmesine neden olur (27).KOAH’›n ileri dönemlerinde gözlenen kronik hiperkapni de solunum kas›nda tip I fibrilleriazaltarak, protein sentezi ve myozin ekspresyonunu azaltarak ve mitokondrial sitokrom oksi-dazlar› art›rarak solunum kaslar›n›n fonksiyonunun bozulmas›na neden olur (28).

Hipokalemi, hipofosfatemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozukluklar›n›n iskelet kasfonksiyonlar›n› bozdu¤u gösterilmifltir (29).

fiekil 8. KOAH’ta akci¤erler ve solunum kaslar›aras›ndaki fizyopatolojik etkileflim


Sistemik inflamasyon sonucunda plasma tümör nekrozis faktör a (TNFα) düzeyleri artmak-tad›r. TNFα ise diyafragma kas›n›n gücünü çeflitli mekanizmalarla azalt›r: TNFα art›fl›anoreksiye neden olarak kas anabolizmas›n› azalt›r. Ayn› zamanda kas katabolizmas›n›h›zland›rarak kas hücressinde total protein içeri¤ini ve myozin a¤›r zincirlerini azalt›r.Katabolik süreç nükleer faktör-kB’nin aktivasyonu arac›l›¤›yla ubiquitin-proteasome yolununaktivasyonu arac›l›¤›yla gerçekleflir. TNFα art›fl› diyafragma kas›n›n kontraktilitesini azalta-bilir; siklooksijenaz yolunu aktive ederek ve mitokondrileri stimüle ederek reaktif oksijenradikallerini artt›rarak bu etkiyi gösterir. Kas fibrilleri üzerine oksidatif hasar ise kalsiyum akti-vasyonuna fibrillerin cevab›n› bask›layarak kontraktilitenin azalmas›na yol açar (26).

SOLUNUM KONTROLÜ

KOAH’l› hastalarda obstrüksiyonun fliddetiyle orant›l› olarak solunum dürtüsü artar, sol-unum yetmezlikli hastalarda maksimum düzeyine ç›kar. Obstrüksiyonun erken dönemindesolunum dürtüsü tidal volümü (VT) artt›rabilmek için iki kat›na ç›kabilir ve VT artar.Obstrüksiyonun fliddeti ilerledikçe solunum iflinin belirgin olarak artmas› artmas›na ba¤l›olarak VT azal›r. Bu durumda dakika ventilasyonunu sabit tutabilmek için solunumfrekans› artar. Solunum frekans›n›n artmas› hiperenflasyonu daha da artt›r›r ve hasta yük-sek volümlerde solumak zorunda kal›r. Bu durumda da h›zl› ve yüzeyel bir solunum biçimigeliflir. Özellikle solunum yetmezli¤inde bu solunum biçimi belirginleflir ve VT de stabildöneme göre daha düflüktür. H›zl› ve yüzeyel solunum solunum kaslar›, gö¤üs kafesi veabdomen mekani¤ini olumsuz etkiler (25, 30).

Baz› k›s›tl›l›klar› olmas›na karfl›n a¤›z oklüzyon bas›nc› (P0.1) ölçümüyle nöral dürtüde¤erlendirilebilir. P0.1 kapal› bir havayoluna karfl› FRC düzeyinden itibaren inspirasyonyap›l›rken 100 msn sonras›nda a¤›zda oluflan bas›nç olarak tan›mlan›r. KOAH’l› hastalar-da istirahat s›ras›nda P0.1 normal kiflilere göre artm›flt›r. Hipoksemi oksijen verilerekdüzeltildi¤inde dahi P0.1 yüksek bulunur. P0.1 ile havayollar› obstrüksiyonunun flidde-ti (FEV1 %), CO2 cevab› ve egzersiz dispnesi aras›nda anlaml› pozitif korelasyon sap-tanm›flt›r (30,31). Nöral dürtü yüksek ak›mda (5 lt/dak) oksijen verildi¤inde azalabilir.Hiperkapnik hastalarda düflük VT, respiratuar sürelerde k›salma ve yüksek P0.1 gözlenir(31,32).

KOAH’l› hastalarda inspirasyon zaman› (TI), ekspirasyon zaman› (TE) ve TI/TTOT sa¤l›kl›kiflilere göre azalm›flt›r. Bronflitik tip hiperkapnik hastalarda TI ve TE amfizemlinormokapnik hastalardan anlaml› düzeyde k›sa bulunmufltur (33).

KOAH’l› hastalarda hipoksik ve hiperkapnik cevab›n de¤iflkenlik göstermesinin nedenleriKOAH’l› hastalar›n aile bireyleri üzerinde yap›lan çal›flmalarla aç›klanmaya çal›fl›lm›flt›r.Hiperkapnik hastalar›n aile bireylerinde hipoksik ve hiperkapnik cevap ayn› fliddetteobstüksiyonu bulunup hiperkapni gelifltirmeyen hastalar›n yak›nlar›na oranla daha düflükbulunmufltur (34).

GAZ ALIfi-VER‹fi‹NDE BOZULMA

KOAH’l› hastalarda ventilasyon/perfüzyon (VA/Q) dengesizli¤i, solunum mekani¤indede¤iflme, pulmoner hiperinflasyon ve h›zl› yüzeyel solunum biçimi gaz al›fl veriflinde bozul-


maya ve solunum yetmezli¤ine neden olur (23). KOAH’ta hipoksemi de¤iflmez bulgu ikenhiperkapni genellikle FEV1 % 35-30 olan olgularda daha belirgindir. Bu hastalarda gazal›flveriflindeki bozulman›n fliddeti sa¤ kal›m ve hayat kalitesi ile yak›ndan iliflkilidir.

KOAH’ta hipoksemi gelifliminde en önemli mekanizma VA/Q dengesizli¤idir. Multiplinertgaz eliminasyon tekni¤i (M‹GET) ile bu hastalarda VA/Q da¤›l›m›n›n normalden farkl›oldu¤u ortaya konulmufltur (35). Bu teknik farkl› çözünürlü¤e sahip alt› inert gaz›n %5 dek-stroz içinde devaml› infüzyon ile verilerek arteriyel, kar›fl›k venöz kan ve ekspirasyonhavas›ndaki konsantrasyonlar›n›n belirlenmesi sonras›nda arteriyel- kar›fl›k venöz bas›nçoran› (retansiyon) ve ekspirasyon bas›nc› (alveoler bas›nç) – kar›fl›k venöz bas›nç (ekskresy-on) oranlar›n›n hesaplanmas› esas›na dayan›r. Alt› gaz›n retansiyon ve ekskresyon oran-lar› kullan›larak VA/Q da¤›l›m› saptan›r; y ekseninde alveoler ventilasyon ve pulmonerperfüzyon, x ekseninde 50 VA/Q skalas›n›n›n bulundu¤u logaritmik bir e¤ri oluflturulur,buna VA/Q da¤›l›m e¤risi ad› verilir (36). Normal bireyde ventilasyon ve perfüzyon log-aritmik bir skala üzerindeki VA/Q ile iliflkilendirilerek bir grafik elde edildi¤inde ventilasy-on ve perfüzyonun simetrik olarak VA/Q oran› 1 civar›nda yo¤unlaflt›¤› ve dar oldu¤ugözlenir. VA/Q oranlar› 0.1-10 aras›nda da¤›l›r. Sa¤l›kl› kiflide düflük VA/Q zonlar›nayönelen perfüzyon (sola kayma) ya da yüksek VA/Q zonlar›na yönelen ventilasyon (sa¤akayma) gözlenmez. M‹GET ile saptanan flant VA/Q oran›n›n 0 (pratikte <0.005) oldu¤ualanlar› gösterir, bronflial ve tebesian dolafl›m›n oluflturdu¤u postpulmoner flant› kap-samaz. Fizyolojik ölü bofllu¤un normal de¤eri ise ∞’dur (pratikte > 100) ve toplam alve-oler ventilasyonun % 30’undan azd›r. Ortalama VA/Q de¤erine göre da¤›l›mdakide¤iflkenlik standart sapma ile de¤erlendirilir. Log SDQ perfüzyon da¤›l›m›, log SDV ven-tilasyon da¤›l›m›d›r. Bu de¤er normalde 0.3-0.6 aras›ndad›r. Log SDQ > 0.6, log SDV >0.65 olmas› VA/Q dengesizli¤ini göstermektedir (36) (fiekil 9).

KOAH’l› hastalarda ise ventilasyon/perfüzyon oran›n›n distribüsyonu altta yatan patoloji-ye göre de¤ifliklikler gösterir. Amfizemde parankim harabiyeti sonucunda kapillerlerin deparçalanmas›yla perfüzyon bozulmufltur. Bu durumda ventilasyon/perfüzyon oran›n›nyüksek oldu¤u alanlar oluflur. Dolay›s›yla amfizemin hakim oldu¤u hastalarda hipoksemiileri dönemlere kadar hafiftir ve hiperkapni de belirgin de¤ildir. Buna karfl›l›k kronik bron-flitte havayollar› lümenindeki daralma nedeniyle ventilasyon bozulur ve ventilasyon/perfüz-yon oran› belirgin olarak azal›r. Bunun sonucunda bronflitin hakim oldu¤u hastalarda

fiekil 9. M‹GET yöntemine göre normal VA/Q da¤›l›m›


erken dönemde hipoksemi derinleflir ve hiperkapni de eklenir. Amfizem ve bronflite aitde¤iflmelerin birlikte bulundu¤u KOAH’l› hastalarda ise bununla paralel olarak ventilasy-on/perfüzyon oran› yüksek ve düflük birimler birlikte bulunur. Fizyolojik flant ve fizyolojikölü boflluk oranlar› normal kiflilere göre belirgin olarak artar (34).

M‹GET yöntemiyle yapt›klar› çal›flmalarda 4 ayr› tip VA/Q da¤›l›m› gözlenmifltir: (1) Has-talar›n büyük k›sm›nda hem perfüzyon, hem de ventilasyon için genifl, unimodal bir da¤›-l›m vard›r (%45). (2) Hastalar›n % 23’ünde normal ve düflük VA/Q alanlar›n› kapsayan bi-modal da¤›l›m, (3) Hastalar›n % 18’inde normal ve yüksek VA/Q alanlar›n› kapsayan bi-modal da¤›l›m, (4) % 14 olguda ise hem yüksek, hem de düflük VA/Q alanlar›n› kapsayanda¤›l›m gözlenmifltir. (fiekil 10) FEV1’in % 50’nin üzerinde oldu¤u hastalarda VA/Q den-gesizli¤i k›smen vard›r ve hafif dereceli bir hipoksemiye neden olur. Bundan periferik ha-vayollar›nda ortaya ç›kan yap›sal de¤iflmeler sorumludur. Hastal›¤›n orta-ileri evrelerindeise VA/Q dengesizli¤i ve ölü boflluk oran› çok daha belirgin bulunmufltur (36,37). YüksekVA/Q alanlar› hipoksemiye, düflük VA/Q alanlar› ise hipokseminin yan› s›ra hiperkapni-ye yol açar.

Ventilasyon ve kardiak outputun sabit oldu¤u durumda; VA/Q dengesizli¤i artt›kça arteriyelPO2 lineer bir flekilde azal›rken, arteriyel ve venöz PCO2 kürvilineer bir art›fl göstermektedir.VA/Q dengesizli¤inin az oldu¤u koflullarda PaCO2 çok fazla etkilenmezken, bu dengesizli¤inartt›¤› durumlarda PaCO2’de belirgin bir art›fl göstermektedir. (fiekil 11).

Ataklar s›ras›nda da VA/Q dengesizli¤i daha da artar, ancak birkaç haftal›k tedavisonras›nda düzelir. Bu bulgu ataklar s›ras›ndaki VA/Q dengesizli¤inin bir bölümününreversibl oldu¤unu, mukus t›kaçlar›, bronfl duvar› ödemi, bronkokonstriksiyon ve havahapsi gibi faktörlerle iliflkili olabilece¤ini düflündürmektedir (34).

KOAH’l› hastalarda FEV1 % 30-40’›n alt›na indi¤inde hipoksemiye hiperkapni de efllikedebilir. KOAH’a ba¤l› kronik solunum yetmezlikli hastalar›n yaklafl›k % 35’inde hiperkap-ni geliflti¤i bildirilmifltir (38).




KOAH’ta hiperkapni gelifliminde rol alan çeflitli mekanizmalar ileri sürülmüfltür. VA/Qoran›nda azalman›n yan› s›ra havayolu mekani¤inde ortaya ç›kan de¤iflmeler, pulmonerhiperenflasyon, alveoler hipoventilasyon, inspirasyon s›ras›nda solunum iflinde artma veh›zl› yüzeyel solunum biçimi gibi çeflitli faktörler KOAH’ta hiperkapnik solunum yetme-zli¤i geliflmesine neden olmaktad›r (23,39).

KOAH’l› hastalarda alveol duvar harabiyeti ve hiperenflasyon nedeniyle ventile olan alve-ol birimlerine perfüzyonun azalmas› ve solunum paternindeki de¤iflmeler ölü bofllu¤uartt›r›r, VD/VT oran› 0.4-0.5’e ç›kar. Bu durumda PaCO2’yi normal düzeyde tutabilmekiçin dakika ventilasyonunun artmas› gereklidir. Çal›flmalar ileri KOAH’l› hastalarda dakikaventilasyonunun normalden yüksek oldu¤unu göstermifltir. Dakika ventilasyonununartt›rlmas›n› sa¤layan en önemli mekanizma nöromüsküler dürtünün artmas›d›r. KOAH’l›hastalarda P0.1 de¤eri genellikle 3-4 cm H2O düzeylerine kadar artar (23).

Havayolu rezistans›nda artma, dinamik akci¤er komplians›nda azalma ve PEEPi ar›fl›nedeniyle yüksek volümlerde solumak KOAH’l› hastalarda ventilatuar pompayetersizli¤ine yol açabilir. Özellikle inspiratuar solunum yükü ile hiperkapni aras›nda anl-mal› korelasyon gözlenmifltir (40). Yap›lan çal›flmalarda dinamik hiperenflasyonun gazal›flveriflini olumsuz etkiledi¤i gözlenmifltir. Stabil KOAH’l›larda yap›lan bir çal›flmadaPEEPi ile FEV1 aras›nda negatif, PEEPi ile PaCO2 aras›nda pozitif korelasyonsaptanm›flt›r (41). H›zl› yüzeyel solunum biçimi de azalm›fl tidal volümle birlikte CO2 retan-siyonuna neden olur (23). Bu solunum biçimi ve ventilatuar pompa yetesizli¤i konusundaçeflitli görüfller ileri sürülmüfltür. En çok kabul gören görüfle göre kronik hiperkapnikKOAH’l› hastalar h›zl› yüzeyel solunum biçimini gelifltirmek yoluyla inspiratuar kas güçleri-ni koruyabilmektedir. Bu hastalarda PaCO2 düzeyini 45 mmHg’nin alt›na indirmek fliddetlidispne ve ventilatuar pompa yetersizli¤ine neden olabilmektedir (42). Ventilatuar pompayetersizli¤i sonucu geliflen kronik hiperkapni ve respiratuar asidoz ise hastal›¤›n prog-nozunu olumsuz etkileyen bir faktördür (38).

Kaynaklar1. Global initiative for chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1256-76

2. Barnes PJ, Shapiro SD, Pauwels RA. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellularmechanisms. Eur Respir J 2003; 22: 672-88

3. Hansel TT, Barnes PJ. An Atlas of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Parthenon Publishing,London 2004.

4. Takayama K, Dabbagh K, Lee HM et al. Epidermal growth factor system regulates mucin produc-tion in airways. Prc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 3081-6

5. Innes AL, Woodruff PG, Ferrando RE et al. Epithelial mucin stores are increased in the large airwaysof smokers with airflow obstruction. Chest 2006; 130: 1102-8.

6. Vestbo J, Prescott E, Palange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline andchronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group. Am J RespirCrit Care Med 1996; 153: 1530-5

7. Kanner RE, Anthonisen NR, Connett JE. Lower respiratory illnesses promote FEV1 decline in cur-rent smokers but not ex-smokers with mild chronic obstructive pulmonary disease: results from thelung health study. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 358-64

8. Lange P, Nyboe J, Appleyard M et al. Relation of ventilatory impairment anf of chronic mucus hyper-secretion to mortality from obstructive lung disease and from all causes. Thorax 1990; 45: 579-85


9. O’Donnell DE. Hyperinflation, dyspnea and exercise tolerance in chronic obstructive pulmonary disease.Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 180-4

10. Celli BR. Current thoughts regarding treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Med Clin NorthAm 1996; 80: 589-609

11. Corne S, Anthonisen NR. Lung function testing in chronic obstructive pulmoanry disease. In: ChronicObstructive Pulmonary Disease . Voelkel NF, MacNeeW (Eds). BC Decker Inc, London. 2002:257-269

12. Tuder RM, Voelkel NF. The pathobiology of chronic bronchitis and emphysema. In: Chronic ObstructivePulmonary Disease. Voelkel NF, MacNeeW (Eds). BC Decker Inc, London. 2002:90-113

13. Saetta M, Turato G, Luppi F. Inflammation in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease.In: Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Voelkel NF, MacNeeW (Eds). BC Decker Inc, London.2002:114-126

14. Hogg JC. Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmoanry disease. Lancet 2004;364: 709-21

15. Jeffery PK. Remodelling in asthma and chronic obstructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med2001; 164: 28-38

16. Moon J, du Bois RM, Colby TV et al. Clinical significance of respiratory bronchiolitis on open lung biop-sy and its relationship to smoking related interstitial lung disease. Thorax 1999; 54: 1009-14

17. Saetta M, Timens W, Jeffery PK. Pathology. Eur Respir Mon 1998; 7: 92-10118. Paré PD, Bai TR. Airway wall remodelling in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Rev 1996;

6: 259-6319. Pride NB, Milic-Emili J. Lung Mechanics. In: Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Calverley PMA,

MacNee W,Pride NB,Rennard SI (Eds). 2nd Ed. Arnold, London. 2003: 151-7120. O’Donnell DE. Ventilatory limitations in chronic obstructive pulmonary disease. Med Sci Sports Exercise21. Rossi A, Ganassini A, Polese G, Grassi V. Pulmonary hyperinflation and ventilator-dependent patients.

Eur Respir J 1997; 10: 1663-7422. Gibson GJ. Pulmonary hypertension a clinical overview. Eur Respir J 1996; 9: 2640-923. Rossi A, Poggi R, Roca J. Physiologic factors predisposing to chronic respiratory failure. Respir Care Clin

N Am 2002; 8: 379-40424. O’Donnell DE, Bertley JC, Chau LK, Webb KA. Qualitative aspects of exertional breathlessness in

chronic airflow limitation: pathophysiologic mechanisms. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:109-11525. Celli BR. Current thoughts regarding treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Med Clin North

Am 1996; 80: 589-60926. Laghi F, Tobin M. Disorders of the respiratory muscles. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 10-4827. Czaika G, Mehiri S, Grassino A. Respiratory muscles in chronic obstructive lung disease. In: Chronic

Obstructive Pulmonary Disease . Voelkel NF, MacNeeW (Eds). BC Decker Inc, London. 2002: 341-5128. Balasubramanian VP, Varkey B. Chronic obstructive pulmonary disease: effects beyond the lungs. Curr

Opin Pulm Med 2006; 12: 106-1229. Maltais F, LeBlanc P, Jobin J, Casaburi R. Peripheral muscle dysfunction in chronic obstructive pul-

monary disease. Clin Chest Med 2000; 21: 665-7730. Marchand E, Decramer M. Respiratory muscle function and drive in chronic obstructive pulmonary

disease. Clin Chest Med 2000; 21: 679-70431. Calverley PMA. Ventilatory control and breathlessness. In: Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

Calverley PMA, MacNee W, Pride NB, Rennard SI (Eds). 2nd Ed. Arnold, London. 2003: 207-2732. Tardif C, Bonmarchand G, Gibon JF et al. Respiratory response to CO2 in patinets with chronic

obstructive pulmonary disease in acute respiratory failure. Eur Respir J 1993; 6: 619-2433. Gorini M, Spinelli A, Ginanni R et al. Neural respiratory drive and neuromuscular coupling in

patients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1990; 98: 1179-8634. Rodriguez-Roisin R, MacNee W. Pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease. Eur

Respir Mon 1998; 7: 107-26


35. Roca J, Wagner PD. Contribution of multiple inert gas elimination technique to pulmonary medi-cine. 1: Principles and information content of the multiple inert gas elimination technique. Thorax1994; 49: 815-24.

36. Barbera JA, Rodriguez-Roisin R. Ventilation-perfusion mismatch. In: Chronic Obstructive PulmonaryDisease . Voelkel NF, MacNeeW (Eds). BC Decker Inc, London. 2002:292-304.

37. Rodriguez-Roisin R, Wagner PD. Clinical relevance of ventilation-perfusion inequality determindedby inert gas elimination. Eur Respir J 1990; 3: 469-82.

38. Harf A. Technique and interpretation of blood gases in stable chronic obstructive pulmonary disease.In: Clinical Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. S‹milowski T, Whitelaw WA,Derene JP (Eds). MArcel Dekker Inc. NewYork, 2002:35-52.

39. Calverley PMA. Respiratory failure in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22:26-30.

40. Molho M, Shulimzon T, Benzaray S, Katz I. Importance of inspiratory load in the assessment ofseverity of airways obstruction and its correlation with CO2 retention in chronic obstructive pul-monary disease. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 45-9.

41. Haluszka J, Chartrand DA, Grassino AE, Milic-Emili J. Intrinsic PEEP and arterial PCO2 in stablepatients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 1194-7.

42. Begin P, Grassino A. Chronic alveolar hypoventilation helps to maintain the inspiratory muscle effortof COPD patients within sustainable limits. Chest 2000; 117: 271-3.


Amerikan Toraks Derne¤i (ATS), Avrupa Solunum Derne¤i (ERS) baflta olmak üzere, Gö-¤üs Hastal›klar› disiplinine yön veren derneklerin ba¤›ms›z veya ortak yay›nlad›klar› tan› –tedavi rehberlerinde, kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›’n›n (KOAH) önemli sistemik so-nuçlar do¤urdu¤u vurgulanmakta ve KOAH bir sistemik hastal›k olarak ele al›nmaktad›r(1). KOAH’›n önemli arteriyel hipoksemi oluflturdu¤u 1980’lerden bu yana iyi bilinmekteolup, oksijen tedavisi ile bu hastalarda akci¤er fonksiyonlar›na yönelik kayda de¤er bir dü-zeltici etki oluflmaks›z›n yaflam sürelerinde uzama olabilece¤i kan›tlanmaktad›r (2,3). Otuzy›l› aflk›n bir süredir KOAH’l› baz› olgularda kilo kayb› geliflimi ve kafleksi (pink puffer tip-de) ortaya ç›kt›¤› bilinmektedir (4). Önceki bu ve benzeri tan›mlamalar günümüzde aç›k birifade ile KOAH’›n sistemik etkileri olarak adland›r›lmaktad›r (5,6).

Bir çok çal›flmada, KOAH’da baz› proinflamatuar sitokinlerin artm›fl seviyeleri [örne¤in Tü-mör Nekrozis Faktör α (TNF-α) ve onun soluble reseptörleri (s TNF-R55 ve sTNF-R75), in-terlökin 6 (IL-6) ve interlökin 8 (IL-8), akut faz reaktanlar›, örne¤in C- rektive protein(CRP)], artm›fl oksidatif stres ve baz› inflamatuar hücrelerin aktivasyonu (örne¤in nötrofiller,monositler ve lenfositler) ortaya konmufltur (5,6). Meta analiz sonuçlar›na dayand›r›lan yo-rumlar KOAH’›n sistemik inflamasyonla ilgili oldu¤u sonucunu ortaya koymaktad›r (7).

Bu konuda birkaç önemli soru hala yan›t beklemektedir. Bunlardan bir tanesi tüm KO-AH’l›lar›n m› veya yaln›zca bir subgrubunun mu sistemik inflamasyon sergiledi¤idir? Buhastal›¤›n sistemik inflamasyon sergileme özelli¤i olan bir fenotipi örne¤in amfizem varl›-¤› veya yoklu¤u söz konusu mudur? ‹kincisi sistemik inflamasyonun kantitatif veya kalita-tif varyasyonlar› var m›d›r? Akut alevlenmelerde oldu¤u gibi zamam zaman bu inflamas-yon de¤iflim göstermekte midir? Umut edilen, özellikle tedavi ile bu de¤iflimin sa¤lanmas›ve kal›c› olmas›d›r (8).

KOAH’DA S‹STEM‹K ‹NFLAMASYONUN KAYNA⁄I

KOAH’da sistemik inflamasyonun kayna¤› olarak ortaya konabilecek tek bir mekanizmaolmay›p, bu konuyu aç›klay›c› bir kaç mekanizmadan bahsedilir:

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA S‹STEM‹K ETK‹LER

M. Sinan ERG‹NEL

73

1. Sigara içimi, KOAH’da ana risk faktörüdür ve sistemik inflamasyona neden olur. KO-AH oluflmad›¤›nda bile sigara içimi inflamasyon nedeni olarak önemli rol oynar. Bu siste-mik inflamasyonun sigara içicilerde atereskleroza art›r›c› katk›da bulundu¤una inan›l›r. Bu-na karfl›n KOAH olgular›nda smoker veya ex-smoker olup olmad›¤› sistemik inflamasyondüzeyinde anlaml› etki ¤östermez (7). Sigara içimi muhtemelen KOAH’da sistemik infla-masyonu aç›klay›c› yegane mekanizma de¤ildir.

2. KOAH’da sistemik inflamasyonu aç›klamaya yönelik alternatif bir mekanizmaya göre;akci¤er parenkiminde ortaya ç›kan inflamatuar proces sistemik sirkulasyona saç›l›r ve/ve-ya farkl› inflamatuar hücrelerin aktivasyonuna veya ortaya ç›kmas›na katk› sa¤lar. Bu hi-potezi ortaya atanlar; inflamatuar hücre say›lar›n› indüklenmifl balgam (lokal inflamasyongöstergesi) ve plazmada (sistemik inflamasyon göstergesi) k›yaslam›fllard›r (9). Orta dere-celi KOAH ve sigara içicisi normal akci¤er fonksiyonlar›na sahip bireyler aras›nda akci¤erve periferal sirkulasyonda bu inflamatuar markerlar›n düzeyleri aras›nda anlaml› bir farkbulamad›lar ve KOAH’›n sistemik inflamasyonu, lokal kompart›mandan inflamatuar medi-atörlerin afl›r› sal›m› neticesinde oluflmamaktad›r yorumuna vard›lar. Bu inflamatuar cevaplokal ve sistemik kompart›manlarda farkl› flekillerde düzenlenmektedir sonucuna ulaflt›lar.Bu çal›flma bu tip çal›flmalara bafllang›ç teflkil etmesi aç›s›ndan yarar sa¤lamakla beraberbir çok limitasyon içermekteydi. Küçük bir çal›flma grubunda gerçeklefltirilmesi, kontrolgrubunun çok iyi seçilememifl olmas› bunlar›n bafl›nda geliyordu.

3. Di¤er potansiyel mekanizma, KOAH’da sistemik inflamasyona teorik olarak katk› sa¤-layabilen doku hipoksisi kaynakl›d›r. Bu aç›klamay› ortaya atan bir grup araflt›r›c› arteriyelhipoksemi ve sirküle eden TNF-α düzeyleri ve onun soluble reseptörleri sTNF-R55 vesTNF-R75 seviyelerini KOAH’l› 27 olgu ve sa¤l›kl› 15 kontrol grubunda çal›flt›lar (10).TNF-α, sTNF-R55 ve sTNF-R75 seviyeleri KOAH’l› olgularda anlaml› yüksekdi ve bunla-r›n tamam›nda arteriyel hipokseminin siddeti ile korelasyon gösteriyordu. Bu durum sa¤-l›kl› bireylerden oluflan kontrol grubunda gösterilmedi. Bu gözlem daha genifl çal›flmalar ileteyit edilirse, yaflam sürelerinde art›fl sa¤lad›¤› bilinen uzun süreli oksijen tedavisi (USOT)yaklafl›m›, bu pozitif katk›y› sistemik inflamasyonu azaltarak sa¤lamaktad›r yorumuna yak-lafl›labilir.

4. ‹skelet kaslar›, KOAH olgular›nda özellikle egzersiz esnas›nda sistemik inflamasyonunbir baflka potansiyel alan› olabilir. KOAH’l› ve kontrol grubu içeren bir çal›flmada egzersizesnas›nda plazma TNF-α seviyelerinin önceki düzeyleri ile k›yasland›¤›nda KOAH grubun-da art›fl oldu¤u tesbit edildi (11). Di¤er çal›flmalarda da iskelet kas›n›n, KOAH’da sistemikinflamasyona katk› sa¤lar niteli¤i ortaya konmufltur (12,13).

5. Kemik ili¤i de sistemik inflamasyon kayna¤› olarak kabul edilmektedir. Kronik sigaraiçiminin kiflilerde lökositoz nedeni oldu¤u ve sirküle eden polimorfonükleer lökositlerdefenotipik de¤iflikliklere neden oldu¤u bilinmektedir. Bu kiflilerde beyaz kürelerin artm›flband formlar›n›n daha yüksek oranda myeloperoksidaz ve L-selektin sal›n›m› yapt›¤› kabuledilmektedir (14). Sigara içimi akci¤er mikrovasküler yata¤›nda polimorfonükleer lökosit-lerin sekestrasyonuna neden olarak oksidatif yükün art›fl›na neden olmaktad›r (15). Siga-ra içimi kaynakl› artm›fl say›da immatür polimorfonükleer lökositler KOAH’l› olgulardakronik akci¤er inflamasyonuna katk› sa¤lamaktad›r (14). Tüm bu çal›flma sonuçlar›na kar-fl›n, kemik ili¤inin bu olgulardaki rolü henüz tam aç›kl›¤a kavuflmam›flt›r.

74 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Sistemik Etkiler

KOAH’IN S‹STEM‹K ETK‹LER‹

KOAH gibi bir hastal›¤›n sistemik etkileri, primer hastal›¤›n özellikleri ile iliflkili olarak ak-ci¤er d›fl› yap› ve organlarda ortaya ç›kan yap›sal ya da biyokimyasal de¤iflimleri ortayakoyar.

KOAH’›n sistemik etkileri; sistemik inflamasyon, nütrisyonel anormallikler, iskelet disfonk-siyonu ve di¤er potansiyel sistemik etkiler olmak üzere 4 ana bafll›kta toplanabilir (Tablo1) (5).

Sistemik ‹nflamasyon; oksidatif stres, akti-ve olmufl inflamatuar hücreler ve sitokin-akut faz proteinlerinin plazma düzeylerin-de art›fl ile aç›klan›r.

Oksidatif stres, reaktif oksijen radikallerinden kaynaklanan tüm fonksi-yonel ya da yap›sal de¤ifliklikleri ifadeeder. Bu mekanizman›n hasarlay›c› etkisi-ni engellemede kan ya da dokular›n anti-oksidan kapasitesinin belirleyici oldu¤u birgerçektir. Bir çal›flmada, hem sa¤l›kl› kro-nik sigara içicilerde hem de KOAH’l› ol-gularda ortalama troloks eflde¤eri antiok-sidan kapasite düzeyinin, sigara içmeyensa¤l›kl› bireylerin düzeyinden belirgin dü-flük oldu¤u, lipit peroksidasyon ürünleri-nin de yüksek oldu¤u gösterilmifltir. Buoksidan antioksidan dengesizli¤i atak s›ra-

s›nda daha belirgin olarak ortaya ç›kmaktad›r (16).

‹nflamatuar hücreler; KOAH’l› olgularda nötrofil ve lenfositler baflta olmak üzere inflama-tuar hücrelerde de¤ifliklikler oldu¤u pek çok çal›flma ile ortaya konmufltur. KOAH olgula-r›nda dolaflan nötrofillerdeki Mac-1’in ekspresyonundaki art›flda oldu¤u gibi baz› adezyonmoleküllerinin ekspresyon paterni de¤iflikli¤e u¤ramaktad›r. Adezyon moleküllerinin eks-presyonunda tesbit edilen bu tip de¤ifliklikler KOAH’›n alevlenme peryodunda devam et-memektedir (17). Bu tesbit alevlenme döneminde nötrofil sekestrasyonunun pulmoner do-lafl›mda oldu¤unu akla getirmekte ve serum düzeyi düflük saptanan SICAM-1 nedeniyle deendotel disfoksiyonuna iflaret etmektedir. Stabil KOAH olgular›nda lenfositlerde yer alansitokrom oksidaz aktivitesi, sa¤l›kl› sigara içmeyen bireylerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda artm›fl ola-rak bulunmufltur (18). Bu bulgu di¤er inflamatuar patolojilerde de ortaya konmakta ve bulenfosit aktivasyonunun bu patolojiler için nonspesifik bir marker olabilece¤i söylenmekte-dir. KOAH olgular›nda iskelet kas sisteminde de benzer bulgular ortaya konmufltur. KO-AH’da pulmoner inflamatuar yan›t, CD4+ / CD8+ oran›ndaki azalma ile karakteristik özel-li¤ini ortaya koymaktad›r. Farkl› çal›flmalarda özellikle a¤›r sigara içicilerinde CD8+ T hücrealt grubunda art›fl, CD4+ T hücre alt grubunda ise azalma oldu¤u ve bu tablonun sigara b›-rak›ld›ktan sonra devam etmedi¤i bildirilmifltir (19). Ulafl›lan yorum; sigara duman›n›n dola-flan immünoregülatuar T hücrelerinin say›lar›nda de¤ifliklik nedeni oldu¤u fleklindedir.

Tablo 1. KOAH’›n sistemik etkileriSistemik inflamasyon- Oksidatif stres- Aktive olmufl inflamatuar hücreler- Sitokin ve akut faz proteinlerin plazma düzeylerinde

art›flNütrisyonel anormallikler- ‹stirahat enerji harcamas›nda art›fl- Anormal vücut kompozisyonu- Anormal aminoasit metabolizmas›‹skelet kas disfonksiyonu- ‹skelet kas kayb› - Anormal yap› / fonksiyon- Egzersiz k›s›tlanmas›Di¤er potansiyel sistemik etkileri- Kardiovasküler sistem üzerine etki- Sinir sistemi üzerine etki- ‹skelet sistemi üzerine etki

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Sistemik Etkiler 75

Artm›fl proinflamatuar sitokin düzeyleri: KOAH’l› olgular›n, stabil döneminde de görül-mekle beraber as›l akut alevlenme dönemlerinde belirgin olarak tesbit edilen periferal do-lafl›mda artm›fl proinflamatuar sitokin düzeyleri dikkat çekici bir bulgu olup, KOAH’›n sis-temik etkilerinin iflareti say›labilecek sistemik inflamasyonun önemli bir göstergesidir.

KOAH’l› olgular›n periferal sirkülasyonunda, düzeylerinde art›fl bildirilen proinflamatuar si-tokinlerin ve akut faz reaktanlar›n›n bafll›calar›; TNF-α ve solubl reseptörleri (sTNF-R55 vesTNF-R75), IL-6, IL-8, C-reaktif protein, lipopolisakkarid ba¤lay›c› protein, Fas ve Fas li-gand’d›r (20).

Hava kirlili¤ine reaksiyoner olarak sa¤l›kl› bireylerde oluflan inflamatuar yan›t profilinin,KOAH’l›lardaki sitokin profiline benzerlik göstermesi, hava kirlili¤ine karfl› oluflan yan›t›nda sistemik inflamatuar yan›tla birlikte olufltu¤u sonucunu do¤urmaktad›r. KOAH’l› olgu-lar›n, özellikle kilo kayb›n›n belirgin seyretti¤i klinik tablolar›nda monositlerce TNF-α üre-timi daha belirgin olarak ortaya ç›kmaktad›r. Kilo kayb›n›n patogenezinde periferal mono-sitlerce afl›r› TNF-α üretimi sorumlulu¤u yads›namayacak bir aç›klay›c› yaklafl›m olma özel-li¤ini korumaktad›r (21).

Nütrisyonel Anormallikler

Çok say›daki çal›flma ile KOAH’l› olgularda nütrisyonel anormalliklerin oldu¤u bilimsel birgerçek olarak literatüre kazand›r›lm›flt›r (22,23,24,25).Asl›nda zay›flama pek çok kronik has-tal›kda, mevcut klinik tabloya efllik eden önemli bir sistemik bulgudur. KOAH’l› olgular›nönemli bir k›sm›, klinik seyirlerini olumsuz etkileyecek düzeyde kötü beslenmektedir. Kriterolarak, vücut a¤›rl›¤›n›n ideal kilonun %90’›n›n alt›nda kalmas› göz önünde tutuldu¤unda,KOAH olgular›n›n %20-50’si kötü beslenme s›n›rlar› içerisinde yer almaktad›r (23).

Bu nütrisyonel anormallikler kapsam›nda baz› de¤iflimler göze çarpmaktad›r: Kalori al›-m›nda, bazal metabolizma h›z›nda ve vücut kompozisyonunda de¤iflim bu anormalliklerin3 ana bafll›¤›n› oluflturmaktad›r.

Aç›klanamayan kilo kayb›; nütrisyonel anormallikler içinde yer alan, KOAH olgular›n›n enbelirgin bulgular›ndan birisidir. ‹leri dereceli KOAH’l› ve solunum yetmezlikli KOAH olgu-lar›nda daha yayg›n olarak (olgular›n yaklafl›k %50’si) ortaya ç›kan bir klinik bulgu olup,hafif-orta fliddetli KOAH olgular›nda bu oran %10-15 olarak bildirilmektedir (23).

KOAH olgular›nda klinik bulgu olarak ortaya ç›kan kilo kayb›n›n, ya¤ kitlesi kayb›ndan zi-yade iskelet kas kitle kayb› kaynakl› oldu¤u kabul edilir. Klinik olarak belirgin kilo kab› göz-lemlenmese de KOAH olgular›nda ya¤s›z kitle, ya¤ kitlesi ve kemik mineral içeri¤i gibi vü-cut kompozisyon de¤iflikliklerinin olufltu¤u kabul edilen bilmsel gerçeklerdir. Ya¤s›z vücutkitlesinin (FFM) vücut kitle kayb›n›n belirlenmesinde daha objektif veri sundu¤u kabul edi-lir. Özellikle KOAH olgular›nda FFM azalmas›, bu olgular›n solunum ve periferal kas fonk-siyonlar›n›, egzersiz kapaitelerini ve genel sa¤l›k durumlar›n› olumsuz olarak etkisi alt›naalmaktad›r (22).

Malnütrisyon literatürde terminolojik olarak, anormal diyet al›m› veya g›da maddelerininanormal absorbsiyonundaki durumlar için kullan›l›rken, kafleksi terimi ise normal kalori al›-m›na karfl›n nütrisyonel anormalliklerin mevcudiyeti olarak tan›mlan›r. Pek çok çal›flma so-


nucunun da ortaya ç›kard›¤› gibi; KOAH olgular›n›n zay›flamalar›, kilo kaybetmeleri malnüt-risyondan ziyade kafleksiye ba¤l› olarak aç›klanmaktad›r. KOAH olgular› malnütrisyonlu ol-gular›n aksine normal veya üzeri kalori almakta, metabolik h›zlar› da malnütrisyonlular›n ter-sine artm›fl olarak gözlemlenmektedir (5). En önemlisi nütrisyonel deste¤e verdikleri klinik ya-n›t, malnütrisyonlu olgulardan beklenenin aksine s›kl›kla kötü gerçekleflmektedir.

KOAH olgular›ndaki bu nütrisyonel bozukluklar›n kaynaklar›n› ortaya koymada, henüztam netlik kazanm›fl, kabul görmüfl görüfller ortaya ç›kmam›flt›r. KOAH olgular›nda ener-ji sarf›, kalori al›m›n› aflt›¤›nda nütrisyonel dengesizlik oluflmaktad›r. KOAH olgular›nda ka-lori al›m yetersizli¤i, akut alevlenme peryotlar› d›fl›nda kilo kayb›n› aç›klamada tek bafl›natatmin edici bir unsur olarak görülmemektedir. Solunum iflindeki art›fla paralel geliflen so-lunumla iliflkili enerji tüketimi, metabolik ve fonksiyonel kapasitelerdeki bozulma ile ba¤-lant›l› negatif enerji dengesi de kilo kayb›n› aç›klamada yer verilmesi gereken di¤er meka-nizmalar olarak göze çarpmaktad›r.

KOAH olgular›nda gözlenen bazal metabolizma h›z›ndaki art›fl› aç›klay›c› mekanizma net ola-rak ortaya konmam›flt›r. KOAH’›n temel karekteristi¤i olan solunum iflindeki art›flla iliflkilen-dirilen, solunum kaslar›n›n artm›fl oksijen tüketimi (VO2), bazal metabolizma h›z art›fl›n› izahetmekte kullan›lmaktad›r. Ancak solunum kaslar› d›fl›ndaki kas gruplar›nda, örne¤in bacakkaslar›nda da, KOAH olgular›n›n sa¤l›kl› kontrol grubu ile k›yasland›¤›nda artm›fl VO2 sergi-lemeleri, KOAH olgular›n›n solunum kaslar› d›fl›nda da biyoenerjitik anormalliklere sahip ol-du¤unu göstermektedir (26). Bu tip biyoenerjitik anormallikler; doku hipoksisi ve/veya sis-temik inflamasyon zemininde kendilerine aç›klay›c› mekanizmalar bulmaktad›rlar.

KOAH olgular›nda metabolizma h›z›ndaki art›fla katk› sa¤lay›c› nitelikte olan farkl› meka-nizmalar da söz konusudur. ‹nflamatuar mediatörlerin düzeylerinde art›fl ile metabolizmah›z› aras›nda korelasyon mevcuttur. Bronkodilatör tedavide s›k olarak yer alan ß2–agonist-ler metabolizma h›z›n› art›r›c› etkiye sahip farmakolojik ajanlar olarak bilinmektedir. Dokuhipoksisi de metabolizma h›z›ndaki art›fla katk› sa¤lay›c› bir baflka parametre olarak kabulgörmektedir. Nitekim bu klinik tesbit yaln›z KOAH olgular›nda de¤il, doku hipoksisininoluflumuna neden olan konjestif kalp yetmezli¤inde de gözlemlenmektedir. KOAH’da ki-lo kayb›n›n insidans›n›n hipokseminin derinli¤i ile artt›¤› da bilinen bir baflka gerçektir (5).

KOAH’da kilo kayb›n›, FEV1 ve PaO2 gibi pulmoner fonksiyon kayb›n›n›n derecesini or-taya koyan parametrelerden ba¤›ms›z bir prognostik gösterge olarak kabul eden farkl› çal›fl-malar mevcuttur (27). Bu tip çal›flmalar, kilo kayb›n›n bu kronik hastal›¤›n sonucu mu yoksaba¤›ms›z bir prognostik faktörü mü oldu¤u sorusuna yan›t bulma çabalar›ndan ilham alm›fl-t›r. Sonuç olarak, uygun tedavi yaklafl›mlar› ile vücut a¤›rl›¤›n›n geri kazan›lmas›n›n, di¤erfonksiyonel parametrelerde düzelme sa¤lanmaks›z›n da bu hastal›kda prognozu iyilefltirdi¤iortaya konmufltur (27). Yine bir baflka çal›flmada, KOAH’l› olgular beden kitle indekslerine(BK‹) göre grupland›r›ld›klar›nda, mortalitenin belirlenmesinde düflük BK‹’nin di¤er pulmonerfonksiyonel parametrelerden ba¤›ms›z bir risk faktörü oldu¤u kan›tlanm›flt›r (28).

KOAH’l› olgulardaki kilo kayb›na dikkat çeken çal›flmalardan ç›kar›labilecek sonuçlar› fluflekilde özetleyebiliriz: Kilo kayb›, iskelet kas kitle kayb› ile birlikte; iskelet kas disfonksiyo-nu, nefes darl›¤› ve egzersiz kapasitesinde azalmalara neden olmaktad›r. Bu durum düflükvücut a¤›rl›¤› ve kötü prognozla karakterize bir klinik tabloyu tariflemektedir. KOAH olgu-


lar›nda hasta izleminde yaln›zca pulmoner disfonksiyona iflaret eden parametrelere ilgigöstermek yetersiz klinik yaklafl›m sergilemeye eflde¤erdir. Kilo kayb›n›n düzeltilmesi KO-AH’›n tedavi prensipleri aras›nda vazgeçilmez bir unsur olmal›d›r (28).

‹skelet Kas Disfonksiyonu (‹KD)

KOAH olgular› s›kl›kla egzersiz intolerans› ve dispneden yak›n›rlar. Egzersiz intolerans›n›nalt›nda hava ak›m› obstrüksiyonuna ikincil geliflen solunum iflinde artmadan kaynaklanandispnenin yatt›¤› kabul edilir (29). KOAH’l› olgular›n pek ço¤unun, egzersizi; dispne his-sinden çok, bacaklarda geliflen yorgunluk nedenli b›rakt›klar›n›n gösterilmesi, KOAH’dasolunum kaslar› d›fl›ndaki iskelet kas›n›n anormal oldu¤una iflaret eden ilk gözlem olmas›aç›s›ndan önem arz eden bir tesbit olarak literatüre geçmifltir (30,31). KOAH’l›lardaki is-kelet kas kitle kayb›n›n hücresel ve moleküler mekanizmalar› tam ayd›nlat›lm›fl durumdade¤ildir. Çeflitli çal›flmalar ile KOAH’l› olgularda ‹KD’nin yayg›n oldu¤u ve bu durumun eg-zersiz kapasitesi ve yaflam kalitesini olumsuz etkiledi¤i ortaya konmufltur. ‹KD’nin gelifli-minden sorumlu tutulan 2 mekanizma söz konusudur. Birincisi; net kas kitle kayb›d›r veintrensek musküler fenomen olarak adland›r›l›r. Di¤er aç›klay›c› mekanizma ise kalan kaslar›ndisfonksiyon ya da malfonksiyonudur. Kas malfonksiyonu; mitokondrial anormallikler ve kon-traktil protein kayb› gibi intrensek kas de¤iflimlerine hem de hipoksi, hiperkapni, asidoz gibi eks-ternal de¤iflimlere ikincil ortaya ç›kabilmektedir (32).

KOAH olgular›nda geliflen ‹KD’nu aç›klay›c› mekanizmalar sedanter yaflam fleklinden, is-kelet kas apoptozisine, sistemik inflamasyondan anormal nitrik oksit regülasyonuna kadar10’u aflk›n mekanizma ile ayd›nlat›lmaya çal›fl›lmaktad›r (Tablo 2) (5).

KOAH olgular›n›n nefes darl›¤› nedeni ile benimsedikleri fiziksel inaktivite fleklindeki se-danter yaflam tarz› kas kitlesinde, kaslar›n güç oluflturma kapasitelerinde azalmaya, halsiz-lik hissine ve direngenlikte azalmaya neden olur. Egzersiz uygulamalar›n›n kas fonksiyon-lar›nda düzelmeler do¤urdu¤unun tesbit edilmesi, sedanter yaflam›n ‹KD’ye katk› sa¤layanbir faktör oldu¤unun kan›t› olmakla beraber, etkin bir rehabilitasyon pro¤ram›ndan sonrabile kas fizyolojisinin tümüyle normale gelemiyor olmas› da ifade edilmesi gereken bir bafl-ka gerçektir. Zaten kaslarda ortaya ç›kan baz› biyokimyasal anormallikler de sadece fizik-sel inaktivite ile aç›klanamamaktad›r (18).

‹KD gelifliminde sistemik inflamasyonun önemli bir mekanizma oldu¤u mutlakt›r. KOAH’l›olgularda de¤iflen ölçülerde .TNF-α’y› içeren proinflamatuar sitokin düzeylerinde art›fl var-d›r (20). Bu sitokinler farkl› flekillerde iskelet kaslar›n› etkilemektedir. TNF-α, transkripsi-yon faktörü nükleer faktör- κB’yi aktive eder, miyozin a¤›r zincirini U/P kompleksi (ubi-quitin/proteasome) arac›l›¤› ile parçalar (33). Ayr›ca TNF-α; çeflitli gen ekspresyonlar›n›indükleyerek inflamatuar kaskada katk› yapar, artm›fl apoptozisi indükler.

Tablo 2. KOAH’da ‹skelet Kas Disfonksiyonun potansiyel mekanizmalar›Sedanter yaflam Anormal nitrik oksit regülasyonuNütrisyonel anormallikler/kafleksi SigaraDoku hipoksisi Bireysel duyarl›l›kSistemik inflamasyon Hormonal de¤ifliklikler‹skelet kas apoptozisi Elektrolit de¤ifliklikleriOksidatif stres ilaçlar


Doku hipoksisinin kaflekside oldu¤u gibi ‹KD oluflumunda da rol üstlendi¤i çeflitli gözlem-ler neticesine dayand›r›lmaktad›r. Kas hücrelerinde kronik hipoksi kaynakl› olarak proteinsentezi bask›lan›r, bu durum aminoasit kayb›na yol açarak kontraktil proteinlerden miyo-zin a¤›r zincir izoformlar›nda ekspresyon azalmas› sonucunu do¤urur (34,35). KOAH ol-gular›nda hipokseminin derecesi ile orant›l› yap›sal ve fonksiyonel de¤iflimler olmaktad›r.Yap›sal de¤iflimlerin bafl›nda tip 1 liflerde azalma, fonksiyonel de¤iflimlerin bafl›nda mito-kondrial sitokrom oksidaz’›n upregülasyonu gelir (18).

Oksidatif stres veya baflka bir deyimle oksidanlar kas yorgunlu¤una neden olmakta ve pro-teolizisi h›zland›rmaktad›r. KOAH olgular›nda glutatyon regulasyonunun iskelet kaslar›ndabozulmas› buna neden olarak gösterilmektedir (36).

Nitrik oksit; L-arginin aminoasitinden sentez edilen, büyük bir oksidan kapasiteye sahipolan serbest bir radikaldir. Nitrik oksit sentezinde yer alan 3 farkl› nitrik oksit sentetaz(NOS) enzimi bulunmaktad›r (37). Bu 3 farkl› NOS insan kas hücrelerinden eksprese ola-bilir. NOS I (nöronal) ve NOS III (endotelial) yap›sal olarak eksprese oluken, NOS II (iNOS)sitokin , oksidan, hipoksi gibi çeflitli uyaranlara yan›t olarak eksprese olur. Doku hipoksi-si ile birlikte sistemik inflamasyon iskelet kas›nda iNOS ekspresyonunu upregüle eder. Nit-rik oksit, superoksit ile reaksiyona girer ve proteinlerin çeflitli sülfidril gruplar›n› modifiyeeden reaktif bir substrat olan peroksinitrit oluflur (38). Sonuç olarak kasta nitrotirozin kon-santrasyonu artar, U/P sistem arac›l›¤› ile protein degradasyonu kolaylaflabilir ve/veya is-kelet kas apoptozisi geliflebilir (39). iNOS indüklendi¤inde konraksiyon yetersizli¤ine deyol açar ve sonuç olarak egzersiz intolerans›na neden olur.

‹skelet Kas Apoptozisi: Programlanm›fl hücre ölümü (apoptozis) miyozit gibi multinükleerhücrelerde, hücre atrofisi olarak ortaya ç›kar. KOAH olgular›ndaki aç›klanamayan kilokayb› bulgusunu, iskelet kas atrofisi ile aç›klama yolunu seçmek çok da yanl›fl bir yaklafl›mde¤ildir. KOAH’da apoptozisi tetikleyebilen, hipoksi, sistemik inflamasyon, oksidatif stresgibi uyar›c› mekanizmalar asl›nda konjestif kalp yetmezli¤i gibi di¤er kronik hastal›klardada ortak çarpan olarak yer ald›klar› için, apoptozisin ‹KD gelifliminde bu tip patolojilerinhepsinde ortak bir yol oldu¤u kabul edilmektedir.

KOAH gelifliminde temel risk faktörü olan sigara duman› ayn› zamanda net bir flekilde sis-temik dolafl›ma ulaflmakta ve iskelet kas›na zararl› etkileri bulunan çok say›da maddeyiiçermektedir. Bu maddelerden biri olan nikotin, tümör growth faktör (TGF)- ß1 gibiönemli growth faktörlerin ekspresyonunu de¤ifltirebilmekte ve nöromusküler kavflakta ase-til kolin reseptörleri için asetil kolin ile yar›flmaya girmektedir. Bu mekanizma yard›m›yladirekt olarak kas kontraksiyonu üzerine etki edebilmektedir (40,41).

KOAH olgular›n›n kilo kayb›nda, genetik faktörlerin rol oynayabilece¤i görüflü genetik du-yarl›l›k temeline dayand›r›lmaktad›r. Genetik duyarl›l›ktan potansiyel sorumlu genler çal›fl-malar sonucu ortaya konmufltur. Bunlar ACE (anjiotensin-konverting enzim) geni, çeflitlitranskripsiyon faktörleri (MyoD, MEF-2), histon asetilasyon/deasetilasyon ile iliflkili prote-inleri kodlayan genler olarak s›ralanabilir. ACE geninin KOAH’l› olgularda sa¤ ventrikülhipertrofisinin geliflmesinde etkili oldu¤u bilinmekte olup, ACE inhibitörlerinin kas kitlesin-deki azalmay› düzeltebilece¤i ve egzersiz kapasitesinde iyileflme ortaya koyabilece¤i göste-rilmifltir (42,43).


KOAH olgular›nda hormonal yollar›n regülasyonunda baz› de¤ifliklikler ortaya ç›kmaktad›r.Ancak KOAH’l› olgulardaki endokrin de¤ifliklikler çok az dökümante edilmifltir. En çok dik-kat çeken anabolik hormonlardaki azalmad›r. Bu hormonlar›n azalm›fl düzeyleri anabolik ya-n›t›n yetersizli¤inin kan›t› kabul edilir. Serum testosteron, growth hormon düzeyleri ile plaz-ma leptin düzeyleri KOAH’l› olgularda düflük bulunmaktad›r (44,45). Sözü edilen bu hor-monlar›n kas kitlesi ve vücut a¤›rl›¤›n›n kontrolünde rol ald›klar› bilinen gerçeklerdir.

KOAH tedavisinde yer alan ß2 agonistler, hem oksijen tüketimini artt›rarak hem de ok-sidatif stres oluflturarak, oral kortikosteroidler ise iskelet kas güçsüzlü¤ü oluflturarak, KOAH’l› olgularda kas fonksiyonlar› üzerine olumsuz etki olufltururlar.

Di¤er Sistemik Etkiler

Bu bafll›k alt›nda kardiovasküler etkiler, sinir sistemi etkileri ve iskelet sistemi üzerine etki-ler söz konusu edilir.

KOAH ve koroner arter hastal›¤›, sigara içimi, ileri yafl, inaktivite gibi ortak risk faktörle-rine sahiptir. Bundan ötürü KOAH’l› olgularda, koroner arter hastal›¤› az›msanmayacakoranlara ulafl›r. KOAH gerçekten ateroskleroz için önemli bir risk faktörüdür. KOAH’l›olgular›n akci¤er doku örneklerinde endotelyal fonksiyon bozuklu¤u gösterilmifltir. Benzerflekilde renal dolafl›ma ait endotelyal fonksiyonun da anormal oldu¤u bildirilmifltir (46,47).

Sinir sistemi etkileri; KOAH olgular›nda, yüksek rak›mda yaflayanlarda izlenen beynin bi-yoenerjitik mekanizma de¤iflikli¤i gözlenmektedir. Kronik debilizan bir hastal›k olarak ka-bul edilebilen KOAH’a fizyolojik yan›t olarak geliflen depresyon da bir potansiyel etkile-nim olarak kabul edilebilir. Ayr›ca KOAH olgular›nda otonomik sinir sistemi de¤iflimleri deyaflanmaktad›r. Bunun tipik örne¤i KOAH olgular›nda serum leptin düzeyinin belirgin dü-flüklü¤ü ve bu durumun düflük vücut a¤›rl›¤› ile korele olmas›d›r. KOAH’l›larda leptininnormal sirkadiyen ritminin regülasyonunun bozuldu¤u gösterilmifltir (44,45).

‹skelet sistemi üzerine etki; KOAH olgular›nda osteoporoz insidans› artm›flt›r (48). Malnüt-risyon, sedanter yaflam, sigara içimi, steroid kullan›m›, sistemik inflamasyon gibi faktörle-rin osteoporoz geliflimine katk› sa¤lad›¤› kabul edilir. Osteoporotik bir kemi¤in, amfizema-töz bir akci¤ere anatomik olarak çok benzedi¤i yorumlar› yap›lmaktad›r.

KOAH’›n çok önemli sistemik etkileri mevcut olup, klinik ve prognoz de¤erlendirmelerin-de bu ekstrapulmoner etkilere yönelik yaklafl›m sergilemek mutlak zorunluluktur.

Kaynaklar1. Celli BR, MacNee W, Agusti AG, Anzueto A, Berg BR, Buist AS, Calverley P, Chavannes N, Dillard

T, Fahy B,et.al. Standarts for fhe diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of theATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-46.

2. Reportof the Medical Research Council Working Party. Longtermdomiciliary oxygen therapy in chro-nic hypoxic cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet 1981; i: 681-5.

3. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemicchronic obstructive lung disease: a clinical trial. Ann Intern Med 1980; 93: 391-8.

4. Traver GA, Cline MG, Burrows B. Predictors of mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a15-year follow up study. Am Rev Respir Dis 1979; 119: 895-901.


5. Agusti AG, Noguera A,Sauleda J, Sala E, Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronic obstructivepulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21: 347-60.

6. Wouters EF, Creutzber EC, Schols AM. Systemic effects in COPD. Chest 2002; 121: 127-130.7. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary disea-

se and systemic inflammation: a systematic review and meta-analysis. Thorax 2004;59: 574-580.8. Agusti A. Chronic obstructive pulmonary disease A systemic Disease. Pro Am Thorac Soc 2006;3:478-483.9. Vernooy JH, Kucukaycan M, Jacobs JA, et al. Local and systemic inflammation in patients with chronic

obstructive pulmonary disease: soluble tumor necrosis factor receptors are increased in sputum. Am JRespir Crit Care Med 2002; 166; 1218-24.

10. Takabatake N, Nakamura H, Abe S, et al. The relationship between chronic hypoxemia and activationof the tumour necrosis factor-alpha system in patients with chronic obstructive pulmonary disease. AmJ Respir Crit Care Med 2000; 161: 1179-84.

11. Rabinovich RA, Figueras M, Ardite E, et al. Increased tumour necrosis factor-alpha plasma levels duringmoderate-intensity exercise in COPD patients.Eur Respir J 2003; 21: 789-94.

12. Couillard A, Maltais F, Saey D, et al. Exercise-induced quadriceps oxidative stres and peripheral mucledysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: 1664-9.

13. Koechlin C, Couillard A, Cristol JP, et al. Does systemic inflammation trigger local exercise-induced oxi-dative stres in COPD? Eur Respir J 2004; 23: 538-44.

14. Van Eeden SF, Hogg JC. The Ressponse of human bone marrow to chronic cigarette smoking. Eur Res-pir J 2000; 15: 915-21.

15. MacNee W,Wiggs B, Belzberg AS, et al. The effects of cigarette smoking on neutrophil kinetics in hu-man lung. N Engl J Med 1989; 321: 924-28.

16. Rahman I, Morrison D, Donaldson K, et al. Systemic oxidative stres in asthma, COPD, and smokers.Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1055-60.

17. Noguera A, Busquets X, Sauleda J, et al. Expression of adhesion molecules and G proteins in circulatingneutrophils in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1664-8.

18. Sauleda J, Garcia-Palmer FJ, Wiesnar R, et al. Cytochrome oxidase activity and mitochondrial gene ex-pression in skeletal muscle of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Ca-re Med 1998; 157: 1413-141.

19. Costabel U, Bross KJ, Reuter C, et al. Alterations in immunoregulatory T-cell subsets in cigarrette smo-kers. A phenotypic analysis of broncho-alveoler and blood lymphocytes. Chest 1986; 89: 39-44.

20. Di Francia, Barbier D, Mege JL, et al. Tumor necrosis factor alfa levels and weight loss in chronic obs-tructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1453-5.

21. De Godoy I, Donahoe M, Calhoun WJ, et al. Elevated TNF-alfa production by peripheral blood monocy-tes of weight-losing COPD patients. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153 :633-7.

22. Schols AM, Nutrition in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 2000; 6: 110-5.23. Schols AMWJ, Soeters PB, Dingemans AMC, et al. Prevalence and characteristics of nutritional deple-

tion in patients with stable eligible for pulmonary rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med 1993; 147:1151-6.

24. Engelen MP, Wouters EF, Deutz NE, et al. Effects of exercise on amino acid metabolism in patients withchronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 163: 859-64.

25. Engelen MP, Schols AM, Does JD, et al. Exercise-induced lactate increase in relation to muscle substrates inpatients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 1697-704.

26. Baarends EM, ScholsAMWJ, Slebos DJ, et al. Metabolic and ventilatory response pattern to arm eleva-tion in patients with COPD and healthy age-matched subjects. Eur Respir J 1995;8: 1345-51.

27. Landbo C, Prescott E, Lange P, et al. Prognostic value of nutritional status in chronic obstructive pulmo-nary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 1856-61.

28. Celli b, Cote C, Marin J, et al.The SCORE: a new CPOD staging system combining 6MWD, MRDdyspnea, FEV1 and PaO2 as predictors of healthy care resources utilization (HRCU). Am J Respir CritCare Med 2000;161:A749.


29. Barnes PJ, Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343: 269-280.30. Killian KJ, Leblanc P, Martin DH, et al. Exercise capacity and ventilatory circulatory, and symptom limi-

tation in patients with chronic airflow limitation. Am Rev Respir Dis 1992; 146:935-940.31. Jones NL, Killian NJ. Mechanisms of disease: exercise limitation in health and disease. N Engl J Med

2000; 343: 632-41.32. Agusti AGN, Barbera JA. Chronic pulmonary disease: chronic obstructive pulmonary disease andidiopat-

hic pulmonary fibrosis. Thorax 1994; 49: 924-32.33. Li YP, Schwartz RJ, Waddell ID, et al. Skeletal muscle myocytes undergo protein loss and reactive oxy-

gen-mediated NF-kB activation in response to tumor necrosis factor alfa. FASEB J 1998; 12: 871-80.34. Bigard AX, Sanchez H, Birot O, et al. Myosin heavy chain composition of skeletal muscles in young rats

growing under hypobaric hypoxia conditions. J Appl Physiol 2000; 88: 479-86.35. Rennie MJ, Edwards RH, Emery PW, et al. Depressed protin synthesis is the dominant characteristic of

muscle wasting and cachexia. Clin Physiol 1983; 3: 387-98.36. Rabinovich RA, Ardite E, Trooesters T, et al. Reduced muscle redox capacity after endurance training in

patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1114-8.37. Moncada S, Higgs A. The L- arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993; 329: 20002-2012.38. Kobzik L, Reid MB, Bredt Ds, et al. Nitric oxide in skeletal muscle. Nature 1994; 372:546-8.39. Brune B, Von Knethen A, Sandau KB. Nitric oxide and its role in a apoptosis. Eur J Pharmacol 1998;

351: 261-272.40. Cucina A, Sapienza P, Corvino V, et al. Nicotine-induced smooth muscle cell proliferation is mediated

through bFGF and TGF-B1. Surgery 2000; 127: 316-322.41. Broal P. Main features of structure and function. In: Broal P, ed. The Central Nervous System. New

York, NY, Oxford University Pres, 1992; pp. 5-50.42. Williams AG, Rayson MP, Jubb M, et al. The ACE gene and muscle performance. Nature 2000; 403:

614-1643. Van Suylen RJ, Wouters EF, Pennings HJ, et al. The DD genotype of the angiotensin converting enz-

yme gene is negatively associated with right ventricular hypertrophy in male patients with chronic obs-tructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1791-5.

44. Creutzberg EC, Wouters EF, Vanderhoven-Augustin IM, et al. Disturbances in leptin metabolism are re-lated to energy imbalance during acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Am JRespir Crit Care Med 2000; 162: 1239-45.

45. Takabatake N, Nadamura H, Abe S, et al. Circulating leptin in patients with chronic obstructive pulmo-nary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 1215-9.

46. Howes TQ, Deane CR, Levin GE, et al. The effects of oxygen and dopamine on renal and aortic bloodflow in chronic obstructive pulmonary disease with hypoxemia and hypercapnia. Am J Respir Crit CareMed 1995; 151: 378-83.

47. Baudouin SV, Bott J, Ward A, et al. Short term effect of oxygen on renal haemodynamics in patientswith hypoxaemic chronic obstructive airway disease. Thorax 1992; 47: 550-4.

48. Incalzi RA, CaradonnaP, RanieriP, et al. Correlates of osteoporosis in chronic obstructive pulmonary di-sease. Respir Med 2000; 94: 1079-84.


Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) çok erken evreler d›fl›nda geri dönüflümlüolmayan ve solunumun ekspiryum faz›n› daha belirgin etkileyen akci¤erlerin kronik pro-gresif bir hastal›¤›d›r. Hastal›¤›n oluflumda sigara duman› baflta olmak üzere, solunum yoluile al›nan mesleki ve çevresel irritan gazlar ve tozlar önemli rol oynarlar. KOAHhastal›¤›n›n tüm semptom ve bulgular› ile ortaya ç›kmas›ndan önce hastalar nefes darl›¤›flikayetinden ziyade öksürük ve balgam flikayetlerinin ön planda oldu¤u basit (obstrük-siyonsuz) kronik bronflit ve amfizem evrelerinden geçerler. Zaman içerisindehavayollar›nda obstrüksiyonun da bafllamas› ile klasik KOAH’l› hasta profili çizilmifl olur.Basit kronik bronflit ve amfizem’li kiflilerin yüzde kaç›nda KOAH geliflece¤ine dair yeterlibilgi mevcut de¤ildir. Nefes darl›¤› d›fl›ndaki semptomlar›n bafllamas›ndan hastalaraKOAH teflhisi konuldu¤u ilk doktora baflvuru an›na kadar geçen süreç, hastadan hastayade¤iflmekle beraber, çok uzun bir zaman aral›¤›nda gerçekleflir. Bu sürenin uzun olmas›n›nnedenleri olarak hastalar›n büyük k›sm›n›n öksürük ve balgam ç›karma gibi semptomlar›sigara içilmesinin veya mesleki/çevresel maruziyetin do¤al bir sonucu gibi alg›lamalar› ilenefes darl›¤› flikâyetleri bafllad›¤›nda ise yaflam flekillerini yavafl yavafl buna adapte etmelerisay›labilir. ‹lk doktora baflvuru an›n›n y›llar boyu ertelenmesinin sonucu olarak da, KOAHteflhisinin gecikmesinin yan›nda, KOAH’l› hastalar›n büyük ço¤unlu¤una bu teflhis ancakmevcut tedavi seçeneklerinin faydalar›n›n s›n›rl› oldu¤u ileri evrelerde konulabilmektedir.Hastal›k seyrinin kronik olmas›ndan dolay› ciddi hipoksemisi olan KOAH’l› hastalarda bilenefes darl›¤› semptomu da dahil olmak üzere semptomlar› alg›lama da gerçek anlamdaküntleflmeler olabilir. Hastal›¤›n anlat›lan seyri ve hastalar›n özelliklerinden dolay›, KOAHflüpheli olgu de¤erlendirmesinin dinamik ve gerekti¤inde de multidisipliner bir ifllemoldu¤una flüphe yoktur.

KOAH’l› hastalar›n klinik de¤erlendirme ve tan›sal yaklafl›m› 4 ana bafll›k alt›nda irde-lenecektir.1) Semptomlar2) Klinik bulgular3) Tan›sal yaklafl›m4) Ay›r›c› tan›lar

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA KL‹N‹K BULGULAR VE

TANISAL YAKLAfiIM

Hakan GÜNEN

83

SEMPTOMLAR

Semptomlar›n de¤erlendirilmesi hasta beyan›na dayal› oldu¤u için subjektif bir ifllemdir. Bunedenle hastadan al›nacak anamnezin mümkün oldu¤unca basit sorularladetayland›r›lmas› ve sorulan sorular›n hastan›n yorum yapmas›na mümkün oldu¤unca aç›kolmamas› gereklidir. Semptomlar›n bafllama yafl›, bafllama flekli, sigara duman› veya irri-tan gaz ve tozlara maruziyet gibi bilgilerin do¤ru olarak elde edilmesinin, ay›r›c› tan›y› yap-mada, KOAH teflhisini koymada ve kabaca da olsa KOAH evresini tahmin etmede klin-isyenin en önemli silahlar› aras›nda oldu¤u unutulmamal›d›r.

Öksürük: KOAH’l› hastalarla görüflme esnas›nda en yo¤un olarak flikayet ettikleri vehastal›k sürecinde genellikle ilk bafllayan semptom olarak tarif edilen klinik yak›nmad›r (1).Sebebi her ne olursa olsun inhalasyon yolu ile al›nan irritan gaz ve tozlar›n akci¤erlerdeyapt›¤› kronik inflamasyon ve yap›sal de¤iflikliklere ba¤l› olarak meydana gelir ve ilerleyenevrelerde tetikleyici faktörler olmasa da otonomik olarak süreklilik kazan›r. Öksürük reflek-sine yol açan de¤iflikliklerin bafl›nda, normal de say›lar› azalarak ta olsa havayollar›n›n ter-minal bronfliollerine kadar uzanan mukus bezlerinin KOAH’ta say›ca art›fl göstermeleri vehipertrofiye u¤ramalar› sonucu afl›r› mukus salg›lanmas› bulunur (2). Bunlara ek olarakbronfl epitelinde meydana gelen kronik hasar ile afferent sinir uçlar›n›n ortaya ç›k›fl› daKOAH‘da öksürük refleksi döngüsünü ayr›ca kolaylaflt›r›r (2). Öksürük refleksi hastal›¤›noturmas›ndan önceki süreçte hastaya hastal›¤›n bafllayaca¤›na dair ilk uyar›lar› verenyak›nma olarak ta kendini belli eder. Öksürük semptomu bafllam›fl olan risk alt›ndakikiflilerin KOAH’a yol açabilecek maruziyete son vermeleri durumunda ise (sigaran›nb›rak›lmas›, iflyeri de¤iflikli¤i, biomass’tan kaç›nma vs.) zaman içerisinde tama yak›n düzelir(3). Amfizem a¤›rl›kl› KOAH’taki öksürük tipi kronik bronflit a¤›rl›kl› olana göre daha az bal-gaml›d›r. KOAH akut ataklar› esnas›nda öksürük refleksinde art›fl gözlenirken, özellikle bak-teriyal kökenli ataklarda hastalar öksürükle beraber pürülan tipte balgam ç›karmaya bafllar-lar (1). Öksürük flikayetinin daha yo¤un oldu¤u dönemlerde az miktarda da olsa hemop-tizinin olmas› KOAH’l› hastalarda nadir karfl›lafl›lan bir durum de¤ildir. Bununla birlikte,KOAH ve akci¤er kanseri birlikteli¤inin s›k görüldü¤ü unutulmadan de¤erlendirilmelidir.

Balgam ç›kartma: Balgam ç›kartma flikâyeti de öksürü¤e benzer flekilde KOAH hastal›¤›bafllamadan y›llar önce ortaya ç›kar. Sigara duman› ve irritan gaz ve tozlar›n mukus bez-leri üzerinde uyar›c› etki yapmas› sonucu yukar›da anlat›ld›¤› flekilde KOAH’l› hastalar›nafl›r› balgam ç›kartma durumu ile karfl› karfl›ya kalmalar› genellikle beklenen bir durumdur(2). Bu durum amfizemden ziyade kronik bronflit komponentinin daha belirgin oldu¤uKOAH’l›larda ön plandad›r. Ayr›ca KOAH ataklar›n›n bakteriyal kökenli olanlar›nda bal-gam miktar› viral kökenli olanlara nazaran belirgin olarak artarken, balgam›n mukoidkarakteri yerini pürülan balgama b›rak›r (1).

Nefes darl›¤›: Nefes darl›¤› flikâyeti öksürük ve balgam ç›kartma flikâyetlerinden farkl›olarak klinik tam oluflmadan ortaya ç›kmaz (1). Ayr›ca KOAH’l› hastalar nefes darl›¤›bafllam›fl bile olsa gerek hareketlerini yavafllatt›klar›ndan, gerekse de yaflam flekillerini buyeni duruma fark›na varmadan adapte ettiklerinden hastal›¤›n ilerleyen dönemlerine kadarbundan flikâyetçi olmayabilirler (3). Nefes darl›¤› flikâyeti ile baflvuran hastalar›n büyükço¤unlu¤u art›k hafif-orta evre KOAH derecelerini aflm›fl ve FEV1 de¤erleri beklenenin%50’sinden daha afla¤›da olan ciddi-çok ciddi evre KOAH’l›d›rlar. Nefes darl›¤› flikâyetinindi¤er bir önemli yan› da bu flikâyeti alg›laman›n kifliden kifliye belirgin flekilde de¤iflkenlik

84 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Klinik Bulgular ve Tan›sal Yaklafl›m

göstermesidir. PaO2 de¤eri 45 mmHg olan veya FEV1 de¤eri beklenenin %40’› olan baz›hastalarda nefes darl›¤› çok ön planda bir flikayet olarak belirtilmezken, PaO2 de¤eri 60-65mmHg olan ve FEV1 de¤eri beklenenin %60-70’i olan bir KOAH’l›da bu flikayet hasta dahamuayene odas›n›n kap›s›ndan girer girmez kendisini aç›k bir flekilde belli edebilir. Nefesdarl›¤› alg›lamas› gerek periferik reseptörler düzeyinde gerekse de santral reseptörler vealg›lama merkezleri düzeyinde genetik farkl›l›klar içermektedir (4). Ayr›ca KOAH’l› hasta-lar›n genel olarak zaman içerisinde nefes darl›¤› flikâyetini alg›lamalar›nda küntleflmelerininoldu¤u bilinen bir gerçektir. Son zamanlarda KOAH’l› hastalar›n de¤erlendirmesinde vetedaviye yan›t›n ölçülmesinde bazal ve karfl›laflt›rmal› nefes darl›¤› ölçüm teknikleri önemlirol oynamaya bafllam›flt›r. Bu amaçla kullan›lan bir çok skala olmakla beraber, KOAH’tagenel nefes darl›¤› ölçümünde MMRC skalas›, egzersizde oluflan nefes darl›¤› ölçümündeBorg skalalar› ve tedaviye yan›t› de¤erlendirmede ise Transicitional Dispne ‹ndeksi en s›kolarak kullan›lanlard›r (5). Di¤er taraftan klinisyenler, tüm bu de¤erlendirmelerin hastabeyan›na dayal› subjektif de¤erlendirmeler oldu¤unu ve kifli baz›nda yan›lma pay›n›n yüksekoldu¤unu göz önünde bulundurmal›d›r.

KL‹N‹K BULGULAR

Klinik bulgular›n de¤erlendirmesi hastan›n genel durumunu de¤erlendirmeyi ve k›sa süreiçerisinde meydana gelen de¤ifliklikleri gözlemlememizi sa¤lar. Stabil KOAH’l› hastalar›nmuayeneleri esnas›nda çok say›da patolojik bulguya rastlanm›fl olmas› tedavide de¤ifliklikgerektirmeyebilirken, daha önce çok az bulgusu olan hastalarda yeni ç›kan patolojik bul-gular acil müdahale gerektirebilir. Stabil KOAH’l›lar da dahi birçok bulgunun olmas› klin-isyenin kafas›n› kar›flt›rarak, hasta kötüleflmesini ve atak durumunun tan›nabilmesinizorlaflt›r›r. Afla¤›da anlat›lacak olan klinik bulgular›n çok dikkatlice de¤erlendirilmesi gerek-ti¤inin hastalar hakk›nda kritik kararlar al›nmas›nda hayati önem tafl›d›¤›na flüphe yoktur.

Solunum sesleri: Özellikle KOAH hastal›¤›n›n erken evreleri ve istirahat solunumundaanormal bulguya rastlanmayabilir (6). Hastal›k ilerledikçe efor halinde daha belirgin olmaküzere, istirahat halinde de solunum seslerinde anormallikler saptan›r. KOAH’l› hastalar›nsolunum bulgular› klasik olarak oskültasyonla; solunum seslerinde azalma, uzam›flekspiryum ve sibilan ronküsler duyulmas› olarak tan›mlanabilir (6). Solunum seslerindeazalma flikayeti genel olarak hava hapsinden dolay› uzam›fl ekspiryuma ra¤men küçükvolümlü solunum yap›lmas› ile, uzam›fl solunum süresi (>4 saniye) havayollar›ndaki daral-maya ba¤l› düflük de olsa volümün at›lamamas› ile, ve ronküs duyulmas› ise havayollar›n›ndaralmas› ile aç›klanabilir. Bununla birlikte, özellikle ciddi atak durumlar›nda sessiz akci¤erad› verilen ve solunumun neredeyse yap›lamamas›na ba¤l› olarak solunum seslerinin tama-men kaybolmas›, enfeksiyon durumlar›nda özellikle inspiryumun erken döneminde duyu-lan yayg›n ral ile sekresyonun afl›r› artt›¤› durumlarda büyük havayollar›ndan kaynaklananronflen ronküsler KOAH’l› hastalarda duyulan di¤er patolojik solunum sesleridir (1).

Kalp sesleri: KOAH’l› hastalarda kalp sesleri tamamen normal olabildi¤i gibi, obstrüksiy-onun iyice belirginleflti¤i evrelerde, oskültasyonda sterno-kardiyak mesafenin akci¤erlerde-ki havan›n tuzaklanmas›na ba¤l› olarak art›fl›ndan kaynaklanan kalp seslerinin iyi duyula-mamas› en s›k karfl›lafl›lan bulgudur (1). Bununla birlikte, ventilasyonun/perfüzyon den-gesinin geçici olarak bozuldu¤u ataklar ve kor-pulmonale/sa¤ kalp yetmezli¤i kliniklerinintam olarak oturdu¤u hastalarda taflikardi, aritmiler, ikinci kalp sesinin pulmoner kompo-

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Klinik Bulgular ve Tan›sal Yaklafl›m 85

nentinin sertleflerek aortik komponentten ayr›flmas› duyulabilir. Daha ileri durumlardatrikuspid yetmezli¤e ait bulgular da saptanabilir.

Solunum tipleri: Hastal›¤›n erken evrelerinde inspeksiyon ile hastal›¤›n solunum yapmaifllevinde belirgin bir anormallik saptanmaz. ‹lerleyen evrelerde ve ataklarda ise bafltatakipne ve yüzeyel solunum olmak üzere, öne e¤ilerek solunum yapma, büzük dudak sol-unumu (bal›k a¤z› solunumu), omuz ekleminin yüksekte tutulup fiske edilerek solunumyap›lmas›, yard›mc› solunum kaslar›n›n kullan›lmas› ve abdominal-diafragmatik (paradok-sik) solunum gibi anormal solunum flekilleri görülebilir (1). Tüm bu solunum tipleriKOAH’l› hastalarda solunum yükünü ve obstrüksiyon oran›n› en aza indirmeye yönelikhastalar›n kendi kendilerine do¤al olarak keflfettikleri kolaylaflt›r›c› manevralard›r.

Beslenme ile ilgili bulgular: Kilo kayb›, malnütrisyon ve kaslarda erime bulgular› özelliklesolunum yükünün iyice artt›¤› ileri KOAH’l› hastalarda s›kl›kla saptan›r. Normalde kiflilerdespontan solunum yapma ifli vücudun günlük kalori tüketiminin %5’inden daha az›na malolurken, KOAH’l› hastalarda hastal›¤›n evresine göre de¤iflmekle beraber bu yük %25’lerekadar ç›kabilir (2). Ayr›ca ileri KOAH’l› hastalar baflta olmak üzere, beslenme ifllemi dedirekt olarak fliddetli nefes darl›¤›na yol açt›¤›ndan, hasta beslenmeden bilinçli olarakkaç›nmaya bafllar. KOAH’›n kronik do¤as› gere¤i ve hayat› ileri derecede k›s›tlay›c›olmas›ndan dolay›, KOAH’l› hastalar›n büyük k›sm›nda depresif karakterin zaman içindeiyice kendini belli ederek ifltahs›zl›k problemini daha da derin hale getirmesi beklenen birdurumdur. Say›lan tüm bu nedenlerden dolay› KOAH’l› hastalar›n büyük k›sm›nda, özel-likle atak dönemlerinde daha belirgin olmak üzere, ifltahs›zl›k ve kilo kayb›ndan bafllayarakkaslarda erime ve malnütrisyona varan derecelerde beslenme problemleri olabilece¤iunutulmamal›d›r (1). Beslenme ile ilgili anormallikler düzeltilmesi birçok hastada klinikrahatlamay› da beraberinde getirece¤inden, bu konunun aktif olarak takip ve tedavisininyap›lmas› günümüz KOAH yaklafl›m›n›n önemli bir parças› haline gelmifltir.

Ödem: Kronik sa¤ kalp yetmezli¤i olan KOAH’l› hastalar ile kompanse kor-pulmonale’liKOAH hastalar›n›n atak dönemlerinde, de¤iflen fliddetlerde ödem bulgular› olabilir. Sebebine olursa olsun sa¤ kalp yüklenmesi ödem geliflimini tetikleyici faktör oldu¤undan jugulerven dolgunlu¤u, konjesyona ba¤l› hepatomegali ve sa¤ üst kadran a¤r›s› ilk bulgular olarakkendini belli eder. Daha sonra venöz sistemdeki staz›n tolere edilemeyecek boyutlaraulaflmas› ile pretibial, sakral ve abdominal bölgede transüda tarz›nda gode b›rakan ödems›v›s› birikmeye bafllar. Sa¤ kalp fonksiyonlar› iyice bozulan ileri olgularda sol kalp fonksiy-onlar› da sekteye u¤rayaca¤›ndan KOAH’l› hastalarda ödem geliflim mekanizmalar›nakonjestif kalp yetmezli¤i komponenti de zaman içerisinde eklenir. Son birkaç gün içindegeliflen ödem hayat› tehdit edebilecek derecede fliddetli atak göstergesi olabildi¤i gibi, uzunsüredir var olan ödem de hastan›n kompanse kor-pulmonale safhas›ndan kronik sa¤ kalpyetmezli¤i safhas›na geçti¤inin göstergesi olabilir (1). Ödemin olufl flekli ve miktar› KOAH’l›hasta de¤erlendirmesinde ve tedavi kararlar›n›n al›nmas›nda ciddi öneme sahiptir.

Siyanoz: Özellikle ileri evre KOAH’l›larda ventilasyon/perfüzyon uyumsuzlu¤u ve difüzy-onun da bozulmas› ile kan hemoglobini yeterince oksijen ile ba¤lanamamaya bafllar, di¤erbir deyiflle kandaki redükte hemoglobin miktar› artar (7). Artm›fl redükte hemoglobininkendisini deride ve mukozalarda mavi renklenme olarak belli etmesine siyanoz ad› verilir.


Hemoglobin-oksijen satürasyonu 90’›n alt›na düflmeyen KOAH’l› hastalarda siyanozgeliflmesi beklenen bir bulgu de¤ildir (2). Bununla birlikte, polisitemisi olan stabil hastalar-da s›kl›kla siyanoz bulgusuna rastlan›rken, anemik olanlarda ciddi KOAH bulgular›nara¤men kolay kolay siyanoz geliflmeyece¤i unutulmamal›d›r (2). Gene bu bulgu da akutgeliflmifl oldu¤u saptan›rsa hayat› tehdit eden bir atak veya dekompansasyon göstergesiolarak kabul edilmeli ve acil olarak gerekli müdahale yap›lmal›d›r. Siyanoz geliflen hasta-lar›n önemli bir k›sm›nda ayn› zamanda karbondioksit retansiyonu da bafllam›flolaca¤›ndan, siyanozlu hastalarda en önemli tedavi modalitesi olan oksijen verilmesiesnas›nda daha ileri retansiyondan kaç›nmak amac› ile s›k arter kan gaz› takiplerininyap›lmas› ve oksijen dozunun buna göre ayarlanmas› gereklidir (1).

F›ç› gö¤üs: Hava hapsine ba¤l› olarak zamanla gö¤üs ön arka çap›nda art›fl meydana gelmesi ilekarakterize edinsel bir deformitedir. Bu durum birçok hastada muayene esnas›nda basit inspeksiy-onla veya lateral akci¤er grafisinde lordozda art›fl ile retrosternal ve retrokardiyak mesafe art›fllar›n›nölçülmesi ile saptanabilir. ‹leri KOAH bulgular›ndan birisi olarak kabul edilmektedir.

TANISAL YAKLAfiIM

Hasta flikâyetleri ve doktorun muayenesi sonucu elde etti¤i bulgular son derece önemliolmakla birlikte, KOAH tan›s› kesin olarak ancak afla¤›da anlat›lacak olan objektif solunumfonksiyonlar› ölçümleri ile konabilir. KOAH’l› hastalar›n ço¤unlu¤unda kesin tan›ya kolay-ca ulafl›l›rken, vakalar›n az bir k›sm›nda da her türlü tetkik metoduna ra¤men teflhistearada kal›nan durumlar olabilir. Bu tip durumlarda tedaviden teflhise gidilerek, hastan›nuygun tedavi alt›nda iken tedaviye ne oranda cevap verdi¤i ve hastalar›n uzun dönem tak-ibi sonucu meydana gelen de¤ifliklikler nihai karar›n al›nmas›nda yard›mc› olur. Tablo 1’debasit olarak KOAH’l› hastalardan istenebilecek tetkik algoritmas› gösterilmifltir.

Akci¤erin görüntüleme teknikleri: Standard PA akci¤er grafileri KOAH flüpheli hastalardamutlaka istenmesi gereken tetkiklerin bafl›nda gelmektedir. PA akci¤er grafileri klinisyeninkesin tan› koymas›n› sa¤lamamakla beraber, KOAH tan›s›n› büyük oranda düflünmesini

Tablo 1. KOAH’da patolojik de¤ifliklikler (3)

Endikasyon TestKOAH flüpheliler ve rutin olarak tüm FEV1, FEV1/FVC, PA akci¤er KOAH’l› hastalar grafisi bronkodilatasyon testi, CO difüzyon testi

Orta, ciddi ve çok ciddi KOAH’l› hastalar Akci¤er volümleri, SpO2 ve/veya arter kan gaz›, EKGve/veya ekokardiografi, kan say›m›

Orant›s›z nefes darl›¤› olan KOAH’l› hastalar Egzersiz testleri

S›k atak geçiren ve sürekli pürülan balgam Balgam kültürü ve direnç testleriç›karan KOAH’l› hastalar

Genç yaflta ciddi amfizem Kanda α-1 Antitripsin seviyesi ölçülmesibulgular›n›n ortaya ç›kmas›

Akci¤erlerin genel yap›s› ve amfizem bülleri Akci¤erlerin bilgisayarl› tomografisihakk›nda daha genifl bilgiye ihtiyaç duyulmas›

Ast›m flüphesi ekarte edilemeyen Sistemik kortikosteroid denemesi, bronfl provakasyonKOAH’l› hastalar testi, evde PEF takipleri, uygun tedavi alt›nda iken uzun

dönemli takiplerle tedaviye cevab›n de¤erlendirilmesi


sa¤lar. Hafif KOAH’l› hastalarda standart grafiler çok fazla yard›mc› olmamakla beraber,ileri hastal›k durumlar›nda klasik KOAH bulgular› kolayca tan›n›r. Kronik bronflit a¤›rl›kl›KOAH’ta bronflial duvarlarda kal›nlaflma, akci¤erlerin genel yap›s›nda belirginleflme veklasik tramvay hatt› görüntüleri ile tan›mlanan kirli akci¤er manzaras› tipiktir (1). Ayr›caamfizem kadar olmasa da obstrüksiyona ba¤l› akci¤erlerde volüm art›fl› görüntüsü, düflükdiafram ve damla kalp saptanabilir. Amfizem a¤›rl›kl› KOAH’l›lar›n PA akci¤er görüntü-lerinde ise, belirgin flekilde artm›fl akci¤er hacimleri, saydaml›k art›fl›, damla kalp, vaskülergörüntülerin azalmas›, iyice afla¤›ya itilmifl ve düzleflmifl diafram ve amfizem büllerine aitgörüntüler saptanabilir (1). Ayr›ca kor-pulmonale’li KOAH’l›larda yukar›da say›lan PA akci¤ergörüntülerine ek olarak, kalbin pabuç fleklini alarak büyümesi ve sa¤ pulmoner arterin inendal›n›n çap›n›n >20 mm olarak ölçülmesi tipiktir. Toraks›n CT görüntülemeleri her KOAH’l›hastada istenmemekle beraber, tipik olarak havalanma farkl›l›klar› ve amfizem büllerine aitdaha detayl› bilgiler vermesi, bronfl duvar› kal›nlaflmalar›n›n datayland›r›lmas›, inflamasyon(buzlu cam manzaras›), ve obstrüksiyon (mozaik görünüm) bulgular›n›n daha iyi görün-tülenebilmesi nedenleri ile tercih edilebilecek bir görüntüleme yöntemidir (8).

Spirometri

Baflta FEV1 ve FEV1/FVC de¤erleri olmak üzere standart spirometrik ölçümlerden eldeedilen veriler KOAH tan›s›n› koymada, hasta takibinde ve tedavi fleklinin belirlenmesindeen önemli yere sahiptir. KOAH’l› hastalar›n FEV1 de¤erleri her y›l 30 ile 180 ml aras›ndadüflüfl gösterirken, bu düflüfl KOAH’› olmayan kiflilerde 30 ml’nin alt›nda gerçekleflir (9).KOAH teflhisinde unutulmamas› gereken bir di¤er önemli noktada FEV1/FVC de¤erininister pre-bronkodilatör isterse post-bronkodilatör de¤erleri üzerinden olsun 0.7’nin alt›ndaolmas› gerekti¤idir (10). Bu oran 0.7’nin üzerinde ise KOAH teflhisi, istisnalar d›fl›nda,kolayl›kla d›fllanabilir. Bununla birlikte oran›n düflük olmas› kesin flekilde KOAH tan›s› koy-durmaz. Özellikle ciddi ast›ml›, bronfliektazili, kistik fibrozisli, bronfliolitis obliteransl› veakut alt solunum yolu hastal›klar› geçirenlerde bu oran 0.7’nin alt›nda bulunabilir. Ast›mve KOAH ay›r›m›n› yapmada ast›ml› hastalardaki post-bronkodilatör FEV1/FVCde¤erlerinin, ciddi ast›ml›lar d›fl›nda, 0.7’nin üzerinde olmas› gerekti¤i kural› di¤er birönemli de¤erlendirme parametresidir. Hafif KOAH’l› hastalar d›fl›nda daima düflük bulun-mas› beklenen FEV1 de¤eri (beklenen de¤er üzerinden <%80), KOAH’›n evre-lendirmesinde, buna göre tedavi planlanmas›nda ve verilen tedavilerin sonuçlar›n›n tak-ibinde kullan›lan en önemli parametredir. Yap›lan son düzenlemelerle, yayg›n olarak kul-lan›lan FEV1 de¤eri tabanl› GOLD, ATS/ERS KOAH evrelendirmeleri küçük nüans fark-lar› d›fl›nda benzer hale getirilerek bu konudaki standardizasyon büyük oranda sa¤lanm›flt›r(10,11) (Tablo 2). Standard spirometrik ölçümler aras›nda yer alan PEF, FVC ve FEF25

Tablo 2. GOLD’un 2006 KOAH s›n›flamas›

EVRE FEV1 FEV1/FVC

EvreI: Hafif KOAH ≥%80 <0.7EvreII: Orta KOAH %50-80 <0.7EvreIII: Ciddi KOAH %30-50 <0.7EvreIV: Çok ciddi KOAH <%30 veya FEV1<%50 ve

kronik solunum yetmezli¤i olmas› <0.7


75 de¤erleri de genellikle FEV1 ile uyumlu olacak flekilde KOAH’l› hastalarda düflükbulunur. Daha detayl› incelemeler olan volümlü spirometrik incelemelerle, standart ölçüm-lerde saptanamayan TLC ve RV’yi hesaplamak mümkündür. fiekil 1’de genel akci¤ervolümleri gösterilmifltir. KOAH’l› hastalarda, di¤er spirometrik parametrelerin aksine,obstrüksiyona ba¤l› hava hapsinden dolay› bu iki parametrede ciddi art›fl beklenir.KOAH’l› hastalar›n spirometrik de¤erlerinin akut ataklarda ast›mdan farkl› olarak ciddi birdüflüfl göstermeyece¤i ve gene ayn› flekilde atak durumunun düzelmesi ile de spirometrikde¤erlerde belirgin düzelme olmayaca¤› unutulmamal›d›r. Stabil ve atak dönemi SFT’lerigenellikle %15’ten az bir de¤iflkenlik gösterece¤inden, hasta flikâyetleri ve muayene bul-gular› atak de¤erlendirmesinde daha önce de anlat›ld›¤› gibi özel önem kazan›r (12).

Bronkodilatasyon (reversibilite) testi

Bu test stabil dönemdeki KOAH’l› hastalar›n k›sa etkili bronkodilatör kullan›m›na verdik-leri akci¤er yan›t›n› ölçmek amac› ile kullan›l›r. KOAH teflhisini koymada yard›mc› olmak-la birlikte daha çok KOAH ile ast›m›n ay›r›m›n› yapmada faydal›d›r. Test öncesinde hasta-lar›n kulland›klar› bronkodilatörler uygun sürelerle kesilir. Daha sonra bazal de¤erleriölçmek amac› ile standart spirometrik ölçüm yap›l›r. Bu ölçümü takiben, hastaya k›sa etk-ili bir bronkodilatör kulland›r›l›r (400 mcg salbutamol veya 80 mcg ipratropium bromideveya bunlar›n kombinasyonu). 15-45 dakika sonra spirometrik inceleme tekrar yap›larakFEV1 de¤erindeki de¤iflim ölçülür. Bronkodilatasyon testi pozitifli¤i bazal de¤ere göreFEV1’de en az %12’lik ve 200 ml’lik art›fl olmas› olarak de¤erlendirilir (3). Normalkiflilerde FEV1 de¤eri bazal de¤ere göre %10’dan daha az bir art›fl gösterirken, ast›ml›kiflilerde bu test genellikle pozitif sonuçlan›r. KOAH’l› hastalarda ise test ço¤unluklanegatif sonuç vermekle birlikte baz› hastalarda s›n›rda pozitif olabilece¤i deunutulmamal›d›r. Bu tip karar verilemeyen hastalarda, hastan›n klinik de¤erlendirmesi(detayl› anamnez ve fizik muayene) ve tedavi alt›ndayken uzun dönem takip sonuçlar› dahaön plana ç›kar. Atak ile baflvuran hastalarda testin yan›lt›c› flekilde pozitif olabilece¤iunutulmamal›d›r.

Difüzyon kapasitesi

CO difüzyon kapasitesi (DLCO) veya özellikle Avrupa’da kullan›lan söylenifl flekliyle COtransfer faktörü (TLCO), alveollerdeki CO’nun alveoler kapillerdeki hemoglobineba¤lanma h›z›n›/oran›n› gösterir (1). Amfizem a¤›rl›kl› KOAH’ta daha ön planda olmaküzere, genellikle KOAH’›n evresi kötülefltikçe buna paralel bir düflüfl gösterir. Ciddi persis-tan ast›ml› hastalar d›fl›nda, atak durumlar›nda dahi ast›mda CO difüzyon kapasitesinde

fiekil 1. Akci¤er volümleri


düflüfl beklenmez. Bu durum KOAH ast›m ay›r›m›nda klinisyene yard›mc› olurken,KOAH’l› hastan›n genel durum de¤erlendirmesinde çok k›ymetli ek bilgiler sa¤lar.

Pulse oksimetri (SpO2) ve arter kan gazlar›

Pulse oksimetri ölçümü son derece basit ve non-invaziv olmas› nedeni ile mutlaka arterkan gaz› ölçümünden önce yap›lmas› gereken bir tetkiktir. Sadece hemoglobin-oksijensatürasyonu (SaO2) hakk›nda bilgi vermekle birlikte, satürasyon de¤eri >92 olanlardainvaziv bir tetkik olan arter kan gaz› ölçümünü büyük oranda gereksiz k›lar. Bununalt›ndaki de¤erlerde ise oda havas› solutularak arter kan gaz› ölçümleri mutlakayap›lmal›d›r. Stabil durumdaki KOAH’l›larda genellikle FEV1 de¤eri beklenenin %50-60’›nalt›nda de¤ilse arter kan gaz› ölçümlerinde en az›ndan istirahat döneminde belirgin anor-mallikler saptanmas› beklenmez (1,3). Daha düflük FEV1 de¤erlerinde ise ciddi hipoksemive hiperkapni görülebilir. Bununla birlikte, spirometrik de¤iflkenler ile arter kan gaz›de¤erleri aras›nda tam bir korrelasyon olmad›¤› da unutulmamal›d›r. Atak halinde gelenKOAH’l› hastalarda ise ciddi hipoksemi ve hiperkapni s›kl›kla görülece¤inden, özellikletedavinin bafllang›ç döneminde s›k arter kan gaz› ölçümlerine ihtiyaç duyulabilir. Dahasonra stabil hale gelen hastalarda pulse oksimetre takiplerine geçilebilir. SpO2 uygula-mas›n›n di¤er bir pratik yönü de özellikle egzersiz tolerans› aç›s›ndan kullan›m›d›r. Normalkiflilerde egzersizler esnas›nda SpO2 de¤erlerinde %5’ten fazla bir düflüfl veya %90’n›nalt›na bir düflme beklenmezken, baflta KOAH’l›lar olmak üzere akci¤er fonksiyonlar›ndakayb› olan kiflilerde bu anormallikler saptanabilir (13). Bu tip durumlarda hastan›n KOAHevresi ve tedavileri tekrar gözden geçirilirken, egzersiz esnas›nda uzun dönemli oksijentedavisi verilmesi düflünülmelidir.

Elektrokardiografi (EKG) ve Ekokardiografi

Özellikle ileri KOAH’l› olgularda de¤erli tektik metotlar› olup, kor-pulmonaleli veya sa¤kalp yetmezlikli hastalar›n saptanmas›nda ve takiplerinde önemlidir. Bu tip hastalar›nEKG’lerinde yüksek P dalgalar›, sa¤ aks deviasyonu, ve sa¤ bundle branch blok bulgular›saptanabilir. Özellikle kor-pulmonaleli olgularda V1’de S dalgas›ndan daha yüksek ampli-tüdlü R dalgalar› ile V6’da R dalgas›ndan daha yüksek amplitüdlü S dalgas› saptanmas› ti-piktir. Ekokardiografi teknikleri ise indirekt ve non-invaziv olarak sistolik pulmoner arterbas›nc›n›n ölçülmesi ile sa¤ kalp fonksiyonlar› hakk›nda detayl› edinmemizi sa¤lar. Çok ile-ri sa¤ kalp yetmezlikli olgular ve primer olarak sol kalp fonksiyonlar› bozuk olanlar d›fl›n-da, KOAH’l› hastalar›n sol kalp fonksiyonlar›nda anormallik beklenmez. Stabil dönemdeiken, sa¤ ventrikül iç çap› 4 cm’nin üzerinde olan ve ejeksiyon sonundan itibaren gecik-mifl sa¤ ventrikül dolum paterni (>80 ms) saptanan KOAH’l›lar ile sistolik pulmoner arterbas›nc› istirahat halinde iken 35 mmHg’nin üzerinde ölçülen hastalar kor-pulmonaleli ka-bul edilerek gerekli tedavi düzenlemeleri yap›lmal›d›r. KOAH’l› hastalarda hava hapsineba¤l› olarak kalp gö¤üs duvar›ndan iyice uzaklaflaca¤›ndan transtorasik ekokardiografi ileyeterli görüntü elde edilemeyen olgularda transesofagial ekokardiografi denenebilir.

Egzersiz testleri

Egzersiz testleri KOAH’l› hastalarda 2 amaç için kullan›l›rlar. Klinisyenler bu testleryard›m›yla 1) hastaya verilen tedavilerin egzersiz tolerans› üzerine beklenen olumlu etki-lerini ölçmek ve 2) Hastalar›n egzersize verdikleri SpO2 cevab› ile daha iyi daha iyi hasta


analizi yaparak tedavi programlar›n› düzenlemeyi amaçlarlar. Egzersiz testleri içerisinde eniyi bilineni ve en yayg›n olarak kullan›lan› 6-dakika yürüme testidir. Bu test esnas›nda has-tadan koflmadan yürüyebilece¤i en h›zl› flekilde yürümesi istenir ve 6 dakikan›n sonundayürümüfl oldu¤u toplam mesafe ölçülür. Daha ileri bir analiz olarak ta bu yürüme testiesnas›nda hastaya mobil bir pulse oksimetri cihaz› ba¤lanarak test süresince meydana gelenSpO2 de¤ifliklikleri gözlemlenebilir ve hasta hakk›nda daha detayl› bilgi elde edilir (14).

Kan tetkikleri

Standard kan say›m› tetkikinde stabil dönem KOAH’l›larda en önemli bulgu hematokrityüksekli¤idir (eritrositoz - polisitemi). Eritrositoz hipoksemili hastalarda savunma mekaniz-mas› olarak eritropoetin salg›lanmas›n›n art›fl› ve buna ba¤l› da eritrosit say›s›nda art›flmeydana gelmesi olarak tan›mlanabilir (2). Ciddi hipoksemili olup SaO2 düzeyi %80’ninalt›nda olan KOAH’l›larda beklenen bir bulgu olmakla birlikte, istirahat döneminde dahayüksek SaO2 seviyelerine sahip KOAH’l›larda, sigaraya devam edilmesi, uyku ve egzersizesnas›nda episodik desaturasyonlar meydana gelmesi ve yüksek rak›mda yaflanmas› gibifaktörler eritrositoz oluflumunu tetikleyebilir (1). Hematokritin kad›nlarda 47’nin, erkek-lerde 52’nin üzerinde olmas› eritrositoz olarak kabul edilir ve kontrol alt›na al›namayanrisk faktörleri de göz önüne al›narak, uzun dönemli oksijen tedavileri aç›s›ndan hastade¤erlendirilmelidir. Eritrositozun tam tersi olarak anemi bulgusunun olmas› son zaman-larda KOAH’ta daha çok ele al›nmaya bafllanm›fl olup mortalite ile direkt iliflkisinin oldu¤uöne sürülmektedir (15). Mekanizma olarak ta, art›k reaksiyoner eritropoetin salg›s›na dahiizin vermeyecek veya bask›layacak derecede ileri sistemik inflamasyon olmas› önesürülmüfltür. Bu tip hastalarda kan transfüzyonlar›n›n fayda sa¤lad›¤› yönünde çal›flmalarvard›r (16). Ayr›ca, özellikle bakteriyel enfeksiyona ba¤l› atak dönemlerinde kan say›m›ndayüksek lökosit saptanabilece¤i, bununla birlikte viral enfeksiyonlara ba¤l› atak dönem-lerinde lökosit say›s›n›n normal veya hafif yüksek olabilece¤i de unutulmamal›d›r. Sonolarak ta 40-45 yafl›ndan önce bafllayan amfizem a¤›rl›kl› KOAH olgular›nda, kanda α-1Antitripsin düzeyi ölçülmesi önemlidir. Homozigot tipte (ZZ allel yoklu¤u) olan α-1Antitripsin yoklu¤u sendromunda sigara içilmese dahi erken yaflta ortaya ç›kan ve h›zl›ilerleyen ciddi amfizem bulgular›n›n olmas› tipiktir (1). Bu sendromda amfizemli alanlarKOAH’taki genel görünümün tersine daha çok akci¤erlerin bazal bölgelerine lokalize vepanasiner tiptedir. Heterozigot olan kiflilerinde homozigotlar kadar olmasa da belli oran-larda KOAH geliflimine karfl› artm›fl risk tafl›d›klar› unutulmamal›d›r.

AYIRICI TANI

KOAH’l› hastalar›n büyük k›sm›nda teflhise kolayl›kla ulafl›l›rken, baz› hastalarda problem-ler ortaya ç›kabilir veya tan›dan emin olunsa bile birtak›m efllik edebilecek önemli patolo-jiler yönünden hastalar›n daha detayl› de¤erlendirilmeleri gerekebilir.

Ast›m KOAH ile en çok kar›flan hastal›kt›r. Ast›m ile KOAH aras›ndaki bilinen farkl›l›klaryard›m›yla hastalar›n birço¤unda tan› problemi yaflanmamas›na ra¤men hakikaten baz›hastalarda arada kal›nabilir. Ayr›ca KOAH’l› hastalar›n %5’inde KOAH ve Ast›m birlik-teli¤inin olabilece¤i unutulmamal›d›r. Bu tip durumlarda uzun dönemli tedavilere hastayan›t› teflhise ve tedaviye yönelik son kararlar›n verilmesinde faydal›d›r. KOAH tan›s›ndaen s›k problem yaratan ikinci grup patolojiler ise kalp yetmezlikleridir. Detayl› hastal›k


anemnezi, kalp yetmezli¤ine özel EKG, EKO ve fizik muayene bulgular› ile SFT’nin kalpyetmezlikli hastalarda normal ve ya normale yak›n olmas› ay›r›c› tan›ya yard›mc›d›r.Bronfliektazi de bir obstrüktif hastal›k olmas›na ra¤men hastal›¤›n erken yafllarda bafllam›flolmas›, balgam flikayetinin çok ön planda olmas›, SFT bulgular›n›n ileri vakalar d›fl›ndanormal veya s›n›rda olmas›, anormal solunum seslerinin sadece bronfliektazili alanlaralokalize olmas› ve çok spesifik HRCT bulgular› ile KOAH’tan kolayca ayr›labilir. Bronflioili-tis obliteransl› hastalar da gene ayn› flekilde hastal›¤›n erken yafllarda bafllamas›, sigaraöyküsünün olmamas›, altta ço¤u kez romatizmal bir hastal›k, toksik gaz maruziyeti veyabaflta immünsüpresif ajanlar olmak üzere ilaç maruziyetinin olmas› ve atipik enfeksiyonöyküsünün olmas› ile KOAH’tan ayr›l›r. Bu tip hastalarda ayr›ca bronfliolitise özel CT bul-gular› da tan›ya yard›mc›d›r. Ayr›ca infertilite, bronfliektazi, k›smi veya total situs inversusbulgular› olanlarda da siliyer diskinezi araflt›r›lmalar›n›n yap›lmas› unutulmamal›d›r.

Kaynaklar1. Hansel TT, Barnes PJ. Clinical aspects of COPD. In: Hansel TT, Barnes PJ (Eds). An Atlas of

Chronic Obstructive Pulmonary Disease. London: The Parthenon Publishing Group, 2004:77-115.2. Shapiro, SD, Snider GL, Rennard SI. Obstructive Diseases. In: Mason RJ, Broaddus VC, Murray JF,

Nadel JA (Eds). Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine. Philadelphia: ElsevierSaunders, 2005:1115-67.

3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Management of COPD. Global Strategy for theDiagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2006;32-84.

4. Marin JM, Montes de Oca M, Rassulo J, Celli BR. Ventilatory drive at rest and perception of dysp-nea in COPD. Chest 1999; 115: 1293-300.

5. Mahler DA, Jones PW. Measurement of dyspnea and quality of life in advanced lung disease. ClinChest Med 1997; 18: 457-69.

6. Kalyoncu F. Hava yolu hastal›klar›. Editor Bar›fl ‹. Solunum Hastal›klar› Temel Yaklafl›m Kitab›.Ankara: Atlas Kitapç›l›k, 1998:101-47.

7. Wagner PD, West JB. Ventilation, blood flow, and gas exchange. In: Mason RJ, Broaddus VC,Murray JF, Nadel JA (Eds).Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine. Philadelphia:Elsevier Saunders, 2005:51-86.

8. Coxson HO, Rogers RM. New concepts in the radiological assessment of COPD. Semin Respir CritCare Med 2005;26:211-20.

9. Omori H, Nonami Y, Morimoto Y. Effect of smoking on FEV1 decline in a cross-sectional and lon-gitudinal study in a large cohort of Japanese males. Respirology 2005; 10: 464-9.

10. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Definition. Global Strategy for the Diagnosis,Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2006;14-8.

11. Celi BR, MacNee W, and committee members. Standards fort the diagnosis and treatment ofpatients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-46.

12. Parker CM, Voduc N, Aaron SD, Webb KA, O’Donnell DE. Physiological changes during symptomrecovery from moderate exacerbations of COPD. Eur Respir J 2005; 26: 420-8.

13. Garrod R, Bestall JC, Paul E, Wedzicha JA. Evaluation of pulsed dose oxygen delivery during exer-cise in patients with severe COPD. Thorax 1999; 54: 242-4.

14. American Thoracvic Society. ATS Statement: Guidelines for the six-minute walk test. Am J RespirCrit Care Med 2002; 166: 111-7.

15. Similowski T, Agusti A, MacNee W, Schonhofer B. The potential impact of anaemia of chronic dis-ease in COPD. Eur Respir J 2006; 27: 390-6.

16. Schonhofer B, Bohrer H, Kohler D. Blood transfusion facilitating difficult weaning from the ventila-tor. Anaesthesia 1998; 53: 181-4.


Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) kronik ve progresif hava ak›m k›s›tlanmas›ylakarakterize bir hastal›k olarak tan›mlanm›flt›r. Kronik hava ak›m k›s›tlanmas› periferik ha-vayollar› hastal›¤› (obstrüktif bronfliolit) ve akci¤er parankim hasar›na (amfizem) ba¤l›d›r(1). Hava ak›m k›s›tlanmas› en kolay ve yayg›n biçimiyle spirometri ile ölçülmektedir. So-lunum fonksiyon testleri KOAH’›n tan›s›, fliddetinin belirlenmesi ve hastal›k seyrinin izlen-mesi ve prognozun belirlenmesi için kullan›lmaktad›r (Tablo 1).

KOAH’›n en belirgin spirometrik bulgusu bronkodilatöre yan›t›n düflük oldu¤u bir havayol-lar› obstrüksiyonudur. Bu obstrüksiyon periferik havayollar›nda daha da belirgin olarak or-taya ç›kar. Ekspirasyon s›ras›nda periferik havayollar›n›n erken kapanmas› sonucunda al-veollerde hava hapsi meydana gelir, fonksiyonel rezidüel kapasite ve rezidüel volüm artar(2,3). KOAH’ta s›kl›kla zorlu ekspirasyon testleri kullan›l›r, hastal›¤›n fliddeti de genellikleFEV1/FVC ve FEV1 gibi parametrelerle belirlenir. Tablo 2’de GOLD’a göre hastal›k ev-relendirilmesi verilmifltir (1). Ay›r›c› tan›da akci¤er volümleri ve diffüzyon kapasitesinin de-¤erlendirilmesi de önem tafl›r (Tablo 3). Arter kan gazlar› ve oksijen satürasyonunun de-¤erlendirilmesi de hastal›¤›n prognozunun belirlenmesi ve oksijen tedavisinin düzenlenme-si aç›s›ndan yol göstericidir.

EKSP‹RATUAR AKIM HIZLARI

KOAH’taki en belirgin fonksiyonel bulgu ekspiratuar ak›m h›zlar›nda azalmad›r. KOAH’tahavayollar› lümeninin sekresyonla daralmas›, havayolu duvar›nda kal›nlaflma, intraparan-kimal havayollar›n› çevreleyen akci¤er dokusunun elastik geri dönüfl (recoil) gücünde azal-maya ba¤l› kollaps gibi nedenlerle hava ak›m›nda k›s›tlanma meydana gelir (4).

KOAH’l› hastalarda ekspiratuar ak›m h›zlar›n›n de¤erlendirilmesinde en yayg›n kullan›lanyöntem spirometridir. Spirometri tan› için gerekli olman›n yan› s›ra, izlemde de kullan›l-maktad›r. Uzlafl› raporlar›nda izlem için y›lda bir kez spirometrik inceleme önerilmifltir (1).

Spirometri zorlu ekspirasyon ve inspirasyon s›ras›nda dinamik akci¤er volümlerinin zama-n›n bir fonksiyonu olarak ölçüldü¤ü bir testtir (5). Spirometrik inceleme kapsam›nda zor-

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA SOLUNUM

FONKS‹YON TESTLER‹

Sevgi Bartu SARYAL

93

94 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Solunum Fonksiyon Testleri

lu vital kapasite manevras› uygulan›r. Bu manevrada total akci¤er kapasitesi (TLC) düze-yine kadar derin bir inspirasyondan sonra rezidüel volüm (RV) düzeyine kadar h›zl› ve zor-lu bir ekspirasyon yapt›r›larak zorlu ekspiratuar e¤ri elde edilir (6,7). Zorlu ekspirasyon s›-ras›nda oluflan ekspiratuar ak›m çeflitli faktörlerden etkilenir. Zorlu ekspirasyonda plevralve alveoler bas›nçlar a¤›z bas›nc›ndan yüksektir. Ekspirasyonun erken dönemi (zirve ak›mh›z›–PEFR) efora ba¤›ml›d›r. Ekspirasyon devam ettikçe alveollerden a¤›za do¤ru bas›n-c›n azalmas›na ba¤l› olarak intratorasik havayollar›ndaki bas›nç plevra bas›nc›n›n alt›nainer ve havayollar› dinamik kompresyona u¤rar. Bu bölümde hava ak›m› efordan ba¤›m-s›zd›r ve akci¤erin elastik recoil gücü, hava ak›m›na karfl› oluflan direnç ve kompresyonau¤rayan havayollar›n›n elastik özellikleri ile belirlenir (7,8).

Tablo 3. Kronik bronflit ve amfizeme ait fonksiyonel özelliklerin karfl›laflt›r›lmas›PARAMETRE BRONfi‹T AMF‹ZEMFEV1 Azal›r Azal›rFEV1/FVC Azal›r Azal›rRV K›smen artar Belirgin olarak artarFRC Hafif artar Belirgin olarak artarTLC Normaldir Belirgin olarak artarMVV Hafif azal›r Belirgin olarak azal›rRaw Artar Normal veya hafif artarRecoil bas›nc› Normal veya yüksektir DüflüktürKomplians Normal veya düflüktür ArtarDLCO Normaldir Azal›rPaO2 Orta-ileri derecede azal›r Hafif derecede azal›rPaCO2 Kronik olarak artar Normal veya hafif yüksek

Tablo 1. KOAH’ta kullan›lan solunum fonksiyon testleriEKSP‹RATUAR AKIMLAR KAS GÜCÜFEV1, FVC, FEF50, FEF75, PEFR Pimax, PemaxHAVAYOLU REZ‹STANSI KÜÇÜK HAVAYOLLARIRaw, Gaw, SRaw, sGaw ΔSBNT Frequency dependence of complianceAKC‹⁄ER VOLÜMLER‹ CV ,ΔVmax50, VisoVTLC, RV, FRC, VCAKC‹⁄ER GER‹LME GÜÇLER‹ GAZ DE⁄‹fi‹M‹ VE TRANSPORTUV/P e¤risi ,PL,max, PL,max/TLC, Cst,L, K PaO2, PaCO2, VD/VT,SaO2, CaO2VENT‹LASYON Q, SOD, A-aDO2, DLCO, Qs/QTVE, MVV V sintigrafi, Q sintigrafi

Multipl inert gaz eliminasyonu

Tablo 2. KOAH’›n Evrelendirilmesi

Evre Özellikler: Hafif KOAH FEV1/FVC< % 70 FEV1≥% 80

Kronik semptomlar var veya yokII: Orta KOAH FEV1/FVC< %70

FEV1: %80 - %50 Kronik semptomlar var veya yok

III: ‹leri KOAH FEV1/FVC< %70FEV1: %50-%30 Kronik semptomlar var veya yok

IV: Çok ileri KOAH FEV1/FVC< %70FEV1< %30 veya FEV1 < %50 + solunum yetmezli¤i veya sa¤ kalp yetmezli¤i bulgular›

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Solunum Fonksiyon Testleri 95

Zorlu vital kapasite (FVC) derin inspirasyondan sonra zorlu, h›zl› ve derin ekspirasyonlaat›lan hava volümü olup zamanla iliflkilendirilerek ifade edilir. Yüksek akci¤er volümleri dü-zeyinde elde edilen maksimal ak›mlar (FEV1, PEFR, FEF25) trakea ve ana bronfllar gibi bü-yük hava yollar›n›n ak›m özelliklerini yans›t›rken, düflük volüm düzeylerindeki ak›mlar(FEF25-75, FEF50, FEF75) periferik hava yollar› hakk›nda bilgi verir. Obstrüktif hastal›klararas›nda, obstrüksiyonun lokalizasyonu bak›m›ndan farkl›l›klar vard›r. Ast›mda hava ak›m›-n›n k›s›tland›¤› primer alan büyük ve orta çapl› hava yollar› iken, KOAH’ta ilk etkilenenalan periferik hava yollar›d›r.

Zorlu ekspirasyon e¤risi üzerinde hesaplanan birinci saniye ekspirasyon volümü (FEV1) öl-çümünün kolayl›¤› ve hava yolu dinami¤ini yans›tan parametrelere oranla de¤iflkenli¤inindaha az olmas› nedeniyle havayollar› obstrüksiyonunun de¤erlendirilmesinde en yayg›nolarak kullan›lan parametredir. Hem volüm-zaman, hem de ak›m-volüm e¤rilerinden eldeedilebilir (7). (fiekil 1, 2) FEV1’in azalmas› havayollar› obstrüksiyonunun tipik bulgusudur,ancak genellikle büyük havayollar›ndaki de¤iflmeleri yans›tmas› nedeniyle KOAH’›n erkendönemlerinde hassas olmayabilir. Bu nedenle erken dönemde KOAH’›n de¤erlendirilme-sinde FEV1/FVC oran›n›n daha duyarl› bir indeks oldu¤u kabul edilmektedir. Orta-ileri de-recedeki KOAH’ta ise FEV1 de¤eri hava ak›m›ndaki k›s›tlanmay› daha iyi yans›tmaktad›r.Dolay›s›yla GOLD KOAH’ta havayolu obstrüksiyonunun fliddetinin ve hastal›¤›n evresininbelirlenmesinde FEV1’in mutlak de¤eri ve FEV1/FVC oran› birlikte de¤erlendirilme zorun-lulu¤unu getirmifltir. Buna göre bronkodilatör sonras› FEV1 de¤eri normal olmakla birlik-te FEV1/FVC oran›n›n % 70’in alt›nda olmas› en erken obstrüksiyon bulgusudur ve hafiffliddetteki olgular› tan›mlamaktad›r. Orta ve ileri olgularda ise FEV1/FVC’nin % 70’in al-t›nda olmas›n›n yan› s›ra postbronkodilatör FEV1 de¤eri de % 80’den düflüktür.

Spirometrinin sa¤l›kl› de¤erlendirilebilmesi için veriler en az üç do¤ru teknikle yap›lm›fltestten al›nmal›d›r. FVC ve FEV1 üç testin aras›nda en yüksek de¤erlerden seçilir, di¤er

fiekil 1. Obstrüktif hastalarda volüm-zaman e¤risinde FEV1 ve FVC azal›r.

fiekil 2. KOAH’ta zorlu ekspiratuar e¤ri konkavlafl›r, obstrüksiy-onun fliddeti artt›kça bu etki belirginleflir.


ak›m h›zlar› ise FVC ve FEV1 toplam›n›n en yüksek oldu¤u test e¤risinden elde edilir. Tests›ras›nda zorlu ekspirasyon volümler bir plato çizene dek sürdürülmelidir, ileri derecedehastal›¤› bulunanlarda bu süre 15 sn’yi bulabilir. FEV1 ve FVC de¤erleri testler aras›nda100 ml veya % 5’ten fazla de¤ifliklik göstermemelidir (3).

AKIM-VOLÜM HALKASI

Ekspiratuar ak›m h›zlar› ak›m-volüm halkas› arac›l›¤›yla da ayr›nt›l› olarak de¤erlendirilebi-lir. Maksimal ak›m volüm halkas› derin inspirasyondan sonra maksimal zorlu ekspirasyonve ard›ndan maksimal inspirasyon yap›larak ak›m ve volüm de¤ifliklikleri aras›ndaki iliflki-nin grafiksel olarak gösterilmesidir. Maksimal ekspiratuar ak›m volüm e¤risi TLC’denRV’ye do¤ru zorlu ekspirasyon yap›lmas›yla elde edilen ekspiratuar bölüm, maksimal ins-piratuar ak›m volüm e¤risi ise RV’den TLC’ye do¤ru zorlu inspirasyon yap›lmas›yla eldeedilen inspiratuar bölümden oluflur.

KOAH’l› hastalarda ak›m-volüm halkas›n›n ekspiratuar kolunun distal bölümü uzar ve kon-kavlafl›r. Özellikle amfizemli olgularda elastik recoil gücünün azalmas› nedeniyle ekspirasyo-nun bafllang›c›nda ak›m h›zla düfler ve daha sonraki bölümü de uzar. ‹nspirasyonda ise trans-mural bas›nc›n etkisiyle havayollar› aç›k oldu¤undan inspiratuar kol normaldir (9) (fiekil 2) .

‹leri KOAH’l› olgularda ekspirasyonun bafllang›c›nda trakea ve ana bronfllardan havan›nat›lmas›n› takiben havayollar›nda kollaps meydana gelebilir. Buna karfl›l›k normal solunums›ras›nda ayn› volüm düzeylerindeki hava ak›m h›z› zorlu ak›m h›zlar›ndan daha fazla ola-bilir. Buna hava ak›m k›s›tlanmas› ad› verilir. Baz› KOAH’l› hastalarda ise ak›m k›s›tlan-mas› istirahat düzeyinde gözlenmeyip efor s›ras›nda ortaya ç›kar (fiekil 3).

Maksimal ekspiratuar ak›m h›zlar›n›n de¤erlendirilmesinde çeflitli sorunlar bulunmaktad›r.Zorlu ekspirasyon s›ras›nda oluflan pozitif intratorasik bas›nç toraks içinde gaz›n kompres-yonuna neden olur, bu durumda sadece ekspire edilen volümün ölçülmesi maksimal ak›mh›zlar›n›n gerçek de¤erinden düflük hesaplanmas›na yol açabilir. Bu nedenle ak›m-volümhalkas› en hassas olarak vücut pletismograf› ile kapal› ortamda ölçülebilir. Bir di¤er sorunzorlu ekspirasyon öncesinde yap›lan derin inspirasyonun havayolu obstrüksiyonu bulunanhastalarda havayolu rezistans›n› artt›rmas› ve elastik recoil gücünü azaltmas›d›r. Bu da ha-va ak›m h›zlar›na yans›r. Ayr›ca nonhomojen ventilasyon da¤›l›m›na ba¤l› olarak ekspiras-

fiekil 3. Hava ak›m k›s›tlanmas›.


yon s›ras›nda alveoler birimlerden havan›n boflalmas›n›n farkl› h›zlarda olmas› da ak›m h›z-lar› üzerine etki gösterir. Torasik gaz kompresyonu ekspiratuar ak›m›n bafllang›çtaki zirvede¤erini de olumsuz etkiler. Bütün bu faktörler zorlu ekspirasyon manevras› ile, özelliklehavayollar› obstrüksiyonunun belirgin oldu¤u KOAH’l› hastalarda, TLC düzeyinin alt›nda-ki volümlerde ak›m h›zlar›n›n gerçek de¤erinden düflük olmas›na yol açabilmektedir (3).

Hava ak›m k›s›tlanmas›n›n belirlenmesinde kullan›labilecek bir di¤er metod ise son y›llar-da gelifltirilmifl olan negatif ekspiratuar bas›nç (NEP) ölçümüdür. Bu yöntemde spontan so-lunum s›ras›nda ekspirasyonda havayoluna negatif bas›nç uygulan›r. Ak›m›n uygun flekil-de artamamas› hava ak›m k›s›tlanmas›n› gösterir. Hasta kooperasyonu gerektirmemesi veegzersiz ve mekanik ventilatördeki hastalara uygulanabilmesi gibi avantajlar› bulunmakta-d›r (10). Dispne skorlar› ile ak›m k›s›tlanmas› aras›nda FEV1’e oranla daha kuvvetli bir ko-relasyon bulunmufltur. Zorlu ossilasyon teknikleri ile de benzer flekilde ekspiratuar havaak›m k›s›tlanmas›n›n gösterilebildi¤ine iliflkin çal›flmalar bulunmaktad›r (11).

BRONKOD‹LATÖR YANITININ DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹

Geçmifl y›llarda s›kl›kla kullan›lm›fl olmas›na karfl›n son çal›flmalar KOAH’l› hastalardabronkodilatör veya oral kortikosteroide yan›t›n de¤erlendirilmesinin KOAH’›n progresyo-nunu belirleyen hayat kalitesinde azalma veya atak s›kl›¤› gibi parametrelerle iliflkili olma-d›¤›n› göstermifltir (12,13). Reverzibilite testinin negatif olmas› hastan›n bronkodilatör te-daviden yararlanmayaca¤›n› göstermemektedir. Bu nedenle KOAH’›n de¤erlendirilmesin-de reverzibilite testinin önemli olmad›¤› sonucuna var›lm›flt›r (1). Ancak çocuklu¤unda ast›möyküsü bulunan flüpheli olgularda uygulanmas› son uzlafl› raporunda önerilmektedir (1).

Bronkodilatöre yan›t›n de¤erlendirilmesi amac›yla bronkodilatör ölçülü doz inhaler ve spa-cer ile ya da nebulizatör arac›l›¤›yla verilmelidir. Testten 6 saat önce k›sa etkili bronkodi-latörler, 12 saat önce uzun etkili bronkodilatörler, 24 saat önce uzun etkili teofilin prepa-ratlar› kesilmelidir. GOLD’un önerdi¤i bronkodilatör dozlar› β2 agonist için 400 mg, an-tikolinerjik için 160mg veya iki ajan›n kombinasyonu fleklindedir. Bronkodilatör uygulan-d›ktan 10-15 dakika sonra FEV1 ölçümü tekrarlan›r. Bazal de¤ere göre FEV1’de 200mlve % 12’nin üzerinde art›fl pozitif kabul edilir (1).

HAVAYOLU REZ‹STANSI

Maksimal hava ak›m h›zlar›n› etkileyen en önemli faktörlerden biri havayolu rezistans›d›r.Havayolu rezistans› (Raw) havayollar›nda her bir birim ak›ma karfl› oluflan bas›nç fark› olupvücut pletismograf› arac›l›¤›yla alveol ve a¤›z içi bas›nçlar› aras›ndaki farklar hesaplanmaksuretiyle ölçülmektedir. Bu bas›nç fark›n›n nedeni iletici havayollar›nda gaz partiküllerininyaratt›¤› sürtünme etkisidir. Havayolu rezistans›n›n resiproku olan havayolu iletimi (Gaw)ise havayollar›nda her bir birim bas›nç azalmas›na karfl›l›k gelen ak›md›r. Akci¤er volümü-nün etkisini azaltmak için Raw genellikle volüm ile çarp›larak spesifik havayolu rezistans›(sRaw) hesaplan›r. sRaw’›n resiproku ise spesifik havayolu iletimidir (sGaw) (14).

Raw do¤rudan havayolu çap›n› yans›tan bir parametredir. KOAH’ta havayolu lümenininsekresyonlarla, mukoza hiperplazisi, düz kas hipertrofisi veya konstriksiyonu ya da amfi-zemde oldu¤u gibi elastik recoil azalmas› sonucu geliflen kollaps ile havayollar›n›n daral-mas› sonucunda Raw artar, Gaw azal›r (15).


Havayolu rezistans› normalde % 80 oran›nda büyük havayollar›n› yans›tan bir parametre-dir, periferik havayollar›n›n buna katk›s› % 20’dir. Dolay›s›yla KOAH’ta ancak obstrüksi-yonun belirgin oldu¤u olgularda rezistans artar. Amfizemin % 20’den fazla alan› kaplad›-¤› olgularda Raw artar, hava ak›m h›zlar› azal›r. Kronik havayollar› obstrüksiyonu bulunan51 hastan›n de¤erlendirildi¤i bir çal›flmada obstrüksiyonun fliddetiyle orant›l› olarak Raw’›nda artt›¤›, ekspiratuar ak›m h›zlar›yla da kuvvetli korelasyon gösterdi¤i saptanm›flt›r (12).

Raw ölçümü pletismograf gerektirmesi nedeniyle pahal›d›r, ayr›ca ölçümler büyük varyas-yonlar gösterdi¤inden deneyimli laboratuarlarda uygulanmas› gereklidir. Bu nedenle rutinfonksiyonel incelemede maksimal ak›m h›zlar›n›n ölçümü tercih edilmektedir. Raw ölçü-münün maksimal ak›m ölçümüne üstünlü¤ü ise tidal volüm düzeyinde yap›lmas› nedeniy-le ak›m h›zlar› üzerinde zorlu inspirasyonun yaratt›¤› konstriksiyon etkisinden ar›nm›fl olmas›d›r.

AKC‹⁄ER VOLÜMLER‹

KOAH’l› hastalarda akci¤er volümlerinin de¤erlendirilmesi yap›sal ve fonksiyonel de¤ifl-meler hakk›nda bilgi verir. Son y›llarda pulmoner hiperinflasyonun göstergesi olan totalakci¤er kapasitesi (TLC) ve alt volümlerindeki artman›n dispne skalalar›, hayat kalitesiskorlar› ve alt› dakika yürüme mesafesi gibi klinik parametrelerle FEV1’e oranla anlaml›korelasyon gösterdi¤i çeflitli çal›flmalar›n sonuçlar›yla vurgulanm›flt›r (17-19).

Total akci¤er kapasitesi ve alt volümleri üç yöntemle ölçülebilir. Gaz dilüsyon yöntemleriolan kapal› devre helyum dilüsyon ve aç›k devre nitrojen washout yöntemleri s›kl›kla kulla-n›lmaktad›r. Helyum dilüsyon tekni¤inde kapal› bir devreden solunum yapt›r›larak bilinenkonsantrasyonda helyum inhale ettirilir ve her iki akci¤ere yay›lmas› beklenir. Bafllang›ç vedengeleme sonras› (yaklafl›k 7 dakika) volümleri ölçülerek helyumun yay›ld›¤› akci¤er volüm-leri hesaplan›r. Nitrojen washout yönteminde ise % 100 oksijen solutularak d›flar› at›lan N2üzerinden volümler hesaplan›r. Her iki yöntem de her iki akci¤erde apeksten tabana kadarventilasyonun homojen olmas› esas›na dayanmaktad›r (14). Vücut pletismografisinde ise ›s›-s› dengelenmifl, kapal› bir ortamda kapal› bir sisteme karfl› k›sa-kesik soluma yapt›r›laraka¤›z bas›nc› ve ayr›ca pletismograf›n içindeki bas›nç ölçülmekte ve Boyle kanunundan ya-rarlan›larak kompresyon ve dekompresyona u¤rayan gaz volümü hesaplan›r (20).

Normal kiflilerde bu üç yöntemle birbirine yak›n sonuçlar elde edilirken özellikle orta-ileriderecede havayollar› obstrüksiyonu bulunan olgularda gaz dilüsyon yöntemi gerçek de¤e-rinden düflük sonuç verir. Bunun nedeni amfizem bülleri ya da erken kapanan havayolla-r›n›n distalinde bulunan hapsolmufl gaz volümünün gaz dilüsyon yöntemleriyle gösterile-memesidir (20-22). Buna karfl›l›k pletismograf ile akci¤erlerde bulunan total gaz volümüölçülebilir. Her iki yöntem aras›ndaki farktan hesaplanan hava hapsi volümü obstrüksiyo-nun de¤erlendirilmesinde yararl› bir indeks olarak kullan›lm›flt›r (21). Ancak, yap›lan çal›fl-malar pletismografik yöntemde de akut bronkospazm ata¤› s›ras›nda gerçek de¤erindenyüksek sonuçlar elde edilebildi¤ini göstermifltir. Bunun nedeni bu tür olgularda a¤›z bas›n-c›n›n (Pm) alveoler bas›nc› (Palv) yans›tamamas›d›r. Bu durumda özofagus bas›nc›n›n (Pes)bir özofagus kateteriyle ölçülmesi tercih edilmektedir (21,23). Panting frekans›n›n azalt›l-mas›n›n (<1 Hz)-Pm ile-Pes aras›ndaki fark› ortadan kald›rd›¤› saptanm›flt›r. Özellikle KO-


AH’l› hastalarda panting frekans›n›n düflük tutulmas› ile pletismografik ölçümün gerçe¤edaha yak›n olaca¤› düflünülmektedir (24).

Total akci¤er kapasitesi (TLC) derin inspirasyonun bitiminde akci¤erlerde bulunan havavolümüdür (7). TLC maksimal inspirasyon s›ras›nda akci¤er parankimi ve gö¤üs duvar›-n›n elastik güçleri ve inspiratuar kas gücü aras›ndaki denge ile belirlenmektedir. Amfizem-de elastik recoil gücünün azalmas› sonucunda toraks›n elastik recoil gücünün ön plana ç›k-mas› sonucunda TLC artar (25,26).

Rezidüel volüm (RV) ise derin ekspirasyonun sonunda akci¤erlerde kalan hava volümüdür(7). Genç sa¤l›kl› eriflkinde gö¤üs duvar› elastik recoili ve ekspiratuar kaslar aras›ndaki den-geyle belirlenmektedir. KOAH’ta hava ak›m h›zlar›ndaki azalmaya ba¤l› olarak artar (26).

Fonksiyonel rezidüel kapasite (FRC) normal ekspirasyonun bitiminde akci¤erlerde bulunanhava volümü olup akci¤er ve gö¤üs duvar› elastik güçleri aras›ndaki dengeyle belirlenmek-tedir (7,14). Dolay›s›yla FRC tüm respiratuar sistemin statik bir dengede oldu¤u volümdür,relaksasyon volümü (Vr) olarak da adland›r›l›r. KOAH’ta akci¤er elastik recoilinde azalma,hava hapsi, ekspiratuar ak›m k›s›tlanmas›, havayolu rezistans›nda artma, solunum frekan-s› ve T›/Ttot oran›nda artma sonucunda geliflen ekspirasyon zaman›n›n k›salmas› gibi fak-törlerin etkisiyle pulmoner hiperinflasyon meydana gelir. Pulmoner hiperinflasyonFRC’nin %120’nin üzerinde art›fl› olarak tan›mlanm›flt›r (9,14). Erken evrede RV ve FRCartar, ileri olgularda bunu TLC’deki artma izler (27,28). Havayolu rezistans›, solunum fre-kans› ve inspiratuar kaslar›n inspirasyon sonu aktivitesi gibi dinamik faktörler ekspirasyonsonu akci¤er volümünün (EELV) relaksasyon volümünden (Vr) yüksek olmas›na yol açar.Bu da akci¤erlerde intrensek pozitif ekspirasyon sonu bas›nç (PEEPi) ile karakterli dinamikhiperinflasyona neden olur. PEEPi akut solunum yetmezli¤inin yan› s›ra stabil KOAH’l›lar-da da oluflur ve dispne, pulmoner gaz al›flveriflinde bozulma, solunum iflinde artma solu-num kas yorgunlu¤u ve egzersiz kapasitesinde azalmaya neden olur. Genellikle mekanikventilatöre ba¤l› hastalarda ölçülmekle birlikte ambulatuar hastalarda da özofageal ve gas-trik bas›nç traselerinden hesaplanabilir (29,30).

Hiperinflasyon geliflen olgularda FRC’deki artma inspiratuar kapasitedeki (IC) azalmaylabirliktedir. IC ölçümü FRC ölçümüne göre daha kolay ve ucuz bir teknik olarak son y›llar-da önem kazanm›flt›r. ‹nspiratuar kapasite klinik parametrelerle FEV1’in aksine anlaml›korelasyon göstermektedir. KOAH’l› 72 hasta üzerinde yap›lan bir çal›flmada IC ile egzer-siz dispnesi aras›nda korelasyon gözlenmifl, egzersiz sonu akci¤er volümünün (EELV) isedispne için çok hassas bir gösterge oldu¤u sonucuna var›lm›flt›r (17). ‹nspiratuar kapasiteson y›llarda bronkodilatör yan›t›n›n de¤erlendirilmesinde de yayg›n olarak kullan›lan birparametredir (19). Casanova ve ark.n›n 689 KOAH’l› hasta üzerinde yapt›¤› kohort çal›fl-mada istirahat düzeyinde pulmoner hiperinflasyonun göstergesi olarak gelifltirilen IC/TLCoran›n›n mortalitenin de¤erlendirilmesinde ba¤›ms›z bir risk faktör oldu¤u sonucuna var›l-m›flt›r (18).

KOMPL‹ANS

Akci¤erin elastik özellikleri bir vücut pletismograf›nda direkt olarak komplians›n ölçülme-siyle de¤erlendirilebilir. Komplians her bir ünite bas›nç de¤iflikli¤ine karfl›l›k gelen volüm


de¤iflikli¤i olarak tan›mlan›r. Elastik recoil bas›nc› ise belirli bir akci¤er volümünde akci¤er-ler veya toraks›n yaratt›¤› güçtür ve genellikle TLC düzeyinde ifade edilir. Total kompliansakci¤er (CL) ve toraks kafesinin (CT) komplianslar›ndan oluflur. Vücut pletismograf›yla ak-ci¤er komplians›n›n (CL) ölçülmesi mümkündür. Bu amaçla özofagus 1/3 alt bölümünebir kateter yerlefltirilerek bir bas›nç transduseri arac›l›¤›yla de¤iflik volüm düzeylerinde ba-s›nçlar kaydedilir ve ölçümler bas›nç-volüm e¤risi fleklinde kaydedilir. Amfizemli hastalar-da alveoler septumun parçalanmas› sonucunda akci¤erin elastik recoil gücü azal›r vekomplians artar (fiekil 4). Obstrüksiyonun bir di¤er bulgusu da solunum frekans› artt›kçakomplians›n azalmas›d›r. Solunum s›ras›nda ölçülen bu kompliansa dinamik komplians ad›verilir. Normal kiflilerde statik ve dinamik komplians de¤erleri birbirine yak›nken obstrük-tif hastalarda 80-100/dak solunum yapt›r›ld›¤›nda dinamik komplians›n azald›¤› gözlenir(fiekil 5). Dinamik komplians özellikle küçük havayollar› aç›s›ndan çok hassas bir paramet-redir ve FEV1, FEF25-75, Raw gibi de¤erlerin normal oldu¤u erken dönem olgularda bileküçük havayollar›ndaki obstrüksiyonu gösterebilir (14).

VENT‹LASYON

Ventilasyonun de¤erlendirilmesinde s›kl›kla kullan›lan parametreler dakika ventilasyonu(VE) ve maksimal istemli ventilasyondur (MVV).

‹stirahatte ölçülen dakika ventilasyonu bir dakikada normal solunumla at›lan hava volümüolup tidal volüm ve solunum frekans›n›n çarp›m›na eflittir.

VE = [VT/TI] x [TI/Ttot] olarak da ifade edilebilir.

Dakika ventilasyonu bazal düzeyde CO2 retansiyonu ve hipoksemi gelifliminin de¤erlen-dirilmesinde esas belirleyici olmakla birlikte hasta kooperasyonu, gaz al›flveriflinin etkinli-¤i, metabolik durum gibi çeflitli faktörlerden etkilenebilmektedir. KOAH’l› hastalarda yap›-lan çal›flmalarda normal kontrol grubuyla karfl›laflt›r›ld›¤›nda VT her iki grupta benzerlik

fiekil 4. Normalde ve çeflitli patolojilerde statik ekspiratuar bafl›nç-volüm e¤rileri

fiekil 5.KOAH’l› hastada solunum frekans› artt›kça dinamik komplians azal›r.


gösterirken KOAH’l› hastalarda dakika ventilasyonu ve solunum frekans›n›n artt›¤›, inspi-rasyon (TI) ve ekspirasyon (TE) zamanlar›n›n k›sald›¤›, VT/TI’n›n ve a¤›z içi oklüzyon ba-s›nc›n›n (P0.1) artt›¤› gözlenmifltir (31,32). KOAH’l› hastalarda solunum paternindeki bude¤iflmelerle hiperkapni geliflimi aras›nda da anlaml› korelasyon saptanm›flt›r (33).

MVV ise amplitüdü ve frekans› yüksek solunumla bir dakikada at›lan volüm olarak tan›m-lanmaktad›r. Teknik 15 saniye süreyle VT düzeyinden yüksek, VC düzeyiden düflük solu-num yapt›r›l›r ve ekspire edilen volüm ölçülür. Bu manevra ile santral sinir sistemi, peri-ferik sinirler, nöromüsküler bileflke, inspiratuar kaslar, gö¤üs duvar› akci¤er gerilimi ve ha-vayollar› hakk›nda bilgi almak mümkündür. Orta- ileri derecede havayollar› obstrüksiyonubulunan hastalarda havayolu rezistans›nda artma ve/veya hiperinflasyon nedeniyle azal›r.Ayn› zamanda bu hastalarda solunum kaslar›n›n fonksiyonlar› hakk›nda da bilgi verebilir.Ancak kooperasyonla yak›ndan iliflkili oldu¤undan KOAH'›n de¤erlendirilmesinde dahaspesifik testlere gereksinim vard›r (10).

SOLUNUM KAS GÜCÜ

‹leri derecede obstrüksiyonu bulunan KOAH’l› olgularda hava ak›m h›zlar›n›n azalmas›, ha-vayolu rezistans›n›n artmas› ve hiperinflasyon zaman içinde solunum kas yorgunlu¤unaneden olur. Yap›lan çal›flmalar diyafragmalar›n yüksek inspiratuar yüke karfl› çal›flmas› veinspiratuar kas güçsüzlü¤ü geliflmesinin KOAH’l› hastalarda kronik alveoler hipoventilas-yon ve hiperkapniye neden oldu¤unu göstermifltir (34,35).

Solunum kas gücü laboratuarda maksimal a¤›z oklüzyon bas›nçlar› ölçülerek gösterilebilir.Maksimal inspiratuar bas›nç (M‹P, Pimax) kapal› havayoluna karfl› inspirasyon yap›l›rkenelde edilen en yüksek subatmosferik bas›nçt›r. Diyafragma, interkostal ve aksesuar solu-num kaslar›n›n fonksiyonlar›n› yans›t›r. KOAH’l› hastalarda belirgin düflme gösterir. Mak-simal ekspiratuar bas›nç (MEP, Pemax) ise kapal› havayoluna karfl› yap›lan zorlu ekspiras-yon s›ras›nda elde edilen en yüksek bas›nçt›r. Ekspiratuar kaslar›n fonksiyonlar› yan›s›raakci¤er ve toraks›n elastik recoil özelliklerini yans›t›r (14).

ARTER KAN GAZLARI

KOAH’l› hastalarda en belirgin özellik hipoksemi ve baz› olgularda buna eklenen hiper-kapnidir. Hipokseminin en önemli fizyopatolojik nedenleri ventilasyon/perfüzyon oran›n-daki bozulma ve alveoler hipoventilasyondur. KOAH’ta ventilasyon/perfüzyon oran›nda-ki de¤iflmeler multipl inert gaz eliminasyon tekni¤i (M‹GET) ile yap›lan çal›flmalarda gös-terilmifltir. Bu teknik farkl› solübiliteye sahip 6 inert gaz›n %5 dekstroz içinde devaml› in-travenöz infüzyonla verilmelerinden sonra eliminasyonlar›n›n analizine dayan›r (36). Nor-mal kiflilerde genellikle ventilasyon/perfüzyon oran› 1 civar›nda olan birimler hakimdir,oran›n yüksek veya düflük oldu¤u birimler çok az bir alan› kapsar. KOAH’l› hastalarda iseventilasyon/perfüzyon oran›n›n distribüsyonu altta yatan patolojiye göre de¤ifliklikler gös-terir. Amfizemde parenkim harabiyeti sonucunda kapillerlerin de parçalanmas›yla perfüz-yon bozulmufltur. Bu durumda ventilasyon/perfüzyon oran›n›n yüksek oldu¤u alanlar olu-flur. Dolay›s›yla amfizemin hakim bulgu oldu¤u hastalarda hipoksemi ileri dönemlere ka-dar hafiftir ve hiperkapni de belirgin de¤ildir. Buna karfl›l›k kronik bronflitte havayollar› lü-


menindeki daralma nedeniyle ventilasyon bozulur ve ventilasyon/perfüzyon oran› belirginolarak azal›r. Bunun sonucunda bronflitin hakim oldu¤u hastalarda erken dönemde hipok-semi derinleflir ve hiperkapni de eklenir. Amfizem ve bronflite ait de¤iflmelerin birlikte bu-lundu¤u KOAH’l› hastalarda ise bununla paralel olarak ventilasyon/perfüzyon oran› yük-sek ve düflük birimler birlikte bulunur. Fizyolojik flant ve fizyolojik ölü boflluk oranlar› nor-mal kiflilere göre belirgin olarak artm›flt›r. KOAH’taki ventilasyon/perfüzyon de¤iflmeleriile ak›m h›zlar› aras›nda anlaml› korelasyon gözlenmemifltir. M‹GET yöntemi kullan›larakyap›lan çal›flmalarda hafif dereceli KOAH’ta dahi ventilasyon/perfüzyon oran›ndaki bozul-man›n varoldu¤u, hastal›k ilerledikçe bu de¤iflikliklerin de artt›¤› gösterilmifltir (36-38).

Alveoler ve arteriyel parsiyel oksijen bas›nçlar› aras›ndaki fark olarak tan›mlanan alveolo-arteriyel oksijen gradienti ((A-a)PO2 ) de bu analizlerden hesaplanabilir. Gaz al›flverifli hak-k›nda bilgi verebilen önemli bir indekstir. Ventilasyon/perfüzyon oran›nda bozukluk olanolgularda bu oran artar, alveoler hipoventilasyonda ise de¤iflmez (38).

Arter kan›ndaki karbon dioksit düzeyi ise direkt olarak alveoler ventilasyonla iliflkilidir. KOAH’l› hastalarda alveoler ventilasyonun metabolizma sonucu meydana gelen karbondioksit üretimini karfl›layamayacak flekilde azald›¤› durumlarda ve ventilasyon/perfüzyonoran›nda bozulmayla KOAH’l› hastalarda hiperkapni ve ileri dönemde respiratuar asido-zis geliflmektedir. Yap›lan çal›flmalar kronik hiperkapni ve asidozun hastal›¤›n prognozu-nu belirgin olarak etkiledi¤ini göstermifltir (39). 56 KOAH’l› olgunun 10 y›ll›k sa¤kal›manalizinde on y›ll›k hayatta kal›m oran› normokapnik olgularda % 71.4 iken reversibl hiper-kapnisi olanlarda % 40.2 ve kronik hiperkapnik hastalarda ise % 20.9 bulunmufltur (40).

Arteriyel parsiyel oksijen (PaO2) ve karbondioksit (PaCO2) bas›nçlar› direkt olarak arter kanörne¤inde elektrotlar arac›l›¤›yla ölçülebilir. Ancak invaziv bir yöntem olmas› nedeniyleFEV1<%50 olan olgularda ya da solunum yetmezli¤i veya sa¤ kalp yetmezli¤inin klinik bul-gular› saptanan hastalarda uygulanmas› önerilmektedir (1). Hafif dereceli olgularda oksimet-re ile oksihemoglobin satürasyonunun takip edilmesi yeterli olmaktad›r. ‹leri dereceli olgular-da ise özellikle akut veya kronik solunum yetmezli¤inin tan›mlanmas›nda en önemli tan› ara-c› arter kan gaz› analizidir. Böylece hastan›n hipoksemi, hiperkapni ve pH düzeyleri ayr›nt›-l› olarak de¤erlendirilebilir. Kronik hiperkapnik olgularda kompanzasyon için bikarbonat dü-zeylerinde artma olur. Stabil evredeki hastalarda pH 7.4 civar›ndad›r. Diüretik ya da steroidkullan›m›na ba¤l› olarak respiratuar asidozisle birlikte metabolik alkalozis gözlenebilir.

KOAH ataklar› s›ras›nda geliflen solunum yetmezli¤inde arter kan gaz› analizi zorunludur.Sa¤l›kl› bir de¤erlendirme yap›labilmesi için örneklerin oda havas›nda al›nmas› gereklidir.Oksijen alan hastalarda bu amaçla oksijen uygulamas›n›n en az 20- 30 dakika kesilmesigereklidir. Akut olgularda pH de¤iflmelerinin monitorizasyonu akut ekzaserbasyonunprognoza etkisinin saptanmas›nda da önem tafl›r.

D‹FFÜZYON KAPAS‹TES‹

Alveol ve pulmoner kapiller aras›ndaki gaz transportu pasif diffüzyonla sa¤lanmaktad›r.Alveole ulaflan oksijen molekülü pasif diffüzyonla yüksek bas›nçtan alçak bas›nca do¤ru al-veol epitelini döfleyen s›v› tabaka, epitel, bazal membranlar, endotel, plasma ve eritrosit


membran›n› geçerek hemoglobinle birleflir. Laboratuvarda bu ifllemler indikatör gaz olarakkarbon monoksit kullan›larak ölçülür. Karbon monoksit diffüzyon kapasitesi (DLCO)membran diffüzyon kapasitesi ya da kapiller volümde meydana gelen de¤ifliklikler sonu-cunda azalabilir (41). Obstrüktif hastal›klar içinde amfizemde azal›r. DLCO ile birlikte dif-füzyon kapasitesinin alveoler volüme oran› olan transfer katsay›s› (DLCO/VA)’n›n da azal-mas› obstrüksiyon için tipik bir bulgudur (41-43). Amfizemde alveolokapiller membrandaparçalanma sonucunda diffüzyon yap›lan total alan›n azalmas›, ayn› zamanda alveoloka-piller membrana komflu kapillerlerde parçalanma sonucunda vasküler yatak kayb›, dokuharabiyeti sonucu oluflan büyük hava keseciklerinde oksijen molekülünün alveol epitelinekadar katetti¤i mesafede geniflleme ve ventilasyon/perfüzyon oran›nda bozulmaya ba¤l›olarak azal›r. Amfizemin fonksiyonel tan›mlamas›nda havayollar› obstrüksiyonu, hiperinf-lasyon ile birlikte DLCO ve DLCO/VA’daki azalma kriter olarak kabul edilmifltir (41). Am-fizemde DLCO ve DLCO/VA ile ak›m h›zlar› aras›nda anlaml› korelasyon bulunmufltur(43). Diffüzyon kapasitesi amfizemin di¤er obstrüktif hastal›klardan ayr›m›nda da kullan›-labilir çünkü kronik bronflit ve astmada genellikle normaldir (41,42). Ayr›ca eforla oksijen de-satürasyonu geliflme olas›l›¤› bulunan hastalar›n belirlenmesinde de yararl›d›r. DLCO de¤eri %55’in alt›nda bulunan KOAH’l›larda eforla arteriyel desatürasyon geliflti¤i saptanm›flt›r (44).

EGZERS‹Z TESTLER‹

Kardiopulmoner Egzersiz Testleri: KOAH’ta egzersiz testleri egzersiz kapasitesinin belir-lenmesi, egzersiz k›s›tlanmas›na yol açan patolojilerin ortaya konulmas›, pulmoner reha-bilitasyon çerçevesi içinde egzersiz e¤itiminin planlanmas›, egzersiz tolerans›n› artt›rmayayönelik spesifik tedavilerin belirlenmesi ve tedaviye cevab›n de¤erlendirilmesi gibi amaç-larla yap›labilir (45,46). KOAH’l› hastalarda egzersiz bisiklet ergometresi ya da treadmillarac›l›¤›yla uygulanabilir. Böylece maksimum oksijen tüketimi (VO2max) de¤eri gösterile-rek egzersiz kapasitesi belirlenebilir. Egzersiz k›s›tlanmas›na yol açabilecek sol ventriküldisfonksiyonu ya da iskemik kalp hastal›¤› gibi di¤er nedenler aç›¤a ç›kar›labilir. ‹stirahatdüzeyinde farkedilemeyen arteriyel oksijen desatürasyonu veya metabolik asidoz gibi tab-lolar egzersiz s›ras›nda ortaya konulabilir. Egzersiz s›ras›nda eksternal ifl miktar›, oksijenal›m› ve CO2 verilimi, kalp h›z›, EKG, kan bas›nc›, dakika ventilasyonu, tidal volüm, solu-num frekans›, arteriyel O2 satürasyonu, end-tidal PCO2, PaO2 ve PaCO2 gibi parametre-ler takip edilebilir. Ayr›ca Borg ve vizüel analog skala ile egzersiz s›ras›nda ortaya ç›kandispne miktar› skorlanabilir (45).

KOAH’ta çok çeflitli egzersiz bulgular› saptanabilir (Tablo 4 ). Orta-ileri dereceli hastal›ktaegzersiz intolerans› belirgindir, zirve ifl h›z› ve zirve oksijen tüketimi (VO2 peak) düflüktür.Hafif olgularda ise egzersiz bulgular› normale yak›nd›r. Orta-ileri dereceli KOAH’ta venti-latuar rezervde (VE/MVV %100’e yak›n veya fazla) azalma tipik bir bulgudur ve egzersizk›s›tlanmas›nda ventilasyonun rolünü gösterir. Bu hastalarda egzesiz s›ras›nda solunumfrekans› artar ve tidal volüm normale oranla azal›r, bu da ekspirasyon sonu akci¤er volü-münün (EELV) artmas›na ve inspiratuar kapasitenin azalmas›na neden olur. Dinamik hi-perinflasyonun oluflturdu¤u elastik yük ise inspiratuar kaslar›n fonksiyonlar›n›n bozulmas›-na, egzersiz s›ras›nda solunum iflinin artmas›na , dispneye ve ventilatuar kapasitede azal-maya yol açar. Baz› KOAH’l› hastalarda ise egzersiz bacak yorgunlu¤u nedeniyle sonlan-


d›r›l›r. Orta-ileri KOAH’ta kardiovasküler sistemin fazla etkilenmedi¤inin bir göstergesiolarak submaksimal kalp h›z› artar, zirve kalp h›z› normale göre azal›r. Oksijen nabz› VO2

peak ile orant›l› olarak azal›r, bunun nedenleri çeflitlidir; ventilatuar k›s›tlanma, kondisyon-suzluk ve hipoksemiye ba¤l› olabilir (47). Dinamik hiperinflasyonun hemodinamik sonucuoldu¤u da ileri sürülmüfltür (48). KOAH’l› hastalarda submaksimal dakika ventilasyonundaartma e¤ilimi ve ölü boflluk ventilasyonunda artmaya ba¤l› olarak VE/VCO2

‘de artma gözlenebilir. ‹leri dönemde metabolik asidoza ventilatuar cevab›n azalmas›naba¤l› olarak alveoler ventilasyonda azalma gözlenebilir. Bu hastalarda anaerobik eflik nor-mal veya düflük olabilir, baz› olgularda ise belirlenemez. Hafif ve orta fliddetteki olgulardametabolik asidoz geliflirken ileri olgularda bu düzeye ç›k›lamaz. Düflük anaerobik eflik fizik-sel hareketsizli¤e ba¤l› kondisyonsuzluk veya iskelet kas disfonksiyonu ile iliflkilidir (47).

Koridor Yürüme Testleri: Koridor yürüme testleri uygulanmas› kolay testlerdir ve günlükaktivitenin de¤erlendirilmesinde yararl› bilgiler verebilir. 6 veya 12 dakika yürüme ile kas-tedilen mesafe, bu s›rada geliflen arteriyle oksijen desatürasyonu ve dispne düzeyi sapta-nabilir. Yürüme testlerinde testin yo¤unlu¤u hasta taraf›ndan belirlenir. 6 ve 12 dakika yü-rüme testinin tekrarlanabilirlik özelli¤i benzer flekilde yüksek bulunmufltur. 6 dakika yürü-me egzersizinin daha kolay uygulanabilir olmas› nedeniyle bu test tercih edilmektedir (3).Yürüme testlerinde yürüme mesafesi, ile FEV1, FVC , PEFR gibi fonksiyonel parametre-ler ve dispne, hayat kalitesi skorlar› aras›nda anlaml› korelasyon bulunmaktad›r (49,50).Bu testlerde iki önemli k›s›tlanma bulunmaktad›r. ‹lk deneme genellikle gerçek sonuçlar›yans›tmamaktad›r, hasta bir iki denemeden sonra adapte olmaktad›r. Bu nedenle gerçekölçümden önce deneme testleri yap›lmas› önerilmektedir (51). Koridor yürüme testi özel-likle orta-ileri dereceli KOAH’l›larda etkin olmaktad›r, çünkü hafif olgularda yürüme eforuile stres oluflmamakta ve 6 dakikada yaklafl›k 600 m’de plato oluflmaktad›r. FEV1 1lt’ninalt›ndaki olgularda yürüme mesafesi ve fonksiyonel parametreler aras›ndaki iliflki daha be-lirgin olarak ortaya ç›kmaktad›r. Bu olgularda dispne skalalar›, hiperinflasyon ve hasta mo-tivasyonu belirleyici faktörler olmaktad›r. Yürüme mesafesi ile sa¤kal›m aras›nda da an-laml› korelasyon bulunmaktad›r. Özellikle pulmoner rehabilitasyonun etkilerinin de¤erlen-dirilmesinde 6 dakika yürüme mesafesi yayg›n olarak kullan›lmaktad›r (3).

Mekik testi de bir saha testi olup maksimum egzersiz kapasitesinin gösterilmesine yönelik-tir. Bir teypten verilen komutlar arac›l›¤›yla 5 metrelik oval bir alan›n etraf›nda giderekartt›r›lan h›zla yürüme esas›na dayan›r. Egzersiz s›ras›nda kalp h›z› ve oksijen satürasyonuizlenebilir. Bu test bisiklet ergometresi ile ölçülen maksimum egzersiz kapasitesi ile anlam-l› korelasyon gösterir (3).

Tablo 4. KOAH’ta kardiopulmoner egzersiz testi bulgular›PARAMETRE KOAHMaksimal VO2 ↓

Submaksimal ifl ile kalp h›z› ↑

Maksimal kalp h›z› ↓, nadiren normalSubmaksimal ifl ile dakika ventilasyonu ↑ veya normalPeak VE/MVV ↑↑

Peak VT/VC Normal veya ↓Arteriyel oksijen desatürasyonu (+) veya (-)


Kaynaklar1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Executive summary. 2006:1-322. Hansel TT, Barnes PJ. Clinical Aspects of COPD. In: An Atlas of Chronic Obstructive Pulmonary

Disease. The Parthenon Publishing Group, NewYork, 2004:69-1153. Calverley PMA, Pearson MG. Clinical and Laboratory Assessment. In: Chronic Obstructive Pulmo-

nary Disease. 2nd.Ed. Calverley PMA, MacNee W, Pride NB, Rennard SI (Eds). Arnold. London,2003:282-309

4. Paré PD, Wiggs BR, James A, et al. The comparative mechanics and morphology of airways in ast-hma and in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1189-93.

5. Corne S, Anthonisen NR. Lung function testing in chronic obstructive pulmonary disease. In: Voelkel NF,MacNee W (eds). Chronic Obstructive Lung Disease. BC Dekker Inc., London. 2002:257-269

6. Pierce R. Spirometry:an essential clinical measurement. Aust Fam Physician 2005; 34: 535-97. Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE et al. Lung volumes and forced ventilatory flows. Eur Respir

J 1993;6:5-408. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J 2005; 26: 319-389. British Thoracic Society. Guidelines for the measurement of respiratory function. Respir Med 1994;

88: 165-94.10. Koulouris NG, Valta P, Lavoie A et al. A simple method to detect expiratory flow limitation during

spontanoeus breathing. Eur Respir J 1995; 8: 306-1311. Dellaca RL, Duffy N, Pompilio PP et al. Expiratory flow limitation detected by forced oscillation and

negative expiratory pressure. Eur Respir J 2007; 29: 363-7412. Jones PW. Health status measurement in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001; 56: 880-713. Calverley PMA, Burge PS, Spencer S et al. Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructi-

ve pulmonary disease. Thorax 2003; 58: 659-64.14. Ruppel G. Pulmonary Mechanics. In: Manual of Pulmonary Function Testing. 5th Ed. Missouri; Mosby

Year Book Inc.,1991:39-72. 15. Pride NB, Ingram RH, Lim TK. Interaction between parenchyma and airways in chronic obstructive

pulmonary disease and in asthma. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 1446-9.16. Bartu Saryal S, Karab›y›ko¤lu G, Akkoca Ö,Çelik G. Kronik havayollar› obstrüksiyonunda ventilatu-

ar parametrelerle havayollar› rezistans› aras›ndaki iliflki. Solunum Hastal›klar› 1995; 6: 371-82.17. Marin JM, Carrizo SJ, Gascon M et al. Inspiratory capacity, dynamic hyperinflation, breathlessness

and exercise performance during the 6-minute walk test in chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1395-9

18. Casanova C, Cote C,de Torres JP et al. Inspiratory- to- total lung capacity ratio predicts mortality inpatients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 591-7

19. Celli B, ZuWallack R, Wang S, Ketsen S. Improvement in resting inspiratory capacity and hyperinflati-on with tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes. Chest 2003; 124: 1743-8

20. Goldman MD, Smith HJ, Ulmer WT. Whole-body plethysmography. Eur Respir Mon 2005; 31: 15-4321. Rodenstein DO, Stanescu DC. Reassessment of lung volume measurement by helium dilution and

by body plethysmography in chronic air-flow obstruction. Am Rev Respir Dis 1982; 126: 1040-4.22. Andersson LG, Ringquist I, Walker A. Topal lung capacity measured by body plethysmography and by the

helium dilution method. A comparative study in different patient groups. Clin Physiol 1988; 8: 113-20. 23. Shore S, Milic-Emili J, Martin JG. Reassessment of body plethysmographic technique for the me-

asurement of thoracic gas volume in asthmatics. Am Rev Respir Dis 1982; 126: 515-20.24. Shore SA, Huk O, Mannix S, Martin JG. Effect of panting frequency on the plethysmographic determinati-

on of thoracic gas volume in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1983; 128: 54-9.25. Hoppin FG. Pulmonary function tests for diagnosis and evaluation of COPD. In: Cherniack NS.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Philadelphia:WB Saunders Company,1991:386-408. 26. Bancalari E, Clausen J. Pathophysiology of changes in absolute lung volume. Eur Respir J 1998; 12:

248-58.


27. Pellegrino R, Brusasco V. On the causes of lung hyperinflation during bronchoconstriction. Eur Res-pir J 1997; 10: 4680-475

28. Rossi A, Ganassini A, Polese G, Grassi V. Pulmonary hyperinflation and ventilator-dependent pati-ents. Eur Respir J 1997; 10: 1663-74.

29. Dal Vecchio L, Polese G, Poggi R, Rossi A. Intrinsic positive end-expiratory pressure in stable pati-ents with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1990; 3: 74-80.

30. Aldrich TK, Hendler JM, Vizioli LD, et al. Intrinsic positive end-expiratory pressure in ambulatorypatients with airways obstruction. Am Rev Respir Dis 1993; 147: 845-9.

31. Loveridge B, West P, Anthonisen N, Kryger MH. Breathing patterns in patients with chronic obs-tructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1984; 130: 730-3.

32. Y›ld›r›m N, Gemicio¤lu B, Umut S, ve ark. Solunumun regülasyonu ve solunum paterni. Solunum1991; 16: 163-70.

33. Gorini M, Misuri G, Corrado A et al. Breathing pattern and carbon dioxide retention in severe chro-nic obstructive pulmonary disease. Thorax 1996; 51: 677-83.

34. Akkoca Ö, Saryal S, Karab›y›ko¤lu G. KOAH’ta hiperkapnik ve normokapnik olgularda solunum kasgücü. Tüberküloz Toraks 1999; 47: 424-30.

35. Umut S ve ark. Maximal respiratory pressures in chronic obstructive lung disease and relationship tofunctional parameters and hyperinflation. Türk J Med Res 1992; 3: 105-9.

36. Barbera JA, Ramirez J, Roca J, et al. Lung structure and gas exchange in mild chronic obstructivepulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 895-901.

37. Rodriguez-Roisin R, Barbera JA. Structure and function correlation in chronic obstructive pulmonarydisease. Eur Respir Rev 1997; 7: 163-4.

38. Jeffrey AA, Warren PM, Flenley DC. Acute hypercapnic respiratory failure in patients with chronic obs-tructive lung disease: risk factors and use of guidelines for management. Thorax 1992; 47: 34-40.

39. Saryal S, Çelik G, Karab›y›ko¤lu G. Distinctive features and long-term survival of reversible and chro-nic hypercapnic patients with COPD. Monaldi Arch Chest Dis 1999; 54: 212-6.

40. Wagner PD. Effects of COPD on gas exchange. In: Cherniack NS. Chronic Obstructive PulmonaryDisease. Philadelphia:WB Saunders Company,1991:73-79.

41. Crapo RO, Forster RE. Carbon monoxide diffusing capacity. Clin Chest Med 1989;10:187-197.42. Cotton DJ, Soparkar GR, Graham BL. Diffusing capacity in the clinical assessment of chronic airf-

low limitation. Med Clin North Am 1996; 80: 549-64.43. Akkoca Ö, Karab›y›ko¤lu G. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›klar›yla diffüzyon kapasitesinin, spesifik

diffüzyon katsay›s›n›n önemi. Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Mecmuas› 1996; 49: 39-4444. Owens GR, Rogers RM, Pennock BE, et al. The diffusing capacity as a predictor of arterial oxygen

desaturation during exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med1984;310:1218-1221.

45. Gallagher CG. Exercise limitation and clinical exercise testing in chronic obstructive pulmonary di-sease. Clin Chest Med 1994;15:305-326.

46. Folgering H, Palange P, Anderson S. Clinical exercise testing with reference to lung diseases: indi-cations and protocols. Eur respir Mon 1997;6:51-71

47. ATS/ACCP statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med2003;167:211-277

48. Montes de Oca M, Rassulo J, Celli BR. Respiratory muscle and cardiopulmonary function duringexercise in very severe COPD. Am J Respir Crit Care med 1996;154:1284-1289

49. Knox AJ, Morrison JF, Muers MF. Reproducibility of walking test results in chronic obstructive air-ways disease. Thorax 1988;43:388-392.

50. Carter R, Holiday DB, Nwasuruba C et al. 6-minute walk work for assessment of functional capacityin patients with COPD. Chest 2003;123:1408-1415

51. Sciurba F, Criner GJ, Lee SM et al. Six-minute walk distance in chronic obstructive pulmonary di-sease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1522-1527

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) terimi genelde amfizem ve kronik bronflitin de-¤iflik derecelerde katk›da bulundu¤u, kronik ve k›smen reversibl hava yolu obstrüksiyonuolan hastal›k tablosunu ifade eder (1). Bu tan›mdan anlafl›laca¤› gibi KOAH ta radyolojikolarak saptanabilen iki grup de¤ifliklik oluflur: kronik bronflit ve amfizem. Bu bölümde buiki grup de¤iflikli¤in radyolojik bulgular› tart›fl›lacakt›r.

Kronik Bronflit

Kronik bronflitin radyografik tan›s› zor ve karmafl›kt›r. Bronfl duvar› kal›nlaflmas› kronikbronflite iflaret edebilir. PA grafide bronkuslar hilus civar›nda profil (uzun kesit boyunca-tren ray› fleklinde) ve yüzden (enine kesiti boyunca- halka fleklinde, “en face”) görülebilençizgiler fleklindedir. Hilus çevresinde yap›lar›n tan›nmas›nda güçlük yoktur, ancak bu dü-zeyde segment yada subsegment bronkuslar› bulunur ki, bunlar›n uç dallardaki bronfllar›temsilde ne derece yetkin olduklar› tart›flmal›d›r.

Daha kolay seçilebilen halka fleklindeki bronfl kesitlerinde kronik bronflite ba¤l› duvar ka-l›nlaflmas› da daha kolay de¤erlendirilebilir.Duvar kal›nlaflmas› bronfl duvar kal›nl›¤›n›n (K ) d›fltan d›fla çap›na ( Ç ) oran›n›n artmas›d›r. Bu oran normalde 0.32 olarak kabul edi-lir. K / Ç = 0.32±0.08. Kronik bronflitlilerde bu oran 0.36 veya daha fazlad›r (fiekil 1).Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarl› tomografide bronfl duvar kal›nlaflmas›n› saptamak dahakolay ve güvenilirdir (2).

Radyoloji terminolojisinde “akci¤er iflaretlerinde belirginleflme”-eski dilde “bronkovaskülerteressümat mütebariz” -yada kirli akci¤er diye ifade edilen ve PA AKC de lineer çizgile-rin art›fl› ve damar gölgelerinin s›n›rlar›n›n belirsizleflmesini ifade eden bir tablonun kronikbronflitin bulgusu olabilece¤i ifade edilmektedir. Ancak bu terimin kapsam› duvar kal›nlafl-mas›nda çok daha belirsizdir ve radyologlar aras›nda neyin kirli oldu¤una dair görüfl birli-¤i yoktur. Ço¤u kez bu terim ülkemizde tan›mlanamayan her türden dansite art›fl›n› ifadeetmekte radyologlarca rahatl›kla kullan›labilmektedir. KOAH tan›s›nda kullan›m›n›n güve-nilirli¤i çok düflüktür.

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA RADYOLOJ‹

Hüdaver ALPER

107

Bronfl duvar kal›nlaflmas›n›n tek sebebinin kronik bronflit olam›-yaca¤› aflikard›r. Lenfanjitik karsinomatozis, akci¤er ödemi in-terstisyel fibrosis ve baflka hastal›klar da bronfl duvar kal›nlaflma-s›na neden olabilirler.

Direkt radyografi ve bilgisayarl› tomografi (BT) kronik bronflit bul-gular›n› ortaya koyabilir, ancak patolojik kabul edilen de¤erlernormallerle örtüflmektedir. Radyolojik bulgularla ancak kronikbronflit flüphesine iflaret edebilir, ancak kronik bronflit tan›s› ko-yabilmek mümkün de¤ildir.

Amfizem

KOAH n›n radyolojik olarak saptanabilen di¤er komponenti amfizemdir. Amfizemde rad-yolojik bulgular (a) artm›fl akci¤er hacmi, (b) akci¤er harabiyeti ve (c) vasküler yap›lardakisekonder de¤iflikliklerdir.

Akci¤er Grafisi

Akci¤er hacminde art›fl amfizemin en önemli bulgusudur. Diyafram›n yukar› do¤ru konkavolmas› eriflkinde amfizem mevcudiyetinin mutlak göstergesidir (Resim 2). PA akci¤er gra-filerinde diyafram›n tepe noktas›, kostofrenik ve vertebrofrenik aç›lar› birlefltiren hatt›n1.5 cm üzerine ç›kam›yorsa (Resim 1) yada yan grafide sternofrenik aç› 90o üzerine ge-nifllemiflse diyafram düzleflmifl kabul edilmelidir.

Retrosternal hava gölgesinin genifllemesi, diyaframlar›n afla¤›da yer almas› ve akci¤er kra-nio-kaudal uzunlu¤unun artmas› di¤er hiperinflasyon bulgular›d›r. Aorta ile sternum aras›mesafe 2.5 cm den genifl ise retrosternal hava gölgesinin geniflli¤inden söz edilebilir (Re-sim 2). Diyafram›n 7. ön kosta ucunun alt›na inmesi ve I. kosta ile diyafram aras›ndaki me-safenin 30 cm nin üzerine ç›kmas› durumlar›nda da hiperinflasyon düflünülmelidir.

Akci¤er dokusu kayb› akci¤er grafilerinde büller ve düzensiz radyolusent alanlar fleklindegörülebilir. Bül duvarlar› çok ince oldu¤undan (≤1mm ) gö¤üs ön yada arka duvar›na biti-flik yerleflimlerinde görülmeleri mümkün olmayabilir.

fiekil 1.

Resim 1. Amfizemli bir hastada di-yaframda konkavite (ince siyak ok-lar), damars›z alanlar (beyaz oklar) vediyafram kubbesinde düzleflme (Di-yafram kubbesinin kostofrenik-ver-tebrofrenik hatta mesafesi- çizgiler )

Resim 2. Diyafram kubbesinin yukar›bakan konkavitesi (çizgili oklar) veretrosternal parlak alan›n geniflleme-si (ince oklar)

Resim 3. . PA Akci¤er grafisinde devamfizem bülleri.

108 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Radyoloji

Damarsal yap›lardaki flekil bozukluklar› da amfizeme iflaret edebilir. Damarsal de¤iflikliklerhiler pulmoner arterlerde geniflleme, periferik damar gölgelerinin azalmas›, normal da-marlar›n k›vr›nt›l› seyirlerinin kayb›, dallanma aç›lar›nda geniflleme ve fokal damars›z akci-¤er alanlar›n›n oluflmas›d›r (Resim 1 ve Resim 3). Fokal damars›z alanlar›n görülmesi am-fizemli alanlara kan ak›m›n›n azalmas›na ba¤l›d›r. Di¤er akci¤er alanlar›nda damarlar nor-mal yada redistribüsyon nedeniyle genifllemifl olabilir.

Amfizemin ileri safhalar›nda pulmoner hipertansiyon meydana gelir. Hiler pulmoner arterdallar› genifllerken periferal dallar incelir. Ard›fl›k grafilerde pulmoner hipertansiyon gelifli-mini gözlemek olas›d›r. Önceden çekilmifl grafiler yoksa sa¤ pulmoner arter dal›n›n 16mm den genifl olmas› pulmoner hipertansiyon mevcudiyetini düflündürmelidir. Periferedo¤ru damarlar›n h›zla incelmesi amfizem tan›s›nda çok anlaml›d›r ancak bu bulgu ileri ol-gularda dahi % 40 oran›nda saptanabilmektedir (3).

Birden fazla bulgunun saptanmas› amfizemin daha güvenilir radyografik tan›s›na katk› sa¤-lamaktad›r. Damarsal de¤ifliklikler ve hiperinflasyon birarada kullan›labilir. Bir çal›flmadadamarsal de¤iflikliklerle hiperinflasyonun birlikte de¤erlendirilmesi semptomatik olgularda% 97, asemptomatik olgulardada % 47 oran›nda amfizem tan›s›n›n do¤ru olarak konul-mas›n› sa¤lam›flt›r (4).

Baflka bir çal›flma afla¤›daki radyolojik kriterlerin iki yada daha fazlas›n›n saptanmas› ha-linde amfizem tan›s›n›n mümkün olabilece¤ini ortaya koymaktad›r (5). PA grafide diyafram›n düzleflmesiAkci¤erlerde düzensiz radyolusent alanlar›n mevcudiyetiLateral grafide retrosternal parlak alan›n genifllemesiLateral grafide diyafram›n düzleflmesi

YÜKSEK REZOLÜSYONLU B‹LG‹SAYARLI TOMOGRAF‹

Bilgisayarl› tomografi ile amfizem düflük dansiteli, duvars›z yada çok ince duvarl› sahalarfleklinde izlenir. Yüksek rezolüsyonlu BT amfizemin saptanmas› ve fliddetinin de¤erlendi-rilmesinde çok daha etkindir. Baz› araflt›r›c›lar sadece asemptomatik, hafif amfizem olgu-lar›nda yalanc› negatif sonuçlar elde edilebilece¤ini bildirmektedir.

Akci¤erdeki parlak alanlarla normal dansitedeki alanlar›n gösterilmesi için dar ve yüksekseviyeli pencereler kullan›lmal› ve standart YRBT pencerelerinden kaç›n›lmal›d›r. StandartYRBT pencere seviyeleri genifllik 1200 HU, seviye -800 HU iken amfizem ve küçük havayolu hastal›¤› de¤erlendirmede 600/800 HU pencere geniflli¤i, -500/-600 HU düzeylerin-de pencereler seçilmelidir. Amfizemi daha iyi göstermenin bir yolu da görüntülerdeki en dü-flük de¤erli pixelleri ortaya koymakta kullan›lan minIP rekonstrüksiyonlard›r (Resim 4).

Santrlobüler amfizem birkaç milimetre boyutunda, yuvarlak düflük dansite alanlar› fleklin-dedir. Tipik olarak üst ve dorsal akci¤er alanlar›n› tutar ve bazale do¤ru giderek fliddeti aza-l›r (Resim 5). Bu düflük dansite alanlar› sekonder lobülün arteriyolü çevresinde olma e¤ilimigösterirse de, özellikle fliddetli oldu¤unda, YRBT de herzaman bu özelli¤i gözlemek mümkünolmayabilir. Santrlobüler amfizeme paraseptal amfizem ve büller de efllik edebilir (2).

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Radyoloji 109

Panlobüler amfizem pulmoner lobülün tam harabi-yetiyle karakterize oldu¤undan genifl düflük dansitealanlar› fleklinde görülür. fiiddetli olgularda akci¤erdamar, bronfl ve septumlar gibi destek elemanlar›d›fl›nda hiçbir akci¤er yap›s›n›n olmad›¤› radyolu-sent alanlar fleklindedir. Genelde supradiafragma-tik alanlarda daha yo¤undur. Panlobüler amfizemalanlar›nda damarlar ince ve seyrektir (2).

Paraseptal amfizem sekonder lobülün periferinitutar. Bu nedenle en iyi subplevral alanlarda görü-lür. Radyolojik olarak subplevral dizilimli duvars›z,

küçük hava odac›klar› ile karakterizedir (Resim 6). Bir snatimetreden büyük boyutlardakiparaseptal amfizem alanlar› bül olarak tan›mlanabilir. Büllerin duvarlar› 1 mm den incedirve bu özelli¤i ile akci¤er kistlerinden ay›rdedilebilirler (2).

Direkt gözlem ile amfizemin nicelik olarak de¤erlendirilebilece¤i birçok yöntem tan›mlan-m›flt›r. Pratik de¤erlendirme için münferit YRBT kesitlerinde tutulan alan›n direkt gözlemile tesbiti ve tüm tetkikteki ortalama tutulumun hesaplanmas› kullan›labilir. Bunun için 1-5 aras› gözlem ölçekleri kullan›labilece¤i belirtilmifltir. Bu yöntemde akci¤er YRBT kesit-lerinde normal [1], % 25 ten az [2], % 25-%50 aras› [3], %50-%75 aras› [4] ve % 75 tenfazla [5] olarak ölçeklenir (6). Bu yüzdeleri hesaplamak için BT kesitleri üzerine bir ›zgarauygulanarak da tutulum yüzdesi hesaplanabilir. Hafif amfizem olgular› direk gözlem yön-temi ile normal s›n›rlarda olarak de¤erlendirilebilir (7).

Amfizemin nicelik tayini için bilgisayar destekli yöntemler tan›mlanm›flt›r. En düflük de¤er-lerdeki pikselleri göstermeye yönelik bu programlar (MinIP) 2 boyutlu kesitlerde veya 3 bo-yutlu rekonstrüksiyonlarda uygulanabilir. Bir yöntem de-900 HU yada daha düflük piksel-lerin bilgisayar yard›m› ile iflaretlenmesidir. YRBT kesitlerinde histogram e¤rileri çizdire-rek ve 3 boyutlu programlarla akci¤er hacimleri hesaplanarak da amfizemin niceli¤inin de-¤erlendirilebilece¤i bildirilmifltir (8). E¤er tetkik ekspiryumda yap›l›rsa amfizemli alanlar do-¤al olarak daha iyi ortaya konabilir (9).

Resim 4. A. MinIP (minimum intensity projection) ve B. 1 mm BTkesitleri. Amfizem MinIP görüntüde standart kesite göre çok daha iyide¤erlendirilebilmektedir.

Resim 5. Santrlobüler amfizemalanlar› (oklar). Resimde bunund›fl›nda da pekçok amfizem alan›mevcuttur.

Resim 6. Büller (çizgili oklar) vedaha küçük paraseptal amfizemalanlar› (ince oklar)

110 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Radyoloji

Sonuç olarak KOAH bileflenlerinden amfizemin radyografik olarak saptan›p niceli¤ininde¤erlendirilebildi¤i görülmektedir, ancak kronik bronflitin radyolojik tan›s› güvenilir de¤il-dir. Radyolojik de¤erlendirmelerde KOAH tan›s› koymaktansa KOAH olas›l›¤›na iflaret et-mek daha geçerli bir yaklafl›m olacakt›r.

Kaynaklar1. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructi-

ve pulmonary disease (COPD) and asthma. Am Rev Respir Dis 1987; 136: 225-43 2. Fraser RS, Colman N, Müller N and Pare PD, Diagnosis of the diseases of the chest Vol III.. 4th ed.

Philadelphia: WB Saunders, 1999:2168-2433. Thurlbeck WM, Simon G. Radiologic appearance of chest in emphysema Am J Roentgenol 1978;

130: 429 4. Thurlbeck WM et al. Chronic obstructive lung disease: A comparison between clinical,roentgenolo-

gic, functional and morphologic criteria in chronic bronchitis, emphysema, asthma and bronchiecta-sis. Medicine 1970;49:81

5. Sutinen et al. Roentgenologic criteria for the recognition of non-symptomatic pulmonary emphyse-ma: Correlation between roentgenologic findings and pulmonary pathology. Am Rev Respir Dis1965;91:69

6. Bergin Cj et al. Diagnosis of emphysema: a computed tomographic- pathologic correlation. AmRev Respir Dis 1986; 133: 541-6

7. Miller RR et al. Limitations of computed tomography in the assesment of emphysema. Am Rev Res-pir Dis 1989; 139: 980-3

8. Webb WR, Müller NL, Naidich DP, High resolution CT of the lung 3rd ed. Philadelphia: LippincottWilliams & Wilkins, 2001; 421-66

9. Knudson RJ et al. Expiratory computed tomography for assesment of suspected emphysema. Chest1991; 99: 1357-66

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Radyoloji 111

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› (KOAH), sigara ya da di¤er zararl› toz ve partiküllereba¤l› olarak ortaya ç›kan k›smen reverzibl havayolu obstrüksiyonu ve hava ak›m›nda azal-ma ile ortaya ç›kan ilerleyici bir hastal›kt›r. Stabil KOAH’›n tedavisinde, basamakl› birtedavi yaklafl›m› uygulanmaktad›r. Tedavi plan›, hastal›¤›n derecesi ve efllik edenhastal›klar ile bireysel yan›tlara göre düzenlenir. Stabil KOAH tedavisi hasta e¤itimi temelal›narak farmakolojik ve non-farmakolojik tedavilerden oluflmaktad›r. Non-farmakolojiktedavi yaklafl›mlar› sigaran›n b›rakt›r›lmas›, pulmoner rehabilitasyon, beslenmenin düzen-lenmesi ve akci¤er volüm azalt›c› cerrahidir. Sigara b›rakma, sa¤l›kl› yaflam tarz› ve egzer-siz, beslenmenin düzenlenmesi ve y›ll›k influenza afl›s› tüm KOAH’l› olgulara önerilmekte-dir. Tan› konduktan sonra hastalar kendi tedavilerinde yer almalar› konusundacesaretlendirilir. Çünkü bu karfl›l›kl› iletiflim içinde sürdürülecek olan tedavi yaklafl›m› has-tan›n tedaviye uyumunun daha iyi olmas›na, kendine güvende art›fla ve uzun süreli tedavi-lerin baflar›l› ve kal›c› olmas›na yol açar. Bugün için FEV1 kayb›n› önleyen tedavi, sigaran›nb›rakt›r›lmas›d›r. Sigaran›n b›rakt›r›lmas› yan› s›ra hasta e¤itimi de çok önemlidir. Sigarab›rakt›rma, KOAH’la ilgili temel bilgiler, hastal›k patofizyolojisi, tedaviye genel yaklafl›m vedispne hissini azaltmaya yönelik stratejiler hasta e¤itim program›nda yer almal›d›r. E¤itim,hekim ya da di¤er sa¤l›k personeli ile görüflme s›ras›nda, evde bak›m ya da daha geniflprogramlar ile ya da rehabilitasyon programlar› içinde yer almal›d›r. Farmakolojiktedavinin esas›n›, bronkodilatörler, inhale kortikosterodiler, kombinasyon tedavileri veuzun süreli oksijen tedavisi oluflturmaktad›r (1). Tedavide temel yaklafl›m, inflamasyon vebuna ba¤l› ortaya ç›kan havayolu obstrüksiyonunu gidermektir. Hastal›¤›n ilerlemesiniönlemek, semptomlar› iyilefltirmek, egzersiz kapasitesini art›rmak, yaflam kalitesiniiyilefltirmek, komplikasyonlar› önlemek ve tedavi etmek, mortaliteyi azaltmak olaraközetlenebilir (2). Hava ak›m› s›n›rlamas›, KOAH’da akci¤erin elastik geri dönüfl kayb›,parankim hasar›, küçük hava yollar›nda ödem ve hava yolu yeniden yap›lanmas›n›n ortaksonuçlar› sonucu oluflmaktad›r. Farmakolojik perspektiften bak›ld›¤›nda, bronkodilatörtedavi hastal›¤›n her aflamas›nda önerilmektedir (3).

STAB‹L DÖNEM KRON‹K OBSTRÜKT‹FAKC‹⁄ER HASTALI⁄I TEDAV‹S‹NE

GENEL YAKLAfiIM

Ertürk ERD‹NÇ, Alev GÜRGÜN

112

KOAH Asansörü

Tedavide kullan›lan ilaçlardan hiçbirisi akci¤er fonksiyonlar›nda uzun dönemdeki azalmay›etkileyememektedir. Akci¤er fonksiyonlar›n›n ilerleyici kayb› ve semptomlar›nkötüleflmesi, tedavinin giderek art›r›lmas›n› gerektirir.

Bronkodilatör Tedavi Esaslar›

KOAH’da tedavi spirometri ile belirlenen hastal›k evresine göre belirlenir.Bronkodilatörler FEV1’de sadece hafif bir düzelme sa¤lasa da, semptomlarda, egzersizyan›t›nda ve sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesinde belirgin iyileflme sa¤larlar. Herhangi bir has-tada tedavi yan›t› de¤iflebilir ve bu yüzden tedavi yak›ndan izlenmelidir. Her tedavi reji-minin hastaya özgü olmas›, tedavinin etkisi, alevlenme s›kl›¤› ve a¤›rl›¤› ile tedavinin kom-plikasyonlar› de¤erlendirilmelidir. Farmakolojik tedavide genel yaklafl›mlar, hastal›¤›nfliddetine ve semptomlara göre tedavinin kademeli bir biçimde art›r›lmas› önerilmektedir.Tedavi ile ilgili anlaml› yan etki ortaya ç›kmad›kça ya da hastal›k kötüleflmedikçe düzenlitedaviye devam edilmelidir. Hastalar›n tedaviye yan›tlar› de¤iflkendir, bu nedenle tedavileryak›ndan takip edilmeli ve tedaviler ile ilgili yeni ayarlamalar yap›lmal›d›r. KOAH evrelerine göre tedavi, Tablo-1’de özetlenmifltir.

Evre I KOAH

GOLD stratejisine göre, risk faktörlerinden sak›nma, influenza afl›s› yan› s›ra k›sa etkilibeta-2 agonistler ve k›sa etkili antikolinerjiklerin eflit etkinlikte oldu¤una dair veri bulun-maktad›r.

Tablo 1. KOAH evrelerine göre tedavi

I: Hafif II: Orta III: A¤›r IV: Çok A¤›r

FEV1/FVC < % 70 FEV1/FVC < % 70 FEV1/FVC < % 70 FEV1/FVC < % 70FEV1 ≥ % 80 % 50 ≤ FEV1 < % 80 % 30≤FEV1 < % 50 FEV1 < % 30 ya da

Kronik solunum yetmezli¤i (+) ya da sa¤ kalp yetmezli¤i

Risk faktörlerinden kaç›n‹htiyaç duyuldu¤unda bronkodilatör ekle

Bir ya da daha fazla uzun etkili bronkodilatör ekle Rehabilitasyon uygula

Tekrarlayan ataklar varsa ‹KS ekle

E¤er kronik solunumyetmezli¤i varsa uzun süreli oksijen tedavisi ekleCerrahi tedaviyi düflün

Stabil Dönem Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Tedavisine Genel Yaklafl›m 113

Evre II –IV KOAH

Düzenli olarak bir ya da daha fazla bronkodilatör önerilmekte, ek olarak pulmoner reha-bilitasyon programlar›na bafllanmas›n›n da yarar sa¤lad›¤› bildirilmektedir. Günde tek dozantikolinerjik, tiotropium bromür veya uzun etkili beta-2 agonistler düzenli tedavi içinönerilmektedir. Tiotropium bromür günde birkez inhale edilirken uzun etkili beta-2 ago-nistler günde iki kez inhale edilir. Bronkodilatör kombinasyonu etkinli¤i art›rabilir ve tekbir bronkodilatörün dozunu art›rmaktan daha az yan etkiye yol açabilir. Post bronkodilatörFEV1’i beklenenin % 50’sinin alt›nda olan ve s›k atak geçiren olgularda inhale kortikos-teroid tedavi önerilmektedir (4). Yavafl sal›n›ml› teofilin, düflük dozda antiinflamatuvaretkiye sahip ve ucuz olmas› nedeniyle KOAH tedavisinde yer almaktad›r.

BETA-2 AGON‹STLER

Beta-2 agonistler, katekolamin türevli sempatomimetik bronkodilatörlerdir (5). β2 ago-nistler havayolu düz kas, epitel hücresi, mast hücreleri, vasküler düz kas hücreleri, endotelhücrelerinin hücre membran›nda bulunan reseptörlere ba¤lan›rlar. Ancak temel olarakhavayolu düz kas hücrelerine ba¤lanmaktad›rlar. β adrenerjik agonistler etkilerini, hücre içisiklik adenozin 3’ 5’ monofosfat (cAMP) ›n düzeyini art›ran adenil siklaz›n aktivasyonu ilegerçeklefltirirler. cAMP, hücre içi birtak›m proteinleri fosforile eden ve düz kas gevfleme-sine neden olan protein kinaz A’y› aktifler. β agonistlerin insan mast hücrelerinden mediy-atör sal›n›m›n› engelleyerek inflamasyonu bask›lad›klar› da düflünülmektedir.

β2 agonistler inhalasyon yolu ile (ölçülü doz inhalatör, kuru toz inhalatör veya nebulizasy-on) oral ya da parenteral olarak uygulanabilirler. Ölçülü doz inhalatörler, daha küçükboyuttad›r ve daha çok doz içerirler ancak birçok hasta için zor olan el ve nefes alma koor-dinasyonu gerektirir. Buna karfl›n, kuru toz inhalatörlerde hasta nefes ald›¤›nda ilaç akti-flendi¤inden inhalasyon için senkronizasyon gerektirmezler. 30 L/dk l›k bir inspiratuvarak›m yeterli olmaktad›r. Bu özellik hastalar için büyük kolayl›k sa¤lamakta ancak maliyetde artmaktad›r (6).

Beta-2 agonistler havayolu düz kas tonusunu ve dinamik hiperinflasyonu azaltan ve bunedenle semptomlarda h›zl› bir azalma, egzersiz tolerans›nda art›fla neden olan bronkodilatörilaçlard›r. Buna karfl›n KOAH’›n do¤al seyrini de¤ifltirmezler. Beta-2 agonistlerin etkileri:

1. Bronkodilatasyon: Havayolu düz kas›nda gevfleme FEV1’de art›fla neden olur ancakKOAH’da bu de¤ifliklikler sadece % 10 kadard›r. Büyük ve küçük havayollar›nda düzkaslarda gevfleme sa¤larlar. Fonksiyonel agonist olarak davran›rlar ve bronkokonstrüksiy-onu geri döndürebilirler.

2. Afl›r› havalanmada azalma: Rezidüel volüm ve fonksiyonel kapasitedeki azalma ilekarakterize azalm›fl dinamik hiperinflasyon dispneyi azaltarak yarar sa¤lar.

3. Semptomlar: Semptomatik iyileflme orta-a¤›r KOAH’l› olgularda daha fazlad›r.

4. Egzersiz Kapasitesinde art›fl: Bronkodilatör kullan›m› ile belirgin olarak egzersiz toler-ans› artar. Salbutamolün egzersiz tolerans›n› art›rd›¤› ancak FEV1 üzerinde belirgin etkisiolmad›¤› gösterilmifltir (7).

114 Stabil Dönem Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› Tedavisine Genel Yaklafl›m

5. Plazma eksudasyonunda azalma, mukosiliyer klirenste düzelme, ventilatuvar yan›tta art›fl.

6. ‹nflamasyonda dolayl› azalma: Kortikosteroidlerin varl›¤›nda aktivitelerinde art›fl olabilir (8).

7. Bakteriyel adezyonu azaltma: Havayollar›nda bakteri yap›flmas›n› azaltarak infeksiyongeliflimini azalt›r (9).

K›sa etkili inhaler β2-agonistler dakikalar içinde etki gösterip 15-30 dk. da maksimum düz-eye ulafl›r ve etkileri 4-6 saat kadar sürer. Uzun y›llard›r kullan›lmas›na ra¤men genellikle yanetkiler nedeniyle maksimal dozdan kaç›n›lmakta ve etkili bronkodilatasyon sa¤lanamamak-tad›r. Salbutamol, KOAH’l› olgularda FEV1, dispne ve yaflam kalitesinde plaseboya göreanlaml› iyileflme sa¤lam›flt›r. Egzersiz s›ras›nda dispne ve dinamik hiperinflasyonu azaltt›¤›n›gösterilmifltir (10). Uzun etkili β2- agonistlerde etki bafllama süresi de¤iflkenlik gösterir.

1. Formoterol

Orta derecede lipofilik özelli¤i nedeniyle bronfl düz kas› lipid katmanlar› aras›nda kalabilir.S›v› fazda da bulunabildi¤inden β2-reseptörlerin h›zl› aktivasyonuna neden olur. Bu flekildeetkisi h›zl› bafllar. Ba¤land›¤› membranlardan yavafl bir flekilde ayr›larak β2-reseptörlerdeetkisini uzun süre devam ettirir ve bu flekilde etkisi de uzun sürer. Formoterolün önerilendozu, ölçülü doz inhalatör veya inhalasyon kapsülleri ile günde iki kez 12 μg d›r.Formoterolün akci¤er fonksiyonlar› üzerindeki etkisi, k›sa etkili β2 agonistlerden dahafazlad›r. Solunum fonksiyonlar›n› ve yaflam kalitesini art›rmaktad›r (11,12). Formoterolün,salmeterole göre avantaj›, etkisinin k›sa etkili β2 agonistler gibi h›zl› bafllamas› ve dozartt›kça bronkodilatör etkisinde de art›fl›n görülebilmesidir. Formoterol stabil KOAH’l›hastalarda h›zl› bronkodilatasyon sa¤lar, etki bafllang›c› salbutamol kadar k›sad›r ve salme-terolden daha h›zl›d›r (13,14).

2. Salmeterol

Salmeterol lipofilik özelli¤i nedeniyle hücre membran›ndaki β2 reseptörlere uzun süreliolarak ba¤lan›r ve bu bölgenin uzun süreli stimulasyonu sonucu etkisini sürdürür. KOAH’l›olgularda salmeterolün solunum fonksiyonlar› üzerine pik düzeyde etkisi 2-5 saat aras›ndade¤iflir ve etki süresi 12 saat ve üzerinde devam eder. Salmeterol dispneyi azalt›r veKOAH’l› olgularda akci¤er fonksiyonlar›n› iyilefltirir, egzersiz kapasitesini art›r›r (15).Salmeterol günde iki kez 50 μ doz ile kullan›ld›¤›nda sa¤l›k durumu üzerinde anlaml› etk-iler gösterir. (16). Salmeterol ve teofilinin aditif etkileri tan›mlanm›flt›r (17).

ANT‹KOL‹NERJ‹KLER

Atropin gibi antikolinerjik ajanlar, yüzy›llard›r tedavi edici bitkisel ilaçlar olarak kullan›lmak-tad›r. Antikolinerjik tedavinin as›l bileflikleri bitki alkaloidleri olan atropin ve skopalamindir.Atropin metilnitrat, ipratropium-oksitropium-tiotropium bromür ortak kuarterneramonyum yap›s› içerir. ‹nsanda efferent anatomik sinirlerin ço¤u kolinerjiktir. Vagusunlifleri hava yollar› boyunca devam eder ve peribronfliyal ganglionda sinaps yapar. K›sapost-gangliyonik lifler ise santral havayollar›ndaki düz kas ve müköz bezlere ulafl›r. Post-gangliyonik sinir uçlar›ndan asetilkolin sal›n›m› muskarinik reseptörleri aktive ederek düzkas kas›lmas›na, müköz bezlerden mukus salg›lanmas›na ve sil hareketlerinde h›zlanmayaneden olur. Hayvanlarda ve insanlarda düflük seviyede vagal tonus bulunmaktad›r.


Kolinerjik tonus çeflitli etkenler ile aktive edilirler. Üst ve alt hava yollar›ndaki C lifleri veirritan reseptörlerden ayr›ca özefagus ve karotis cisminden afferent aktivite sa¤lanabilir.Bu impulslar ile büyük hava yollar›nda vagal innervasyon sa¤lan›r. Kolinerjik bronkokon-striksiyon bafll›ca büyük havayollar›nda ortaya ç›kar. Ast›m ve KOAH’da kolinerjik bronko-motor tonus artm›flt›r. Antikolinerjikler, muskarinik reseptörlerdeki asetilkolin yerineba¤lanarak kolinerjik aktiviteyi inhibe ederler ve hava yollar›n›n genifllemesine nedenolurlar. ‹nsan akci¤erinde de¤iflik fizyolojik fonksiyonlara sahip en az üç tip muskarinikreseptör bulunmaktad›r. M1 reseptörler peribronfliyal kolinerjik iletimi sa¤layarakbronkokonstriksiyona neden olur. Düz kas hücreleri ve submukozal bezlerde bulunan M3reseptörler düz kas kontraksiyonu ve mukus sekresyonuna neden olur. M2 reseptörler isedi¤er iki reseptörün aksine vagal bronkokonstrüksiyonu s›n›rlar (18). Kolinerjik siniruçlar›nda bulunan M2 reseptörleri, asetilkolin sal›verilmesini inhibe etti¤inden, bir gerial›minhibitör reseptörü (otoreseptör) görevini görür. Böylece M2 reseptörlerinin blokaj›, insanhavayollar›nda asetilkolin sal›verilmesini art›r›r. Atropin ve ipratropium bromür, nonselek-tif muskarinik antagonistler oldu¤undan M1 ve M3 reseptörler kadar M2 reseptörlerinide bloke eder. Bu nedenle sal›verilen asetilkolin miktar›n›n artmas›, kastaki muskarinikreseptör blokaj›n› çözebilir. Bu nedenle ya M3 ya da M1 ve M3 reseptörlerini selektifolarak bloke edecek muskarinik reseptör antagonsitlerinin gelifltirilmesine çal›fl›lm›flt›r. ‹prat-ropium ve oksitropium bromür M1, M2 ve M3 reseptörlerine karfl› aktivite özelli¤i tafl›r.

‹pratropium Bromür (IB)

Oronazal mukozadan emilimi azd›r ve yutulan k›sm›n›n da emilimi kötüdür. ‹pratropiumuninhalasyonundan sonra serum seviyeleri oldukça düflüktür, pik seviyeye 1-2 saatte ulafl›r,yar› ömürleri ise yaklafl›k 4 saattir. ‹pratropiumun, k›sa etkili β2-agonistlere göre etki süre-si uzun oldu¤undan düzenli tedavide kullan›mlar› önerilmektedir.

Tiotropium Bromür (TB)

‹pratropiuma benzer yap›da, M2 reseptörlerinden h›zl› ve M1 ve M3 reseptörlerindenyavafl ayr›lan kuarterner amonyum bilefli¤idir. ‹n vivo ve in vitro olarak uzun etki süresinesahiptir. Tek bir doz, kolinerjik tonusa karfl› 72 saat üzerinde etki gösterirken, 24 saatinüzerinde bronkodilatasyon sa¤lamaktad›r. ‹nhale tek tiotropium dozu ast›ml› hastalarda 36saate kadar uzayabilen uzun süreli bir bronkodilatatör etki göstermifltir. Metakoline karfl›da uzun süreli koruma sa¤layabilmektedir. Yan etkileri minimaldir, kalp at›m say›s›n› veyakan bas›nc›n› etkilemez. Yüksek dozlarda a¤›z kurulu¤u etkisi belirginleflir (19).

Antikolinerjiklerin etkileri

1. Bronkodilatasyon: Havayolu düz kas tonusunda gevfleme FEV1’de art›fla neden olurama KOAH’da bu etki % 10’un alt›ndad›r. Tiotropiumun akci¤er fonksiyonlar›n› anlaml›ve kararl› olarak düzeltti¤i gösterilmifltir (20).

2. Afl›r› havalanmada azalma: Dinamik hiperinflasyonu azaltarak dispneyi azaltt›¤›, inspi-ratuvar kapasiteyi art›rd›¤› gösterilmifltir (21).

3. Semtomlarda iyileflme özellikle orta ve a¤›r KOAH’da FEV1 deki de¤iflikliklerden dahafazla olabilir ve dispnede azalma sa¤lan›r (22).


4. Egzersiz tolerans›nda art›fl KOAH’daki bronkodilatör kullan›m›n›n belirgin bir özelli¤i olabilir.

5. Antikolinerjiklerin mukosiliyer klirens üzerine olumsuz etkileri yoktur.

6. Solunum kas fonksiyonlar›nda iyileflme.

GOLD’ a göre, Evre II KOAH’l› olgulardan itibaren uzun etkili bronkodilatörler ile düzen-li tedavi önerilir. Tiotropium bromür ve/veya uzun etkili beta-2 agonistler genellikle daharahat kullan›m sa¤lar ve düzenli idame tedavi için daha uygundurlar.

Stabil KOAH’da antikolinerjikler

Ast›ml› olgularda inflamasyondan kaynaklanan havayolu obstrüksiyonu k›smen adrenerjikajanlar ile kontrol alt›na al›nabilir. Ancak KOAH’l› olgularda reverzibl olan havayoluobstrüksiyonu komponenti bronkomotor tonustur. Bu nedenle antikolinerjikler KOAH’l›olgularda di¤er ilaçlara k›yasla daha etkili bronkodilatatörlerdir. Kümülatif dozlardan sonraantikolinerjik ajanlar tek bafl›na yeterli bronkodilatasyon sa¤layabilirler. ‹pratropiumbromür ün bronkodilatör etkisi 30 dakika civar›nda görülür, 3-4 saatte pik yapar ve 6-8saat sürer. Ipratropium ve β2-agonsitler aras›ndaki farklar birçok çal›flmada bildirilmesinera¤men, bu farklar›n klinik olarak anlaml› olup olmad›klar› henüz tam kesinlik kazan-mam›flt›r. Antikolinerjiklerin uzun dönemde akci¤er fonksiyonlar›n› iyilefltirdi¤i (23),azaltt›¤› ya da minimal etkili oldu¤unu (21) bildiren çal›flmalar bulunmaktad›r. KOAH’›nidame tedavisinde Tiotropiumun güvenli ve tek doz kullan›m›yla etkili bronkodilatasyonsa¤lanmaktad›r.

TEOF‹L‹N

Kafein, kahve çekirdekleri, çay yapraklar›n›n içinde bulunan bir bitkisel alkaloiddir.Teofilin, ucuz olmas› nedeniyle obstrüktif akci¤er hastal›klar›n›n tedavisinde tüm dünyadauzun y›llad›r kullan›lan bir preparatt›r. Yan etkilerin s›kl›¤› ve bronkodilatatör etkisinindaha az olmas› nedeniyle teofilinin kullan›m› azalm›flt›r. Bunda β2-agonistlerin bronkodi-latatör ve inhale kortikosteroidlerin anti-inflammatuvar etkilerinin daha fazla olmas›n›n daetkisi vard›r. Son y›llarda yan etkileri daha az ve etkinli¤i daha fazla olan selektif fosfodi-esteraz enzim inhibitörleri üzerinde durulmaktad›r. Bugüne kadar birçok etki mekanizmas›öne sürülmüfltür. Bu etki mekanizmalar›:• Nonselektif fosfodiesteraz enzim inhibisyonu• Adenozin reseptör antagonizmas› • Kateflolamin sal›n›m›n›n stimulasyonu• Mediyatör inhibisyonu (Prostaglandinler, TNF-α)• ‹ntrasellüler kalsiyum sal›n›m›n›n inhibisyonu• Nükleer translokasyonun inhibisyonu• Histon deasetilaz aktivitesinin art›r›lmas› (kortikoseroidlerin etkinli¤ini art›r›c› etki)

Fosfodiesteraz inhibisyonu

Teofilin hücre içindeki siklik nükleotidlerin parçalanarak hücre içi siklik 3’5’ adenozinmonofosfat (cAMP) ve siklik 3’5’ guanozin monofosfat (c GMP) düzeyi art›fl›na neden olanfosfodiesteraz enzimi (PDEs) nin non-selektif inhibitörüdür. Teofilinin havayolu düz kashücrelerinde PDE aktivitesinin inhibisyonu ile gevflemeye neden oldu¤una dair kan›tlar


bulunmaktad›r. Ancak maksimal relaksasyon için yüksek konsantrasyonlar gerekmektedir.Düz kas hücresinin gevflemesinde PDE’nin en az on izoenzimi sorumludur ve bunlardanbaz›lar› (PDE3, PDE4, PDE5) daha önemlidir.

Adenozin reseptör antagonizmas›

Teofilin terapötik dozlarda, temel bronkodilatör etki oldu¤u düflünülen adenozin reseptörantagonistidir. A1 ve A2 reseptörlerine, A3 reseptörlerinden daha fazla etki göstermek-tedir. ‹nhale adenozin monofosfat, ast›ml› olgularda bronkokonstrüksiyona neden olmak-ta ve bu da teofilinin terapötik etkisi ile önlenebilmektedir. Ancak bu etki ile santral sinirsistemi stimulasyonu, kardiyak aritmiler, gastrik hipersekresyon, gastroözefagial reflü vediürez gibi yan etkiler de ortaya ç›kmaktad›r.

Endojen kateflolamin sal›n›m›

Adrenal medulladan kateflolamin sal›n›m›na neden olur ancak bronkodilatatör etki yarat-acak düzeyde de¤ildir.

Mediyatör inhibisyonu

Periferik kan monositlerinde TNF-α’y› inhibe etti¤i ve anti-inflammatuvar IL-10’u art›rd›¤›saptanm›fl ancak bu etkiler teofilin ile tedavi edilen olgularda bronokoalveoler lavajdakimakrofajlarda görülmemifltir (24).

Kalsiyum iyon ak›fl›

Havayolu düz kas›lar›ndan kalsiyum mobilizasyonunda rol ald›¤›na dair bilgiler vard›r.Teofilinin, voltaj ba¤›ml› kanallardan kalsiyum iyon girifli üzerinde bir etkisi bulunmamak-tad›r ancak reseptör ba¤›ml› kanallardan kalsiyum giriflini etkiledi¤i, intrasellüler depolar-dan sal›n›m› sa¤lad›¤› veya en az›ndan intrasellüler kalsiyum sal›nmas›nda etkili oldu¤udüflünülen fosfatidilinozitol döngüsünde etkisi oldu¤u düflünülmektedir.

Transkripsiyon üzerindeki etkisi

Teofilin, proinflamatuvar transkripsiyon faktörü olan NF-κB’nin nukleusa translokasy-onunu önler. Böylece ast›m ve KOAH’daki inflammatuvar genlerin ekspresyonu azal›r.Hücre çekirde¤i histonlar›n›n asetilasyonu inflammatuvar genlerin aktivasyon ve transkrip-siyonu ile iliflkilidir ve intrensek histon asetiltransferaz aktivitesine sahip olan koaktivatörmoleküller taraf›ndan düzenlenir. NF-κB ve aktivatör protein-1 gibi proinflammatuvartranskripsiyon faktörleri, koaktivatör moleküllere ba¤lan›r ve bu enzimi aktiflerler. Histonasetilasyonu, histondeasetilaz enzimi taraf›ndan inhibe edilir ve astmatik havayollar› ileKOAH’ta enzim aktivitesinde azalma vard›r. Teofilin histondeasetilaz enzimini aktive eder,böylece inflammatuvar genlerin ekspresyonu önlenmifl olur. Teofilin ve kortikosteroidleraras›ndaki sinerjik etki bu mekanizma ile aç›klanmaktad›r. Bu etki, teofilinin terapötikdozlar›nda görülürken yüksek dozlar›nda kaybolmaktad›r.

Apoptozis üzerindeki etkileri

Ast›m ve KOAH’daki kronik inflamasyonun azalmas› için apoptoziste azalma ve böylecegranülosit yaflam süresinde art›fl önem tafl›makatad›r. Teofilin, eozinofil ve nötrofildeki


hücre apoptozisini inhibe eder. Bu etki, fosfodiesteraz inhibisyonu ile sa¤lanmamaktaancak adenozin 2A antagonizmas› üzerinden gerçekleflmektedir (25).

Havayolu düz kaslar› üzerindeki etkisi

Teofilinin primer etkisi, havayolu düz kaslar›ndaki gevflemedir ve in vitro çal›flmalar buetkinin büyük ve küçük havayollar›nda eflit oldu¤unu göstermifltir (26).Bronkodilatasyonun moleküler mekanizmas› muhtemelen fosfodiesteraz enzim inhibisy-onudur, bu da cAMP art›fl› ile sonuçlan›r. ‹n vivo, intravenöz aminofilin astmatik olgular-da havayolu düz kas hücresindeki relaksan etksinden dolay› akut bronkodilatatör etkiyesahiptir. Ancak‚ β2-agonistlere k›yasla kronik ast›mda teofilinin bronkodilatatör etkisis›n›rl›d›r. Teofilinin histamin, metakolin ya da egzersizle indüklenen bronkokonstrüksiyonüzerinde etkisi bulunmaktad›r.

Anti-inflammatuvar etkisi

Teofilinin ast›m ve KOAH’da anti-inflammatuvar etkinli¤i henüz tam olarak aç›¤akavuflmam›flt›r. ‹n vitro, insan bazofillerinden histamin ve baz› mediyatörlerin sal›n›m›n›inhibe etti¤i gösterilmifltir (27). Ayr›ca insan nötrofillerinden superoksit anyon sal›n›m›n›engeller. Adenozin A2A reseptörlerinin inhibisyonu ile de nötrofil göçü önlenmifl olmak-tad›r. Terapötik konsantrasyonlarda ise eozinofillerden superoksit anyon sal›n›m›n› art›r›r.Teofilin alan olgularda yap›lan BAL incelemelerinde, oksidatif yükün azald›¤› ancak pro-inflammatuvar sitokinlerden TNF-α ve GM-CSF sal›n›m›nda azalma olmad›¤› gösterilmifltir(24). Teofilinin, havayollar›nda akut inflamasyonda etkisi varken, kronik inflamatuvar olay-larda daha az etkisi bulunmaktad›r. KOAH’l› olgularda, indükte balgamda nötrofil oran›n›ve IL-8 konsantrasyonunu azalt›¤› gösterilmifltir.

‹mmunmodulatör etki

Teofilin, kronik havayolu inflamasyonunun kontrolünde rolü olan supressör T lenfositler(CD8+) hücreleri üzerinde stimule edici etkisi bulunmaktad›r. ‹nsan T-lenfositlerinde IL-2sentezini inhibe etmekte, bu da hücre içi cAMP konsantrasyonunu art›rmaktad›r (28).Teofilinin bronkodilatör etkileri d›fl›ndaki anti-inflammatuvar ve immunmodulatör etkileridüflük plazma konsantrasyonlar›nda ortaya ç›kar ve farkl› bir mekanizma ile aç›klanmaktad›r.

Ekstrapulmoner etkileri

Uzun y›llar ast›m ve KOAH’da teofilinin etkileri havayollar› d›fl›ndaki bir mekanizma ileortaya ç›kt›¤› düflünülmüfltür. ‹nhalasyon yolu ile verilen teofilin yeterli plazma kon-santrasyonlar› elde edilinceye kadar etkisizdir. Bu da, havayollar›ndaki hücrelerin d›fl›ndabaz› hücreler üzerinde etkisi oldu¤unu düflündürmüfltür. Diyafragma kontraktilitesini art›r›rve kas yorgunlu¤unu azalt›r. Hafif diüretik, kardiyak performans› art›r›c› ve az da olsa sol-unum merkezini uyar›c› etkileri de vard›r.

Farmakokinetik

Teofilinin serum konsantrasyonu ile havayolu fonksiyonu aras›nda yak›n bir iliflki vard›r.10 mg/l alt›ndaki dozlarda tedavi edici etkisi azd›r, 25 mg/l üzerinde ise yan etkilergörülmektedir. Bu nedenle terapötik doz 10-20 mg/l aras›nda olmal›d›r. Ancak bronkodi-


latasyon d›fl› etkileri, 10 mg/l dozun alt›nda görülür. Teofilinin terapötik dozu, kiflidenkifliye göre de¤iflkenlik gösterir çünkü ilac›n klirensinde farkl›l›klar olmaktad›r. Ayr›cabronkodilatatörlere yan›t de¤iflkenli¤i nedeniyle akut bronkokonstrüksiyonda daha yüksekkonsantrasyonlara gereksinim duyulabilmektedir. Karaci¤er mikrozomal enzim sistemi ilemetabolize oldu¤undan klirensini etkileyen faktörler bulunmaktad›r. Damar içi yoldanönerilen doz 6 mg/kg, idame dozu ise 0.5 mg/kg/saattir. Hasta önceden teofilin al›yorve klirensi azaltan faktörler varsa serum düzeyi kontrol edilmelidir. Yavafl sal›n›ml› oralpreparatlar sabit bir h›zda emildikleri ve 12-24 saat boyunca sabit plazma düzeyisa¤lad›klar›ndan tercih edilmektedirler.

KOAH’taki kullan›m›

KOAH’l› olgularda, β2-agonistler ile kombine kullan›ld›¤›nda spirometrik de¤erlerde her-hangi bir düzelme sa¤lamadan egzersiz tolerans›n› art›rarak yarar sa¤lad›¤› gösterilmifltir.Ayr›ca teofilin hava hapsini azaltmakta ve periferik havayollar› üzerinde etki göstermekte-dir. Periferik havayollar› üzerindeki etkisi, spirometrik de¤ifliklik yapmadan hastan›n semp-tomlar›nda azalmaya neden olmas› ile aç›klanm›flt›r. Kas yorgunlu¤u üzerindeki etkisi henüzkesinlik kazanmam›flt›r. ‹ndükte balgamdaki nötrofilleri azaltmas›, anti-inflammatuvar etkisioldu¤unu da göstermektedir. Düflük dozda uyguland›¤›nda ortaya ç›kan anti-inflammatuvaretkisinin, hastal›¤›n ilermesini engellemede rolü oldu¤u düflünülmektedir (29).

Teofilin, fosfodiesteraz enzim inhibisyonu ile etkisini gösterdi¤inden, β2-agonistler ile etk-ileflim göstermesi beklenmektedir. Teofilinin, β2-agonistler ve ipratropiuma eklenmesi ilemaksimum bronkodilatasyon sa¤land›¤› bildirilmektedir (30).

Yan etkiler

Klinik olarak belirgin yarar sa¤lamas›na ra¤men, plazma düzeyi 20mg/l dozun üzerineç›k›ld›¤›nda yan etkiler ortaya ç›kmaktad›r. Karaci¤erde teofilinin metabolizmas›n›sa¤layan CYP1A2 enzimini inhibe eden makrolid, kinolon grubu antibiyotikler, simetidinve fluvoksamin kullan›m›nda teofilinin klirensi artmaktad›r. Bafla¤r›s›, bulant›, kusma, gas-troözefagial reflü, dispeptik yak›nmalar, diürez, daha yüksek konsantrasyonlarda ise kon-vülziyonlar, kardiyak aritmi ve ölüm görülebilir.

KOAH’da ‹nhale Steroidler

‹nhale kortikosteroid tedavi uzun dönemde akci¤er fonksiyonlar›ndaki kayb› önleye-memektedir. Ancak semptomlarda iyileflme, atak say›lar›nda azalma ve yaflam kalitesindeart›fla neden olabilmektedir. Mortalite üzerinde tart›flmal› olmakla birlikte k›smen olumluetkisinin bulundu¤u görülmektedir. A¤›r ve çok a¤›r KOAH’l› olgularda e¤er hastalar›nsemptomlar› kombine bronkodilatörlerle kontrol alt›na al›nam›yor ve y›lda iki ya da dahafazla atak geçiriyorsa kullan›m› önerilmektedir.

Uzun Etkili ve Beta2 Agonist Kombinasyon Tedavisi

KOAH’l› olgularda tek bafl›na inhale kortikosteoid tedavi, uygun endikasyonlar varl›¤›ndaatak say›lar›nda azalma, yaflam kalitesinde art›fl ve dolayl› olarak hastaneye baflvurular› vehastanede kal›fl› azaltmaktad›r. Büyük randomize kontrollü çal›flmalar, düzenli kullan›mdaFEV1 kayb›n› önlemedi¤ini göstermifltir (31,32). Güncel tedavi k›lavuzlar› birden fazla



bronkodilatörün kullan›lmas›n›; akci¤er fonksiyonlar›n›n iyilefltirilmesi, semptomlar›nazalt›lmas› ve yan etki riskinin azalt›lmas› aç›s›ndan önermektedir (33).

KOAH’›n Gelecekteki Tedavisi

Günümüzde çal›flmalar› devam eden birçok yeni bronkodilatör KOAH’›n gelecektekitedavisine ›fl›k tutacakt›r. Bu yeni ilaçlar aras›nda; günde bir kez inhalasyonla uygulanacakolan Beta 2 agonistler, Fosfodiesteraz 4 (PDE4) ve LTB4 inhibitörleri, sitokin ve kemokininhibitörleri, kombinasyon tedavileri say›labilir (34).

Sonuç olarak, KOAH’l› olgularda tedavi plan› belirlenirken, bireysel faktörler kadar ekhastal›klar ve maluliyetler de göz önünde bulundurulmal›, minimal yan etkilerin ortayaç›kacak flekilde düzenlenmelidir. KOAH, dünyada önde gelen sa¤l›k problemlerinden biri-sidir ve mortalite oranlar› y›llar içerisinde artmaktad›r. Bu nedenle, hastal›¤›n erkentan›nmas› ve tedavi edilmesi büyük önem tafl›maktad›r.

Kaynaklar1. Hanania NA, Ambrosino N, Calverly P, et al. Treatments for COPD. Respir Med. 2007; 101:1049-1065.2. Celi BR, MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD. A summa-

ry oh the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23: 932-46. 3. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. National clinical guideline on management of chronic obstruc-

tive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004; 59: 1-232.4. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy fort he diagnosis, manage-

ment and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. 2006 update. Available at.www.goldcopd.com

5. Nelson HS. β adrenergic bronchodilators. N Engl J Med 1995; 333: 499-506. 6. Brocklebank D, Ram F, Wright J, et al. Comparison of the effectiveness of inhaler devices in asth-

ma and chronic obstructive airways disease: a systematic review of the literature. Health TechnolAssess 2001; 5: 1-149.

7. Appleton S, Smith B, Veale A, Bara A. Long acting beta2-agonists for chronic obstructive pul-monary disease. Cochrane Database Syst Rev 2000; issue2:CD001104.

8. Johnson M. Effect of beta2-agonists on resident and infiltrating inflammatory cells. Allergy ClinImmunol 2002; 110: 282-90.

9. Dowling RB, Johnson M, Cole PJ, Wilson R. Effect of salmeterol on Haemophilus influenzae infec-tion of respiratory mucosa in vitro. Eur Respir J 1998; 11: 86-90.

10. Belman MJ, Botnick WC, Shin JW. Inhaled bronchodilators reduce dynamic hyperinflation duringexercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Repir Crit Care Med 1996;153: 967-75.

11. Cazzola M, Santangelo G, Piccol A, Salzillo A, Matera MG, D’Amto G, Rossi F. Effect of salmeteroland formoterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Pulmo Pharmacol 1994; 7:103-7.

12. Greefhorst APM, Dahl R, Nowak D, Nonikov V, Byrne A, Colacchio C, Della Cioppa G, for theFICIPD Study Group. Effect of inhaled formoterol and iprotropium bromide on quality of life, baddays and exacerbations in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 490.

13. Kottakis J, Cioppa GD, Creemers J, Greefhorst L, et al. Faster onset of bronchodilation with for-moterol than with stable, moderate to severe COPD: Results of a randomized, double blind clinicalstudy. Can Respir J 2002; 9: 107-15.

14. D’Urzo AD, De Salvo MC Ramirez-Rinera A, Almeida J, et al. In patients with COPD, treatmentwith a combination of formoterol and ipratropium is more effective than a combination of salbuta-mol and ipratropium. Chest 2001; 119: 1347-56.

15. Mahler DA. The effect of inhaled beta2-agonists on clinical outcomes in chronic obstructive pul-monary disease. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 298-303.

16. Rennard SI, Anderson W, ZuWallack R, Broughton J, et al. Use of a long-acting inhaled beta2-adrenergic agonist, salmeterol xinafoate in patients with COPD. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: 1087-92.

17. ZuWallack RL, Mahler DA, Reilly D, Church N, et al. Salmeterol plus theophylline combination ther-apy in the treatment of COPD. Chest 2001; 119: 1661-70.

18. Costello RW, Jacoby DB, Fryer AD. Pulmonary neuronal M2 muscarinic receptor function in asth-ma and animal models of hyperreactivity. Thorax 1998; 53: 613-6.

19. Barnes P. The Pharmacological properties of tiotropium. Chest 2000;117:63-6.20. Tashkin D, Ketsen S. Long term treatment benefits with tiotropium in COPD patients with and with-

out short term bronchodilator responses. Chest 2003; 123: 1441-9.21. O’Donnell DE, Lam M, Webb KA. Measurement of symptoms, lung hyperinflation and endurance

during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1557-9.

22. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, et al. A long term evaluation of once daily inhaledtiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19:217-224.

23. Brusasco V, Hodder R, Miravittles M, et al. Health outcomes following treatment for six months withonce daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003;58: 399-404.

24. Oliver B, Tomita A, Keller A et al. How dose teophylline does not exert its anti-inflammatory effectsin mild asthma through upregulation of interleukin-10 in alveolar macrophages. Allergy 2001; 11:1087-90.

25. Chung IY, Nam-Kung EK, Lee NM et al. The down regulation of bcl-2 expression is necessary fortheophylline induced apoptosis of eosinophils. Cell Immunol. 2000; 203: 95-102.

26. Finney MJB, Karlson JA, Persson CGA. Effects of bronchoconstriction and bronchodilation on anovel human small airway preparation. B J Pharmacol 1985; 85: 29-36.

27. Persson CGA. Xanthines as airway anti inflammatory drugs. J Allergy Clin Immunol 1988; 81: 615-7.28. Landells LJ, Szilagy CM, Jones NA, Banner K, Allen JM, Doherty A et al. Identification and quan-

tification of phosphodiesteraz 4 subtypes in CD4 and CD8 lymphocytes from healty and asthmaticsubjects. Br J Pharmacol 2001;133: 722-9.

29. Barnes PJ. Theophylline. New perspectives for an old drug. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:813-8.

30. Karpel JP, Kotch A, Zinny M, Pesin J, Alleyne W. A comparison of inhaled ipratropium, oral theo-phylline plus inhaled ‚-agonist, and the combination of all three in patients with COPD. Chest 1994;105: 1089-94.

31. Burge PS, Calverly PM, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomized, double blind,placebo controlled study of fluticasone propionat in patients with moderate to severe chronicobstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320: 1297-303.

32. Pauwels RA, Lofdahl CG, Laitinen LA, et al. Long term treatment with inhaled budesonide in per-sons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. European study onchronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1999; 340: 1948-53.

33. Hanania NA, Ambrosino N, Calverly P, Cazzola M, et al Treatments for COPD. Resp Med 2006;99: 28-40.

34. Barnes PJ. COPD: Is there light at the end of the tunnel? Curr Opin Pharmacol 2004; 4: 263-72.


En son yay›nlanan GOLD k›lavuzunda, daha önce ATS/ERS k›lavuzunda oldu¤u gibi KO-AH önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastal›k olarak tan›mlanmaktad›r (1,2). KOAH’›n ön-lenebilir bir hastal›k olarak tan›mlanmas›n›n nedeni ise, dünya çap›nda en önemli risk faktö-rü olan sigara içiminin engellenmesi ile KOAH gelifliminin önlenebilir olmas›d›r. Yine KO-AH’ta progresyonu azaltt›¤› gösterilmifl en önemli tedavi yöntemi sigaran›n b›rak›lmas›d›r.

Sigara ile hava yollar› obstrüksiyonu aras›ndaki iliflkiyi gösteren en önemli ve klasik çal›fl-malardan biri 1977’de Fletcher taraf›ndan yay›nlanm›flt›r. Bu çal›flmaya göre sigaraya du-yarl› olgularda y›ll›k FEV1 kayb› sigara içmeyenlere oranla daha h›zl› olmakta ve bu olgu-lar erken yaflta solunum yetmezli¤ine girmekteydiler. Sigaran›n b›rak›lmas› ise solunumfonksiyonlar›ndaki bu kayb› sigara içmeyenlerin düzeyine getirmekte idi (3).

Deneysel hayvan çal›flmalar›nda da 3 aydan fazla süreyle sigaraya maruziyetin hava yolla-r›nda amfizematöz de¤iflikliklere yol açt›¤› gösterilmifltir. Histolojik olarak ortalama alveolve duktus alveolaris çaplar›nda art›fl›n gösterildi¤i hava yolu genifllemelerinin akci¤erlerde-ki air trapping ve total akci¤er volümünde art›flla iliflkili oldu¤u bulunmufltur (4). Yine siga-ra içenlerde görülen goblet hücre metaplazisine benzer flekilde hayvanlarda da sekretuarhücrelerde metaplazi gösterilmifltir (5,6). Bu de¤ifliklikler sigaraya ba¤l› kronik irritasyonunsonucu geliflmektedir (7).

Sigara içenlerin yaklafl›k %15-20’sinde KOAH geliflmektedir. IBERPOC çal›flmas›n›n sonuç-lar›n›n de¤erlendirildi¤i bir incelemede sigara içenlerin % 15’inde KOAH tan›s› konmufltur (8).

KOAH’l› olgularda sigaran›n b›rak›lmas›n›n y›ll›k FEV1 kayb›n› azaltt›¤› Anthonisen tara-f›ndan gösterilmifltir (9). Son y›llarda yay›nlanan 3926 hafif ve orta derecede KOAH’l› ol-gunun 5 y›l boyunca izlendi¤i (The Lung Health Study) çal›flmada da sigaray› b›rakan KO-AH’l› olgularda FEV1 kayb›n›n içmeyi sürdürenlerin yar›s› kadar oldu¤u bulunmufltur (10).Finlandiya’da olgular›n 30 y›l boyunca izlendi¤i çal›flmada da sigaray› sürekli, hatta aral›k-l› olarak b›rakanlarda y›ll›k solunum fonksiyonlar›ndaki kayb›n daha az oldu¤u ve bunaba¤l› olarak ta mortalitenin daha düflük oldu¤u bildirilmifltir (11).

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA S‹GARANIN BIRAKILMASI

Tunçalp DEM‹R

123

124 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Sigaran›n B›rak›lmas›

Yine pasif sigara içiminin de KOAH’a yol açabilece¤i kabul edilmektedir (2). ERS’nin ‘Si-garas›z Bir Avrupa ‹çin 10 Neden’ adl› raporunda pasif sigara içimine ba¤l› olarak her y›lAvrupa çap›nda kronik non-neoplastik akci¤er hastal›klar›ndan (bunlar›n ço¤unlu¤unuKOAH oluflturur) 5275 kiflinin öldü¤ü bildirilmifltir (12).

KOAH’›n geliflimini ve progresyonunu önleyen en etkili tedavi olmas›ndan dolay› tüm si-gara içenlerin ve sigara içen KOAH’l›lar›n sigaray› b›rakmalar› için çaba sarfedilmelidir.Ancak sigara içme oranlar› ile karfl›laflt›rd›¤›m›zda tüm dünyada sigara b›rakt›rma giriflim-lerinin ve sigara b›rakmaya yönelik önerilen tedavilerin çok yetersiz oldu¤u görülmektedir.Oysaki halen sigara b›rakmada etkinli¤i kan›tlanm›fl tedaviler mevcuttur (Tablo 1). Bu alan-da kullan›lan iki ana grup farmakolojik ajandan nikotin preparatlar› ve bupropion ise uzunsüredir kullan›mdad›r. Varenicline ve rimonabant ise yak›n dönemde kullan›ma giren veumut veren ilaçlard›r. Sigara b›rakma mücadelesini yayg›nlaflt›rmak ve bu konuda ortak birstrateji saptamak için sigara b›rakma k›lavuzlar› yay›nlanmaktad›r. En son yay›nlananAmerikan ve ‹ngiliz k›lavuzlar›n›n güncellefltirilmifl flekilleri tüm dünyada genel kabul gör-mektedir (13,14). ERS ise 2007 y›l›n›n bafl›nda solunum sistemi hastal›¤› olanlarda siga-ran›n b›rak›lmas› ile ilgili k›lavuz yay›nlam›flt›r (15).

Bu k›lavuzlar eflli¤inde sigara b›rakma tedavileri konusunda flu genel ilkeleri söyleyebiliriz;

1.) Sigara b›rakma kronik bir olayd›r ve tekrarlayan giriflimlere gereksinim duyulabilir. An-cak halen etkili tedaviler mevcuttur ve bunlar uzun süreli ya da kal›c› olarak sigara b›rak-maya yard›mc› olurlar.

2.) Sigara b›rakmada etkinli¤i kan›tlanm›fl tedaviler olmas›ndan dolay›, sigara içen her has-taya afla¤›daki tedavi yöntemlerinden biri uygulanmal›d›r;

a) Sigaray› b›rakmay› denemek isteyen her hastaya k›lavuzlarda etkin oldu¤u belirtilen te-davilerden biri önerilmelidir.

b) Sigaray› flu anda b›rakmak istemeyen kiflilere ise sigara b›rakma motivasyonunu art›ra-cak k›sa süreli e¤itim verilmelidir.

3.) Klinisyenler ve sa¤l›k sistemi aras›nda sisteme kay›tl› tüm sigara içenlerin tedavisineolanak sa¤layacak iflbirli¤i kurulmas› gerekir.

Tablo 1. De¤iflik tedavilerin sigara b›rakmada etkinli¤ini gösteren metaanaliz (25)

Tedavi Süre Çal›flma say›s› Olgu (n) OR

NRT-toplam 1 y›l 70 28343 1,71

NRT-sak›z 1 y›l 33 12245 1,60

NRT-bant 1 y›l 23 11108 1,63

NRT-toplam 3 ay 59 25295 1,98

NRT-sak›z 3 ay 24 9347 1,71

NRT-bant 3 ay 21 10957 1,93

Bupropion 1 y›l 12 5228 1,56

Varenicline 1 y›l 4 2528 2,96

4.) Sigara b›rakmak isteyen her hastaya etkinli¤i kan›tlanm›fl olan k›sa süreli e¤itim mut-laka verilmelidir.

5.) Sigara b›rakma ile sigaray› b›rakt›rma yaklafl›mlar› aras›nda güçlü bir doz-yan›t e¤risimevcuttur. Bu nedenle uygulanan yaklafl›m›n s›kl›¤› ve toplam süresi artt›kça baflar› flans›da artmaktad›r.

6.) Üç çeflit destek tedavisinin özellikle etkili oldu¤u gösterilmifltir.

a) Öncelikle problem çözme ve beceri kazand›rmaya yönelik destek.

b) Tedavinin bir parças› olarak sosyal destek.

c) Tedavi d›fl› sosyal destek.

7.) Sigara b›rakmada etkinli¤i kan›tlanm›fl birçok farmakolojik ajan vard›r. Herhangi birkontrendikasyon olmad›¤› sürece bu tedavilerden biri seçilmelidir.

a) ‹lk seçenek ilaçlar;

*Bupropiyon

*Nikotin sak›z›

*Nikotin inhaler

*Nikotin nazal sprey

*Nikotin bantlar›

b) ‹kinci seçenek ilaçlar. Bunlar yaln›zca ilk seçenek ilaçlar›n etkisiz kald›¤› ya da kullan›la-mad›¤› durumlarda denenmelidir.

*Nortriptilin

*Klonidin

c) Yeni ilaçlar. Varenicline ve rimonabant k›sa süre önce kullan›ma girmifl ilaçlard›r ve ça-l›flmalar›n artmas› ile birlikte ilk seçenek olabilecek gibi durmaktad›rlar (15).

8.) Sigara b›rakma tedavileri, di¤er medikal tedavilere oranla hastal›klar›n önlenmesindegörece etkili ve k›smen maliyeti düflük bir tedavi fleklidir.

a) Sigara b›rakmaya yönelik tedavilerin geri ödenmesine yönelik olarak yap›lan tüm sigor-ta planlamalar›n›n etkili oldu¤u gösterilmifltir.

b) Sigara b›rakma tedavisi uygulayan hekimlere de aynen di¤er kronik durumlar›n tedavi-sini yap›yormufl gibi ödeme yap›lmal›d›r (16).

Sigara ba¤›ml›l›¤›n›n kronik bir süreç olmas›ndan dolay› uzun süreli ya da sürekli olarak si-gara b›rak›lana kadar tedavinin tekrarlanmas› gerekebilir. Sigara içenlerin çok az bir k›sm›ilk denemede sigaray› kesin olarak b›rakabilmektedir. Bir çok sigara ba¤›ml›s›nda bu süreçbirbirini izleyen relapslar ve remisyonlarla gitmektedir (13). Ancak relapslar hiçbir zamanbaflar›s›zl›k olarak görülmemeli ve hastan›n motivasyonu k›r›lmamal›d›r.

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Sigaran›n B›rak›lmas› 125

Sigara içenlerin %70’inin sigaray› b›rakmak istedi¤i ve bunlar›n yaklafl›k %46’s›n›n sigara-y› b›rakmay› denedi¤i bilinmektedir (13). Yine sigara içenlerin yaklafl›k %70’inin her y›l enaz bir kez hekim taraf›ndan görüldü¤ü göz önüne al›n›rsa sigara b›rakt›rmada hekimlerinönemi ortaya ç›kar (18).

Sigara Ba¤›ml›l›¤›: Sigara ba¤›ml›l›¤› bir çok faktörün etkiledi¤i kompleks bir davran›flt›r.Sigaradaki ba¤›ml›l›¤a yol açan ana madde ise nikotindir. Nikotin beyinde spesifik niko-tinik asetilkolin reseptörlerine etki ederek dopamin sal›n›m›n› art›r›r. Kronik kullan›mda iseasetilkolin resptörlerinin say›ca artmas›na yol açar (15).

Hastaya Yaklafl›m: Her hastan›n öncelikle sigara içip içmedi¤i saptanmal›, sigara içenle-rin de flu anda sigaray› b›rakmak isteyip istemedikleri ö¤renilmelidir. Sigaray› b›rakmak is-teyen hastalarda ‹ngilizce literatürde '5A' diye k›salt›lan yard›mc› uygulamalarla birlikte uy-gun tedavi yöntemi seçilmelidir. Halen sigaray› b›rakmay› düflünmeyen olgularda ise '5R'diye tan›mlanan motivasyonel yaklafl›m uygulanmal›d›r. Sigaray› içip b›rakm›fllarda relaps-lar›n önlenmesi, hiç sigara içmemifllerde ise bunu sürdürülmesine yönelik destek sa¤lan-mal›d›r (13,19).

Sigaray› b›rakmak için istekli olgulara yard›mc› k›sa stratejiler:

'5A' yaklafl›m› (Ask, advise, assess, assist, arrange)

11.) Sorgulama: Herhangi bir nedenle hekime baflvuran her hastadan mutlaka sigara anam-nezi al›nmal›d›r. ABD’de sigara içenlerin yaklafl›k %3’ünün her y›l sigaray› b›rakt›¤› tahminedilirken hasta anamnezlerinde sigara sorgulamas›n›n yer almas›n›n bu oran› %6.4’e ç›ka-raca¤› ve bunun da y›ll›k yaklafl›k fazladan 1.5 milyon kiflinin sigaray› b›rakmas›n› sa¤laya-ca¤› düflünülmektedir. Özellikle sigara b›rakmaya yönelik anamnezlerde kiflinin sigarayabafllama yafl›, nedeni, halen sigara içme miktar› ve art›ran nedenler ile nikotin ba¤›ml›l›¤›-n›n derecesini ölçen sorular bulunmal›d›r. Nikotin ba¤›ml›l›k derecesinin saptanmas›ndakullan›labilecek klasik yöntem Fagerström, ba¤›ml›l›k testidir (20).Bu testin genel mant›¤›-na bakt›¤›m›z zaman; kiflinin içti¤i sigara miktar› ile belli bir süre sigara içmeden durabil-me derecesi incelenmektedir. Bu testin sonucuna göre 6 ve üstünde puan alanlarda, niko-tin ba¤›ml›l›¤› yüksek derecededir denebilir. EMASH’›n k›lavuzunda, Fagerström testi ge-nel mant›¤› içinde basitlefltirilerek iki soruya indirilmifltir. Buna göre kifli günde 15 tane ve-ya üstünde sigara içiyor ve ilk sigaras›n› uyand›ktan sonraki ilk yar›m saat içinde içiyorsa,nikotin ba¤›ml›l›¤› güçlüdür denebilir (21). Bu test oldukça k›sa ve basit olmas› nedeniyle,her koflulda kolayl›kla uygulanabilir. Özellikle sigara poliklinikleri d›fl›nda çal›flan tüm he-kimlere önerilebilir.

2.) Öneri: Sigara içen tüm hastalara kesin bir dille sigaray› b›rakmas› önerilmelidir. Bura-da ikircikli ifadeler yerine örne¤in; ‘Ben doktorunuz olarak, sigaray› b›rakman›z›n gereklioldu¤unu düflünüyorum. Bu sa¤l›¤›n›z için yapabilece¤iniz en önemli fleydir.’ gibi, kesinifadeler kullanmakta yarar vard›r (22). KOAH'l› olgularda 5-10 dakikal›k sigaran›n zarar-lar›, solunum fonksiyon testleri üzerine etkileri ve nas›l b›rak›labilece¤ine yönelik bir e¤iti-min 1 y›ll›k sigara b›rakma oranlar›n› yaklafl›k % 5 art›rd›¤› ileri sürülmüfltür (23). Genelolarak sigara içen tüm olgulara her vizitte yaklafl›k 3 dakikal›k sigara e¤itimi verilmesininoldukça etkili oldu¤u belirtilmektedir (13).


3.) De¤erlendirme: Hastan›n baflvuru an›nda (takip eden 30 gün içinde) sigaray› b›rakmakisteyip istemedi¤i saptanmal› ve buna göre bir yaklafl›mda bulunmal›d›r. Sigaray› b›rakmakisteyen hastalara yard›mc› olunmal› ve uygun tedavi program›na yönlendirilmelidir. B›rak-mak istemeyen olgular da motive edilmeye çal›fl›lmal›d›r (13).

4.) Destek olma: Sigaray› b›rakmak isteyen olgulara bir tedavi plan› haz›rlanmal›d›r. Has-talara pratik sorun çözme önerileri getirilmesi, tedavi süresince sosyal destek sa¤lanmas›,b›rakma süreci içinde her türlü problemi ile ilgilenece¤i konusunda bilgilendirilmesi ve te-davi d›fl› sosyal destek almas› için yard›m edilmesi çok önemlidir.

Öncelikle her hasta için bir sigara b›rakma günü saptanmal› ve buna göre tedavi ayarlan-mal›d›r. Sigara b›rakma gününün 2 hafta içinde olmas› tercih edilmelidir.

5.) Düzenleme: Her hastaya bir takip program› düzenlenmelidir. Sigaray› b›rakmada ya-k›n takip çok önem tafl›maktad›r. ‹lk 15 günde kiflinin sigara içip içmemesinin uzun dö-nem sigaray› b›rakmada en önemli belirleyenlerden biri olmas› nedeniyle biri ilk 15 gün-de olmak üzere ilk ay en az 2 kez, daha sonra ayda bir ve 3. aydan sonra ise birinci y›lsonuna kadar 3 ayda bir hasta görülmelidir (24). Görüflmeler s›ras›nda motivasyonun sür-dürülmeli, baflar›s›z olmuflsa neden olan sorunlar ele al›nmal›, sorunlar ve t›bbi tedavi aç›-s›ndan de¤erlendirilmelidir.

Sigaray› b›rakma konusunda isteksiz hastalar için k›sa stratejiler (5R yaklafl›m›)

1.) Kifliye özel durumunu ele al (Relevvance): Kiflinin o anki durumu (hastal›k, aile, çocuk,ekonomik durum, yafl, cinsiyet, sa¤l›k endifleleri gibi) ele al›nmal› ve neden b›rakmas› ge-rekti¤i konusunda yüreklendirilmelidir.

2.) Sigara içmenin olumsuz sonuçlar›n› vurgula (Risks): Hastalar sigaran›n özellikleri ve za-rarlar› konusunda bilgilendirilmeli

3.) Sigaray› b›rakman›n yararlar››n› anlat (Rewards): Hastalar›n sigara b›rak›ld›ktan sonraerken ve geç dönemde ortaya ç›kacak olumlu de¤ifliklikler konusunda bilgilendirilmeli vevarsa hastal›¤› ile iliflkilendirilmelidir.

4.) Sigaray› b›rakmay› engelleyen sorunlar› sapta (Roadlocks): Hastan›n sigaray› b›rakma-s›n› engelleyen nedenler (yoksunluk belirtileri, baflar›s›zl›k korkusu, kilo alma, destektenyoksunluk, depresyon, sigara içmekten hofllanmak gibi) saptanmal›d›r.

5.) Motivasyoonu her baflvurusunda tekrarla (Repetition): Motive olmayan hastalar›n klini-¤e her baflvurusunda motivasyonel görüflme tekrarlanmal›d›r.

FARMAKOLOJ‹K TEDAV‹

1. ‹lk Seçenek ‹laçlar: Günümüzde sigara b›rakmada etkili bir çok tedavi olmakla birlikte,nikotin replasman tedavisi ve bupropion destek tedavileri ile birlikte ilk seçenek tedaviler-dir. Herhangi bir kontrendikasyon durumlar› d›fl›nda sigara b›rakmak isteyen her hastayabu tedavilerden biri uygulanmal›d›r (15).

a) Nikotin Replasman Tedaviisi: Sigaradaki ba¤›ml›l›k yap›c› maddenin nikotin olmas› ne-deniyle, sigara b›rakmada nikotinin kullan›labilece¤i düflünülmüfl ve uygulamada görülen


görece baflar›l› sonuçlar nedeniyle, halen en s›k kullan›lan ilaç durumuna gelmifltir. Niko-tin replasman tedavisinin mant›¤›; nikotin eksikli¤ine ba¤l› olarak geliflen yoksunluk semp-tomlar›n›n ortadan kald›r›larak, kiflinin baflka yönlere kanalize edilmesini ve sigaray› dahaaz s›k›nt› ile b›rakmas›n› sa¤lamakt›r. ‹kinci aflamada ise nikotin dozu yavafl yavafl azalt›la-rak, kifli nikotin ba¤›ml›l›¤›ndan tümüyle kurtar›lmaya çal›fl›l›r. Nikotin replasman tedavi-sinda kullan›lan nikotin dozu sigara içimiyle al›nan dozdan daha düflüktür. De¤iflik niko-tin formlar›nda ulafl›lan pik de¤er 6-12 μg/dl düzeylerinde iken, sigara içiminden sonraulafl›lan de¤er 35 μg/dl (20-50 μg/dl) düzeylerindedir. Düflük dozlarda nikotin yoksunlukbelirtilerinin bir k›sm›n› ortadan kald›r›rken, öforik etki göstermez.

Halen en s›k kullan›lan nikotin formlar› bant ve sak›zlard›r. Bunlar›n yan›nda nikotin inha-ler, nikotin nazal sprey ve nikotin tablet/pastil formlar› da bulunmaktad›r. Yap›lan birçokçal›flmada nikotin replasman tedavisinin etkili ve güvenilir oldu¤u gösterilmifltir. En son ya-p›lan bir meta-analizde 1 y›l süreli sonuçlar›n izlendi¤i nikotin replasman tedavileri ince-lenmifl (25). Toplam 28343 olgu bulunan 70 çal›flman›n de¤erlendirilmesi sonunda niko-tin replasman tedavileri için (plaseboya göre) ÖR: 1,71 bulunmufltur (Tablo-1). Bizim po-liklini¤imizde de nikotin bantlar› ile 1 y›ll›k baflar› oran› %33,6 (plasebo: %10,9) olarak bu-lunmufltur (26).

Yine de¤iflik nikotin formlar› aras›nda belirgin bir üstünlük gösterilememifltir. Tüm niko-tin formlar›, di¤er farmakolojik tedavilere benzer flekilde baflar› oranlar›n› plaseboya göreyaklafl›k 2 kat artt›rmaktad›r (23). Kullan›m aç›s›ndan bakt›¤›m›zda nikotin replasman te-davisinde iki farkl› uygulama dikkat çekmektedir. Nikotin bantlar› hekimin önerece¤i flekil-de sabit bir dozda kullan›l›rken di¤er tüm nikotin formlar› (sak›z, nazal sprey, inhaler, tab-let/pastil) hastan›n gereksinimi do¤rultusunda kullan›lmaktad›r (Tablo 2, 27). Bu ikincigrup ilaçlarda hekim kullan›labilecek maksimum dozu hastay› bildirmekte ve hastada yok-sunluk belirtileri ya da sigara iste¤i do¤rultusunda kullanaca¤› dozu ayarlamaktad›r. Asl›n-da bu flekle kullan›m gerçek sigara içme davran›fl› ile benzerlik göstermektedir. Gerçek ha-yatta hasta can› isteyince sigara içerken, tedavi s›ras›nda da yine can› isteyince ilaçlar›n›almaktad›r (23).

Di¤er bir seçenek ise nikotin preparatlar›n›n birlikte kullan›m›d›r. Burada tercih edilebile-cek en mant›kl› kombinasyon sürekli belirli bir düzeyde nikotin sa¤layan bantlarla di¤er ni-kotin preparatlar›ndan herhangi birinin birlikte kullan›m›d›r. Pratikte en s›k bant - sak›zkombinasyonu tercih edilmektedir. Burada hasta sabit dozda bant kullanmakta ve aradada kendi belirleyece¤i miktarda sak›z kullanmaktad›r.

Nikotin replasman tedavileri genel olarak güvenli tedavilerdir. Gerçek anlamda kontrendi-kasyonlar› yoktur. Sorunlar genelde sigara içmenin kesilmeden nikotin replasman tedavi-si kullan›m› ile ortaya ç›kmaktad›r. Ancak gene de gebelerde, emziren kad›nlarda ve akutMI ya da ciddi aritmi gibi kardiyak durumlarda kullan›lmamal›d›r. Bu genel kontrendikas-yonlar d›fl›nda bir de formlara göre dikkat edilmesi gereken durumlar söz konusudur. Cilthastal›klar› olanlarda nikotin bantlar›, a¤›z içi hastal›klar› ya da takma diflleri olanlarda ni-kotin sak›zlar› kullan›lmamal›d›r. Yine gastrik sorunlar› olanlarda sak›z ya da tablet form-lar›n›n kullan›lmas› uygun de¤ildir.


Tabl

o 2.

Sig

ara

b›ra

kmad

a fa

rmak

oloj

ik t

edav

inin

klin

ik k

ulla

n›m

› (27

)

Farm

akot

erap

iG

ünlü

k do

zSü

reY

an e

tkile

rA

vant

ajla

r›D

ezav

anta

jlar›

Nik

otin

sak

›z›

1 ad

et/s

aat

8-12

haf

taA

¤›zd

a ac

› tad

ve

irrita

syon

,D

ozu

kifli

nin

kont

rolü

nded

ir.D

o¤ru

çi¤

nem

e te

kni¤

i2m

g (<

25 s

igar

a/gü

n)(<

24 a

det/

gün)

Dah

a uz

un s

üre

çene

a¤r

›s›,

disp

epsi

, h›

çk›r›

k.R

eçet

esiz

al›n

abili

r.ge

reki

r. T

akm

a di

flle

kulla

n›la

bilir

. ku

llanm

ak z

ordu

r.4m

g (k

ulla

n›la

bilir

. ≥2

5 si

gara

/gün

)

Nik

otin

ban

t›24

saa

t 21

mg/

24 s

4 ha

ftaLo

kal d

eri r

eaks

iyon

u,K

ulla

n›m

› kol

ayd›

r,fii

ddet

li ar

zu d

urum

unda

14m

g/24

sSo

nrak

i 2 h

fuy

kusu

zluk

,sa

bit

kan

niko

tin d

üzey

i sa¤

lar,

do

z ay

arla

mas

› yap

›lam

az.

7mg/

24 s

Sonr

aki 2

hf

bafl

a¤r›s

›.re

çete

siz

al›n

abili

r, d

ikka

t çe

kmez

.N

ikot

in y

avafl

sal

›n›r.

16 s

aat

15m

g/16

s8

hafta

Nik

otin

naz

al s

prey

1-2

doz/

saat

3-6

ayB

urun

irrit

asyo

nu,

Doz

kifl

inin

kon

trol

ünde

dir.

En ç

ok ir

ritas

yon

8-40

doz

/gün

aks›

r›k,

öksü

rük,

Çok

h›z

l› ve

en

yüks

ekya

pan

NR

T ü

rünü

dür.

gö

z ya

flarm

as›.

niko

tin d

üzey

i sa¤

lar.

Kul

lan›

lmas

› d›fl

ar›d

anfa

rked

ilir.

Nik

otin

inha

ler

6-16

kar

tufl/

gün

6 ay

dan

fazl

aA

¤›z

ve b

o¤az

El-a

¤›z

al›flk

anl›¤

› içi

n id

eald

ir.Ç

ok s

›k k

ulla

n›m

ger

ektir

ir.irr

itasy

onu,

öks

ürük

.D

oz k

iflin

in k

ontr

olün

dedi

r.D

›flar

›dan

far

kedi

lir.

Bup

ropi

on‹lk

3 g

ün 1

50m

g,7-

12 h

afta

, U

ykus

uzlu

k,K

ulla

n›m

› kol

ayd›

r.K

onvu

lziy

on r

iski

art

ar.

sonr

a 30

0mg/

gün,

6 ay

sür

dürü

lebi

lira¤

›z k

urul

u¤u,

ajit

asyo

n.N

ikot

in m

aruz

iyet

i yok

tur.

(≤%

0.1

)



b) Bupropion: Bupropion yap›sal olarak bir ifltah kesici olan dietilpropiona benzeyen ati-pik bir antidepresand›r. Antidepresan etki mekanizmas› tam olarak anlafl›lamam›fl olmas›-na karfl›n afla¤›daki yollarla etki etti¤i düflünülmektedir;

-Merkezi sinir sisteminde dopamin, noradrenalin ve serotoninin geri al›m›n› inhibe eder,

-Yüksek dozlarda locus coeruleustaki noradrenerjik nöronlar› inhibe eder.

-Nonkompetitive nikotin reseptör antagonistidir,

Bu etkilerden hangisinin sigara b›rakmada önemli oldu¤u tam olarak bilinmemekle birlik-te, nikotin yoksunluk semptomlar›n›n oluflmas›nda önemli olan dopamin ve noradrenali-nin geri emiliminin engellenmesinin sigara b›rakmada önemli olabilece¤i düflünülmektedir(28). Nikotin ve kötüye kullan›m potansiyeli olan di¤er ilaçlar›n önbeyindeki nucleus ac-cumbense uzanan dopamin salg›layan nöronlar›n ‘ödül döngüsü’ etkinli¤ini artt›rd›¤› bilin-mektedir. Bupropiyonun bu dopamin salg›layan nöronlar›n aktivitesini azaltt›¤› ve bu ne-denle ödül döngüsünün aktivitesini bask›layabilece¤i ve sigara içme iste¤ini azaltabilece¤iileri sürülmüfltür (29,30). Sa¤l›k gönüllülerde yap›lan bir çal›flmada günde iki kez 150 mgdozunda kullan›lan bupropiyonun dopamin tafl›y›c›s›na ba¤land›¤› gösterilmifltir (31).

Madde ba¤›ml›l›¤› bulunan bireylerde nikotin ve di¤er maddelerden uzak durulmas›, beyinsap›ndaki locus coeruleustan önbeyine uzanan noradrenalin salg›layan nöronlar›n aktivite-sini art›r›r. Hayvan çal›flmalar›nda bupropiyonun noradrenalin salg›layan nöronlar›n akti-vitesini azaltt›¤› gösterilmifltir (30). ‹nsanlarda ise bupropiyon plazma noradrenalin düzey-lerini de¤ifltirmeksizin, noradrenalinin tüm vücuttaki metabolizmas›n› azaltmaktad›r (32).Bu noradrenerjik etkilerin bupropiyonun yoksunluk semptomlar›n› azaltmas›na katk›s› ola-bilece¤i düflünülmektedir (33).

Bupropionun nikotinik asetilkolin reseptörlerinin non-kompetetif inhibitörü olmas›ndandolay›, bu antinikotinik etkisinin de sigara ba¤›ml›l›¤›n›n tedavisindeki etkinli¤ine katk›s›olabilece¤i belirtilmifltir ( 33,34).

Nikotin replasman tedavisi nikotin alma iste¤ini ve sigaran›n b›rak›lmas›yla iliflkili di¤eryoksunluk semptomlar›n› bast›r›p; nikotinin al›m›n›n giderek azalt›lmas› yoluyla nikotin ba-¤›ml›l›¤›n›n üstesinden gelirken, bupropiyon yukar›da da belirtildi¤i gibi çok daha karma-fl›k yollardan sigara b›rak›lmas›na yard›mc› olmaktad›r. Ayr›ca bupropiyonun bu etkisininantidepresan etkisinden ba¤›ms›z oldu¤u düflünülmektedir. Depresyonu olan ve olmayanolgular üzerinde bupropiyonun eflit etki gösterdi¤i görülmüfltür (28).

Asl›nda uzun y›llard›r bir antidepresan olarak kullan›lan bupropiyonun sigara b›rakmadaetkili oldu¤u tesadüfen bulunmufltur. Bupropiyonun sigara b›rakmadaki etkinli¤ini göste-ren ilk randomize kontrollü çal›flma Hurt ve arkadafllar›n›n çal›flmas›d›r (35). 615 hastaya7 hafta boyunca 300 mg/gün bupropiyon ya da plasebo uygulanan bu çal›flmada tedavi-nin sonunda sigara b›rakma oranlar› bupropiyon grubunda %44, plasebo grubunda % 19iken, 6. ay›n sonunda bupropiyon grubunda %27, plasebo grubunda ise %16 olarak bu-lunmufltur. Her iki dönemde de aradaki fark istatistiksel olarak anlaml›d›r.

Wu ve arkadafllar›n›n yapt›¤› meta-analizde 5228 hastal›k 12 çal›flma de¤erlendirilmifl veplaseboya karfl› bupropion için 1 y›ll›k OR 1,56 bulunmufltur. Ayn› meta-analizde 3 ay-l›k OR (11 çal›flma, 5148 olgu) 2.13 olarak bulunmufltur (25).

Sigara b›rakmada bupropiyonun etkinli¤inin dozla do¤rudan iliflkili oldu¤u gösterilmifltir.100, 150 ve 300mg/gün bupropiyounun sigara b›rakmadaki etkinli¤inin araflt›r›ld›¤› birçal›flmada her üç grup ta plasebodan anlaml› fark göstermifltir. S›ras›yla 100, 150 ve 300mg için OR: 1.8, 3.2 ve 4.0 olarak bulunmufltur (36). Yani doz artt›kça baflar› oranlar› daartmaktad›r. Yine 1524 olgunun dahil oldu¤u bir çal›flmada 300mg/gün dozundaki pub-ropiyonun 3. ay›n sonunda 150mg/gün dozdan daha etkili oldu¤u gösterilmifltir (37). Pla-sebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, bupropiyonun metabolitlerinin konsantrasyonundaki her 1mcg/L art›fl için sigaray› b›rakma olas›l›¤› 1.01 kat artmaktad›r (38). Ancak 100 ve 150mg dozlar da plasebodan anlaml› derecede üstündür. Tüm dünyada önerilen standart doz300mg/gündür. Tedaviye genelde 150mg/gün dozunda bafllan›p 3. günden sonra opti-mal doza ç›k›l›r. Özellikle uykusuzluk gibi yan etkilerin çok görüldü¤ü olgularda150mg/gün dozda tedaviye devam edilebilir. Tek dozun 150, günlük total dozun ise 300mg geçmemesi önerilmifltir (39). Tedavi süresi ise genellikle 7-12 hafta aras›nda öneril-mektedir. Bu süre gerekti¤inde 6 aya kadar uzat›labilir (13) . Sigara b›rakma günü ise ila-c›n bafllang›c›ndan 7-10 gün sonras› olmak üzere saptan›r. Nikotin replasman tedavisin-den farkl› olarak bupropiyon kullan›m› s›ras›nda sigara içilmesinin herhangi bir sak›ncas›yoktur. Bu nedenle ilac›n ilk baflland›¤› günler kifli sigara içmeyi sürdürebilir, ancak sigarab›rakma gününden sonra kesinlikle sigara içmemesi önerilmektedir. Sigara b›rakmadakigenel mant›k ya hep ya hiç fleklinde olmal›d›r. Yine yap›lan çal›flmalar özellikle ilk günler-de içilen bir tek sigaran›n bile uzun dönem b›rakma oranlar›n› olumsuz etkiledi¤ini göster-mifltir (24,26).

Bupropiyon genelde iyi tolere edilebilen bir ilaç olmas›na karfl›n istenmeyen etki görülmes›kl›¤› pek de az de¤ildir. Bupropiyon tedavisi s›ras›nda en s›k görülen yan etkiler, a¤›z ku-rulu¤u, uykusuzluk, deri döküntüleri, kafl›nt› ve hipersensitivite reaksiyonudur. Epileptiknöbet ise bupropiyon kullan›m› ile ortaya ç›kabilecek en ciddi reaksiyondur. Görülme s›k-l›¤› yaklafl›k % 0.1 civar›ndad›r (13). Bupropion epileptik atak, kafa travmas›, MMS has-tal›¤› öyküsü olan ya da epilepsi efli¤ini düflüren ilaçlar ve MAO inhibitörü kullan›ld›¤› du-rumlarda kullan›lmamal›d›r (Tablo 3)

Yayg›n olarak önerilmemekle birlikte bupropion ile nikotin preparatlar› birlikte kullan›labi-lirler. Özellikle dirençli olgularda birlikte kullan›m önerilmektedir (23).

2.) ‹kinci Seçenek ‹laçlar: Sigara b›rakmada bir çok ilaç denenmifl olmakla birlikte bunlar-dan çok az› etkili bulunmufltur. ‹kinci seçenek olarak en s›k tercih edilen ilaçlar nortriptilinve klonidin’dir. Bu ilaçlarda da en büyük sorun yan etkilerdir.

Tablo 3. Bupropiyon kullan›m›n›n kontrendikasyonlar›

- Epileptik atak öyküsü- Kafa travmas›, beyin cerrahisi gibi ciddi MSS hastal›¤› öyküsü olanlar.- Anoreksia nervosa, bulimia gibi yeme ile ilgili sorunlar› olanlar- Epilepsi efli¤ini düflüren ilaçlar›n efl zamanl› kullan›m› (fenotiazine, teofilin vb) ya da alkol, bezodiazepim gibi ilaçlar›n ani kesilmesi

- Baflka bir bupropiyon formu kullananlar. (Wellbutrin vb. ülkemizde bulunmuyor)- Son 14 gün içinde MAO inhibitörü ilaç kullananlar


Nortriptilin: Nortriptilin trisiklik bir antidepresan olup norepinefrin ve 5 hidroksi triptamingeri emilimini inhibe ederek etki eder (16). Ancak trisiklik antidepresanlar›n özellikle be-lirgin antikolinerjik etkilerinden kaynaklanan yan etki s›kl›¤› oldukça fazlad›r. Sigara b›rak-mada önerilen doz 75-100mg/gündür (13). Tedaviye 25 mg ile bafllan›p haftal›k 25 mgdoz artt›r›m› ile tedavi dozuna ulafl›l›r. Sigara b›rakma günü ise tedavi bafllang›c›nda 10-28gün sonra seçilir. Da Costa ve arkadafllar›n›n 144 hasta üzerinde yapt›klar› ve 6 ay süre-since 75mg/gün nortriptilin uygulad›klar› çal›flmada sigara b›rakma oranlar› tedavi alangrupta %20.6, plasebo grubunda ise % 5.3 olarak bulunmufltur. Ayr›ca yan etki aç›s›ndanda plasebo grubu ile nortriptilin alan grup aras›nda fark bulunmam›flt›r (40). 5 çal›flman›nincelendi¤i bir metaanalizde de nortriptilin sigara b›rakmada plaseboya oranla etkili(OR:2.8, %95 CI: 1.8-4.3) bulunmufltur (41). Nortriptiline ba¤l› en s›k bildirilen yan etki-ler ise sedasyon, a¤›z kurulu¤u, görme bulan›kl›¤›, idrar retansiyonu ve tremordur. Yineyüksek aritmi riskinden dolay› kardiyovasküler hastal›¤› olanlarda dikkatli kullan›lmal›d›r.

Klonidin: ‹midazolin türevi bir antihipertansif ilaçt›r. Alfa-2 adrenerjik reseptörlerin ol-dukça selektif bir agonistidir. Sinir stimülasyonuna ba¤l› noradrenalin sal›verilmesini azal-t›r. Ayr›ca önbeyindeki alfa-2 adrenerjik reseptörlerin aktivasyonuna ba¤l› olarak klorpro-mazine benzer psikomotor sedatif etkisi vard›r.

Klonidin uygulamas›n›n opioid ilaçlar›n kesilmesi s›ras›nda ortaya ç›kan yoksunluk belirtile-rini ortadan kald›rd›¤› görülmüfltür. Bu etkinli¤i, opioid ilac›n kesilmesiyle beyinde noradre-nerjik hiperreaktivite ve periferde sempatik hiperaktivite oluflmas› ve opioid yoksunlu¤u be-lirtilerinin hiç olmazsa bir k›sm›ndan bu hiperaktivitenin sorumlu olmas› ile aç›klan›r. Kloni-din verilmesi, beyinde, özellikle locus coeruleusta yoksunluk s›ras›nda hiperaktif olan yap›-lar›n alfa-2 adrenerjik reseptörlerini uyararak noradrenerjik hiperaktiviteyi normale döndü-rebilir. Özellikle otonom sinir sisteminin hiperaktivitesine ba¤l› belirtileri yat›flt›r›r (42).

Opioid ba¤›ml›l›¤›ndaki etkinli¤inden dolay› nikotin ba¤›ml›l›¤›nda kullan›lm›fl ve olumlu et-kileri görülmüfltür. Ancak klonidinin sigara b›rakmada kullan›m›ndaki en önemli sorun yanetki s›kl›¤›d›r. Gourlay ve arkadafllar›n›n sigara b›rakmada klonidinin etkisini araflt›rd›klar›ve 6 çal›flman›n incelendi¤i bir metaanalizde klonidin etkili (OR:1.89, %95CI:1.30-2.74)fakat yan etki oran› yüksek bulunmufltur (43). En s›k görülen yan etkiler ise a¤›z kurulu¤uve sedasyon olmufltur. Ayr›ca postural hipotansiyon ve bafl dönmesi de s›kl›kla görülebilir.Bu nedenle konsensuslarda kan›tlanm›fl etkinli¤ine karfl›n (A s›n›f› kan›t) 2. seçenek alter-natif ilaç olarak önerilmektedir (44). Bupropion ve nikotin replasman tedavisini kullana-mayan ya da bu tedavilerden sonuç al›namayan olgularda kullan›lmaktad›r. Klonidin siga-ra ba¤›ml›l›¤›nda oral ya da transdermal yoldan kullan›labilmektedir. Önerilen günlük doz0.15-0.75mg d›r. Tedavi süresi ise 3-10 hafta aras›d›r. Rebound hipertansiyon aç›s›ndandikkatli olunmal›d›r (13).

YEN‹ ‹LAÇLAR

Sigara konusunda son y›llarda en çok üzerinde durulan iki ilaç rimonabant ve varenic-line’dir.

Rimonabat: Rimonabant yeni s›n›f bir selektif CB1 blokeridir. Baflta beyin olmak üzeredi¤er vücut bölümlerinde de bulunan EndoCannabinoid sistemdeki iki reseptörden biri


olan CB1 reseptörlerini inhibe ederek etki eder. EndoCannabinoid sistem organizman›nbeslenme al›m›n›n düzenlenmesi ile yak›ndan ilgilidir. Kronik sigara içimi de EndoCannabi-noid sistemin afl›r› uyar›lmas›na ve dengesinin bozulmas›na yol açar. Rimonabant ise CB1resptörlerini bloke ederek EndoCannabinoid sisteminin dengesinin yeniden düzenlenmesi-ne ve sigara ba¤›ml›l›¤›n›n azalt›lmas›na yol açar. fiu ana kadar yap›lan iki büyük çal›flma-n›n (STRATUS US ve Europe) Amerika ve Avrupa aya¤›nda sonuçlar farkl› ç›km›flt›r. Heriki çal›flmada da 10 hafta boyunca 5 ve 20 mg rimonabant ile plasebo kullan›lm›flt›r. Ame-rika aya¤›nda 10. haftadaki sigaray› b›rakma oranlar› 20mg ile %28, 5mg ile %16 ve pla-sebo ile %16’d›r. 20mg ile plasebo aras›nda anlaml› fark vard›r. Avrupa aya¤›nda ise b›rak-ma oranlar› ayn› s›rayla %25, %24 ve %20’dir. Arada istatistiksel fark yoktur (15).

Rimonabant›n kilo vermeyi artt›r›c› etkisinin yan›nda abdominal ya¤lar› azaltt›¤› HDL-ko-lesterolü artt›rd›¤›, trigliserit düzeyini düflürdü¤ü ve insülin metabolizmas›n› düzenledi¤igösterilmifltir. Bu iki özelli¤inden dolay› rimonabant kardiyovasküler riski yüksek hastalarda kilo al›m›na yol açmadan sigara b›rakmada kullan›labilecek bir ilaç olarak görülmekte-dir (45). Ancak bu konuda daha fazla çal›flmaya ihtiyaç vard›r.

Varenicline: Nöronal nikotinik asetilkolin reseptörleri (nAChR) Merkezi Sinir Sistemin-de yayg›n olarak bulunur ve Alzheimer, anksiyete, depresyon, Parkinson gibi bir çok has-tal›¤›n tedavisinde hedef olarak görülmektedir (46). Striatumda presinaptik uçta bulunan·4‚2 nAChR’leri dopamin sal›n›m›n›n düzenlenmesinden sorumludurlar ve sigara b›rakmatedavilerinin gelifltirilmesinde önemli olabilecekleri düflünülmektedir (47). Son çal›flmalarnikotin ba¤›ml›l›¤› ve yoksunluk semptomlar›n›n gelifliminde α4β2 nikotinik reseptörlerinkritik rolü oldu¤unu göstermektedir (15). Sigara b›rakmada kullan›lan›ma giren en son ilaç-lardan olan varenicline α4β2 nikotinik reseptörlerin parsiyal agonistidir. Varenicline, nuc-leus accumbenste nikotinik reseptörler üzerinden dopamin sal›n›m›n› etkileyerek agonistetki gösterir. Ancak varenicline efl zamanl› tedaviye eklenen nikotinin dopamin sal›n›m›n›artt›rmas›n› da engelleyerek antagonist etki yapar (15). Varenicline’in bu kombine etkisi(agonist ve antagonist) nikotin ba¤›ml›l›¤›n›n azalmas›na ve yoksunluk belirtilerinin hafif-lemesine yol açar.

Varenicline, bupropiona benzer flekilde önce düflük dozda bafllan›p daha sonra maksimumdoza ç›k›larak tedavi sürdürülür. Genel olarak önerilen doz ilk 3 gün 1x0,5 mg, sonraki 4gün 2x0,5mg ve daha sonraki 11 hafta 2x 1mg fleklindedir. fiu ana kadar varenicline’ininsigara b›rakmadaki etkinli¤ini inceleyen 5 klinik araflt›rma yay›nlanm›flt›r(48,49,50,51,52). Bu çal›flmalar›n tümü de Pfizer taraf›ndan desteklenen Varenicline Faz3 Çal›flma Grubu taraf›ndan yürütülmüfltür. Gonzales ve Jorenby taraf›ndan yürütülen ilk2 çal›flman›n dizayn› tümüyle ayn›d›r. Her iki çal›flmada da artan dozlarda 12 hafta süreile kullan›lan varenicline, bupropion ve plasebo ile karfl›laflt›r›lm›flt›r (48,49). Tedavi faz›-n›n son 4 haftas›ndaki sürekli b›rakma oranlar› her iki çal›flma için varenicline ile %44(%43,9), bupropion için %29,5 (%29,8) ve plasebo için %17.7 (%17,6) bulunmufltur. Va-renicline ile bupropion ve plasebo aras›nda istatistiksel anlaml› fark vard›r. 9-52 haftalararas›ndaki b›rakma oranlar› ise yine varenicline için %21,9 (%23), bupropion için%16,1(%14,6) ve plasebo için %8,4’e (%10,3) düflmüfltür. Erken dönemde varenicline’inbupropiona üstünlü¤ü ileri dönemde azalm›flt›r. ‹lk çal›flmada aradaki fark istatistiksel ola-rak anlaml› de¤ildir. Ancak plaseboya göre anlaml› fark sürmektedir.


Bu 5 çal›flmadan 4’ünün incelendi¤i (2528 olgu) bir meta-analizde 1 yll›k sigara b›rakma-da varenicline için OR plaseboya göre 2.96, bupropiona göre 1.58 olarak bulunmufltur.Ayn› meta-analizde en s›k saptanan yan etkiler bulant› (OR:3.17), konstipasyon(OR:2.57), gaz (OR:2.04) ve uykusuzluk (OR:1.46) olmufltur (25).

Sonuçta varenicline sigara b›rakmada etkili ve güvenli bir ilaç gibi durmaktad›r. En az›ndaklasik tedavilerle baflar›l› olamam›fl olgular için iyi bir alternatif olarak durmaktad›r.

Kaynaklar1. Celli BR, MacNee W; ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients

with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004;23:932-946. 2. Global Initiative For Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy For The Diagnosis, Mana-

gement, And Prevention Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2006.3. Fletcher C and Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. Br Med J 1977; 1:1645-1648.4. Wright JL, Churg A. Cigarette smoke causes physiologic and morphologic changes of emphysema

in the guinea pig. Am Rev Respir Dis.1990;142:1422-1428.5. Wright JL,Cosio MG, Wiggs BR, et al. A morphologic grading scheme for membranous and respi-

ratory bronchioles. Arch Pathol Lab Med 1985;109:163-165.6. Wright JL, Ngai T, Churg A. Effect of long-term exposure to cigarette smoke on the small airways

of the guinea pig. Exp Lung Res 1992;18:105-114.7. Wright JL. A model of tobacco smoke-induced airflow obstruction in the guinea pig. Chest

2002;121:188s-191s.8. Jimenez-Ruiz CA, Masa F, Miravitlles M et al. Smoking characteristics. Differences in attitudes and

dependence between healthy smokers and smokers with COPD. Chest 2001;119:1365-1370.9. Anthonisen NR, Connet JE, Kiley JP, Altos MD, Bailey WC et al. Effects of smoking intervention

and the use of an inhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The LungHealth Study. JAMA 1994;272:1497-1505.

10. Scanlon PD, Connett JE, Waller LA et al. Smoking cessation and lung function in mild-to-modera-te chronic obstructive pulmonary disease: The Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med2000;161:381-390.

11. Pelkonen M, Notkola IL, Tukiainen H et al. Smoking cessation, decline in pulmonary function andtotal mortality: a 30 year follow up study among the Finnish cohorts of the seven countries. Thorax2001;56:703-707.

12. Lifting the smokescreen. 10 reasons for a smoke free Europe. www.ersnet.org13. A US Public Health Service Report. A clinical practice guideline for treating tobacco use and depen-

dence. JAMA 2000;283:3244-3254.14. West R, Mc Neill A, Raw M. Smoking cessation guidelines for health professionals: an update. Tho-

rax 2000;55:987-999.15. Tonnesen P, Carrozzi L, Fagerström KO et al. ERS Task Force. Smoking cessation in patients with

respiratory diseases:a high priority, integral component of therapy. Eur respir J 2007;29:390-417. 16. Talwar A, Jain M, Vijayan VK. Pharmacotherapy of tobacco dependence. Med Clin N Am

2004;88:1517-1534.17. Parrott S, Godfrey C, Raw M et al. Guidance for commissioners on the cost effectiveness of smo-

king cessation interventions. Thorax 1998;53(Suppl 5, part2):S1-38.18. Rigotti NA. Treatment of tobacco use and dependence. N Engl J Med 2002;346:506-512.19. Anderson JE, Douglas MS, Jorenby DE, Scott WJ, Fiore MC. Treating tobacco use and dependen-

ce. An evidence-based clinical practice guideline for tobacco cessation. Chest 2002;121:932-941.20. Fagerström KO. Measuring degree of physical dependence to tobacco smoking with reference to in-

dividualization of treatment. Addict Behav 1978; 3: 235-241.


21. European Medical Association Smoking or Health. Guidelines on smoking cessation for generalpractitioners and other health professionals. Monaldi Arch Chest Dis 1997; 52: 282-284.

22. T.Demir. Sigara B›rakt›rma Yöntemleri.Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› - Toraks Kitaplar› 2-(Ed:S.Umut, E.Erdinç) ‹stanbul, 2000:83-93

23. Gratziou C, Tonnesen P. Smoking cessation and prevention. Eur Respir Mon 2006; 38:242-257.24. Kenford LS, Fiore MC, Jorenby DE, et al. Predicting Smoking Cessation. Who Will Quit With and

Without the Nicotine Patch. JAMA. 1994;271: 589-594.25. Wu P, Wilson K, Dimoulas P, Mills EJ. Effectiveness of smoking cessation therapies: A systematic

review and meta-analysis. BMC Public Health 2006;6:300.26. Demir T, Tutluo¤lu B, Koç N, Bilgin L Sigara b›rakma poliklini¤imizin bir y›ll›k izlem sonuçlar›. Tu-

berk Toraks 2004;52:63-68.27. Toraks Derne¤i Tütün ve Sa¤l›k Çal›flma Grubu. Sigara B›rakma Tedavisi. Toraks Derne¤i E¤itim Ki-

taplar› Serisi. Say› B1.28. Roddy E. ABC of smoking cessation. Bupropion and other non-nicotine pharmacotherapies. JAMA

2004;328:509-51129. Balfour DJK. The pharmacology underlying pharmacotherapy for tobacco dependence: a focus on

bupropion. Int J Clin Pract 2001;55:53-5730. Ascher JA, Cole JO, Colin JN et al. Bupropion: a review of its mechanism of antidepresant activity.

J Clin psychiatry 1995:56:395-40131. Learned-Coughlin SM, Bergstrom M, Savitcheva I, Ascher J, Schmith VD, Langstrom B.In vivo ac-

tivity of bupropion at the human dopamine transporter as measured by positron emission tomog-raphy Biol Psychiatry. 2003;54:800-805

32. Golden RN, Rudorfer MV, Sherer MA et al. Bupropion in depression. Biochemical effects and clini-cal response. Arch Gen Psychiatry 1988;45:139-143.

33. Johnston JA, Ascher J, Leadbetter R et al. Pharmacokinetic optimisation of sustained-release bup-ropion for smoking cessation. Drugs 2002;62 (Suppl 2):11-24

34. Slemmer JE, Martin BR, Damaj MI et al. Bupropion is a nicotinic antagonist. J Pharmacol Exp Ther2000;295:321-327

35. Hurt RD, Sachs DP Glover ED et al. A comparison of sustained release bupropion and placebo forsmoking cessation. N Engl J Med 1997;337:1195-1202.

36. Dale LC, Glover ED, Sachs DPL et al. Bupropion for smoking cessation. Chest 2001;119:1357-1364.37. Swan GE, McAfee T, Curry SJ et al.Effectiveness of bupropion sustained release for smoking cessa-

tion in a health care stting: a randomized trial. Arch Intern Med 2003;163:2337-2344.38. Jonston JA, Fiedler-Kelly J, Glover ED et al. Relationship between drug exposure and the efficacy and

safety of bupropion sustained release for smoking cessation. Nicotine Tob Res 2001;3:131-140.39. Wooltorton E. Bupropion (Zyban, Wellbutrin SR):reports of deaths, seizures, serum sickness. JAMC

2002;166:68.40. Da Costa CL, Younes RN, Lourenço MTC. Stopping Smoking. A prospective, randomized, double-

blind study comparing nortriptyline to placebo. Chest 2002;122:403-408.41. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst

Rev 2003:CD000031.42. Kayaalp O.T›bbi Farmakoloji. 4. Bask›, Ankara 1988, Cilt 2: 1089-1093.43. Gourlay S, Stead L, Benowitz N. Clonidine for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev.

2004;3:CD00005844. Marlow SP, Stoller JK. Smoking cessation. Respir Care 2003:48:1238-1254.45. Cleland JG, Ghosh J, Freemantle N et al. Clinical trials update and cumulative meta-analyses from the Ame-

rican College of Cardiology: WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT, CASINO, INSPIRE, STRATUS-US, RIO-Lipids and cardiac resynchronisation therapy in heart failure. Eur J Heart Fail 2004;6:501-508.

46. Corringer PJ, Le Novere N , Changeux JP. Nicotinic receptors at the amino acid level. Annl RevPharmacol Toxicol 2000;40:431-458.


47. Salminen O, Murphy KL, McIntosh JM at al. Subunit composition and pharmacologyof two classesof striatal presynaptic niotinic acetylcholine receptors mediating dopamine release in mice. MolPharmacol 2004;65:1526-1535.

48. Gonzales D, Rennard SI, Nides M et al. Varenicline, an ·4‚2 nicotinic acetylcholine receptor partial ago-nist, vs sustained-release bupropion and placebo for smoking cessation. JAMA 2006;296:47-55.

49. Jorenby DE, Hays JT, Rigotti NA et al. Efficacy of varenicline, an ·4‚2 nicotinic acetylcholine recep-tor partial agonist, vs placebo or sustained-release bupropion for smoking cessation. JAMA2006;296:56-63.

50. Tonstad S, Tonnesen P, Hajek P et al. Effect of maintenance therapy with varenicline on smokingcessation. JAMA 2006;296:64-71.

51. Nides M, Oncken C, Gonzales D et al. Smoking cessation with varenicline, a selective ·4‚2 nicotinicreceptor partial agonist. Arch Intern Med 2006;166:1561-1568.

52. Oncken C, Gonzales D, Nides M et al. Efficacy and safety of the novel selective nicotinic acetylcho-line receptor partial agonist varenicline, for smoking cessation. Arch Intern Med 2006;166:1571-1577.


Akci¤erlerin dominant innervasyonu kolinerjik sistem taraf›ndan sa¤lan›r. Vagusun sinirlifleri havayolu boyunca devam eder ve peribronfliyal gangliyonda sinaps yapar. Bu gang-liyondan ç›kan lifler havayolu düz kaslar›n›, submukozal bezleri ve akci¤er damarlar›n› in-nerve eder. Bu sinirlerden sal›nan asetilkolin postsinaptik muskarinik reseptörlere ba¤la-narak etkisini gösterir. Muskarinik reseptörlerin aktivasyonu ile havayolu tonusunun regü-lasyonu, mukus sekresyonu, düz kas kontraksiyonu ve vazodilatasyon meydana gelir.

KOAH ta havayolu obstrüksiyonunun tek reversibl komponenti havayolu tonusudur. Ko-linerjik havayolu tonusu C lifleri, irritan reseptörler, özofagus ve karotis afferent sinirleri-nin aktivasyonu ile uyar›l›r.

β2 reseptörlerin tersine büyük hava yollar›nda, küçük hava yollar›ndan daha fazla say›dabulunan muskarinik reseptörler M1, M2, M3 olmak üzere üç tiptir (fiekil1) (1). M1 resep-törler, peribronfliyal parasempatik gangliyonlarda bulunur ve bronkokonstriksiyona sebepolur. Havayolu düz kas› ve submukozal bezlerde lokalize olan M3 reseptörleri bronkokons-triksiyon ve hipersekresyona neden olur. M2 otoreseptördür; asetilkolin sal›n›m›n›n feed-back inhibisyonu ile s›n›rlanmas›n› sa¤lar. Baz› viral enzimler, eozinofil ürünleri ve ozonunartm›fl M2 reseptör afinitesi nedeniyle bronfl hiperrektivitesine neden oldu¤u gösterilmifl-tir (2).

Muskarinik reseptörleri bloke ederek etkisini gösteren antikolinerjik ilaçlar quterner ve tersi-yer amonyum bileflikleri olmak üzere iki guruptur. Do¤al antikolinerjik ajanlardan atropin veskopolamin tersiyer amonyum bileflikleridir. Suda ve lipidlerde eriyebildikleri için deri ve mu-kozadan kolayca emilirler. Tüm vücutta parasempatik aktiviteyi artt›rd›klar› için sistemik yanetkileri fazlad›r. Klinik kullan›m›n› s›n›rlayan di¤er bir neden de inhalasyon formunun olma-y›fl›d›r. Qaterner amonyum bileflikleri ipratropium bromür, oxitropium ve tiotropium bro-mürdür. Mukozal yüzeyden az emildikleri ve kan beyin bariyerini geçemedikleri için yan et-kileri azd›r. Mukosilier fonksiyonlar› ve sekresyonu azaltmazlar (2). Glokomu olan hastalardadirekt göze temas olmad›kça intraoküler tansiyonu yükseltici etkileri yoktur (1).

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA

ANT‹KOL‹NERJ‹KLER

Esin TUNCAY

137

‹pratropium Bromür (‹B)

‹nhalasyon yoluyla kullan›l›r,etkisi 30 dakikada bafllar, pik seviyeye 1-2 saatte ulafl›r, yar›ömrü 3-4 saattir. Bu nedenle günde 4 kez kullan›lmal›d›r. Ölçülü doz ve nebülize formlar›vard›r. Nebülizasyon yöntemi, ölçulü doz inhalerin hazne ile kullan›m›na göre üstünlü¤üolmamakla birlikte akut atakta ve inhalasyon tekni¤i becerisinin yetersiz oldu¤u kiflilerdetercih edilmelidir. Ölçülü dozla verilen 40μg (2 puf), nebülizasyonla verilen 100μg doza efl-de¤erdir. Maksimal bronkodilatasyon için 160μg a ç›k›lmas› önerilmektedir (Tablo1).

Tiotropium Bromid (TB)

Uzam›fl M3 reseptör blokaj› ile etkisini gösterir, Kapsül formu HandiHaler ile ve inhalas-yon yoluyla kullan›l›r. Etkisi birkaç saatte bafllar ve bronkodilatör etkisi 24 saatten, koli-nerjik tonusa etkisi ise 72 saatten uzun sürer. Maksimal bronkodilatör etki ilk hafta için-de geliflir. Günlük doz 18 μg d›r, günde bir kez kullan›l›r (Tablo1). Kalp at›m say›s›n› vekan bas›nc› etkilemez.‹pratropiumdan daha fazla a¤›z kurulu¤una neden olur. Placebo veipratropiumla karfl›laflt›r›ld›¤›nda tiotropium; ataklar› azaltarak yaflam kalitesini artt›rmak-tad›r (3,4) Celli ve arkadafllar›, dört haftal›k tiotropium kullan›m›ndan sonra fonksiyonel re-zidüel kapasite (FRC) de azalma ile uyumlu olarak inspiratuar kapasite (‹C) de art›fl sapta-m›flt›r (5) (fiekil 2). O’Donnell ve arkadafllar› ise yapt›¤› çal›flmalarda tiotropiumu, akci¤ervolümlerini etkileyerek egzersiz tolerans› ve yaflam kalitesini artt›rmas› nedeniyle ‘farma-kolojik volüm azalt›c› ‘olarak tan›mlam›flt›r (6).

Solunum Fonksiyonlar›na ve yaflam kalitesine etkisi

KOAH ta bronkodilatörlere cevab›n izlenmesinde kullan›lan FEV1, hastan›n tedaviye ya-n›t›n› de¤erlendirilmede tek bafl›na yeterli de¤ildir. Di¤er bronkodilatörler gibi antikoliner-jiklerin de FEV1 de yeterli cevap olmasa da egzersiz kapasitesini art›rd›¤› gösterilmifltir (ka-

M1

M1 M2

M2

M3

M3+-

GanglionKolinerjik Sinir

ACh

HavayoluDüz Kas›

fiekil 1. Muskarinik reseptörler

Tablo 1. ÖD‹: ölçülü doz inhaler KT‹: kuru toz inhaler

‹LAÇ ‹NHALER NEBÜL‹ZER ETK‹ SÜRES‹μg mg/ml saat

K›sa etkili antikolinerjik‹pratropium bromid 20–40 OD‹ 0.25–0.50 6-8Uzun etkili antikolinerjikTiotropium 18 KT‹ 24+K›sa etkili β2 agonist +AntikolinerjikFenoterol/ ipratropium 200/ 80 ÖD‹ 1.25/ 0.5 6-8Salbutamol/ ipratopium 75/ 15 ÖD‹ 0.75/ 4.5 6-8

138 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Antikolinerjikler

n›t A) (7) . KOAH ta dispnenin; FEV1 deki azalmadan çok akci¤er volümlerindeki art›flyani hiperinflasyonla orant›l› olarak fliddetlendi¤i düflünülmüfltür Bu nedenle dispnesemptom skorlamas› ile hastan›n subjektif de¤erlendirmesine gerek duyulmaktad›r. Disp-neyi de¤erlendirmenin objektif kriterinin akci¤er volümleri olabilece¤i görüflü, hiperinflas-yonda azalmayla egzersiz süresindeki art›fl›n orant›l› oldu¤unun gösterilmesiyle de destek-lenmifltir (3).

O’Donnel egzersiz süresi ile hava ak›m› obstrüksiyon parametreleri aras›nda de¤il akci¤ervolüm ölçümleri ve özellikle IC aras›nda korelasyon oldu¤unu göstermifltir (6). ‹nspiratuarkapasite (‹C) ak›m-volüm halkas›ndan ölçülebilen dinamik hiperinflasyon parametresidirZorlu vital kapasite (FVC) ile FRC’deki de¤iflimleri yans›t›r. ‹pratropiuma oranla FVC veIC deki art›fllar uzun etkili tiotropiumda daha fazlad›r (8).

Düzenli olarak antikolinerjiklerin; özellikle uzun etkililerin kullan›lmas›yla atak say›s›ndaazalma ve egzersiz tolerans›nda artma ile birlikte yaflam kalitesinde düzelme oldu¤u reh-berlerde de belirtilmektedir. TB ün 4 y›ll›k sürede solunum fonksiyonlar›, özellikle FEV1

kayb› ve atak say›s›na etkisi 2008 de sonlanacak olan çok merkezli bir çal›flmayla (UPL‹FT) belirlenecektir.

TEDAV‹ YAKLAfiIMLARI VE KOMB‹NE BRONKOD‹LATÖR TEDAV‹

KOAH ta bronkodilatörler ,semptom giderici olarak gerektikçe yada semptomlar› ve atak-lar› önleme ve azaltmak için düzenli kullan›lan ilk seçenek ilaçlard›r. Atakta tüm rehber-ler β2 agonistlerle antikolinerjiklerin kombine kullan›lmas›n› önermektedir. Stabil KO-

AH’ta ise k›sa etkili beta agonist ve antikolinerjikler tüm evrelerde kullan›labilir. Uzun et-kili bronkodilatörlerin düzenli kullan›m› orta dereceli KOAH tan bafllayarak ‘ bir veya da-ha çok say›da…’ olmak üzere, tek yada kombine olarak önerilmektedir. (7) Uzun etkilibronkodilatörlerin k›sa etkililere oranla daha etkili ve yararl› oldu¤u vurgulanmaktad›r.

Evrelere göre antikolinerjikler yada‚ 2 agonistlerin öncelikli tercihini kiflinin tedaviye yan›-t› ve görülen yan etkilerin belirlemesi öngörülmektedir (7). KOAH ta antikolinerjikler ve 2agonistlerin etkilerinin karfl›laflt›r›ld›¤› birçok çal›flma yap›lm›flt›r. Rennard ve arkadafllar›-n›n yapt›¤› 7 klinik çal›flman›n retrospektif analizinde toplam 1445 olguda 90 günlük kul-

Tiotropium600

400

200

0

-200

-400

-600

-800 FEV1 FVC FRC SVCIC

Cha

nge

in L

ung

Vol

ume

(m/L

Placebo

fiekil 2. Tiotropiumun 4 haftal›k kullan›mda FEV1

ve akci¤er volümlerine etkisi. Celli B (5)

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Antikolinerjikler 139

lan›mda IB’ün β2 agonistlere oranla akci¤er fonksiyonlar› ve bronkodilatör cevapta dahaetkili oldu¤u gösterilmifltir (9).

5276 olguluk 22 araflt›rman›n meta analizinde ise β2 agonistlerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda anti-kolinerjik ajanlar›n kullan›lmas›yla ciddi atak riskinde iki kat, ölüm riskinde ise anlaml› azal-ma oldu¤u saptanm›flt›r (10).

Kombine bronkodilatör tedavi önerileri son zamanlarda a¤›rl›k kazanm›fl görünmektedir.Bunun birçok nedeni vard›r. Kronik obstrüktif akci¤er hastalar›; baz›lar› antikolinerjiklerle,baz›lar› β2 agonistlerle, baz›lar› ise her iki ilaçla da reversibilite görülebilen heterojen birhasta gurubudur (9,11).

Antikolinerjikler, β2 agonistler ve teofilinler havayolunun farkl› bölümlerine etki eder, etki sü-releri ve penetrasyonlar› farkl›d›r (12). GOLD da bronkodilatörlerle yap›lan tüm kombinas-yonlar›n additif etkilerinin oldu¤u ve uzun süreli kullan›mda tafliflaksi görülmedi¤i vurgulan-maktad›r (Kan›t A) (6). Ayr›ca bronkodilatörlerin düflük dozda birlikte kullan›lmas›yla daha azyan etki görülmektedir (6,8). ‹pratropium ve salbutamolün tek bir MDI de birlikte kullan›lma-s› hastalar›n uyumu, kullan›m kolayl›¤›, ve ucuzlu¤u nedeniyle tercih edilmektedir.

Kombine form albuterolden %30, ipratropiumdan % 32 daha fazla bronkodilatasyona ne-den olurken, 6 dakika yürüme testinde anlaml› bir fark saptanmam›flt›r (1).

Kaynaklar1. Cattapan SE,Gross NJ.In: Barnes P,Drazen J,Rennard S,Thomson N (ed.), Asthma and COPD, pp

527-534. California: Academic Pres,2002

2. Belmonte KE. Cholinergic pathways in the lungs and anthicholinergic therapy for chronic obstructi-ve pulmonary disease. Proc of ATS 2005; 2: 297-304.

3. Abramson MJ, Crocket AJ. COPDX:an update of guidelines for the menegement of chronic obs-tructive pulmonary disease with a review of recent evidence.MJA 2006; 184:342-5.

4. vanNoord J A, Bantje T A. A randomise controlled comparison of tiotropium and ipratropium in thetreatment of chronic obstructive pulmonary disease.Thorax 2000; 55:289-294.

5. Celli B, ZuWallack R, Wang S, et all. Imrovement in resting inspiratuar capacity and hyperinflationwith tiotropium in COPD patients with increased static lung volumes. Chest 2003; 124:1743-8.

6. O’Donnel DE, Lam MIU,Webb KA. Spirometric correlatesof improvement in exercise performanceafter anticholinergic therapy in chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med1999; 160:542-9.

7. Buist S.A et al.Global strategy for the diagnosis,management and prevention of chronic obstructivepulmonary disease.NHLBI/WHOGlobal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) exe-cutive workshop. 2006

8. O’Donnell DE. Lung mechanics in COPD. Eur Respir Rev 2004; 13:89,40-4.

9. Rennard S.‹, Calverley P.M.A.Bronchodilators in chronic obstructive pulmonar disease. Eur RespirMon 2006; 38:266-80.

10. Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE. Meta-analysis anthicolinergics, but not beta-agonists, reducesevere exacerbations and respiratory mortality in COPD. Gen Intern Med 2006;21 (10): 1011-9.

11. Ferguson G.T. The ins and outs of breathing: an overview of lung mechanics. Eur Respir Rev 2004;13:89,30-4.

12. Umut S, Y›ld›r›m N. In: Tuncay E. Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› (KOAH).pp 92-96.‹stan-bul,Turgut Yay›nc›l›k, 2005.

140 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Antikolinerjikler

Havayolu obstrüksiyonu ile seyreden bir kronik akci¤er hastal›¤›nda beta adrenerjik bron-kodilatatör olmaks›z›n bronkospazm›n tedavisi oldukça güçtür. Sempatikomimetik ilaç-lar,özellikle Çin t›bb›nda ‘ma huang’ bitkisinden elde edilen efedrin ve pseudoefedrin’in-bronkodilatasyon için kullan›ld›¤› MÖ 3000 y›l›ndan bu yana tedavide yer almaktad›rlar.20. yy bafllar›nda epinefrinelde edilmifl ve ast›ml› hastalarda kullan›lmaya bafllanm›flt›r.1940’larda, ilk saf beta agonist olarak isoprenalin, ard›ndan fenoterol ve bugün uzun et-kili beta agonistler tedavide kullan›lm›fllard›r (1,2,3). β2 agonist bronkodilatatörlerin birözelli¤i de stereoizomerlerinin varl›¤›d›r. Stereoizomerler, enantiomer veya izomer olarakadland›r›lan ayn› ilac›nüst üste gelemeyen ayna hayali formlar›d›r (4,5).

1990’lar›n bafllar›nda uzun etkili beta agonistler öncelikle ast›m hastalar›nda yayg›n olarakkullan›lmaya bafllanm›fl, bronkodilatatör etkileri yan› s›ra bronkoprotektif etkileri de tan›m-lanm›flt›r. Bu süreç içinde beta2 agonistlerle ciddi sorunlar yaflanm›fl, tedavi ile iliflkili ölüm-ler olmufltur.

β2 agonistler, KOAH’l› hastalarda, akci¤er fonksiyonlar›nda iyileflme, semptomlarda azal-ma ve egzersize ba¤l› dispneye karfl› koruyucu etki gösteren bronkodilatatörlerdir (6,7,8).

Bir k›sa etkili beta2 agonist olan salbutamol (albuterol), s›kl›kla ölçülü doz inhaler , kuru tozcihazlar› ve nebulizatör ile son 30 y›ld›r semptomlar› önlemede ve tedavi etmede kullan›lmak-tad›r. Bugün art›k KOAH iliflkili akut bronkospazmda standart bir bronkodilatatör olarak ye-rini alm›flt›r. Bu bölümde k›sa etkili ve uzun etkili beta2 agonistler tan›mland›ktan sonra KO-AH’da kullan›mlar› ve beta2 agonistlerle yaflan›lan sorunlardan bahsedilecektir (9,10,11).

BETA2 AGON‹STLER

Beta adrenereseptör, 413 amino asidden oluflan 46.500 Dalton a¤›rl›¤›nda büyük bir mo-leküldür.Molekülün ço¤u kas dokusu hücre duvar›nda bulunur, sitoplazma içinde birçokhalkas› ve hücre d›fl›na ç›kan bir kuyruk k›sm› vard›r. β1, β2 ve β3 reseptörler olarak s›n›f-land›r›l›rlar ve kalp dokusunda, havayolu düz kas›nda ve ya¤ dokusunda bulunurlar. β2 re-septörler özellikle alveollere dek uzanan havayollar›nda giderek artan bir yo¤unlukta bu-lunmaktad›rlar. β2 agonist bronkodilatatörler β2 reseptörlerle interaksiyona girerek hava-yolu düz kaslar›nda gevfleme sa¤larlar (12).

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA BETA2 AGON‹STLER

Münevver ERD‹NÇ

141

Beta2 reseptör, aktif ve inaktif flekillerde bulunmaktad›r.Reseptör, G proteininin α ünite-si ile birlikte oldu¤unda aktif formdad›r. Bu aktive stimülatör G protein, hücre membran›-n›n intrasellüler k›sm›na ba¤lan›r. ATP’den 3’-5’ cAMP sentezini art›ranadenil siklaz Gproteini taraf›ndan aktive edilir. cAMP, myozin kinaz zincirini inaktive ederek düz kas re-laksasyonuna neden olur ki bu enzim ayn› zamanda düz kas kontraksiyonu yapmaktad›r.Artm›fl olan cAMP, intrasellüler kalsiyum sal›n›m›n› inhibe ederek, düz kas relaksasyonuve kontraktil proteinlerin duyarl›l›¤›nda azalmaya neden olur, düz kas proliferasyonunuin-hibe ederler (fonksiyonel antagonizma) (fiekil 1) (1,7).

Beta agonistin gücü, onun reseptöre olan afinitesineba¤l›d›r.Isoproteranolün reseptöreçok yüksek afinitesi, albuterolün ise k›smen düflük afinitesi vard›r.Uzun etkili beta agonist-ler ise yüksek afiniteye sahiptirler.

Bir beta agonist, beta reseptörlerle farkl› yerlerde ba¤lanarak interaksiyona girer.Hidrofi-lik bir molekül olan albuterol(salbutamol)molekülü, reseptöre ekstrasellüler kompartman-dan girer, h›zl› ve k›sa süreli bir etkiye sahiptir. Lipofilik agonistler isehücre membran›ndauzun süre kalabilmelerinden dolay› daha uzun etki sürelerine sahiptirler. Stereoizomerle-rinden R enantiomer daha aktifdir.Örne¤in R ve S enantiomerlerin eflit bir kar›fl›m› olanalbuterol için,R enantiomer, S enantiomerden en az 100 kat daha fazla potent bir β2 ago-nisttir (12,13,14,15).Salmeterol bir, fenoterol, formoterol ve procterol gibi baz› agonist-ler, iki asimetrik merkeze ve 4 enantiomere (RR,RS,SR ve SS) sahiptirler. FormoterolünRR ve SS formlar› aras›ndaki aktivite fark› 1.000 katt›r (12)

R albuterolün di¤er özellikleri veya beta reseptör stimülasyonu sonucu ortaya ç›kan etki-ler flunlard›r:

- Havayolu düz kas›nda intrasellüler kalsiyumda azalma,

- ‹nflamatuvar stimuluslarda (IL-2, IL-4, IL-8, IL-13 gibi) azalma,

- Spazmojenlere karfl› havayolu afl›r› duyarl›l›¤›nda azalma,

fiekil 1. Beta reseptörlerüzerine katekolaminlerin etk-isi ve cAMP’nin rolü.

142 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Beta2 Agonistler

- Epiteliyal hücrelerde mukosiliyer transport h›z› ve silia vurufl s›kl›¤›nda art›fl.

Aksine, S albuterol, proinflamatuvar aktivite ile birliktedir ve bronfl afl›r› duyarl›l›¤›na ne-den olur. Bu aktiviteler;

- ‹ntrasellüler kalsiyumda art›fl ki bu düz kas kontraksiyonuna neden olur,

- Spazmojenlere afl›r› duyarl›l›¤› art›r›r,

- ‹nflamatuvar stimuluslarda art›fla neden olur (IL-2,4,8,13, NO, RANTES,MCP-1),

- Eozinofil aktivasyon ve akümülasyonunda art›fl,

- Musin üretiminde art›fl.

S albuterolün bu proinflamatuvaretkilerinin gözlenmesi, araflt›rmac›lar› R-albuterolü (leval-buterol veya Xopenex) izole etmeye yöneltmifl, tek bafl›na etkinli¤ini rasemik albuterol ilekarfl›laflt›rm›fllard›r (15,16).

Levalbuterol daha az tremor,ve kardiyak yan etkilere sahip olup, potasyum düzeylerini sal-butamol kadar etkilemektedir (14). Rau, ast›ml› hastalarda levalbuterolün rasemik albute-rolden daha fazla FEV1 art›fl› sa¤lad›¤›n› KOAH’l›larda ise fark görülmedi¤ini belirtmifltir.

35 y›ldan beri bronkospazm›n tedavisinde, %50 aktif izoform + %50 inaktif veya inert izo-form (1:1) olarak rasemik albuterol (salbutamol) kullan›lmaktad›r (pro/con). 1973 y›l›ndahavayolu afl›r› duyarl›l›¤› ve bronkospazma neden oldu¤u gösterilmifl, ‘β agonist paradok-su’ olarak ifade edilmifltir. Önceden inert oldu¤u düflünülen S izomerin, baz› hastalarda yu-kar›da belirtilen etkilerinin ön plana ç›kt›¤›, bu durumun özellikle ‚ reseptördeki genetik kö-kenli polimorfizme ba¤l› oldu¤u ileri sürülmüfltür (4,12).

β2 reseptörün 9 polimorfizmi vard›r. Bunlardan biri, reseptörün 16. amino asit pozisyo-nundaki arginin/arginin (arg/arg) polimorfizmidir ve ABD’de ast›ml› grubun 1/6’s›nda,Afrikan-Amerikanlar›n %25’inde bulunmaktad›r. Arg/arg polimorfizminin varl›¤›, B16gly/gly’a göre, rasemik albuterole kötü yan›t ile karakterizedir (18). Levalbuterol (R albu-terol) ile yap›lan çal›flmalarda rasemik albuterolden daha güvenli, etkili ve daha fazla FEV1

art›fl›na neden oldu¤u gösterilmifltir.

Y›llard›r inert oldu¤u kabul edilen S albuterolün art›k bugün inert olmad›¤›, β2 yan›ta an-tagonistik etki gösterebilece¤i bilinmektedir.S izomer, bir antagonist veya tersine agonistgibi davranarak R albuterolün aktivasyonunu etkileyebilir. ‹ntrasellüler kalsiyum art›fl›n› te-tikler, proinflamatuvar sitokin sal›n›m›, eozinofil aktivasyonu ve musin üretiminde art›flaneden olarak steroidlerin etkisini de azaltabilir (14).

S izomerin bu riskleri ileri sürüldü¤ünden bu yana, tart›flmalardafarkl› görüfller ortaya ç›k-maktad›r. Barnes, R albuterol ile yap›lan çal›flmalar›n henüz yetersiz oldu¤unu, yeni tek-noloji ile elde edilecek olan R albuterolünhenüz rutin kullan›m için çok pahal› oldu¤unu ile-ri sürmektedir. Barnes’a göre; ast›m mortalitesinde art›fl ve fazla kurtar›c› ilaç olarak β2agonist kullan›m› birlikteli¤i düzensiz inhale steroid kullananlarda söz konusudur ve bu du-rumda steroidin etkisine karfl› bir etkiden söz edilemez. S albuterolün enflamasyonu art›r-d›¤›na, metakoline karfl› koruyuculu¤un azald›¤›nadair veriler henüz in vivo kan›tlanmam›fl-t›r, ve S albuterol ile RS albuterolün koruyucu etkileri ço¤u çal›flmada benzer bulunmufl-tur. Ayr›ca, her ikiizomerin bronkodilatatör etkileri ve yan etkileri benzerdir (16).

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Beta2 Agonistler 143

R albuterolelde etme ile ilgili çabalar henüz çok yenidir.S albuterolün fonksiyonel olarakbulunmad›¤›, metabolizmas›n›n de¤erlendirilmesi, serum düzeylerinin ölçülmesi gerekti¤iileri sürülmektedir. R enantiomer, h›zl› metabolize olur ve akci¤erlerden h›zla absorbe olur.S albuterolün metabolizma h›z›, R albuterolün onda biri kadard›rve S albuterol akci¤erler-de daha fazla kal›r. S albuterol R albuterolden 10 kat daha yavafl metabolize oldu¤u içintek bir inhalasyon sonras› bile dolafl›mda kalabilmektedir. Karfl› görüflte olanlara göre ise-rasemik albuterol problemli bir ilaçt›r (17). Uzun süre düzenli kullan›m› özellikle de arg/argpolimorfizmi durumunda bronkodilatatör yan›t›n azalmas›na neden olmaktad›r. Taylor’unçal›flmas›nda; Yeni Zelanda’da kronik rasemik albuterol kullan›m› ile hafif-orta ast›ml› ho-mozigot arg16’l› hastalarda ast›m ataklar›nda 5 kat art›fl gözlenmifltir (18).

Birçok çal›flmada hafif stabil ast›mda düzenli rasemik albuterol kullan›m›n›n kontrolde bo-zulmaya yol açmad›¤›, artm›fl havayolu duyarl›l›¤› ve azalm›fl akci¤er fonksiyonlar›n›nkliniköneminin ileri sürüldü¤ü kadar olmad›¤›gösterilmifltir.

Sonuç olarak; bronkodilatasyon için levalbuterolün (R albuterol) en az rasemik albuterolkadar hatta ondan daha fazla iyi oldu¤u görülmektedir. Bu daha fazla bronkodilatasyon,ast›mdan ziyade KOAH’da gerekmektedir.Hastanede yat›fl sürelerini azaltt›¤›, daha azdozlarda yeterli bronkodilatasyon sa¤lad›¤› düflünülürse maliyet de azalabilir gibi görün-mektedir (19).

A) KISA ETK‹L‹ BETA2 AGON‹STLER

1960’l› y›llarda fenoterol, salbutamol ve terbutalin gibi daha selektif‚ 2 agonistler kullan›-ma girmifltir. Bu ajanlar›n farmakolojik etkileri;akci¤er dokusunda kalma yeteneklerininoluflturdu¤u etki süreleri ve ba¤lanma afiniteleri ile iliflkili olarak birbirinden farkl›d›r. Etki-leri dakikalar içinde bafllamakta, 15-20 dak.da maksimuma ulaflmakta ve 4-8 saat sürmek-tedir. Düzenli kullan›mdan ziyade gere¤inde, kurtar›c› ilaç olarak kullan›lmaktad›r (20,21).

K›sa etkili beta2 agonistlerle problemler:

Beta agonistlerin sistemik etkileri iyi bilinmektedir. ‹nhalasyon yolu ile kullan›ld›klar›ndasistemik yan etkilerminimaldir ancak kullan›lan cihaza göre sistemik emilim de de¤iflmek-tedir. Spacer gibi araçlarla kullan›ld›klar›nda yan etkiler minimaldir. Örne¤in, terbutalin,turbuhaler ile kullan›ld›¤›nda akci¤erlerde %18-21 oran›nda birikirken, ölçülü doz inhalerile kullan›ld›¤›nda bu oran %9 olmaktad›r. Terbutalinin bu depozisyonundaki art›fl, do¤alolarak akci¤er fonksiyonlar›nda daha fazla bir iyileflme sa¤layacakt›r. Birikimin fazla olma-s›, ilac›n sistemik emilimine ve yan etkilerinde art›fla yol açabilir (22).

1. ‹stenmeyen reseptör stimülasyonu? Beta2 adrenerjik reseptörlerin vücutta yayg›n ola-rak bulunmas›ndan dolay›, beta2 agonistler sistemik dolafl›mda absorbeedildiklerinde is-tenmeyen sonuçlar meydana gelmektedir. Temel yan etki tremor ki bu durum iskelet ka-s›ndaki beta adrenerjik reseptörlerin direkt stimülasyonuna ba¤l›d›r. Bu tür yan etkiler oralkullan›m formlar›nda inhaler kullan›m formlar›ndan daha s›k gözlenmektedir (23,24,25).

Taflikardi, palpitasyon ve uzun QT aral›¤› en s›k tan›mlanan kardiyak yan etkilerdir. Selek-tiflerde daha az olmakla birlikte, atrium ve ventriküllerdeki reseptörlerin baz›lar› beta2 ti-pidir. Kalpde β1 / β2 reseptör oran›n›n 3:1 oldu¤u tahmin edilmektedir. Bu nedenle deselektif beta2 agonistlerde bile direkt stimülasyona ba¤l› yan etkiler görülebilmektedir.


Beta2 agonist kullan›m› sonras› PaO2’de geçici azalmalar (5mmHg kadar) meydana gele-bilmektedir. Bu, muhtemelen artm›fl kardiyak ç›k›fl›n neden oldu¤u artm›fl pulmoner kanak›m› ile, azalm›fl ventilasyon alanlar›ndaki kompanzatuvar vazokonstrüksiyon nedeniyle-dir. Ataklardabeta agonist al›m› s›ras›nda hipoksi oluflumunun ani ölümlere katk›s› oldu¤uileri sürülmekte, a¤›r, hipoksik solunum yetmezli¤i tablosu içinde olan hastalara beta ago-nist yan›s›ra oksijen de verilmesi önerilmektedir (25,26,27,28).

Suissa, 1980-1997 y›llar› aras›nda12090 olguyu izlemifl, k›sa etkili beta2 agonist kullan›-m›n›n KOAH’l› olgularda fatal veya nonfatal myokard infarktüsü riskinde art›fla yol açma-d›¤›n› ileri sürmüfltür (29). Au ve arkadafllar›, bu grup hastalar›n iskemik kalp hastal›klar›-nedeniyle beta bloker de kulland›klar›n›, bunlar›n antagonistik etkilerinin koruyucu olabile-ce¤ini ileri sürmüfller, ancak beta bloker kullanmayanlarda dariskde art›fl gözlememifller-dir. Her 10 kanister ile MI riskinde %11’lik bir art›fl gözlenmifl, s›k veya yüksek doz betaagonist kullan›m›n›n riski art›rabilece¤ine dikkat çekilmifltir (30).

Baz› araflt›r›c›lar, KOAH ve ast›ml› hastalarda unstabil angina ve myokard infarktüsü ris-kinde art›fl›n inhale beta agonist kullan›m› ile ortaya ç›kt›¤›n› retrospektif epidemiyolojikçal›flmalarla, metaanalizlerlegöstermifllerdir. Özellikle Salpeter ve ark.n›nyapt›klar› meta-analizde; beta2 agonist tedavi ile kalp at›m say›s›nda art›fl, potasyum konsantrasyonlar›n-da anlaml› azalmagözlenmifltir (31). Beta adrenerjik stimülasyon, kalp at›m say›s›n› art›r›rve myokard›n oksijen gereksinimi artar.Yatk›nl›¤› olan kiflilerde konjestif kalp yetmezli¤i-ne dek giden myokardiyal hasar ve nekroz görülebilir.Ancak, en az›ndan bir büyük pros-pektif kohort çal›flmada KOAH’l› hastalarda inhale k›sa etkili beta2 agonist kullananlarda,kardiyak riskte art›fl gözlenmemifltir (26,27,29).

Beta2 lere akut metabolik yan›tlar ise; hipergisemi (glukoneogenezis), hipokalemi (beta ad-renerjik stimülasyon ve sodyum-potasyum- adenozin trifosfat aktivasyonu sonucu) ve hi-pomagnezemidir. Hipokalemi, iskelet kas›na giren potasyumun intrasellüler kaymas›sonu-cu meydana gelir ve yatk›nl›¤› olan kiflilerde ventriküler taflikardi ve fibrilasyon riskini art›-rabilir. Bu yan›tlar›n düzenli stimülasyon ile azalmas› nedeniyle uzun süreli tedavi alanlar-da bu de¤iflikliklerin klinik önemi fazla de¤ildir (32).

2. Bronkodilatatör duyarl›l›¤›nda azalma.

Tolerans veya desensitizasyon, beta2 agonist reseptörlerinin hem downregülasyonu, hemde ba¤lanma afinitesinde azalmaya ba¤l› bir reseptör fenomenidir (20,24,33). Ba¤lanmaafinitelerinde azalma, inflamatuvar mediyatörler nedeniyle meydana gelir. Bu yüzden be-ta2 reseptörlerin down regülasyonu sistemik steroidler ile önlenebilir. ‹nhale steroidlereyan›t daha s›n›rl›d›r, özellikle LABA’larla oluflan tolerans›n tamamen önlenemedi¤i göste-rilmifltir (34). Desensitizasyonunyayg›nl›¤› β-adrenoseptör/β-agonist yan›t›n›n derecesineve süresine ba¤l›d›r. Parsiyel agonistlerin invitro olarak daha az desensitizasyona neden ol-du¤u ileri sürülmekle birlikte bu etki in vivo olarak tart›flmal›d›r (12).

Spazmojenlere karfl› bronfl afl›r› duyarl›l›¤›n›n k›sa etkili beta agonistlerin rutin, düzenlikul-lan›mlar›na ba¤l› olarak ortaya ç›kt›¤›, gere¤inde kullan›m ile böyle bir sorun olmad›¤› ile-ri sürülmüfltür (24,35,36). 1990’lar›n bafl›nda fenoterolün rutin kullan›m› ile ast›m kötü-leflmeleri gözlenmifl, rutin kullan›m ile gere¤inde kullan›m karfl›laflt›r›ld›¤›nda; rutin kulla-


n›m ile atak say›s› ve bronfl afl›r› duyarl›l›¤›nda art›fl, solunum fonksiyonlar›nda azalma sap-tanm›flt›r. Halen düzenli SABA kullan›m›n›n art›fl›, ast›m kötüleflmesinin göstergesi olaraktan›mlanmaktad›r. Ayda 2.6 kanisterden fazla kullan›m, ast›mdan ölüm riskini art›rmakta-d›r, inhale steroid kullan›m› ile bu risk azalmaktad›r.

Ram ve ark.n›nstabil orta-a¤›r KOAH olgular›nda en az 7 gün düzenli inhale SABA kulla-n›lan randomize kontrollü çal›flmalar› toplad›¤› metaanalizde; SABA kullan›m› ile post-bronkodilatatör akci¤er fonksiyonlar›nda düzelme ve semptomlarda azalma gözlemifller,in-hale SABA kullan›m›n›n stabil KOAH olgular›nda etkili ve ucuz bir tedavi seçene¤i oldu-¤unu belirtmifllerdir (36).

Son y›llarda transdermal tip‚ 2 agonist (tulobuterol) ile yap›lan çal›flmalar mevcuttur. Özel-likle KOAH olgular›nda yavafl sal›n›ml› olmas›ndan dolay› 24 saat sürekli bir bronkodila-tasyon sa¤lamakta, uzun etkili gibi davranmaktad›r (37).

B) UZUNETK‹L‹ BETA2 AGON‹STLER

Uzun etkili beta2 agonistler (formoterol ve salmeterol) temelde benzer farmakolojik özel-liklere sahiptirler. Bronkodilatatör etkileri en az 12 saat, bronkoprotektif etkileri 6-12 sa-at sürelidir. Beta agonistler intrensek aktivitelerindeki farkl›l›k nedeniyle tam (full) ve par-siyel agonist olarak tan›mlan›rlar. Tüm parsiyel ve tam agonistler sürekli kullan›ld›klar›ndatolerans oluflturma potansiyeline sahiptirler (38,39,40,41).

Her iki ilaç, bronfl düz kas relaksasyonunda oldukça etkilidir.Önemli farkl›l›klar, in vitroolarak gözlenmektedir. Formoterol, salmeterolden daha fazla intrensek yararl›l›k ve dahah›zl› bir etki bafllang›ç süresine sahiptir. Bu da formoterolün beta2 reseptörlere çok güçlüba¤lanma afinitesine ba¤l›d›r (41,42). Uzun süreli etkileri nedeniyle, pek çok k›lavuzdaor-ta-a¤›r ast›mda ve orta-a¤›r KOAH’da ilk seçenek olarak yer almakta iken LABA’lar ile ya-flan›lan baz› sorunlar nedeniyle algoritmalardaki yeri tart›fl›l›r hale gelmifltir (43,44,45,46).

Uzun etkili beta agonistlerin yararlar›n›n mekanizmalar›:

1. Yukar›da da belirtildi¤i gibi, bir beta2 agonist, beta2 reseptörlerde hidrojen ba¤larla re-septör proteinindeki spesifik amino asitlere ba¤lan›r ve bu ba¤lanma reseptörün üç boyut-lu yap›s›nda de¤iflikli¤e neden olur. Oluflan bu proçes intrasellüler cAMP’yi stimüle edenstimülatör G (Gs) ile iliflkiye girer. cAMP üretimi, baz› intrasellüler proteinleri fosforilizeeden protein kinaz A(PKA)’n›n aktivasyonunu sa¤layarak myozin-aktin interaksiyonu ilebronfl düz kas relaksasyonuna neden olur. Ayr›capotasyumkanal aktivasyonu ile de etkigösterirler (1,7).

2. Antiinflamatuvar etkileri: KOAH’l› olgular›n indükte balgamlar›nda nötrofil say›lar› art-m›flt›r. LABA’lar, nötrofiller üzerindeki beta2 adrenoreseptörleri etkileyereknötrofillerinsay›lar›n›, aktivitelerini ve fonksiyonlar›n› etkilerler. LABA’lar, nötrofil adhezyonunu, akü-mülasyonunu, sal›n›m›n› ve aktivasyonunu inhibe ederek, havayolundaki nötrofillerin akti-vasyon durumunu ve say›s›n› azaltarak apopitozise neden olurlar (47,48)

4. Antibakteriyel etkileri: LABA’lar, intrasellüler cAMP konsantrasyonlar›n› solunum epi-telinde de art›rarak mikroorganizmalar›n etkilerinekarfl› koruyabilirler.Artm›fl cAMP kon-


santrasyonlar› bakteriyel kolonizasyon ile azalabilir ve akut bakteriyel ataklar kolaylaflabi-lir. LABA’lar ayn› zamanda siliyer vuru s›kl›¤›n› art›r›rlar ve etkin mukosiliyer transportayard›mc› olurlar (33,47,48)

Formülasyonlar ve dozaj:

Formoterol ve Salmeterolün ölçülü doz inhaler ve kuru toz inhaler formlar› vard›r. Ölçülüdoz inhaler formlar kloroflorokarbon içermelerinden dolay› ço¤u ülkede kullan›mdan kal-d›r›lm›flt›r.

Formoterol: Formoterol fumerat tuzu içeren bir kuru tozun kapsüllerinin bir aerolizer in-haler veya turbuhaler ile inhale edilmesi flekilinde kullan›l›r. 4.5, 9 ve 12 mcg formoteroliçeren kuru tozlar›n 12 saatte bir kullan›m› önerilmektedir. Total günlük doz 24 mcg’yi afl-mamal›d›r. Salmeterolün kuru toz inhaler (diskus) formu mevcuttur ve her blister 50 mcgsalmeterol xinofate tozu içermektedir, 12 saatte bir kullan›l›r ve günlük dozun 100 mcg’yiaflmamas› önerilmektedir (47).

Farmakokinetik Özellikleri:

Etkinin süresi ve bafllamas›:

Uzun etkili beta2 agonistlerin etki süreleri 12 saat olup hasta uyumu yönünden k›sa etki-lilere tercih edilirler. Uzun etkili olan formoterol ve salmeterol, özellikle düz kas hücresi be-ta reseptörlerine yak›n, hücre membran› lipid tabakas›nda depolan›rlar. Bu da uzun bir pe-riyod boyunca reseptörlere LABA’lar›n ulaflmas›n› sa¤lar.

Salmeterol; lipofiliktir, fosfolipid memran içine girer, beta adrenoreseptörler hücre mem-bran›ndan lateral k›s›mdan diffüze olur. Salmeterolün uzun alifatik yan zinciri ‘exosit’ de-nilen betaadrenoreseptörün 4. transmembran bölgesindeki bir hidrofobik yap›ya ba¤lan›r.Exosite ba¤lanma, molekülün reseptörden ayr›lmas›n› önler, salmeterolün saligenin bafl›serbest kal›r ve uzam›fl, konsantrasyonla iliflkisiz bir etki süresi meydana gelir (42,45,49).

Formoterolün etkisi, salmeterolden daha çabuk bafllar. Formoterol; orta derecede lipofi-liktir, plazmalemmaya girer ve orada depo halde kal›r. ‹laç reseptöre s›v› fazdan ulafl›r, buda onun etkisinin h›zl› bafllamas›na neden olur (41).

LABA’lar›n intrensek özellikleri onlar›n akci¤er dokusu ve beta reseptörler aras›ndaki et-kileflimlerini ve ba¤lanma kapasitelerini etkiler. Formoterol yüksek intrensek etkinli¤e sa-hip güçlü bir agonist, salbutamol ve albuterol ise daha düflük intrensek etkinli¤e sahip da-ha zay›f agonistlerdir (50).

Anderson’unmikrokinetik diffüzyon teorisine göre, LABA’lar›n lipofilik ve hidrofilik olma-lar› onlar›n etki sürelerinin bafllama zaman›n›etkileyenen önemlifaktördür. Oldukça yükseklipofilisitesinden dolay› Salmeterol, havayolu duvar›ndaki hücre membranlar›ndan h›zla ge-çer ve bu membranlar salmeterol deposu gibiifl görürler. Bu da salmeterolün düz kas ta-bakas› ve fonksiyonel beta2 reseptörlere ulaflma h›z›n› azalt›r. Çünkü önce düz kas hücre-si d›fl› hücrelere girer.

Salmeterol, beta2 reseptör düzeyinde baz› intrensek aktiviteleri olmas›na karfl›n daha efektifbeta agonistlerden farkl› olarak a¤›r düz kas kontraksiyonlar›n› tamamen düzeltemez. For-


moterol ise tam agonisttir, in vivo olarak salmeterolden daha etkili ve maksimal etkiye sahip-tir. Randomize çift körbir çal›flmada ast›ml› olgularda yüksek doz formoterolün metakolineba¤l› bronkokonstrüksiyona karfl›, salmeterolden daha fazla korudu¤u gösterilmifltir (51).

Salmeterolün bronkoprotektif etkisi doz-ba¤›ml› bir tav›r de¤ildir.Maksimal bronkoprotektifetkisi doz 250 mcg den 500 mcg’ye ç›k›ld›¤›nda devam etmemifl, ek yarar gözlenmemifltir.Formoterol, en yüksek dozlarda (120mcg) maksimum bronkoprotektif etki gösterir (4.5 kat).Dozla iliflkili olarak artan bir bronkoprotektif etki gözlenir, ek olarak tremor da biraz dahafazla olabilir. Bu durumun klinik önemi olup olmad›¤› tart›flmal›d›r. Bir LABA’n›n parsiyel ve-ya tam agonist olmas›n›n klinik önemi tart›flmal› olmakla birlikte; bir tam agonistin özellikleKOAH gibi havayolu obstrüksiyonunun fazla oldu¤u durumlarda daha etkili olabilece¤i an-cakdaha fazla yan etkiye sahip olabilece¤iileri sürülmektedir (47,52).

Tolerans Geliflimi:

Her iki LABA düzenli dozlarda kullan›ld›¤›nda, onlar›n bronkoprotektif etkilerini inhibeedentaflifilaksi gelifltirme potansiyeline sahiptirler. Tam ve ve parsiyel agonist olarak in-trensek aktiviteleri de farkl›d›r. Tam agonistler, parsiyel agonistler ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda,tam agonistler, beta adrenerjik reseptörlerin downregülasyonunu stimüle etme e¤ilimi gös-terirler. Ancak bu fark invivo anlaml› de¤ildir.

Anderson’un çal›flmas›nda; üç ay salmeterol kullan›m› sonras› KOAH olgular›nda bronko-dilatatör yan›t kayb› oldu¤u gösterilmifl, bunun genetik yatk›nl›¤› olan kiflilerde beta2 ad-renoreseptör down regülasyonuna ba¤l› oldu¤u ileri sürülmüfltür. Bir baflka çal›flmada tekdoz salmeterol egzersiz sonras› bronkokonstrüktör yan›r› %66 azaltm›fl, düzenli kullan›msonras› bu etki %28 bulunmufltur. Benzer sonuçlar formoterol ile de görülmektedir. KO-AH olgular›nda bunun klinik öneminin ast›ml›lardaki kadar fazla olmad›¤› düflünülmekte-dir (24,52,53,54)

Sistemik Etkiler:

Uzun etkili beta2 agonistler, k›sa etkililerde oldu¤u gibi yüksek dozlarda verildi¤inde baz›sistemik yan etkilere neden olabilir. Tremor, palpitasyon, ajitasyon, kas kramplar›, bafl a¤-r›s› tüm beta agonistlerin bilinen yan etkileridir (55,56,57,58). Özellikle solunum yetmez-li¤i olan hastalarda; hiperkapni, hipoksemi, asit baz dengesi bozukluklar› ve teofilin kulla-n›m› gibi pek çok potansiyel aritmojenik faktör vard›r.

Salmeterol 100-200-400mcg, formoterol 24-48-96 mcgve plasebo verilerek yap›lan birçal›flmada, tedaviden 8 saat sonra; her iki ilaç, kalp h›z›nda doz iliflkili de¤iflikliklere, dias-tolik kan bas›nc›, plazma glukoz ve potasyum konsantrasyonlar›nda de¤iflikliklere nedenolmufltur. Farkl› stabilitelerinden dolay› beklenildi¤i gibi formoterol, ki daha az lipofiliktir,sistemik aktivitesini daha çabuk göstermifl, salmeterol aktivite bafllang›c›nda hafif gecikmifl-tir. Ferguson, KOAH olgular›nda 100mcg/gün salmeterol ile kardiyovasküler riskde art›flgözlememifltir (55). H›zl› etkisinden dolay› formoterolün ‘gere¤inde’ kullan›m› ile ilgili ça-l›flmalarda yan etkiler salbutamolden farkl› bulunmam›flt›r (59,60,61,62).

Wadbo, yan etkileri de¤erlendirmek amac›yla yapt›¤› çal›flmada antikolinerjikler ile farkgözlememifl, LABA’lar› aritmi yönünden güvenli bulunmufltur. LABA’lar›n ventilasyon


perfüzyon oran› bozukluklar›na neden olabilece¤i ileri sürülmüfl, Khoukaz ve arkadafllar›20 stabil KOAH olgusunda gaz de¤iflimi üzerine salbutamol, salmeterol ve ipratropiumbromür’ün etkilerini karfl›laflt›rm›fllard›r. Salbutamol ve salmeterol ile PaO2’de küçük amaklinik olarak anlaml› azalma gözlemifller, ancak hiçbir olguda PaO2 59 mmHg’nin alt›nadüflmemifltir (8,63).

KOAH’da uzun etkili beta agonist kullan›m›n›n klinik önemi:

Son k›lavuzlarda, KOAH tedavisinde amac›n sadece akci¤er fonksiyonlar›n› optimize et-mek de¤il, semptomlar›azaltmak, alevlenmeleri önlemek, günlük aktivitelerde ve yaflamkalitesinde art›fl sa¤lamak oldu¤u belirtilmektedir. GOLD (Global Initiative for ChronicObstructive Lung Disease), uzun etkili beta2 agonistleri orta ve a¤›r KOAH’da önermek-tedir (63,64,65,66,67). Beta2 agonistler; kalp kas›n›n beta2 reseptörleri nedeniyle kon-traktilitede art›fla, periferik vasküler dirençte azalmaya, kan bas›nc›nda ve kardiyak ç›k›fldaart›fla neden olmalar› yan› s›ra, serum potasyum ve magnezyum düzeylerini de etkilemek-tedirler. Büyük sürvi çal›flmalar›nda, terapötik dozlarda al›nd›klar›nda KOAH’da LABA’la-r›n güvenli olduklar› dokümente edilmifltir. Kardiyovasküler hastal›klar›n varl›¤›nda ise LA-BA’lar dikkatli kullan›lmal›d›rlar. Potansiyel kardiyovasküler komplikasyonlara ra¤men,halen orta-a¤›r KOAH tedavisinin temel ilaçlar›ndand›rlar. Dokuz randomize klinik çal›fl-man›n de¤erlendirildi¤i son bir metaanalizde; 3500 KOAH olgusunda, salmeterol ile da-ha az alevlenme, daha iyi yaflam kalitesi ve FEV1’de art›fl gözlenmifltir (68). Salpeter’inmetaanalizinin aksine taflifilaksi ve ölüm rapor edilmemifltir (69).

Cochrane’nin KOAH ve LABA’lar hakk›ndaki metaanalizinde; salmeterol ile FEV1’de vesabah PEF de¤erlerinde plaseboya göre anlaml› art›fl elde edilmifl, yürüme mesafesindefark gözlenmemifltir.Yaflam kalitesinde iyileflme, dispne skorunda azalma, daha az alevlen-me oran›, daha az kurtar›c› ilaç kullan›m› bildirilmifl, ölüm rapor edilmemifltir (70). LA-BA’lar inhale steroidler ile kombine edildiklerinde özellikle a¤›r KOAH olgular›nda; alev-lenme oran›nda azalma, yaflam kalitesinde art›fl, ve FEV1 art›fl› gözlenmektedir.

KOAH’›n temel özelliklerinden biri, havayolu k›s›tl›l›¤›n›n inhale k›sa etkili beta agonistekötü yan›t vermesidir. Bu de¤erlendirmelerde KOAH’da FEV1 gözönünde bulundurulmufl-tur. Pek çok çal›flmada FEV1 ile egzersiz tolerans› ve yaflam kalitesi aras›nda kötü bir ko-relasyon oldu¤u gösterilmifltir (71,72,73).

Bestall ve ark. bir grup a¤›r KOAH olgusunda, yürüme mesafesi ile de¤erlendirilen egzer-siz tolerans› ve MRC skalas›na göre de¤erlendirilen dispne aras›nda belirgin korelasyonbulmufllar, her iki parametre ile yaflam kalitesi anketleri aras›ndaparalellik gözlenirkenFEV1 ile böyle bir iliflki bulunmam›flt›r (74). Bu nedenle, beta agonistlerin tedavi etkileri-nin de¤erlendirilmesinde sadece FEV1 de¤il, semptomlar, egzersiztolerans›, atak oranlar›ve hastal›¤›n progresyonu göz önünde bulundurulmal›d›r.

Bazal FEV1 ve semptomlara etki:

KOAH’da tek doz ile yap›lan çal›flmalar formoterol ve salmeterolün benzer bronkodilata-tör etkiye sahip oldu¤unu göstermifltir. K›sa etkili beta2 agonistler ve antikolinerjikler ilebronkodilatatöretkide maksimal art›fl benzer bulunmakla birlikte, etki daha uzun sürelidir(75,76). Uzun süreli çal›flmalarda günde iki kez kullan›lan LABA ile tedavi edilen hastalar-


da bronkodilatatör etkinin uzun süreli devam etti¤i gösterilmifltir.Boyd ve ark. salm 50 ve100mcg 2x1 674 KOAH olgusunun (FEV1 1300ml) tedavisine eklenmifl, FEV1’de %7(80ml) iyileflme sa¤lanm›flt›r (77). Bir çok çal›flma, bronkodilatatör etkinin tedavi boyuncasürdü¤ünü, tolerans belirtisi görülmedi¤ini göstermektedir. Bu tür çal›flmalar ast›mda ya-p›ld›¤›nda uzun süreli LABA kullan›m›n›n bronkoprotektif etki üzerine bazen tolerans olufl-tu¤u görülmektedir.Bunun klinik anlam› olup olmad›¤› tart›flmal›d›r.

Formoterol ve salmeterol’ün KOAH’l›larda yaflam kalitesi ve semptomlar üzerine uzun sü-reli etkilerine bak›lm›fl, gece ve gündüz semptomlar› üzerine anlaml› etki bulunmas›na kar-fl›n FEV1 üzerine etki gözlenmemifltir. Benzer flekilde Jones, FEV1’de art›fl olmaks›z›n ya-flam kalitesinde belirgin iyileflme tan›mlam›flt›r.Salmeterol dozu iki kat›na ç›k›ld›¤›nda,muhtemelen tremor gibi yan etkiler nedeniyle yaflam kalitesinde azalma gözlenmifltir. Ay-n› anket, formoterol ile yap›lm›fl, 12 haftal›k süre boyunca uygulanan tedavi sonras› ya-flam kalitesinde düzelme gözlenmifltir.

Genelde kabul edilen, KOAH’da dispne duygusunun temel nedeni, küçük havayollar›nda-ki kollaps nedeniyle oluflan hiperinflasyon ve artm›fl solunum iflidir.Bu hiperinflasyon ken-dini özellikle efor sonras› göstermektedir. Zorlu olmayan solunum fonksiyon testleri, örne-¤in havayolu direncinin ölçülmesiyle, küçük havayollar› düzeyindeki bronkodilatasyon hak-k›nda daha iyi veriler elde edilebilir.Gerçekte zorlu olmayan testler ile semptomlarda iyi-leflme aras›nda zorlu ekspirasyon testlerinden daha fazla korelasyon vard›r. 12 KOAH’l›olguda (FEV1: 1386ml -%47) Formoterol 4.5 ve 18 mcg ile yap›lan çal›flmada; 18mcg ileFEV1’de anlaml› yan›t elde edilmifl, havayolu direncinde ise her iki dozda belirgin etki göz-lenmifltir (78).

Yüksek doz albuterol ve salmeterol ile yap›lan çal›flmalarda, diafragma depolarizasyonun-da art›fla neden olmufl, bunun sonucu olarak da ventilasyon artm›flt›r. Teofilin ile birliktekullan›ld›¤›nda diyafragma ve di¤er solunum kaslar› üzerine additif etkisinin olabilece¤i ile-ri sürülmüfltür (48).

Formoterolün farmakolojik özellikleri salmeterolden farkl›d›r. Etki süresi benzer olmaklabirlikte etkinin bafllang›ç süresi k›sa etkili beta agonistler gibidir. Bu da onu kurtar›c› ola-rak da kullan›labilecekbir ilaç yap›yor. Ast›ml› olgularda yap›lan preliminer çal›flmalar for-moterolün k›sa etkililer kadar güvenli ve etkili oldu¤unu göstermektedir. Benzer sonuçlarKOAH olgular›nda da gözlenmektedir (59). Campbell ve arkadafllar›n›n yapt›klar› çal›flma-da; KOAH olgular›nda düzenli tedaviye ek olarak gere¤inde 4.5 mcg formoterol kullan›-m› ile FEV1’de vesemptom skorlar›nda belirgin düzelme elde edilmifl, yan etki yönündengüvenli bulunmufltur.

Egzersiz tolerans› üzerine etkileri:

KOAH olgular›nda klinik önemi olan ölçümlerden bir de egzersiz performans› ve egzersiz-le nefes darl›¤›d›r.Önceki çal›flmalarda tedavi ile bu parametreler ile FEV1 ve vital kapasi-tedeki de¤ifliklikler aras›nda korelasyon gözlenmemifltir. Hay ve ark. antikolinerjik ajanlar-laörne¤in tiotropium ile 6 dak. yürüme testinde art›fl, nefes darl›¤›nda azalma göstermifl,ancak FEV1 ile korelasyon gözlenmemifltir (78). Benzer olarak SABA’lar ile egzersizde ne-fes darl›¤›nda iyileflme ve egzersizde dinamik hiperinflasyonda azalma gösterilmifltir. For-


moterol ve salmeterol ile benzer sonuçlar elde edilmifltir (79,80).Uzun etkili beta agonist-ler ile yap›lan bu tür çal›flmalar sonucunda, KOAH’l›larda bazal akci¤er fonksiyonlar›ndaiyileflme sa¤lad›¤›, semptomlar› azaltt›¤›, egzersiz tolerans›n› art›rd›¤› ve yaflam kalitesi üze-rine pozitif etkileri oldu¤u görülmüfltür. Tüm bu sonuçlar antikolinerjik ilaçlarla da eldeedilmektedir (67,81,82,83,84,85).

Alevlenmeler üzerine etkileri:

KOAH’›n uzun süreli tedavi programlar›nda önemli parametrelerden biri, alevlenme oran-lar›d›r. Alevlenmelerin enfeksiyon d›fl› nedenlerinin patofizyolojik mekanizmalar› tam bilin-memekte,halen nötrofillerin temel rolü oynad›¤› hipotezi kabul edilmektedir.

BAL ve balgam analizlerinden anlafl›ld›¤› üzere küçük havayollar›n›n histolojisi nötrofil sa-y›s›nda art›fl ile karakterizedir. Nötrofil say›s› ile hastal›¤›n fliddeti aras›nda korelasyon göz-lenmifltir (48).Nötrofiller aktive olabilir ve ortama matriks metalloproteinazlar gibi, katep-sinG, proteinaz 3, elastaz gibi serine proteazlar salg›larlar. Bu proteinazlar›n afl›r› sal›n›m›söz konusu oldu¤unda antiproteinazlar›n lokal nötralize edici kapasitesini aflarak epitel ha-sar›, mukus hipersekresyonu ve mukosiliyer klirensde azalma meydana gelir. Ek olarakproteinazlar nötrofiller üzerindeki kompleman reseptörlerini ve immunglobulinleri de azal-t›rlar. Tüm bunlar›n sonucunda; mukozada bakteriyel kolonizasyon kolaylafl›r ve enfeksi-yona yatk›nl›k artar (89,90,91).

Salmeterol ve formoterol, nötrofillerde cAMP’yi art›r›rlar ve adhezyon, akümülasyon veaktivasyonunu inhibe ederekapopitozisi tetiklerler. Bunun sonucu olarak da havayolu lü-meninde ve havayolu dokusunda nötrofillerin aktivasyon durumu ve say›s› azal›r.‹nvitro ça-l›flmalarda; beta2 agonistlerin nötrofillerin endotoksin gibi ajanlara kemotaktik yan›t›n›azaltt›¤› gösterilmifltir.

Epiteliyal hücre kültürleri ile yap›lan çal›flmalarda LABA’lar›n bakteriyel toksinlerle oluflanepitel hasar›n› azaltt›¤› gösterilmifltir. Özellikle salmeterolün P.aeruginosa toksinleri ile olu-flan hasara karfl› solunum epitelini korudu¤u rapor edimifl, formoterol ile böyle bir etki bil-dirilmemifltir. LABA monoterapisi ile alevlenme oranlar› yeterince bilinmemektedir. Boydve ark. 4 ayl›k salmeterol tedavisi ile alevlenme say›s›nda anlaml› etki görmemifllerdir (77).Mahler’in yapt›¤› çal›flmada ise ipratropium alevlenme üzerine etkili bulunmazken, salme-terol ile ilk alevlenme zaman›n›n uzad›¤› gösterilmifltir. Formoterol ile semptomlarda vekötü günlerde azalma gösterilmifltir (94,95).

LABA ve inhale steroid birlikteli¤inde havayolu epitelinde bakteriyel kolonizasyona karfl›koruyucu etki gösterilmifltir.

Biyopsi çal›flmalar›nda KOAH alevlenmelerde havayollar›nda eozinofillerin de artt›¤› gös-terilmifl, formoterolün de eozinofillerden mediatör sal›n›m›n› inhibe etti¤i rapor edilmifltir(48,92,93).

Uzun etkili beta2 agonistlerin silia vurufl s›kl›¤›n› art›rd›¤›, mukosiliyerklirensi düzenledi¤i,alveoler s›v› klirensini art›rd›¤›bilinmektedir.Tüm bunlar›n sonucu olarak da alevlenmelerazalmaktad›r (48)


Yeni Uzun Etkili Beta2 Agonistler

LABA’lar ile olan bu yo¤un tart›flmalar, bir çok yeni LABA’n›ntedaviye girme çal›flmalar›-n›h›zland›rm›flt›r. Ekim 2006’da FDA, bir formoterol enantiomeri olan arformoterol tar-trat›(R,R formoterol)onaylam›flt›r.Arformoterol, formoterolden 2 kat, albuterolden 100-200 kat daha potentdir. 15 mcg inhalasyon formunda günde iki kez KOAH olgular›nda-önerilmektedir. Arformoterolün inhalasyon sonras› FEV1’de anlaml› düzelme sa¤lad›¤›gösterilmifl, yan etkilerinin plasebo kadar oldu¤u belirtilmifltir.‹n vitro çal›flmalara göre IL-8 sal›n›m› azaltmaktad›r (96,97).

Bir baflka RR enantiomeri olan Carmeterolün etkisi h›zl› bafllamakta, daha uzun sürmek-tedir.Hafif ast›ml›larda 30 saatten uzun süreli FEV1 yan›t› gözlenmifltir.

Indacaretol (RR enantiomer), 400 ve 800mcg dozlarda, günde tek doz formülasyona sa-hip, ast›m ve KOAH’da 24 saatten uzun süreli kontrol sa¤layabilengüçlü ve güvenli birbronkodilatatör olarak çal›flmalar› devam etmektedir (50,98,99).

BETA AGON‹ST TARTIfiMALARI

Beta2 agonistlerin güvenirlili¤i ile ilgili tart›flmalar, 1960’larda yüksek doz inhale isopro-terenol al›m› sonras› ast›ml› hastalarda artan ölümlerle bafllam›fl, en son SMART (The Sal-meterol MulticenterAsthma Research Trial) çal›flmas› ile maksimuma ulaflm›flt›r(2,9,20,24,100).

‹soprenalin, 1940’l› y›llarda kullan›lmaya bafllanm›fl, özellikle ast›m prevalans›n›n yüksekoldu¤u Yeni Zelanda, Avustralya, ‹ngiltere, ‹skoçya, ‹rlanda ve Norveç’te yo¤un flekildekullan›lm›fl ve 1960’lardabu alt› ülkede ast›m mortalitesinde art›fl dikkati çekmifltir. Ast›m-dan ölümler, 1959 - 1966 aras› bu ülkelerde 5-34 yafl aras› olgularda 3 kat art›fl göster-mifltir. Özellikle yüksek doz isoproterenol kullan›m› bundan sorumlu tutulmufltur (2,4)

‹kinci bir ast›m mortalitesi art›fl› 1976 y›l›nda Yeni Zelanda’da potent bir tam agonist olanfenoterolün kullan›m› s›ras›nda görülmüfltür.Düzenli inhale beta2 agonist kullan›m› ile bir-liktelik, risk fenoterol ile daha yüksek olmas›na ra¤men albuterolde de görülmüfl, ayda 1.4kanisteryani, önerilenden fazla kullananlarda mortalite riskinin yüksek oldu¤u görülmüfl-tür. Beta agonistlerin tedaviye giriflinden bu yana tart›fl›lmaz yararl›l›klar› yan› s›ra morta-lite ve morbidite art›fl›na katk›lar› afla¤›daki flekilde aç›klanmaya çal›fl›lm›flt›r:

- Propellantlar nedeni ile bronkospazm,

- hipoksemi ve hipoksemiye sekonder kardiyotoksisite,

- korunmam›fl bir havayolunun artm›fl antijene maruziyeti,

- sempatikomimetiklerin rasemik kar›fl›mlar›nda distomerin toksik miktarlar›n›n akümülas-yonu,

- beta2 agonistlerin bronkoprotektif etkilerine tolerans/taflifilaksi geliflimi.

Bir çok çal›flmada etkinlik ve güvenilirli¤i gösterilmifl olan bu ilaçlar›n farmakogenetikdekigeliflmeler ile baz› istenmeyen yan etkilerinin potansiyel genetik temeli olabilece¤inededikkat çekilmifltir (101,102,103).

1990’larda ‹ngiltere’de uzun etkili beta agonistler kullan›ma girmifl, LABA’lar›n günde iki


kez kullan›m› nedeniyle komplians›n artmas› ve mortalite ve morbiditenin azalmas› beklen-mifltir. 1993 y›l›nda ilk randomize çift kör 16 haftal›k salmeterol ve salbutamolün karfl›lafl-t›r›ld›¤› SNS (SereventNationwide Surveillance Study) çal›flmas›nda sürprizlerle karfl›lafl›l-m›flt›r.Salmeterol kolunda, çal›flma boyunca ast›m iliflkili ölümler 3 kat daha fazla (%0.07-%0.02) görülmüfl, ancak bu durum istatistiksel olarak anlaml› bulunmam›flt›r. Çal›flma pro-tokolüne bak›ld›¤›nda; çal›flma hafif ast›ml› olgularda düflünülmesine ra¤men olgular›n%17’sinin a¤›r ast›m oldu¤u,%69’unun inhale steroid kulland›¤›, bir run-in döneminin ol-mad›¤› ve olgular›n %9.5’inin ayda 3 kanisterden fazla kurtar›c› ilaç kulland›¤› görülmüfl-tür.‹statistiksel olarak anlaml› olmasa da bu çal›flma sonras›nda FDA, GSK’dan daha ileriçal›flmalar istemifl ve Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART) çal›flmas›düzenlenmifltir (46).

SMART çal›flmas› randomize, çift kör, plasebo kontrollü, 28 haftal›k bir çal›flma olup 12yafl üzeri ast›m olgular› çal›flmaya al›nm›flt›r. Çal›flman›n bir kolu Salmeterol, di¤er koluplasebo ve almakta oldu¤u ast›m tedavisidir.

Faz I’de(1996-99), hastalar radyo, TV gibi bas›n organlar› arac›l›¤› ile de çal›flmaya al›n-m›fl, Faz II’de (2000-2003)ise do¤rudan araflt›rmac› kontrolünde hasta kayd› yap›lm›flt›r.Vizit 1’de 28 haftal›k ilaç verilmifl ve SABA kullan›m› için bazal de¤erler kaydedilmifl, an-cak çal›flma boyunca izlenmemifltir. Birinci viziti takiben hastalar her 4 haftada bir telefon-la kontrol edilmifltir.Tüm ölüm ve yaflam› tehdit edici durumlar MMRC taraf›ndan de¤er-lendirilmifltir. Primer amaç, solunum iliflkili ölümler veya hayat› tehdit edici durumlar, ikin-cil amaç, ast›m iliflkili ölümler veya ast›m iliflkili hayat› tehdit edici durumlar olarak belir-lenmifltir.

26355 hastal›k ilk analizler topland›¤›nda; elde edilen sonuçlar nedeniyle çal›flma sonland›-r›lm›fl, Salmeterol kolundaki hastalar›n ço¤unda %95 anlaml›l›k düzeyinde sekonder amaçkriterleri karfl›laflt›r›lm›flt›r. Salmeterol kolunda solunum iliflkili ölümler ve ast›m iliflkili ölüm-ler çok fazlayd›. Solunum iliflkili ölüm s›kl›¤›: 24/11 (Serevent/plasebo) ast›m iliflkili ölüms›kl›¤›: 13/3 olup, ast›m iliflkili ölüm s›kl›¤›nda 4.4 kat art›fl saptanm›flt›.Subgrup analizle-rinde; ölümlerin Afrikan Amerikanlarda beyazlardan daha fazla oldu¤u görülmüfltür.

Total popülasyondasolunum iliflkili ölüm veya hayat› tehdit edici durumlar olan hastalardatedaviler aras›nda fark yok. Çal›flma 1996-2003’e dek aktif olmas›na ra¤men solunum ilifl-kili ölümlerin ço¤unun1998 döneminde oldu¤u görülmüfltür. Subgrup analizlerinde; tara-ma döneminde Afrikan Amerikal›larda daha düflük PEF de¤erleri, daha az IKS kullan›m›,daha yüksek hastaneye yat›fl ve daha fazla acil servise baflvuru sözkonusu idi. Bu hastalar-da ilaç uyumu düflük ve kötü bak›m koflullar› oldu¤u düflünülmüfltür.

Bu sonuçlarla ‘Drug Safety Monitoring Board’ iki seçenek ileri sürdü :

1. Örnek say›s› 10.000 kifliye ç›kar›lmal› ve 2 y›l içinde çal›flma tamamlanmal›,

2. Çal›flma erken sonland›r›lmal› ve sonuçlar aç›klanmal›, da¤›t›lmal›.

GSK, ikincisini seçti. Subgrup analizler tamamland›¤›nda çal›flma inhale steroidlerin etkin-li¤ini de¤erlendirmek amac›yla düzenlenmemesine ra¤men, inhale steroidlerin rolü, öne-mi daha fazla anlafl›ld›. IKS kullanmayanlar›n kötü prognoza sahip olmalar› sürpriz de¤il-di. IKS kullan›ld›¤›nda; Salmeterol ile 16/6.27 ölüm, plasebo kolunda 13/6.138 ölüm


saptanm›flt› ve istatistiksel anlaml›l›k gözlenmemiflti. Afrikanlarda; IKS kullan›lmad›¤›nda,salmeterol ile 21/7.049 ölüm, plasebo ile, 9/7.041 ölüm oldu¤u görülmüfltür.

SMART çal›flmas›n›n güvenli bir flekilde dizayn edilmedi¤i, olgular›n inhale steroid kulan›pkullanmad›klar›na bak›lmaks›z›n çal›flmaya dahil edildikleri, ara sonuçlar›n çal›flman›n erkendönemlerinde de¤il, çal›flmaya 26.000 hasta al›nd›ktan sonra elde edildi¤i görülmüfltür.

Sonuçlara göre; Salmeterol, plasebodan daha iyi de¤il, hatta Afrikan Amerikanlarda da-ha fazla olan beta reseptör polimorfizmi nedeniyle tehlikeli bile olabilir. Bunun muhteme-len s›n›f etkisi oldu¤u, sadece salmeterol ile iliflkilendirilmemesi, formoterol ile de mortali-te riskinde art›fl olabilece¤i ileri sürülmüfltür (102). Her iki molekül β2 adrenerjik reseptör-lere ba¤lanarak etki etmesine ra¤men salmeterol uzam›flaktivitesini bir exosite ba¤lanarakgösterir. Oysa formoterolün uzam›fl aktivitesi exosit ba¤lar›ndan ba¤›ms›zd›r. Exosit bölge-sindeki (Ile 164) mutasyonlar›n salmeterolün etki süresini etkileyebilece¤i düflünülmüfltür.

Tüm bunlara ek olarak, 1998’de McIvor ve ark. Ast›ml› hastalarda; salmeterolün, havayo-lu enflamasyonunu maskeledi¤i ve a¤›r atak, atakdan ölüm riskini art›rd›¤›n› ileri sürmüfller-dir(104). Çal›flman›n detaylar›na bak›ld›¤›nda; salmeterol grubunda sabah PEF de¤erlerindeve FEV1’de daha fazla düzelme sa¤lad›¤›, kurtar›c› beta2 agonist kullan›m›n›n azald›¤›, bun-lar›n sonucunda da inhale steroid kullan›m›n›n h›zl› ve erken azalt›ld›¤› görülmüfltür.

LABA monoterapisi, IKS olmadan kesinlikle uygulanmamal›d›r. Zaten ast›m tedavisi k›la-vuzlara göre uyguland›¤›nda böyle bir seçenek söz konusu de¤ildir.

Tüm bunlar› yaparken LABA’lar›n yarar› ve gereklili¤i de inkar edilmemelidir(103). LA-BA’larla ilgili tart›flmalar› art›ran metaanalizlerde büyük, randomize kontrollü çal›flmalar›nyer almad›¤›,sadece yan etkilerin de¤erlendirildi¤i metaanalizlerle yanl›fl kan›lar›n oluflabi-lece¤i ileri sürülmüfltür (101). Benzer flekilde Anderson’un yapt›¤› bir metaanalizde, uzunetkili beta agonistler ile ast›m ölümlerinin artmad›¤›, di¤er bronkodilatatörler ile de riskoluflabilece¤i gösterilmifltir (108). Ancak ilaç sektörünün bu grup ilaçlarla uygun çal›flma-lar yaparak havay› temizlemesi ve LABA’lara karfl› bu güvensizli¤i ortadan kald›rmas› ge-rekmektedir.

Ast›mdaki bu tart›flmalar, beta agonistlerin KOAH’da kullan›mlar›n› da etkilemifl, Salpe-ter’in özellikle kardiyak yan etkiler nedeni ile kullan›lmas›na karfl› oldu¤u metaanalizlerinekarfl›l›k Aaron, KOAH’da beta agonistlerin akci¤er fonksiyonlar›n› iyilefltirdi¤ini, dispneyi vealevlenmeleri azaltt›¤›n›, yaflam kalitesini art›rd›¤›n› belirtmifl ve büyük klinik çal›flmalardagüvenli bulundu¤unu, Salpeter’in metaanalizlerinin yetersiz oldu¤unu, duplikasyonlar içer-di¤ini, gerçe¤i yans›tmad›¤›n› ileri sürmüfltür. Örne¤in TORCH (Towards o Revolution inCOPD Health) çal›flmas› her iki araflt›rmac› taraf›ndan farkl› yorumlanm›flt›r. Aaron, kuflkugötürmez bir flekilde uzun etkili beta agonistlerin KOAH’l›lar› öldürmedi¤ini belirtmifltir.

Orta ve a¤›r KOAH olgular›nda kullan›lan LABA’lar›n risklerinin minimal oldu¤u, salbuta-mol, ›pratropium bromür, teofilinve plaseboya göre de yararlar›n›n belirgin fazla oldu¤ubilinmektedir (106). Tiotropium ile de olan veriler henüz s›n›rl›d›r. Fergusson ve Cherni-ack, LABA’lar› tedavi algoritmas›nda ilk seçenek olarak yerlefltirmifllerdir. KOAH olgula-r›ndaki etkileri göz önünde bulunduruldu¤unda bu do¤ru bir yaklafl›md›r. Ancak bu gruphastalardaki komorbid durumlar, iskemik kalp hastal›klar›n›n fliddetidikkatli de¤erlendiril-


meli, böyle durumlarda ilk seçenek olarak bir antikolinerjik ilaç tercih edilmelidir. Yap›lançal›flmalarda a¤›r KOAH olgular›nda bu iki bronkodilatatörün birliktekullan›m› ile daha iyibronkodilatasyon sa¤land›¤› bilinmektedir.fiu andaki bilgiler, LABA’lar›n KOAH tedavisin-de yararl› oldu¤unu göstermifl ve temel tedavide yerini alm›flt›r. Özellikle antikolinerjikajanlarla kombinasyon, hastal›¤›n orta ve a¤›r formlar›nda tercih edilmelidir.

Kaynaklar1. Op’t Holt TB. Inhaled Beta Agonists.Symposium Papers. Respir Care 2007; 52:820-32.2. Pearce N, Hensley MJ. Epidemiologic Studies of Beta Agonists and Asthma Deaths. Epidemiol Rev

1998; 20:173-86.3. Sears MR. The evolution of β2- agonists. Respir Med 2001;95:2-6.4. Nelson HS. β-adrenergic bronchodilators. N Eng J Med 1995; 333:499-506.5. Lotvall J. Pharmacological similarities and differences between β2- agonists.Respir Med 2000; 95:7-11.6. Taylor DR, Sears MR, Cockcroft DW. The beta agonist controversy.Impact in COPD. Med Clin

North Am 1996; 80:719-48.7. Lotvall J. Pharmacology of bronchodilators used in the treatment of COPD. Respir Med 2000;94:6-10.8. Kips J. The clinical role of long-acting ‚2-agonists in COPD. Respir Med 2000; 94:1-5.9. Kelly HW. Risk Versus Benefit Considerations for the ‚2-Agonists.Pharmacotherapy 2006; 26:164-74.10. Ferguson GT. Recommendations for the management of COPD. Chest 2000; 117: 23-8.11. Hanania NA, Donohue JF.Pharmacologic Interventions in Chronic Obstructive Pulmonary Disease.

The Proceedings of the American Thoracic Society 2007; 4:526-34.12. Johnson M. The ‚-Adrenoceptor. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:146-53.13. D’Alonzo GE. Levalbuterol in the Treatment of Patients With Asthma and Chronic Obstructive Lung

Disease. JAOA 2004; 104(7):288-293.14. Dhand R, Goode M, Reid R,Fink JB, Fahey PJ.Preferential Pulmonary Retention of (S)-Albuterol af-

ter Inhalation of Racemic Albuterol. Am J Resp›r Crit Care Med 1999;160: 1136-41.15. Pancu D, LaFlamme M, Evans E, Reed J. Levalbuterol is as effective as racemic albuterol in lowe-

ring serum potassium. The Journal of Emergency Medicine 2003; 25:13-6.16. Barnes PJ.Treatment with R-Albuterol Has No Advantage ove Racemic Albuterol. Pro/Con Editori-

als. Am J Respir Crit Care Med 2006; 176:969-72.17. Ameredes BT, Calhoun WJ.R-Albuterol for Asthma: Pro (a.k.a. S-Albuterol for Asthma:Con) Am J

Respir Crit Care Med 2006; 176:965-9.18. Taylor DR,Drazen JM, Herbison GP, Yandava CN, Hancox RJ, Town GI.Asthma exacerbations du-

ring long term beta agonist use: influence ofbeta2 adrenoceptor polymorphism. Thorax 2000;55:762-7.

19. Truitt T, Witko J, Halpern M. Levalbuterol compared to racemic albuterol:efficacy and outcomes inpatients hospitalized with COPD or asthma. Chest 2003; 123:128-35.

20. Sears MR, Lötvall J. Past, present and future- ß2-adrenoceptor agonists in asthma management.Respir Med 2005; 99:152-70.

21. Cook D, Guyatt G, Wong E, et al. Regular versus as-needed short-acting inhaled ‚-agonist therapyfor chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:85-90.

22. Lötvall J. Pharmacological similarities and differences betweenß2-agonists. Res Med 2001; 95:7-11.23. Sears MR. Adverse effects of β-agonists.J Allergy Clin Immunol 2002;110:322-8.24. Nelson HS. Is there a problem with inhaled long-acting ‚-adrenergic agonists?J Allergy Clin Immu-

nol 2006; 117:3-16.25. Lotvall J. Local versus systemic effects of inhaled drugs. Respir Med 1997; 91:29-31.26. Costello J. Cardiac effects of ß2-agonists in patients with COPD.Chest 1998; 114:353-4.27. Conradson TB, Eklundh G, Olofsson B, et al. Cardiac arrhythmias in patients with mild-to-modera-

te obstructive pulmonary disease: comparison of beta-agonist therapy alone and in combination witha xanthine derivative, enprophylline or theophylline. Chest 1985; 88: 537-42


28. Bremner P, Burgess CD, Crane J, et al. Cardiovascular effects of fenoterol under conditions of hypo-xaemia. Thorax 1992;47: 814-7

29. Suissa S, Assimes T, Ernst P. Inhaled short acting‚ agonist use in COPD and the risk of acute myo-cardial infarction. Thorax2003; 58:43-6.

30. Au DH, Curtis JR, Every NR, McDonnell MB, Fihn SD. Association Between Inhaled ‚-Agonists andthe Risk of Unstable Angina and Myocardial Infarction.Chest 2002; 121:846-51.

31. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular Effects of ‚-Agonists in Patients With Ast-hma and COPD. A Meta-Analysis. Chest 2004; 125:2309-21.

32. Gelmont DM, Balms JR, Vee A. Hypokalemia induced by inhaled bronchodilators.Chest 1988;94:763-6.

33. Broadley KJ. β-Adrenoceptor responses of the airways: For better or worse? European Journal ofPharmacology 2006; 533:15-27.

34. Yates DH,Kharitonov SA, Barnes PJ. An inhaled glucocorticoiddoes not prevent toleranceto thebronchoprotective effect of a long-acting inhaled ß2-agonists.Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1603-7.

35. Cook D, Guyatt G, et al. Regular Versus As-Needed Short-Acting Inhaled ß-Agonist Therapy forChronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:85-90.

36. Ram FSF, Sestini P. Regular inhaled short acting beta2 agonists for the management of stable chro-nic obstructive pulmonary disease: Cochrane systematic review and meta-analysis. Thorax 2003;58:580-4.

37. Akamatsu K, Yamagata T, Takahashi T, et al. Improvement of pulmonary function and dyspnea bytiotropium in COPD patients using a transdermal β2 agonist. Pulmonary Pharmacology &Therapeu-tics 2007; 20:701-7.

38. Cazzola M, Testi R, Matera MG. Clinical pharmacokinetics of salmeterol. Clin Pharmacokinet 2002;41:19-30.

39. Palmqvist M, Ibsen T, Mellen A, Lotvall J. Comparison of the relative efficacy of formoterol and sal-meterol in asthmatic patients. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160:244-249.

40. Van Noord JA, Smeets JJ, Raaijmakers JA, Bommer AM, Maesen FP. Salmeterol versus formoterol inpatients with moderately severe asthma: onset and duration of action. Eur Respir J 1996; 9:1684-8.

41. Anderson GP. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long du-ration of a highly potent and selective beta2 adrenoceptor agonist bronchodilator. Life Sci 1993;52:2145-60.

42. Anderson GP, Linden A, Rabe KF. Why are long-acting beta-adrenoceptor agonists long-acting?.Eur Respir J 1994; 7:569-78.

43. Kips JC, Pauwels RA. Long-acting Inhaled β2-agonist Therapy in Asthma. Am J Respir Crit CareMed 2001; 164:923-32.

44. Jackson CM, Lipworth B. Benefit-Risk Assessment of Long-Acting ‚2-Agonists in Asthma. Drug Sa-fety 2004; 27:243-70.

45. Sovani MP, Whale CI, Tattersfield AE. A Benefit - Risk Assessment of Inhaled Long-Acting β2-Ago-nists in the Management of Obstructive Pulmonary Disease. Drug Safety 2004; 27:689-715.

46. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial(SMART).A comparison of Usual Pharmacotherapy for Asthma or Usual Pharmacotherapy Plus Sal-meterol. Chest 2006; 129:15-26.

47. Dougherty JA, Didur BL, Aboussouan LS. Long-Acting Inhaled ‚2-Agonists for Stable COPD.AnnPharmacother 2003; 37:1247-55.

48. Johnson M, Rennard S. Alternative mechanisms for long-acting beta2 adrenergic agonists in COPD.Chest 2001; 120:258-70.

49. Rennard SI, Anderson W, ZuWallack R, Broughton J, Bailey W, Friedman M, et al. Use of a long-acting inhaled β2-adrenergic agonist, salmeterol xinafoate, in patients with chronic obstructive pul-monary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1087-92.

50. Bjermer L, Larsson L. Long-acting ß2-agonists: how are they used in an optimal way? Respir Med1997; 91:578-91.


51. Lipworth BJ. Airway subsensitivity with long-acting beta2-agonists : is there cause for concern? DrugSaf 1997; 16: 295-308

52. Jaeschke R, Guyatt GH, Cook D, et al. The effect of increasing doses of beta-agonists on airflow inpatients with chronic airflow obstruction. Respiratory Med 1993; 87:433-438.

53. Larj MJ, Bleecker ER.Effects of ‚2-Agonists on airway tone and bronchial responsiveness.J AllergyClin Immunol 2002;110:S304-12.

54. Lipworth BJ, Dempsey OJ, Aziz I. Functional antagonism with formoterol and salmeterol in asthma-tic patients expressing the homozygous glycine-16 β2-adrenoreceptor polymorphism. Chest 2000;118:321-328.

55. Ferguson GT. Cardiovascular Safety of Salmeterol in COPD.Chest 2003;123:1817-1824.56. Tranfa CME, Pelaia G, Grembiale RD, Naty S, Durante S, Borrello G. Short-term cardiovascular ef-

fects of salmeterol. Chest 1998;113:1272-6.57. Cazzola M, Imperatore F, Salzillo A, Di Perna F, Calderaro F, Imperatore A, et al. Cardiac effects

of formoterol and salmeterol in patients suffering from COPD with preexisting cardiac arrhythmiasand hypoxemia.Chest 1998;114:411-5.

58. Goldkorn A, DiottoP,Burgess C, et al.The pulmonary and extra-pulmonary effects of high-dose for-moterol in COPD: A comparison with salbutamol.Respirology 2004;9:102-108.

59. Campbell M, Eliraz A, Johansson G, Tornling G, et al. Formoterol for maintenance and as-neededtreatment of chronic obstructive pulmonary disease.Respir Med 2005; 99:1511-20.

60. Cazzola M, Centanni S, Regorda C, Di Marco F, Di Perna F, Carlucci P, et al. Onset of action ofsingle doses of formoterol administered via Turbuhaler in patients with stable COPD. Pulm Pharma-col Ther 2001; 14:41-5.

61. Pauwels RA, Sears MR, Campbell M, et al. Formoterol as relief medication in asthma: a worldwidesafety and effectiveness trial. Eur Respir J 2003; 22:787-94.

62. Cazzola M, Di Perna F, D’Amato M, Califano C, Matera MG, D’Amato G. Formoterol Turbuhalerfor as-needed therapy in patients with mild acute exacerbations of COPD. Respir Med 2001;95:917-21.

63. Cazzola M, Donner CF. Long-Acting ‚2-agonists in the Management of Stable Chronic ObstructivePulmonary Disease.Drugs 200;60:307-20.

64. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, Paoletti P, Gibson J, Howard P, et al. Optimal assessment andmanagement of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory SocietyTask Force. Eur Respir J 1995; 8:1398-420.

65. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, Jenkins CR, Hurd SS. Global strategy for the diagnosis, ma-nagement, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Global Initiativefor Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med2001; 163:1256-76.

66. Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343:269-80.67. Cazzola M, Matera MG. Long-Acting Bronchodilators Are the First-Choice Option for the Treatment

of Stable COPD.Chest 2004; 125:9 -11.68. Stockley RA, Whitehead PJ, Williams MK.Improved outcomes in patients with chronic obstructive

pulmonary disease treated with salmeterol compared with placebo/usual therapy:results of a meta-analysis.Respiratory Research 2006; 7:147.

69. Salpeter SR, Buckley NS, Salpeter EE. Meta Analysis: Anticholinergics, bur not ‚-agonists, ReduceSevere Exacerbations and Respiratory Mortality in COPD.J Gen Intern Med 2006; 21:1011-9.

70. Appleton S, Poole P, Smith B, Veale A, Lasserson TJ, Chan MM, Cates CJ. Long-acting beta2-agonistsfor poorly reversible chronic obstructive pulmonary disease.Cochrane Database of Systema-tic Reviews 2007 Issue 3. Nelson HS. Long-ActingBeta-Agonists in Adult Asthma : Evidence thatthese Drugs are Safe. Primary Care Respir J 2006; 15:271-7.

71. Jones PW, Bosh YK, in association with an international study group.Quality of life changes inCOPD patients treated with salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1283-9.

72. Jones PW. Health status measurement in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001;56:880-7.


73. Jones PW, Brambilla R, Till D. Quality of life in patients treated with two long-acting ‚2-agonists for-moterol and salmeterol. J Allergy Clin Immunol 1998; 101:186-7.

74. Bestall JC, Paul EA, Garrod R, Garnham R, Jones PW, Wedzicha JA.Usefulness of the medical re-search council (MRC) dyspnoea scale as a mesure of disability in patients with chronic obstructivepulmonary disease.Thorax 1999; 54:581-6.

75. Matera MG, Cazzola M, Vinciguerra A, et al. Acomparison of the bronchodilating effects of salme-terol, salbutamol and ipratropium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Pulm Pharmacol 1995; 8: 267-71

76. Cazzola M, Santangelo G, Piccolo A, Salzillo A, Matera MG, D’Amato G, et al. Effect of salmeteroland formoterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Pulm Pharmacol 1994;7:103-7.

77. Boyd G, Morice AH, Pounsford JC, Siebert M, Peslis N, Crawford C, on behalf of an internationalstudy group. An evaluation of salmeterol in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease(COPD). Eur Respir J 1997; 10:815-21.

78. Hay JG, Stone P, Carter J, et al. Bronchodilator reversibility, exercise performance and breatheless-ness in stable chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1992; 5:659-64.

79. Matera MG, Caputi M, Cazzola M. A combination with clinical recommended dosages of salmeteroland ipratropium is not more effective than salmeterol alone in patients with chronic obstructive pul-monary disease. Respir Med 1996; 90:497-9.

80. Maesen BL, Westermann CJ, Duurkens VA, van den Bosch JM. Effects of formoterol in apparent-ly poorly reversible chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1999; 13:1103-8.

81. Belman MJ, Botnick WC, Shin JW. Inhaled bronchodilators reduce dynamic hyperinflation during exercisein patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:967-75.

82. Grove A, Lipworth BJ, Reid P, Smith RP, Ramage L, Ingram CG, et al. Effects of regular salmete-rol on lung function and exercise capacity in patients with chronic obstructive airways disease. Tho-rax 1996; 51:689-93.

83. Blosser SA, Maxwell SL, Reeves-Hoche MK, et al. Is an anticholinergic agent superior to a beta2-agonist in improving dyspnea and exercise limitation in COPD? Chest 1995; 96:1241-6.

84. Ramirez-Venegas A, Ward J, Lentine T, Mahler DA. Salmeterol reduces dyspnea and improves lungfunction in patients with COPD. Chest 1997;112:336-40.

85. Pino-García JM, García-Río F, Gómez L, Racionero MA, Díaz-Lobato S,Villamor J. Short-term ef-fects of inhaled ‚-adrenergic agonist on breathlessness and central inspiratory drive in patients withnonreversible COPD. Chest 1996; 110:637-41.

86. Ayers ML, Mejia R, Ward J, Lentine T, Mahler DA. Effectiveness of salmeterol versus ipratropiumbromide on exertional dyspnoea in COPD. Eur Respir J 2001; 17:1132-7.

87. Taube C, Lehnigk B, Paasch K, Kirsten DK, Jorres A, Magnussen H. Factor analysis of changes indyspnea and lung function parameters after bronchodilation in chronic obstructive pulmonary disea-se. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162:216-20.

88. Khoukaz G, Gross NJ. Effects of salmeterol on arterial blood gases in patients with stable chronicobstructive pulmonary disease. Comparison with albuterol and ipratropium. Am J Respir Crit CareMed 1999; 160:1028-30.

89. Dowling RB, Johnson M, Cole PJ, Wilson R. Effect of salmeterol on Haemophilus influenzae infec-tion of respiratory mucosa in vitro. Eur Respir J 1998; 11:86-90.

90. Dowling RB, Rayner CFJ, Rutman A, Jackson AD, Kanthakumar K, Dewar A, et al. Effect of sal-meterol on Psuedomonas aeruginosa infection of respiratory mucosa. Am J Respir Crit Care Med1997;155;327-36.

91. Stockley RA. Neutrophils and the pathogenesis of COPD. Chest 2002; 121:151-5. 92. Pettersen CA, Adler KB. Airways inflammation and COPD: epithelial – neutrophil interactions.

Chest 2002; 121:142-50.93. Pesci A, Balbi B, Majori M, Cacciani G, Bertacco S, Alciato P, et al. Inflammatory cells and media-

tors in bronchial lavage of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1998;12:380-6.


94. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, Goldman MD, Gross NJ, Wisniewski ME, et al. Efficacy ofsalmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999; 115:957-65.

95. Vervloet D, Ekström T, Pela R, et al. A 6-month comparison between formoterol and salmeterol inpatients with reversible obstructive airways disease. Respir Med 1998; 92:836-42.

96. Matera MG, Cazzola M. Ultra-long-acting beta2-adrenoceptor agonists: an emerging therapeutic op-tion for asthma and COPD? Drugs 2007; 67:503-13.

97. Baumgartner RA, Hanania NA, Calhoun WJ,Sahn SA, Sciarappa K, Hanrahan JP. Nebulized Ar-formoterol in Patients with COPD: A 12-Week, Multicenter, Randomized, Double–Blind, Double-Dummy, Placebo- and Active-Controlled Trial.Clinical Therapeutics 2007; 29:261-78.

98. Barnes PJ. Future advances in COPD therapy. Respiration 2001; 68:441-8. 99. Beier J,Chanez P, Martinot JB, et al.Safety, tolerability and efficacy of indacaterol, a novel once-

daily ‚2-agonist, in patients with COPD:A 28-day randomised, placebo controlled clinical trial.Pul-monary Pharmacology&Therapeutics 2007; 20:740-9.

100. Salpeter SR, Buckley NS, Orniston TM, Salpeter EE. Meta-Analysis:Effect of Long-Acting ‚-Ago-nists on Severe Asthma Exacerbations and Asthma-Related Deaths. Ann Intern Med 2006;144:904-12.

101. Nelson HS. Long-ActingBeta-Agonists in Adult Asthma : Evidence that these Drugs are Safe. Pri-mary Care Respir J 2006; 15:271-7.

102. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. ‚-Adrenergic Receptor Polymorphisms and Responseto Salmeterol.Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:519-26.

103. Vassiliou V, Zipitis CS.Long-acting bronchodilators: time for a re-think. JR Soc Med 2006; 99:382-3.104. McIvor RA, Pizzichini E, Turner MO, Hussack P, Hargreave FE, Sears MR. Potential masking ef-

fects of salmeterol on airway inflammation in asthma. Am J Crit Care Med 1998; 158:924-30.105. Salpeter SR, Aaron SD. Should we avoid ‚-agonists for moderate and severe chronic obstructive

pulmonary disease? Canadian Family Physician 2007; 53:1290-3.106. Dahl R, Greefhorst LAPM, Nowak D, Nonikov V, Byrne AM, Thomson MH, et al. Inhaled formo-

terol dry powder versus ipratropium bromide in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Res-pir Crit Care Med 2001; 164:778-84.

107. Cazzola M, Matera MG. Should long-acting ß2-agonists be considered an alternative first choice op-tion for the treatment of stable COPD? Respir Med 1999; 93: 227-9

108. Anderson HR,Ayres JG, Sturdy PM, et al.Broncholilator treatment and deaths from asthma : case-control study.BMJ 2005; 330:117.


Teofilin ve türevleri kronik obstruktif akci¤er hastal›¤›n›n (KOAH) tedavisinde y›llard›r yay-g›n olarak kullan›lmakta iken 1990’l› y›llardan itibaren özellikle geliflmifl ülkelerde teofilinKOAH tedavisindeki eski gücünü kaybederek yedek bronkodilatör haline gelmifltir. Dahaetkin ve yan etkileri daha az olan yeni inhale bronkodilatörlerin tedavide yer almas›, teofi-linin tedavi aral›¤›n›n dar olmas› ve yan etkilerinin yeni bronkodilatörlerden daha fazla ol-mas› bu ilginin azalmas›na neden olan faktörlerdir. Ancak son y›llarda teofilinin anti-enf-lamatuar ve immunmodülatör etkisinden bahsedilmesiyle birlikte azalan ilgi tekrar canlan-m›flt›r ve tedavideki rolü yeniden tart›fl›lmaktad›r. Bu yaz›da teofilinden ve KOAH tedavi-sindeki yerinden bahsedilecektir.

TEOF‹L‹N‹N ETK‹LER‹ VE ETK‹ MEKAN‹ZMALARI

KOAH tedavisinde teofilinin bronkodilatör etkisi yan›nda di¤er etkilerinden de faydalan›-l›r (Tablo 1) (1-5). Teofilin fosfodiesteraz aktivitesini nonselektif olarak inhibe ederek düzkas relaksasyonu yapar (6). Fosfodiesteraz inhibisyonu ayn› zamanda nötrofilik enflamas-yonun ve tumör nekroz faktör-· düzeyinin azalmas›nda da etkili olmaktad›r (6-8). Teofilinhavayolundaki epitel hücresinden su transportunu sa¤layarak ve siliyer vuru s›kl›¤›n› art›-rarak mukosiliyer klirens mekanizmas›n› olumlu yönde etkiler (9). Ayr›ca transmembrankalsiyum hareketiyle diyafragma kontraksiyonunu art›r›r (2,3,10). Son y›llarda teofilinindüflük plazma konsantrasyonunda histon deasetilaz aktivitesini art›rarak anti-enflamatuaretki yaratt›¤› ispatlanm›flt›r (8,11-14). Teofilinin solunum merkezini uyar›c› özelli¤i oldu¤uda bilinmektedir (15).

Teofilinin etki mekanizmalar› yeterince aç›kde¤ildir (13). Çeflitli moleküler mekanizmalarileri sürülmüfltür (Tablo 2). Bu moleküler me-kanizmalar›n bir ço¤u yüksek teofilin konsan-trasyonlar›nda gerçekleflmektedir (>20mg/L).Teofilinin klinik faydalar› ve anti-enflamatuaretkileri ise daha düflük plazma konsantras-yonlar›nda gerçekleflir (5-10mg/L).

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA TEOF‹L‹N

Esen KIYAN

160

Tablo 1. Teofilinin etkileri

-Bronkodilatasyon-Anti-enflamatuar etki-Mukosiliyer klirensde art›fl-Diyafragma kontraksiyonunda art›fl-Solunum merkezini uyar›c› etki-Pulmoner vasodilatasyon-Sa¤ ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda art›fl

DOZ, UYGULAMA VE YAN ETK‹LER

Teofilin oral veya parenteral kullan›labilir. ‹ntravenöz uygulama için hasta daha öncedenteofilin kullanm›yorsa 5-6mg/kg yükleme dozu 30 dakikal›k bir sürede uygulan›r ve idameolarak 0.5mg/kg/saat dozunda devam edilir. Aminofilin dozu teofilin/0.8 olacak flekildeayarlan›r. Hasta stabillefltikten sonra intravenöz teofilin oral forma geçilerek devam edilir.Oral teofilinler 10mg/kg/gün dozunda bafllan›r ve serum düzeyine göre doz ayarlamas›yap›l›r. Genellikle tedavinin 2-12. haftalar› aras›nda stabil serum düzeyine ulafl›lmaktad›r.Kan teofilin düzeyi istenilen serum düzeyine ulafl›lsa bile 6-12 ay gibi belli aral›klarlakon-trol edilmelidir. Serum düzeyi, etkileyen ilaçlar veya hastal›klar gibi özel durumlarda ise da-ha s›k kontrol edilmelidir. Doz ayar› yap›l›rken teofilinin ya¤l› dokularda absorbe olmad›¤›unutulmamal›d›r ve doz hesab› için ya¤s›z vücut kitlesi kullan›lmal›d›r. Tedavide yavafl sa-l›n›ml› preparatlar oldukça kullan›fll›d›r. Bu preparatlar yavafl sal›n›mlar› nedeniyle daha azyan etkiye sahiptirler.

Teofilinin teröpatik aral›¤› dar oldu¤u için toksik etkiler aç›s›ndan dikkatli olmak gerekir.Teröpatik aral›ktaki dozlarda bile toksik etkilere neden olabilece¤i unutulmamal›d›r (16).Bu nedenle teofilin kullanan tüm hastalarda serum teofilin düzeyi bak›lmal›d›r. Teofilin dü-zeyi için kan örne¤i ilac›n zirve emilim döneminde al›nmal›d›r. Yavafl sal›n›ml› teofilin kul-lananlarda sabah dozundan 5-9 saat sonra ölçüm yap›lmal›d›r.

En uygun serum teofilin düzeyi 10-12mg/L aras›ndad›r (17). Bronkodilatör etkinlik se-rum teofilin düzeyi >10mg/L ile sa¤lan›rken, 20mg/L üzerindeki düzeylerde yan etkilerortaya ç›kar (>20mg/L için bulant› ve kusma, >25mg/L için kardiyak aritmiler, >30mg/Liçin konvulziyon). Son y›llarda ise serum teofilin düzeyinin 5-15mg/L aras›nda tutulmas›önerilmektedir. Teofilin karaci¤erde sitokrom p450 sistemi taraf›ndan metabolize olur.Baz› faktörler teofilinin karaci¤erdeki metabolizmas›n› etkiler. Bu nedenle ayn› dozlarda ki-fliler aras›nda farkl› serum düzeyleri olabilece¤i unutulmamal›d›r.

Teofilinin yan etkileri serum konsantrasyonuna ba¤l›d›r ve yan etkiler yafll›larda daha be-lirgindir (18,19). En s›k görülen yan etkiler gastrointestinal sisteme aittir (bulant›, kusma).Di¤er s›k yan etkiler ise bafla¤r›s›, diürez, aritmi ve epileptik nöbetlerdir. Toksisitenin or-taya ç›kmas›nda genetik yatk›nl›k da etkilidir. ‹leri yafll› kiflilerde, kalp, akci¤er ve karaci-¤er hastal›¤› olanlar, aritmisi olanlar yan etkiler aç›s›ndan yak›n takip edilmelidirler.

Teofilin toksisitesi akut veya kronik olabilir.A¤›r teofilin toksisitesi rekürran epileptik nö-betler, hipotansiyon ve hayat› tehdit ediciaritmiler nedeniyle ciddi morbidite ve morta-liteye neden olabilir (20-22). Epileptik atak-lar genellikle serum düzeyi 25mg/L üzerin-de ortaya ç›kar. Akut toksisite de ise epilep-tik atak riski daha düflüktür. Hipokalemi, hi-pomagnezemi, hipopatassemi, hiperkalse-mi, hiperglisemi ve respiratuar alkaloz varl›-¤›nda teofilinin kardiyak yan etkileri (özellik-

Tablo 2. Teofilinin etki mekanizmalar› (13)

Nonselektif fosfodiesteraz inhibisyonuAdenozin reseptör antagonizmas›Hücre içi kalsiyum sal›n›m›n›n inhibisyonuHiston deasetilaz aktivitesinde art›fl (kortikosteroidetkinli¤inde art›fl)Interlökin-10 sal›n›m›nda art›flKatekolamin sal›n›m›n›n uyar›lmas›Prostaglandinler ve TNF-α mediyatörlerinin inhi-bisyonu Nükleer faktör kappa B inhibisyonuApoptozisde art›fl

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Teofilin 161

le tafliaritmiler) artar. Hayat› tehdit eden ciddi toksisite söz konusu ise hemodiyaliz veyahemoperfüzyon düflünülmelidir.

Kan teofilin düzeylerini etkileyen faktörler

Çeflitli faktörler ve ilaçlar kan teofilin düzeyini art›r›r veya azalt›rlar (Tablo 3) (19). Bu fak-törler çok iyi bilinmeli ve flüpheli durumlarda seum teofilin düzeyi mutlaka kontrol edilme-lidir.

Teofilinin KOAH’daki fonksiyonel bozukluklar üzerine etkisi

Teofilinin KOAH’daki fonksiyonel bozukluklar üzerine etkisini de¤erlendiren çal›flmalardaparametre olarak genellikle solunum fonksiyonlar›, arter kan gazlar›, dispne skoru, yaflamkalitesi ve egzersiz kapasitesi de¤erlendirilmifltir. Alevlenmeler ve mortalite üzerine etkisiy-le ilgili çal›flma yok denecek kadar azd›r.

Teofilin bronkodilatasyon yaparak hiperinflasyonu ve dispneyi azalt›r. Ayr›ca gaz al›flveri-flinde, solunum fonksiyonlar›nda (FEV1) ve solunum kas gücünde düzelme sa¤lar (1,15,23-33). Pulmoner arter bas›nc›n›, pulmoner vasküler direnci, sa¤ ve sol ventriküler diyas-tol sonu bas›nc› azaltarak, ejeksiyon fraksiyonunu ve kardiyak indeksi art›rarak egzersiz ka-pasitesini art›r›r (1,26,34-36). Ayr›ca diyafragman›n ve inspiratuar kaslar›n gücünü art›r›rveya yorulmas›n› geciktirir. Ancak bu etkinin direkt teofilinden mi, solunum ifl gücündekiazalmadan m› veya solunum dürtüsündeki art›fltan m› kaynakland›¤› tart›flmal›d›r. Solunumkaslar› üzerine olan olumlu etkileri kas yorgunlu¤unun belirginleflti¤i a¤›r KOAH’l› olgular-da daha anlaml›d›r. Teofilin yaflam kalitesinde de düzelmeye neden olur (10).

Teofilinin KOAH tedavisindeki yeri

Teofilinin KOAH’da klinik üzerine olumlu etkilerine ra¤men tedavideki yeri tart›flmal›d›r.Geliflmifl ülkelerde ve uluslararas› k›lavuzlarda KOAH tedavisinde yedek bronkodilatör ola-rak kullan›lmas›na ra¤men ucuz olmas›, kolay ulafl›labilir olmas› ve oral kullan›labilmesi gi-bi avantajlar› nedeniyle birçok ülkede s›kl›kla tercih edilmektedir.

Ram ve arkadafllar› taraf›ndan 2005 y›l›nda yay›nlanan meta-analizde baz› KOAH‘l› has-talarda teofilinin faydal› oldu¤u gösterilmifltir (20). Stabil KOAH’da yap›lan çal›flmalardateofilin ile FEV1 ve vital kapasitede anlaml› düzelme sa¤lanm›flt›r (1,27,38). Ancak teofi-lin B2 agonistler ve antikolinerjiklerle karfl›laflt›r›ld›¤›nda daha zay›f bir bronkodilatör etki-ye sahiptir ve bu etki doza ba¤›ml›d›r (39,40). Antikolinerjikler FEV1 de %31’lik art›fla ne-den olurken teofilin ile bu art›fl %17’dir (40). Bu etki teofilinin baflka bir bronkodilatörlekombine edildi¤i durumlarda (inhale B2 agonist veya antikolinerjik) daha da belirgindir

Tablo 3. Teofilin klerensini etkileyen durumlar

Artm›fl teofilin klirensi Azalm›fl teofilin klirensiEnzim inhibisyonu (Rifampisin, antikonvulzan ilaçlar, etanol) Enzim inhibisyonu (eritromisin, kinolonlar,simetidin, allopürinol, do¤um kontrol hap›)Sigara içimi Konjestif kalp yetersizli¤i, karaci¤er hastal›¤›Yüksek protein-düflük karbonhidratl› diyet Hipoksemi, solunumsal asidozÇocukluk ça¤› ‹leri yafl

Pnömoni, viral enfeksiyonlar, afl›lanma

162 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Teofilin

(41,42). Teofilin kullanan a¤›r KOAH hasta-lar›nda teofilinin kesilmesiyle semptomlar›nartt›¤› gösterilmifltir (26). Ayr›ca gece semp-tomlar› olan hastalarda yararl›d›r (43). Siste-mik kullan›m› nedeniyle küçük havayollar›n-da daha etkili olarak hiperenflasyonu ve do-lay›s› ile dispneyi azaltmaktad›r (33).

Günümüzdeki yaklafl›m yan etkileri nedeniyle teofilinin daha çok düzenli inhale bronkodi-latör (B2 agonist ve antikolinerjik) kullan›m›na ra¤men kontrol alt›na al›namayan orta, a¤›rve çok a¤›r KOAH olgular›nda yedek bronkodilatör tercih edilmesi fleklindedir (44).

Teofilin ve kombinasyon tedavisi

Oral teofilin y›llard›r k›sa etkili B2 agonistlerle veya k›sa etkili antikolinerjiklerle kombinekullan›lmaktad›r (25,41,44). K›sa veya uzun etkili inhale bronkodilatörlerle teofilinin kom-bine edildi¤i durumlarda FEV1’de, arter kan gazlar›nda ve semptomlarda tek ilaca göre an-laml› düzelme sa¤lanmakta, ancak baflta bulant› olmak üzere yan etkilerde de art›fl olmak-tad›r (20,32,36,39,41,44- 49).

ZuWallack ve arkadafllar›n›n randomize, çift kör, plasebo kontrollü çal›flmalar›nda (salme-terol+teofilin grubu, salmeterol grubu ve teofilin grubu; n=943) FEV1 ve FVC art›fl›, disp-nede ve yaflam kalitesinde düzelme kombinasyon grubunda anlaml› olarak daha fazla bu-lunmufltur (41). Yan etkiler ise (özellikle gastrointestinal yan etkiler) tek bafl›na teofilin vekombinasyon tedavisi alan gruplarda daha s›k saptanm›fl. Bellia ve arkadafllar›n›n çal›fl-mas›nda (oxitropium+teofilin vs teofilin vs oxitropium) FEV1 ve FVC’deki art›fl kombinas-yon grubunda anlaml› olarak daha fazla saptanm›flt›r (48). Nishimura ve arkadafllar›n›nrandomize, çift kör, plasebo kontrollü çal›flmalar›nda (teofilin+salbutamol+ipratropium vssalbutamol+ipratropium; n=24) FEV1 art›fl› teofilin kombinasyonu alan grupta daha an-laml› bulunmufltur (25) .

Teofilin içeren kombinasyonlar›nalevlenmeler ve mortalite üzerine etkisiyle ilgili veriler ye-tersizdir (37).

KOAH ALEVLENMELER‹ VE TEOF‹L‹N

Literatür bilgisi teofilinin hafif ve orta fliddetteki alevlenmelerde kullan›m›n› destekleme-mektedir (50-53). Ancak bronkodilatör ve steroidlerin yeterli olmad›¤› a¤›r alevlenmeler-de teoflinin faydal› olabilece¤ini gösteren çal›flmalar vard›r (54).

Tablo 4. KOAH’da teofilinin klinik sonuçlar üzer-ine etkileri ve kan›t düzeyleri (37).

FEV1’de art›fl (A )Dispnede azalma (B)Yaflam kalitesinde art›fl (B)Egzersiz kapasitesinde art›fl (B)

Tablo 5. Teofilin içeren kombinasyon tedavilerinin monoterapiyle karfl›laflt›r›lmas›

SFT Semptom Alevlenme Mortalite Yan etki

KEBA+Teofilin ↑ ↓ +/- +/-

UEBA+Teofilin ↑ ↓ ? ? +/-

Antikolinerjik+Teofilin ↑ ↓ ? ? +/-

KEBA: K›sa etkili B2 agonistUEBA: Uzun etkili B2 agonist


Teofilin ve histon deasetilaz aktivasyonu

Steroid glukokortikoid reseptörlerine ba¤lanarak histon deasetilaz (HDAC) aktivitesini dü-zeltir. HDAC aktivitesi art›nca histon asetilasyonu ve bunun sonucu geliflen enflamatuargen transkripsiyonu bask›lan›r. KOAH hastalar›nda artan oksidatif stres ve sigara HDACaktivitesini belirgin olarak azalt›r (14). Bu nedenle KOAH’da steroidlerin anti-enflamatuaretkilerine karfl› bir direnç oldu¤u düflünülmektedir. Teofilin histon deasetilaz aktivatörüdür.Düflük konsantrasyonlarda (10-6 mol/L) HDAC aktivitesini art›rarak enflamatuar gen eks-presyonunu bask›lar. Klinik çal›flmalarla KOAH’da düflük doz teofil (plazma konsantrasyo-nu 5-10mg/L) ile kortikosteroid yan›t›nda art›fl oldu¤u gösterilmifltir (55). Düflük anti-enf-lamatuar etkiye sahip olan teofilin kortikosteroidlerin etkisini 100 ile 1000 kat art›rabilir.Teofilinin bu etkiyi nas›l sa¤lad›¤› tam olarak bilinmemekle birlikte PDE inhibisyonu veadenozin antagonizmas›n›n bu etkide rollerinin olmad›¤› ileri sürülmektedir. KOAH’l› 16olguda randomize çal›flmada oral yavafl sal›n›ml› teofilinin nötrofil infiltrasyonunu inhalekortikosteroidlerden daha fazla azaltt›¤› gösterilmifltir (56). Bu nedenle teofilinin anti-enf-lamatuar etkisinin steroid rezistans› olan KOAH hastalar›nda veya s›k alevlenmeleri olan-larda faydal› olabilece¤i düflünülmektedir.

KOAH’da selektif fosfodiesteraz-4 inhibitörleri

KOAH’da inhale kortikosteroidlerin solunum fonksiyonlar›n› düzeltti¤i ve mortaliteyi azalt-t›¤› gösterilememifltir. Bu nedenle yeni anti-enflamatuar ilaçlara yönelik çal›flmalara a¤›r-l›k verilmifltir. Bu ilaçlar›n bir grubunu selektif fosfodiesteraz-4 (PDE4) inhibitörleri olufltur-maktad›r.

PDE izoenzimleri içerisinde bronkodilatasyon ve enflamasyon kontrolü sa¤layan siklik AMPiçin en yüksek duyarl›l›¤a sahip olan PDE4’dür. PDE4 siklik AMP’yi inaktive ederek pro-enflamatuar kaskad› bafllat›r. Teröpatik aral›ktaki teofilin total PDE aktivitesini ancak %5-10 düzeyinde inhibe eder.Ayr›ca teröpatik aral›¤› dar oldu¤u için yan etkiler aç›s›ndan daproblemli bir ilaçt›r. Bu nedenle hem daha etkili anti-enflamatuar özelli¤e sahip hem de yanetkileri daha az olan selektif PDE4 inhibitörleri araflt›r›lm›flt›r. Birinci generasyon PDE4 in-hibitörlerinin (rolipram) belirgin yan etkileri (özellikle bulant› ve kusma) olmas› nedeniyle vedaha potent anti-enflamatuar etki sa¤lamak amac›yla ikinci generasyon PDE4 inhibitörleri(cilomilast, roflumilast, piclamilast) gelifltirilmifltir. K›sa dönem çal›flmalarda ikinci generas-yon ilaçlar›n in vitro ve in vivo anti-enflamatuar etkiye sahip oldu¤u ve bu etkilerin teofilingibi nonselektif PDE inhibitörlerinden daha belirgin oldu¤u gösterilmifltir (57,58).Ancak do-za ba¤›ml› yan etkileri nedeniyle uygulamada problemler vard›r. Bu ilaçlar›n güvenilirliklerive KOAH’daki etkileri aç›s›ndan uzun dönem çal›flmalar›na ihtiyaç vard›r.

ULUSLARARASI REHBERLERDE TEOF‹L‹N‹N YER‹

Uluslararas› KOAH klavuzlar›nda teofilin yedek bronkodilatör olarak kabul edilmektedir.

NICE raporu 2004 (National Institute of Clinical Excellence): Teofilinin di¤er tedavilereyan›t vermeyen hastalarda kullan›lmas› önerilmifltir.

ATS-ERS raporu 2004 (American Thoracic Society- European Respiratory Society TaskForce): Teofilinin stabil dönemde ve ataklarda kullan›labilece¤i, ancak yan etkileri nede-niyle dikkatli olunmas› gerekti¤i vurgulanm›flt›r.


GOLD klavuzu 2006 (Global Initiative for Obstructive Lung Disease): Teofilinin KOAH’daetkili oldu¤u ancak yan etkileri nedeniyle öncelikli olarak B2 agonistlerin ve antikolinerjik-lerin tercih edilmesi gerekti¤i belirtilmifltir.

Sonuç olarak teofilin KOAH hastalar›nda olumlu etkilere sahiptir. Bu etkiler inhale di¤erbronkodilatörlerle kombine edildi¤i zaman artmaktad›r. Oral kullan›m, kolay ulafl›labilir ol-mas› ve ucuz olmas› avantajlar›d›r. Dezavantajlar› ise teröpatik indeksinin dar olmas› ve ba-z› durumlarda yan etkilerinin artmas›d›r. Uluslararas› klavuzlarda inhale B2 agonistlerdenve antikolinerjiklerden sonra kullan›lmas› önerilmektedir. Ancak son y›llarda teofilinin an-ti-enflamatuar etkisi di¤er etkilerinden daha ön plana ç›km›flt›r. Anti-enflamatuar etkinindüflük dozlarda ortaya ç›kmas›, bu dozlarda yan etkiler ve ilaç etkilefliminin de az olmas›ve ilaç düzeyi monitorizasyonu gerektirmemesi teofiline olan ilgiyi art›rm›flt›r. Kaynaklar1. McKay SE, Howie CA, Thomson AH, et al. Value of theophylline treatment in patients handicap-

ped by chronic obstructive lung disease. Thorax 1993; 48: 227-32.2. Aubier M. Pharmacotherapy of respiratory muscles. Clin Chest Med 1988; 9: 311-24.3. Moxham J. Aminophylline and the respiratory muscles: an alternative view. Clin Chest Med 1988;

9:235-36.4. Murciano D, Auclair MH, Pariente R, Aubier M. A randomised, controlled trial of theophylline in pa-

tients with severe obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1989; 320:1521-5.5. Taylor DR, Buick B, Kinney C, et al. The efficacy of orally administered theophylline, inhaled salbu-

tamol, and a combination of the two as chronic therapy in the management of chronic bronchitiswith reversible air-flow obstruction. Am Rev Respir Dis 1985; 131:747-51.

6. Rabe KF, Magnussen H, Dent G. Theophylline and selective PDE inhibitors as bronchodilators andsmooth muscle relaxants. Eur Respir J 1999; 8:637-42.

7. Liboshi H, Ashitani J, Katoh S, Sano A. Long-term treatment with theophylline reduces neutrophils,interleukin-8 and tumor necrosis factor-alpha in the sputum of patients with chronic obstructive pul-monary disease. Pulm Pharmacol Ther 2007; 20:46-51.

8. Culpitt S, Maziak W, Loukides S, et al. Effects of theophylline on induced sputum inflammatory in-dices in COPD patients. Am J Respir Crit Care Med 1997; 157:797.

9. Zimet I. Theophylline and mucociliary clearance. Chest 1987; 92:38-43.10. Murciano D, Aubier M, Lecocguic Y, Parients R. Effects of theophylline on diaphragmatic strenght

and fatique in patients with chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1984; 311:349-53.

11. Barnes PJ. Theophylline, new perspective for an old drug. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:813-18.

12. Kobayashi M, Nasuhara Y, Betsuyaku T, et al. Effect of low-dose theophylline on airway inflamma-tion in COPD. Repirology 2004; 9:249-54.

13. Barnes PJ. Theophylline in chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc; 2:334-39.14. Barnes PJ. Reduced histone deacetylase in COPD. Chest 2006; 129:151-5.15. Ashutosh K, Sedat M, Fragale-Jackson J. Effect of theophylline on respiratory drive in patients with

chronic obstructive pulmonary disease. J Clin Pharmacol 1997; 37:1100-7. 16. Johnston ID. Theophylline in the management of airflow obstruction. 2. Difficult drugs to use, few

clinical indications. Br Med J 1990; 300:929-31.17. Holford N, Black P, Couch R, et al. Theophylline target concentration in severe airways obstruction-10

or 20 mg/L? A radomised concentration-controlled trial. Clin Pharmacokinet 1993; 25: 495-505.18. Ramsdell J. Use of theophylline in the treatment of COPD. Chest 1995; 107: 206-209.19. Polatl› M. KOAH’da teofilin kullan›m›. S Saryal, T Ac›can, A Kaya (editörler). Güncel Bigilerle KO-

AH’da farmakolojik tedavi. Ankara. Poyraz T›bbi Yay›nc›l›k, 2007: 135-142. 20. Ram FS, Jardin JR, Atallah A, et al. Efficacy of theophylline in people with stable chronic obstruc-

tive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. Respir Med 2005; 99: 135-44.


21. Sessler CN. Theophylline toxicity: Clinical features of 116 consecutive cases. Am J Med 1990; 88:67-76.

22. Shannon M. Life-threatening events after theophylline overdose. Arch Intern Med 1999; 159:989-94.23. Umut S, Gemicio¤lu B, Yildirim N, et al. Effect of theophylline in chronic obstructive lung disease.

Int J Clin Pharm Ther Toxicol 1992; 30: 149-52.24. Spinelli A, Fanelli A, Gorini M, et al. Control of breathing in patients with COPD: Response to ba-

miphylline. Respiration 1991; 58:241-8.25. Nishimura K, Koyama H, Ikeda A, et al. The additive effect of theophylline on a high dose combi-

nation of inhaled salbutamol and ipratropium bromide in stable COPD. Chest 1995; 107:718-23.26. Kirsten DK, Wegner RE, Jorres RA, Magnussen H. Effects of theophylline withdrawal in severe

COPD. Chest 1993; 104: 1101-7.27. Vaz Fragoso CA, Miller MA. Review of the clinical efficacy of theophylline in the treatment of

COPD. Am Rev Respir Dis 1993; 147:40-7.28. Murciano D, Auclair MH, Pariente R, Aubier M. A randomized, controlled trial of theophylline in pa-

tients with severe chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1989; 320:1521-5.29. Mahler DA, Matthay RA, Snyder PE, et al. Sustained-release theophylline reduces dyspnea in non-

reversible obstructive airway disease. Am Rev Respir Dis 1985; 131:22-5.30. Guyatt GH, Townsend M, Pugsley SO, et al. Bronchodilators in chronic air-flow limitation. Effects

on airway function, exercise capacity, and quality of life. Am Rev Respir Dis 1987; 135:1069-74.31. Man GC, Chapman KR, Ali SH, Darke AC. Sleep quality and nocturnal respiratory function with

once-daily theophylline and inhaled salbutamol in patients with COPD. Chest 1996; 110: 648-53.32. Thomas P, Pugsley JA, Stewart JH. Theophylline and salbutamol improve pulmonary function in

patients with irreversible chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1992; 101:160-5.33. Chrystyn H, Mulley BA, Peake MD. Dose response relation to oral theophylline in severe chronic

obstructive airway disease. BMJ 1988; 297: 1506-10.34. Mahon JL, Laupacis A, Hodder RV, et al. Theophylline for irreversible chronic airflow limitation: A

randomized study comparing n of 1 trials to Standard practice. Chest 1999; 115:38-48.35. Fink G, Kaye C, Sulkes J, et al. Effect of theophylline on exercise performance in patients with se-

vere COPD. Thorax 1994; 49:332-4.36. Tsukino M, Nishimura K, Ikeda A, et al. Effect of theophylline and ipratropium bromide on exerci-

se performance in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998; 53:269-73

37. Celi BR, MacNee. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary ofthe ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23:932-46.

38. Karpel JP, Kotch A, Zinny M, et al. A comparison of inhaled ipratropium, oral theophylline plus inhaledB-agonist, and the combination of all three in patients with COPD. Chest 1994; 105:1089-94.

39. Filuk RB, Easton PA, Anthonisen NR. Responses to large doses of salbutamol and theophylline inpatients with chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1992; 101:160-5.

40. Bleecker ER, Britt EJ. Acute bronchodilating effects of ipratropium bromide and theophylline inchronic obstructive pulmonary disease. Am J Med 1991; 91:24-7

41. ZuWallack RL, Mahler DA, Reilly D, et al. Salmeterol plus theophylline combination therapy in thetreatment of COPD. Chest 2001; 119:1661-70.

42. Nishimura K, Koyama H, Ikeda A, Izumi T. Is oral theophylline effective in combination with bothinhaled anticholinergic agent and inhaled beta 2-agonist in the treatment of stable COPD. Chest1993; 104:179-84.

43. Martin RJ, Pak J. Overnight theophylline concentrations and effects on sleep and lung function inchronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992; 145:540-4.

44. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD): Global strategy for the diagnosis, ma-nagement, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease NHLBI/WHO Workshop Re-port, www.goldcopd.com 2006.

45. Cazzola M, Gabriella MM. The additive effect of theophylline on a combination of formeterol and ti-otropium in stable COPD: A pilot study. Respir Med 2007; 101:957-62.


46. Donohue JF. Combination therapy for chronic obstructive pulmonary disease. Proc Am Thorac Soc2005; 2:272-81.

47. Sin DD, McAlister FA, Man SF, Anthonisen NR. Contemporary management of chronic obstructi-ve pulmonary disease: scientific review. JAMA 2003; 290:2301-12.

48. Bellia V, Foresi A, Bianco S, et al. BREATH Italian Study Group. Efficacy and safety of oxitropiumbromide, theophylline and their combination in COPD patients: a double-blind, randomized, multi-centre study (BREATH Trial). Respir Med 2002; 96:881-9.

49. Y›ld›z F, Basyi¤it I, Yildirim E, Boyaci H, Ilgazli A. Different bronchodilator combinations have simi-lar effects on health status in COPD. Pulm Pharm Therap 2006; 19:101-6.

50. Barr RG, Rowe BH, Camargo CA. Methylxanthines for exacerbations of chronic obstructive pulmo-nary disease: meta-analysis of randomised trials. BMJ 2003; 327:643

51. Barr RG, Rowe BH, Camargo CA. Methylxanthines for exacerbations of chronic obstructive pulmo-nary disease. Cochrane Datanbase Syst Rev 2003; CD002168

52. Snow V, Lascher S, Mottur-Pilson C. Evidence bas efor management of acute exacerbations of chro-nic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 2001; 134:595-9.

53. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical quideline on management of chronic obs-tructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004; 59: 39-130.

54. Duffy N, Walker P, Diamantea F, et al. Intravenous aminophylline in patients admitted to hospitalwith non-acidotic exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomisedcontrolled trial. Thorax 2005; 60:713-7.

55. Cosio BG, Tsaprouni L, Ito K, et al. Theophylline restores histone deacetylase activity and steroidresponses in COPD macrophages. J Exp Med 2004; 200:689-95.

56. Hirano T, Yamagata T, Gohda M, et al. Inhibition of reactive nitrogen species production in COPDairways: comparison of inhaled corticosteroid and oral theophylline. Thorax 2006; 61:761-6.

57. Soto FJ, Hanania NA. Selective phosphodiesterase-4 inhibitors in chronic obstructive lung disease.Curr Opin Pulm Med 2005; 11:129-34.

58. Chung KF. Phosphodiesterase inhibitors in airway disease. Eur J Pharmacol 2006; 533:110-17.


Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›, havayollar›n›n inflamasyonu ile seyreden genellikle iler-leyici, k›smen reverzibl, ancak önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastal›kt›r. Tüm dünyada2020 y›l›nda üçüncü ölüm nedeni olarak karfl›m›za ç›kmas› beklenmektedir (1). Bu neden-le KOAH bugün için en önemli mortalite ve morbidite nedenidir. KOAH’da ilaç tedavisi-nin amac›; bronkodilatasyonun sa¤lanmas›, inflamasyonun bask›lanmas›, ataklar›n önlen-mesi, yaflam kalitesinin art›r›lmas› ve mortalitenin azalt›lmas›d›r. Bugün için hastal›¤›n iler-leyici gidiflini durduran ve sa¤kal›m› art›rd›¤› kesin olarak kan›tlanm›fl etkili yöntemler; si-garan›n b›rak›lmas› ve istirahat halinde hipoksemik olan hastalarda oksijen tedavisidir (2).Yaflam kalitesini art›ran en önemli tedavi modalitesi ise pulmoner rehabilitasyondur. KOAH, havayollar›n›n inflamasyonu, havayolu obstrüksiyonu, mukosiliyer klirensin bozul-mas› ve yap›sal de¤iflikliklerle karakterize birçok komponenti olan bir hastal›kt›r. KOAH’›npatogenezinde, havayolu inflamasyonun rol oynad›¤› bilinmektedir. Sigara duman› gibi za-rarl› gazlar›n ve partiküllerin kronik inhalasyonu sonucu akci¤erlerde anormal inflamatu-var yan›t ortaya ç›kar. KOAH’da geliflen inflamasyonda T lenfositler (özellikle CD8 T len-fositler), makrofajlar ve nötrofiller önemli rol almaktad›r. Ayr›ca, lökotrien B4, IL-8 ve tü-mör nekroz faktör alfa (TNF-α) gibi inflamatuvar medyatörler de nötrofillerin kemotaksisi-ne neden olur. Sonuçta nötrofilik alveolit geliflmekte ve oksidan madde oluflumu artmak-tad›r. Havayolu epiteli ve makrofajlardan sal›nan mediyatörler sonucu hastal›¤›n karakte-ristik bulgular› olan mukus hipersekresyonu, elastin-kollajen çat›s›n›n proteolitik y›k›m›, ha-vayolu düz kaslar›nda fibrozisten oluflan irreverzibl ve reverzibl olaylar oluflmaktad›r. Sta-bil KOAH’l› olgularda eozinofil say›s› ataklar d›fl›nda düflüktür (3). KOAH’›n erken dönem-lerinde bile, özellikle küçük havayollar›nda belirgin olan bu inflamatuvar süreç hastal›¤›nilerlemesi ile daha da artmaktad›r. Bu nedenle, erken dönemde havayollar›nda oluflan buinflamasyonun antiinflamatuvar ajanlar ile tedavi edilerek hastal›¤›n ilerlemesinin engellen-mesi amaçlanmaktad›r (4). Bugün için stabil KOAH tedavisinde uzun etkili beta 2 agonistve / veya uzun etkili antikolinerjikler kullan›lmaktad›r. Hastal›¤›n a¤›rl›¤›na paralel olarakda basamak tedavisi uygulanmaktad›r. Bu ilaçlar›n uzun bir bronkodilatasyon sa¤lad›klar›,noktürnal semptomlar› azaltt›klar›, solunum fonksiyonlar›nda ve yaflam kalitesinde iyilefl-

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA ‹NHALE KORT‹KOSTERO‹DLER

Ertürk ERD‹NÇ, Alev GÜRGÜN

168

meye neden olduklar› bilinmektedir (5,6). Bu tedavi ile semptomatik iyileflme sa¤lanmaktaancak altta yatan esas patoloji olan inflamasyon tedavi edilememektedir. KOAH’da antiinf-lamatuvar olarak uygulanan oral kortikosteroidlerin, semptomlar› azaltt›¤› ve özellikle atak-larda olmak üzere prognozu iyilefltirdi¤i bilinmektedir. Ancak bu ilaçlar›n ciddi sistemik yanetkileri, uzun süre kullan›mlar›n› engellemektedir. Bu nedenle, son y›llarda KOAH tedavi-sinde inhale steroidlerin yeri ile ilgili çal›flmalarla konu ayd›nlat›lmaya çal›fl›lmaktad›r.

Glukokortikoidler, gen transkripsiyonuna ba¤l› olarak pek çok sitokin ve proteini azalta-rak güçlü immunsupresif ve antiinflamatuvar etki olufltururlar. Antiinflamatuvar etkileri bü-yük oranda glukokortikoid reseptörleri ile gerçekleflmektedir. Bu reseptörler, steroid-hor-mon-reseptör ailesinden proteinlerdir ve hücre sitozol yap›s›nda bulunmaktad›r. Kortikos-teroid molekülleri bu reseptörlere ba¤lan›r ve steroid-reseptör kompleksi oluflturarak hüc-re nükleusuna hareket eder. Hücre nükleusunda, steroid-reseptör kompleksi glukokortiko-id reseptör elementlerine ba¤lan›r ve ‘transaktivasyon’ ad› verilen gen transkripsiyonunuazaltan ya da art›ran olay› bafllat›r (7). Buna ek olarak, steroid-reseptör kompleksi, ‘aktiveedici protein-1’ ve ‘nükleer faktör kapa B’ gibi hücre içi transkripsiyon faktörleri ile direktetkileflir ve bu faktörlerin yol açt›¤› inflamasyonu direkt olarak bask›lar. Bu olaylar, hücrenükleusunda kromatin a¤›n›n aç›larak inflamatuvar sinyallerin oluflmas›n› önleyen ‘histondeasetilaz (HDA)’ ile h›zland›r›lmaktad›r. KOAH’l› olgular›n akci¤erlerinde, HDA ve gluko-kortikoid reseptör ekspresyonunda azalma vard›r (8). Ast›mdaki eozinofilik inflamasyonuninhale kortikosteroidler ile tamamen kontrol alt›na al›nmas›na ra¤men KOAH’da ast›m-dan farkl› olarak, nötrofilik bir inflamasyon hakimdir. Bu nedenle her KOAH’l› olguda ya-rar sa¤lamayaca¤› yönünde düflünceler vard›r. Bu düflünceye gerekçe olarak, kortikoste-roidlerin nötrofil apoptozisini önledi¤i böylece nötrofillerin yaflam süresini art›rd›¤› ve inf-lamasyonun devam›na neden oldu¤u öne sürülmektedir. Kortikosteroidlerin nötrofil ya-flam süresini uzatt›¤›na dair kan›tlar olmas›na ra¤men, nötrofil hareket ve migrasyonunude¤ifltirdi¤i ve böylece antiinflamatuvar etkilerinin çok daha belirgin oldu¤una dair güçlükan›tlar da bulunmaktad›r (9). Bu etkileri de, daha çok potent nötrofil kemotaktik stimula-törü olan IL-8’in kortikosteroidlerle bask›lanmas›na ba¤lanmaktad›r (10). Patel ve arkadafl-lar›n›n çal›flmas›nda (11), inhale kortikosteroid tedavi alan olgular›n bronfliyal hücrelerindeIL-8 ekspresyonunda % 35, IL-6 ekspresyonunda ise % 27 oran›nda azalma saptanm›fl-t›r. ‹nhale kortikosteroidler ayr›ca balgam lenfosit, total hücre say›s› ve eozinofillerinde deazalmaya neden olmufltur (12). Hafif KOAH’l› olgular›n % 60-85’inde havayolu afl›r›du-yarl›l›¤› bulunmaktad›r. Havayolu afl›r› duyarl›l›¤›n›n; wheezing, kronik öksürük, dispne,artm›fl akci¤er fonksiyon kayb›, mikrovasküler anjina, sol ventrikül kardiyak disfonksiyonve en önemlisi KOAH’la iliflkili olsun ya da olmas›n her tür mortalite ile iliflkili oldu¤u bu-lunmufltur (13,14). ‹nhale kortikosteroidlerin ayr›ca sistemik inflamasyonu bask›lad›klar› dabilinmektedir. Sin ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda, stabil KOAH’l› olgularda inhale korti-kosteroidlerin kesilmesi ile C-reaktif protein (CRP) düzeylerinde art›fl saptanmas›na ra¤-men, iki haftal›k günde 1000 μg fluticasone tedavisi ile CRP düzeylerinde %50 oran›ndaazalma sa¤lanabilmifltir (15). Kortikosteroidlerin havayollar›na selektif etki göstermesi velokal etkilerinin olmas› lipofilik özellikleri ile yak›ndan iliflkilidir. Havayollar›nda, sistemikkompartmana göre en az on kat daha yüksek konsantrasyonda bulunurlar. Lipofilik özel-likleri; akci¤er dokusuna h›zla emilimine, burada birikmesine, glukokortikoid reseptör ak-tivitesine ve karaci¤erde inaktivasyonuna olanak sa¤lar. ‹nhalasyonu takiben oral yolla

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda ‹nhale Kortikosteroidler 169

gastrointestinal sistemden veya akci¤er kan dolafl›m›na kar›flarak iki yoldan az miktardasistemik etkileri olabilmektedir. Oral al›m›n hemen hemen tamam› karaci¤erden ilk geçifletkisine u¤rarken, akci¤erlerden emilenin 1/4’ü karaci¤erde inaktive olur. Ancak sistemikyan etkilerinin ortaya ç›kmas› için uzun süre gerekmektedir. ‹nhale kortikosteroidlerin ge-nelde orofarinks bölgesinde birikimine ba¤l› olarak yan etkileri ortaya ç›kmaktad›r. En s›kdisfoni, orofaringeal kandidiyazis ve öksürük görülmektedir. ‹lac›n do¤ru flekilde ve gerek-ti¤inde hava haznesi ile kullan›m› ve her kullan›mdan sonra a¤z›n çalkalanmas› ile bu is-tenmeyen etkiler kolayl›kla önlenebilmektedir (16).

Stabil KOAH tedavisinde inhale sterodilerin k›sa ve uzun süreli kullan›mlar› y›llardan bu ya-na aç›kl›k kazanmam›flt›r. Bu amaçla; çift kör, randomize ve plasebo kontrollü büyük seri-leri içeren ve yüksek dozlar›n etkinli¤ini araflt›ran çal›flmalarda son y›llarda büyük bir art›flolmufltur. ‹nhale steroidlerle ilgili ilk temel tafllar› oluflturan çal›flmalar; EUROSCOP, Ko-penhag, ISOLDE ve Kuzey Amerika Akci¤er Sa¤l›¤› Çal›flma Grubunun çal›flmalar›d›r (17).

EUROSCOP çal›flmas›nda; dokuz Avrupa ülkesinde sigara içmeyi sürdüren 65 yafl alt› sta-bil KOAH’l› olgularda üç y›l süre ile günde 800 mcg budesonid verilerek, postbronkodila-tatör FEV1 düflüflüne, alevlenme say›s›na ve yaflam kalitesine olan etkisi araflt›r›lm›flt›r. Ça-l›flma, hafif-orta KOAH’› olan 1277 hasta üzerinde yap›lm›flt›r. Terbutalin ile yap›lan re-verzibilite testinde FEV1 %10’dan daha az art›fl gösteren bu olgular›n yar›s›na plasebo uy-gulanm›fl, yar›s›na ise günde 800 mcg budesonid verilmifltir. Üç y›ll›k ortalama FEV1 dü-flüflü plasebo grubunda 180 ml, inhale steroid grubunda ise 140 ml olarak saptanm›flt›r.FEV1 deki azalma 3-6 ayl›k dönemde anlaml› iken, 9-36 ayl›k dönemde anlaml› düzeyeulaflmam›flt›r. FEV1 deki düflüflün 36 paket y›l›ndan daha az sigara içenlerde ve kad›nlar-da daha az oldu¤u gösterilmifltir. Yaflam kalitesinin de¤erlendirmesinde, budesonid gru-bunda anlaml› bir üstünlük görülmüfl ancak alevlenmeler aç›s›ndan iki grup aras›nda farksaptanmam›fl, yan etki görülmemifltir (18). Kopenhag çal›flmas›nda (Copenhagen CityLung Study), 290 stabil KOAH’l› olguda yap›lm›fl ve 6 ay boyunca 1200 mg/gün, ard›n-dan 30 ay 800 mcg/gün budesonid veya 36 ay plasebo verilen gruplardaki postbronko-dilatatör FEV1 düflüflü, alevlenme s›kl›¤›, süresi ve semptomlar aç›s›ndan anlaml› fark sap-tanmam›flt›r (17). ‹ngiltere’de 18 merkezde yap›lan ISOLDE (Inhaled Steroids in Obstruc-tive Lung Disease) çal›flmas›nda, orta-ciddi KOAH’ta inhale flutikazon propiyonat›n (FP)solunum fonksiyonlar›, alevlenme ve yaflam kalitesine olan etkisi araflt›r›lm›flt›r (19). Fluti-kazon alan grupta, FEV1 deki düflmenin ilk üç ayda daha fazla olmak üzere plasebo gru-buna k›yasla %32 daha az oldu¤u gösterilmifltir. Daha a¤›r olan olgularda ve ilk y›l içindebelirgin olmak üzere alevlenmelerde %25 oran›nda ve hastaneye yat›fl say›s›nda azalma,yaflam kalitesinde ise FP alan grupta art›fl saptanm›flt›r. EUROSCOP çal›flmas›nda, hafif-orta KOAH’l› 1200 hasta üç y›ldan fazla süre takip edilmifl ve olgular›n hepsinin sigara iç-meye devam etti¤i bildirilmifltir. ISOLDE çal›flmas›nda, inhale kortikosteroid tedavi ilepost-bronkodilatatör FEV1’de küçük fakat anlaml› düzeyde art›fl saptanm›flt›r. Ancak üç ça-l›flmada da uzun vadede, FEV1 deki kay›p inhale kortikosteroid tedavi ile önlenememifltir.Di¤er çal›flmalardan farkl› olarak, bu çal›flmada semptomlar› olan ve ortalama FEV1 de¤e-ri beklenenin %50’si olan olgular yer alm›flt›r. Akci¤er fonksiyonlar›nda ortalama 80 ml.likaz miktarda bir art›fl olmas›na ra¤men, olgular›n yaflam kalitelerinde art›fl ve semptomla-r›nda azalma saptanm›flt›r. Bu nedenle çal›flmada yer alan olgular uygulanan tedaviden ya-

170 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda ‹nhale Kortikosteroidler

rar gördüklerini bildirmifllerdir. ISOLDE çal›flmas›yla ilk defa zaman içerisinde FEV1 ile bir-likte yaflam kalitesinde de azalma oldu¤u gösterilmifltir. FEV1 de¤eri, hastal›¤›n kifliningünlük yaflam› üzerindeki etkisini ancak %5 oran›nda gösterdi¤inden, hastan›n iyilik hali-ni atak say›lar› ve yaflam kalitesi belirlemektedir.

Lung Health Study (20) çal›flmas›ndan seçilen 1116 KOAH’l› olguda, inhale kortikostero-idlerin akci¤er fonksiyonlar›ndaki kayb›, semptomlar›, morbiditeyi ve sistemik yan etkileriortaya ç›karmaks›z›n havayolu afl›r› duyarl›l›¤›n› azaltt›¤› hipotezini araflt›rmak amac›ylarandomize, plasebo kontrollü bir çal›flma yap›lm›flt›r. Yafllar› 40-69 aras›nda de¤iflen veFEV1/FVC oran› %70’in alt›nda ve FEV1 de¤eri beklenin % 30-90 aras›nda olan (ort % 64) olgulara günlük 1200 mcg triamsinolon verilmifl ve plasebo ile karfl›laflt›r›lm›fl-t›r. Çal›flma soncunda, hafif-orta KOAH’da verilen dozda inhale kortikosteroid tedavi ileFEV1 kayb›nda azalma saptanmam›fl ancak tedavi alan grupta daha az solunumsal semp-tomlar ortaya ç›km›fl ve daha az doktora baflvuru yapm›fllard›r. 9 ve 33. ayda yap›lanbronfl provokasyon testlerinde plasebo grubuna göre daha az hiperreaktivite görülmüfltür.Yan etkiler aç›s›ndan yap›lan de¤erlendirmede ise, üçüncü y›l›n sonunda kemik dansitesi-nin tedavi alan grupta belirgin olarak azald›¤› tespit edilmifltir. Randomize kontrollü çal›fl-malar inhale steroidlerin plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, atak s›kl›¤›n› % 20-25 oran›ndaazaltt›¤›n›, yaflam kalitesini iyilefltirdi¤inibildirmektedir (21). Ataklar morbidite ve yaflamkalitesi üzerinde önemli olumsuz etki gösterir, hastaneye yat›fl ve s›k baflvuruya neden ol-du¤u için ataklar›n azalt›lmas› önemli bir amaçt›r. EUROSCOP çal›flmas›nda ataklar›n flid-deti, ISOLDE çal›flmas›nda ise say›s› azalm›flt›r. Gartlebner ve arkadafllar› (22), KOAH’dainhale kortikosteroidlerin etkinli¤i ve güvenli¤ini inceleyen çal›flmalar› meta-analiz olarakde¤erlendirmifller ve ataklar, mortalite, fonksiyonel kapasite, yaflam kalitesi, yan etkilerleilgili sonuçlar› bildirmifllerdir. Ataklar üzerindeki etkileri de¤erlendiren 10 çal›flmada 4300olgu incelenmifl ve ortalama 20.8 ay takipte % 33 oran›nda azalma sa¤lanm›flt›r. Ancakbu etkiler, orta ve a¤›r KOAH’l› olgular üzerinde olumlu olarak bildirilmifl, hafif KOAH’daetkisiz oldu¤u saptanm›flt›r. Man ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda da (23), birçok büyük ça-l›flman›n sonuçlar› bildirilmifl ve rölatif olarak yüksek dozlardaki inhale kortikosteroidlerin(budesonid 800 μg/gün veya fluticasone 1000 μg/gün) ataklar› %20-30 oran›nda azaltt›-¤›, yaflam kalitesini art›rd›¤› ve inhale steroidlerin kesilmesi ile atak s›kl›¤›nda % 50 ora-n›nda artt›¤› bildirilmektedir. Sin’in derlemesinde (24) inhale kortikosteroidlerin mortaliteüzerindeki etkileri halen tart›flmal› oldu¤u bildirilmektedir. Mortalite ile ilgili yap›lm›fl alt› ça-l›flman›n dördünde, sa¤kal›m etkisi bildirilmiflken, iki çal›flmada bu etki gösterilememifltir.Bu çal›flmalar›n hepsinde, inhale kortikosteroidlerin güvenli¤ini belirleyebilmek için göz-lemsel olarak mortalite bilgileri toplanm›flt›r. ISEEC (The Inhaled Steroid Effects Evaluati-on in COPD) çal›flmas›nda, 7 randomize kontrollü çal›flman›n mortalite bilgileri derlenmifl-tir. Ortalama FEV1 de¤eri %59 alt›nda olan 5000 stabil KOAH’l› olgu, 12 ya da 48 ayboyunca ya inhale kortikosteroid ya da plasebo alm›fl ve plasebo alanlara göre, inhale kor-tikosteroid tedavi alan grupta mortalite oran›n›n % 27 oran›nda daha az oldu¤u gösteril-mifltir (25). Soriano ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda (26) ise, flutikazonun tek bafl›na ya da sal-meterol ise birlikte kullan›m›nda sa¤kal›mda art›fl bildirilmifltir. Düflük doz inhale kortikoste-roidlerin akut miyokard infarktüsü riski üzerinde de koruyucu etkisi oldu¤u bildirilmifltir. 50-200 μg/gün beklametazon veya eflde¤eri dozda inhale kortikosteroid tedavi alan 371 KO-


AH’l› olgunun izleminde, akut miyokard infarktüsü riskinin % 32 oran›nda azald›¤› gösteril-mifltir (27). Son y›llarda, EUROSCOP (European Respiratory Society Study on ChronicObstructive Pulmonary Disease) araflt›rmac›lar›, üç y›ll›k izlem süresince inhale kortikostero-id tedavi alan KOAH’l› olgularda anjina ve miyokard infarktüsü gibi kardiyovasküler olaylar-da % 40 oran›nda azalma bildirilmifllerdir (28). Kardiyovasküler olaylar›n azalt›lmas› ile KO-AH’la iliflkili tüm ölüm nedenlerinin % 25 oran›nda azalt›ld›¤› gösterilmifltir (29).

‹NHALE KORT‹KOSTERO‹DLERE UZUN ETK‹L‹ BETA-2 AGON‹STLER‹N EKLENMES‹

Antikolinerjikler ve beta 2 agonistlerin farkl› etki mekanizmalar› oldu¤undan bu ilaçlar›nbirlikte kullan›mlar›n›n additif etki sa¤layabilece¤i düflünülmüfltür. Uzun etkili‚ 2 agonistle-rin ve inhale kortikosteroidlerin birarada bulundu¤u kombinasyon preparatlar› özellikle or-ta ve a¤›r persistan ast›m olmak üzere ast›m tedavisinde etkinlikleri kan›tlanm›fl ilaçlard›r.Bu ilaçlar›n KOAH’daki kullan›mlar›n› ayd›nlatmak amac›yla birçok çal›flma yap›lm›flt›r.Uzun etkili‚ 2 agonistler ve inhale kortikosteroidler birbirlerini tamamlayan moleküler me-kanizmalara sahip olduklar›ndan, hastal›¤› daha iyi kontrol alt›na alabilmektedirler. Hasta-l›¤›n patofizyolojisinde de birbirlerini tamamlay›c› etkilere sahiptirler. Kortikosterodiler ‚2reseptörlere karfl› oluflan taflifilaksiyi engellediklerinden, β2agonsitlerin mast hücrelerin-den mediyatör sal›n›m›n› ve plazma eksudasyonu engelleme gibi bronkodilatör d›fl› etkile-rinin devam›nda büyük önem tafl›maktad›r. Uzun etkili beta-2 agonist ilaçlar, protein ki-naz ba¤›ml› fosforilasyonla steroid ba¤layan reseptörleri, kortikosteroid ba¤lanmas› yö-nünde aktifleyebilme ve reseptör-sitozol kompleksinin sitozolden hücre çekirde¤ine trans-lokasyonunu sa¤lama özelli¤ine sahiptirler. Bu ikinci özellik, Usmani ve arkadafllar›n›n (30)çal›flmas›nda gösterilmifltir. Bu çal›flmada, 100 μg flutikazon inhalasyonu ile brofliyal epi-tel hücrelerinde translokasyonun % 25 oran›nda, tedaviye 50 μg salmeterol eklenmesi ilede %65 art›r›ld›¤› gösterilmifltir. Uzun etkili beta 2 agonistlerin tüm bu etkileri, inhale kor-tikosteroidlerin antiinflamatuvar etkilerini art›rmaktad›r. Kombinasyon tedavisi, daha ciddisemptomu olan olgularda ve s›k atak geçirenlerde daha fazla yarar sa¤lamaktad›r. Salme-terol ve formoterolün KOAH’l› olgularda yararl› bronkodilatör ilaçlar olduklar› bilinmekte-dir. Ancak KOAH’l› olgularda bronkodilatör yan›t az olmas›na ra¤men bu hastalarda hi-perinflasyonun azalt›lmas› sonucubelirgin dispne azalmas› ve egzersiz kapasitesinin artma-s›na neden olmaktad›r.

Budesonid ve formoterol içeren kombinasyon preparat›n›n, 812 orta ve a¤›r KOAH’l› ol-gudaki (FEV1 beklenenin % 36’s›) etkinli¤ini de¤erlendirmek amac›yla randomize, çift kör,plasebo kontrollü ve çok merkezli çal›flmada, bir y›l süre ile; ilk gruba 160x2 mcg/gün bu-desonid, ikinci gruba 9x2 mcg/gün formoterol, üçüncü gruba budesonid/formoterol160/9x2 mcg/gün tedavileri verilmifl, bu tedaviler plasebo ile k›yaslanm›flt›r. Tedavi alangruplar plasebo grubu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, tedavi süresince bronkodilatör tedavi sonras›ölçülen FEV1’de ve zirve ak›m h›zlar›nda art›fllara neden olmufltur. Ancak bu etkiler kom-binasyon preparatlar›nda bu ilaçlar›n tek tek kullan›mlar›na göre çok daha belirgin bulun-mufltur. Ayr›ca kombinasyon tedavisi alan olgularda, bu tedavileri tek bafllar›na alan olgu-lara göre semptomlar›n daha fazla azald›¤›, yaflam kalitesinin ise daha fazla artt›¤›, atak


say›lar›n›n %24 oran›nda azald›¤› gösterilmifltir (31). Kombinasyon preparatlar›n›n atakla-r› azaltt›¤›na dair baflka çal›flmalar da bulunmaktad›r. Mahler ve arkadafllar› (32) n›n çal›fl-mas›nda, 691 KOAH’l› olgu 24 hafta boyunca günde iki kez flutikazon ve salmeterol kom-binasyonu, 50 mcg salmeterol, 500 mcg flutikazon ya da plasebo alm›flt›r. Kombinasyontedavisi alanlarda, salmeterol ya da plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda prebronkodilatör FEV1

de¤erlerinde anlaml› olarak daha fazla bir art›fl gözlenmifltir. Kombinasyon tedavisi iledispnede, di¤er tedavilere k›yasla daha belirgin azalma sa¤lanm›flt›r. Kombinasyon prepa-ratlar›n›n mortalite üzerindeki etkilerini araflt›ran çal›flmalar da yap›lm›flt›r. Soriano ve ar-kadafllar› (33) n›n veri tabanl›, gözlemsel çal›flmas›nda ise, birinci basamak hekimler tara-f›ndan KOAH tan›s› konan olgularda, düzenli olarak flutikazon ve/veya salmeterol alan1045 olgu ile inhale kortikosteroid ya da uzun etkili β2 agonist almayan 3620 olgu üç y›l-l›k yaflam beklentisi aç›s›ndan karfl›laflt›r›lm›flt›r. Düzenli olarak flutikazon ve/veya salme-terol alan grupta üç y›ll›k yaflam %78.6 iken di¤er grupta %63.6 saptanm›flt›r. Yafla göredüzeltildi¤inde iki grup aras›nda yaklafl›k %10’luk bir fark saptanm›flt›r. Ancak bu çal›flmakontrol grubu, tan› yöntemleri, hastal›¤›n evresinin bilinmemesi ve kullan›lan istatistik yön-tem aç›s›ndan çok elefltirilmifltir. Ayr›ca kombinasyon preparatlar›n›n, sitoprotektif etkile-rinin infektif ataklar› azaltt›¤› ve ataklar›n önlenmesiyle yaflam süresini uzat›labilece¤i dü-flünülmektedir. Yine ayn› düflünce ile, kombinasyon preparatlar›n›n tedavi etkinlikleri, builaçlar›n tek bafllar›na verilmesi ile ortaya ç›kan tedavi etkinlikleri karfl›laflt›r›lmas› amac›ylaTRISTAN (Trial of inhaled steroids and long acting β2 agonists) çal›flmas› yap›lm›flt›r. Buçal›flmaya 1465 KOAH’l› olgu al›nm›fl, olgular günde iki kez 50 mcg salmeterol, 500 mcgflutikazon, bu iki ilac›n kombinasyonu ya da plasebo alm›fllard›r. Her üç tedavi de plaseboile k›yasland›¤›nda; tedavi gruplar›nda semptomlarda iyileflme, akci¤er fonksiyonlar›nda veyaflam kalitesinde art›fl, atak say›lar›n›n %26 oran›nda azalma oldu¤u görülmüfltür. Ancakkombinasyon tedavisi plaseboya ve ilaçlar›n tek bafllar›na kullan›m›na göre FEV1’de, ya-flam kalitesinde ve semptomlarda daha anlaml› iyileflme sa¤lam›flt›r. Yan etkiler aç›s›ndanise bir fark saptanmam›flt›r. Bu nedenle, a¤›r KOAH’l› olgularda kombinasyon tedavileri-nin tercih edilmesi gerekti¤i vurgulanm›flt›r (34). Bu çal›flman›n alt grup analizinde FEV1

de¤eri % 50 nin üzerinde (ortalama % 60) olan grupta inhale steroidlerin hiçbir yararl› et-kisi görülmezken FEV1 % 50 nin alt›nda (ortalama % 36) olan olgularda yararl› etkilerisaptanm›flt›r. Calverly ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda (35), plasebo ile k›yasland›¤›nda,kombinasyon tedavisinin oral kortikosteroid gerektirecek atak say›lar›n› %44 oran›ndaazaltt›¤› gösterilirken, budesonid % 24, formoterol ise % 20 oran›nda azaltm›flt›r. Bu üççal›flma sonucunda; kombinasyon tedavisi ile solunum fonksiyonlar›nda, semptomlarda,yaflam kalitesinde ve özellikle ataklarda % 25 oran›nda azalma gösterilmifltir. Ancak, mor-talite üzerinde henüz net veriler elde edilememifltir. Baz› retrospektif gözlemsel çal›flmalarsa¤kal›m üzerinde olumlu etki bildirirken, baz› çal›flmalarda ise bu olumlu etki bildirilme-mifltir (36,37). Fan ve arkadafllar›n›n (38) çal›flmas›nda; düflük, orta ve yüksek dozlardakiinhale kortikosteroid kullan›m›nda mortalitede herhangi bir azalma saptanamazken, inha-le kortikosteroid kullan›m› ile KOAH’a ba¤l› atak ve hastaneye yat›flla da herhangi bir ilifl-ki tespit edilememifltir. Di¤er iki çal›flmada da inhale steroidlerin solunum fonksiyonlar›na,atak say› ve s›kl›¤›na, mortaliteye etkisi olmad›¤› gösterilmifltir.


Towards a Revolution in COPD Health (TORCH) çal›flmas›, kombinasyon tedavisininmortalite üzerindeki etkisini araflt›ran çok merkezli, prospektif, plasebo kontrollü büyükbirçal›flmad›r. Çal›flmada, plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda kombinasyon tedavisinin mortali-teyi % 17,5 oran›nda azaltt›¤› bildirilmektedir (39). Salmeterol ile birlikte kullan›mda addi-tif etki sa¤lanmas›na karfl›n, yan etkiler aç›s›ndan da dikkatli de¤erlendirme yap›lmal›d›r.Bu çal›flman›n en güçlü yönü ölüm nedenlerinin büyük bir titizlikle kaydedilmifl olmas›d›r.Bu çal›flmada, kombinasyon tedavisinin, tek bafl›na uzun etkili beta-2 agonist veya inhalesteroid alanlarla karfl›laflt›r›ld›¤›nda atak s›kl›¤›, yaflam kalitesi ve solunum fonksiyonlar›n-daki düflüflü azaltmada istatistiksel olarak anlaml› avantajlar sa¤lam›flt›r. Ancak birincil son-lan›m noktas› olan mortaliteyi azaltmada plaseboya göre mutlak % 2.6, rölatif % 17.5 lukbir azalma saptanabilmifltir. Herhangi bir nedenden dolay› ölüm için p de¤eri 0.052 ola-rak bulunmufl, bu de¤er de p 0.050’den yüksek ç›kt›¤› için istatistik olarak anlaml› de¤er-lendirilmemifltir. Böylece temel amac›, üç y›ll›k sürede inhale steroidlerin sa¤kal›ma etkisi-ni araflt›ran bu çal›flma tüm nedenlere ba¤l› ölümleri azaltmada amac›na ulaflamazken,kombinasyon tedavisinin alevlenmeleri % 25 oran›nda azaltt›¤› tekrar gösterilmifltir. An-cak flutikazon kullanan heriki grupta da, bugüne kadar gözlenmeyen pnömoni olgular›n›nyan etki olarak görüldü¤ü saptanm›flt›r. Bundan sonraki çal›flmalar ile yan etki profilleri-nin araflt›r›lmas› büyük önem tafl›maktad›r. TORCH çal›flmas›n›n sonuçlar› ile ayn› zaman-da Kanada Toraks Derne¤i taraf›ndan yap›lan 27 merkezli, randomize, çift kör plasebokontrollü çal›flma da yay›nlanm›flt›r. Orta-a¤›r (ortalama FEV1’i beklenenin % 38’i) KO-AH’l›larda bir y›l süre ile Tiotropiuma salmeterol veya Salmeterol ve Flutikazon eklenme-sinin akci¤er fonksiyonlar›nda, yaflam kalitesinde ve hastaneye yat›fl oranlar›nda iyileflmesa¤lad›¤› ancak KOAH alevlenmelerini azaltmad›¤› bildirilmifltir.

Uzun süre inhale kortikosteroid kullanan olgularda yan etkilerin de görülebildi¤i bilinmek-tedir. Yan etkileri de¤erlendiren bir çal›flmada, Triamsinolon ile fraktür riskinde art›fl bildi-rilirken (20) kantitatif ve sistematik di¤er bir derlemede, vertebral fraktürlerde minimal ar-t›fl bildirilmektedir (40). ‹nhale kortikosteroidlerin farmakokineti¤i ile ilgili yap›lan araflt›r-malarda, inhale kortikosteroidlerin sistemik dolafl›ma emildi¤i ve yüksek dozlarda kullan›l-d›¤›nda osteoporoz, adrenal supresyon, katarakt ve glokom gibi önemli klinik yan etkile-rin ortaya ç›kt›¤› gösterilmifltir (41). Bu nedenle, bu yan etkileri en az düzeye indirebilmekiçin hastan›n gereksinimine göre doz ayarlamas› yap›lmas› önerilmektedir. Bugün için ma-liyeti de göz önüne al›nd›¤›nda, yüksek dozda kullan›lan inhale kortikosteroid tedavi, a¤›rve çok a¤›r KOAH’l› ve ayn› zamanda y›lda iki veya daha s›k atak geçiren semptomatikolan olgularda önerilmektedir (42).

Sonuç olarak, inhale kortikosteroid tedavi uzun dönemde akci¤er fonksiyonlar›ndaki kay-b› önleyememektedir. Ancak semptomlarda iyileflme, atak say›lar›nda azalma ve yaflamkalitesinde art›fla neden olabilmektedir. Mortalite üzerinde tart›flmal› olmakla birlikte k›s-men olumlu etkisinin bulundu¤u görülmektedir. Yak›n gelecekte inhale steroidler GOLD’da vurguland›¤› gibi ancak a¤›r ve çok a¤›r KOAH’l› olgularda e¤er hastalar›n semptom-lar› kombine bronkodilatörlerle kontrol alt›na al›namayan ve y›lda iki ya da daha fazla atakgeçiren olgularda kullan›m endikasyonu bulacakt›r.


Kaynaklar1. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Glo-

bal Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349:1498-504.2. Man SF, Sin DD. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: is there a clinical

benefit? Drugs 2005; 65:579-91.3. Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343:269-80.4. Anzueto A. Clinical course of chronic obstructive pulmonary disease: Review of the therapeutic in-

terventions. Am J Med 2006; 119:46-53. 5. Bouros D, Kottakis J, Le Gros V, et al. Effects of formoterol and salmeterol on resting inspiratory

capacity in COPD patients with poor FEV1 reversibility. Curr Med Res Opin 2004; 20:581-6. 6. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in

chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19:217-24. 7. Adcock IM, Ito K, Barnes PJ. Glucocorticoids: effects on gene transcription. Proc Am Thorac Soc

2004; 1:247-54.8. Adcock IM, Cosio B, Tsaprouni L, et al. Redox regulation of histone deacetylasese and glucocorti-

coid-mediated inhibition of the inflammatory response. Antiox Redox Signal 2005; 7:144-52. 9. van Overveld FJ, Demkow UA, Gorecka D, et al. Inhibitory capacity of different steroids on neut-

rophil migration across bilayer of endothelial and bronchial epithelial cells. Eur Pharmacol 2003;477:261-7.

10. Chung KF. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J Suppl 2001; 34:50-9. 11. Patel IS, Roberts NJ, Llyod-Owen SJ, et al. Airway epithelial inflammatory responses and clinical

parameters in COPD. Eur Respir J 2003; 22:94-9. 12. Gan WQ, Man SF, Sin DD. Effects of inhaled corticosteroids on sputum cell counts in stable chronic

obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Pulm Med 2005; 5:3.13. Tashkin DP, Altose MD, Bleecker ER, et al. The lung health study:airway responsiveness to inhaled

methacoline in smokers with mild to moderate airflow limitation. The Lung Health Study ResearchGroup. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 301-10.

14. Hospers JJ, Postma DS, Rijken B, et al. Histamine airway hyper-responsiveness and mortality fromchronic obstructive pulmonary disease: a cohort study. Lancet 2000; 343:1902-9.

15. Sin DD, Lacy P, York E, Man SF. Effects of fluticasone on systemic markers of inflammation in chro-nic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:760-5.

16. Atasever A, Erdinç E. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda inhale kortikosteroid tedavideki güncelyaklafl›mlar. Solunum Hastal›klar› 2004; 6:128-33.

17. Burge PS. EUROSCOP, ISOLDE and Copenhagen City Lung Study. Thorax 1999; 54:287-8. 18. Pauwels RA, Löfdahl CG, Laitinen L, Schouten JP et al. Long term treatment with inhaled budeso-

nid in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking. N Engl J Med1999; 340:1948-53.

19. Burge PS, Calverly PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK. Randomised, doubleblind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe obstruc-tive pulmonary disease:the ISOLDE trial. BMJ 2000; 320:1297-303.

20. Lung Health Study. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronicobstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343:1902-9.

21. Sin DD, McAlister FA, Man SF, Anthonisen NR. Contemporary management of chronic obstructi-ve pulmonary disease:scientific rewiev. JAMA 2003;290: 2301-12.

22. Gartlebner G, Hansen RA, Carson SS, Lohr KN. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in patientswith COPD: A systematic review and meta-analysis of health outcomes. Ann Fam Med 2006; 4:253-62.

23. Man SF, Sin DD. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease:is there a clinicalbenefit?. Drugs 2005; 65:579-91.

24. Sin DD, Man SF. Do chronic inhaled steroids alone or in combination with a bronchodilator prolonglife in chronic obstructive pulmonary disease patients?. Curr Opin Pulm Med 2007; 13:90-7.


25. Sin DD, Wu L, Anderson JA, et al. Inhaled corticosteroids and mortality in chronic obstructive pul-monary disease. Thorax 2005; 60:992-7.

26. Soriano JB, Vestbo J, Pride NB et al. Survival in COPD patients after regular use of fluticasone pro-pionate and salmeterol in general practice. Eur Respir J 2002; 20:819-25.

27. Huiart L, Ernst P, Ranouil X, Suissa S. Low-dose inhaled corticosteroids and the risk of acute myo-cardial infarction in COPD. Eur Respir J 2005; 25:634-9.

28. Löfdahl CG, Postma D, Pride N. Does inhaled budesonide protect against cardio-ischemic events inmild-moderate COPD:a post-hoc evaluation of the EUROSCOP study (abstract). Presented at the Eu-ropean Respiratory Society Conference, Copenhagen, 2005;Abstract No:255621.

29. Macie C, Wooldrage K, Manfreda J, Anthonisen NR. Inhaled corticosteroids and mortality in COPD(abstract). Proc Am Thorac Soc 2005;2:D83.

30. Usmani OS, Ito K, Maneechotesuwan K, et al. Glucocorticoid receptor nuclear translocation in air-way cells after inhaled combination therapy. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:704-12.

31. Szafranski W, Ramirez A, Petersen S. Budesonid/formoterol in a single inhaler provides sustainedimprovements in lung function in patients with moderate to severe COPD. Eur Resp J 2002;20:397.

32. Mahler DA, Wire P, Horstman D,Chang C, Yates J, Fischer T, Shah T. Effectiveness of fluticasonepropionate and salmeterol combination delivered via the discus device in the treatment of chronicobstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:1084-91.

33. Soriano JB, Vestbo J, Pride NB, Kiri V, Maden C, Maier WC. Survival in COPD patients after re-gular use of fluticasone propionate and salmeterol in general practice. Eur Respir J 2002; 20:819-25.

34. Calverly P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chro-nic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:449-56.

35. Calverly PM, Boonsawat W, Cseke Z, et al. Manintenance therapy with budesonide and formoterolin chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22:912-9.

36. Suissa S. Effectiveness of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonary disease: immortaltime bias in observational studies. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:49-53.

37. Suissa S. Inhaled steroids and mortality in COPD:bias from unaccounted immortal time. Eur RespirJ 2004; 23:391-5.

38. Fan VS, Chris LB, Randall C, Stephan DF, et al. Inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonarydisease and risk of death and hospitalization. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:1488-94.

39. Vestbo J. The TORCH (towards a revolution in COPD health) survival study protocol. Eur Respir J2004; 24:206-10.

40. Richy F, Bousquet J, Ehrlich GE, Meunier PJ, et al. Inhaled corticosteroids effects on bone in ast-hmatic and COPD patients: a quantitative systematic review. Osteoporos Int 2003; 14:179-90.

41. Tattersfield AE, Harrison TW, Hubbard RB, Mortimer K. Safety of inhaled corticosteroids. Proc AmThorac Soc 2004; 1:171-5.

42. Burge S. Should inhaled corticosteroids be used in the long term treatment of chronic obstructivepulmonary disease? Drugs 2001; 61:1535-44.


A¤›r kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) olgular›nda ventilasyon perfüzyon denge-sizli¤i, difüzyon kapasitesinde azalma, alveoler hipoventilasyon sonucu hipoksemi geliflir.Hipoksemide tüm dokular›n oksijenasyonu bozulur. Beyin, kalp, sürrenaller gibi organla-r›n yeterince oksijenlenememesi hayat› tehdit eden hipoksik ensefalopati, miyokardiyal veadrenal disfonksiyon gibi ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Dokular›n yeterli oksijenas-yonunun sa¤lanmas› ve hipokseminin düzeltilmesi için oksijen verilmesi KOAH tedavisi-nin temel kurallar›ndan birisidir. Oksijen tedavisiyle, hipoksemi düzeltilerek hipoksemininyol açaca¤› sorunlar ortadan kalkmaktad›r.

KOAH’ta oksijen tedavisi k›sa süreli ve stabil dönemde de hipoksemik olan hastalar içinuzun süreli olmak üzere iki flekilde uygulan›r.

Oksijen Sistemleri

Oksijen farkl› sistemlerle sa¤lanabilir.

-Bas›nçl› gaz silindirleri: %99,5 oksijen içerirler. Tafl›ma ve dolumu güçtür .

-Oksijen konsantratörleri: Evde uzun süreli oksijen tedavisi uygulamas›nda en uygunsistemdir.

-S›v› oksijen sistemleri: Tafl›nabilir oldu¤u için hastan›n aktif yaflamas›na imkan tan›r.

Pahal› olmas› en önemli desavantaj›d›r.

Oksijen tedavisinde ideal olan› konsantratörle birlikte tafl›nabilir s›v› oksijen rezervuar›n›nolmas›d›r.

Oksijen Verifl Yöntemleri

KOAH olgular›nda oksijen farkl› yöntemlerle verilebilir.

- Yüz maskeleri: A¤›r hipoksemisi olan baz› hastalarda, inspirasyon havas›ndaki oksijenfraksiyonunun art›r›lmas› için yüz maskelerine ihtiyaç olabilir.

Venturi maskesiyle %50’yi aflmamak flart›yla istenen konsantrasyonlarda (%24-28-32-35-40) oksijen verilebilir.

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA OKS‹JEN TEDAV‹S‹

Sema UMUT

177

-Nazal kanül: Hafif olmas›, yeme içme, konuflma ve öksürmeyi engellememesi nedeniy-le hastalar taraf›ndan kolay kabul edilen, ucuz ve en s›k kullan›lan yöntemdir.

Verilen oksijen miktar› Venturi maskesindeki kadar sabit olmay›p solunum fleklinden veüst solunum geometrisinden etkilenir. Solunan oksijen fraksiyonu kabaca flu formülle he-saylanabilir:

F102=%20+(4x02 ak›m› (litre))

Amaç paCO2’de 10 mmHg’den fazla art›fl olmadan ve asidoz geliflmeden Pa02’yi 60-65mmHg civar›nda tutmakt›r. Bunun için gerekli 02 ak›m h›z› de¤erleri Tablo 1’de özetlen-mifltir. E¤en CO2 retansiyonu mevcutsa verilen 02 konsantrasyonu sabit tutmak aç›s›ndanVenturi maskesi tercih edilebilir.

-Transtrakeal kateter: Kanül veya maske kullanmak istemeyenlerde uygulanabilir .

Estetik nedenlerle yüzlerinde kanül tafl›mak istemeyenlere ince perkütan kataterle 2. veya3. trakea aral›¤›ndan içeri girilerek “transtrakeal oksijen “uygulan›r. S›k s›k temizlenip ya-k›n takibi gerekir.

-Oksijen rezervuar kanülleri” (oksijen depolayan kanüller): Sadece inspirasyonbafl›nda oksijen veren bu sistemler oksijen sarf›n› azalt›r.Pahal›d›r.

Rezervuar kanül oksijeni hasta soluk verirken depolar ve bunu izleyen inspirasyonun er-ken döneminde hastaya verir. Bu yöntemle sürekli nazal oksijen sistemine oranla %40-60daha az oksijen tüketildi¤i bildirilmektedir. Tafl›nabilir sistemler için uygun olabilir.

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ER HASTALI⁄INDA UZUN SÜREL‹ OKS‹JEN TEDAV‹S‹

Uzun süreli oksijen tedavisi KOAH’ta yaflam süresini uzatt›¤› ciddi çal›flmalarla kan›tlanm›fltedavi yöntemlerinden biridir.

1960’l› y›llarda kronik hipoksemik KOAH’l› olgularda oksijen tedavisinin olumlu etkilerigözlenmeye bafllanm›fl, daha sonra uzun süreli oksijen tedavisinin KOAH’ta yaflam süreve kalitesini art›rd›¤› uzun takipli kontrollü çal›flmalarla gösterilmifltir.

Uzun süreli oksijen tedavisinin etkileri;

-Yaflam süresinde uzama

‹ngiltere’de yap›lan MRC (Medical Research Council) çal›flmas›nda uykuda da olmak üze-re günde15 saat oksijen verilen KOAH’l›lar-la, hiç oksijen verilmeyen KOAH’l›lar karfl›-laflt›r›lm›fl, 3 y›l sonraki kontrolde oksijen te-davisi görenlerde mortalitenin yar› yar›yaazald›¤› saptanm›flt›r (1). NOTT (NocturnalOxygen Therapy Trial)’da uykuda da olmaküzere günde 12 saat ve sürekli (ortalama 19saat) oksijen uygulanan vakalar karfl›laflt›r›l-m›fl ve 26 ay sonunda sürekli oksijen kulla-

Tablo 1. PaO2’yi 60 mmHg’nin üstünde tutmakiçin önerilen O2 ak›m h›z› de¤erleri.

PaO2 FIO2 O2 ak›m›mmHg % 1/dak

50 24 1

45 28 2

40 32 3

35 35 4

178 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Oksijen Tedavisi

nan grupta mortalitenin yar›ya indi¤i saptanm›flt›r (2). Sonuç olarak ne kadar uzun sürelioksijen uygulan›rsa yaflam süresi o kadar artmaktad›r.

USOT uzun sürede, hipoksiye ba¤l› pulmoner hipertansiyon geliflmesini yavafllat›c› ve ay-r›ca pulmoner hipertansiyonu azalt›c› akut etkileriyle sa¤ kalbin yükünü azaltarak yaflamsüresini uzatt›¤› düflünülmektedir (3,4,5).

- Polisitemiyi düzeltir. Uzun süreli oksijen tedavisi doku oksijenasyonunu sa¤lar. Eritropoe-tin seviyesi düfler.

- Pulmoner arter bas›nc›n› düflürür.

- Sa¤ ve sol ventrikül fonksiyonunu düzeltir .

- Uykuda desatürasyon periyodlar›n› azalt›r. KOAH’l› hipoksemik hastalarda özellikle uy-kuda a¤›r desatürasyon periyodlar› görülür. Desatürasyon hayat› tehdit eden tehlikeli arit-milere neden olabilir (6,7).

- Dispne azal›r,

- Kas fonksiyonlar› düzelir,

- Nöropsikiatrik fonksiyonlar düzelir,

- Egzersiz tolerans› artar,

- Seksüel performansta iyileflme görülür,

- Hastaneye yatma gereksinimi azal›r,

- Yaflam kalitesinde düzelme görülür. Pulmoner rehabilitasyon program›yla birlikte uygu-land›¤›nda yaflam kalitesini art›rmaktad›r (8).

- Oksijen tedavisi KOAH ‘›n sistemik etkilerinden organizmay› koruyabilir (9,10). Doku hi-poksisi NF – κB nin aktivasyonuyla IL-6 ve tümör nekrosis faktör (TNF- ) art›fl›yla kilo kay-b›na neden olmaktad›r (11).

Uzun Süreli Oksijen Tedavisi Endikasyonlar›

Uzun süreli oksijen tedavisi pahal› ve zor bir tedavi olup, sadece yarar görecek olgularauygulanmal›d›r Uzun süreli oksijen tedavisinin hafif veya orta derecede hipoksemisi olanolgularda yaflam süresine etkisi yoktur (12,13,14,15). Hasta seçiminde Tablo 2’deki kri-terlere uyulmas› gerekmektedir. Uzun süreli oksijen tedavisi öneren hekimler, sa¤l›k kuru-lufllar›, masraf› ödeyecek olan Emekli Sand›¤›, Ba¤-Kur ve Sosyal Sigortalar Kurumlar› bukriterlere mutlaka uymal›d›r.

Sürekli oksijen tedavisi için olgular›n optimal tedavi alt›nda, en az 3-4 haftad›r stabil dö-nemde hipoksik olmalar› gerekmektedir. Hipoksemi sadece oksimetreyle de¤il, mutlakaarter kan gaz› incelemesiyle saptanmal›d›r. Arter kan gaz› sabah kalk›nca istirahat halindeen az 30 dakika oda havas› solunduktan sonra al›nmal›d›r.

Hasta takibinde nab›z oksimetreleri kullan›labilirr. Genellikle %1-2 hatayla 02 saturasyo-nunu noninvasif olarak gösterir. Methemoglobin, karboksihemoglobin, bilirubin, koyu cildrengi, yetersiz doku perfüzyonu ve hareket ölçümde yanl›fll›klara neden olabilir.

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Oksijen Tedavisi 179

Stabil dönemde optimal tedavi alt›nda sürekli oksijen tedavisi gereksinimi olan hastan›n bugereksinimi ömür boyu sürecektir. Oksijenasyonun düzelmesi oksijenin onar›c› etkisine ba¤-l›d›r. Oksijen satürasyonunu %90’›n üstünde bulmak oksijen tedavisini sonland›rmay› gerek-tirmez . Fakat uzun süreli oksijen tedavisinde hastalar her y›l tekrar de¤erlendirilmelidir.

Olgular uykuda da olmak üzere günde en az 15 saat oksijen almal›d›rlar. Tedavinin ama-c› satürasyonu %90’›n, PaO2’yi 60 mmHg’nin üstüne ç›karmakt›r. ‹stirahat halinde bu ok-sijenasyonu sa¤layacak oksijen ak›m h›z› saptand›ktan sonra efor esnas›nda veya uykudaayr›ca saptanmal›d›r. Oksijenin ak›m h›z› uyku ve eforda 1 /dak art›r›lmal›d›r. E¤er oksi-jen tedavisine ra¤men kor pulmonale bulgular› veya uyku bozukluklar› varsa uyku esnas›n-da oksimetreyle takip edilerek gerekli oksijen ak›m h›z› ayarlanmal›d›r.

Sürekli oksijen tedavisi kriterlerine uysa da sigara içmeye devam eden hastalara evde ok-sijen tedavisi önerilmemektedir. Sigara içimi yan›k ve yang›n riskleri içermektedir.

Doku oksijenasyonu için hemoglobin düzeyi, kalp dakika hacmi ve doku perfüzyonu dayeterli olmal›d›r. Oksijen tedavisiyle hipoksemi düzeltilemiyorsa kalp fonksiyonlar› kontroledilmelidir.

Oksijen tedavisinde amaç Pa02 nin 60-65 mmHg üstünde tutulmas›d›r. Bunun için de ge-nellikle nazal kanül ile 1.5-2.5 1/dak. ak›m yeterlidir. Oksijen ak›m h›z›, arteriyel kan gaz-lar› analizleri veya oksimetre takibi ile ayarlan›r.

Uygulanan oksijen ak›m› y›lda en az bir kez yeniden de¤erlendirilmelidir. Günlük kullan›mkesinlikle 15 saatin alt›na düflmemeli ve hasta mümkün oldu¤u kadar uzun süre oksijenkullanmaya teflvik edilmelidir. Hasta uyku esnas›nda mutlaka oksijen almal›d›r.

Uzun Süreli Oksijen Tedavisinin ‹stenmeyen Etkileri

Oksijen tedavisinin riskleri oksijen tafl›nmas›, doldurulmas› ve kullan›lmas›na iliflkin kaza-lar, oksijen toksisitesi ve karbondioksit retansiyonudur.

Oksijen tedavisinde en önemli risk yang›nd›r. Özellikle sigara içmeye devam edenler yan-g›na ve patlamalara sebep olabilirler. Hasta ve ailesi yayg›n konusunda uyar›lmal›, oksijenkayna¤› ›s› veren sistemlerden uza¤a yerlefltirilmelidir.

Tablo 2. Uzun Süreli Oksijen Tedavisi Endikasyonlar›.

Pa02 <55 mmHg veya Sa02< %88

(en az 3-4 haftal›k stabil dönemde)

Pa02 55-60 mmHg ve/veya Sa02< 89

E¤er afla¤›daki durumlardan biri mevcutsa

• Pulmoner hipertansiyon • Polisitemi, hematokritin > %55 olmas›• Perferik ödem• Konjestif kalp yetmezli¤i

Oksijen tedavisi, uyku ve efor s›ras›nda doz ayarlanarak uygulanmal›d›r.

Sadece efor ya da uyku s›ras›nda desatürasyon (Pa02< 55 mmHg) gelifliyorsa, uyku ve efor s›ras›nda da oksi-jen tedavisi uygulanmal›d›r. Uykuda geliflen desatürasyon mevcudiyetinde nazal CPAP ve B‹PAP dadüflünülebilir.


Kontrolsüz bir otopsi çal›flmas›nda uzun süre düflük konsantrasyonda oksijenle tedavi edil-mifl KOAH olgular›n›n akci¤erlerinde oksijen toksisitesine uyan eksüdatif ve proliferatif de-¤ifliklikler görülmüfltür (15). Ancak bu de¤iflikliklerin hastalar›n ömrünü k›saltt›¤›n› göste-ren herhangi bir kan›t yoktur.

Oksijenin oksidatif stresi ve inflamasyonu artt›rd›¤›n› gösteren çal›flmalar varsa da uzun sü-reli oksijen tedavisinin yaflam süre ve kalitesi üstüne olumlu etkileri toksik etkisi ile k›yas-lanmayacak kadar çoktur (16,17).

Stabil dönemde C02 retansiyonu da nadirdir.

Uzun süreli oksijen tedavisi esnas›nda özellikle Pa02 bas›nc› 60/65 mmHg civar›ndayken veinspire edilen oksijen fraksiyonu %35-40 ‘›n alt›ndayken C02 retansiyonu beklenmez. Teda-vide öncelik, hipokseminin düzeltilmesidir. Karbondioksit seviyesindeki hafif bir yükselmeninbelli bir ventilasyon düzeyinde at›lan C02 miktar›n› art›rmak gibi de bir avantaj› vard›r (18,19).

Uzun süreli oksijen tedavisinin baflar›l› olmas› için hastan›n tedavisinin yararlar› ve uygu-lanmas› konusunda bilgilendirilmesi ve önerilen flekilde uygulan›p uygulanmad›¤› konusun-da da izlenmesi gerekmektedir (20).

Oksijen pahal› bir tedavidir. Fakat yaflam süresini uzatmas›, yaflam kalitesini art›rmas›, nö-ropsikiyatrik fonksiyonu art›rmas› gibi maddi olarak ölçülemeyecek faydalar› yan›nda bafl-kas› taraf›ndan bak›ma ihtiyac›n›n azalmas›, hatta baz› ifllerde çal›flabilmesi, hastaneye yat-ma say› ve süresinin azalmas› gibi etkileri de verimlilik fiyat oran›n› artt›rmaktad›r. Genel-likle 1 arter kan gaz› ölçümü 1-2 günlük, 1 gün hastanede yat›fl ise 1 ayl›k oksijen tedavi-si maliyetine eflde¤erdir. Uzun süreli oksijen tedavisinin baflar›l› olmas› için hastan›n teda-viyi önerilen flekilde kullan›p kullanmad›¤›n›n takibi ve hastan›n bu tedavinin yarar› konu-sunda e¤itilmesi gerekir.

SUPLEMENTER OKS‹JEN TEDAV‹S‹

USOT kriterleri kesin belirlenmifl olmas›na ra¤men suplementer 02 tedavisi kriterleri ke-sinleflmemifltir. Bir çok hasta USOT kriterlerine uymasa da nefes darl›¤› hissedince k›sasüreli 02 kullanmaktad›r.

UYKUDA OKS‹JEN TEDAV‹S‹

Uzun süreli oksijen tedavisi görmekte olan hastalar›n uykular›n›n %30’unda saturasyon%90’un alt›nda seyretmektedir. Hastalarda ek bir uyku problemi yoksa gündüz kullan›lanak›m›n 1 litre/dakika artt›r›lmas› nokturnal hipoksemiyi engelleyecektir.

Sadece uykuda hipoksemi geliflen hastalarda mortalite artm›flt›r. Uyku – apne de geliflenhipoksi oksidatif stresi de art›rmaktad›r.

Bu hastalarda sadece uykuda oksijen tedavisi ile pulmoner hipertansiyon engellenebilir.Mortaliteye etkisi çal›flmalarla kan›tlanmam›flsa da uykuda oksijen tedavisi önerilmelidir.

EGZERS‹ZDE OKS‹JEN TEDAV‹S‹

Uzun süreli oksijen tedavisi gören hastalar egzersizde oksijen ak›m h›z› önerilen yöntemlehasta submaksimal egzersiz yaparken oksijen saturasyonu %90 ‘›n üstünde olacak flekildeayarlanmal›d›r.


Oksijen tedavisiyle ventilasyonun azalmas› özellikle egzersiz esnas›nda dinamik hiperven-tilasyonu engelleyerek efor kapasitesinin artt›r›r (21 ).

‹stirahatte normoksemik olup eksersizde hipoksemi geliflen hastalar içinse egzersiz esna-s›nda oksijen verilmesinin nefes darl›¤›n› azaltt›¤›n› 6 dakika yürüme mesafesini artt›rd›¤›,bildirilmektedir .

Egsersizde hipoksemi geliflmesede afl›r› nefes darl›¤› olan hastalara egzersiz esnas›nda ok-sijen verilmesi nefes darl›¤›n› azaltabilir.

Hastalar tafl›nabilir 02 sistemleriyle daha aktif bir yaflam sürebilirler (22,23,24,25,26,27).

ATAKTA OKS‹JEN TEDAV‹S‹

Atakta k›sa süreli oksijen tedavisi, tedavinin temel eleman›d›r.Birçok hastada sadece atakesnas›nda hipoksi geliflir ve sadece atak esnas›nda oksijen tedavisine ihtiyaç duyarlar. Buhastalar oksijen tedavisine bafllad›ktan sonraki 1.ve 3. aylarda tekrar de¤erlendirilmelidir.%30-45’inin uzun süreli oksijen tedavisine ihtiyac› kalmaz .Genellikle atakta hipokseminedeni vantilasyon- perfüzyon dengesizli¤idir ve solunan oksijen miktar›n›n biraz artt›r›l-mas›ylada düzelir.

- Atakla O2 nin Venturi maskesiyle verilmesi O2 miktar›n›n ayarlanmas›nda daha etkili ola-bilir.

- Oksijen baflland›ktan 30 dakika sonra arter kan gaz› kontrol edilmelidir. Amaç pH: 7.35in alt›na inmeden PaO2 yi 60 mmHg veya satürasyonu % 90 a ç›karmakt›r.

- % 24 oksijen verilmesine ra¤men hipoksinin düzelmemesi durumunda emboli, pnömo-toraks veya pnömoniden flüphe edilmelidir.

- CO2 retansiyonuna karfl› dikkatli olunmal›d›r. Semptom vermeden yükselebilir.

- PaCO2 ve pH normalse oksimetre ile takip edilebilir.

Oksijen tedavisiyle birinci amaç hipokseminin önlenmesidir.

Atakta O2 Tedavisi Komplikasyonlar›

Atakta O2 tedavisinde en önemli risk CO2 retansiyonudur. Bu risk stabil dönemdeki O2

tedavisine göre daha yüksektir.

Solunan O2 fraksiyonu %35-40’›n alt›ndayken CO2 retansiyonu oldukça az görülür. O2

tedavisinden önce de CO2 retansiyonu olanlarda daha s›kt›r.

Oksijen tedavisiyle hipokseminin önlenmesi, C02 retansiyonu korkusundan çok dahaönemlidir .

Oksijen satürasyonu oksimetri ile sürekli ölçülebilirse de 02 ak›m h›z›n› ayarlarken arterkan gaz› ölçülerek PaC02 ve pH’›n da kontrol edilmesi gerekir. Oksijen ak›m h›z›n› her de-¤ifltirmeden sonra Pa02’nin stabil bir de¤ere eriflmesi 20-30 dakika kadar zaman alabile-ce¤i için arter kan gaz› almadan 20-30 dakika beklemek gerekir.

Oksijen tedavisiyle ilgili flimdiki bilgilerimiz 1970 lerdeki çal›flmalara dayanmaktad›r. Fark-l› fenotipteki KOAH’l›lar›n tedavisine cevaplar› araflt›r›labilir. Belki de oksijen tedavisinden


yararlanacak farkl› KOAH’l› grublar saptanabilir. Kaflektik, s›k atak geçiren veya kardiakkomorbidetesi olanlar gibi farkl› KOAH fenotiplerinde uzun süreli oksijen tedavisinin etki-leri farkl› olabilir.

Oksijen tedavisini de¤erlendirecek yeni çal›flmalara ihtiyaç vard›r (29,30).

Kaynaklar1. Medical Research Council Working Party. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic

cor pulmonale complicating chronic bronchitis and emphysema. Lancet 1981; 1:681-6. 2. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical tri-

al. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Ann Intern Med 1980; 93:391-8. 3. Weitzenblum EA, Sautegeau M, Ehrhart M, et al. Long-term oxygen therapy can reverse the prog-

ression of pulmonary hypertension in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am RevRespir Dis 1985; 131:493-8.

4. Zielinski JM, Tobiasz I, Hawrylkiewicz P, et al. Effects of long-term oxygen therapy on pulmonaryhemodynamics in COPD patients: a 6-year prospective study. Chest 1998; 113:65-70.

5. Gorecka DK, Gorzelak P, Sliwinski M, et al. Effect of long-term oxygen therapy on survival in patientswith chronic obstructive pulmonary disease with moderate hypoxaemia. Thorax 1997; 52:674-9

6. Fletcher EC, Luckett RA, Goodnight-White S, Miller CC, Qian W, Costarangos-Galarza C. A doub-le-blind trial of nocturnal supplemental oxygen for sleep desaturation in patients with chronic obs-tructive pulmonary disease and a daytime Pa,O2 above 60 mm Hg. Am Rev Respir Dis 1992; 145:1070-6,

7. Chaouat A, Weitzenblum E, Kessler R, et al. A randomized trial of nocturnal oxygen therapy in chro-nic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J 1999; 14: 997-9.

8. Eaton TC, Lewis P, Young Y, et al. Long-term oxygen therapy improves health-related quality oflife. Respir Med 2004; 98:285-93.

9. Augusti AGN, Noquera A, Sauleda J, Sala E, Pons J, Bosquets X. Systemic effects of chronic obs-tructive pulmonary diseases. Eur. Respir J 2003; 21:347-60.

10. Vina JE, Servera M, Asensi J, et al. Exercise causes blood glutathione oxidation in chronic obstruc-tive pulmonary disease: prevention by O2 therapy. J Appl Physiol 1996; 81:2198-202.

11. Takabatake NH, Nakamura S, Abe S, et al. The relationship between chronic hypoxemia and acti-vation of the tumor necrosis factor-alpha system in patients with chronic obstructive pulmonary di-sease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1179-84

12. Cranston JM, Crockett AJ, Moss JR, Alpers JH. Domiciliary oxygen for chronic obstructive pulmo-nary disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4:1-21.

13. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Chronic obstructive pulmonary disease: national cli-nical guideline for the management of COPD in adults in primary and secondary care. Thorax2004;59 (Suppl 1).

14. Celi BR, MacNee W, etal. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a sum-mary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23:932-46.

15. Petty TL,Stanford RE,Neff TA:Continous oxygen therapy in chronic airflow obstruction.Observati-ons on possible oxygen toxicity and survival. Ann. Intern Med.1971; 75:361-67

16. Carpagnano GE, Kharitonov SA, Foschino-Barbaro MP, et al. Supplementary oxygen in healthysubjects and those with COPD increases oxidative stress and airway inflammation. Thorax 2004;59:1016-19.

17. T Troosters :Oxygen: the good, the bad, and the necessary Thorax 2004;5918. Dunn WF, Nelson SB, Hubmayrm RD. Oxygen-induced hypercarbia in obstructive pulmonary disea-

se. Am Rev Respir Dis 1991; 144:526-30. 19. Aubier M, Murciano D, Milie-Emili M, et al. Effects of the administration of oxygen therapy on ven-

tilation and blood gases in patients with chronic obstructive pulmonary disease during acute respira-tory failure. Am Rev Respir Dis 1980; 122:747-54.


20. Demirel H, Demir T, Umut S. Retrospective evaluation of patient compliance in continuous oxygentherapy.Respiration. 2003; 70:149-53

21. Somfay AJ, Porszasz S, Lee M, et al. Dose-response effect of oxygen on hyperinflation and exerci-se endurance in nonhypoxaemic COPD patients. Eur Respir J 2001; 18:77-84.

22. Emtner MJ, Porszasz M, Burns A, et al. Benefits of supplemental oxygen in rehabilitative exercisetraining in non-hypoxemic COPD patients. Eur Respir J 2002; 20:235.

23. Mannix ET, Manfredi F, Palange P, Dowdeswell IRG, Farber MO. Oxygen may lower the O2 costof breathing in chronic obstructive lung disease. Chest 1992; 101:910-5.

24. Dean NC, Brown JK, Himelman RB, et al. Oxygen may improve dyspnea and endurance in pati-ents with chronic obstructive pulmonary disease and only mild hypoxemia. Am Rev Respir Dis 1992;146:941-5.

25. Rooyackers JM, Dekhuijzen PN, Van Herwaarden CL, Folgering HT. Training with supplementaloxygen in patients with COPD and hypoxaemia at peak

26. Heaton RK, Grant I, McSweeny AJ, Adams KM, Petty TL. Psychologic effects of continuous andnocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med1983; 143:1941-7.

27. Liker ES, Karnick A, Lerner L. Portable oxygen in chronic obstructive lung disease with hypoxemi-a and cor pulmonale. Chest 1975; 68:236.

28. Eaton T, Garrett JE, Young P, et al. Ambulatory oxygen improves quality of life of COPD patients:a randomised controlled study. Eur Respir J 2002; 20:306-3 exercise. Eur Respir J 1997; 10:1278-84.

29. Calverley PM. Supplementary oxygen therapy in COPD: is it really useful? Thorax 2000; 55:537-8. 30. O’Reilly P , Bailey W: Long-term continuous oxygen treatment in chronic obstructive pulmonary di-

sease: proper use, benefits and unresolved issues Curr Opin Pulm Med,2007, 13:120-4.


Hava yollar›ndaki mukus sekresyonu ve öksürük solunum sisteminin güçlü savunma me-kanizmalar› olmakla birlikte solunum yollar›ndaki sekresyonlar normalden daha fazla olufl-tuklar›nda veya ak›flkanl›klar› azald›¤›nda, mukus hava yollar› lumeninde toplanarak, ven-tilasyonu bozar ve olgunun nefes darl›¤› semptomunun art›fl›na yol açar (1,2). Uzun süre-li afl›r› mukus üretiminin, kronik mukus hipersekresyonunun, hava yolu darl›¤›n›n fliddeti-ni art›rd›¤› bilinmektedir, ancak kronik hava yolu darl›¤› olan olgularda, hipersekresyonu-nun morbidite ve mortaliteye olan etkileri belirsizdir. Bununla birlikte, özelikle KOAH ol-gular›nda mukus hipersekresyonu solunum yolu infeksiyonu s›kl›¤›n› artt›rmaktad›r (3). Ha-va yollar›ndaki mukus ak›flkan, lipid glikokonjugat ve proteinlerden oluflan bir kompleksolup tuzlar, enzimler ve antienzimler, oksidanlar ve antioksidanlar, eksojen bakteriyelkompanentler ve endojen antibakteriyel ajanlar, hücre kaynakl› mediatör ve proteinler,plazma kaynakl› mediatör ve proteinler, hücre debrizlerini içerir ve iki katl› likid tabakadanoluflur. Üst jel tabakas› daha sulu ve ak›flkan olup, alttaki tabakan›n üzerinde yüzer. Üstte-ki bu jel tabaka d›fl ortamdan gelen partükülleri yakalayarak silia hareketleriyle uzaklaflt›-r›r. Solunum yollar›ndaki mukusun ve silialar›n etkin çal›flabilmesi için vizkositesinin veelastikiyetinin optimal koflullarda olmas› gerekir. Mukusun viskoelastikiyetini yüksek mole-kül a¤›rl›kl› mukus glikoproteinleri yani müsin sa¤lar. Mukusun %2’sini oluflturan müsinhava yolu epitelindeki goblet hücreleri ile submukozoda yer alan sero-müköz bezlerdenüretilir (4).

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›; kronik obstrüktif bronflit, kronik bronfliyolit ve amfizemkompanentlerini tafl›r. KOAH olgular›nda, hastalar›n hava yollar›nda afl›r› miktarda mukustoplanmas›n›n nedeni mukus sekrete eden dokularda yani goblet hücredesindeki hiperpla-zi ve submukozal bez hipertrofisidir. Mukusun miktar› ile bezin büyüklü¤ü aras›nda do¤ruorant›l› bir korelasyon oldu¤u gösterilmifltir. KOAH olgular›nda s›kl›kla ortaya ç›kan öksü-rük ve afl›r› balgam at›lmas› hava yolu mukus hipersekresyonun kontrol edilmesi gereklili¤i-ni ortaya ç›karmaktad›r. Amaç hem hastan›n semptomlar›n› gidermek, hem de uzun dö-nemde bu afl›r› sekresyonu durdurmakt›r. Hava yollar›ndaki mukusun vizkositesini azaltanmukolitik ilaçlar öksürü¤ü ve mukosiliyer transportu etkileyerek mukus klirensini art›r›rlar.

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA ANT‹OKS‹DAN VE

MUKOL‹T‹KLER

Esra UZASLAN

185

Oksidatif stres, oksidan/antioksidan dengesinde bozulma olup, oksidanlar artarken, anti-oksidanlar›n azalmas› ile ortaya ç›kar. Kronik obstruktif akci¤er hastal›¤›nda oksidatif yü-kün artt›¤›, oksidatif stresin göstergesi biyomark›r düzeylerinin hava yollar›nda, solunumhavas›nda, serumda ve idrarda yükseldi¤i gösterilmifltir (5,6). KOAH patogenezinde veprogresyonunda oksidatif stresin rolü oldukça net olarak tan›mlanm›flt›r. ‹nhale edilen si-gara duman› veya endojen olarak inflamatuvar hücrelerden ortaya ç›kan reaktif oksijen ra-dikallerinin intrapulmoner oksidan yükünü art›rd›¤›, oksidatif stresin antiproteazlar›n inak-tivasyonuna, proteazlar›n aktivasyonuna neden oldu¤u, tümor nekroz faktör alfa (TNF α)ve nükleer faktör κB ekspresyonunun art›rt›¤›, nötrofillerin solunum yollar›nda toplanma-s›n› ve ariflidonik asidin oksidasyonu ile isoprostan oluflumuna neden oldu¤u bilinmektedir(7,8). KOAH olgular›nda hidrojen peroksit, nitrik oksit, ethan, karbon monoksit ve isop-rostan›n ekshalasyon havas›nda artt›¤› gösterilmifltir (7-13).

KOAH’da oksidatif stres, antiproteazlar›n inaktivasyonuna, havayollar› epitelinde hasara,apoptosiz ve pulmoner mikrovasküler alanda nötrofillerin birikmesine, pro-inflamatuarmediyatörlerin gen ekspresyonlar›nda art›fla neden olarak hastal›¤›n patogenezini etkile-yebilir. Oksidatif stres akci¤er parankimi ve havayolar›nda geri dönüflümsüz yap›sal hasa-ra neden olurken, lokal immun yan›t› etkileyerek, infeksiyon ve alevlenme s›kl›¤›nda art›-fla yol açar ve akci¤er fonksiyonlar›ndaki kayb› h›zland›rabilir (5,14). Oksidatif stres KO-AH’da süregiden inflamasyonun artmas›na da katk›da bulunur. KOAH’da inflamasyondarol alan temel hücreler olan makrofajlar, CD8+T hücre ve nötrofiller bronfliyal submoka-za ve alveollerde artarken, IL-8, TNF-α, ve lökotrien B4 salg›layarak inflamatuvar hücre-lerin say›s›n› art›r›p, bu hücrelerden ortaya ç›kan oksidanlar›n da art›fl›na neden olurlar. Bunedenle KOAH’ da oksidatif stresin önlenmesi akci¤er hasar›n›n, lokal infeksiyonlar›n vealevlenmelerin önlenmesini sa¤layarak hastal›¤›n progresyonunu etkileyebilir. KOAH ol-gular›nda sistemik oksidatif stresin de artt›¤› gösterilmifltir. Bu durum KOAH’›n sistemiketkilerinin ortaya ç›kmas›na neden olmaktad›r (15,16).

Akci¤erde glutatyon (GSH) intraselüler ve ekstraselüler alandaki antioksidanlar›n ana kay-na¤›d›r. GSH kuvvetli bir nükleofil olup, direkt nonenzimatik konjugasyon veya enzimatikkataliz ile elektrofilik reaktif maddeleri inaktive eder. GSH inflamatuar yan›tta, redoksaba¤l› sinyal iletiminin modülasyonu, hücre proliferasyonu, ekstrasellüler matriksin yenidenyap›lanmas›, sürfaktan ve antiproteazlar›n yap›m›, apoptosiz, immunmodulasyon ve mito-kondrial solunumda rol al›r. Glutatyon sentezini oksidanlar, antioksidanlar, büyüme faktör-leri, inflamasyon ve antiinflamatuar ajanlar etkiler. Glutatyonun direkt akci¤ere verilmesi-ni sa¤layacak yöntemler denenmifltir, ancak glutatyonun aerosol formda kullan›m› k›sa ya-r› ömrü ve bronfliyal hiperreaktiviteyi indüklemesi nedeni ile baflar›l› olamam›flt›r. N asetilsistein (N-acetyl-L-cysteine, NAC) glutatyon prekürsörüdür (17). N asetil sistein direkt veindirekt antioksidan özelliklere sahiptir. Serbest thiol grubu elektrofrik serbest oksijen ra-dikalleriyle aksiyona girerek N asetil sistein thiolün oluflmas›na neden olur ve bu reaksiyonsonucunda disülfit formundaki N asetil sistein meydana gelir. N asetil sisteinin indirek an-tioksidan etkileri ise glutamik asit, sistein ve glisinden oluflan bir tripeptit olan GSH pro-kürsörü olmas› ile iliflkilidir. GSH hücresel aerobik solunum ve fagositoz metobolizmas› gi-bi iç ortamdaki toksik ajanlara ve NO, sülfür oksit, sigara duman› ve hava kirlili¤inin içer-di¤i maddeler gibi d›fl ortamdaki toksik ajanlara karfl› ana koruyucudur. Sisteinin sülfitril

186 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Antioksidan ve Mukolitikler

grubu bu toksik ajanlar› nötrolize eder. Glutatyonun intraselüler ortamda yeterli miktardabulunmas› bu toksik ajanlar›n zararl› etkilerinden korunmak için çok önemlidir. N asetil sis-tein GSH’›n oral al›nabilen en önemli prekürsörüdür. Oral al›nd›ktan sonra h›zla emilir,maksimum plazma konsantrasyonuna yar›m saatte ulafl›r, plazma yar› ömür 6.3 saattir.Biyoyararlan›m› yaklafl›k %10 gibi düflük bir de¤er olup h›zla karaci¤erden metabolizeolur. N asetil sistein kullan›m›ndan sonra plazmada sistein ve GSH seviyelerinin artt›¤› gös-terilmifltir. KOAH’l› olgularda N asetil sisteinin 3 hafta 600mg/gün dozunda kullan›m›,plazma GSH düzeylerini anlaml› oranda artt›rmaktad›r. Befl gün boyunca bu yüksek doz-da kullan›ld›¤›nda sistein’in ve glutatyonun plazma düzeninin %50 oran›nda artt›¤› görül-müfltür (18).

N asetil sisteinin antioksidan ve anti-inflamatuar etkileri in vivo, in vitro ortamlarda araflt›-r›lm›flt›r. Sigara duman›n›n bulundu¤u ortamda N asetil sisteinin verilmesi pulmoner glu-tatyon kayb›n› engellemifltir. N asetil sisteinin H2O2 ‘nin neden oldu¤u epitelial hücre ha-sar›n› in vitro ortamda etkilemifl, sigara duman›n›n indükledi¤i polimorfonükleer nötrofil,alveoler makrofaj, fibroblast ve epital hücre de¤iflikliklerini engellemifltir. KOAH olgular›n-da thiol gruplar›n›n düflük seviyesi ve H2O2 ‘nin yüksek konsantrasyonlar›ndan dolay› erit-rositlerin bir bölümünde morfolojik hasar oluflabilir ve bu durum oksijen de¤ifliminde azal-ma ile sonuçlanabilir. KOAH olgular›n›n 2 ay süre ile günde 1.2 veya 1.8 gr. N asetil sis-tein ile tedavisinin eritrosit morfolojisini gelifltiridi¤i H2O2 konsantrasyonunu düflürürkenthiol seviyesini yükseltti¤i gösterilmifltir (19). N asetil sisteinin akci¤erin oksidan antioksi-dan dengelerini de¤ifltirerek, günde 1 kez 600mg verildi¤inde, bronfliyal lavaj s›v› GSH dü-zeyine yükseltirken, alveoler makrofajlarca üretilen oksijen radikallerini azaltt›¤› gösteril-mifltir.Bu dozda, balgam eozinofilik katyonik protein konsantrasyonlar›n› ve polimorfo-nükleer nötrofillerin adezyon gücünü azalt›r. In vitro N asetil sisteinin Haemophilus influ-enzae and Streptococcus pneumonia’nin orafaranjial epitele adezyonunu azaltt›¤› göste-rilmifltir (20). Sa¤l›kl› sigara içenler günde 600 mg N asetil sistein kulland›klar›nda bron-koalveolar lavaj (BAL) s›v›s›ndan al›nan hücrelerin da¤›l›m›n›n normale yaklaflt›¤›, BAL s›-v›s›nda lenfosit konsantrasyonunun, alveolar makrofajlar›n fagositik aktivitelerinin ve lö-kotrien B4 sekresyonunun artt›¤› gösterilmifltir. Lökotrien B4 zararl› ajanlara karfl› ba¤›-fl›kl›k sisteminin çal›flmas›nda önemli kemotaktik aktiviteye sahiptir. N asetil sistein oksijenradikallerinin yap›m›n›n uyar›lmas›n› engeller, eozinofilik kationik protein, laktoferrin veantitiripsin gibi inflamatuar aktiviteye sahip biyomark›rlar›n seviyesinde düflüfl yapar (21).KOAH’l› olgularda ataklar s›ras›nda eksale edilen soluk havas›nda H2O2 seviyesinin yük-selmektedir. N asetil sisteinin günde 600 mg 12 ay boyunca kullan›lmas› soluk havas›nda-ki H2O2 konsantrasyonunu düflürdü¤ü ve bu durumun özellikle 6. aydan sonra daha be-lirgin oldu¤u bildirilmifltir (22). N asetil sisteinin dozu 1.2 mg gün verildi¤inde ise bu etkiilk bir ay içinde ortaya ç›kmaktad›r. N asetil sisteinin antioksidan etkilerinin yan› s›ra mu-kolitik etkilerinin de oldu¤u ve inhalasyonu takiben mukusun yap›s›nda bulunan mukupro-tein makromoleküllerinin disülfik köprülerini parçalad›¤› gösterilmifltir. Bu etki N asetil sis-tein molekülünde bulunan serbest disülfik gruplar›ndan dolay› ortaya ç›kmaktad›r. N asetilsistein trakeobronfliyal a¤ac›n sekresyonlar›n›n viskozitesini azaltarak mukosilier transpor-tu artt›rmakta sigaran›n neden oldu¤u Goblet hücre hiperplezisi ve afl›r› mukus sekresyo-nunu azaltmaktad›r. Sigara b›rak›ld›ktan sonra N asetil sistein kullan›lmaya devam edilme-si goblet hücre say›s›n›n normale dönmesini sa¤lamaktad›r.

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Antioksidan ve Mukolitikler 187

MUKOL‹T‹K ANT‹OKS‹DANLARIN KL‹N‹K ETK‹NL‹⁄‹Geçti¤imiz y›llarda KOAH’da mukus ekspektorasyonunu artt›rmaya yönelik fizyoterapi vehidrasyonun etkileri yan›nda mukolotik etkileri oldu¤u düflünülen iyodenize gliserol, bro-meksin, ambrokserol ve asetilsistein kullan›lm›fl ve bu konuda birçok araflt›rmalar yap›lm›fl-t›r. Bu çal›flmalar›n sonuçlar› tart›flmal› olmakla birlikte, N asetil sisteinin balgam üretimive viskositesi üzerine etkileri gösterilmifltir (22). Çift kör plasebo kontrollü 29 KOAH’l› ol-gunun kat›ld›¤› çal›flmada N asetil sistein 4 hafta süre ile 200 mg günde 3 kez kullan›m›-n›n (total 600mg) balgam hacmini ve ak›flkanl›¤›n› artt›rd›¤› gösterilmifltir (23). Bu olgular-da ayn› zamanda sabah PEFR ve FEV1 de¤erlerinde bir miktar art›fl oldu¤u gösterilmifltir.Bir baflka araflt›rmada tiol birlefli¤i erdosteinin balgam miktar› ve semptomlar üzerinde et-kili oldu¤u gösterilmifltir (24). N asetil sistein balgam viskositesini azaltmas› mukusun lipop-rotein içeri¤indeki disülfit köprülerini k›rmas›na ba¤l›d›r. Ayr›ca mukus üreten bezlerinfonksiyonlar›n›da etkileyebilmekte ve mukosiliyer klirensi art›rmaktad›r (25). Klinik araflt›r-malarda N asetil sisteinin günde 600 mg kullan›lmas›n›n mukosiliyer klirensi düflük olanolgularda bu fonksiyonu gelifltirdi¤i gösterilmifltir. Antioksidanlar›n düzenli kullan›m› KO-AH’l› olgularda klinik semptomlar› ve alevlenme s›kl›¤›n› azaltt›¤›n› gösteren baz› çal›flma-lar vard›r. 1392 olguluk bir seride N asetil sistein 600mg günde kullan›lmas›n›n öksürüks›kl›¤›n› ve a¤›rl›¤›n›, balgam viskozitesini azaltt›¤› gösterilmifltir (26). Bu tedavi 2 ay devametti¤inde olgular›n %80’ inde balgam viskozitesi azalm›fl %59’ unda ekspektorasyon azal-m›fl ve balgam›n karakteri de¤iflmifl, %74’ünde balgam ç›kar›rken zorlanma azalm›fl,%71’inde öksürü¤ün fliddeti azalm›flt›r.

KOAH olgular›nda solunum fonksiyonlar›nda özelikle FEV1‘de progresif azalma mevcut-tur. KOAH olgular›nda mukolitik ve antioksidanlar›n düzenli kullan›m›n›n, solunum fonk-siyonlar›ndaki progressif azalmay› azaltabilece¤i veya düflüflü yavafllatabilece¤i araflt›r›lm›fl,‹sveçte yap›lan ve 5 y›l süren bir çal›flmada N asetil sisteinin günde 600mg kullanan olgu-larda kullanmayanlara göre FEV1 düflüflünün yavafllad›¤› gözlenmifltir (27). Özellikle bu ol-gulardan 50 yafl›n üstünde olan KOAH’l›larda bu etki daha belirgin olup 5 y›ll›k bir süreç-te bu olgularda FEV1 düflüflünün N asetil sisteinin grubunda daha az oldu¤u görülmüfltür.

Çok merkezli 523 olguyu içeren, randomize, plasebo kontrollü BRONCUS çal›flmas›nda,KOAH olgular›n›n günde 600 mg N asetil sistein kullanm›fl ve hastalar üç y›l takip edil-mifltir. Çal›flman›n sonucunda olgular›n y›ll›k FEV1 ve vital kapasite düflüflünde, y›ll›k alev-lenme say›s› azalma oran›nda ve yaflam kalitesi skorlar›nda plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›ndaanlaml› farkl›l›k meydana gelmemifltir (28). BRONCUS çal›flmas›n›n sonuçlar›n› de¤erlen-diriken, plasebo grubundaki olgular›n tedavi rehberlerine göre standart tedaviyi kulland›k-lar› ancak N asetil sistein kullanmad›klar›n› gözard› etmemek gerekir. Bu çal›flmada GOLDrehberine göre tedavi düzenlenmifl olgulardan asetil sistein alan ve almayan olgular aras›n-da farkl›l›klar de¤erlendirilmifl olmakla birlikte olgular›n standart kulland›klar› tedavilerindahi çal›flman›n birincil amac› olan, solunum fonksiyonlar›, y›ll›k alevlenme say›s› ve ya-flam kalitesi üzerindeki de¤ifliklikleri etkileyebilece¤i bilinmektedir (29-32). BRONCUS ça-l›flmas›ndaki olgularda altgrup analizleri yap›ld›¤›nda inhaler steroid almayan KOAH olgu-lar›nda alevlenme s›kl›¤›n›n azald›¤› görülmüfltür. ‹kincil analizlerde olgular›n fonksiyonelrezidüel kapasitelerinde düflüfl oldu¤u, hiperinflasyonun azald›¤› da saptanm›flt›r (28). Kro-nik obstruktif bronfliti olan olgularda mukolitik ve antioksidanlar›n bronfliyal bakteriyel ko-


lonizasyona etkisi olup olmad›¤›n› araflt›ran bir çal›flmada N asetil sisteinin kullanan olgu-larda plasebo kullananlara göre intrabronfliyal bakteri yükünün anlaml› oranda azald›¤› gö-rülmüfltür (33). Solunumsal olmayan kronik hastal›¤› olan olgularda (kardiovasküler, oste-oartiküler, metabolik, v.s.) N asetil sisteinin 600 mg dozunun 6 ay süre ile günde iki kezkullan›m› grip ve grip benzeri yak›nmalar›n s›kl›¤› ve fliddetinde azalmaya neden oldu¤usaptanm›flt›r (grip benzeri semptom görülme s›kl›¤›, N asetil sisteinin grubunda % 29 ikenplasebo grubunda % 51, p= 0.0006) (34).

Mukolitik antioksidanlar›n KOAH alevlenmelerinin s›kl›¤› ve fliddeti üzerine etkilerini arafl-t›ran 39 çal›flman›n sistemik de¤erlendirilmesi sonucunda, 2011 hastal›k bir popülasyonanaliz edilmifltir (35). Bu çal›flmalardan 9’unda N asetil sistein kullanan olgular›n plasebokullananlara göre daha az alevlenme gösterdi¤i bulunmufltur. Befl araflt›rmada N asetil sis-tein kullanan olgular›n semptomlar›nda plasebo kullananlardan daha belirgin düzelme ol-du¤u bulunmufltur. Meta analizler N asetil sisteinin alevlenme s›kl›¤› ve yükünde belirgindüzelme sa¤lad›¤›n› göstermifltir (36,37). N asetil sisteinin 3 ay boyunca düzenli kullan›m›-n›n KOAH alevlenme s›kl›¤›n› azaltmada profilaktik etkisini de¤erlendirildi¤i bir çal›flmadaolgular›n semptomlar› ve özellikle nefes darl›¤› Likert skalas› ile de de¤erlendirilmifltir. (38).Plaseboyla karfl›laflt›r›ld›¤›nda, düzenli inhale steroid ve bronkodilatör kullanan olgularda Nasetil sisteinin alevlenme s›kl›¤›n› etkilemedi¤i, FEV1, vital kapasite, oksijen satürasyonu veLikert nefes darl›¤› skalas›nda plaseboya göre anlaml› farkl›l›k oluflturmad›¤› hastanede ka-l›fl süresini (ortalama 6 gün) fark ettirmedi¤i saptanm›flt›r.

Kronik bronflit ve KOAH’l› olgularda mukolitiklerin etkisini araflt›ran çal›flmalar›n Cochra-ne meta analizinde 7335 olgunun kat›ld›¤› 26 çal›flma incelenmifltir. Plasebo ile karfl›lafl-t›r›ld›¤›nda oral mukolitik kullanan olgularda hasta bafl›na düflen alevlenme say›s›nda an-laml› bir azalma saptanm›fl, kontrol grubundaki olgular y›lda 2,6 atak geçirirken bu oran›nilaç kullananlarda %20 düfltü¤ü bulunmufltur. Oral mukolitik kullanan olgularda alevlenmenedeni ile oluflan maluliyet (disability) gün say›s› da düflmüfltür. Alevlenme göstermedenkalan olgu say›s› mukolitik kullanan grupta daha yüksek bulunmufltur. Mukolitiklerin bu et-kileri özellikle alevlenme süreleri uzun olan ve s›k hastaneye yatan olgularda daha belirgin-dir. Bu meta analiz sonuçlar›na göre özellikle mukolitikler orta ve a¤›r fliddette KOAH has-tas› olup inhaler steroid kullanmayan olgularda k›fl aylar› boyunca önerilmektedir (39) .

GOLD 2006 rehberinde mukolitiklerin ve antioksidanlar›n KOAH tedavisindeki yeri belir-lenmifltir (40). Mukolitik, mukoregulatuar, mukokinetik ilaçlar (ambroksarol, erdostein,karbosistein, iyodenize gliserol) farkl› çal›flmalarda KOAH tedavisindeki etkinlikleri yönün-den tart›fl›lm›fl olmakla birlikte yo¤un yap›flkan balgam› olan olgular›n ancak s›n›rl› bir bö-lümü mukolitik, mukokinetik ilaçlardan fayda görebilmektedir (41-43). Bu nedenle GOLDrehberinde mukolitik ve mukokinetiklerin günlük tedavide yayg›n olarak kullan›m› öneril-memektedir (Kan›t D). Antioksidan ilaçlardan N asetil sisteinin KOAH alevlenmelerinins›kl›¤›n› azaltabilece¤ini baz› araflt›rmalarda gösterilmifltir (44-47), (Kan›t B), bunun ile bir-likte BRONCUS çal›flmas›nda sadece inhale steroid kullanmayan KOAH olgu grubundaantioksidan N asetil sisteinin alevlenme s›kl›¤›n› azaltt›¤› gösterilebilmifl oldu¤una dikkat çe-ken GOLD rehberi KOAH tedavisinde antioksidanlar›n kullan›m›na yer vermektedir.

Sonuç olarak KOAH’›n patogenezinde ve prognozunda oksidatif stres önemli bir rol oy-nar. Oksidanlar akci¤erin temel komperentlerine yap›sal zarar vererek geri dönüflümsüz


hava yolu ve parankim hasar›na neden olurlar. Glütatyon prekürsörü olan N asetil sistei-nin hem iç hem de d›fl kaynakl› toksik ajanlara karfl› akci¤eri korudu¤u gösterilmifltir. Nasetil sistein kronik bronflitli ve KOAH’l› olgularda ve balgam vizikositesinde, öksürü¤ünfliddetinde, hava yollar›ndaki bakteri koloni say›s›nda, gribe benzer ataklar›n s›kl›¤›nda vefliddetinde azalmaya neden olur. KOAH hastalar›nda N asetil sistein ile yap›lan çal›flmalar-da her ne kadar FEV1 etkilmedi¤i gösterilse de kortikosteroid kullanmayan olgularda Nasetil sistein kullan›ld›¤›nda alevlenme s›kl›¤›nda azalma ve fonksiyonel rezüdiel kapasite-de düzelme gözlenmifltir. Bu nedenle s›k alevlenme geçiren a¤›r KOAH’l› olgularda anti-oksidanlar tedavide yer bulabilir.

Kaynaklar1. Y›ld›r›m N. Fizyopatoloji. (Eds. Umut S. Erdinç E) Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›. Turgut Yay›n-

c›l›k ve Tic. A.fi. ‹stanbul 2000; 45-562. Kunt Uzaslan E. Solunum sistemi savunma mekanizmalar› (Ed: Özyard›mc› N.). Nonspesifik Akci¤er

Hastal›klar›. Cilt I. Uluda¤ Üniversitesi Bas›mevi, Bursa 1999; 79-99.3. Prescott E, Lange P, Vestbo J. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary

infection.Eur Respir J. 1995; 8:1333-84. Rogers DF, Barnes PJ. Treatment of airway mucus hypersecretion.Ann Med. 2006;3 8:116-255. Macnee W, Rahman I. Oxidants and antioxidants as therapeutic targets in chronic obstructive pul-

monary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1999, 160:58-656. MacNee W. Oxidants/antioxidants and COPD.Chest. 2000 ;117:303-17.7. Montuschi P, Collins JV, Ciabattoni G, Lazzeri N, Corradi M, Kharitonov SA,Barnes PJ. Exhaled 8-

isoprostane as an in vivo biomarker of lung oxidative stress in patients with COPD and healthy smo-kers. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162:1175-7.

8. Biernacki WA, Kharitonov SA, Barnes PJ. Increased leukotriene B4 and 8-isoprostane in exhaledbreath condensate of patients with exacerbations of COPD. Thorax. 2003; 58:294-8.

9. Dekhuijzen PNR, Aben KK, Dekker I, et al. Increased exhalation of hydrogen peroxide in patients with stab-le and unstable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 54: 813-16.

10. Montuschi P, Kharitonov SA, Barnes PJ. Exhaled carbon monoxide and nitric oxide in COPD. Chest2001; 120:496-501

11. Paredi P, Kharitonov SA, Leak D, Ward S, Cramer D, Barnes PJ. Exhaled ethane, a marker of li-pid peroxidation, is elevated in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med2000; 162:369–73

12. Rahman I, van Schadewijk AA, Crowther AJ, et al. 4-hydroxy-2- nonenal, a specific lipid peroxida-tion product is elevated in the lungs of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am JRespir Crit Care Med 2002; 166:490-95

13. Pratico D, Basili S, Vieri M, Cordova C, Violi F, Fitzgerald GA. Chronic obstructive pulmonary di-sease is associated with an increase in urinary level isoprostane F2alpha-III, an index of oxidantstress. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1709–14.

14. Wilkinson TM, Patel IS, Wilks M, Donaldson GC, Wedzicha JA. Airway bacterial load and FEV1 dec-line in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1090-5.

15. Tsuchiya M, Asada A, Kasahara E, Sato EF, Shindo M, Inoue M. Smoking a single cigarette rapidlyreduces combined concentrations of nitrate and nitrite and concentrations of antioxidants in plasma.Circulation 2002; 105:1155-7.

16. Rahman I, Morrison D, Donaldson K, MacNee W. Systemic oxidative stress in asthma, COPD, andsmokers. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:1055-60.

17. Dekhuijzen PN. Antioxidant properties of N-acetylcysteine: their relevance in relation to chronic obs-tructive pulmonary disease. Eur Respir J. 2004; 23:629-36.

18. Bridgeman MM, Marsden M, Selby C, Morrison D, MacNee W. Effect of N-acetyl cysteine on the con-centrations of thiols in plasma, bronchoalveolar lavage fluid, and lung tissue. Thorax 1994; 49: 670-5.


19. Schmid G, Li Bianchi E, Straface E, et al. N-acetylcysteine (NAC) counteracts erythrocyte damageand is useful in the management of COPD. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:227.

20. Riise GC, Qvarfordt I, Larsson S, Eliasson V, Andersson BA. Inhibitory effect of N-acetylcysteine onadherence of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to human oropharyngeal epit-helial cells in vitro. Respiration. 2000; 67:552-8

21. Eklund A, Eriksson O, Hakansson L, et al. Oral N-acetylcysteine reduces selected humoral markersof inflammatory cell activity in BAL fluid from healthy smokers: correlation to effects on cellular va-riables. Eur Respir J. 1988; 1:832-8

22. Lode H, Larsson L, Rollof J. Use of antibiotics, antioxidants, mucolytics and vaccines in the therapyof chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir Mon, 2006; 38:296-301

23. Aylward M, Maddock J, Dewland P. Clinical evaluation of acetylcysteine in the treatment of patientswith chronic obstructive bronchitis: a balanced double blind trial with placebo control. Eur J RespirDis 1980; 61:81-9

24. Dechant KL, Noble S. Erdostine. Drugs 1996; 52:875-82.25. Melville GN, Ismail S, Sealy C. Tracheobronchial function in health and disease. Effect of mucolytic

substances. Respiration 1980; 40:329-36.26. Tattersall AB, Bridgman KM, Huitson A. Acetylcysteine (Fabrol) in chronic bronchitis--a study in ge-

neral practice. J Int Med Res. 1983;11:279-84.27. Lundba¨ck B, Lindstro¨m M, Andersson S, Nystro¨m L, Rosenhall L, Stjernberg N. Possible effect

of acetylcysteine on lung function. Eur Respir J 1992; 5:15,289.28. Decramer M, Rutten-van Molken M, Dekhuijzen PN, et.al. Effects of N-acetylcysteine on outcomes

in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study,BRONCUS): a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005; 365:1552-60

29. Burge PS, Calverley PMA, Jones PW, Spencer S, Anderson JA, Maslen TK, for the ISOLDE studyinvestigators. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in pati-ents with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial. BMJ 2000;320:1297-303

30. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst APM, et al. Improved health outcomes in patients with COPDduring 1 year’s treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002; 19:209-16

31. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment ofchronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:449-56

32. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the ma-nagement of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21:74-81

33. Riise GC, Larsson S, Larsson P, Jeansson S, Andersson BA. The intrabronchial microbial flora inchronic bronchitis patients: a target for N-acetylcysteine therapy? Eur Respir J. 1994; 7:94-101

34. De Flora S, Grassi C, Carati L. Attenuation of influenza-like symptomatology and improvement ofcell-mediated immunity with long-term N-acetylcysteine treatment. Eur Respir J. 1997; 10:1535-41.

35. Stey C, Steurer J, Bachmann S, Medici TC, Tramer MR. The effect of oral N-acetylcysteine in chro-nic bronchitis: a quantitative systematic review. Eur Respir J 2000; 16:253-62.

36. Grandjean EM, Berthet P, Ruffmann R, Leuenberger P. Efficacy of oral long-term N-acetylcysteinein chronic bronchopulmonary disease: a meta-analysis of published double-blind, placebo-controlledclinical trials. Clin Ther 2000; 22:209-21

37. Poole PJ, Black PN. Oral mucolytic drugs for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disea-se: systematic review. BMJ 2001; 322: 1271-4

38. Black PN, Morgan-Day A, McMillan TE, Poole PJ, Young RP. Randomised, controlled trial of N-acetylcysteine for treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. BMCPulm Med. 2004; 6:4:13.

39. Poole PJ, Black PN. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disea-se. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 3:CD001287.

40. Global initiative for chronic obstructive lung disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, ma-nagement, and prevention of chron›c obstructive pulmonary disease (2006) Guideline, page 55


41. Allegra L, Cordaro CI, Grassi C. Prevention of acute exacerbations of chronic obstructive bronchitiswith carbocysteine lysine salt monohydrate: a multicenter, double- blind, placebocontrolled trial. Res-piration 1996; 63:174-80

42. Guyatt GH, Townsend M, Kazim F, Newhouse MT. A controlled trial of ambroxol in chronic bronc-hitis. Chest 1987; 92:618-20

43. Petty TL. The National Mucolytic Study. Results of a randomized, double-blind, placebo-controlledstudy of iodinated glycerol in chronic obstructive bronchitis. Chest 1990; 97:75-83.

44. Hansen NC, Skriver A, Brorsen-Riis L, Balslov S, Evald T, Maltbaek N, et al. Orally administered N-acetylcysteine may improve general well-being in patients with mild chronic bronchitis. Respir Med1994; 88:531-5

45. British Thoracic Society Research Committee. Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in pati-ents with chronic bronchitis and severe airways obstruction. Thorax 1985; 40:832-5

46. Boman G, Backer U, Larsson S, Melander B, Wahlander L. Oral acetylcysteine reduces exacerbati-on rate in chronic bronchitis: report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Di-seases. Eur J Respir Dis 1983; 64:405-15

47. Rasmussen JB, Glennow C. Reduction in days of illness after long-term treatment with N- acetylc-ysteine controlled-release tablets in patients with chronic bronchitis. Eur Respir J 1988; 1:351-5


KOAH’l› hastalarda hastal›¤›n seyri boyunca gözlenen ataklar önemli bir morbidite vemortalite nedenidir. Ataklar hastane tedavisine gereksinim gösterebilir ve hastan›n günlükaktivitesini ve dolay›s›yla hayat kalitesini olumsuz yönde etkileyebilir. Baz› KOAH’l› hasta-larda atak s›kl›¤› daha fazlad›r, ancak bunun nedenleri iyi bilinmemektedir. Ayr›ca, ata¤ayatk›n hastalarda atak geliflimini, fliddetini veya süresini belirleyen faktörlerin neler oldu¤ukonusunda da yeterli bilgi bulunmamaktad›r. Son çal›flmalar›n sonuçlar› hava yolu infla-masyonundaki art›fl›n atak s›kl›¤› üzerinde rolü oldu¤unu düflündürmekteyse de bunun se-bep mi, sonuç mu oldu¤u aç›k de¤ildir.

Atak için genel durumdaki bozulman›n en az 24 saattir sürüyor olmas› gerekmektedir. An-cak daha k›sa süre içinde hastan›n genel durumunda çok ciddi bozulma da bu tan›m›n kap-sam›na girmektedir. Hastan›n genel durumunda bozulma net bir ifade de¤ildir. ‹ngiliz To-raks Derne¤i (BTS) atakda en belirgin semptomlar›n balgam hacmi ve/veya pürülans›ndaartma, dispnede artma ve/veya vizing, gö¤üste tutukluk hissi ve s›v› retansiyonu oldu¤u-nu bildirmifltir.

ATS’nin atak tan›m›nda hastan›n durumundaki ve semptomlar›ndaki a¤›rlaflman›n stabildönemdeki günlük de¤iflmelerden çok daha belirgin ve akut bafllang›çl› olmas› gerekti¤ivurgulanm›flt›r. Ayr›ca bu tablo rutin tedavide de de¤ifliklikler yap›lmas›n› gerektirmekte-dir.

KOAH akut ata¤› KOAH’l› bir hastan›n stabil durumunda normal günlük de¤iflikliklerinötesinde akut bafllang›çl› ve düzenli tedavide de¤ifliklik gerektirecek boyutta sürekli bir bo-zulman›n varl›¤›d›r. Hafif alevlenme; hastan›n artan tedavi ihtiyac›n› kendi al›fl›k ortam›n-da karfl›lad›¤› atakt›r. Orta fliddette atak; hastan›n artan tedavi ihtiyac› için ayaktan tedaviünitelerine baflvurdu¤u atakt›r. fiiddetli alevlenme; hasta veya yak›n›n›n hastal›ktaki belir-gin ve/veya h›zl› bozulmay› fark etti¤i ve hastane tedavisini gerektiren atak olarak tan›m-lanm›flt›r.

Ata¤›n s›n›fland›r›lmas› altta yatan hastal›¤›n fliddetiyle de yak›ndan ilgilidir. ‹leri derecedeKOAH’ta solunum fonksiyonlar›nda minimal bir bozulma orta-ileri atak gibi yorumlanabi-lir. Buna karfl›l›k, hafif dereceli hastal›kta ciddi fonksiyonel bozulma bile alg›lanamayabilir.

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA ATAK VE TEDAV‹S‹

Ak›n KAYA

193

Hastan›n y›ll›k atak say›s› da kaydedilmelidir. Y›lda 4 veya daha fazla atak hastan›n prog-nozunun kötü oldu¤unu gösterir. Ayr›ca, komorbid durumlar da gözönüne al›nmal›d›r. Ör-ne¤in; kalp yetmezli¤inin bulundu¤u durumda dispne KOAH’tan ba¤›ms›z olarak da art›flgösterebilir.

EP‹DEM‹YOLOJ‹

KOAH günlük aktiviteleri k›s›tlayan ve sosyal yük oluflturan bir hastal›kt›r. ‹fl göremezli¤ingetirdi¤i yük bak›m›ndan KOAH 1990 y›l›nda 12. s›radayken, 2020 y›l›nda 5. s›raya yük-selece¤i tahmin edilmektedir.

Anthonisen ve arkadafllar›n›n yapt›¤› bir çal›flmada, KOAH’ta atak s›kl›¤› y›lda 1.7 bulun-mufltur. Bu çal›flmada, atak tan›s› semptomlara dayan›larak konulmufltur ve ataklar›n%50’sinin sa¤l›k ekibine bildirilmedi¤i saptanm›flt›r. Bir di¤er çal›flmada ise hasta bafl›nabildirilen y›ll›k atak say›s› ortalama 2.7’dir. KOAH’l› hastalar s›k s›k semptomlar›nda de-¤iflme olmas›na al›fl›k olmalar› nedeniyle tüm ataklar› önemsememektedirler. Yetmifl KOAH’l› hastan›n 1 y›ll›k takibini kapsayan longitudinal bir çal›flmada ise y›ll›k atak say›-s›ndaki art›fl›n hayat kalitesini önemli ölçüde bozdu¤u gösterilmifltir.

Yap›lan çal›flmalar göstermifltir ki KOAH’›n fliddeti artt›kça atak s›kl›¤› da artmakta ve ha-yat kalitesiyle birlikte sa¤kal›m da olumsuz etkilenmektedir. Beflyüzdoksan hospitalize has-tay› kapsayan genifl bir seride KOAH ata¤›na ba¤l› mortalite oran› %14 bulunmufltur.

KOAH ataklar› belirgin semptomatik ve fizyolojik de¤iflmelere neden olmakla birlikte bude¤iflikliklerin bafllang›c›, seyri ve süresi konusunda net bilgiler yoktur. Orta-ileri dönem-deki (ortalama FEV1 %42) 101 KOAH’l›n›n 2.5 y›l süreyle izlendi¤i bir çal›flmada 504atak saptanm›flt›r. Hastalar›n ortalama yafl› 67 olup, %60’›nda dispnede artma ve%20’sinde öksürükte artma saptanm›flt›r. Bu çal›flma ataklar›n bafllang›c›nda zirve ak›mh›zlar›ndan ziyade semptomlar›n kötüleflti¤ini, zirve ak›m h›z›ndaki (PEFR) de¤iflmenin mi-nimal oldu¤unu ve ortalama 7 günde düzeldi¤ini, hastalar›n %75’inin 5 hafta sonras›ndafonksiyonlar›n tamamen eski haline döndü¤ünü göstermifltir. Bir di¤er çal›flmada ortalamaFEV1 %50-55 aras›nda de¤iflen hastalarda y›ll›k atak oran› 1.9-2.1 aras›nda bildirilmifltir.

Tablo 1. KOAH akut ata¤›n›n en s›k nedenleri

Primer Trakeobronflial enfeksiyonlar: Viral (Rhinovirus spp., influenza); bakteri (Haemophilus influezae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceae spp.,Pseudomonas spp.)Çevresel faktörlerHava kirlili¤iUzun süreli oksijen tedavisine uyumsuzlukPulmoner rehabilitasyona uyumsuzluk

Sekonder Pnömoni(Akut ata¤› Pulmoner embolitaklit eden Pnömotoraksdurumlar) Kot k›r›klar›/Gö?üs travmas›

Sedatiflerin, narkotiklerin ve beta blokörlerin uygunsuz kullan›m›Sa¤ ve/veya sol kalp yetmezli¤iAritmiler

194 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Atak ve Tedavisi

Miravitlles ve arkadafllar› ise y›ll›k atak say›s›n› FEV1 < %40 olan hastalarda 2.3, FEV1 >%60 olan olgularda ise 1.6 bulmufllard›r.

Bir di¤er çal›flmada ise hastanede yat›fl süresinin sa¤kal›m üzerine etkileri araflt›r›lm›flt›r.KOAH’l› hastalarda çok k›sa süreli yat›fllar›n olumsuz etki gösterdi¤i bildirilmifltir. Altm›fl-befl yafl üzeri hastalarda hospitalizasyon süresi ile tekrar baflvuru ve mortalite aras›ndakiiliflki araflt›r›ld›¤›nda, 4 günden k›sa süre hastanede yatanlarda tekrar baflvuru s›kl›¤› %39ve taburculuktan 2 hafta içinde ölüm riski %45 bulunmufltur.

Ataklar›n tekrarlamas›na yol açan risk faktörleri içinde en önemlisi altta yatan hastal›¤›nfliddetidir. Stabil dönemde dispnesi daha fazla olan hastalarda atak s›kl›¤› daha fazlad›r.FEV1 de¤eri düflük olgularda atak s›kl›¤›n›n artmas›n›n yan›s›ra hastaneye yatma s›kl›¤› dadaha fazla bulunmufltur. Daha önce geçirilmifl ataklar›n say›s›n›n fazlal›¤› da ileriki y›llardaataklar›n s›k olaca¤›n›n bir göstergesidir. Bir di¤er faktör ise KOAH’la birlikte diyabet ve-ya kalp hastal›¤› gibi patolojilerin bulunmas›d›r. Özellikle iskemik kalp hastal›¤›n›n riski%63 oran›nda artt›rd›¤› saptanm›flt›r. Yap›lan çal›flmalar kardiyak komorbiditenin KOAH’ta mortalitenin en iyi göstergelerden biri oldu¤unu ortaya ç›karm›flt›r. Di¤er riskfaktörleri aras›nda bulunan ileri yafl ve kronik afl›r› mukus hipersekresyonu ata¤› kolaylafl-t›r›c› faktörlerdir.

ETYOLOJ‹

KOAH ataklar› infeksiyon ve çevresel etkenler gibi çok çeflitli etyolojik faktörlerden kay-naklanabilir. Tablo 4’te s›k görülen atak nedenleri verilmifltir.

a) Enfeksiyonlar; Atak s›ras›nda, KOAH’l› hastalar›n %30-50’inde bakteri kültürlerininpozitif oldu¤u görülmüfltür. S. Pneumonia, Moroxelle catarrhlis, Haempphilus influenzaatakl› hastalarda en s›k izole edilen patojenlerdir. Öte yandan stabil KOAH’l› hastalar›n%25’inde koruma f›rça kateter ile al›nan örneklerde kültür pozitifli¤i saptanm›flt›r. Havaak›m› s›n›rlamas› fliddetli olan (FEV1<%35) ve bronflektazinin efllik etti¤i KOAH’l› olgular-da, ataklar s›ras›nda al›nan örneklerde ise H. parainfluenza ya da P. aeruginosa gibi dahapatojen mikroorganizmalar saptanm›flt›r (1).

Ataklar›n yaklafl›k üçte birinde viral etkenlerin bulundu¤u gösterilmifltir. ‹nfluenza ve rhi-novirüsler atakl› hastalarda en s›k izole edilen viral etkenlerdir. Özellikle viral patojenlerinneden oldu¤u ataklarda, yo¤un bak›m ihtiyac›n›n daha fazla oldu¤u ve bu hastalardaki iyi-leflme sürecinin daha uzun oldu¤u gösterilmifltir.

b) Çevresel Etkenler:

Hava kirlili¤inin ata¤› tetikleyici rolü 50 y›ldan uzun süredir bilinmektedir. 1950’li y›llardayap›lan çal›flmalar yak›tlardan ç›kan siyah duman ve sülfür dioksit düzeylerinin artmas›ylakardiyorespiratuar nedenlerden ölümün büyük oranda artt›¤›n› göstermifl ve ileriki y›llardabuna yönelik önlemler al›nm›flt›r. Ancak bu kez de tafl›t egzozlar›ndan kaynaklanan havakirlili¤i art›fl göstermifltir. Tafl›tlara ba¤l› hava kirlili¤inde yan etkiler ozon düzeyleri ve ae-rodinamik çap› ″10 μm (PM10) partiküllere ba¤l› bulunmufltur. Ozon düzeyleriyle solunumfonksiyonlar›nda azalma, solunum sistemi hastal›¤›nda alevlenme, bunun sonucunda heki-me baflvurma oran›nda ve erken ölümlerde artma gözlenmifltir.

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Atak ve Tedavisi 195

KOAH’l› hastalarda yap›lan çal›flmalarda havada ince partikül seviyelerinin artt›¤› flehirler-de mortalitenin artm›fl olmas› hastal›k oluflumunda hava kirlili¤inin sigaran›n etkilerini art-t›r›c› etkisi bulundu¤unu düflündürmüfltür. PM10 düzeylerindeki art›fl›n KOAH ataklar›n›nart›fl›nda rol oynad›¤› konusunda da veriler bulunmaktad›r. KOAH’l› hastalar›n PM10 et-kilerine normal kiflilerden daha aç›k olmalar› çeflitli mekanizmalarla aç›klanabilir. Mukosi-liyer klerensin bozulmas› akci¤erlerde PM10 yükünün artmas›na neden olur. Obstrüktehava yolu epitelinin artm›fl partikül yüküne cevab› da daha yo¤un inflamasyon fleklindedir.Mukus sekresyonunda artma da klerensin azalmas›na katk›da bulunabilir.

PATOLOJ‹

KOAH ata¤›nda patolojik bulgular postmortem materyellerde, bronfl biopsilerinde ve sonzamanlarda noninvaziv al›nan balgam örneklerinde çal›fl›lm›flt›r. KOAH ata¤›nda her za-man hat›rlanmas› gereken, olay›n kronik inflamasyon zemininde gerçekleflen, akut biralevlenme oldu¤udur. Bronfliyal a¤acta ortaya ç›kan inflamatuar olaylar oldukça kompleks-tir. Bu inflamasyon; kemoatraktan ve adezyon molekülleri ile düzenlenen sitokinleri içerençok say›da mediatörleri, inflamatuar hücre migrasyonunu, inflamatuar hücrelerin aktivas-yonunu ve degrnülayonunu kapsamaktad›r. KOAH’daki inflamasyonun temel hücreleri lü-mende nötrofiller, submukozada lenfositlerdir. Atak s›ras›nda eosinofiller de saptanabil-mektedir. ‹nflamatuar infiltrasyon için gerekli stimulus net olmamakla birlikte bir tak›mbafllat›c› faktörlerin epitele zarar verdi¤i, hava yolunda inflamasyonu bafllatt›¤› ve devamettirdi¤i düflünülmektedir.

Sonuçta s›k ata¤› olan KOAH’l› hastalar›n balgam örneklerinde;

• Hastal›k stabil bile olsa IL-6 ve IL-8 düzeylerinin yüksek oldu¤u ve atak s›ras›nda IL-6düzeyinde daha da fazla art›fl oldu¤u gösterilmifltir.

• IL-6 düzeyi eozinofil ve lenfosit say›s› ile korelasyon göstermektedir.

• Kronik bronflitin ata¤›nda ast›mda gözlenen seviyelere yaklaflan aktive eozinofil granül 2(EG2+) eozinofillerinde yaklafl›k 30 katl›k bir art›fl olmaktad›r.

• KOAH ve ast›m atak mekanizmalar› farkl›l›klar göstermektedir. Ast›m ataklar›nda 2 te-mel belirleyici olan IL-4 ve IL-5 KOAH ataklar›nda görülmemektedir.

• Kronik bronflitli hastalar›n bronfl biyopsilerinde;

- Sigara duman›na yan›t olarak eotaksin gen ekspresyonunda art›fl bulunmaktad›r.

- Bir baflka eozinofil kemoatraktan› olan monosit kemotaktik peptid (MCP)-4 de¤iflme-mektedir.

- Sigara içen KOAH’l›larda bazal olarak RANTES düzeyi artm›flt›r. Ancak özellikle AA s›-ras›nda RANTES düzeyinde art›fl daha fazla olmakta ve RANTES gen ekspresyonu artm›fldoku eozinofil düzeyi ile korelasyon göstermektedir.

- RANTES’ler CD8+ T-lenfositlerini apopitozise teflvik etmektedir.

- Virüsler KOAH’l›larda alt solunum yoluna invazyon yapmaktad›r. ‹natç› viral infeksiyon-lar KOAH patogenezinde önemli olabilir.


- Virüsler proinflamatuvar hücre adezyon moleküllerinin (ICAM-1, LFA-3) yan›s›ra RAN-TES upregülasyonunu sa¤lamaktad›r.

- Epitelyal ICAM-1 ekspresyonu bronfl biyopsilerinde nötrofillerin, neden epitele tutunduk-lar›n› aç›klamaktad›r.

• KOAH’›n artan fliddeti CD4+/CD8+ T-lenfosit oran›nda (CD8+ T-hücre art›fl›na ba¤l›)düflme ile iliflkilidir.

KL‹N‹K VE LABORATUVAR DE⁄ERLEND‹RME

Akut KOAH ata¤›nda hastal›¤›n a¤›rl›¤›n›n de¤erlendirilmesi 3 temele göre yap›l›r: Tablo 2

1. Önceki ataklar›nda hastan›n durumu,

2. Semptomlar› ve fizik muayene bulgular›,

3. Laboratuvar incelemeleri.

Öykü ve Fizik Muayene

Hastal›¤›n a¤›rl›¤›n›n de¤erlendirilmesinde hastan›n stabil dönemde günlük yaflam aktivite-lerinin temel al›nmas› önemlidir. Son zamanlarda ald›¤› tedavilerin düzeninin sorulmas› ka-dar, uyku kalitesi ve yemek al›flkanl›¤›da sorgulanmal›d›r. Öksürük, balgam miktar› ve ren-gi, dispne, günlük aktivite k›s›tlanmas› ata¤›n a¤›rl›¤›n›n belirlenmesinde yard›mc› olur. Ök-sürük ve balgam akut atak infeksiyon orjinli olmad›¤› zaman de¤iflmeyebilir. Dispne di¤erbir deyiflle en s›k semptomdur ve istirahatte oldu¤unda ve hasta konuflurken bir cümleyitamamlayamazsa bu durum ciddi ata¤› gösterir. Uyar›lar› karfl› yeterli tepki vermeyen has-talar›n bekletilmeden hastaneye ulaflt›r›lmas› gereklidir.

KOAH’l› hastalarda fizik bulgular hava ak›m k›s›tlanmas›n›n, pulmoner hiperinflasyonun vekan gazlar›ndaki bozulman›n derecesine ba¤l›d›r. Yard›mc› solunum kaslar›n›n kullan›m›, pa-rodoksal gö¤üs duvar› hareketi, santral siyanozda kötüleflme, hemodinamik bozukluk, korpulmonale bulgular› (periferik ödem, juguler venöz dolgunluk ve hepatomegali) hastal›¤›n flid-detini gösterir. Genellikle solunum seslerindeki azalma ile hava ak›m k›s›tlanmas› aras›ndapozitif korelasyon vard›r. Raller veya ronküsler de duyulabilir. Kardiyak oskültasyonda kalp

seslerinin derinden geldi¤i fark edilir. Aritmiveya taflikardi saptanabilir. Kor pulmonale ge-liflen olgularda S3 gallop ve S2 sertleflmesi,pulmoner veya triküspit yetmezli¤ine ba¤l›üfürümler duyulabilir. Koma ve kalp-solunumdurmas› yaflam s›n›rlay›c› bir atakt›r ve yo¤unbak›m ünitesine (YBÜ) hastan›n al›nmas› ge-reklidir. Atefl > 38.5°C, solunum say›s› >25/dakika, kalp h›z› > 100/dakika olmas›a¤›rl›¤› belirleyen parametrelerdir.

Solunum Fonksiyon Testleri

Akut ataktaki bir hastan›n önceki SFT vekan gaz› parametreleri yeni de¤erleri ile kar-fl›laflt›r›lmal›d›r. S›kl›kla hastan›n teste per-

Tablo 2. KOAH ataklar›n›n de¤erlendirilmesi

Medikal Öykü:• FEV1 düzeyi • Semptom süresi (kötüleflen ya da yeni geliflen)• Daha önceki atak /hastaneye yat›fl say›s›• Efllik eden hastal›klar• Kulland›¤› tedavi rejimiSemptomlar›n fliddeti• Yard›mc› solunum kaslar›n›n kullan›m›• Paradoksal gö?üs duvar› hareketi• Santral siyanoz (yeni bafllayan ya da kötüleflen)• Periferal ödem geliflimi• Hemodinamik instabilite• Sa¤ kalp yetmezli¤i bulgular›• Uyan›kl›¤›n azalmas›


formans›n› sa¤lamak zor oldu¤u için PEF ve FEV1 ölçümü yap›labilmektedir. PEF < 100 L/dakika veya FEV1 < 1 L ise kronik ciddi obstrüksiyonu olan hastalar hariç,a¤›r bir ata¤› gösterir.

Arter Kan Gazlar›

KOAH’›n akut ataklar›nda geliflen solunum yetmezli¤inde kan gaz› analizi önemlidir. Sa¤-l›kl› bir de¤erlendirme yap›labilmesi için örneklerin oda havas›nda al›nmas› gereklidir. Ok-sijen alan hastalarda bu amaçla oksijen uygulamas›n›n en az 30 dakika kesilmesi gerekli-dir. Akut olgularda pH de¤iflmelerinin monitörizasyonu akut atakun prognoza etkisininsaptanmas›nda da önem tafl›r.

KOAH akut atakta tipik olarak hiperkapninin efllik etti¤i ya da olmad›¤› belirgin hipoksigörülür. Ana mekanizma inflamasyonun artmas›, bronkospazm ve mukus hipeksekresyo-nu nedeniyle ventilasyon-perfüzyon dengesizli¤idir. Asidoz solunum yetmezli¤i geliflenakut ataklarda önemli bir prognostik faktördür ve temel tedavi yaklafl›m› asidozu ortadankald›racak flekilde olmal›d›r. Hasta oda havas› solurken al›nan kan gaz›nda PaO2 60mmHg ve/veya SaO2 < %90 ise solunum yetmezli¤i düflünülür. PaO2 < 50 mmHg, Pa-CO2 > 70 mmHg ve pH < 7.30 ise hayat› tehdit eden bir atakt›r ve YBÜ’ye hasta al›n-mas› gerekebilir.

Radyolojik Yöntemler

KOAH akut atakta PA akci¤er grafisi tedavi yaklafl›m›n› de¤ifltirebilece¤inden önemlidir.Gerek ay›r›c› tan› yönünden (kronik kalp yetmezli¤i, plevral s›v›) gerekse KOAH’a ba¤l›pnömoni veya pnömotoraks gibi komplikasyonlar›n de¤erlendirilmesinde akci¤er grafiside¤erlidir. Pulmoner emboli a¤›r ataklarda ay›r›c› tan›s› zor olan bir durumdur. Spiral bil-gisayarl› tomografi anjiografi, D-dimer KOAH’l› pulmoner emboli flüphesi olan hastalar›de¤erlendirmede önemli olabilir. Ventilasyon-perfüzyon sintigrafisinin böyle hastalarda ta-n› de¤eri olmayabilir.

Balgam ‹ncelemesi

Stabil kronik bronflitte balgam mukoid yap›dad›r ve hakim hücre makrofajd›r. Akut atak dö-nemlerinde balgam pürülan hale gelir. Bu dönemde nötrofiller artar. Gram boyama ile mik-roorganizmalar gösterilebilir. KOAH akut ataklar›ndan genellikle Streptococcus pneumonia-e, Haemophilus influenzae ve Moraxella catarrhalis sorumludur. Rutin balgam kültürüne ge-rek yoktur. Gram boyamada bilinmeyen bir bakteri görüldü¤ünde, gram-negatif basil veyastafilokok benzeri bakteriler yayg›n olarak izlendi¤inde, daha önce antibiyotik kullan›m öykü-sü oldu¤unda, fliddetli KOAH veya pnömoni varl›¤›nda bu inceleme yap›labilir.

ATAK TEDAV‹S‹ (fiekil 1)

Evde atak tedavisi

Atak tedavisini evde yapabilmek önemlidir. Önce hastaya k›sa etkili bronkodilatör tedavibafllan›r. E¤er kullan›yorsa dozu ve s›kl›¤› artt›r›l›r. K›sa etkili bronkodilatörlerden B2-ago-nistler tercih edilir. Doz artt›rmak yerine iki farkl› etkili k›sa etkili bronkodilatörün kombi-nasyonutercih edilir. Ölçülü doz inhalerdeki ilac› spacer ile birlikte kullanmakla nebüliza-törle vermek aras›nda fark yoktur. Bafllang›çta balgam pürülans›n›n ve ateflin varl›¤›na gö-


re antibiyotik vermek düflünülmelidir. Antibiyotik olarak ATS/ERS rehberi bu evredeamoksisilin/ampisillin, sefalosporin, makrolit önermektedir, ancakdaha önce bu antibiyo-tikleri kullanm›fl ve tedavi baflar› s›zl›¤› söz konusu olmufl ise amoksisilin/klavulanat veyaflorokinolon önermektedir. Saatler içinde de¤erlendirilmelidir. Yak›nmalar düzeliyorsa te-davi sürdürülür, tedavi azalt›larak uzun süreli tedavi planlan›r. Yak›nmalar sürüyor ya daart›yorsa oral steroid eklenmelidir. Saatler içinde olgu tekrar de¤erlendirilmelidir. Tedavi-ye cevap varsa önceden belirtildi¤i gibi atak nedeniyle eklenen ilaçlar azatl›l›r, uzun sürelitedavi tekrar gözden geçirilir. E¤er tedaviye cevap yoksa hastane tedavisi önerilmelidir.KOAH ataklar›nda sistemik steroid kullan›lmas› semptomlar›n daha h›zl› çözülmesine,FEV1 h›zl› düzelmesine sebep olur. Yedi-on günlük 30-40 mg/gün prednisolon etkin birtedavi sa¤lar. Bir çal›flmada nebül budenosidinde oral steroid kadar etkin oldu¤u bulun-mufltur

Hastanede Tedavi

Hasta acil servise geldi¤inde ilk yap›lmas› gereken kontrollü oksijen verilmeye bafllanmas›ve ata¤›n hayat› tehdit eden bir atak olup olmad›¤›n›n saptanmas›d›r. KOAH akut ata¤›n-da prognozu etkileyen en önemli faktörler; solunumsal asidoz varl›¤›, efllik eden ciddi has-tal›k varl›¤› ve ventilatuvar destek ihtiyac›n›n varl›¤›d›r. Bu kriterleri tafl›mayan hastan›nmortalitesi yüksek de¤ildir ancak ciddi ataklarda hastan›n mutlaka hastaneye yat›r›lmas›gerekir.

Atakta hastaneye yat›r›lma endikasyonlar› tablo 3’de gösterilmifltir. Ciddi ancak hayat› tehditetmeyen KOAH ata¤›n›n Acil Serviste ya da Hastanede tedavisi Tablo 4’de özetlenmifltir.

‹LAÇ TEDAV‹S‹

Antibiyotik Tedavisi

‹lk seçenek ilaçlar; yeni makrolidler (azitromisin veya klaritromisin), yeni sefalosporinler (se-furoksim, sefpodoksim, sefprozil vb.) ya da doksisiklindir. Ampisilin, amoksisilin ve 1. kuflaksefalosporinler bu alanda kullan›labilmekle birlikte, genel olarak bakterilerde artm›fl olan be-ta-laktamazlar bu ilaçlar›n kullan›mlar›n› k›s›tlam›fllard›r. Trimetoprim-sülfametoksazolün de-¤eri pnömokoklarda direnç art›fl› ve ilaç yan etkileri nedeni ile k›s›tl›d›r. Eritromisin ise yanetkileri ve H. influenzae’ya karfl› etkisi yetersiz oldu¤undan s›n›rl› bir de¤ere sahiptir.

Komplike KOAH alevlenmesi olgular› genellikle 65 yafl üzeri ve y›lda geçirdikleri alevlen-

fiekil 1. Atak Tedavisinin planlanmas›


me say›s› 4 ya da daha çok, ciddi komorbid hastal›¤› olan veya FEV1 < %50 olan olgular-d›r. Bu hastalar en s›k görülen üç patojenle alevlenme olma riskine sahiptirler, bunun ya-n›s›ra ilaca dirençli mikroorganizmalarla (beta-laktamaz üreten mikroorganizmalar ve di-rençli pnömokoklar) alevlenme riskleri yüksektir. Enterik gram-negatif bakteri riskleri demevcuttur. Bu grupta tavsiye edilen tedavi pnömokoka karfl› etkisi artt›r›lm›fl florokinolon-lar veya alternatif olarak amoksisilin-klavulanatt›r. Kinolonlar›n bir avantaj› bronfliyal mu-koza ve balgama penetrasyonlar›n›n çok iyi olmas›d›r.

P. aeruginosa riski yüksek olgular en güç tedavi edilen gruptur. Bu grup afla¤›daki özellik-ler ile tan›mlanabilir:

Kronik bronfliyal sepsis vard›r; kronik kortikosteroid gereksinimleri vard›r (en az 5 mg/günprednizolon, 3 ay ya da daha fazla süre ile) ve s›k s›k antibiyotik kullanmalar› gerekmek-tedir (y›lda 4’ten fazla) veya FEV1 < %35 olan olgulard›r. Bu olgular siprofloksasin ile te-davi edilmelidir. Siprofloksasin P. aeruginosa’ya etkili tek oral preparatt›r.

KOAH alevlenmesinde antibiyotik tedavi süresi ortalama olarak komplike olmam›fl olgu-larda 5-7 gündür. Daha ciddi ve komplike olgularda ise tedavi süresi semptomlardaki ge-

Tablo 3. Atak nedeniyle hastalar›n hastaneye yat›r›lma endikasyonlar›

• Semptomlar›n fliddetinde belirgin art›fl (ani geliflen istirahat dispnesi gibi)• Altta yatan ciddi KOAH varl›¤›• Yeni bafllayan fizik muayene bulgusu (siyanoz, ödem gibi)• Bafllang›ç tedavisine yan›t al›namamas›• Efllik eden ciddi hastal›klar• Yeni geliflen aritmiler• Tan› flüphesi • ‹leri yafl• Ev koflullar›n›n yetersizli¤i

Tablo 4. Ciddi ancak hayat› tehdit etmeyen KOAH ata¤›n›n Acil Serviste ya da Hastanede tedavisi

• Semptomlar›n, arter kan gaz›n›n ciddiyeti, akci¤er grafisi de¤erlendirilir• Kontrollü oksijen tedavisi verilir, 30 dakika sonra arter kan gaz› incelemesi tekrarlan›r• Bronkodilatörler;Doz e/veya s›kl›¤› artt›r›l›r β-2 agonist ve antikolinerjik kombine edilirSpacer ya da nebülizerler kullan›l›rE¤er gerekiyorsa, intravenöz (iv) aminofilin eklenmesi için hasta de¤erlendirilir

• Oral ya da intravenöz glukokortikoid eklenir• Bakteriyel enfeksiyon varl›¤›n› düflündüren bulgular varsa; oral ya da intravenözantibiyotik için hasta de¤erlendirilir (iv form tercih edilir)

• Hasta mekanik ventilatör için de¤erlendirilir• Tüm tedavi boyunca;S›v› dengesi ve beslenme durumu aç›s›ndan takip edilirSubkutan heparin için hasta de¤erlendirilirEfllik eden kalp yetmezli¤i, aritmi gibi durumlar tan›mlan›r ve tedavi edilirHastan›n durumu yak›n olarak takip edilir


rilemenin h›z›na göre saptanmaktad›r. Bu olgularda genellikle 10-14 gün antibiyotik teda-vi relapslardan kaç›nmak için gereklidir.

Bronkodilatör Tedavi

KOAH akut ataktaki olgularda bronkodilatörlerin etkinli¤ine yönelik yap›lan bir meta-ana-lizde 14 randomize kontrollü çal›flma incelenmifl ve bu çal›flmadan flu sonuçlar ç›kar›lm›flt›r.

1. K›sa ekili b2 agonistler ve antikolinerjik inhale bronkodilatörler spirometrik olarak ben-zer etki gösterir. Parenteral uygulanan metilksantin ve sempatomimetiklere göre daha et-kindir.

2. Metilksantinler toksisiteleri nedeniyle zarar verebilir.

3. ‹nhale bronkodilatöre ikinci bir bronkodilatör eklenmesi ek fayda sa¤layabilir.

Metilksantinlerin inhale bronkodilatörlere eklenmesinin etkinli¤i 3 randomize kontrollü ça-l›flmada irdelenmifltir. Yüzk›rküç olguluk bir seride acil servise baflvuran hastalarda k›sa et-kili B2 agonist ve kortikosteroid alanlara ek olarak aminofilin verildi¤inde hospitalizasyon-da azalma oldu¤u görülmüfl. Buna karfl›l›k iki çal›flmada standard tedavi alan gruba amino-filin eklendi¤inde FEV1 de¤erinde anlaml› de¤ifliklik olmad›¤› gözlenmifltir.

Akut Atakta Bronkodilatörler Nas›l Kullan›lmal›?

Akut alevlenmelerde k›sa etkili ß2 agonistler tercih edilen bronkodilatörlerdir. Ancak akutatakta antikolinerjiklere üstünlü¤ü gösterilememifltir. Zirve etkisinin ß2 agonistlerle dahah›zl› sa¤lanmas› bu grup için bir tercih nedeni olabilirken yan etkilerinin az olmas› da an-tikolinerjik kullan›m› için bir tercih nedenidir. Ciddi alevlenmelerde oral veya intravenözmetilksantin eklenmesi planlanabilir ancak bu ilac›n yan etkilerinden kaç›nmak için serumteofilin düzeyinin yak›n monitörizasyonu gereklidir.

Ciddi ancak hayat› tehdit etmeyen alevlenmelerde bronkodilatörlerin doz ve kullan›m s›k-l›¤› artt›r›l›r. ß2 agonist ve antikolinerjik tedavi kombinasyonu etkindir. Kombine tedavikullan›m kolayl›¤› d›fl›nda maliyeti azaltmas› nedeniyle de önemlidir. Dispnesi çok belirginolan veya kooperasyonu iyi olmayan olgularda hazne veya nebülizerle ilaçlar›n kullan›m›,etkinli¤i artt›r›r.

Ciddi olgularda yüksek doz nebülizer tedavi ihtiyaç oldukça verilmelidir ancak akut dönemgeçtikten sonra nebülizer çok seçilmifl olgularda önerilebilir ve idame tedavide inhaler te-daviye geçilmelidir.

Sonuç olarak, KOAH’ta bronkodilatör uygulan›m› tedavinin en önemli k›sm›n› olufltur-maktad›r. Hangi ilaç veya ilaç kombinasyonlar›n›n seçilece¤i önemli oldu¤u gibi bu ilaçla-r›n hasta için en uygun kullan›m fleklinin seçilmesi de ilaç seçimi ve doz ayarlamas› kadarönem tafl›maktad›r.

KOAH Atakta Sistemik Kortikosteroid Kullan›m›

Patofizyolojik çal›flmalar kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH)’nda hava yollar›ndakronik inflamatuvar bir reaksiyon oldu¤unu göstermektedir. Bu inflamasyon; lenfositler,mononükleer hücreler, nötrofiller ve konnektif doku elemanlar›ndan oluflur. Ayr›ca epitel-


yal metaplazi, hava yolu duvar›nda ülserasyon ve fibrozis de olaya efllik eder. Bu inflama-tuvar süreç nedeniyle KOAH’ta antiinflamatuvar tedavi gündeme gelmifltir. Bu anlamdasteroidler üzerinde en çok durulan ilaç grubu olmufltur.

KS’lerin Klinik Kullan›m›

Yan etki s›kl›¤›n› azaltabilmek amac›yla KS’lerin diurnal varyasyonlar›na uygun bir flekildesabah tek doz uygulamas› daha yayg›nd›r. Ancak astmatik komponenti olup, noktürnal ya-k›nmalar› olan olgulara total dozun 1/3’i akflam verilebilir.

GOLD 2006 raporuna göre: Ev tedavisinde KS’ler FEV1 < %50 olan olgularda düflünül-melidir. Her gün 30-40 mg,7-10 gün verilebilir.

Hastane tedavisinde ise oral veya IV formlar› bronkodilatör tedaviye eklenmesi uygundur.Doz ve süre konusunda kesinlik yoksa da genellikle günde 30-40 mg prednizolon verilirve 7-10 gün uygundur. Daha fazla verilirse yan etkiler s›k›l›kla görülebilir.

KOAH Akut Atakta Oksijen Tedavisi

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) olan hastalarda akut solunum yetmezli¤i haya-t› tehdit eden bir durum oldu¤u için hipokseminin düzeltilmesi ve oksijen tedavisi büyükönem tafl›r. KOAH’l› hastalar›n hastaneye yat›r›lmalar›n›n ana nedenleri; ayaktan tedavi-ye cevap al›namayan semptomlar›n artmas›, solunum s›k›nt›s›, hiperkapni veya hipokse-mide kötüleflme ile karakterli akut solunum yetmezli¤i, akut kor pulmonale ve pnömoni-dir. Tüm bu durumlar s›kl›kla oksijen tedavisini gerektirir ve arteryel hipokseminin düzel-tilmesi ve hipoksik doku hasar›ndan korunulmas› amaçlan›r. KOAH’l› hastalarda hipoksiksolunum yetmezli¤inin tedavisinde oksijenin temel tedavilerden biri oldu¤unun bilinmesibir yandan da pekçok hastada kontrolsüz verilmesiyle akut PaCO2 art›fl› oluflturmaktad›r.Özellikle ambulansla nakil s›ras›nda ve acil servislerde yüksek ak›mda oksijen verilmesi yada belli bir süre kontrol edilmeden oksijen verilmesi bu duruma neden olmaktad›r. Sonuçolarak solunumsal asidozis oluflmaktad›r. Asidozisin sonuçlar› konfüzyon, koma ve gere-ken olgularda mekanik ventilasyondur ve asiste ventilasyon sa¤lanan hastalarda yap›lançal›flmalarda kontrolsüz oksijen uygulamas›na dikkat çekilmifltir

Sonuç olarak GOLD ve Toraks Derne¤i k›lavuzlar›nda akut atakta afla¤›daki öneriler ya-p›lm›flt›r:

A¤›r akut atak s›ras›nda O2 nazal kanülle, Venturi maskesiyle veya MV ile verilir. AmaçPaCO2 10 mmHg’dan fazla artmadan ve pH < 7.25 olmadan, PaO2’yi 60 mmHg’n›n ve-ya SaO2’yi %90’›n üstüne ç›karmakt›r. O2 tedavisine düflük ak›mla (nazal kanülle 1-2L/dakika, Venturi maskesi ile FiO2 %24 olarak) bafllanmal›, AKG’nin izlenmesi ile ak›mh›z› ayarlanmal›d›r. Oksijen verilmeye baflland›ktan 30 dakika sonra kan gazlar› kontrolüyap›lmal› ve CO2 retansiyonu oluflmadan etkili oksijenizasyon sa¤lanmal›d›r (fiekil 1).

Noninvasif Mekanik Ventilasyon (NIMV)

KOAH akut atakta yap›lan kontrollü çal›flmalarda NIMV baflar› oran›%80-85 olarak bu-lunmufltur. NIMV uygulamas› ile pH’ta yükselme, PaCO2’de azalma, tedavinin ilk 4 saa-tinde dispne a¤›rl›¤›nda azalma ve hastanede yat›fl süresinde k›salma bildirilmifltir. Konu


bölüm… ayr›nt›l› olarak incelenmifltir. Akut atakta endikasyonlar Tablo 5’de gösterilmifl-tir. Bu konular ayr› bir bölümde anlat›lacakt›r

‹nvasiv Mekanik Ventilasyon

Bronkokonstriksiyon, hava yolu inflamasyonu, artm›fl mukus sekresyonu ve elastik recoilkayb› ekspiryumda ciddi oranda bir hava hapsine ve dinamik hiperinflasyona neden ola-cakt›r. Dinamik hiperinflasyon sonucunda ortaya ç›kan intrensek veya oto pozitif end-eks-pratuar bas›nç (PEEPi) solunum iflini art›rarak zamanla insprasyon kaslar›n›n yetersizli¤ineve solunum yetmezli¤ine neden olacakt›r. Bu durumda ‹MV endikasyonu do¤maktad›r.

Tablo 6’da invaziv mekanik ventilasyon endikasyonlar› anlat›lm›flt›r. NIMV bafllang›çta ol-du¤u gibi weaning aflamas›nda da KOAH’l› hastalarda önerilir. Bu konular ayr› bir bölüm-de anlat›lacakt›r.

Taburculuk

Atakla gelen bir KOAH’l› hastan›n ne kadar süre ile hastaneden yat›r›lmas› gerekti¤ine iliflkinyeterli veri bulunmamaktad›r.

Burada özellikle üzerinde durulmas› gereken nokta; taburculuktan 4-6 hafta sonra hasta-lar›n tekrar de¤erlendirilmesinin gereklili¤idir. Bu hastalar t›pk› stabil KOAH’l› hastalardaoldu¤u gibi sigara içimi, ilaçlar›n efektif kullan›m›, spirometrik parametrelerdeki de¤iflimyönünden irdelenmelidir.

Tablo 6. ‹nvaziv mekanik ventilasyon endikasyonlar›

• Ciddi dispne, yard›mc› solunum kaslar›n›n kullan›lmas› ve paradoksal solunum varl›¤›• Solunum say›s›>35/dk• Hayat› tehdit eden hipoksemi (Pa02< 40mmHg ya da Pa02/Fi02< 200mmHg)• Ciddi asidozis (pH<7.25) ve hiperkapni (PaC02> 60 mmHg)• Solunum arresti• Somnolans, Mental durumda bozulma• Kardiyovasküler komplikasyonlar (hipotansiyon, flok, kalp yetmezli¤i)• Di¤er komplikasyonlar (metabolik anormallikler, pnömoni, sepsis, pulmoner emboli, barotravma, masifplevral effüzyon)• NIMV baflar›s›zl›¤›

Tablo 5. NIMV endikasyonlar› ve kontrendikasyonlar›

NIMV için seçme kriterleri• Orta-ciddi dispne, yard›mc› solunum kaslar›n›n kullan›lmas› ve paradoksal solunum varl›??• Orta-ciddi asidozis (pH″7.35) ve Hiperkapni varl›¤› (PaC02> 45 mmHg)Solunum say›s› > 25/dkNIMV kontrendikasyonlar› (herhangi birinin varl›¤›nda)• Solunum arresti• Kardiyovasküler instabilite (hipotansiyon, aritmi, miyokardiyal enfarkt)• Somnolans, bozulmufl Mental durum, kooperasyon bozuklu¤u• Yüksek aspirasyon riskinin varl›¤›, bol sekresyon varl›¤›• Yeni geçirilmifl yüz ya da gastroösafagal cerrahi• Kraniofasial travma, nazofaringeal anormallikler• Yan›klar• Afl›r› obezite


Atak s›ras›nda hipoksemi geliflen hastalarda, taburcu olduktan sonra AKG incelemesi yap›l-mal›d›r. E¤er 4-6 haftal›k stabil bir dönemin arkas›ndan, hasta hala hipoksemik ise bu has-taya uzun süreli oksijen tedavisi (USOT) verilmelidir. USOT de¤erlendirmesi s›ras›nda, has-tada atak bulunmamas› yanl›fl sonuçlara neden olmamak aç›s›ndan son derece önemlidir.

Daha sonraki dönemlerde atak geliflimini önlemek için hastaya influenza afl›s› yapt›r›lma-s›, hasta için en uygun inhaler tedavinin planlanmas› önerilmektedir. Ayn› zamanda has-talar›n bak›m ile ilgili sosyal problemlerin çözülmesi gerekmektedir.

Tablo 7’de atakl› bir hastan›n taburcu edilme kriterleri özetlenmifltir.

Sonuç olarak; atakla baflvuran KOAH’l› hastalar›n ataklar›n›n fliddetini belirleyecek öykü,fizik muayene ve laboratuvar incelemeleri dikkatle yap›lmal›d›r. Artm›fl solunum say›s›, be-lirgin siyanoz, yard›mc› solunum kas kullan›m› ve kor pulmonale bulgular› a¤›r bir ata¤›gösterecektir. Böyle hastalar h›zla, tedavileri yak›ndan izlenebilcek servise ya da yo¤un ba-k›ma gönderilmelidir. Ay›r›c› tan›da pnömotoraks, pulmoner emboli ve akut koroner sen-dromlar önemlidir ve bunlar›n ekarte edilmesi hayat kurtar›c› olabilir. Hastaneden taburcuedilen hastalar 4-6 hafta sonra kontrol edilmeli, ilaçlar› ayarlanmal›, oksijen tedavisine ih-tiyaçlar› belirlenmeli, korunma yöntemleri ile ilgili bilgiler verilmelidir. (Tablo 8).

Kaynaklar1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, ma-

nagement of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Workshop Report 2006.www.goldcopd.com/workshop/index.html. Date last updated: November 2006

2. Celli BR, Macnee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summaryof the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23:932-46.

3. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Effect of exacerba-tion on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit CareMed 1998; 157:1418-22.

4. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequ-ency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57:847-52.

Tablo 7. Atakl› bir hastan›n taburcu edilme kriterleri

• ‹nhaler β2 agonist ihtiyac›n›n günde 6’dan fazla olmamas› (4 saatten daha s›k aralarla β2 agonist kullan›lma-mas›)• E¤er hasta atak öncesi dönemde yata¤a ba¤›ml› de¤ildiyse, oda içinde dolaflabiliyor olmas›• Hasta nefes darl›¤› olmaks›z›n yemek yiyebilmeli ve nefes darl›¤› nedeniyle uykusu bölünmemeli• Son 12-24 saattir hasta klinik olarak stabil olmal›• Son 12-24 saattir arter kan gaz› de¤erleri stabil olmal›• Hasta ve hasta yak›nlar› (ya da hasta bak›c›s›) ilaçlar›n do¤ru kullan›lmas›n› anlamal›• Takip ve ev bak›m düzenlemeleri tamamlanm›fl olmal› (oksijen kayna¤›, ev ziyaretleri,...)• Hasta, aile ve hekim hastan›n baflar›l› bir flekilde idare edebilece¤inden emin olmal›d›r

Tablo 8. Ataktan ya da hastaneden ç›kt›ktan 4-6 hafta sonra takipte yap›lacaklar

• Çevresel güçlükler ile bafl edebilme yetene¤inin de?erlendirilmesi• FEV1 ölçümü• ‹nhaler ilaç kullan›m tekni¤inin de¤erlendirilmesi• Önerilen tedavi rejimine uyumu• Uzun dönem oksijen tedavisi ve/veya evde nebülizer kullanma ihtiyac›n›n belirlenmesi


5. Dewan NA, Rafique S, Kanwar B, et al. Acute exacerbation of COPD: factors associated with poortreatment outcome. Chest 2000; 117:662–71.

6. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman SP, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acu-te exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005;60:925-31.

7. McCrory DC, Brown CD. Anti-cholinergic bronchodilators versus beta2-sympathomimetic agents foracute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002;4:CD003900

8. Rennard SI. Treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2004; 364:791-802.9. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmo-

nary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized tri-al. Ann Intern Med 2005; 143:317-26.

10. Davies L, Angus RM, Calverley PM. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exa-cerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial. Lan-cet 1999; 354:456-60.

11. Sayiner A, Aytemur ZA, Cirit M, Unsal I. Systemic glucocorticoids in severe exacerbations of COPD.Chest 2001; 119:726-30.

12. Niewoehner DE, Erbland ML, Deupree RH, et al. Effect of systemic glucocorticoids on exacerbati-ons of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 1999; 340:1941-7.

13. Saint S, Bent S, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exa-cerbations. A meta-analysis. JAMA 1995; 273:957-60

14. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, Hershfield ES, Harding GK, Nelson NA. Antibiotic therapyin exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106:196-204.

15. Wilson R, Allegra L, Huchon G, et al. Short-term and long-term outcomes of moxifloxacin compa-red to standard antibiotic treatment in acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2004;125:953-64.

16. Evans TW. International Consensus Conferences in Intensive Care Medicine: non-invasive positivepressure ventilation in acute respiratory failure. Organised jointly by the American Thoracic Society,the European Respiratory Society, the European Society of Intensive Care Medicine, and the Socie-te de Reanimation de Langue Francaise, and approved by the ATS Board of Directors, December2000. Intensive Care Med 2001; 27:166-78.

17. Lightowler JV, Wedzicha JA, Elliott MW, Ram FS. Non-invasive positive pressure ventilation to tre-at respiratory failure resulting from exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: Cochra-ne systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326:185

18. Ram FS, Wellington S, Rowe BH, Wedzicha JA. Non-invasive positive pressure ventilation for tre-atment of respiratory failure due to severe acute exacerbations of asthma. Cochrane Database SystRev 2005; 7: CD004360

19. Conti G, Antonelli M, Navalesi P, et al. Noninvasive vs. conventional mechanical ventilation in pati-ents with chronic obstructive pulmonary disease after failure of medical treatment in the ward: a ran-domized trial. Intensive Care Med 2002; 28:1701-7.

20. Plant PK, Owen JL, Elliott MW. Non-invasive ventilation in acute exacerbations of chronic obstruc-tive pulmonary disease: long term survival and predictors of in-hospital outcome. Thorax 2001;56:708-12.


KOAH da ataklar›n önemi, hastal›¤›n seyrine a¤›r ve uzun süreli olumsuz etkileri olmas›,sa¤l›k kurulufllar›ndan daha fazla yararlanmay› gerektirmesi ile iliflkilidir (1). Ataktan 35gün sonra hastalar›n zirve ak›m h›zlar›n›n bafllang›ç de¤erine dönebilme oran› %75 olarakbildirilmifltir, hastalar›n %7’sinde ise 3 ay sonra bile bafllang›ç de¤erlerine dönülemedi¤i iz-lenmifltir (2). Atak, hastal›kla iliflkili yaflam kalitesini düflürür, solunum yetmezli¤ine yolaçar, erken ölümlere neden olur. ABD’de her y›l 500 000 hasta atak nedeniyle hastane-ye yat›r›lmaktad›r. KOAH tan›l› hastalar y›lda 1-3 kez atak nedeniyle hekime baflvurmak-ta, %3-16’s› hastaneye yat›r›lmakta ve %3-10 ölümle sonuçlanmaktad›r (2). A¤›r KOAH’l›olgulardaki yo¤un bak›m gerektiren hastanedeki mortalitenin %11 oldu¤u ancak, mortali-tenin 6.ayda %33’e ulaflt›¤› saptanm›flt›r (3). Yak›n zamanda, geçirenler atak geçirmeyen-lerden, hastanede yat›fl› gerekenler gerekmeyenlerden daha yüksek ölüm riskine sahip bu-lunmufltur (4).

TANIM

KOAH atak için farkl› tan›mlamalar kullan›lmaktad›r. Halen genel kabul gören bir tan›m-lama ise bulunmamaktad›r (1). Özgün baz› yak›nma ve bulgular›n varl›¤›na, yak›nmalardade¤ifliklik olmas›na ya da sa¤l›k kurulufllar›na baflvuru gereksinimine göre yap›lm›fl tan›m-lar kullan›lmaktad›r.

Anthonisen taraf›ndan 1987 y›l›nda yap›lan metaanalizdeki s›n›flama günümüzde de yay-g›n olarak kullan›lmakta ve kabul görmektedir. Bu s›n›flamada KOAH ata¤›n›n 3 temelsemptomu olan nefes darl›¤›, balgam miktar›nda art›fl ve balgam pürülans›nda art›fl temelal›narak atak de¤erlendirilmektedir (5). Tip I (fliddetli/a¤›r) atakta 3 semptomun üçü devard›r. Tip II (orta) atakta, 2 semptom vard›r. Tip III (hafif) atakta ise 3 temel semptom-dan sadece birisi söz konusudur. Bu durumda atakden bahsedebilmek için ise; son 5 güniçinde üst solunum yolu infeksiyonu varl›¤›, baflka bir nedene ba¤lanamayan atefl, whee-zing art›fl›, öksürükte art›fl, solunum say›s›nda ya da nab›zda %20 art›fl semptomlar›ndanen az birisi klinik tabloya efllik etmelidir (Tablo 1).

Aspen Akci¤er Konferans›nda, KOAH atak “KOAH’l› bir hastada stabil durumun ve gün-lük de¤iflikliklerin d›fl›nda, akut bafllang›çl›, sürekli kullan›lan ilaçlarda de¤iflikli¤e yol açan

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA ANT‹B‹YOT‹KLER

Göksel KITER, Eyüp Sabri UÇAN

206

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Antibiyotikler 207

durum bozuklu¤u, kötüleflme hali” olarak tan›mlanm›flt›r (6, 7). “Hafif” atak hastan›n birsa¤l›k kurulufluna baflvurmas›na gerek kalmad›¤›, evde ilaç kullan›m›n› gereksinime göreart›rarak çözümlenebilen atak olarak tan›mlanm›flt›r. “Orta fliddette atak ” s›ras›nda hasta,artan ilaç gereksinimi nedeni ile t›bbi yard›m için sa¤l›k kurulufluna baflvururken; “fliddetliatak” hastan›n hastaneye yat›fl›n› gerektirecek kadar h›zl› ve fliddetli bir klinik bozulma ol-mas›n› belirtir.

Bu tan›mlamalardan ilki yak›nmalara dayanmakta ve tedavi, antibiyotik gibi, etkinli¤iniaraflt›ran çal›flmalarda yayg›n olarak kullan›lmaktad›r. ‹kincisi ise bir eylem ya da olay te-mellidir ve özgün bir tedaviyi iflaret eder; belli bir yak›nma ile iliflkilendirmeksizin yak›nma-larda art›fl› antibiyotik, sistemik kortikosteroid ya da hastaneye yat›fl gibi önerilerle karfl›-lar. Ne yap›laca¤› bölgelere, ülkelere ve ulafl›labilen/elde olan sa¤l›k hizmeti olanaklar›nagöre de¤iflece¤i için de klinisyenler aras›nda daha az ilgi görmektedir.

KOAH ATAK ETYOLOJ‹

‹nfeksiyon etkenleri, ataklar›n %50’sine neden olurken; %20’sinde iç/d›fl ortak hava kirli-li¤i, irritanlarla temas, pulmoner emboli gibi nedenler söz konusudur. Yine de hastalar›nüçte birinde neden ortaya konamamaktad›r (1,8). ‹nfeksiyonlar›n %40-50’si bakteriler,

%30’u viruslar, %5-10’u atipik bakteriler ta-raf›ndan oluflturulur (Tablo 2). En s›k sapta-nan “çekirdek patojenler”, Haemophilus inf-luenzae, Moraxella catarrhalis ve Strepto-coccus pneumoniae’dir.

Son zamanlarda yap›lan bir çal›flmada, has-taneye yat›r›lan a¤›r KOAH ataklar›n›n%78’inde bakteriyel ya da viral enfeksiyonsaptanm›flt›r (9).

Bakterilerin, havayolu lümeninde de¤il desubmukozal alanda yer alma olas›l›¤› bronflialsekresyonlar›n tan› için de¤eri konusundakuflku yaratmaktad›r. Bandi ve ark., KOAHataktaki hastalarda Haemophilus influenza-e’y› bronflial sekresyonlarda %7 oran›nda üre-tirken hastalar›n %87’sinde bronfl biyopsi ör-neklerinde hücre içinde saptam›fllard›r (10).

Tablo 1. KOAH ata¤›n klinik bulgulara göres›n›flanmas› (Anthonisen Kriterleri) (5)

Temel semptomlarDispne art›fl›Balgam miktar› arflt›Balgam pürülans›ndsa art›flTip I (A¤›r) Atak3 semptomunda bir arada bulunmas›Tip II (Orta) Atak2 semptomun bulunmas›Tip III (Hafif) Atak1 semptomun varl›¤› ve afla¤›dakilerden en azbirisinin eklenmesi:Baflka bir nedene ba¤lanamayan ateflÖksürükte art›flNab›zda %20 art›flSolunum say›s›nda %20 art›flWheezing art›fl›Son 5 günde üst solunum yolu infeksiyonu bulgu-lar›

Tablo 2. KOAH atakda infeksiyöz nedenlerBakteriler Viruslar Atipik bakterilerTiplendirilemeyen Haemophilus influenzae Rhinovirus Chlamidia pneumoniaeMoraxella catarrhalis Influenza A-B Mycoplasma pneumoniaeStreptococcus pneumoniae Parainfluenza LegionellaPseudomonas aeruginosa CoronavirusEnterobacteriaceae AdenovirusHaemophilus parainfluenzae

208 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Antibiyotikler

Monso ve ark.’n›n bir çal›flmas›nda, 69 KOAH’l› hastada (40’› stabil ve 29’u atakla bafl-vuran ve ayaktan izlenen hastalar) bronkoskopi ile ucu korunmufl kateterle f›rçalama (PSB)yap›larak kantitatif kültür incelemesi gerçeklefltirilmifltir. Eflik de¤er olarak, uluslararas›standartlara uygun flekilde 103 cfu/ml al›nm›flt›r. Stabil dönemdeki hastalar›n %25’indeHaemophilus influenzae ve Streptococcus pneumoniae üremifltir, 2 hastada ise üreme104 ’ü aflm›flt›r (%5). Atak döneminde ise hastalar›n %51’inde ayn› bakteriler üremifl an-cak bu kez 104’ü aflan kültür oran› %24’e ç›km›flt›r. Sonuç olarak PSB verilerine göre, çe-kirdek patojenlerin stabil KOAH’l› hastalarda da kolonize oldu¤u, atak s›ras›nda ise hems›kl›klar›n›n (%25’e karfl› %51) hem de hava yollar›ndaki yo¤unluklar›n›n artt›¤› ortayakonmaktad›r (%5’e karfl› %24) (11).

KOAH hastalar›nda Haemophilus influenzae kolonizasyonunun bulundu¤u ve arada bal-gam kültürü negatifli¤inin oldu¤u “gap” ler olsa da aral›klarla balgamda ayn› moleküler tip-lendirmeye sahip Haemophilus influenzae gösterilmesi kronik bakteriyel kolonizasyonunvarl›¤›na iflaret etmektedir (12). Bu durumun kronik yang› ya da ataklardan ne derece so-rumlu oldu¤u ise araflt›r›lmas› gereken bir konudur.

Ülkemizde yap›lan bir çal›flmada da, 40 KOAH’l› hastada atak s›ras›nda yap›lan PSB in-celemesinde, %43 oran›nda etken saptanabilmifl ve Haemophilus influenzae, Moraxellacatarrhalis ve Streptococcus pneumoniae s›kl›k s›ralamas›na göre üremifllerdir (13). Birbaflka çal›flmada ise 36 KOAH’l› hastada atak s›ras›nda PSB ile yap›lan de¤erlendirmedebenzer etken saptama oran› (%50) ve benzer etken da¤›l›m› saptanm›flt›r (14). KOAHatakl› 39 hasta ve 20 sa¤l›kl› bireyde balgam incelemelerinin yan› s›ra atipik etkenlerin veviruslar›n serolojik olarak incelendikleri bir çal›flmada ise Chlamidia pneumoniae ve ‹nflu-enza A en s›k saptanan patojenler olarak öne ç›km›fllard›r (15).

Say›ner, 1995-1997 aras›nda kliniklerinde izlenen 232 KOAH atak olgusunun mikrobi-yolojik verilerini derlemifltir. Bu makalede, nitelikli balgamda saptanan etkenler ve bu et-kenlerin hastal›¤›n fliddeti ile iliflkilendirilmesi vurgulanm›flt›r. Hastalar›n %46’s›nda etkenizole edilebilmifltir. S›kl›k s›ras›na göre Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influen-zae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, Moraxella catarrhalis ve Acinetobacter spp üre-mifltir. Pseudomonas ve Acinetobacter saptanan hastalarla di¤er hastalar k›yasland›¤›nda;hastan›n yafl›, hastal›k süresi, PaCO2 düzeyi, hematokrit, kreatinin, bir önceki y›lda geçi-rilen atak say›s› ve inhale steroid kullan›m› parametrelerinde her iki grup aras›nda anlam-l› farkl›l›k saptanmam›flt›r. Öte yandan; FEV1, PaO2, hipoalbüminemi, s›k hospitalizasyonöyküsü ve H2 reseptör blokeri kullan›m› öyküsü aç›s›ndan iki grup aras›nda anlaml› farkl›-l›k saptand›¤› bildirilmifltir (16).

Eller taraf›ndan yap›lan ve 1998 y›l›nda Chest’te yay›nlanan, makalede ise KOAH atakdesaptanan bakteriyolojik etkenlerle spirometrik düzeyler aras›ndaki iliflki incelenmifltir (17).KOAH atakta 211 hasta, spirometrik düzeylerine göre 3 gruba ayr›lm›flt›r: Stage I: FEV1

> beklenenin %50’si, Stage II: FEV1 beklenenin %35-%50’si ve Stage III: FEV1 < bekle-nenin %35’i. Üreyen bakteriler de 3 grupta ele al›nm›flt›r: Grup 1: S.pneumoniaea ve di-¤er Gram + koklar; Grup 2: H.influenzae ve M.catarrhalis ve son olarak Grup 3: Entero-bacteriaceae ve Pseudomonas spp.. Stage I’de Grup 1 bakteriler ön planda iken, Stage II-I’de (obstrüktif tipte çok a¤›r fonksiyon bozuklu¤u olan) Grup 3 bakteriler öne ç›kmakta-


d›r. Sonuç olarak spirometrik bozukluk artt›kça Gram pozitif bakterilerin yerini Pseudomo-nas ve Enterobacteriaceae almaktad›r (fiekil 1).

Sethi ve ark. taraf›ndan yap›lan çal›flma, 81 KOAH hastas›n›n 56 ayl›k bir izlem sürecin-de, 374’ü atakda olmak üzere 1975 klinik vizitin verilerini kapsamaktad›r. Bu çal›flma, sta-bil dönemde saptanan patojenlerin ataklardaki etkenlerle ayn› olup olmad›¤›n›n bakterile-rinin DNA parmak izleri ile incelendi¤i bir araflt›rmad›r. Ataklardaki etkenlerin %33’ünüyeni patojenler olufltururken, %15’inde yeni sufl izole edilmemifltir. Bu sonuç, hava yolla-r›nda kolonize olmufl bakterilerin atakda primer rol üstlenmeyebilece¤ini göstermesi aç›-s›ndan önemli niteliktedir (19).

ANT‹B‹YOT‹K KULLANIMI; GEREKL‹ M‹, HANG‹S‹?

Antibiyotikler, KOAH atakdaki tedavi seçeneklerinden yaln›zca birisidir. Art›r›lan bronko-dilatör tedavisi, sistemik kortikosteroidler, mukolitikler, solunum yetmezli¤i geliflti¤inde no-ninvaziv veya invaziv mekanik ventilasyon di¤er tedavi seçenekleridir ve bu bölümün ko-nusu olmad›¤› için de¤inilmeyecektir. KOAH ataklar›nn %80’inden infeksiyonlar›n sorum-lu olmas› nedeniyle antibiyotikler tedavide önemli bir yer tutmaktaysa da antibiyotik eklen-mesi ancak seçilmifl hastalarda yarar sa¤lamaktad›rlar. Bakteriyel enfeksiyon kan›tlar› bu-lunanlar ile daha a¤›r hasta olanlar bu alt gruba girmektedir (20).

Anthonisen’in makalesinde antibiyotik verilen grupla plasebo verilen grup k›yasland›¤›ndaanlaml› bir klinik baflar› fark› oldu¤u saptanm›flt›r (%68’e karfl› %55). Ancak alt grup ana-lizleri yap›ld›¤›nda antibiyotiklerin yararl› oldu¤u hastalar›n 3 kriterden en az 2’sinin bulun-du¤u grup oldu¤u saptanm›flt›r (5). Paralel gruplu, çift kör plasebo kontrollu 9 çal›flman›nderlendi¤i meta analizde, antibiyotikler plaseboya oranla küçük ancak istatistiksel aç›danönemli farkl›l›k göstermifltir. Antibiyotik verilen grupta PEFR ve klinik düzelme daha h›zl›ve daha yüksek oranda saptanm›flt›r (21,22).

Antibiyotik verilmeli mi, sorusunun pratik yan›tlar›ndan birisi de balgam pürülans›na da-yanmaktad›r. Balgam pürülans›n›n oldu¤u olgularda bakteriyel kültür pozitifli¤i %84, pü-rülans›n olmad›¤› olgularda ise %38 bulunmufltur. Nötrofillerin içindeki myeloperoksidazyeflil pigmentinden kaynaklanan balgam renginin (pürülans›n›n), yüksek bakteriyolojik yü-kü yans›tmadaki duyarl›l›¤› %94, özgünlü¤ü %77 olarak bildirilmifltir. Ayn› çal›flmada ataks›ras›nda CRP art›fl› oldu¤u da saptanm›flt›r (23). Antibiyotik tedavisi karar›nda balgamrenginin yol gösterici olabilece¤i ileri sürülmektedir (24).

fiekil 1. Spirometrik de¤ifliklikler ve ata¤a yol açanbakterilerin da¤›l›m› (17)Stage I : FEV1 > % 50; Stage II: FEV1 % 50 - %35; Stage III: FEV1 < % 35Grup 1: S.pneumoniae ve Gram(+) bakteriler; Grup2: H.influenzae ve M.catarrhalis; Grup 3: Pseudomonas aeruginosa veEnterobacteriaceae

70

60

50

40

30

20

10

0

47

30 33

40

23

13

64

Stage I Stage II Stage III

Grup 1Grup 2Grup 323

27


Belirtilen çal›flmalar›n “Antibiyotik verilmeli mi?” sorusuna yönelik sonuçlar›ndan, 3 temelsemptomdan en az 2’sinin oldu¤u ve özellikle balgam pürülans›n›n bulundu¤u olgulardabakteriyel yük fazlad›r ve antibiyotik verilmelidir önerisini ç›karmak olas›d›r. Anthonisenkriterlerine göre Tip 3 atakta (sadece tek kriter varl›¤›) ise antibiyotik verilmemelidir. Enyeni Cochrane literatür analizinde; iyi kalitede randomize kontrollü çal›flmalar›n KOAHataklerinde antibiyotiklerin yararl› oldu¤una iliflkin kan›tlar öne sürülmektedir. Özellikle deöksürük ve balgam pürülans›n›n artt›¤› olgularda, hangi antibiyoti¤in verildi¤inden ba¤›m-s›z olarak antibiyotik tedavisi k›sa süreli mortaliteyi, tedavi baflar›s›zl›¤›n› ve balgam pürü-lans›n› anlaml› biçimde azalt›r denmektedir (20).

Son zamanlarda KOAH ataklarda antibiyotik tedavi karar›n› vermeyi sa¤layacak objektifparametreler aray›fl› yayg›nlaflmaktad›r. Klinik veya fonksiyonel de¤erlendirme yan›ndabaz› biyolojik belirteçler kullan›lmas›na çal›fl›lmaktad›r. Stolz ve ark., 208 ard›fl›k KOAHatakl› hastada antibiyotik tedavisinin procalcitonin rehberli¤inde ya da klinisyenin karar›olarak belirtilen standart yöntemle bafllanmas›n› karfl›laflt›rm›fllar ve procalcitonin rehber-li¤inde antibiyotik kullan›m›n›n %72’den %40’a düfltü¤ünü, ayr›ca da rölaps olas›l›¤›n› ar-t›rmad›¤›n›, bir sonraki alevlenmeye dek geçen sürenin k›salmad›¤›n› ve akci¤er fonksiyon-lar›nda düflüflünün h›zlanmad›¤›n› göstermifllerdir (25).

‹nvaziv ya da noninvaziv mekanik ventilasyon gerektiren KOAH atakler›nda antibiyotik ve-rilmemesinin mortaliteyi ve hastane kaynakl› pnömoni riskini art›rd›¤› gösterilmifltir (26).

Atakl› olgularda antibiyotik seçiminde çekirdek patojenler olan Haemophilus influenzae, Mo-raxella catarrhalis ve Streptococcus pneumoniae göz önüne al›nmal›d›r. Bu nedenle, amok-sisilin, ko-trimoksazol, tetrasiklin, eritromisin kullan›lan hastalarda amoksisislin-klavulanikasit, azitromisin ve siprofloksasine oranla daha düflük baflar› elde edilmifl ve tedavi s›ras›ndadaha s›k oranda hastaneye yat›r›lmalar› gerekmifltir. Daha da flafl›rt›c› olan› amoksisilin ile te-davi edilen olgularda plaseboya oranla daha s›k nüks saptanm›flt›r (2). Baflar›s›z sonuçlarda,Haemopllan›labiluenzae, Moraxella catarrhalis’in beta laktamaz üretimi ve Streptococcuspneumoniae’ nin giderek artan penisilin direncinin etkili oldu¤u bildirilmektedir (22).

Kanada uzlafl› raporunda antibiyotik seçimi için hastalar›n riskleri göz önüne al›nmaktad›r.FEV1 de¤eri beklenenin %50’sinin üzerinde olan, ek kalp hastal›¤› olmayan hastalarda önplanda çekirdek patojenler söz konusudur ve bu olgularda tedavi baflar› oran› çok yüksek-tir. Tedavide birinci kuflak ajanlar (eritromisin, amoksisilin, kotrimoksazol) kullan›labilir.Bölgesel direnç olas›l›¤›, beta laktamaz üretimi ya da penisilin direnç oranlar› göz önüneal›narak bu olgularda 2. kuflak makrolidler, 2-3. kuflak sefalosporinler, beta laktam-betalaktamaz inhibitör kombinasyonlar›, kinolonlar da kullan›labilir (27).

Etkenlerin spirometrik de¤iflikliklere paralel olarak farkl›l›k göstermeleri, KOAH’ta antibi-yotik seçimi ilkelerini de belirleyecek bir bulgudur. Woodhead ve ark.’n›n antibiyotik se-çim önerileri, ata¤›n ve KOAH’›n fliddetine göre belirlenmektedir (fiekil 2, Tablo 3) (18).

KOAH atakl› hastalar aras›nda yüksek riskli olgular: FEV1 de¤eri beklenenin %50’sindendüflük olanlar, ek hastal›¤› olanlar, hastal›k süresi uzun olanlar, y›lda 4’den çok atak geçi-renler, uzun süreli oksijen kullan›m öyküsü olanlar, sistemik kortikosteroid kullananlar ola-rak tan›mlanm›flt›r (8,28).


FEV1 de¤erleri, beklenenin %50’sinden daha az olan olgular, efllik eden hastal›¤› olanlar(koroner arter hastal›¤›/kalp yetmezli¤i) ve/veya y›lda 4’den fazla atak geçiren hastalardaçekirdek patojenlere ek olarak Enterobacteriaceae olas›l›¤› da göz önüne al›narak beta lak-tam-beta laktamaz inhibitör kombinasyonlar› (amoksisilin-klavulanik asit) veya kinolonlaröncelikle tercih edilmelidir (17,18). Kinolonlar›n, bu hasta grubunda 2. kuflak makrolid ve2. kuflak sefalosporinlere oranla daha yüksek bakteriyolojik eradikasyon oranlar›na sahipolduklar› ve daha uzun infeksiyonsuz süre sa¤lad›klar› saptanm›flt›r. Di¤er yandan abart›l›kinolon kullan›m›n›n kinolon direncini tetikleyece¤i de ak›lda tutulmal›d›r. Bu hastalar›n

fiekil 2. A¤›rl›¤›na göre KOAH atakda antibiyotik endikasyonu flemas› (18)

A III: Anthonisen tip IIIA I / II: Anthonisen tip I ve IIAB: Antibiyotik

Pafif akam Orta atak

A III A III

AB ver AB ver AB vermeHafif KOAH hastaya göreOrta-A¤›r KOAH AB var

A I/II A I/II

Tablo 3. Klinik gruba göre KOAH ataklarda olas› etkenler ve seçilecek antibiyotikler (18)Olas› etken Oral tedavi Alternatif Parenteral

Grup A H. influenzae Amoksilin 2MakrolidHafif KOAH S.pneumoniae Tetrasiklin KAMAntibiyotik M. catarrhalis 3Levofloksasingerekmeyebilir (M.pneumonia) 3Moksifloksasin

(C. pneumonia)virüsler

Grup B Önceki grup gibi KAM1 Levofloksasin AmoksilinOrta-A¤›r KOAH +Enterobacteriacea Moksifloksasin KAMPsödomonas 42-3. kuflak sefalosporinriski yok Levofloksasin

MoksifloksasinGrup C Önceki grup gibi Siprofloksasin SiprofloksasinOrta-A¤›r KOAH +Pseudomonas 5AntipsödomonalPsödomonas aeruginosa beta laktamriski var ± Aminoglikozid6

Grup A: Hastaeye yat›fl gerektirmeyenGrup B: Hastaneye yat›fl gerektiren ancak psödomonas riski tafl›mayan orta-a¤›r KOAHGrup C: Hastaneye yat›fl gerektiren ve psödomonas riski tafl›yan orta-a¤›r KOAH1KAM: Amoksilin-klavunik asit2Makrolid: Eritromisin, Klaritromisin, Roksitromisin, Azitromisin.3Levofloksasin, moksifloksasin, S. pneumoniae’ya karfl› siprofloksasinden daha genifl kapsamaya sahiptir. 4Seftiriakson, Sefotaksim.5Sefepime, Piperasilin-tazobaktam, ya da bir Karbapenem.6KOAH alevlenmelerinde Psödomonasa karfl› kombinasyon tedavisinin yarar› oldu¤una iliflkin kan›t bulunma-maktad›r.


önemli bir grubunda tedaviye yan›t vermeyen olgularda ay›r›c› tan›da Pseudomonas da dü-flünülmelidir. Yine bu olgu grubunda tedaviye bafllamadan önce balgam›n Gram bak›s› ya-p›lmas› önerilmektedir. KOAH ataklarda sorumlu etkeni belirlemek için balgam kültürü-nün yeri, yüksek kolonizasyon oran› nedeniyle s›n›rl› olsa da Gram bak› ile saptanan bas-k›n mikroorganizma antibiyotik seçimine önemli katk›lar yapmaktad›r.

Kronik bronfliyal süpürasyona yol açan bronflektazi gibi yap›sal akci¤er hastal›¤› olanlar,y›lda 4 ve daha s›k atak geçirenler veya kronik olarak oral steroid kullan›m öyküsü olan-larda ise, Enterobacteriaceae ve Pseudomonas spp. ön planda düflünülerek antipsödomo-nal kinolon (siprofloksasin) kullan›lmal›; gerekirse di¤er antipsödomonal ajanlarla kombi-nasyon yap›lmal›d›r (27).

Son 3 ayda atak nedeniyle sistemik antibiyotik kullanm›fl olan hastalarda dirençli sufllar›ns›kl›¤›n›n artaca¤›, bakteriyolojik eradikasyonda ve tedavide baflar›s›zl›¤›n artaca¤› düflünül-melidir. Tedavi süresi, ata¤n fliddeti, seçilmesi gereken antibiyotik, hastadaki KOAH flid-deti, ek yap›sal akci¤er hastal›¤› olup olmamas›na ba¤l› olarak 5-10 gündür (8).

Sonuçta; endikasyon kondu¤unda hangi antibiyoti¤in verilece¤i, GOLD ve ATS/ERS’ninde yol gösterici önerileri do¤rultusunda, de¤erlendirilen hastan›n ait oldu¤u toplumdaki lo-kal bakteri prevalans›na göre yap›lmal›d›r (1,8).

Antibiyoti¤in oral ya da parenteral verilme karar› hastan›n oral al›p alamamas›na ve ilac›nfarmakokineti¤ine ba¤l›d›r. Baflta parenteral yol seçildi¤inde de klinik durum stabilleflti¤in-de oral yola geçilir (8)

Rehberlerde net öneriler fleklinde antibiyotik seçim ilkeleri tan›mlanabilmesi için konu ileilgili iyi tasarlanm›fl araflt›rmalar yap›lmas› ve havayolunun kronik bakteriyel kolonizasyo-nu da araflt›rmalarda de¤erlendirilmesi önerilmektedir (29).

KL‹N‹K G‹D‹fi VE MORTAL‹TE

KOAH hastalar›nda klinik gidifli öngörmeye yönelik olarak Niewoehner ve ark. taraf›ndangerçeklefltirilen çal›flmada, atak riskini art›ran faktörler daha ileri yafl, beklenenin yüzdesiolarak FEV1, KOAH tan›s›n›n süresi, prodüktif öksürük, önceki y›l KOAH nedeniyle anti-biyotik ya da kortikosteroid kullan›lmas›, önceki y›l KOAH nedeniyle hastaneye yat›fl, te-ofilin kullanmas› olarak, hastaneye yat›fl gerektirme olas›l›¤›n› art›ran faktörler daha ileriyafl, beklenenin yüzdesi olarak FEV1, önceki y›l KOAH nedeniyle randevusuz polikli-nik/acil servis baflvurular›, efllik eden herhangi bir kardiyak hastal›k ve prednizon kullan-mas› olarak belirtmektedirler (30)

KOAH atak sonras›, hastalar›n bafllang›çtaki PEFR yada FEV1 de¤erlerine ya hiç ulaflama-d›klar› ya da bu sürecin aylar ald›¤›, yaflam kalite anketlerinde anlaml› düflüfllerin saptand›¤›gösterilmifltir. KOAH’l› 109 hasta, 4 y›l boyunca izlenmifl, bu sürede 757 atak gözlenmifltir.S›k atak saptanan olgularda FEV1 ve PEFR’de y›ll›k kayb›n anlaml› olarak daha fazla oldu¤usaptanm›flt›r (31). PEFR de¤erlerinin bafllang›ç noktas›na dönmesinin ortalama 91 gün sür-dü¤ü, 101 KOAH hastas›ndaki 404 atak izlendi¤i bir çal›flmada saptanm›flt›r (32).

KOAH atak nedeni ile hastaneye yat›r›lan hastalar›n uzun süreli izlemlerinde 3 ayl›k, 1 y›l-l›k, 2 y›ll›k mortalite oranlar›n›n s›ras› ile %13, %22, %35 oldu¤u saptanm›flt›r. Daha yük-


sek mortalite oranlar›n›n; yafll› hastalarda, dullarda, bayanlarda, ek hastal›k varl›¤›nda, birönceki y›l ayn› nedenle hastaneye yat›fl öyküsü olanlarda, fonksiyonel ba¤›ml›l›k varl›¤›n-da, yaflam kalitesi anketi düflük olanlarda ve taburcu edilirken daha yüksek PaCO2 de¤erisaptananlarda oldu¤u saptanm›flt›r (33). PaCO2 de¤eri 50 mmHg üzerindeki a¤›r KOAH’l›1016 hastan›n incelendi¤i bir çal›flmada saptanan mortalite oranlar› çok daha yüksektir:60 gün, 180 gün, 1 y›l ve 2 y›ll›k mortaliteler s›ras›yla %20, %33, %43 ve %49 bulun-mufltur (34).

KOAH atak nedeniyle hastaneye yat›r›l›p yo¤un bak›mda tedavi edilmesi gereken hastalararas›nda daha yüksek hastane mortalitesi için risk faktörleri, ileri yafl, hastal›¤›n a¤›rl›¤›, ön-ceki fonksiyonel durum, kötü beslenme, efllik eden kalp hastal›¤›, kor pulmonale, PaO2/Fi-O2, hipoalbuminemi, daha önceki mekanik ventilasyon tedavisi, uzun süreli kortikosteroid te-davisi, ve yo¤un bak›ma kabuldeki APACHE II skoru olarak bulunmufltur (35,36).

Son y›llarda, ataklarda hastanede yat›fl süresini, tedavi baflar›s›zl›¤› veya mortalite riskiniöngörmeye yard›mc› olacak biyolojik belirteçler üzerinde de çal›flmalar yap›lmaktad›r.Stolz ve ark.’n›n hastanede yat›r›larak tedavi edilen 169 KOAH atakl› hasta üzerinde ger-çeklefltirdikleri çal›flmalar›nda, hastaneye yat›flta kopeptin, C-reaktif protein ve prokalsito-ninin serum düzeylerinin artt›¤›, tedaviyle düfltü¤ü, prokalsitoninin hastanede yat›fl süresin-deki prognozu ve yo¤un bak›m gerektirmeyi öngörmeyi sa¤lad›¤›, serum kopeptin düzey-lerinin k›sa dönem yan›nda uzun süreli (6 ay) prognozu da öngörmede di¤er belirteçlerdenüstünlü¤ü oldu¤u belirtilmektedir (37).

KORUNMA

Atakda do¤ru antibiyoti¤in seçilerek bakteriyolojik eradikasyonun sa¤lanmas›, infeksiyonsuzsürenin de uzun olmas›n› sa¤lar. Siprofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin ve sefuroksimaksetil ile yap›lan çal›flmalar, bu sürenin uzun oldu¤unu (142 gün, 175 gün), süre uzamas›-n›n bakteriyolojik eradikasyon oran› ile de paralel oldu¤unu ortaya koymaktad›r (38,39).

Profilaktik antibiyotik kullan›m›n›n atak say›s›n› azaltaca¤› yönünde bir kan›t bulunmamak-ta ve genel olarak bu uygulama kabul görmemektedir. Yak›n zamanda yap›lan bir Cochra-ne meta-analizinde bir ataktan korumak için 14 kifliye antibiyotik verilmesi gerekti¤i bildi-rilerek, direnç geliflim riskinin koruyucu antibiyotik kullan›m›n›n önünde önemli bir engeloldu¤u vurgulanm›flt›r (40).

Yafll›, kronik akci¤er hastal›kl› hastalara influenza afl›s›n›n yap›lmas›n›n etkinli¤i 3 y›l bo-yunca kohort analizi yap›larak izlenmifltir. Afl›lanan 1366 ve afl›lanmayan 532 yafll› has-tadan elde edilen veriler etkileyicidir: Afl›lanmak, influenza mevsiminde, influenza ve pnö-moni nedenli hastaneye yat›fl› (RR 0.48) ve ölüm oran›n› (OR 0.30) anlaml› oranda azalt-m›flt›r (41). ‹nfluenza afl›s›n›n koruyucu etkisi çok nettir; bu nedenle ülkemizde ve baflka ül-kelerde haz›rlanan ya da uluslararas› nitelikte olan tüm rehberlerde önerilmektedir. Ancakayn› etkileyici veriler ve kesin öneriler pnömokok afl›s› için söz konusu de¤ildir. Pnömo-kok afl›s› ile plasebonun etkilerinin karfl›laflt›r›ld›¤› çift kör, prospektif bir çal›flmada, 2 y›l-l›k izlem süresince atak nedeniyle hastaneye veya acil servise baflvuru s›kl›¤›nda fark olma-d›¤›n› ortaya koymufltur (42). Rehberler aras›nda çeliflkili tutum ve öneriler söz konusudur.Kan›m›zca hastan›n yafl›, hastal›¤›n yafl›, y›ll›k atak s›kl›¤›, ek yap›sal akci¤er hastal›¤› var-l›¤› göz önüne al›narak her bir hasta için bireysel karar vermek daha do¤ru olacakt›r.


‹nfeksiyon s›kl›¤›n› azaltman›n ötesinde, genel anlamda KOAH mortalitesini ve hastanebaflvurular›n› azaltt›¤› ve KOAH gidiflinde anlaml› düzelmenin ortaya ç›kmas›n› sa¤lad›¤›için sigaran›n b›rak›lmas› temel koruyucu önlemdir. Yap›lan çal›flmalarda, inhaler uzun et-kili beta 2 agonistlerin, inhaler steroidlerin ve inhaler uzun etkili antikolinerjiklerin debronfl kesit alan›n› art›rarak ve inflamasyonu azaltarak, mukosilier klirensi art›rarak ataks›kl›¤›n› azaltt›klar› saptanm›flt›r (22,27,43).

Kaynaklar1. Celli BR, Barnes PJ. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. ERJ 2007; 29:1224-38.2. Soto FJ, Varkey B. Evidence based approach to acute exacerbations of COPD. Current Opinion Pul-

monary Medicine 2003; 9:117-24.3. Stoller JK. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. NEJM 2002; 346:988-94.4. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman SP, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exa-

cerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60:925-31.5. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren JPW, Hershfield ES, Harding GKM, Nelson NA. Antibiotic therapy

in exaserbation of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106:196-204.6. Burge S, Wedzicha JA. COPD exacerbationsd Definitions and classifications. Eur Respir J 2003; 21:46-53. 7. Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest 2000; 117:398-401.8. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, ma-

nagement of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO Workshop Report 2006.www.goldcopd.com/workshop/index.html. Date last updated: November 2006. Date last accessed:February 2007.

9. Papi A, Bellettato CM, Braccioni F, Romagnoli M, Casolari P, Caramori G, Fabbri LM, JohnstonSL. Infections and airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease severe exacerbati-ons. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1114-21.

10. Bandi V, Apicella MA, Moson E, Murphy TF, Siddiqi A, Atmar RL, Greenberg SB. Non-typeableHaemophilus influenzae in the lower respiratory tract of patients with chronic bronchitis. Am J Res-pir Crit Care Med 2001; 164:2114-9.

11. Monso E, Ruiz J, Rosell J, Manterola J, Fiz J, Morera J, Ausina V. Bacterial infection in chronic obs-tructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:1316-20.

12. Murphy TF, Brauer AL, Schiffmacher AT, Sethi S. Persistent colonization by Haemophilus influen-zae in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:266-72.

13. Kart L, Demir R, Koç N ve ark. KOAH ataklerinde etkili mikroorganizmalar›n steril f›rça ile de¤er-lendirilmesi. Solunum Hastal›klar› 2001; 12:112-7.

14. Süerdem M, Zamani A, Tuncer ‹, Baysal B. KOAH’l› olgularda mikrobiyolojik örnek alma f›rças› ilebelirlenen alt solunum yollar›n›n bakteriyel floras›. Tüberküloz ve Toraks 1997; 45:235-40.

15. Uzun K, Özbay B, Buzgan T, Zehir ‹, Evigen Ö, Andiç fi, Sezgi C. KOAH Akut Atak’da Chlamydia pne-umoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp. ve Influenza A s›kl›¤›. Toraks Dergisi 2002; 3:146-50.

16. Say›ner A, Okyay N, Unsal ‹, Çolpan N. Infective exacerbation of COPD. Chest 1999; 115:181-2.17. Eller J, Ede A, Schaberg T, Niederman MS, Mauch H, Lode H. Infective exacerbations of chronic

bronchitis. Chest 1998; 113:1542-8.18. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, Huchon G, Ieven M, Ortqvist A, Schaberg T, Torres A, van der He-

ijden G, Verheij TJ. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. EurRespir J 2005; 26:1138-80.

19. Sethi S, Evans N, Grant JB, Murphy TF. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obs-tructive pulmonary disease. New Engl J Med 2002; 347: 465-471.

20. Ram FS, Rodriguez-Roisin R, Granados-Navarrete A, Garcia- Aymerich J, Barnes NC. Antibioticsfor exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database of Systematic Revi-ews 2006, Issue 2. Art. No.: CD004403.

21. Saint S, Bent S, Vittinghoff E, Grady D. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exa-serbations: a meta analysis. JAMA 1995; 273:957-60.


22. Arunab H, Fein AM. Management of acute exaserbations in chronic obstructive pulmonary disease.Current Opinion in Pulmonary Disease 2000; 6:122-6.

23. Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Relation of sputum color to nature and outpatient mana-gement of acute exacerbation of COPD. Chest 2000; 117:1638-45.

24. Hill AT, Campbell EJ, Hill SL, Bayley DL, Stockley RA. Association between airway bacterial load andmarkers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis. Am J Med 2000; 109:288-95.

25. Stolz D, Christ-Crain M, Bingisser R, Leuppi J, Miedinger D, Muller C, Huber P, Muller B, TammM. Antibiotic treatment of exacerbations of COPD: a randomized, controlled trial comparing procal-citonin-guidance with standard therapy. Chest 2007; 131:9-19.

26. Nouira S, Marghli S, Belghith M, Besbes L, Elatrous S, Abroug F. Once daily oral ofloxacin in chro-nic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomised pla-cebo-controlled trial. Lancet 2001; 358:2020-5.

27. O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, Hernandez P, Marciniuk D, Balter M, Ford G, Gervais A, Gold-stein R, Hodder R, Maltais F, Road J. Canadian guidelines for the managament of acute exacerba-tion of chronic bronchitis. Canadian Respiratory Journal 2003; 10:11-65.

28. Garcia-Aymerich J, Monso E, Marrades RM, Escarrabill J, Felez MA, Sunyer J, Anto JM; EFRANInvestigators. Risk factors for hospitalization for a chronic obstructive pulmonary disease exacerbati-on. EFRAM study. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1002-7.

29. Blasi F, Tarsia P, Pappalettera M, Saporiti M, Aliberti S. Antibiotic therapy and prophylaxis inCOPD. Respiratory Medicine: COPD Update 2007; 2:124-32.

30. Niewoehne DE, Lokhnygina Y, Rice K, Kuschner WG, Sharafkhaneh A, Sarosi GA, Krumpe P, PieperK, Ketsen S. Risk Indexes for exacerbations and hospitalizations due to COPD. Chest 2007; 131:20-8.

31. Donaldson GC, Seemungal TAR, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation fre-quency and lung function decline in chronic obstructive lung disease. Thorax 2002; 57: 847-852.

32. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, Jeffries DJ, Wedzicha JA. Time course and recovery of exa-cerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. AJRCCM 2000; 161:1608-13.

33. Almagro P, Calbo E, Ochoa de Echagüen A, Barreiro B, Quintana S, Heredia JL, Garau J. Morta-lity after hospitalization for COPD. Chest 2002;121: 1441-8.

34. Connors AF Jr, Dawson NV, Thomas C, Harrell FE, Desbiens N, Fulkerson WJ, Kussin P, BellamyP, Goldman L, Knaus WA. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lungdisease. AJRCCM 1996;154: 959-67.

35. Groenewegen KH, Schols AM, Wouters EF. Mortality and mortality-related factors after hospitaliza-tion for acute exacerbation of COPD. Chest 2003; 124:459-67.

36. Ai-Ping C, Lee KH, Lim TK. In-hospital and 5-year mortality of patients treated in the ICU for acu-te exacerbation of COPD: A Retrospective Study. Chest 2005; 128:518-24.

37. Stolz D, Christ-Crain M, Morgenthaler NG, Leuppi J, Miedinger D, Bingisser R, Müler C, Struck S,Müler B, Tamm M. Copeptin, C-Reactive Protein, and Procalcitonin as prognostic biomarkers inithchroxacerbation of COPD. Chest 2007; 131:1058-67.

38. Chodosh S, Schreurs A, Siami G, Barkman HW Jr, Anzueto A, Shan M, Moesker H, Stack T, Ko-walsky S. Efficacy of oral ciprofloxacin vs. clarithromiycin for treatment of acute bacterial exacerba-tions of chronic bronchitis. Clinical Infection Disease 1998; 27:730-8.

39. Chodosh S, McCarty J, Farkas S, Drehobl M, Tosiello R, Shan M, Aneiro L, Kowalsky S. Rando-mised double-blind study of ciprofloxacin and cefuroxime axetil for treatment of acute bacterial exa-cerbations of chronic bronchitis. Clinical Infection Disease 1998; 27:722-9.

40. Black P, Staykova T, Chacko E, Ram FS, Poole P. Prophylactic antibiotic therapy for chronic bronc-hitis. The Cochrane Library, Issue 1, 2003.

41. Nichol KL, Baken L, Nelson A. Relation between influenza vaccination and outpatient visits, hospitalizationand mortality in elderly persons with chronic lung disease. Ann Intern Med 1999; 130:397-403.

42. Leech JA, Gervais A, Ruben FL. Efficacy of pneumococcal vaccine in severe chronic obstructive pul-monary disease. Can Assoc Med J 1987; 136: 361-365.

43. Godtfredsen NS, Vestbo J, Osler M, Prescott E. Risk of hospital admission for COPD following smo-king cessation and reduction: a Danish population study. Thorax 2002; 57:967-72.

Kronik obstruktif akci¤er hastal›¤›n›n (KOAH) seyri s›ras›nda ortaya ç›kan akut kötüleflmeperiyotlar›na atak denmektedir. Ataklar doktor baflvurusu, hastaneye yat›r›lma veya ölüm-le sonuçlanabilir (1). En s›k atak nedeni enfeksiyon olmakla birlikte hava kirlili¤i, pulmoneremboli, pnömotoraks, aritmiler, iskemik kalp hastal›¤› gibi enfeksiyon d›fl› nedenler deata¤a yol açabilmektedir (2,3).

KOAH tüm dünya ülkelerinde önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. KOAH’›n2020 y›l›nda dünyada 3. ölüm nedeni olaca¤› düflünülmektedir (4). Ayn› zamanda s›kKOAH ataklar›n›n mortaliteyi anlaml› olarak art›rd›¤› bilinmektedir (5,6). Bu nedenleKOAH tedavisinde atak say›s›n› ve fliddetini azaltmak son derece önemlidir. Bu yaz›daKOAH ataklar›n› azalt›c› yaklafl›mlardan bahsedilecektir.

ATAKLARIN ÖNEM‹

Atak KOAH’da morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir. Connors ve arkadafllar›n›nçal›flmas›nda alevlenmeye ba¤l› hastane mortalitesi %11 ve 1 y›ll›k mortalite %43 olarakbildirilmifltir (7). Groenewegen ve arkadafllar›n›n 2003 y›l›nda yay›nlanan çal›flmalar›ndabu oranlar %8 ve %23 dür (8). Bu de¤erler alevlenmelerin prognozda ne kadar önemlioldu¤unu göstermektedir. Alevlenmeler FEV1’deki y›ll›k azalmay› olumsuz yönde etkiley-erek hastal›¤›n fliddetini art›rmaktad›r (9) . Di¤er taraftan KOAH’›n fliddetiyle ataks›kl›¤› vefliddeti aras›nda pozitif bir korelasyon vard›r (3). Alevlenmeler orta ve a¤›r KOAH’da hafifKOAH’a göre daha s›kt›r (3,10-13).

S›k alevlenmeler (y›lda 2’den fazla) yaflam kalitesini belirgin flekilde kötülefltirir (4-6,14-17). Yaflam kalitesinin kötüleflmesi de ataks›kl›¤›nda art›fla neden olur (4). Alevlenmelerleilgili önemli di¤er bir nokta ise ekonomik olarak ciddi bir yük yaratmalar›d›r (18,19). Bunedenlerden dolay› KOAH tedavisinde alevlenmelerin engellenmesi veya s›kl›¤›n›n vefliddetinin azalt›lmas› en önemli hedeflerden biri olmal›d›r. Bu hedefi gerçeklefltirmek içinalevlenmeye neden olan faktörleri bilmek (Tablo 1) ve bu do¤rultuda hareket etmek gerek-mektedir (2,4,20-24 ).


ATAKTAN KORUNMA

Esen KIYAN

216

KOAH alevlenmelerine neden olan veya ataks›kl›¤›n› art›ran durumlar

KOAH hastal›k y›l› Düflük FEV1

Sigara içmek Yetersiz/yanl›fl tedavi

S›k atakhikayesi Tedavi uyumsuzlu¤u

Düflük yaflam kalitesi Anksiyete ve/veya depresyon

Kontrol d›fl› ek hastal›klar (DM, kalp gibi) Malnutrisyon

Kronik mukus hipersekresyonu S›k oral steroid kullan›m›

Pulmoner hipertansiyon Hipoksemi, hiperkapni

Hastal›k ve tedavisi hakk›nda yetersiz bilgi

Ataks›kl›¤›n›n azalt›lmas›na yönelik müdahaleler bafll›ca iki bafll›k alt›nda toplanabilir.

1-‹laç d›fl› yaklafl›mlar

2-Farmakolojik yaklafl›mlar

‹LAÇ DIfiI YAKLAfiIMLAR

Sigaray› b›rakmak

Sigaran›n b›rak›lmas› KOAH tedavisindeki en önemli hedeflerden birisidir. Sigarab›rakt›rma çal›flmalar› ço¤unlukla hafif KOAH olgular›nda yap›ld›¤› için sigaray› b›rak-man›n ataks›kl›¤›n› azaltt›¤›n› gösteren yeterli kan›t yoktur (20-22,25-27). Ancak,sigaran›n b›rak›lmas› ile y›ll›k FEV1 kayb›n›n azald›¤› bilinmektedir (28). Di¤er taraftanKOAH’›n fliddeti azald›kça alevlenmeler de azalmaktad›r. Ayr›ca sigaray› b›rakmaköksürükte ve balgam miktar›nda azalmaya neden olmaktad›r. Bu etkiler üzerinden sigaray›b›rakmak alevlenmeleri azaltarak KOAH’da yaflam süresini anlaml› olarak uzat›r.

Evde uzun süreli oksijen tedavisi

Birçok çal›flmada, hipoksemik KOAH olgular›nda ataks›kl›¤›n›n hipoksemik olmayanlaragöre anlaml› olarak daha fazla oldu¤u saptanm›flt›r. Kronik hipoksemik 246 KOAH olgusun-da yap›lan bir çal›flmada evde uzun süreli oksijen tedavisinin hastane baflvurusunu %23.8,hastanede kal›fl gününü %43.5 ve hastaneye yat›r›lma s›kl›¤›n› %31.2 azaltt›¤› gösterilmifltir(29). Bu sonuç baflka çal›flmalarla da desteklenmifltir. Bu nedenle hipoksemik olgularda geceuyku süresince ve gündüz aral›klarla olmak üzere günde en az 16 saat süreyle ve saturasyonen az %90 olacak flekilde oksijen kullan›m›n› sa¤lamak gerekmektedir.

E¤itim

KOAH’l› hastalar›n hastal›klar› hakk›nda bilgi sahibi olmalar› son derece önemlidir. Tümhastalara risk faktörleri ve bunlar›n nas›l azalt›labilece¤i hakk›nda bilgi verilmelidir. Hastae¤itiminde KOAH’›n genel özellikleri, tedavide kullan›lan ilaçlar ve kullan›m flekilleri, atak-lar›n tan›m›-atak nedenleri ve tedavisi, nefes darl›¤›n› azalt›c› stratejiler, beslenmeninönemi, komplikasyonlar ve oksijen tedavisi yer almal›d›r. Bourbeau ve arkadafllar› KOAHhastalar›nda e¤itim, alevlenmelere yönelik hareket plan› (antibiyotik ve 10-14 günlük oralkortikosteroid) ve yak›n takipten oluflan kendini tedavi etme (self-management) program›ile ataksay›s›nda anlaml› azalma oldu¤unu göstermifllerdir (30).

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Ataktan Korunma 217

Ek hastal›klar›n tedavisi

Kardiyak hastal›¤› olan KOAH’l›larda ataksay›s›n›n ve fliddetinin ek hastal›¤› olmayanlaragöre daha fazla oldu¤unu gösteren çal›flmalar vard›r (23,31,32). Bu bulgu ileri yafll› hasta-larda daha da belirgindir. A¤›r KOAH tan›s› ile izlenen 1016 olguda alevlenmelerin%51’inden infeksiyon sorumlu iken %26’s›nda kalp yetmezli¤i saptanm›flt›r. Bu olgular›n%30’unda ise ataknedeni saptanamam›flt›r (7). Osman ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda isediyabetin özellikle a¤›r alevlenmeler için bir risk faktörü oldu¤u gösterilmifltir (33). Ferrerve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda ek hastal›klar›n hafif KOAH olgular›nda bile yaflam kalitesi-ni anlaml› olarak etkiledi¤i gösterilmifltir. Yaflam kalitesi düflük olan hastalarda alevlen-melerin s›k olmas› nedeniyle ve di¤er çal›flmalar›n sonuçlar› do¤rultusunda kardiyak dis-fonksiyonu veya diyabeti olan KOAH’l› olgular›n yak›ndan takip edilmesi ve ekhastal›klar›n›n kontrol alt›nda tutulmas› son derece önemlidir.

Pulmoner rehabilitasyon

Pulmoner rehabilitasyon (PR) a¤›r KOAH olgular›nda bile ataksay›s›n› ve hastaneyat›fllar›n› anlaml› olarak azaltmaktad›r (34-36). PR kendi kendini tedavi etmeprogram›nda yer alan olgular›n alevlenmelerinde %40 azalma sa¤lanm›flt›r (29). Alt› klinikçal›flman›n de¤erlendirildi¤i bir meta-analiz KOAH alevlenmesi sonras› bafllat›lan PR’ninegzersiz kapasitesindeki art›flla birlikte tekrar hastane baflvurusunu ve mortaliteyi azaltt›¤›n›göstermifltir (37).

Afl›

KOAH olgular›nda influenza afl›s›yla ilgili randomize çal›flma olmamas›na ra¤men toplumçal›flmalar›nda afl›n›n hastane-doktor baflvurular›n› (38) ve mortaliteyi azaltt›¤› (39) ve buetkinin ileri yafll› hastalarda daha da belirgin oldu¤u gösterilmifltir. Seneff ve arkadafllar›n›nmeta analizinde influenza afl›s›n›n ata¤› %56, hastane yat›fl›n› %50 ve ölümleri %68oran›nda azaltt›¤› saptanm›flt›r (40).

Sonbaharda (Eylül-Ekim-Kas›m aylar›nda) yap›lan ve her y›l tekrarlanan influenza afl›s›n›nKOAH’da mortaliteyi anlaml› olarak azaltt›¤›n› gösteren yeterince kan›t vard›r(2,38,41,42). Bu nedenle uluslararas› nitelikte olan tüm rehberlerde influenza afl›s›hastal›¤›n fliddeti ne olursa olsun KOAH tan›s› alm›fl her olguda rutin olarak önerilmekte-dir (2,43,44). Ancak ayn› etkinlik ve kesin öneri pnömokok afl›s› için söz konusu de¤ildir(45). Rehberler aras›nda farkl› tutum ve öneriler vard›r. KOAH’da pnömokok afl›fl›n›n kul-lan›m›yla ilgili bilgiler henüz net de¤ildir (46,47). GOLD klavuzunda pnomokok afl›s› 65yafl ve üzeri KOAH hastalar› için önerilmektedir (2). Bu afl›n›n 65 yafl alt›ndaki FEV1<%40olan KOAH hastalar›nda toplumdan kazan›lm›fl pnömoni insidans›n› azaltt›¤› gösterilmifltir(2,48). Pnömokok afl›s› için hastan›n yafl›n›, y›ll›k atak s›kl›¤›n›, ek yap›sal akci¤erhastal›¤›n›n varl›¤› gibi durumlar› de¤erlendirerek her hasta için bireysel karar vermekdaha do¤ru bir yaklafl›m olacakt›r.

Mevsimsel alevlenmeleri azaltmak

K›fl aylar›nda solunumsal ve kardiyovasküler hastal›klara ba¤l› ölümler ve hastane yat›fllar›fazlad›r (25). Bu durum yafll› hastalarda daha da belirgindir (49). Bu art›fl›n nedenlerindenbirisi influenza insidans›ndaki art›flt›r. Di¤er nedenler ise k›fl aylar›nda evin yeterli ›s›t›lama-

218 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Ataktan Korunma

mas› ve d›flar› ç›karken iyi giyinilmemesidir. Epidemiyolojik veriler hem ev içinde hem ded›flar›da so¤uktan kaynaklanan stresin azalt›lmas›yla mortalitenin de azalt›labilece¤inigöstermektedir (50).

FARMAKOLOJ‹K YAKLAfiIM

Enfeksiyonlar› engellemeye yönelik ilaçlar

Alevlenmelerin %50-70’i solunum enfeksiyonlar›ndan (bakteriyel ve viral), %10’u havakirlili¤inden kaynaklanmaktad›r (51). Alevlenmelerin %30’unun nedeni ise bilinmemekte-dir (7). Bronflektazisi olanlarda ve a¤›r KOAH olgular›nda enfeksiyona ba¤l› alevlenmelerdaha s›kt›r.

Mukolitikler

Alevlenmelerin balgam ç›karan KOAH olgular›nda daha s›k oldu¤u bilinmektedir (52). Bunedenle mukolitiklerin ataks›kl›¤›n› azaltabilece¤i düflüncesiyle çeflitli çal›flmalar yap›lm›flt›r.Mevcut çal›flmalara ra¤men bu konudaki literatür bilgisi net de¤ildir. Randomize plasebo kon-trollü BRONCHUS (Bronchitis Randomised on N-acetylcysteine Cost-Utility Study)çal›flmas›nda günlük 600mg acetylcysteine ile bu etki gösterilememifltir (53). Bu çal›flmada ver-ilen acetylcysteine dozunun düflük olmas› dikkat çekicidir. 2006’da yay›nlanan Cocharaneanalizinde de mukolitiklerin alevlenmelerde bir miktar azalmaya neden oldu¤u vurgulanm›fl vemukolitiklerin özellikle s›k ve uzam›fl alevlenmelerde faydal› olabilece¤i belirtilmifltir (54).GOLD 2006 klavuzunda ise mukolitiklerin rutin kullan›m› önerilmemektedir (2).

Profilaktik antibiyotik

KOAH hastalar›n›n %20-30’unda stabil dönemde bile balgam kültürleri pozitiftir (55,56).Kronik kolonizasyon havayolundaki enflamasyon yükünü art›r›r, s›k alevlenmelere nedenolur ve akci¤er fonksiyonlar›ndaki azalmay› h›zland›r›r. Di¤er taraftan a¤›r havayoluobstruksiyonu olanlarda kolonizasyon daha s›kt›r.

Balgamda bakteri yükünün azalt›lmas› veya Haemophilus influenzae eradikasyonununataks›kl›¤›n› azaltabilece¤ini gösteren çal›flmalar mevcuttur (57). Uzun süreli antibiyotikproflaksisi direnç geliflimi riski, artm›fl yan etki ve yüksek ekonomik yüke nedenolaca¤›ndan günümüzde rutin tedavide önerilmemektedir. 2003 y›l›na ait Cochrane anal-izi proflaktik antibiyotik uygulamas›n›n alevlenmeleri azaltmad›¤›n› göstermifltir (58).Ancak bronflektazinin efllik etti¤i durumlarda ve kronik pseudomonas enfeksiyonu olanlar-da veya y›l içerisinde çok s›k alevlenmeleri olanlarda proflaktik antibiyotik uygulamas›n›nyararl› olabilece¤i görüflü de vard›r (59). Bu konunun netleflmesi için yeni çal›flmalaraihtiyaç vard›r.

‹mmunmodulatör ajanlar

Baz› yay›nlarda immunmodülatör ajanlar›n (OM-85=Broncho-Vaxom gibi) alevlenmelerive hastane yat›fllar›n› engelleyebilece¤i gösterilmifltir (60,61). Ancak Steurer-Stey ve arka-dafllar›n›n sistematik derlemesinde bu ajanlar›n alevlenmeleri azaltt›¤›na dair yeterli kan›taulafl›lamam›flt›r (62). Bu nedenle rutin kullan›mlar› önerilmemektedir.



Bronkodilatörler ve inhale kortikosteroidler

‹nhale kortikosteroidlerin KOAH alevlenmelerini azaltt›¤›n› gösteren yeterli say›da vetutarl› kan›t vard›r. Randomize, plasebo kontrollü çal›flmalar›n derlemelerinde de bu sonu-ca ulafl›lm›flt›r (16,63-65). 1999 y›l›nda yay›nlanan Kopenhag çal›flmas›nda (n=290 yafll›hafif-orta KOAH olgusu) 30 ayl›k budesonid tedavisi ile alevlenmelerde azalma saptana-mam›fl ve inhale steroidlerin KOAH tedavisinde rolü olmad›¤› bildirilmifltir (63). Dahasonra 2000 y›l›nda yay›nlanan ve daha homojen bir hasta grubunu içeren ISOLDEçal›flmas›nda ise (n= 751 orta-a¤›r KOAH hastas›) flutikazon dipropionat 1000μg kul-lanan grupta alevlenmelerin plasebo grubuna göre daha az oldu¤u bildirilmifltir (16). Buçal›flmada alevlenmelerin FEV1<%50 (beklenen) olan hastalarda belirgin oldu¤u vurgu-lanm›flt›r. 2002 y›l›nda yay›nlanan COPE çal›flmas›nda (çift kör randomize çal›flma) fluti-casone 2x500microg ile alevlenmelerin aras›n›n aç›ld›¤› gösterilmifltir (66). GOLD veATS/ERS klavuzlar›nda FEV1<%50 (beklenen) olan ve s›k atakgeçirenlerde inhale steroidkullan›lmas› önerilmektedir (2,43).

Uzun etkili B2 agonistlerin ve antikolinerjiklerin tek bafl›na kullan›mlar›n›n veya kombi-nasyonlar›n›n KAOH ataksay›s›n› ve fliddetini azaltt›¤›n› gösteren çeflitli çal›flmalar vard›r(67-72). Ancak bu etki uzun etkili bronkodilatör + steroid kombinasyonunda daha belir-gindi (73-76). Bu kombinasyon tedavisi ile alevlenmelerde kabaca %30 düzeyinde azalmamevcut. Calverley ve arkadafllar›n›n 2003 y›l›nda yay›nlanan 1465 hastay› kapsayan ran-domize kontrollü çal›flmalar›nda (TRISTAN) salmeterol ve flutikazon kombinasyonununataklar› %25 azaltt›¤› gözlenmifltir (73). Atak say›s›ndaki azalma özellikle FEV1<%50 olanolgularda daha belirgin bulunmufltur. Calverley ve arkadafllar›n›n 2007 y›l›nda yay›nlananuzun etkili B2 agonist (salmeterol)+inhale steroid (fluticasone propionate) kombinasy-onunun uzun dönem etkilerini araflt›ran FEV<%60 olan 6184 KOAH’l› hastan›n random-ize edildi¤i ve 3 y›ll›k tedavi sonuçlar›n›n de¤erlendirildi¤i› çal›flmalar›nda kombinasyontedavisi ile alevlenmelerde %25 azalma sa¤lanm›flt›r (76).

Kaynaklar1. Soler-Cataluna JJ, Martinez-Garcia MA, Roman-Sanchez P, et al. Severe acute exacerbations and

mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60:925-31.2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, manage-

ment, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (2006). www.goldcopd.org3. Donaldson GC, Wedzicha JA. COPD exacerbations. 1: Epidemiology. Thorax 2006; 61:164-8.4. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020:

Global burden of disease study. Lancet 1997; 349:1498-504. 5. Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA, et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients

with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1418-22. 6. Domingo-Salvany A, Lamarca R, Ferrer M, et al. Health related quality of life and mortality in male

patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:680-5. 7. Connors AF, Dawson NV, Tomas C, et al. Outcomes following acute exacerbations of severe chron-

ic obstructive lung disease. The SUPPORT investigators (Study to Understanding Prognosis andPreferences for Outcomes and Risks of Treatment). Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:959-67.

8. Groenewegen KH, Schols AMWJ, Wouters EFM. Mortality and mortality-related factors after hospi-talisation for acute exacerbations of COPD. Chest 2003; 124:459-67.

9. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, Wedzicha JA. Relationship between exacerbation frequen-cy and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57:847-52.


10. Jones PW, Willits LR, Burge PS, Calverley PM. Disease severity and the effects of fluticasone pro-pionate on chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. Eur Respir J 2003; 21:68-73.

11. Rodriquez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest 2000; 117: 98-401.12. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic

obstructive pulmonary disease. An Intern Med 1987; 106:196-204.13. Seemungal TA, Donaldson GC, Bhowmik A, et al. Time course and recovery of exacerbations in

patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1608-13. 14. Miravitlles M, Ferrer M, Pont A, et al. Effects of exacerbations on quality of life in patients with

chronic obstructive pulmonary disease: a 2 year follow up study. Thorax 2004; 59:387-95.15. Niewoehner DE. The impact of severe exacerbations on quality of life and the clinical course of

chronic obstructive pulmonary disease. Am J Med 2006; 119:38-45. 16. Burge PS, Calverley PM, Jones PW, et al. Randomised, double blind, placebo controlled study of flu-

ticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: theISOLDE trial. BMJ 2000; 320:1297-303.

17. Spencer S, Calverley PM, Burge PS, Jones PW. Impact of preventing exacerbations on deteriora-tion of health status in COPD. Eur Respir J 2004; 23:698-702.

18. Strassels SA, Smith DH, Sullivan SD, Mahajan PS. The cost of treating COPD in United States.Chest 2001; 119:344-52.

19. Hilleman DE, Dewan N, Malesker M, et al. Pharmacoeconomic evaluation of COPD. Chest 2000;118:1278-85.

20. Garcia-Aymerich J, Monso E, Marrades RM, et al. Risk factors for hospitalization for a chronicobstructive pulmonary disease exacerbation: EFRAM study. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:1002-7.

21. Garcia-Aymerich J, Farrero E, Felez MA. Risk factors of readmission to hospital for a COPD exac-erbation: a prospective study. Thorax 2003; 58: 100-105.

22. Miravitlles M, Guerrero T, Mayordomo C, et al. Factors associated with increased risk of exacerba-tion and hospital admission in a cohort of ambulatory COPD patients: A multiple logistic regressionanalysis. Respiration 2000; 67:495-501.

23. Niewoehner DE, Lokhnygine Y, Rice K, et al. Risk indexes for exacerbations and hospitalizationsdue to COPD. Chest 2007; 131:20-8.

24. Gudmundsson G, Gislason T, Janson C, et al. Risk factors for rehospitalisation in COPD: role ofhealth status, anxiety and depression. Eur Respir J 2005; 26:414-19.

25. Burge PS. Prevention of exacerbations. How are we doing and can we do better? Proc Am ThoracSoc 2006; 3:257-61.

26. Calverley PMA. Reducing the frequency and severity of exacerbations of chronic obstructive pul-monary disease. Proc Am Thorac Soc 2004; 1:121-4.

27. Godtfredsen NS, Vesbo J, Osler M, Prescott E. Risk of hospital admission for COPD following smok-ing cessation and reduction: o Danish population study. Thorax 2002; 57: 967-72.

28. Anthonisen NR, Connet JE, Kiley JP, ET AL. Effects of smoking intervention and the use of aninhaled anticholinergic bronchodilator on the rate of decline of FEV1. The Lung Health Study. JAMA1994; 272: 1497-1505.

29. Ringbaek TJ, Viskum K, Lange P. Does long-term oxygen therapy reduce hospitalkisation in hypox-emic chronic obstructive pulmonary disease? Eur Respir J 2002; 20:38-42.

30. Bourbeau J, Julien M, Maltais F, et al. Reduction of hospital utilization in patients with chronicobstructive pulmonary disease: a disease-specific self-management intervention. Arch Intern Med2003; 163:585-91.

31. Fuso L, Antonelli IR, Pistelli R. Predicting mortality of patients hospitalized for acutly exacerbatedchronic obstructive pulmonary disease. Am J Med 1995; 98:272-77.

32. Antonelli IR, Fuso L, De Rosa M, et al. Co-morbidity contributes to predict mortality of patients withchronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 1997; 10:2794-800.

33. Osman LM, Godden DJ, Friend JAR, et al. Quality of life and hospital readmission in patients withchronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997; 52:67-71.


34. Griffiths TL, Burr ML, Campbell IA, et al. Results at 1 year of out-patient multidisciplinary pulmonaryrehabilitation. Lancet 2000; 355:362-68.

35. Ries AL, Kaplan RM, Myers R, Prewitt LM. Maintenance after pulmonary rehabilitation in chroniclung disease: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 880-88.

36. Lacasse Y, Wong E, Guyatt GH, et al. Metaanalysis on respiratory rehabilitation in chronic obstruc-tive pulmonary disease. Lancet 1996; 348: 1115-19.

37. Puhan MA, Scharplatz M, Troosters T, Steurer J. Respiratory rehabilitation after acute exacerbation ofCOPD may reduce risk for readmission and mortality: a systematic review. Respir Res 2005; 6: 54.

38. Nichol KL, Margolis KL, Wuorenma J, Von Sternberg T. The efficacy and cost effectiveness of vac-cination against influenza among elderly persons living in the community. N Engl J Med 1994; 331:778-84.

39. Christenson B, Lundbergh P, Hedlund J, Ortqvist A. Effect of a large scale intervention with influen-za and 23-valent pneumococcal vaccines in adults aged 65 years or older: a prospective study.Lancet 2001; 357:1008-11.

40. Seneff MG, Wagner DP, Wagner RP, et al. Hospital and 1-year survival of patients admitted to inten-sive care units with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 1995;274:1852-7.

41. Wongsurakiat P, Maranetra KN, Wasi C, et al. Acute respiratory illness in patients with COPD andthe effectiveness of influenza vaccination: a randomized controlled study. Chest 2004; 125: 2011-20.

42. Hak E, van Essen GA, Buskens E, et al. Is immunising all patients with chronic lung disease in thecommunity against influenza cost effective? Evidence from a general practice based clinical prospec-tive cohort study in Utrecht, The Netherlands. J Epidemiol Community Health 1998; 52:120-5.

43. Celli BR, MacNee W. ATS/ERS Task Force. Standarts for the diagnosis and treatment of patientswith COPD: A summery of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23:932-46.

44. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical quideline on management of chronicobstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax 2004; 59: 39-130.

45. Granger R, Walters J, Poole PJ, et al. Cochrane Database Syst Rev 2006; 18:CD001390. Injectablevaccines for preventing pneumococcal infection in patients with chronic obstructive pulmonary disease.

46. Jackson LA, Neuzil KM, Yu O, et al. Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine in olderpatients. N Engl J Med 2003; 348:1747-55.

47. Prevention of Pneumococcal Disease: Recommendations of the Advisory Committee onImmunization Practices (ACIP). MMWR 1997; 46:1-24http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00047 135.htm

48. Alfageme I, Vazquez R, Reyes N,et al. Clinical efficacy of anti-pneumococcal vaccination in patientswith COPD. Thorax 2006; 61: 189-95.

49. Wilkinson P, Patenden S, Armstrong B, et al. Vulnerability to winter mortality in elderly people inBritain: population based study. BMJ 2004; 329:647-53.

50. Donaldson GC, Tchernjavskii VE, Ermakov SP, et al. Winter mortality and cold stress inYekaterinburg, Russia: interview study. BMJ 1998; 316:514-18.

51. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations. Chest 1995; 108: 43-52.52. Vestbo J, Prescott E, Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and

chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group. Am J RespirCrit Care Med 1996; 153:1530-5.

53. Decramer M, Rutten-van-Molken M, Dekhuijzen PN, etal. Effects of N-acetylcysteine on outcomesin chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomised on NAV Cost-Utility Study,BRONCHUS): a randomised placebo controlled study. Lancet 2005; 365:1552-60.

54. Poole PJ, Black PN. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary dis-ease. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3:CD001287.

55. Mobbs KJ, van Saene HK, Sunderland D, et al. Oropharyngeal gram negative bacillary carriage inchronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 1999; 93:540-5.

56. Sethi S. Infectious etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2000; 117:380-5.57. Wison R, Schentag JJ, Ball P, Mandell L. A comparison of gemifloxacin and cllerythromycin in acute

exacerbations of chronic bronchitis and long-term clinical outcomes. Clin Ther 2002; 24:639-52.


58. Black P, Staykova T, Chacko E, et al. Prophylactic antibiotic therapy for chronic bronchitis.Cochrane Database Syst Rev 2003; CD004105.

59. Sherk PA, Grossman RF. The chronic obstructive pulmonary disease exacerbation. Clin Chest Med2002; 21:705-21.

60. Soler M, Mutterlein R, Comza G, et al. Double-blind study of OM-85 in patients with chronic bron-chitis or mild chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 2007; 74:26-32.

61. Collet JP, Shapiro P, Ernst P, et al. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbationsand hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The PARI-IS study steer-ing committee and research group. Prevention of acute respiratory infection by an immunostimu-lant. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:1719-24.

62. Steurer-Stey C, Bachmann LM, Steurer J, Tramer MR. Oral purified bacterial extracts in chronicbronchitis and COPD: systematic review. Chest 2004; 126:16

63. Vestbo J, Sorensen T, Lange P. Long-term effect of inhaled budesonide in mild and moderate chron-ic obstructive pulmonary disease: A randomised controlled trial. Lancet 1999; 353:1819-23.

64. Alsaeedi A, Sin DD, McAlister FA. The effects of inhaled corticosteroids in chronic obstructive pulmonarydisease: a systematic review of randomized placebo-controlled trials. Am J Med 2002; 113: 59-65.

65. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonaryfunction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2000; 343: 1902-9.

66. van der Valk P, Monninkhof E, van der Palen J, et al. Effect of discontinuation of inhaled corticos-teroids in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The COPE study. Am J Respir CritCare Med 2002; 166:1358-63.

67. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium inchronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002; 19:217-24

68. Van Noord JA, Bantje TA, Eland ME, et al. A randomised controlled comparison of tiotropium andipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2000; 55:289-94

69. Vincken W, van Noord JA, Greefhorst APM, et al. Improved health outcomes in patients with COPDduring 1 yr’s treatment with tiotropium. Eur Respir J 2002; 19:209-16.

70. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, et al. Health outcomes following treatment for six months with oncedaily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD. Thorax 2003; 58:399-04.

71. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment ofCOPD. Chest 1999; 115:957-65.

72. Rennard SI, Anderson W, ZuWallack R, et al. Use of a long-acting inhaled B2 adrenergic agonist,salmeterol xinafoate, in patienta with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit CareMed 2001; 163:1087-92.

73. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. TRISTAN study group. Combined salmeterol and fluticas-one in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: A randomised controlled trial. Lancet2003; 361:449-56.

74. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, et al. Effecacy and safety of budesonide/formeterol in the man-agement of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21:74-81.

75. Calverly PMA, Boonswat W, Cseke Z, et al. Maintenance theraphy with budesonide and formeterolin chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 22:912-19.76. Calverley PMA,Anderson JA, Celli B, et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstruc-tive pulmonary disease. N Engl J Med 2007; 356:775-89.

1980’li y›llarda KOAH’ta solunum yetmezli¤i geliflti¤inde Amerika Birleflik Devletlerindeintubasyon uygulan›yordu ve en iyi merkezlerde bile % 50 civar›nda bir mortaliteden bah-setmek mümkündü .‹ngiltere gibi sosyal t›bb›n uyguland›¤›, yo¤un bak›m kontrolunun ta-mamen anesteziologlar›n elinde bulundu¤u ülkelerde KOAH hastalar› kural olarak yo¤unbak›ma al›nm›yor ve servislerde oksijen ve nebulizatörlerle hastalar do¤al geliflmeye terkediliyorlard›.

Yurdumuzda ilk solunum yo¤un bak›m kurma gayretini ABD’de gördü¤ünü getirmeye ça-l›flan ‹lhan Vidinel taraf›ndan Ege Üniversitesinde görüyoruz.. 1987 y›l›nda Marmara Üni-versitesi de k›s›tl› olanaklarla invaziv mekanik ventilasyon uygulamaya bafllad›. Ancak bi-zim de mortalitemiz %40’tan afla¤› düflmüyordu ve kullan›lmas› gereken cihazlar son de-rece pahal› idi. 1990 y›l›nda Brochard ve arkadafllar›n›n NEJM’de yay›nlad›klar› bir çal›fl-mada yüze uygulanan bir maske ile verilen pressure support sayesinde solunum iflinin be-lirgin bir flekilde azalt›labilece¤i gösterildi (fiekil 1). Kendi gelifltirdikleri bu cihazda PEEPuygulamas› yoktu. Ayn› süreçte Meduri ve arkadafllar›n›n (2,3) ABD’den yapt›klar› veChest’te yay›nlanan yaz›lar›nda bu tekni¤in baflkalar› taraf›ndan da denenmesine nedenolan olumlu sonuçlar bildirildi. Bu yaz›lar› okuyunca bizde, elimizdeki en uygun maskeler-le tekni¤i uygulamaya çal›flt›k, ancak denememifl bir yöntemi kritik hastalarda uygulamaksak›ncal› oldu¤undan inatç› davranamad›k ve bir iki baflar›s›z hastadan sonra ümidimiz k›-r›ld›. Ayn› süreçte ABD’de kat›ld›¤›m bir mekanik ventilasyon toplant›s›nda bu ifli yapan-lardan baz› püf noktalar›n› ö¤rendikten sonra ‹stanbul’a dönüflte ne kadar etkili bir yön-tem olabilece¤ini gördük. ‹lk 15 olgumuzu 1994 TUSAD kongresinde sunduk (4). 2 y›lsonrada Toraks derne¤inin 1996 y›l›nda Kapodakya’da yap›lan 1.kongresinde Ambrosi-no ve Midgren’in kat›ld›¤› 2 günlük noninvaziv mekanik ventilasyon kursu yapt›k. KO-AH’taki potansiyeli nedeni ile gö¤üs hastal›klar› camias› noninvaziv mekanik ventilasyonabafl›ndan beri çok ilgi gösterdi. BiPAP cihazlar›n›n da 1993’ten itibaren Türkiyeye girme-si ile noninvaziv ventilasyon herkesin heryerde uygulayabilece¤i bir aflamaya geldi. Gö¤üshastal›klar› uzmanl›k e¤itiminin vazgeçilmezi haline gelen bu teknik art›k anesteziologlar,


NON‹NVAZ‹V MEKAN‹K VENT‹LASYON

Turgay ÇEL‹KEL

224

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Noninvaziv Mekanik Ventilasyon 225

acil hekimleri, dahiliyeciler, çocuk hekimleri ve kardiologlardan da hak etti¤i ilgiyi görmek-tedir. Noninvaziv mekanik ventilasyon gö¤üs hastal›klar› hekimleri aras›nda ayn› zamandayo¤un bak›mlar›n kurulmas›n›n ve bu e¤itimi alman›n ne kadar gerekli oldu¤u gerçe¤inisomutlaflt›rm›flt›r. Nonivazivin yetersiz kald›¤› durumlarda mutlaka intubasyon ve invazivmekanik gereksinimi oluflmaktad›r ve bu ikisini birbirinden ba¤›ms›z düflünmek pek olas›de¤ildir bu nedenle önümüzdeki y›llarda gö¤üs hastal›klar› hekimlerinin aktivitesinin artt›-¤› hem invaziv hem noninvaziv mekanik ventilasyon uygulamalar›n›n yap›ld›¤› dahili veyasolunum yo¤un bak›m ünitelerini görece¤iz.

NEDEN NON‹NVAZ‹V MEKAN‹K VENT‹LASYON?

Noninvaziv Mekanik Ventilasyon invaziv mekanik ventilasyonun komplikasyonlar›n› azal-t›r. ‹nvaziv ventilasyon etkili ve güvenilir bir yapay solutma tekni¤idir ancak komplikasyon-lar› çoktur. Bunlar 3 ana kategoriye ayr›l›r:

-tüpün tak›lmas›na ve mekanik ventilasyona ba¤l›

-havayolu savunma mekanizmas›n›n kayb›na ba¤l›

-endotrakeal tüp ç›kart›ld›ktan sonra oluflan komplikasyonlar.

‹lk kategoride mide muhtevas›n›n aspirasyonu, difle, hipofarinkse, ösafagusa, larinks ve tra-keaya travma, aritmiler, hipotansiyon, endotrakeal tüpün tak›lmas› esnas›nda oluflacak ba-rotravma say›labilir. Trakeostomi tüpü tak›lmas› hemoraji riskini artt›r›r, stomal infeksiyon,yalanc› lumen intübasyonu, mediastinit, trakea, kan damarlar›na ve ösafagusa akut zedelen-me say›labilir. ‹kinci kategoride, endotrakeal tüp sürekli bir irritasyon kayna¤›d›r, havayolu si-lier fonksiyonu bozar, s›k aspirasyona gereksinim gösterir, bu da havayolu zedelenmesine,hasta konforunun bozulmas›na ve müküs hipersekresyonuna katk›da bulunur. Mikrorgan›z-malar›n alt solunum yollar›na gitmesi için bir direkt kanal oluflur. Biofilm formasyonu, kronikbakterial kolonizasyon ve sürekli inflamasyon ,bunlar›n sonucu invaziv mekanik ventilasyonuygulanan hastalar›n % 20 sinde pnömoni oluflur. Üçüncü kategoride ses k›s›kl›¤›, bo¤az a¤-r›s›, öksürük, balgam , hemoptizi, vokal kord disfonksiyonuna veya lariks fliflmesine ba¤l› üsthavayolu obstruksiyonu ve trakeal stenoz ekstubasyon sonras› gözlenebilir.

‹ntübasyon hasta aç›s›ndan rahats›zl›k kayna¤›d›r ve yemek yemeyi, kominikasyonu, engel-ler, hastada anksiete, yaln›zl›k, çaresizlik hissini tetikler. Bu nedenle sedasyon verilir, buda

fiekil 1. Noninvaziv Mekanik Ventilasyon

226 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Noninvaziv Mekanik Ventilasyon

weaning sürecini geciktirir, mekanik ventilasyon süreci ve komplikasyonlar artar. Trakeosto-mi gerekirse, aspirasyon cihazlar› ve iyi e¤itilmifl personele gereksinim oluflur. Trakeostomigram negatif bakteriler ile üst havayolu kolonizasyonuna neden olur bu da pnömoni riskiniartt›r›r. Uzun süreli trakeostomiler trakeomalazi, granulasyon dokusu oluflumu, trakeal ste-noz, kronik a¤r› trakeoesafajial veya trakeoarterial fistül oluflumuna neden olabilir.

E¤er hastalar uygun seçilirse, NIV komplikasyonlar›n ço¤unu önleyebilir. NIV üst havayo-lunu do¤al halinde b›rak›r, havayolu defans mekanizmalar›n› korur, hastalar›n içmesine,konuflmas›na ve sekresyonlar› atabilmesine olanak tan›r. Mekanik ventilasyonun infeksi-yoz komplikasyonlar›n› azalt›r. Hastan›n konforu artar, ve tedavi maliyeti daha düflüktür.NIV serviste veya acil serviste uygulanabilir bu flekilde de yo¤un bak›m yatak gereksinimiazal›r ve kronik solunum yetmezlikli hastalar›n evde tedavisinde büyük kolayl›klar yarat›r.

NIV ETK‹ MEKAN‹ZMASI

NIV solunum yetmezlikli hastaya birkaç mekanizma ile yard›mc› olur. En önemlisi, invazivmekanik ventilasyonda oldu¤u gibi solunum iflini azalt›r. Hava yollar›na intermittant olarakatmosfer-üstü pozitif bas›nç verilmesi akci¤erleri fliflirir, tidal volümü artt›r›r ve inspiratuaradeleler üzerindeki yükü kald›r›r. Ekshalasyon pasif akci¤er geri-tepme gücüyle (recoil) ger-çekleflir. KOAH’l› hastalardaki çal›flmalar NIV’n›n diyafram üzerindeki yükü kald›rd›¤›n›göstermifltir (1). Ciddi KOAH ataklar›nda PEEP ilave edilmesi, oto-PEEP’i nötralize ede-rek, solunum iflini daha da azalt›r. Pressure support ve PEEP’in kombine kullan›lmas›, di-yafram bas›nç dalgalanmas›n›, sadece pressure support veya sadece PEEP kullan›lmas›nak›yasla daha fazla azalt›r (5). Bu etkiler, solunum say›s›nda, sternoclaidomastoid kas›lma-s›nda, dispne ve karbondioksit seviyesinde süratli bir azalmaya neden olur.

Di¤er faydal› etkileri aras›nda, FRC’nin artmas›n›n, çökmüfl alveolleri açarak flant› azalt-mas› ve akut kardiojenik pulmoner ödemde ventilasyon-perfüzyon dengesini iyilefltirmesi-dir. Bu etkiler oksijenizasyonu iyilefltirir ayr›ca bas›nç-volum e¤risinde solunum sistemi da-ha kompliant bir yere yer de¤ifltirece¤inden solunum ifli daha da azal›r. Sadece CPAP ve-ya NIV ile birlikte CPAP intratorasik bas›nc› artt›rarak, sol ventrikül afterloadunu azaltaraksol ventrikül fonksiyonunu artt›rabilir.

‹ki prospektif çal›flma, endotrakeal entübasyona k›yasla, hastanede edinilmifl pnömonide4 misli azalma bildirmifltir. NIV hastalar› ayr›ca daha az idrar sondas›na ve santral intrave-nöz kateterizasyona gerek gösterir, bunlar da enfeksiyonun azalmas›na katk›da bulunur.

Kronik solunum yetmezli¤inde gece 4-6 saat NIV kullan›ld›¤›nda gündüz kan gazlar›n›nstabilizasyonunu aç›klayan 3 teoriden bahsedilmifltir.Bir tanesinde, NIV kronik yorgunlukgösteren adeleleri dinlendirir, böylece gündüz vakti adele fonksiyonunu düzeltir. Solunumadelelerinin NIV alt›nda istirahat etti¤ini gösteren çal›flmalar vard›r. ‹kinci bir teori NIV’nunmikroatelektazileri düzelterek solunum sistemi komplians›n› iyilefltirdi¤ini savunur. Bu fle-kilde gündüz vakti solunum ifli azalm›fl olur. Bunun dayand›¤› nokta NIV sonras› FVC’ninartmas› ve solunum adele gücü indekslerinin artmamas›d›r. Üçüncü bir teori , NIV un kro-nik hipoventilasyonu geri döndürerek solunum merkezinin ayarlad›¤› C02 seviyesini düflür-mesidir. NIV, hipoventilasyona ba¤l› uyanmalar› ortadan kald›r›p, uykunun parçalara bö-lünmesini önler ve bu flekilde uykunun nicelik ve niteli¤ini artt›rabilir, bu flekilde yorgunlukazalabilir ve gündüz vakti fonksiyonlar düzelebilir (6).


KOAH’TA NIV

KOAH atak geçiren hastalar NIV için iyi adayd›r çünkü k›sm› ventilatör deste¤ine yan›t ve-rirler, hiposemi hafif-orta derecededir, ve s›kl›kla durum 1-2 gün içerisinde dönüflkendir,akci¤er komplians›n›n yüksek olmas›da düflük bas›nçlarla yeterli tidal volüm al›nmas›na ne-den olur. Daha önce kontrolsüz çal›flmalarda etkinli¤i gösterilmifl olmakla birlikte ilk kon-trollü çal›flma Brochard taraf›ndan 1990 da yay›nlanm›flt›r. Kontrol grubu tarihi hasta gru-budur. (1). Daha sonra yap›lan bir çok prospektif randomize çal›flma 2 tane de metaana-lizde yay›nlanm›flt›r (7,8,9,10). Bu metaanalizlerde vital bulgular ve gaz de¤ifliminde dahah›zl› düzelme, intubasyon gereksiniminde azalma (göreceli risk 0.41;% 95 CI,0.33-0.53;risk azalmas› % 28). Mortalitede azalma (göreceli risk, 0.52; % 95 CI 0.35-0.76; risk azal-mas› % 10). Hastanede yat›fl süresi (-3.24 gün; % 95 CI -4.42 - -2.06) olarak hesaplan-m›flt›r. Bu prospektif çal›flmalar ve metaanalizler ›fl›¤› alt›nda KOAH ata¤›na ba¤l› akut so-lunum yetmezli¤inde NIV art›k ilk tercihtir ve alt›n standartt›r.

KOAH’ta çok say›da randomize çal›flma ile desteklenen baflka bir endikasyonda , ekstu-basyonu kolaylaflt›rmak amac› ile kullan›lmas›d›r. Bu hastalar baflta NIV tolere edemeyenveya NIV için iyi aday olmayan hastalard›r. Bu konuda ilk çal›flmay› Nava yapm›flt›r ve Fer-rer daha sonra benzer sonuçlar› göstermifltir( 11-12). Bu çal›flmada NIV kullan›lan hasta-larda intübasyon süresi (9.5 gün -20 gün), yo¤un bak›m süresi (14 gün-25 gün), ve hasta-nede kalma süresi daha k›sa bulunmufltur (14.6 gün-40.8 gün), nasokomial pnömoni in-sidans› daha düflük olmufltur (% 24 - % 59), yo¤un bak›m ve 90 gün sa¤ kal›mlar› daha iyiolmufltur(% 80-%50) (hepsi p<0.05). Bu veriler KOAH’l› hastan›n weaningi süresincemutlaka NIV’un devreye sokulmas›n› desteklemektedir.

NIV’in KOAH’ta evde sürekli kullan›m›n› destekleyen çok fazla veri yoktur. ‹talyadan Cli-ni ve arkadafllar› 122 stabil hiperkarbik KOAH l›y› prospektif olarak NIV veya sürekli ok-sijen gruplar›na ay›rm›fllard›r. Hastaneye yat›fl NIV grubunda % 45 azal›rken, sadece ok-sijen grubunda % 27 artm›flt›r. NIV grubunda yo¤un bak›mda kal›fl süresi % 75 azal›rkensadece oksijen grubunda % 20 azalm›flt›r. Sa¤ kal›m iki grupta da ayn› bulunmufltur. Ay-n› zamanda dispne ve yaflam kalitesi skorlar› NIV grubunda daha yüksek bulunmufltur (16).

NIV UYGULAMA YÖNTEM‹

Bu güne kadar yap›lan çal›flmalarda teknik netleflmifltir. Herkes, hastan›n baflka yere git-me flans› yoksa, elindeki en iyi imkanlarla hastas›n› desteklemeye çal›flmal›d›r. Her fleydenönce bu ifle bafllamay› düflünen doktorlar NIV konusunda Toraks Derne¤inin veya Dahilive Cerrahi Yo¤un Bak›m derne¤inin düzenledi¤i kurslardan birisine kat›l›p iflin püf nokta-lar›n› ö¤renmeli, ayr›ca bu yöntemin uyguland›¤› çok say›da merkezden birisinde ideal ola-rak1-3 ayl›k bir süre kalmal›d›r.

De¤iflik boy ve çeflit oro-nasal maskeleri ve tam yüz maskesini el alt›nda bulundurmakönemlidir. Yo¤un bak›ma hasta yat›rma imkan› yoksa yatakl› servisin bir k›sm› solunumyo¤un bak›m veya ara yo¤un bak›m gibi organize edilmeli ve burada sürekli hekim veyae¤itimli hemflire bulunmal›d›r. Uygulanan merkezde ideal olarak kan gaz› takibi yap›labil-melidir ve en az›nda pulse-oksimetre bulunmal›d›r. Monitorizasyon kritik hastalarda flartt›rve NIV baflar›s›z oldu¤u durumda bir plan›n›z olmas› gereklidir. Yani hastay› intübasyon


imkan ve e¤itimi olmas› ve invasiv mekanik ventilasyon imkan› yoksa hastan›n nereyetransfer edilece¤inin bilinmesi gereklidir.

KOAH’ta NIV, en basit Bilevel cihazlarla bafllat›labilir ancak merkez çok deneyimli olma-l›d›r. Merkezimizde KOH solunum yetmezlikli 30’ar hastaya BiPAP veya yo¤un bak›mventilatörü ile NIV uygulad›k ve aralar›nda çok belirgin farkl›l›k görmedik, ancak BiPAPuygulanan 8 hastada, takip eden hekimler kendilerini rahat hissetmedikleri için daha iyimonitorizasyon imkan› sunan yo¤un bak›m ventilatörüne geçmek gereksinimi do¤du. Yo-

Tablo 1. Akut solunum yetmezli¤inde NIV için hasta seçimi (15)

Uygun tan› ve potansiyel reversibiliteVentilatör deste¤i için gereksinimi belirleOrta-ileri derecede solunum s›k›nt›s›Takipne (KOAH için solunum say›s›>24, KKY için > 30) Aksesuar adele kullan›m› veya abdominal paradoks)Kan gaz› bozuklu¤u (pH < 7.35, PaC02 > 45 mm Hg veya PaO2/FIO2 < 200NIV kontraendikasyonu olan hastalara uygulamaSolunum veya kardiak arrestMedikal instabilite (hipotansif flok, intervensiyon gerektiren Myokard infaktüsü, kontrol edilemiyen iskemi veya aritmi)Havayolunu koruyamamaMaskenin tam oturtulamamas›Tedavi edilmemifl pnömotoraksYeni üst havayolu veya ösafajial cerrahiAfl›r› derecede sekresyon (göreceli kontraendikasyon)Kooperasyonu bozuk veya ajite (göreceli kontraendikasyon)

Tablo 2. Akut Hastalarda NIV Baflar›s›n› Belirleyen Faktörler

Ventilatör ile senkron soluyabilmeDifllerin iyi durumda olmas›Daha az hava kaça¤›Daha az sekresyon‹yi toleransSolunum say›s› < 30Daha düflük Apache II skoru (<29)pH > 7.30Glasgow coma skoru 15Bir saat sonras›nda P/F > 146, e¤er hipoksemik solunum yetmezli¤i varsaKOAH, kardiojenik pulmoner ödemPnömoni veya ARDS olmamas›En iyi prediktör NIV sonras› 1-2. saat yan›tt›r:Solunum say›s›nda azalmapH da iyileflmeOksijenizasyonda iyileflmePaCO2 de azalma


¤un bak›m ventilatörlerinde ekshale hava monitorizasyonu mümkündür bu flekilde hasta-n›n verdi¤iniz bas›nçl› havay› al›p almad›¤›ndan emin olabilirsiniz. Ayr›ca yo¤un bak›mventilatörlerinin oksijen blender›na d›fltan girifli vard›r bu flekilde % 100 oksijen vermekmümkün olur (13). Pressure support maske kenar›ndan kaçak varsa hastan›n ekspiriumu-na geçiflini zorlaflt›rabilir ve hasta ile makine aras›nda uyumsuzluk oluflabilir, bu durumdapressure kontrol verilmesinin uyumu artt›rd›¤› gösterilmifltir (14). Merkezimizde yap›lan birçal›flmada pressure support ve PAV aras›nda etkinlik fark› gösterilememifltir (17)

NIV için hasta seçimi ve baflar›y› etkileyen faktörler Tablo 1 ve 2 de gösterilmifltir. Akuthastada NIV kullan›m› için kabul edilen algoritm fiekil 2 de görülmektedir (15).

Kaynaklar1. Brochard L, Isabey D, Piquet J, et al. Reversal of acute exacerbations of chronic obstructive lung di-

sease by inspiratory assistance with a face mask. N Engl J Med 1990;323:1523-15302. GU Meduri, CC Conoscenti, P Menashe, and S Nair Noninvasive face mask ventilation in patients

with acute respiratory failure Chest, Apr 1989; 95:865-70.3. GU Meduri, N Abou-Shala, RC Fox, CB Jones, KV Leeper, and RG Wunderink Noninvasive face

mask mechanical ventilation in patients with acute hypercapnic respiratory failure Chest, Aug 1991;100:445-54.

4. Sungur M, Özdo¤an O, Ceyhan B, Çelikel T. Akut solunum yrtmezli¤inde noninvaziv yüzmaskesi ilemekanik ventilasyon. TUSAD XXII. Ulusal Kongresi, 1994.

5. Appendini L, Palessio A, Zanaboni S, et al. Physiologic effects of positive end-expiratory pressureand mask prssure support support during exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:1069-76.

6. Hill NS. Noninvasive positive pressure ventilation in Principles and Practice of Mechanical Ventilati-on. Tobin MJ, 2006,Mc Grwaw Hill (433-471)

7. Celikel T, Sungur M, Ceyhan B et al. Comparision of noninvasive positive pressure ventilation withstandart medical therapy in hypercapnic acute respiratory failure. Chest 1998; 114:1636-42

8. Dikensoy, O, Ikidag, B, Filiz, A, et al Comparison of non-invasive ventilation and standard medicaltherapy in acute hypercapnic respiratory failure: a randomised controlled study at a tertiary healthcentre in SE Turkey. Int J Clin Pract 2002; 56:85-8

fiekil 2. NIV kullan›m› için algoritma

Solunum S›k›nt›s›De novo kronik üzeri ak›t

Post-ope gat›f Post-ekstubasyonzEvet

Hay›r

Hay›r

Hay›r

Hay›rHay›r

Evet

EvetEvet

Evet

KOAHkard pulm Ödemimmünkompromise

Solunum deste¤igerekli

NIV BafllaYüz maskesiPressure support+PEEP

NIV devam etYak›n monitoriasyon

Slounum yetmezli¤i daha iyi02sat>%90 6L 02 al›rkenveya FIO2<%40

Weaninge bafllaGeçici olarak NIV sonland›r

NIV olmadan stabil NIV’yi sonland›r

1-2 saat sonra kontrolSubjektif toleransazalm›fl solunum ifliDaha iyi gaz de¤iflimi

‹ntübasyonistenmiyor

Palyatif NIVEkstubasyona yard›mc›olarak NIV düflün

‹ntübe et

NIV kontraendikasyonlar› var

Ast›mPnömoni

EvetNIV içiniyi aday

Evet NIV için iyi aday de¤il

Standartmedikal tedavi


9. Ram, FS, Picot, J, Lightowler, J, et al Non-invasive positive pressure ventilation for treatment of res-piratory failure due to exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane DatabaseSyst Rev 2004;3,CD004104

10. Keenan, SP, Sinuff, T, Cook, DJ, et al Which patients with acute exacerbation of chronic obstructi-ve pulmonary disease benefit from noninvasive positive pressure ventilation? A systematic review ofthe literature. Ann Intern Med 2003; 138:861-70

11. Nava, S, Ambrosino, N, Clini, E, et al Non-invasive mechanical ventilation in the weaning of pati-ents with respiratory failure due to chronic obstructive pulmonary disease: a randomized study. AnnIntern Med 1998;128:721-8

12. Ferrer, M, Esquinas, A, Arancibia, F, et al Noninvasive ventilation during persistent weaning failure:a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:70-6

13. S. Karakurt, T. Celikel, H. Al-Ahdab, E. Eryuksel. Comparision of ICU Ventilator and BIPAP-ST inPatient with Acute Hypercapnic Respiratory Failure Due to Exacerbation of COPD. ATS 2003

14. K›rakl› C, Cerci T, Ucar ZZ at all. Noninvasive assisted pressure-controlled ventilation:as effective aspressure support ventilation in chronic obstructive pulmonary disease? Respiration 2007

15. Garpestad E, Brennan J, Hill NS. Noninvasive ventilation for critical care. Chest 2007; 132:711-2016. Clini E, Sturani C, Rossi A. At all. The Italian multicenter study on noninvasive ventilation in chro-

nic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J. 2002; 20:529-38.17. E. Eryuksel, S. Karakurt, T. Çelikel Comparison with noninvasive pressure support ventilation and

proportional assist ventilation for acute respiratory insufficiency. ERS 2007.

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH), global bir sorun olup, önemli bir morbidite vemortalite nedenidir. Endüstrileflmifl ülkelerde eriflkinlerin yaklafl›k %15’i, spirometre ile ta-n›mlanan KOAH’a sahiptirler (1). 2000 y›l› verilerine göre; dünyada KOAH tan›s› alanhasta say›s› 52 milyon, KOAH’dan ölen hasta say›s› 2,74 milyon’dur (2). Önlenebilir vetedavi edilebilir bir hastal›k olarak tan›mlanmas›na karfl›n KOAH, 2000’li y›llarda dünya-da 4. ölüm nedenidir (3).

Morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni, akut ataklard›r. KOAH’da akut atak s›kl›¤›,ortalama 2,4-3 atak/y›l olup, sigaray› b›rakanlarda üçte bir oran›nda azalmaktad›r (2). Cid-di ataklar, en s›k solunumsal acil servis baflvuru nedenleridir. Gaz de¤ifliminde bozulmayayol açan bu tip ataklarda ölüm oranlar›, %14’e kadar ulafl›r. Ata¤› izleyen ilk y›l içindekimortalite de %40’a kadar bildirilmektedir (1).

KOAH akut ata¤›nda t›bbi tedavi, akci¤er fonksiyonlar›n› maksimum hale getirmeyi ve ata-¤› tetikleyen nedeni ortadan kald›rmay› hedeflemektedir (4, 5). Ortaya ç›kabilecek solunumyetmezli¤indeki ventilasyon deste¤inin amaçlar› ise, doku hipoksisini önlemek, asidoz ve hi-perkapniyi kontrol etmektir. Bunlar 4 temel strateji ile sa¤lanmaktad›r (4): Oksijen Tedavisi,solunum stimulanlar›, non-invazif mekanik ventilasyon, invazif mekanik ventilasyon

KOAH akut ataklar›n›n %25’inde, t›bbi tedavi ve kontrollü oksijen tedavisine ra¤men, me-kanik ventilasyon (MV) gere¤i do¤maktad›r. Mekanik ventilasyon gerektiren KOAH atak-lar›n›n %43’ünden viral patojenler sorumludur (6).

KOAH’a ba¤l› solunum yetmezliklerinde, hava yolu direncinde ve V/Q dengesizli¤inde ar-t›fl, hipoksemiyi derinlefltirir. Hava yolu direnci yan›s›ra intrensek PEEP (iPEEP)’in de ar-t›fl› ise, solunum kas yorgunlu¤una yol açarak, hiperkapni ve solunumsal asidozu fliddet-lendirir. Bu flartlarda t›bbi tedavi yetersiz kalabilir ve MV deste¤i gerekir. Mekanik venti-lasyonun amac›, ata¤a yol açan neden tedavi edilene kadar solunum iflini ventilatöre yük-leyerek, solunum kaslar›n› dinlendirmek, gaz de¤iflimini düzeltmek ve asid-baz dengesinidevam ettirmektir (7). Mekanik ventilasyon gere¤i, hipokseminin derecesinden çok, pH vePaCO2 düzeyleri ile daha iyi tahmin edilebilir (8).


‹NVAZ‹F MEKAN‹K VENT‹LASYON

Feza BACAKO⁄LU

231

232 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda ‹nvazif Mekanik Ventilasyon

KOAH ataklar›nda MV uygulamas› 2 flekilde yap›labilir: ‹nvazif mekanik ventilasyon (‹MV),non-invazif mekanik ventilasyon (N‹MV)

KOAH’DA ‹NVAZ‹F MEKAN‹K VENT‹LASYON

Geleneksel olarak, konvansiyonel tedaviye yan›t vermeyen ve KOAH akut ata¤›na sekon-der solunum yetmezli¤i geliflen hastalar, trakeal entübasyon (TE) uygulanarak, ‹MV’a al›n›r-lar. KOAH akut ata¤›nda TE ve ‹MV uygulamas›, de¤iflken s›kl›ktad›r. ‹nvazif mekanik ven-tilasyonun, bir k›sm› TE’a ba¤l› komplikasyonlar (lokal doku hasar›), bir k›sm› da MV s›ra-s›nda geliflebilecek komplikasyonlar (pnömoni - sinüzit gibi infeksiyöz komplikasyonlar, ba-rotravma, solunum kaslar›nda atrofi, kardiyak “output”da azalma, hava yollar›nda ülseras-yon - ödem - hemoraji - stenoz) nedeniyle, morbiditesi yüksektir. Ek olarak, bu hastalar›n‹MV’dan ayr›lmas› zor olabilir ve hem yo¤un bak›m ünitesi (YBÜ) hem de hastanede yat›flsüreleri uzayabilir (7, 9). Yan› s›ra, entübe edilerek ‹MV uygulanan KOAH’l›larda hastaneiçi mortalite %47-52.9 olarak bildirilmifltir (8, 10). Yo¤un bak›ma baflvuruyu izleyen mor-talite oranlar› ise; 6. ayda %25-47 ve 1. y›lda %59-66 olarak bulunmufltur (11).

KOAH’da invazif mekanik ventilasyon endikasyonlar›: (12, 13)

Kesin endikasyonlar:

Solunum ve/veya kalp durmas›

Hava yolu aç›kl›¤›n›n sa¤lanamamas›

N‹MV’a uygun olmama veya baflar›s›zl›k

Rölatif endikasyonlar

Solunum kas yorgunlu¤u, yard›mc› solunum kaslar›n›n kullan›m› ve paradoksal hareket

Takipne (solunum say›s› >35-40/dakika)

Hayat› tehtit eden hipoksemi (PaO2 < 40mmHg, PaO2/FiO2 < 200)

Ciddi asidoz (pH < 7,25) ve hiperkapni (PaCO2 > 60mmHg)

Somnolans ve di¤er mental bozukluklar

Kardiyo-vasküler komplikasyonlar (hipotansiyon, flok, kalp yetmezli¤i)

Di¤er komplikasyonlar (metabolik bozukluklar, sepsis, pnömoni, pulmoner emboli, barot-ravma, masif plevral efüzyon)

Ancak, ‹MV’a bafllama ile ilgili karfl›laflt›rmal› çal›flmalar olmad›¤›ndan, MV’un bafllat›lma-s›, objektif parametrelerden çok, klinik parametrelere (ciddi dispne, takipne, burun kanat-lar› solunumu, yard›mc› solunum kaslar›n›n kullan›m› ve paradoksal hareketleri, “pulsusparadoksus”) dayand›r›lmaktad›r.

Trakeal entübasyon (13)

Oral veya nazal uygulanabilir. Ancak, oral ve genifl çapl› entübasyon tüpü kullan›lmas› ter-cih edilir. Böylece; hem sinüzit geliflme riski, hem de hava ak›m›na direnci azaltt›¤› için so-lunum ifli azal›r. Gerekirse fiberoptik bronkoskopi yap›lmas›na da olanak tan›r. Entübas-yon öncesinde yeterli oksijenasyonun sa¤lanmas› esast›r. Entübasyon s›ras›nda, k›sa etkisüreli kas gevfletici olan “Suxamethonium”un kullan›lmas› güvenlidir (8).

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda ‹nvazif Mekanik Ventilasyon 233

Mod seçimi (13)

Amaç, hastan›n solunum iflini azalt›rken, kullan›lmamaya ba¤l› kas atrofisini de engelleye-cek, yeterli ifli yapmas›n› sa¤lamakt›r. En s›k kullan›lan modlar: “Assist Control” (AC),“Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation” (SIMV), “Pressure Support” (PS)

Kontrollu mod uygulamas›na, “Pressure Control” (PC) ile mi “Volume Control” (VC) ilemi bafllanmas› gerekti¤i konusu tart›flmal›d›r. Ancak yeterli ventilasyon deste¤ini sa¤laya-biliyorsa, barotravma riskini ve solunum iflini azalt›p, hasta-ventilatör uyumunu art›rabildi-¤i için, PC tercih edilebilir.

Mekanik ventilatör ayarlar› (13)

FiO2: Yeterli oksijenasyonu sa¤layabilecek (en az; PaO2=60mmHg veya SaO2=%92) endüflük FiO2 kullan›m› amaçlanm›flt›r.

Tidal volüm: Amaç, PaCO2’›n› bazal de¤erlere düflürürken, dinamik hiperinflasyonun za-rarlar›ndan kaç›nmakt›r. Bu nedenle; afl›r› gerilme ile alveol hasar›na yol açabilecek 10-15ml/kg yerine, 5-7 ml/kg’l›k tidal volümün sa¤lanmas› yani kontrollü hipoventilasyon he-deflenmektedir.

Bas›nç deste¤i: Hastan›n solunum say›s›n› azaltacak (30/dakika’n›n alt›) flekilde ayarlan›r.Ancak, artan bas›nç deste¤i ile, ekspiratuvar eforun da artaca¤› unutulmamal›d›r.

Solunum say›s›: Ulafl›lmas› istenilen PaCO2 düzeyine göre ayarlan›r. Solunum say›s›n›nartmas›, ekspirasyon zaman›n› k›saltarak, dinamik hiperinflasyona yol açabilir. Genellikle;kontrollü MV için 10-14/dakika olarak seçilmesi uygun olacakt›r (8).

‹nspiratuvar ak›m: 100L/dakika’ya ç›kart›lmas›, gaz de¤iflimini düzenleyecektir. ‹nspiratu-var ak›m yetersiz kal›rsa; hava açl›¤› geliflir, inspiratuvar kas aktivitesi ve dolay›s›yla solu-num ifli artar. Yüksek ak›m; inspirasyon zaman›n› k›salt›p ekspirasyon zaman›n› uzatarak,direncin yüksek oldu¤u alanlarda alveollerin boflalmas›n› sa¤lar. Ancak yüksek ak›m›n, ins-pirasyon zaman›n› k›saltarak hava hapsini art›rabilece¤i de unutulmamal›d›r.

Tetikleme duyarl›l›¤›: ‹nspiratuvar efor dolay›s›yla ak›m›n veya bas›nc›n farkedilmesinde

gecikme, solunum iflini art›rabilir. Uygun tetikleme, MV’a uyumu art›r›r ve “weaning”i

de kolaylaflt›r›r.

PEEP: KOAH’da ekstrensek PEEP uygulamas›, 2 nedenle faydal›d›r:

1. iPEEP’i karfl›layarak tetiklemeyi kolaylaflt›r›r ve solunum iflini azalt›r.

2. Kollabe olabilecek hava yollar›n›n aç›k kalmas›n› sa¤lar.

Monitörizasyon (13)

Hem etkinli¤in de¤erlendirilmesi, hem de komplikasyonlar›n önlenmesi aç›s›ndan önem-lidir. Özellikle “Peak Airway Pressure”, “Plato Pressure”, iPEEP yak›ndan izlenmelidir.“Plato Pressure”, dinamik hiperinflasyonla korele olarak yükselmektedir.

Mekanik ventilasyon komplikasyonlar› (13)

Di¤er MV uygulanan hastalara göre daha s›k saptanan komplikasyonlar; dinamik hiperinf-

234 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda ‹nvazif Mekanik Ventilasyon

lasyon, hemodinamik kollaps ve barotravma’d›r. Ciddi dinamik hiperinflasyon, kardiyakarreste yol açabilir. Barotravma da, dinamik hiperinflasyonun derecesi ile koreledir.

Hiperkapni nedeniyle özellikle bafllang›çta yüksek volümle MV uygulamas›, solunumsal al-kaloza yol açabilir. Solunumsal alkaloz da, aritmi ve konvülzyon nedenidir.

KOAH’l›lar›n potansiyel patojenlerle kolonize olmalar›, ciddi hastane kökenli pnömoni veventilatör iliflkili pnömoni geliflme riskini art›r›r.

DESTEK TEDAV‹LER (13)

Bronkodilatör ilaç uygulamas›: KOAH’da hastal›k kontrolu için, β2 agonist ve antikoliner-jik ilaç kullan›m› önemlidir. Ancak MV uygulanan hastada, inhalasyon tedavisinin etkinli-¤i azalm›flt›r. Bronkodilatörlere yan›t, bronkospazm›n ciddiyeti ile sekresyonlar›n varl›¤› vemiktar›na göre de¤iflir. Türbulan gaz ak›m›, entübasyon tüpünün çap›n›n küçük olmas›, ti-dal volümün düflük inspirasyon zaman›n›n k›sa olmas›, nemlendirici ve/veya ›s›t›c› kullan›-m› gibi faktörler, bronkodilatör ilaçlar›n da¤›l›m›n› azalt›r.

‹nvazif mekanik ventilasyon uygulanan hastalara bronkodilatör ilaçlar 2 yolla verilebilir:

1. Nebülizör kullan›m›: Mümkünse sadece inspirasyonda kullan›lmal›d›r. Nebülizör bafll›¤›-n›n, entübasyon tüpünün ucundan en az 30cm uza¤a ve solunum devresinin inspirasyonkoluna yerlefltirilmesi ve nebülizörün en az 6 Litre/ak›m ile çal›flt›r›lmas› önerilir. Uygula-ma öncesi iyi bir aspirasyon yap›lmas›, en az 500 ml’lik tidal volümün sa¤lanmas› ve ak›mh›z›n›n 60 Litre/dakika veya alt›na indirilmesi uygun olmaktad›r.

2. Ölçülü doz inhaler kullan›m›: Ölçülü doz inhaler ilac›n s›k›laca¤› hazne, solunum devre-sinin inspiratuvar kolunda olmal›d›r. ‹laç inspirasyon s›ras›nda s›k›l›p, 2-3 saniye inspiras-yonda kal›nmas› sa¤land›ktan sonra, ikinci doz 20-30 saniye sonra uygulanmal›d›r. Ölçü-lü doz ilaç kullan›m› s›ras›nda MV ayarlar›na yönelik yaklafl›m, nebülizör kullan›m›nda ol-du¤u gibidir. Ölçülü doz inhalerlerin uygun koflullarda kullan›ld›klar›nda, en az nebülizörkullan›m› kadar etkin olduklar› ve komplikasyon (pnömoni, ventilatöre iliflkin teknik sorun-lar) geliflme riskinin de azald›¤› gösterilmifltir.

Sedasyon: KOAH’l›lar için di¤er hastalardan farkl› de¤ildir. En s›k kullan›lan sedatifler;opioidler ve benzodiazepinlerdir. ‹laç etkileflimleri ak›lda tutulmal›d›r. Özellikle teofilinin,benzodiazepinlerin sedasyon yap›c› etkilerini antagonize etmesi önemlidir. Paralitik ajan-lar, rutin olarak kullan›lmamal›d›rlar. Özellikle yüksek doz sistemik kortikosteroid kullan›-m›, bu ilaçlara ba¤l› miyopati riskini art›r›r. Ancak, ilk 12-24 saat süresince kontrollü MVdeste¤inin sa¤lanmas› için paralizi gerekebilir (8).

“WEAN‹NG” (13)

KOAH’l› hastalarda MV uygulama nedenlerinden biri, yorulan solunum kaslar›n›n dinlen-dirilmesi oldu¤undan, en erken 24-48 saat sonra “weaning” denemesine bafllanmas› uy-gun olacakt›r. ‹nvazif mekanik ventilasyon uygulanan KOAH’l›larda “weaning” süresi uza-yabilir. Bunun bafll›ca nedenleri; hipoksemi, hiperkapni, atefl veya anksiyeteye ba¤l› ola-bilen solunum dürtüsünde artma, hipoksemi, asidoz, anemi, iyon dengesizli¤i, enfeksiyon,veya malnütrisyona ba¤l› olabilen kas kapasitesinde azalma ve MV uygulamas›na sekon-der yük art›fl›’d›r. KOAH’l›larda tüm çabalara karfl›n, “weaning” toplam ‹MV süresinin yak-

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda ‹nvazif Mekanik Ventilasyon 235

lafl›k %60’›n› oluflturmaktad›r. Klinik olarak stabil durumun sa¤lanmas› durumunda, kon-vansiyonel ekstübasyon kriterleri; FiO2; %40 - PEEP; 5 cmH2O alt›nda iken yeterli oksi-jenasyonun ve tidal volüm 10ml/kg’›n üstünde iken yeterli ventilasyonun sa¤lanm›fl olma-s›d›r (8). KOAH atak nedeniyle ‹MV uygulanan olgularda ekstübasyon yetersizli¤i için ba-¤›ms›z belirteçler; baflvuruda SAPS II skorunun 35’in üzerinde olmas›, evde non-invazifmekanik ventilasyon kullan›m› ve son 72 saat içinde al›nan endotrakeal aspirat kültürün-de üreme saptanmas› olarak bulunmufltur (14).

Kaynaklar1. Babu KS, Chauhan AJ. Non-invasive ventilation in chronic obstructive pulmonary disease. Effective

in exacerbations with hypercapnic respiratory failure. BMJ 2003; 326:177-8.2. Stoller JK, . Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002;

13:988-94.3. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary di-

sease. Bethesda (MD): Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, World Health Organi-zation, National Heart, Lung and Blood Institute; 2006.

4. Plant PK, Elliott MW. Chronic obstructive pulmonary disease 9: Management of ventilatory failurein COPD. Thorax 2003; 58:537-42.

5. Lightowler JV, Wedzicha JA, Elliott MW, Ram FS. Non-invasive positive pressure ventilation to tre-at respiratory failure resulting from exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: Cochra-ne systematic review and meta-analysis. BMJ 2003; 326:185-9.

6. Cameron RJ, de Wit D, Welsh TN, Ferguson J, Grissell TV, Rye PJ. Virus infection in exacerbati-ons of chronic obstructive pulmonary disease requiring ventilation. Intensive Care Med 2006; 32:1022-1029.

7. K›yan E: KOAH ataklar›nda noninvaziv mekanik ventilasyon. Umut S, Y›ld›r›m N,ed. Kronik obstrük-tif akci¤er hastal›¤› seminer notlar› -4- ‹stanbul: Maslak; 2002: 62-6.

8. Davidson AC. The pulmonary physician in critical care 11: Critical care management of respiratoryfailure resulting from COPD. Thorax 2002; 57:1079-84.

9. Antonelli M, Mercurio G, Arcangeli A. European Society of Anaesthesiologists Courses: Noninvasi-ve respiratory support in the ICU. Italy: 2002.

10. Uçgun ‹, Metintafl M, Moral H, Alatafl F, Y›ld›r›m H, Erginel S. Predictors of hospital outcome andintubation in COPD patients admitted to the respiratory ICU for acute hypercapnic respiratory failu-re. Respir Med 2006; 100:66-74.

11. Breen D, Churches T, Hawker F, Torzillo PJ. Acut respiratory failure secondary to chronic obstruc-tive pulmonary disease treated in the intensive care unit: a long term follow up study. Thorax 2002;57: 29-33.

12. Erkan ML: Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›. fiahino¤lu AH,ed. Yo¤un Bak›m. Sorunlar› ve Teda-vileri. Türkiye Klinikleri. Ankara: Hamamönü; 2003: 738-42.

13. Gürkan ÖU, Kaya A. KOAH’ta mekanik ventilasyon. Toraks Derne¤i Merkezi Kurslar›. Ankara:2003.

14. Robriquet L, Georges H, Leroy O, Devos P, D’escrivan T, Guery B. Predictors of extubation failurein patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Crit Care 2006; 21:185-90.

Venöz tromboembolizm (VTE), aralar›nda ço¤u kez neden sonuç iliflkisi oldu¤u bilinen ikiönemli hastal›k olan Pulmoner emboli (PE) ve Derin Ven Trombozunu (DVT) tan›mlar.Pulmoner embolilerin yaklafl›k %90’n›nda neden bacak derin venlerinde oluflan trom-büslerdir. Ço¤unlukla asemptomatik olan bu trombüsler s›kl›kla popliteal, iliyofemoral, uylukve pelvik venlere yerleflirler. Proksimal yerleflimli trombüslerin PE oluflturma riski daha yük-sektir. Semptomatik PE’lerin ço¤una asemptomatik DVT efllik edebildi¤i gibi semptomatikDVT’lerin bir k›sm›na ise asemptomatik PE efllik eder. Bazen de her iki hastal›k birliktesemptomatik olabilirler. VTE için en önemli klinik risk faktörleri ileri yafl grubunda olmak,uzam›fl immobilizasyon, geçirilmifl VTE öyküsünün olmas›, kanser, cerrahi giriflimler, trav-ma, solunum yetersizli¤i, östrojen kullan›lmas› ve genetik ya da edinsel trombofilikhastal›klard›r. VTE prevelans› ve önleyici tedavininin yarar› cerrahi hasta grubunda iyi bilin-mesi ve uygulanmas›na karfl›n t›psal tedavi görmekte olan dahili hasta grubunda oldukçaihmal edilmifl ve daha az önemsenen bir konudur. Dahili risk oluflturan hastal›klar içindemiyokard infarktüsü ve iskemik inme en önemlileridir. Akut alevleneme ve solunum yetersi-zli¤i ile yatmakta olan KOAH hastalar› VTE aç›s›ndan orta riskli olarak kabul edilirler.

VTE EP‹DEM‹YOLOJ‹S‹

Pulmoner emboli, s›k rastlanan tan›s› zor olan, morbidite ve mortalitesi yüksek birhastal›kd›r. Geliflmifl bat›l› ülkelerde bile ölüm nedenlerinin üçüncü s›ras›nda yer al›r. (1-3)

Önemli baz› epidemiyolojik özellikleri flunlard›r:

• ABD’de her y›l 300-600 bin kifli bu hastal›¤a yakalanmaktad›r.• Erkeklerde daha s›k görülür. 50 yafl›ndan sonra cinsler aras›ndaki fark eflitlenir. (4)• Morbidite yaflla artar.• Tan› erken konursa hastalar›n % 90’n›ndan fazlas› yaflar.• Semptomlar bafllad›ktan sonraki ilk 1 saat içinde tedavi bafllanmam›flsa, hastalar›n% 33’ü kaybedilir.• Tedaviye ra¤men hastalar›n % 3-8’› tekrarlayan emboliler ya da altta yatan fetal hasta-l›k nedeniyle kaybedilir.• Ölen hastalar›n % 50’sinde akci¤er embolisinin, ön tan›lar içinde yer almad›¤› saptanm›flt›r (2,4).

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄I VE PULMONER EMBOL‹

H. Gül ÖNGEN

236

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› ve Pulmoner Emboli 237

KOAH ve Venöz Tromboembolizm

Kronik obstruktif akci¤er hastal›¤› VTE ile en s›k birlikte görülen hastal›klardan birisidir.5451 DVT hasta kay›t çal›flmas›nda 668 (% 12.3) hastada KOAH ve VTE’ nin birlikte oldu-¤u saptanm›flt›r (Tablo 1) 5. KOAH akut alevlenme döneminde risk daha da artar. Akut alev-lenme dönemindeki KOAH hastalar›nda PE s›kl›¤›n› gösteren büyük çal›flmalar yoktur. Ya-p›lm›fl olan az say›daki küçük çal›flmalar›n sonuçlar›na göre s›kl›k % 0-29 aras›nda de¤iflmek-tedir (6,7). Bir çal›flmada nedeni aç›klanamayan akut alevlenme nedeniyle hastaneye yatanKOAH hastalar›nda PE prevelans›n›n % 25 oldu¤u saptanm›flt›r (8). Ayn› çal›flma PE ’ye efl-lik eden 3 klinik durumun PE riskini art›rmakta oldu¤u gösterilmifltir. Bunlar; malinite, geçi-rilmifl VTE öyküsü ve PaCO2 de en az 5 mm Hg azalmad›r. Pulmoner emboli semptom vebulgular› KOAH akut alevlenme bulgular›na çok benzedi¤i için bu iki hastal›¤› klinik olarakay›rt etmek oldukça güçleflir.

KOAH hastalar›nda DVT s›kl›¤›n› araflt›ran daha çok çal›flma bulunmaktad›r (9-13). FakatDVT tan›s› için kullan›lan yöntemlerin farkl› olmas›, hasta say›lar›n›n azl›¤›, çal›flma protokeol-lerinin farkl› olmas› sonuçlar›n güvenilirliklerini azaltmaktad›r. Bunlar içinde hasta say›s› aç›s›n-da en büyük iki çal›flman›n sonucuna göre, akut alevlenme nedeniyle baflvuran hastalarda altekstremite DVT oran› yaklafl›k % 10’dur (11,12). DVT’lerin büyük ço¤unlu¤unun sessiz ol-mas› nedeniyle bu oran›n gerçe¤in çok alt›nda oldu¤u düflünülmektedir. En genifl seri hastay›içeren, yo¤un bak›n ünütesinde yatmakta olan 196 KOAH hastas›nda yap›lm›fl olan bir çal›fl-mada ultrason (US) ile DVT s›kl›¤›n›n %10.7 oldu¤u ve hastalar›n %86’s›nda DVT klini¤i ol-mad›¤› gösterilmifltir (10). Bu çal›flman›n ilginç bir di¤er sonucu ise DVT ile hastan›n yafl›, ki-losu, fonksiyonel s›n›f› ve kan gaz› de¤erleri aras›nda bir korelasyon saptanmam›fl olmas›d›r.

Bu hastalarda mortalite ise yaklafl›k % 8 dir ve hastaneden taburcu edildikte 1 y›l içinde morta-lite % 23’e yükselir (14). Avrupa’da yap›lan çok merkezli bir çal›flma 215 uzun süreli oksijen te-davisi alt›ndaki stabil KOAH hastas›n›n ölüm nedenlerinin % 10’nun PE oldu¤unu göstermifltir(15). Yo¤un bak›m ünitesinde solunum yetersizli¤i nedeni ile ölen hastalarda yap›lan bir otopsiçal›flmas›nda %27 pulmoner emboli saptanm›flt›r (16). Oysa bu hastalar›n sadece yar›s›nda kli-nik olarak PE düflünülmüfltür. Bu veriler akut alevlenme nedeniyle baflvuran KOAH hastalar›n-da VTE’nin de bir akut alevlenme nedeni olabilebilece¤ini akla getirtmektedir. Neden

PATOGENOS

Akci¤er embolisine neden olan trombüsler vücudun çok de¤iflik bölgelerinden kopabilir.En s›k rastlanan primer trombüs kayna¤›, alt ekstremite derin venleridir. Seyrek de olsasa¤ atriyum ve sa¤ ventrikül içi trombüsler de emboli riski tafl›rlar. Üst ekstremite derin

ven trombüsleri çok ender olarak emboliyeneden olurlar. Emboliye neden olan primertrombüs kaynaklar›n›n s›kl›k ve riskoluflturma s›ralamas› flöyledir:

• ‹liyofemoral ve uyluk derin venleri (en s›k)• Pelvik ve periprostatik venler• Bald›r derin venleri• Sa¤ atriyum ve sa¤ ventrikül içi trombüsler (4)

Tablo 1. VTE ile en s›k birlikte görülen hastal›klar

Hipertansiyon % 50Cerrahi (son 3 ay içinde) % 38Immobilite % 34Obezite % 32Kanser % 27KOAH % 12.3

238 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› ve Pulmoner Emboli

Derin ven trombüsü, venöz staz, venöz sistemde intima hasar› ve hiperkoagülabilitenedeniyle oluflur (Virchow Triyad›). DVT’nin üç komplikasyonu vard›r: Pulmoner emboli,postrombotik sendrom ve kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon. Tümüne venöztromboembolizm denir.

DVT ve dolay›s› ile akci¤er embolisi riski oluflturan klinik koflullar ve altta yatan nedenlerTablo 2’de s›ralanm›flt›r.

Cerrahi giriflimler (özellikle bat›n ve pelvis ameliyatlar›) faktör VIII düzeylerinde art›fla, pro-tein C aktivitesinde azalmaya ve trombositlerde adezyon art›fl›na neden olarak DVT riskiolufltururlar. K›rk yafl›n üzerindeki hastalarda, ameliyat, k›r›k veya felç nedenleri ile uzunsüre yatmak zorunda kalan hastalarda immobilizasyon bafll› bafl›na bir riskdir. Yedi gündenuzun süren immobilizasyon DVT riskini önemli ölçüde art››r›r (1,17). Hamilelik dönemi(özellikle postpartum dönem) veya östrojen içeren ilaçlar›n kullan›lmas› s›kca rastlanan pre-dispozan etkenlerdir. (3) Hamilelerde DVT riski hamile olmayan yafl›tlar›na göre 5 kez dahafazlad›r. Oral kontraseptifler ve hormon replasman tedavileri de riski 3 kez art›r›r. Tümörhücreleri trombin ve plazmin sistemleri ile etkileflime girerler. Ayr›ca baz› kanser türleritrombosit, antitrombin ve antitrombin III aktivitesini azalt›rken, fibrinojeni art›rarak trombusoluflumunu kolaylaflt›r›r. fiiflmanl›k da s›kca rastlanabilen bir baflka risk faktörüdür. (18)Genç yafllarda görülen ve tekrarlayan DVT ve emboli olgular›nda öncelikle genetik bozuk-luklar (protein C, S, antitrombin III eksikli¤i , faktör V Leiden,) akla gelmelidir (Tablo 3).

F‹ZYOPATOLOJ‹

Venöz trombozun bir komplikasyonu olarak geliflen akci¤er embolisini kalp ve akci¤erler-de bir dizi olay›n bafllamas›na yol açar.

Solunumsal etkileri

Çok say›da de¤iflikli¤e neden olur. Bunlar:

Venöz staz:• Immobilizasyon• Postoperatif dönem• Postpartum dönem• Hamilelik

Damar duvar› hasar›:• Travma• Yan›klar• Altbacak operasyonu• Sepsis• Post-trombotik sendrom

Hiperkoagulabilite:• Hamilelik• Oral kontraseptifler• Kanser• Nefrotik sendrom• Travma, yan›klar• ‹nfeksiyonlar• ABO kan grubu• Genetik risk faktörleri :o Protein C eksikli¤io Protein S eksikli¤io Antitrombin III eksikli¤io APC direnci/Faktör V Leidenmutasyonu o Protrombin 20210.

Tablo 2. Virchow triyad›na göre VTE klinik risk faktörleri


• Hiperventilasyon, takipne: Hemen hemen her zaman olur. Olufl mekanizmas› tam ola-rak bilinmemektedir. Ancak, hava yolu epitelinde ve interstisyumda bulunan iritan ve juks-takapiler reseptörlerin refleks olarak uyar›lmalar› sonucunda geliflti¤i düflünülmektedir. Buda dakika ventilasyonunu art›rarak ölü mesafe ventilasyonunun art›fl›na neden olur.

• Bronkokonstrüksiyon: Tam vasküler t›kanmada alveoler hipokapni sonucunda obstrük-siyon alan›n›n distalinde bronkokonstriksiyon oluflur.

• Hava yolu direncinin artmas›: Terminal bronfliyollerde vazokonstriksiyon sunucunda olu-flur. Terminal bronfliyollerdeki vazokonstriksiyon, terminal pulmoner arterledeki t›kanma-ya efllik eder. Bunun iki nedeni vard›r: 1-Trombüs içindeki trombosit agregatlar›ndan sal-g›lanan vazoaktif maddeler, 2-Alveoler ventilasyondaki art›fl›n neden oldu¤u hipokapni.

• Surfaktan kayb›: Di¤er de¤ifliklikler gibi akut olarak geliflmez. Yaklafl›k olarak 24 saatsonra ortaya ç›kar. Perfüzyonu azalan ya da kaybolan alveollerde surfaktan yap›m› azal›r.Sonucunda bu alanlarda küçük atelektaziler ve ödem oluflur. Bu atelektatik ve ödemli uni-telerde kan ak›m›n›n k›smen de olsa sürmesi ( flant etkisi) hipoksemiyi art›r›r.

• Arteryel hipoksemi: Daima vard›r. Birçok nedene ba¤l› olarak oluflur:

• Arteryovenöz oksijen fark›: Bu fark sa¤ ventrkül afterloadunu akut olarak art›r›r ve kalpdebisini düflürür. Mikst venöz kanda oksijen azalmas› arteryel PO2’yi azalt›r.

• fiant

• Sürfaktan kayb›

Pulmoner emboli seyrek olarak akci¤erlerde infarktüse de neden olabilir. Bu durumunseyrek olmas›n›n nedeni akci¤er parenkiminin pulmoner arter, bronfliyal arter ve hava yol-lar› olmak üzere 3 ayr› kaynaktan oksijen almas›d›r. Bunlarda ikisi bozulursa infarkt oluflur.Bu nedenle hastada kardiyopulmoner bir bozukluk yoksa infarktüs geliflmesi zordur.

Kardiyak - hemodinamik etkileri

T›kanan arter çap›na, say›s›na ve altta yatan kardiyopulmoner hastal›klar›n varl›¤›na görehemodinamik de¤ifliklikler farkl›l›k gösterir. Örne¤in ufak emboliler genellikle belirgin birhemodinamik bozukluk oluflturmazken, ana pulmoner arteri t›kayan büyük bir trombüs hi-potansiyon, bradikardi, pulmoner hipertansiyon, kalp debisinde azalma gibi a¤›r hemodi-namik bozukluklara yol açar. Herhangi bir kardiyopulmoner hastal›¤› olmayanlarda, vas-küler yata¤›n % 20’sinden az› t›kanm›flsa, hemodinamik olumsuz etkileri önlemek amac›ile pulmoner arterlerde geniflleme (distansiyon) ve kapal› tutulan pulmoner arter dallar›n›n

Tablo 3. Genetik risk olas›l›¤›n›n de¤erlendirilmesi gereken durumlar

• Genç (< 40 yafl) hastalar• Ailesel VTE öyküsü olanlar• Tekrarlayan VTE öyküsü olanlar• Idiyopatik VTE hastalar›• Ola¤an d›fl› yerleflimli (üst ekstremite, serebral, bat›n venleri)DVT’si olanlar• Warfarine ba¤l› deri nekrozu olanlar• Neonatal tromboz öyküsü olanlar


aç›lmas› (recruitment) gibi kompansatuvar mekanizmalar devreye girerek pulmoner arterbas›nc› ve direnci normal ya da normale yak›n düzeylerde tutulmaya çal›fl›l›r. Di¤er taraf-tan sa¤ ventrikül at›m hacmi ve kalp h›z› art›r›larak kardiyak output korunur. Damar yata-¤› k›smen azalm›fl, damar direnci artm›fl KOAH hastalar›nda bu kompansatuar etkiler bek-lendi¤i düzeyde olamaz. Vasküler yata¤›n % 30-40’› t›kanm›flsa kompansasyon k›smenafl›lm›flt›r. Pulmoner arter bas›nc› artar, sa¤ atriyum bas›nc› orta derecede artar. Frank-Sterling mekanizmas› ile sa¤ ventrikül at›m hacmi ve kardiyak output korunur. Vasküleryata¤›n % 50’sinden fazlas› t›kanm›flsa kompansasyon mekanizmalar› tamamen afl›lm›flt›r.Kardiyak output azal›r, sa¤ atriyum bas›nc› çok yükselir, sa¤ kalp genifller ve sistemik hi-potansiyon olur. Oysa altta yatan KOAH gibi bir kardiyopulmoner hastal›k varsa hemodi-namik yan›t çok farkl›d›r. Bu hastalarda yukar›da anlat›ld›¤› gibi t›kanma düzeyine görebeklenen hemodinamik yan›tlar oluflmaz. Çok az say›da ve ufak arterler bile t›kansa, pul-moner arter bas›nçlar› çok yükselebilir. Bu bak›mda KOAH hastalar› dikkatle incelenmeli-dir. Vasküler obstrüksüyonlar›n önemi büyük olmakla birlikte akci¤er embolisinin fizyopa-tolojisini tam olarak aç›klamaktada, damarlardaki mekanik ampütasyon ve direnç art›fl› ye-tersiz kal›r. Refleks vazokonstriksiyonun ve serotonin gibi baz› nörohümoral maddelerin vereflekslerin de patogenezde rol oynad›klar› düflünülmektedir. Serotoninden baflka trombü-sün yap›s›ndaki kan elamanlar›ndan, özellikle trombositlerden (aroflidonik asit metabolitle-ri, peptidolökotriyenler, PAF) ve pulmoner damar endotelinden salg›lanan (prostosiklin,NO) vazoaktif maddelerin de patogenezde aktif rolleri vard›r.

Klinik Belirtiler

Akci¤er embolisinin klinik bulgu ve belirtileri, vasküler obstrüksiyonun fliddetine, emboli-nin say›s›na, boyutuna ve lokalizasyonuna, hastan›n yafl›na ve kardiyo-pulmoner baflka birhastal›¤›n olup olmamas›na göre de¤iflir (19). Asl›nda hiçbir klinik belirti emboli tan›s› koy-duracak kadar özgün de¤ildir. Özellikle KOAH hastalar›nda klinik bulgularla PE’den kufl-kulanmak oldukça güçtür çünkü KOAH alevlenme bulgular› ile PE klini¤i birbirini maske-ler. Ancak, erken tedavi mortaliteyi önemli ölçüde azaltt›¤›ndan, klinik tan›n›n önemi bü-yüktür. Çünkü s›k rastlanan semptomlar›n bilinmesi sayesinde klinik kuflku oluflur. Klinikkuflku yüksekse, kontrindike bir durum olmad›kça, antikoagülan tedavi bafllanmal›d›r. Ke-sin tan› için ileri incelemeler tedavi alt›nda sürdürülmelidir.

Olgular›n yar›s›ndan ço¤unda görülebilen s›k rastlanan semptomlar: (19-22)

• Akut yan a¤r›s›

• Akut soluk darl›¤›

• Atefl (>37.8 °C)

• Takipne (> 20 / dk.)

Emboli olgular›n›n % 97’sinde, yukar›da sözü edilen, dispne, takipne ve yan a¤r›s› semp-tomlar›ndan en az birine rastlan›r. Fakat bu bulgular KOAH akut alevlenme dönemindede s›k rastlan bulgulard›r. Allen Triyad’› olarak bilinenen, atefl, taflikardi ve takipne semp-tomlar üçlüsü, hastalar›n ancak % 23’ünde rastlan›r (20,23).

Embolinin, trombüsün ve t›kanan arterin boyutuna ve arter yata¤›n›n kesit alan›na gorede¤iflen klinik formlar› vard›r. Bunlar; Akut Masif Pulmoner Emboli, Submasif PulmonerEmboli, Akci¤er ‹nfarktüsü ve Tekrarlayan Emboliler’ dir .


Akut Masif Emboli

Masif emboli, iki ya da daha fazla lober arterin ya da vasküler yata¤›n % 50’ sindenfazlas›n›n t›kanmas› nedeniyle pulmoner arter direncinin, pulmoner arter bas›nc›n›n vesa¤ atriyum bas›nc›n›n artmas› sonucunda oluflur. Düflük bas›nç karfl›s›nda çal›flmaya al›fl›kolan sa¤ kalp akut olarak yetersizli¤e girer, kalp debisi düfler ve hastada flok ve hipotan-siyon oluflur. Hemodinamik olarak stabil olmayan masif emboli, mortalitenin en yüksek(yaklafl›k olarak %33) oldu¤u klinik formdur. (1,20) Sa¤ kalp yetersizli¤i bulgular› olmas›nakarfl›n baz› hastalar hemodinamik olarak stabil kalabilirler. Bu hastalarda flok ve hipotan-siyon oluflmaz. bu klinik forma akut submasif PE denir.

Klinik belirtiler

• Presenkop veya senkop• Soluk darl›¤›• Toraks a¤r›s›: Genellikle retrosternal ve nonplöretik tipde• Endifle hali, korku, anksiyete

Muayene bulgular›

• So¤uk ve nemli cilt• Kardiyojenik flok bulgular›• ‹kinci kalp sesinin pulmoner komponentinde belirginleflme• Solunum say›s›nda art›fl (> 20/ dk.)• ‹nspiratuar raller

Submasif Pulmoner Emboli

Bu klinik forma infarkt efllik etmez. En s›k karfl›lafl›lan form olmas›na karfl›n, tan›nmas› enzor olan klinik formdur. Klinik belirtiler oldukça silikdir. Bu klinik forma infarkt efllik etmez.En s›k karfl›lafl›lan form olmas›na karfl›n, tan›nmas› en zor olan klinik formdur. Klinik be-lirtiler oldukça silikdir.

Klinik belirtiler

• Aç›klanamayan soluk darl›¤›: Emboli alan› ne kadar yayg›nsa dispne o kadar fliddetli ve devam-l› olma e¤ilimindedir. Zaman zaman dispneye anksiyete ve substernal s›k›nt› duygusu da eklenir.

• Aç›klanamayan takipne• Aç›klanamayan taflikardi: Takipne ve taflikardi uykuda da devam eder.

Muayene bulgular›

Taflikardi ve takipne d›fl›nda tan›ya yard›mc› olabilecek bir fizik muayene bulgusu yoktur.Bazen embolinin oldu¤u alanda seyrek olarak raller, ve lokalize wheezing duyulabilir, so-lunum sesleri azalabilir.

Akci¤er ‹nfarktüsü

Akci¤er parenkimi, hava yollar›, pulmoner dolafl›m ve bronfliyal dolafl›mla oksijenlenir. Buüç oksijen kayna¤›ndan ikisinde sorun oldu¤u zaman akci¤er infarktüsü geliflir. Bu neden-le infarkt, genellikle kardiyopulmoner hastal›¤› olanlarda daha s›k görülür.


Klinik belirtiler

• Plöretik tipde yan a¤r›s›

• Hemoptizi

• Soluk darl›¤›

Muayene bulgular›

• Atefl

• Plevral sürtünme sesi

• Seyrek wheezing ve/veya inspiryum sonu raller

• Plevra s›v›s›: Genellikle kosta-frenik aç›y› kapatabilecek miktarlarda, hemorajik nitelikteve eksuda özelliklerinde bir s›v›d›r. Seyrek olarak daha fazla miktarlarda, tam hemorajikolmayan ve transüda niteli¤inde de olabilir.

Tekrarlayan Emboliler

Genellikle trombüs birkaç hafta içinde çözülürken, bazen az say›da hastada geride birob-struksiyon kal›r. Bu giderek pulmoner hipertansiyona ve kor pulmonaleye neden olur. Buklinik formdaki hastalar ço¤unlukla, yan›lg› sonucu, primer pulmoner hipertansiyon tan›s›al›rlar. Hastalarda en belirgin semptom ilerleyici soluk darl›¤›, yorgunluk ve güçsüzlük duy-gusudur. (1)

Venöz tromboembolizm klinik ve muayene bulgular› birçok baflka hastal›kta da rast-lanabilecek bulgular olduklar›ndan bunlara bakarak kesin tan› koymak olanaks›zd›r. Fakatbu bulgular›n ve hastan›n tafl›d›¤› risklerin de¤erlendirilmesi ile PE için klinik olas›l›kde¤erlendirmesi yap›l›r. Bu amaçla çeflitli araflt›rmac›lar›n önerdikleri de¤iflik skorlama sis-temleri vard›r. Bunlar içinde en çok kabul görmüfl olan Wells ve arkadafllar›n›n önerdikleriyöntemdir. (Tablo 4) Her koflul için belirlenmifl olan puanlar toplanarak klinik olas›l›k belir-lenmeye çal›fl›lmal›d›r.

TANI YÖNTEMLER‹

Laboratuvar

Standart laboratuvar incelemeler PE tan›s›koymaya yeterli de¤ildir. Rutin kan say›m› vebiyokimyas› nonspesifik bulgular verir. Sedi-mantasyon yükselebilir, lökositoz olabilir.Olgular›n %70’inde LDH artar, ancak bubulgu geç ortaya ç›kar ve spesifik de¤ildir.

D-Dimer

Fibrin y›k›m ürünü olan plazma D-Dimer’inPE tan›s›ndaki yeri üzerinde son y›llarda çokduruldu. Eliza yöntemi ile kantitatif olarak öl-

Tablo 4. Klinik olas›l›¤›n belirlemesi*

Parameterler PuanGeçirilmifl PE / DVT öyküsü +1.5Nab›z > 100 / dk +1.5Cerrahi giriflim / immobilite +1.5DVT klinik bulgular› + 3Alternatif tan› VTE olas›l›¤›ndan düflük + 3Hemoptizi +1Malinite +1Klinik olas›l›k hesaplanmas› (toplam puana göre)Düflük klinik olas›l›k 0-1Ortaklinik olas›l›k 2-6Yüksek klinik olas›l›k > 7*WellsPS, et al. Thromb Haemost 2000; 83:416-20.


çülen plazma D-Dimer düzeyinin 500 μg/l ve üzerinde olmas›n›n akut PE ve DVT tan›s›n-da duyarl› ( % 99) ama özgün (spesifik) olmayan bir yöntem oldu¤u anlafl›ld›. D-Dimerin500μg/l’nin alt›nda olmas› PE tan›s›ndan uzaklaflt›r›rken, bu de¤erin üzerinde olmas› herzaman tan›y› kesinlefltirmez. Çünkü fibrin, kanser, inflamasyon, infeksiyon ve nekroz gibibirçok baflka hastal›kta da yükselebilir. Yafll› hastalarda daha da düfler. Latex yöntemi ilede ölçülebilen D-Dimer düzeylerinin duyarl›l›¤› ve negatif prediktif de¤eri düflüktür. Bu ba-k›mdan VTE tan›s› için güvenilirli¤i düflüktür (24).

Radyolojik Bulgular

Akci¤er embolisi genellikle radyolojik bir bulgu oluflturur. Çok çeflitli radyolojik bulgusu ol-mas›na karfl›n hiçbirisi duyarl› ya da özgün de¤ildir. Bu nedenle akci¤er grafisi tan› koydu-rucu de¤ildir. Di¤er taraftan yaflam› ciddi olarak tehdit eden embolilerde bile bazen hiçbirradyolojik bulgu olmayabilir. Fakat ay›r›c› tan›ya ve sintigrafik bulgular›n de¤erlendirilme-sine katk›s› büyüktür. En çok saptanan bulgu atelektazi ve infiltrasyondur (Resim 1 ve 2).S›kça görülen radyolojik bulgular flunlard›r (22):

• Atelektazi

• Plevra s›v›s›: Yaklafl›k olarak hastalar›n % 50’sinde rastlan›r. Az miktarlarda olup ancakkostafrenik sinüsü kapat›r.

• Hemidiyafram yükselmesi

Resim 2. Nonmasif akci¤er embolisi radyolojik bulgular›

A.Postero anteriyor grafia. Çizgisel atelektazi, b. Konsolidasyon, c. Diyaframyükselmesi

A. Postero anteriyor grafi B. Lateral grafi

Resim 1. Akut masif emboli radyolojik bulgular›

a.Oligemi (Westermark Belirtisi), b. Pulmoner artergenifllemesi, c. Diyafram yükselmesi,d. Kardiyomegali


• Plevra ile komflu konsolidasyon alanlar› (Hamptom kamburu)

• Oligemik alanlar (Westermark iflareti)

Arter Kan Gazlar›

Arter kan gazlar› bulgular›n›n kesin tan› de¤eri yoktur. Fakat baz› bulgular emboli tan›s›n›destekler. En s›k görülen bozukluklar flunlard›r (25,26):

• Hipoksemi: Olgular›n yaklafl›k olarak % 70’inde PaO2 80 mm Hg’den daha azd›r ya dahastan›n yafl normalinin alt›ndad›r. T›kanma ne kadar masifse hipoksemi o kadar a¤›rolur. Alveol-arteryel oksijen gradyan› (PA-Pa O2) da 20 mm Hg’ n›n üzerine ç›kar.

• Hipokapni

• Solunumsal alkaloz

EKG bulgular›

Elektrokardiyografi tan› için özgün olmayan de¤ifliklikler gösterir. Ancak miyokard infark-tüsü, perikardit gibi ay›r›c› tan›da yer almas› gereken, baz› hastal›klar›n tan›nmas›nda çokbüyük de¤er tafl›r.

S›k saptanan EKO bulgular› flunlard›r (1):

• Sinüs taflikardisi: S›k saptanan fakat tan›ya çok yard›mc› olmayan bir bulgudur.

• Akut kor pulmonale paterni: D2’de S1-Q3-T3 ; D3 ve AVF’de Q dalgalar›

• S1 -S2 -S3

• V1’de Qr

• Sa¤ aks sapmas›

• Sa¤ ventrikül yüklenme bulgular›:V1’den V3 ya da V4’e kadar T dalgas›nda negatiflefl-me; V5’de S dalgas›

• Sa¤ dal blo¤u

• V4 -V6’da ST çökmesi

• V1, AVR ve DIII’de ST yükselmesi

Ekokardiyografi

Ekokardiyografi (EKO) kolay ulafl›labilir ve kolay uygulanabilir giriflimsel olmayan bir tan›yöntemidir. PE tan› ve ay›r›c› tan›s›nda ve trombolitik tedavi uygulanacak hastalar›n belir-lenmesinde de¤erlidir.

PE tan›s› alm›fl bir hastan›n hemodinamik durumu mutlaka de¤erlendirilmelidir. MasifPE’de tipik EKO bulgular› flunlard›r:

• Sa¤ ventrikül dilatasyonu

• Sa¤ ventrikül hipokinezisi

• Septumun sol ventriküle taflmas› (RV/LV oran›n›n büyümesi)

• Proksimal pulmoner arterlerde dilatasyon


• Sa¤ ventrikül duvar hareketlerinde bölgesel bozulma

• Triküspid regürjitan ak›m h›z›nda artma

• Sa¤ ventrikül d›fl ak›m yolu ak›m paterninde bozulma

Akci¤er Sintigrafisi

Akci¤er embolisi düflünülen bir hastada ilk s›rada yap›lmas› gereken inceleme yöntemi sintig-rafidir. Akci¤er sintgrafisi ventilasyon ve perfüzyon olmak üzere iki bölümlüdür. Perfüzyon gö-rüntülemesi için hastaay intravenöz olarak 99 m-Technetium (Tc) ile iflaretlenmifl albuminmakroagregatlar› (MAA) injekte edilir. Ventilasyon görüntüleri için ise 81 m Krypton, 99 mTc diethylene triamine penta-aceitic acid (DTPA) aeresolleri, Xenon-133 ve 99 m Tc ile ifla-retlenmifl karbon partikülleri kullan›labilir. Ventilasyon-perfüzyon sintigrafisinin yorumu, per-füzyon defektlerinin boyutuna ve ventilasyon defektleri ile perfüzyon defektlerinin iliflkisine ba-k›larak yap›l›r. Normal sintigrafi, normal bir akci¤eri ya da klinik olarak önemsiz bir emboliyigösterir. Yüksek olas›l›kl›sintigrafi ise yaklafl›k % 85 do¤ruluk oran› ile emboliyi do¤rular (27).Akci¤er embolisi d›fl›nda kalan birçok akci¤er hastal›¤›nda (pnömoni gibi), ventilasyon ve per-füzyon defektleri ayn› lokalizasyonda veya en az›ndan ayn› büyüklüktedirler ( uyumlu defekt-ler). Buna karfl›n, ventilasyon defektlerinin efllik etmedi¤i perfüzyon defektleri (uyumsuz de-fektler) ise akci¤er embolisinin varl›¤›na iflaret eder. Buna göre sintigrafi bulgular› çok merkez-li PIOPED (1990) çal›flmas› ile normal, yüksek, orta ve düflük olas›l›kl› olmak üzere dört kata-goriye ayr›lm›flt›r. Sonraki y›llarda düflük ve orta olas›l›k grubuna giren hastalar›n bir k›sm›ndaanjiyografi ile emboli varl›¤› saptan›nca kriterler yeniden gözden geçirilmifltir. Bu amaçla PI-SAPED (1996) çal›flmas› yap›lm›fl ve daha çok klini¤e dayal› s›n›flama gelifltirilmifltir. Buna gö-re bulgular, normal, yüksek ve nondiyagnostik olmak üzere 3 ana grupta toplanm›flt›r. Bu bul-gular, klinisyenin klinik kuflkusunun derecesi ile birlikte de¤erlendirilmelidir. Klinik kuflku ilesintigrafi sonuçlar› çok çelifliyorsa kesin tan› için ileri tan› yöntemleri kullan›lmal›d›r (28).

Normal sintigrafi bulgular›

Akci¤er grafisi ve perfüzyon sintigrafisi bulgular›n›n normal olmas› genellikle emboli tan›-s›ndan uzaklaflmak için yeterlidir (27-29). Sintigrafisi normal olanlarda, emboli insidans›çok düflüktür (% 2-4). Ancak, sintigrafisi normal olup, derin ven trombozu klinik bulgula-r›n› gösteren hastalarda, pulmoner anjiyo yap›larak kesin tan›ya var›lmal›d›r.

Yüksek olas›l›kl› sintigrafi bulgular›

Yüksek olas›l›kl› sintigrafi bulgular› güçlü klinik kuflku ile birlikte, emboli tan›s›nda duyarl›-l›¤› yüksek (%97) olmakla birlikte özgünlü¤ü düflüktür (%40). PIOPED çal›flmas›nda, anji-yo ile do¤rulanm›fl emboli olgular›n›n % 41’inin sintigrafi bulgular› yüksek olas›l›kl› kate-gorisinde yer alm›flt›r. Buna karfl›n bu yöntemin pozitif predikte de¤eri %88’dir.

Nondiyagnostik sintigrafi bulgular›

Normal ya da yüksek olas›l›kl› sintigrafi kriterleri d›fl›nda kalan tüm, orta ve düflük olas›l›k-l› sintigrafilerin tan› de¤eri s›n›rl›d›r. Çünkü anjiyo ile do¤rulanm›fl emboli olgular›n›n %20-40’inde V/Q sintigrafisi sonucu düflük olas›l›kl› olarak raporlanm›flt›r (30). Bu neden-le orta ya da düflük olas›l›kl› sintigrafi bulgular› nondiyagnostik olarak s›n›fland›r›lmal›, kli-nik bulgular iyi de¤erlendirilmeli ve kesin tan› için ileri tetkikler yap›lmal›d›r (fiekil 1).


Venografi

Emboli olgular›n›n % 70-90’›nda alt ekstremite derin venlerinde tromboz vard›r. Bu ne-denle, akci¤er embolisi kuflkulan›lan hastalar›n alt ekstremitelerinin de incelenmesi gere-kir. Bunun için en uygun yöntem venografidir. Femoral venografi, halen ultrasonografi yada impedans pletismografi karfl›s›nda “alt›n standard” bir tan› yöntemi olma özelli¤ini ko-rumakt›r.

Pulmoner Anjiyografi

Pulmoner anjiyografi , iyi seçilmifl hastalarda, akci¤er embolisinin kesin tan›s›nda son ba-samak bir yöntemdir. Sensitivitesi % 98, spesifitesi % 95-98’dir. Normal anjiyo bulgular›-n›n elde edilmesi ile pulmoner emboliden uzaklafl›l›r (27). Deneyimli ekipler taraf›ndan ya-p›lan anjiyolarla, 0.5 mm boyutundaki p›ht›lar bile görüntülenebilir.

Anjiyografi flu durumlarda yap›lmal›d›r:• Klinik olarak PE oldu¤u düflünülen ancak nondiyagnostik sintigrafi bulgular› veren vevenografisi normal olan hastalar.• Yüksek olas›l›kl› sintigrafisi olup daha önce PE geçirmifl olan hastalara (bu durumdasintigrafinin özgünlü¤ü azal›r)• Kanama riski tafl›yan ve yüksek olas›l›kl› sintigrafi bulgular› olan hastalara• Akut kor pulmolnale ve/veya kardiyojenik floktaki hastalarda, embolektomiden öncetan›y› kesinlefltirmek için PAP’›n 40 mmHg’ nin üzerinde olmas› komplikasyon riskiniart›r›r. Anjiyografinin riskleri flunlard›r:• Kontrast maddeye karfl› oluflan allerjik reaksiyonlar (ifllem sürdürülebilir).• Kalp perforasyonu (% 0.3 oran›nda rastlan›r, deneyimli ellerde hiç görülmez)• Aritmiler (kolayca kontrol alt›na al›nabilir)• ‹fllem s›ras›nda pulmoner hipertansiyonu artt›r›labilir.• Morbidite oran› %2-4; mortalite oran› ise % 0.2’nin alt›ndad›r (1,31).

fiekil 1. V/Q sonuçuna göre ak›m flemas›

Akci¤er sintigrafisi (V/Q)

Normal

VTE yok

Tedaviyapma

Tedavi yap

deri incelemeyap

(DVT, Angiography)

VTE var

Yüksek olas›l›k Orta-düflük(non-diyagnostik)


Spiral Tomografi

Son y›llarda BT teknolojisindeki geliflmeler sayesinde üretilen yeni jenerasyon BT’ler 10saniyeden k›sa sürede, tek bir soluk alma s›ras›nda 1mm’lik resolüsyonla akci¤erin tümünügörüntüleme dolay›s› ile tüm bronfl a¤ac›n› net olarak de¤erlendirme olana¤›sa¤lam›flt›r31. Çok kesitli BT anjiyografi (ÇK-BTA) de denilen bu yöntemin VTE tan›s›ndaduyarl›l›¤› % 83, özgüllü¤ü % 96 d›r. Klinik olas›l›k skoru ile birlikte de¤erlendirildi¤indetan› de¤eri daha da artar. Klinik kuflunun yüksek oldu¤u hastalarda D-dimer ölçümü,venöz US yada BT venografi bulgular› ile ÇK-BTA bulgular› birlefltirildi¤inde tan› de¤eri %99’a ulaflmaktad›r (32,33). Ayr›ca, hastan›n ayn› seansda pelvik ve femoral venleri detaranabilmesi ve ay›r›c› tan›da elenmesi gereken pnömoni, perikard tamponad›, aort dis-eksiyonu gibi hastal›klar hakk›nda da bilgi vermesi bu yöntemin üstünlükleridir. Bu avan-tajlar› nedeniyle günümüzde, klinik kuflkunun yüksek oldu¤u ayaktan hastalarda sintigrafi-den önce yap›lmas› önerilen bir tan› yöntemidir (Tablo 5).

Manyetik Resonans

Manyetik resonans›n embolide tan› de¤eri trombüsün yerleflimine ve boyutuna göre de¤iflir.Trombüs segmentel yerleflimli ise ve büyükse tan› de¤eri yükselir. Bu yöntem de BT gibi, kü-çük ve periferik trombüsleri görüntülemede yetersiz kal›r. Hatta günümüzde spiral BT, MR’agöre daha duyarl›d›r. Ancak bu teknik gelecek için umut veren bir yöntemdir (32-34).

Tan› yöntemlerinin kullan›m önceli¤i hastal›¤›n klinik formuna, hastan›n ilk görüldü¤ü servi-se ve hastan›n komorbitielerine göre de¤iflir. Örne¤in poliklinikte tan›s› konan bir submasif

Tablo 4. Çok kesitli BTve klinik olas›l›¤›n birlikte de¤erlendirmesinin tan› de¤eri (PIOPED II) (33))

ÇK-BTA* Yüksek klinik olas›l›k Orta klinik olas›l›k Düflük klinik olas›l›k(Wells skoru 2- 6) (Wells skoru > 6) (Wells skoru < 2)

(+) Bulgular % 96 % 92 % 58

(-) Bulgular % 39 % 11 % 4

* Çok kesitli bilgisayarl› tomografi anjiyo

fiekil 2. Tan›ya yaklafl›m

Submasif emboli kuflkusu ile poliklini¤e baflvuran hastaya yaklafl›m

Klinik skorlamaD-dimer

Perfüzyon ve sintigrafisiveya

Spiral BT anjiyografi

Kompresyon ultrasonografisi

Seri USG

Anjiyografi


embolide klinik skorlaman›n yan› s›ra öncelikle D Dimer testi yap›l›rken akut masif emboliön tan›s› olan hastada ilk baflvurulacak tan› yöntemi ekokardiyografi olmal›d›r (fiekil 2).

TEDAV‹Akci¤er embolisinin üç farkl› amaça yönelik tedavisi vard›r:• Trombüs oluflumunu önlemek: Koruyucu tedavi• Trombüsün büyümesini ve tekrarlamas›n› önlemek: Antikoagülan tedavi• Hemodinamik aç›dan stabil olmayan hastada büyük trombüsü yok etmek: Trombolitiktedavi ya da Embolektomi

KOAH’da VTE koruyucu tedavisi

Koruyucu tedavinin amac› DVT riski tafl›yanlara henüz DVT oluflmadan önlenmesidir dola-y›s› ile DVT ve PE tehtidinin önlenmesidir. Medikal tedavi gören tüm hastalar en az cerrahihastalar kadar VTE tehtidi alt›ndad›rlar. Özellikler ‹nme, KOAH, akut MI, kanser, akut infek-siyon, omurilik yaralanmalar›, yo¤un bak›mdaki hastalar VTE aç›s›ndan riskli hastalard›r. Ge-nel medikal hasta grubunda yap›lm›fl VTE koruyucu tedavisinin etkinli¤ini araflt›ran çal›flma-lar› olmas›na karfl›n özellikle KOAH hastalar›nda yap›lm›fl çal›flma hemen hiç yoktur. KOAHhastalar›n› da içine alan tüm medikal hasta grubunda yap›lm›fl Medenox çal›flmas› önemlidir(35). Hastanede 6-14 gün yatacak medikal hastalarda 20 mg ve 40 mg enoxaparine ile ya-p›lan koruyucu tedavini placebo ile k›yaslayan bir çal›flmad›r. Hasta grubu içinde akut solu-num yetersizli¤i ile yat›r›lan KOAH hastalar›n› da içeren bu çal›flman›n sonucuna göre, 14gün süre ile 40 mg enoxaparine VTE profilaksisinde etkili ve güvenlidir. Plasebo kontrollü,randomize di¤er önemli çal›flma ise akut solunum yetersizli¤i ile dekompanse olup mekanikventilasyon için yo¤un bak›m ünitesine yat›r›lan KOAH hastalar›nda yap›lm›flt›r (6). Bu has-ta grubunda nadroparininin DVT koruyucu etkisi plasebo ile k›yaslanm›flt›r. Mekanik venti-lasyondan ç›k›ncaya kadar nadroparin uygulanan grupta plaseboya k›yasla DVT önemli öl-çüde azalm›flt›r. Bu konuda yap›lm›fl benzer çal›flmalar›n sonucunu irdeleyen bir meta-anali-ze ise medikal hasta grubunda DVT riskinin genel cerrahi hastalar›ndaki kadar oldu¤unu vur-gulamaktadir ve ister standard ister düflük moleküllü heparinlerle yap›lm›fl olsun medikal has-talarda koruyucu tedavinin DVT riskini % 56, PE riskini ise % 52 azaltt›¤›n› göstermifltir (36).Ancak kan›tlar›n az say›da olmas› ve özellikle KOAH hastalar›n› içermemesi hastanede yat-makta olan tüm KOAH hastalar›nda VTE profilaksisi yap›lmas› gerekti¤i sonucuna varmakiçin flimdilik yeterli de¤ildir. Günümüzde KOAH hastalar›na yaklafl›mda yayg›n olarak kulla-n›lan GOLD k›lavuzunda immobil, polisitemik, dehidrate olan KOAH hastalar›na geçirilmiflVTE öyküsü olsun olmas›n profilaksi önerilmektedir (37). Kan›tlar›n artmas›n› bekledi¤imizflu dönemde kanmca, akut alevlenme nedeniyle yat›r›lan her KOAH hastas› VTE koruyucutedavisi yönünden de¤erlendirilmelidir. Hastan›n yafl›, VTE öyküsü, kanser ya da kalp yeter-sizli¤i, diyabet benzeri ek hastal›klar› dikkate al›narak profilaksi karar› al›nmal›d›r.

Henüz tam ayd›nlanmam›fl bir di¤er konu da koruyucu tedavinin süresidir. Medenox çal›fl-mas› 14 günlük bir tedavi süresinin sonuçlar›d›r. Fakat birçok KOAH hastas›n›n taburcu ol-duktan sonra da riski korudu¤u bilinmektedir. Bu nedenle 2 haftal›k profilaksinin yeterliolup olmad›¤› tart›flma konusudur. Buna aç›kl›k kazand›rmak için yap›lan Exclaim Çal›flma-s› medikal hastalarda 10 gün ve 5 haftal›k koruyucu tedavinin etkinli¤ini k›yaslam›flt›r (38).‹mmobil akut medikal hastalarda düflük moleküllü heparinlerle yap›lan 5 haftal›k koruyucutedavinin VTE riskini % 44 azaltt›¤› saptanm›flt›r. Ancak bu konuda günümüzde daha çok


kan›ta ihtiyaç oldu¤u, standard heparinlerle ya da koruyucu mekanik tedavi yöntemleri ilede yap›lm›fl k›yaslamal› çal›flmalar›n henüz eksik oldu¤u unutulmamal›d›r.

Antikoagülan Tedavi

Standard heparin

Standard heparin (SH) glikozaminoglikan yap›s›nda bir makromoleküldür. Antikoagülanve antitrombotik etkisini, içerdi¤i özel bir pentasakkarid sayesinde gösterir. Bu pentasak-karid heparin molekülünde rastgele tekrarlan›r ve antitrombin III’e (AT-III) ba¤lanma e¤ili-mi yüksekdir. Molekül a¤›rl›¤› 3000-30000 aras›nda de¤iflmektedir. Heparinin etkili ola-bilmesi için antitrombin ile birleflmesi gerekir. Bu birleflme sonucunda antitrombinde yap›-sal de¤ifliklikler olur. Antitrombinin, trombin ve aktive olmufl faktör X (F Xa) ile reaksiyo-na girme ve bunlar› inaktif biçime döndürme özelli¤i yaklafl›k 1000 kat artar. Heparininmolekül özelli¤i nedeniyle trombini antagonize etmesi için antitrombin ile birlikte trombi-ne de ba¤lanmas› gerekir. Bunlara ek olarak heparin endotel hücrelerinden doku-faktörüinhibitörünün salg›lanmas›n› uyar›r. Doku-faktörü inhibitörü, FXa ile birleflerek onu inak-tive ederken, oluflan birleflik FVIIa’y› da inaktif biçime döndürür (39).

Heparinin antitrombine ve trombine ba¤lanarak gösterdi¤i antikoagülan etkinin düzeyinibelirleyen çeflitli faktörler vard›r. Heparin, plazma proteinlerine, endotel hücrelerine, trom-bositlere ve makrofajlara ba¤lan›r. Glikoprotein, vitronektin, fibronektin ve akut faz reak-tanlar› gibi proteinlerle birleflti¤inde antikoagülan aktivitesi azal›r. P›ht›laflma sürecindetrombositlerden aç›¤a ç›kan trombosit faktör IV ve hem trombosit hem de endotelden aç›-¤a ç›kan a¤›r molekül a¤›rl›kl› von Willebrand faktörü de heparinin etkisini inhibe eder. Bufarmakokinetik özellikleri nedeniyle heparinin hangi dozda, ne düzeyde antikoagülan etkigösterece¤ini kestirmek olanakl› de¤ildir. Bu nedenle s›k aral›klarla etkilerinin ölçülmesi vedozun buna göre düzenlenmesi gereklidir. Heparinin fibrine ba¤l› trombine etki edememe-si de tedavide önemli bir k›s›tlay›c› yan›d›r (39,40). Heparin intravenöz veya cilt alt› olarakkullan›l›r. Yeterli dozda verilmedi¤inde antikoagülan etkisi görülmedi¤i gibi, yüksek dozdaverildi¤inde önemli kanamalara neden olabilmektedir. Heparinin yeterli dozunu belirlemekiçin aktive parsiyel tromboplastin zaman›n› (aPTT) izlemek gerekir. ‹lk aPTT, heparin infüz-yonu bafllad›ktan 4-6 saat sonra bak›lmal›d›r. aPTT’yi kontrol de¤erine göre 1.5-2 kat uza-tan ya da 50-75 saniye s›n›rlar›na getiren doz, tedavi edici heparin dozu olarak kabul edi-lir. SH’n›n uygulamas›nda ve izlenmesinde birkaç yol vard›r ( Tablo 6,7). (41).

Tablo 6. Standard Heparin Dozlar›

Bafllang›ç Dozu Devam Dozu

Standart 5000- 10 000 IU 1300 IU/saat

A¤›rl›k bazl› 80 IU/ kg 18 IU/kg/saat

Tablo 7. Heparin Doz Ayarlama fiemas›

• aPTT<35 sn (1.2 x kontrol) • 80 IU /kg rebolus, sonra infüzyon h›z›n› 4U/kg/saat artt›r.• aPTT 35-45 sn( 1.2-1.5 xkontrol) • 40IU /kg rebolus, sonra infüzyon h›z›n› 2U/kg/saat artt›r• aPTT 46-70 sn( 1.5 -2.3x kontrol) • Heparin dozlar›nda de¤ifliklik yapma• aPTT71-90sn(2.3-3xkontrol) • ‹nfüzyon h›z›n› 2U/kg/saat azalt• aPTT >90 sn ((>3 x kontrol) • ‹nfüzyonu 1 saat durdur sonra infüzyon h›z›n›

3 U/kg/saat azalt


Hangi yol uygulan›rsa uygulans›n bolus dozundan ve her ayarlama dozundan 6 st sonraaPTT kontrolu yap›lmal›d›r. Doz ayarland›ktan sonra tedavi süresince günde bir kezaPTT’ye bakmak yeterlidir. Kontrindike bir durum olmad›kca standard heparin (5000-10000 U) IV bolus olarak verilmelidir. Bolusdan sonra, 24 saatte 30 000-35 000 U stan-dard heparin, devaml› infüzyon yöntemi ile ya da aral›kl› olarak verilir. Alt› saat sonraaPTT ölçülerek, kontrol de¤erine göre 1,5-2 kat uzam›fl olmas› sa¤lanmal›d›r. Standardheparin dozu kiloya göre de ayarlanabilir. Ancak tedavi dozu 1250 U/st’ in alt›na inilme-melidir. Heparin tedavisi 5-10 gün sürdürülür. Warfarin ( Coumadin tablet ), heparin te-davisi ile birlikte ya da 24 saat sonra bafllan›r. Walfarin etkisi geç bafllad›¤›ndan en az son3 gün heparinle birlikte verilmelidir. Heparin kesilmeden önce, International NormalizedRatio (INR), 48 saat süresince, tedavi s›n›r› olan 2-3 aras›nda olmal›d›r. PE ameliyat son-ras› erken dönemde geliflmiflse SH tedavisine ameliyattan 12-24 st. sonra bafllamal›d›r.Ameliyat yerinde kanama varsa tedaviye daha da geç bafllanmal›d›r, standard dozlar›n bi-raz alt›nda kalmal› ve bollus yap›lmamal›d›r.

Kanama, trombositopeni ve osteoporoz, heparin tedavisinin korkulan yan etkileridir.Heparin dozu art›kça kanama olas›l›¤› artmaktad›r. Heparinin verilifl yolu da kanama riski-ni etkiler. Sürekli infüzyon yap›lanlarda (%6.8), aral›kl› ‹.V uygulananlara (%14.2) oranlakanama daha az görülmektedir. Kanama oluflma s›kl›¤›, cilt alt› uygulamada %4.1 iken IVinfüzyonda genel olarak %5.2’ dir. Kanama komplikasyonunun tedavisinde protamin sul-fat kullan›l›r. Bir mg protamin sulfat 100 U heparini nötralize eder. Trombositopeniheparin tedavisinin bir baflka yan etkisidir ve % 6-16 oran›nda görülür. Tedavinin ortala-ma olarak 10. gününde ortaya ç›kar ve heparin kesildikten 4 gün sonra normale döner.(30-41) Osteoporoz, 6 aydan daha uzun süreli ve günde 20000 U kullananlarda görülenbir yan etkidir. Heparin tedavisinde üzerinde durulmas› gereken bir baflka önemli nokta dabirden kesildi¤inde yeniden trombüs oluflma riskini art›rmas›d›r (42-44). Heparin, plasen-taya geçmedi¤inden hamilelerde güvenle kullan›labilir (45).

Düflük molekül a¤›rl›kl› heparinler

Senzimatik ya da kimyasal yöntemlerle düflük molekül a¤›rl›kl› heparinler (DMAH) üretilmifltir.25 SH, etkili olabilmek için hem antitrombine hem de trombine ba¤lanmas› gerekir oysaDMAH ise sadece antitrombini aktive ederek antikoagülan etkisini gösterir. Sadece antitrom-bin aktivasyonu bir tek FXa’y› inhibe ederek koagülasyon mekanizmas›n› daha proksimal kes-imden engeller ve böylece trombin oluflumu daha belirgin biçimde bask›lan›r. Trombine etk-isinin çok küçük olmas› nedeniyle aPTT uzamaz (39,45-48). Etki biçimlerindeki farklar yan›ndaSH ile DMAH’nin farmakokineti¤inde de farkl›l›klar vard›r (49).

SH’n›n yukar›da s›ralanan ba¤lanma özellikleri nedeniyle antikoagülan gücünü yitirmesi,DMAH için geçerli de¤ildir. DMAH plazma proteinlerine ba¤lanmad›¤› ve endotele ba¤lanmayetene¤i de SH’ya göre 20 kat daha zay›f oldu¤u için anti-FXa özelli¤i bak›m›ndanbiyoyararl›l›¤› yaklafl›k %90’d›r. Ayr›ca trombosit F IV’e ba¤lanmad›klar› için bu madde ileinhibe olmazlar. Bu nedenle antikoagülan etkisinin ne düzeyde olaca¤›n› önceden kestirmekkolayd›r. DMAH’nin yar›lanma ömrü SH’ya göre 2-4 kat daha uzundur. Bu da daha uzunaral›klarla uygulanabilmesi üstünlü¤ünü getirir. Yan etkilerinin de SH ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda dahaaz oldu¤u görülür. Trombositler üzerine etkilerinin zay›f olmas› ve küçük damarlar›ngeçirgenli¤ini art›rmamalar› nedeniyle kanama komplikasyonu düflüktür. DMAH’nin far-makolojik üstünlükleri Tablo 8’de görülmektedir (23,46).


Hemodinamik aç›dan stabil PE ve DVTtedavisinde güvenle kullan›lan bu ilaçlar günümüz-de veri yetersizli¤i nedeniyle masif PE tedavisinde önerilmemektedir. Bugün TürkiyedeDMAH olarak nadroparin, deltaparin ve enoxaparine bulunmaktad›r. Kullan›ma haz›r en-jektörlerde bulunan bu ilaçlar cilt alt›na enjekte edilir. fiiflman hastalarda standard dozlaryetersizdir. Tedavi dozlar› vücut a¤›rl›¤›na göre belirlenir ve Tablo 8’de gösterilmifltir. Böb-rek yetersizli¤i olanlarda doz ayarlamas› gerektirmesi, yar›lanma ömrünün uzun olmas› ne-deniyle kanama riski yüksek hastalarda sak›ncal› olabilece¤i, kanama riskine karfl› kullan›-labilecek protamin sulfat›n bu ilac›n antikoagülan etkisini ne kadar düzeltti¤inin bilinme-mesi ve SH’ye k›yasla pahal› bir ilaç oldu¤u ak›ldan ç›kar›lmamal›d›r. Tedavi süresi SH te-davis süresi kadard›r.

Oral Antikoagülanlar

Günümüzde oral antikoagülan ilaç olarak sodyum walfarin, acenocoumarol ve flu›dionebulunmaktad›r. Bu ilaçlar barsaktam emilir ve plazmada % 97-99 oran›nda albumine ba¤-l› olarak tafl›n›r. Karaci¤erde metabolize olup burada hidroksillenerek idrar ile Oral antiko-agülanlar K vitaminine ba¤l› olan 4 koagülasyon faktörünün (F II, FVII, FIX, FX) karaci-¤erde sentezini inhibe ederek etki gösterirler. Heparin tedavisinden oral antikoagülan te-daviye geçiflte oral antikoagülanlar›n etkisi hemen bafllamad›¤›ndan 4-5 gün iki ilaç birlik-te kullan›lmal›d›r. Tedaviye bafllama dozu walfarinin 5 mg/g, acenocoumarolün 3mg/g vefluidionenin ise 20 mg/g olmal›d›r. Tedavi dozu, protrombin zaman› INR de¤erini 2-3 ara-s›nda tutacak flekilde ayarlan›r. Bu düzey elde edilince¤e kadar hergün INR takibi gerekir.Doz ayarland›ktan sonra ilk 2 hafta, haftada 2-3 kez; sonra haftada 1 kez bak›lmas› ye-terlidir. Uzun süreli tedavilerde ayda 1 kez bak›lmal›d›r. Tedavi süresi 3-6 ay olarak öne-rilmekle birlikte, süre PE’ye neden olan hastal›¤a ve riskin süreklili¤ine göre de¤iflir. Kan-ser yada herediter trombofili durumunda tedavi ömür boyu sürmelidir. Oral antikoagülantedavinin en s›k oluflan komplikasyonu kanamad›r. INR> 3 ise oluflur. Altta yatan hasta-l›k ve yaflla iliflkilidir.Kanama olunca tedavi kesilir,oral ya da parenteral yoldan 1-2 mg Kvitamini verilir. Kanama fliddetli ise IV K vitaminin veya taze donmufl plazma ya da prot-rombin kompleksi verilmelidir. Di¤er bir yan etki de deri nekrozudur. Tedavinin ilk hafta-s›nda olur (48). Plasentaya geçtikleri, düflük oluflturduklar› ve embriyopatilere neden olduk-lar›ndan hamilelerde özellikle ilk trimesterde kullan›lmamal›d›r (49).

Tablo 8. DMAH’lerin farmakokinetik özellikleri ve mekanizmalar›

Öze llik Mekanizm

• Antikoagülan etkisinin önceden • Plazma proteinlerine ve aktif trombosit veendotelden salg›lanan proteinlere daha az ba¤lanmas›.

• Daha düflük dozlarda daha yüksek biyoyararl›l›k. • Endotele daha az ba¤lanmas›.• Daha uzun yar›lanma ömrü. • Makrofajlara daha az ba¤lanmas›.• aPTT ile izlenmeyi gerektirmemesi • Trombine etkisinin zay›f olmas›.

Tablo 9. DMAH’lerin vücut a¤›rl›¤›na göre tedavi dozlar›Vücut a¤›rl›¤› Sabah Akflam55-69 kg 0.5 ml 0.5 ml70-79 kg 0.6 ml 0.6 ml80-89 kg 0.7 ml 0.7 ml>100 kg 0.9 ml 0.9 ml


Antikoagülan Tedavi Süresi

Hastal›¤›n akut dönemi geçmesine ra¤men rekürrens riski devam eder. Altta yatan kar-diyopulmoner hastal›klar ve kanser hastal›¤›n›n varl›¤›nda, staza neden olan koflullar›n sür-mesi durumunda, D Dimer düzeyleri normale inmeyen hastalarda ve trombofilik olanlar-da rekürrens riski daha fazlad›r. Rekürrensin önlenmesi amac› ile (sekonder profilaksi) an-tikoagülan tedavi uzun sürmelidir. Bu süre, hastalar›n tafl›makta oldu¤u de¤iflik risk faktör-leri nedeniyle her hastada farkl›d›r. Süre en az 3 ay en fazla ömür boyu olabilir. 7. ACCPuzlafl› raporunda önerilen antikoagülan tedavi süreleri, kan›t düzeyleri ve hangi koflullaragöre sürelerin belirlendi¤i Tablo 10’de gösterilmifltir (49).

Trombolitik Tedavi

Heparinler, akci¤er embolisinin tedavisinde ilk seçenek ilaç olmas›na karfl›n, trombolitikbir etkisi yoktur. Trombolitik tedavi, hemodinamik olarak stabil olmayan akut masif em-boli tedavisinde indikedir (49). Çünkü standart heparine göre, trombüsü eriterek pulmo-ner vasküler obstrüksiyonu daha h›zl› ortadan kald›r›r, doku reperfüzyonunu sa¤layarakhemodinamik bozuklu¤u daha çabuk düzeltirler. Sa¤ ventrikül artyükünün artmas› sonu-cunda ortaya ç›kan sa¤ ventrikül yetersizli¤i, sistemik hipotansiyon ve flok üzerine yarar›kan›tlanm›flt›r. Bu bilgiler ›fl›¤›nda ekokardiyografide sa¤ kalp yetersizli¤i saptanan ve he-modinamik bozukluk oluflturmufl hipotansif akut masif PE olgular›nda ilk saatlerdeki ölümoran›n› azaltt›¤› kan›tlanm›flt›r. Ancak uzun dönem mortalite ve emboli nüksü üzerine ya-rar› henüz gösterilememifltir. Sa¤ kalp yetersizli¤i bulgular› olup hemodinamik olarak sta-bil olan akut submasif PE trombolitik tedavi indikasyonu tart›flmal›d›r (49-52). Bu gruphastada kardiyopulmoner rezerv kötü ise ve kanama riski düflük ise trombolitik tedavi ya-p›labilir (53,54). Trombolitik ilaçlar flunlard›r: Streptokinaz, ürokinaz ve doku plasminojenaktivatörü (rt-PA). Kanama riski yüksek olan bu ilaçlar›n tedavi dozlar› ve tedavi süreleriTablo 9’de gösterilmifltir (48). Trombolitik tedavinin ard›ndan standart heparin ile antiko-agülan tedaviye devam edilmelidir. rt-PA ve heparin birlikte kullan›lmaz, rt-PA’n›n hemen

Tablo 9. Akci¤er embolisinde trombolitik ilaçlar ve tedavi süreleri‹laç Yükleme Dozu ‹dame Doz SüreStreptokinaz 250 000 U 100 000 U/st 24 stUrokinaz 4400 U/kg 2200 U/kg/st 12 stDoku plazminojen aktivatörü (t-PA) 100 mg Yok 2 st

Tablo 10. Sekonder profilaksi için önerilen antikoagülan tedavi süreleri ve kan›t düzeyleriReversible risk ve ilk VTE ata¤› • En az 3 ay oral antikoagulan (1A)Idyopatik risk ve ilk VTE ata¤› • En az 6-12 ay(1A)

• Süresiz(2A)Risk faktörü:Kanser • Ilk 3-6 ay DMAH olmak üzere uzun süre (1A)

• Süresiz ya da kanser tedavi olana dekRisk faktörü: antifosfolipid antikorlar› yada • 12 ay (1C+)en az 2 trombofili birden • Süresiz (2C)Genetik risk ve ilk VTE ata¤› • 6-12 ay (1A)

• Süresiz (2C)Kan›tlanm›fl 2-3 VTE ata¤› • Süresiz (2A)


ard›ndan bafllanabilir. E¤er hasta trombolitk ilaç öncesinde heparin alm›fl ise aPTT kon-trolü yap›l›r ve aPTT 2’ nin alt›nda ise heparin infüzyonu (18 U/ kg/ saat) ile tedaviye de-vam edilir. Bollus heparin yap›lmamal›d›r.

Embolektomi

Antikoagülan ve trombolitik tedaviye yan›t al›nmayan ya da bu tedavilerin kontrindike ol-du¤u hemodinamik bozuklu¤u olan masif emboli olgular›nda embolektomi yap›lmal›d›r.Mortalitesi yüksek bir tedavidir (yaklafl›k olarak % 50). Pulmoner embolektomi cerrahi ola-rak veya p›ht›y› emebilen transvenöz kateterlerle yap›l›r. Tedavi baflar›s› s›n›rl›d›r.

Vena Kava ‹nferiyor Filtreleri

Vena kava inferiyor giriflimleri, büyük p›ht›lar›n dolaflmas›n› dolay›s› ile embolinin tekrar-lamas›n› önlemek amac› ile yap›l›r. Cerrahi olarak ya da transvenöz olarak yerlefltirilir. ‹n-dike oldu¤u durumlar:

• Hayat› tehdit eden masif emboli geçirmifl ve iyileflmekte olanlarda

• Antikoagülan kullan›m›n›n kontrindike oldu¤u durumlarda

• Yeterli t›psal tedavi s›ras›nda VTE tekrarlarsa

•Antikoagülan tedavinin komplikasyonlar nedeniyle kullan›lam›yorsa

Kaynaklar1. Khan GM, Palmer LB. Pulmonary embolism. In: Khan GM, Lynch JP eds. Pulmonary Diseases Di-

agnosis and Therapy.Baltimore:Williams and Wilkins 1997:585-601.2. Guintini C, Di Ricco G, ve ark. Epidemiology. Chest 1995; 107:3-9.3. Quinn D, Thompson BT ve ark. A prospective investigation of pulmonary embolism in women and-

men. JAMA 1992; 268:1689-96.4. JGG Ledingham , DJ Weatherall. Pulmonary embolism. In Weatherall DJ eds. Oxford Textbook of

Medicine. Oxford Medical Publications 1996:2522.5. Goldhaber SZ, Tapson V et al. A prospective registry of 5,451 patients with ultrasoun- confirmed

deep vein thrombosis Am J Cardiol 2004; 93:259-62.6. FraisseF, Holzapfel L et al. Nadroparine in the prevention of deep vein thrombosis in acute decom-

pensated COPD. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161:1109-14.7. Mispelaere D, Glerant JC, et al.Pulmonary embolism and sibilant types of COPD decompensations.

Rev Mal Respir 2002; 19:415-23.8. Tille-Leblond I, CH Marquette, et al. Pulmonary embolism in patiwnts with unexplained exacerbati-

on of COPD : Prevalence and risk factors. Ann Intern Med.2006; 144:390-6. 9. Winter JH, Buckler PW, et al. Frequency of venous thrombosis in patients with an exacerbation of

COPD. Thorax 1983; 38:605-8.10. American Thoracic Society. The diagnostic approach to acute VTE. COPD. Am J Respir Crit Care

Med 1999; 160:1043-66.11. Schonhofer B, Kohler D.Prevalence of DVT of the leg in patients with acute exacerbation of COPD.

Respiration 1998; 65:173-7.12. Ambrosetti M, WAgendo W et al. Prevelance and prevention of VTE in patients with acute exacer-

bation of COPD. Thrombosis Research 2003; 112:203-7.13. Erelel M, Cuhadaro¤lu C, Ece T, Arseven O. The frequency of deep venous thrombosis and pulmo-

nary embolus in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.Respir Med. 2002;96:515-8.

14. Groenewegwn KH, Schols AMWJ et al. Mortality and mortality-related factors after hospitalizationof COPD. Chest 2003; 124:459-67.


15. Zielinsky J MacNee W et al. Causes of death in COPD and chronic respiratory failure. Modaldi ArchChest Dis 1997; 52:43-7.

16. Neuhaus A, Bentz RR. Et al Pulmonary embolism in respiratory failure. Chest 1978;73(4):460-5. 17. Bell WR, Simon TL. The clinical features of submassive and massive pulmonary embolism. Am J

Med 1977; 62:355-60.18. Bell WR, Simon TL. Current status of pulmonary thromboembolic disease: pathophysiology, diag-

nosis, prevention and treatment. Am Heart J 1982; 103: 239-62.19. Manganelli D, Palla A, ve ark. The clinical features of pulmonary embolism. Chest 1995; 107:25-32.20. Bell WR, Simon TL. Clinical features of submassive and massive pulmonary embolism. Am Rev J

Med 1977; 62:355-60.21. Öngen G, Küçükusta AR, Yaman M ve ark. 35 emboli olgusunun retrospektif de¤erlendirilmesi. Ak-

ci¤er Hastal›klar› Kongre Kitab› 1990; 2:130.22. Stein PD, Terrin ML. Clinical, laboratory, roentgenenografic, and electrocardiographic findings in

patients with acute pulmonary embolism and no pre-existing cardiac pulmonary disease. Chest1991; 100:598-603.

23. Stein PD, Hull RD. Stategy for diagnosis of patients with suspected acute pulmonary embolism.Chest 1993; 103:1553-9.

24. Bounameaux H, C›raf›c› ve ark. Measurement of D-dimer in plasma as diagnostic aid in suspectedpulmonary embolism. Lancet 1991; 337:196-200.

25. Cvitanic O, Mario PL. Improved use of arterial blood gas analysis in suspected pulmonary embolism.Chest 1989; 95:48-51.

26. Erturan S, Öngen G, Küçükusta AR, Yaman M, Sözer K. Tromboembolik akci¤er hastal›¤›nda arterkan gazlar›n›n duyarl›l›¤›.Solunum 1991; 16:748-51.

27. Kelly MA, Carson JL ve ark. Diagnosing pulmonary embolism: New facts and strategies. Ann InternMed 1991; 114:300-6.

28. PIOPED investigators. The value of ventilation / perfusion scan in acute pulmonary embolism. JAMA 1990; 263:2753-9.

29. Hull RD, Rascop GE ve ark. Clinical validity of a nolmal perfusion lung scan in patients with suspec-ted pulmonary embolism. Chest 1990; 97:23-6.

30. Hull RD, Rascob GE. Low probability lung scan findings:a need for change. Ann Intern Med 1991;174:142.

31. Kucher N, Golhaber SZ. Recent advances in the diagnosis and treatment of pulmonary thromboem-bolism. ACC Current Journal Review 2003; 12:28-32.

32. Perrier A, Roy P, et al. Diagnosing pulmonary embolismin outpatients with clinical assessment, Ddimerand helicidal computed tomography: a multicenter management study. Am J Med 2004; 116: 291-9.

33. PIOPED II Study. N Engl J Med 2006.34. Meaney JFM, Weg JG ve ark. Diagnosis of pulmonary embolism with magnetic resonance angiog-

raphy. N Engl J Med 1997; 336:1422-7.35. Samama MM, Cohen AT, et al. A comparision of enoxaparine with placebo for the prevention of

VTE in acutely ill medical patients. N Engl J Med 1999; 341:739-800.36. Mismetti P, Laponte-Simitsidis.S, et al. Prevention of VTE in internal medicine with unfractionate he-

parin or LMWH: a meta-analysis of randomized clinical trials. Thrombosis Haemost 2000; 83:14-937. National Institudes of Health, National Heart Lung and Blood Inst. Global Initiative for COPD:Glo-

bal strategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. Bethesda,MD:NIH;April 2001NHLBI/WHO Workshop Report 2701.1.

38. Victor F Tapson The findings were presented at the XXIst ISTH Congress (International Society onThrombosis and Haemostasis) in Geneva, Switzerland, 2007.

39. Weitz IJ. Low molecular weight heparins. N Engl J Med 1997; 337:688-98.40. Hirsh J. Heparin . N Engl J Med 1991; 324:1565.41. Hirsh J ve ark. Heparin: mechnism of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring,

efficacy and safety. Chest 1995; 108:258-75.


42. Granger JB ve ark. Rebound increase in thrombin generation and activity after cessation of intrave-nous heparin in patients with acute coronary syndromes. Circulation 1995; 91:1929-35.

43. Hirsh J. Antithorombotic therapy in deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Am Heart J1992; 123:1115.

44. Hirsh J .The optimal duration of anticoagulant therapy for venous thrombosis. N Engl J Med 1995;332:1710.

45. Ginsberg JS, Hirsh J. Use of anticoagulants during pregnancy. Chest 1989; 95:156-160.46. Alexandra GG, ve ark. Low molecular weight heparins. Am Heart J 1998; 135:329-35.47. Hirsh J. Heparin and low-molecular weight heparin: Mechanisim of action pharmacokinetics, dosing

considrations, monitoring, efficacy, and safety. Chest 1998; 114:489-510.48. Guidelines on diagnosis and manegement of acute pulmonary embolism.Task Force Report. Eur He-

art J.2000; 21:1301-36.49. The seventh ACCPConference on Antithrombotic end Antithrombolytic Therapy:evidence-based

Guidelines. Chest 2004; 126:(3) Suppl. 50. Konstantinides S, ve ark. Association between thrombolitic treatment and the prognosis of hemody-

namically stable patients with major pulmonary embolism. Cilculation. 1997; 96:882-8.51. Michard F, Meyer G ve ark. Cardiorespiratory efficacy of thrombolitic therapy in acute massive pul-

monary embolism: Identification of predictive factors. Eur. Respir J; 1999; 13:610-5.52. Kanter DS,et al.Trombolytic therapy for pulmonary embolism.Chest 1997; 111:41.53. Mappet study. Goldhaber, Arch Intern Med 2005; 165:2197.54. Konstandinides, NEJM, 2002;347:1143-50.

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda (KOAH) pulmoner hipertansiyon (PH), s›k görülenkardiovasküler komplikasyondur. Hipoksiye sekonder PH geliflmesiyle zaman içinde sa¤ventrikül hipertrofisi ve/veya dilatasyonuyla, yetmezli¤iyle kronik korpulmonale geliflir(1,8,9,10,11,21).

Bu olgularda hipoksemi ve hiperkapnideki progressif kötüleflmeyle pulmoner arter bas›n-c›nda art›fllar olur. PH 1998 y›l›nda Evian’da Dünya Sa¤l›k Örgütü (WHO) taraf›ndan ta-n›mlan›p s›n›fland›r›lm›flt›r. 2003 y›l›nda yap›lan PH s›n›fland›r›lmas›nda; pulmoner vaskü-ler yata¤› ayn› flekilde etkileyen, buna ba¤l› benzer klinik, hemodinamik özellik gösterenfarkl› durumlar ayn› kategoride yer alacak flekilde modifiye edilmifltir. Bu tabloda KOAHGrup 3’de yer almaktad›r Tablo 1 (13,14,18,23).

Genç sa¤l›kl› bireylerde (< 50 yafl) ortalama PAB 10-15 mmHg aras›ndad›r. Yafl ile bir-likte PAB’da belirgin art›fllar izlenir, ortalama olarak her 10 y›lda 1 mmHg art›fl olmakta-d›r (12,13).

KOAH’da PH tan›m›: istirahatte ort.PAB’›n >20mmHg, egzersizde ort.PAB’›n >30mmHg olmas› ile tan›mlanm›flt›r. KOAH’da PH hastal›¤›n klinik seyrini sa¤ kal›m süresiniolumsuz etkiler. PH yavafl ilerleme göstermekte ve ço¤u kez hafif-orta derecede geliflmek-tedir. Stabil dönemlerde, istirahatte ço¤unlukla ort. PAB 20-35 mmHg’dir. Çal›flmalardaKOAH da PAB’›n 2 – 5 y›l sabit kald›¤› gösterilmifltir. A¤›r PH nadir görülmektedir.A¤›rKOAH’l›larda ort.PAB; sa¤l›kl› bireylerdeki istirahat ort.PAB’›n›n iki kat›d›r. Sistolik pul-moner arter bas›nc›, sistemik arter bas›nc›n›n diastolik düzeyine yükselir (13,14).

KOAH’da PH’›n insidans› ve prevelans› ile ilgili yeterli veri bulunmamakla birlikte; hasta-l›k derecesi farkl› olan olgularda yap›lan sa¤ kalp kateteri çal›flmalar›n›n sonuçlar›na göre(ort.PAB>20 mmHg-25 mmHg) % 20 - % 91 aras›nda de¤iflmektedir. Bunun nedeni de;farkl› serilerde sa¤ kalp kateteri yap›lan hasta say›s›n›n s›n›rl› olmas›d›r. Son y›llarda alter-natif tan› yöntemi ekokardiografi yap›lmakta ve sonuçlar› sa¤ kalp kateteriyle uyumlu bu-lunmaktad›r.

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA PULMONER

H‹PERTANS‹YON VE KORPULMONALE

Gülseren KARABIYIKO⁄LU

256

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Pulmoner Hipertansiyon ve Korpulmonale 257

KOAH; kronik korpulmonalenin en s›k sebebidir (%80 - %90). Kronik korpulmonale pre-velans›n› tahmin etmek güçtür. Prevelans, hipoksemi, hiperkapni, a¤›r hava yolu obstrük-siyonu ile artmaktad›r. FEV1<1 lt olan hastalar›n % 40’›nda, FEV1<0.6 lt olanlar›n ise %70’inde PH oldu¤u tahmin edilmektedir (11).

ABD’de y›lda 500000 KOAH olgusu atak nedeniyle hastaneye yat›r›lmakta ve bunlar›nço¤u yaflam›n› kaybetmektedir. Buna göre 2-6/1000 oran›nda pulmoner hipertansiyonve korpulmonale prevelans›ndan ve 1-3/10000 PH insidans›ndan söz edilmektedir. ‹ngil-tere’de FEV1<% 50 olan 60000 olguda PH’nin 2/3 oran›nda erkeklerde ve 50 yafl üs-tünde oldu¤u bildirilmifltir.

KOAH’da pulmoner hipertansiyon prekapiller tiptedir. Kardiak output (CO)’da artma ge-nellikle ataklarda görülür, stabil dönemlerde göz ard› edilebilir. Pulmoner kapiller wedgebas›nc› (PCWP) normal s›n›rlardad›r. Pulmoner vasküler rezistans (PVR) artmas› en önem-li özelliktir (21,22).

Anatomik sebepler pulmoner vasküler yata¤›n destrüksiyonuyla amfizemde kapiller yata-¤›n kesit alan›n›n azalmas›yla PVR’de artma, PH oluflur. PH ço¤u kez irreversibl özellikte-dir. Yine anfizemde büyük hava hapisleriyle, büllöz yap›lar›yla intratorasik bas›nc›n artma-s›yla sa¤ ventrikülün yükü artarak PH oluflur. Yer kaplayan hava hapislerinin kapiller ya-ta¤a bask› yapmas›yla PVR artmaktad›r. KOAH’da küçük pulmoner arter ve arteriollerintrombotik veya nontrombotik nedenlerle t›kanmas›ylada PVR artmaktad›r. Oluflan hiper-tansiyon kronik, tromboembolik pulmoner hipertansiyondur (KTEPH ) (11).

Tablo 2. KOAH’da PVR’ yi artt›ran nedenlerAnatomik:Pulmoner vasküler yata¤›n harabiyeti (obstrüksiyon ve/veya destrüksiyon.)

Fonksiyonel:- Alveoler hipoksi: Akut hipoksi (HPV), Kronik hipoksi: pulmoner vasküler yata¤›n yeniden yap›lanmas›- Hiperkapni ve asidoz:- Hipervolemi ve hiperviskozite- Mekanik sebepler

Tablo 1. KOAH la iliflkili PHT S›n›flamas›, 1998 Evian S›n›flamas›, WHO (World Health Organization) 22003Venedik Toplant›s›1998 Evian S›n›flamas› WHO (World Health Organization) 2003

Venedik Toplant›s› S›n›flamas›Solunum sistemi hastal›klar› ve / veya Solunum sistemi hastal›klar› ve veyahipoksemiyle iliflkili PHT hipoksemiyle iliflkili PHT

• Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› • Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›• ‹nterstisyel akci¤er hastal›¤› • ‹nterstisyel akci¤er hastal›¤›• Uyku bozukluklar› • Uyku bozukluklar›• Alveoler Hipoventilasyon Hastal›klar› • Alveoler Hipoventilasyon Hastal›klar›• Yüksek irtifada uzun süreli bulunmak • Yüksek irtifada uzun süreli bulunmak• Neonatal akci¤er hastal›¤› • Geliflimsel anomaliler• Alveoler-kapiller displazi

258 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Pulmoner Hipertansiyon ve Korpulmonale

Fonksiyonel sebeplerden PH oluflumunda en önemli neden alveol hipoksisidir. Hipoksikpulmoner vazokonstrüksiyon (HPV) oluflur. HPV için alveol oksijen parsiel bas›nc›n›n (PaO2) 55 - 60 mmHg alt›nda olmas› gerekir (15,16,17).

Akut alveol hipoksi en güçlü pulmoner vazokonstrüktördür. Küçük arter ve arteriollerdeHPV ile lokal ventilasyon perfüzyon iliflkisi düzenlenir. HPV, pulmoner kapiller perfüzyo-nu alveol ventilasyonuna adapte eder. Kötü ventile alanlardan perfüzyonu iyi ventile alan-lara kayd›r›r. Defans mekanizmas›d›r. Bu durumda V/Q uyumu düzeltilir. Gaz de¤ifliminikorumaya yönelik mekanizmad›r.

Kronik alveol hipoksisiyle oluflan yan›t, vasküler yeniden yap›lanmad›r (Vasküler remodel-ling). Pulmoner vasküler yatakta yap›sal de¤iflmeler oluflur. Kronik pulmoner vazokons-trüksiyonla pulmoner damarlar daral›r. Pulmoner arter duvarlar›nda müskülarizasyon geli-flir, media kal›nlafl›r. Küçük arterlerde intimada düz kas hücrelerinin longitudinal prolife-rasyonuyla düz kas hücre say›s› artar. Damar duvarlar›nda fibrinoid nekrozlar bulunan pul-moner vasküler remodelling oluflur (Resim 1).

Pulmoner vasküler endotelde kronik hipoksiyle hücre proliferasyonu vasoaktif mediatörle-rin ekspresyonunda, sal›n›mlar›nda de¤iflmeler oluflur. Pulmoner arter endotel fonksiyonbozuklu¤u geliflir. Vasküler endotelden sal›nan mediatörlerin antiinflamatuar ve antiproli-feratif etkileriyle damar duvar›ndaki de¤iflmeler oluflmaktad›r. Bu olgularda endotel kay-nakl› vazodilatasyon sa¤layan NOS ya da sal›n›m› yap›lamad›¤› için hipoksiye vazodilatas-yonla yan›t vermezler. Pulmoner vasküler yata¤›n yeniden yap›lanmas›nda endotelininesas role sahip oldu¤u ve endotel kaynakl› NO’nun pulmoner vasküler tonusu regüle etti-¤i hipotezi kabul görmüfltür. Pulmoner hipertansiyonlu KOAH’l› olgularda endotel nitrikoksit sentetaz (eNOS) azalm›flt›r. Endotel kaynakl› nitrik oksit (eNO) etkin vazodilatördür.Antiproliferatif etkilidir ve eNOS sentezler (24).

Anfizemli olgularda prostasiklin sentetaz ekspresyonu azalm›flt›r. KOAH’l›larda endotelin-1 (ET-1) sal›n›m› özellikle gece desatürasyon geliflti¤inde artar. ET-1 vazokonstrüktördür.Düz kas hücrelerine mitojenik etki yapar (25).

Orta dereceli KOAH’l› hastalarda müsküler pulmoner arterlerde vasküler endotelyalgrowth factor (VEGF) ekspresyonunun ve, reseptörlerinin (VEGFR-1) ve (VEGFR-2) eks-presyonunun artt›¤› gösterilmifltir (26,27).

Resim 1. KOAH’da pulmoner arterlerdekide¤iflmeler.


PH derecesiyle gen polimorfizminin uyumlu oldu¤u ve seretonin tafl›y›c›s›n›n (5-HTT) eks-presyonunun artt›¤› da gösterilmifltir. Pulmoner müsküler arterlerdeki de¤iflmeler, küçükhava yollar›ndaki inflamasyon, pulmoner arterlerde adventisya tabakas›ndaki inflamatuarhücre art›fl›n›n bulunuflu da vasküler remodelingde inflamasyonun rol oynad›¤›n› destekle-mektedir (28,29).

Hiperkapni - Asidemi birlikte PAB’a etkiler. Hiperkapni ve hidrojen iyon konsantrasyo-nuyla PAB aras›nda pozitif iliflki saptanm›flt›r. Asidozun pulmoner vazokonstrüktif etkisi hi-poksiyle sinerjiktir. Hipoksinin vazokonstrüksiyon yap›c› etkisini potansiyelize eder. KOAH’da asidoz renal kan ak›m›n› azaltarak s›v› retansiyonuna sebep olabilir. Ekstra se-lüler s›v›y› artt›rarak ödem oluflturabilir.

Hiperviskozite ve Hipervolemi KOAH’da hipoksemi ile oluflan polisitemide kan volümü veviskozite artar, PVR artar. Viskozite artmas›yla sa¤ ventrikül ön yükü artarak kronik trom-boemboliye e¤ilim artar. Tekrarlayan flebotomilerle PAB’›n azalmas› mümkün olur(40,41).

Mekanik Sebepler KOAH’da ekspirasyonda alveol bas›nc› artar ve arteriollere bask›ylaPVR artar. Pulmoner vasküler yatak fonksiyonel azalm›flt›r. Sonuçta pulmoner arter e¤ri-lerinde yükselip alçalmalar olur. Pulmoner arter e¤rilerinde inspirasyon ve ekspirasyondapulmoner arter sistolik bas›nç e¤rilerinde farklar oluflur. Bu özellik solunum varyasyonamplitüdüdür (SVA). SVA özellikle hava yollar›ndaki obstrüksiyonun derecesiyle iliflki gös-terir. SVA kronik bronflitik tipte belirgindir. Amfizemli olgularda alveol bas›nç art›fllar›, pul-moner arter e¤rilerinde sistole diastolik fark›n azalmas›na yol açar. Bu özellik de, pulmo-ner arter e¤rilerinde -yass›lma- fleklinde isimlendirilir. Ekspirasyonda oldukça belirgindir(fiekil 3) (31,32,33).

KOAH’da hiperkapni oluflmadan önce CO normal s›n›rlardad›r. ‹stirahatte PVR normalveya hafif yükselmifltir. Sabit yükle yap›lan egzersizde PAB, CO artar. Hastal›k ilerledi¤in-de istirahatte pulmoner hipertansiyon bulundu¤unda ort.PAB çok hafif yükselir. KO-AH’da egzersizde, uykuda, ataklarda PAB artmakta, sa¤ ventrikül ardyükü artmakta vesa¤ ventrikül yetmezli¤i geliflmektedir (34,35,36,37,38,42,48,49,50,51). Ort.PAB’›nh›zla 40 - 50 mmHg’ye yükselmesiyle sa¤ ventrikül akut dilate olur. Efl zamanl› CO, sis-temik kan bas›nc› düfler. Kronik bas›nç yüklenmesiyle sa¤ ventrikül duvar› kal›nlafl›r. KO-AH’da bu de¤iflmelerin ve PH oluflumunun süresi tam bilinmemektedir, PAB yavafl art-maktad›r. Bu nedenle PH, hafif-orta derecededir. PAB art›fl›yla sa¤ ventrikül dilate olur.Disastol-sistol sonu volümler artar, ejeksiyon fraksiyonu azal›r. Sa¤ ventrikül duvar› hiper-trofi olur, hipertrofiye sekonder sempatik sinir sistemi ve renin-anjiotensin-aldesteron sis-temi aktive olur. Sonuçta su ve tuz retansiyonuyla hipervolemi geliflir. Baz› olgularda dahemodinamik de¤iflmeler, PAB art›fl› olmaks›z›n ödem geliflebilir (fiekil 1).

A¤›r KOAH’da pulmoner hipertansiyonla; önce sa¤ ventrikül hipertrofisi, sonra yetersiz-li¤i oluflmaktad›r. PAB ve PVR’deki artma, sa¤ ventrikül ardyükünü artt›rarak; sa¤ ventri-kül ejeksiyon fraksiyonunun azalmas›na yol açarak; sa¤ ventrikül diastol sonucu bas›nc›n›nartmas›na, sa¤ ventrikül at›m hacminin düflmesine neden olur. PVR artt›kça sa¤ ventrikülduvar›ndaki miositlerin mitokondri say›s› ve yo¤unlu¤u artar, duvar gerilimi ve kontraktili-


tesi artarak sa¤ ventrikül hipertrofisi geliflir. Sa¤ ventrikül kütlesinin artmas›yla interventri-küler septum sola itilerek sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu azalt›r. Yap›lan çal›flmalar-da, sol ventrikül yetmezlik prevelans›n›n düflük oldu¤u (% 6) bildirilmifltir.

KOAH’da sa¤ ventrikül fonksiyon bozuklu¤u, kötü prognostik bulgudur. KOAH ve kor-pulmonaleli hastalar›n dört y›ll›k mortalite oranlar› % 73 bildirilmifltir. Yeni çal›flmalardaKOAH’l› hastalarda sa¤ ventrikül yetmezli¤i esas ölüm nedeni de¤ildir. S›k ölüm nedenikorpulmonaleye sekonder geliflen kalp yetmezli¤inden çok, solunum yetmezli¤inin prog-resif kötüleflmesidir.

KOAH’da pulmoner hipertansiyonun klinik de¤erlendirilmesinde semptomlarla pulmonerhipertansiyon tan›s› bafllang›çta güçtür. Nefes darl›¤›, yorgunluk, s›kl›kla bulunabilir. Peri-ferik ödem, her zaman, sa¤ kalp yetmezli¤inin sonucunda geliflmeyebilir. Fizik muayene-de kalp sesleri hiperinflasyon, hava hapsi nedeniyle yeterli de¤erlendirilemeyebilir. Ancak,PH ile iliflkili olarak ikinci kalp sesinin pulmonik komponentinde (S2)’de sertleflme olabil-mekte, triküspit (pansistolik) ve pulmoner odaklarda (erken diastolik) odaklarda kapaklar›nfonksiyonel yetersizli¤ine ba¤l› üfürüm duyulabilir. KOAH’l› hastalarda hiperinflasyon vekalbin rotasyonu nedeniyle oskültasyonda kardiak bulgular maskelenebilir. ‹lerlemifl kronikkorpulmonaleli hastalarda boyun ven dolgunlu¤u, hepatomegali, asit, periferik ve sakralödem bulunabilir.

fiekil 1. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda PH ve kor pulmonalenin patogenezi.

KOAH

Ventilasyon/perfüzyonuyumsuzlu¤u

Pulmoner vasküler yataktaazalma

Hiperinflasyon

Hipioksi Hiperkapnik asidozis Yeniden yap›lanma

Yeniden yap›lanma Pulmoner hipertansiyonBöbrekten tuz ve

su tutulumu

Korpulmonale

Sempatik sinir sistemiRenin-anjiotensin-Aldosteron sistemi

Artm›fl sol atriyal bas›nç

Artm›fl kardiyak output


KOAH’DA PULMORER H‹PERTANS‹YONDA VE KRON‹K KOR PULMONALEDE TANI YÖNTEMLER‹

KOAH’da eritrosit ve hematokrit de¤erleri artm›flt›r. Sekonder polistemi vard›r.

Arter kan gazlar›n›n günlük takipleri önerilmektedir. PaO2<50 – 55 mmHg, PaCO2>45 - 50mmHg’ olmas›; PH’nin öncüsü olabilir. Yap›lan çal›flmalarda ort. PAB ile PaO2 ve SaO2aras›nda negatif korelasyon, PH ile PaCO2 aras›nda pozitif korelasyon saptanm›flt›r.

Akci¤er fonksiyon testleri, KOAH’l› de¤erlendirmede çok önemli yöntemdir. Ort.PAB ileFEV1 aras›nda negatif korelasyon bulunmaktad›r. Pulmoner hemodinamik de¤iflmelerle,hava yollar› rezistans›yla iletkenli¤i aras›nda da iliflki vard›r.

Akci¤er radyografisi, KOAH’da PH, kronik korpulmonale bulunuflunda radyografi çok de-¤erli bir yöntemdir. Sa¤ inen pulmoner arter çap› (S‹PA), kardiomegali, kardiotorasikoranda artma, hilertorasik oranda artma, transhiler geniflleme de¤erlendirilmektedir. Sa¤ventrikül genifllemesiyle yan grafide retrosternal alan kapan›r. S‹PA 16 mm’yi geçerse; solpulmoner arter geniflli¤i 17 mm’yi geçerse pulmoner hipertansiyonun bulunuflu akla gel-melidir. (Resim 2).

Elektrokardiografi (EKG), KOAH’da PH ve kronik korpulmonale varl›¤›nda s›n›rl› katk›s›bulunmaktad›r. EKG bulgular›n›n özgüllü¤ü %86, duyarl›¤› %50dir. EKG’de hastal›¤›n geçdönemlerinde sa¤ aks deviasyonu, sa¤ atrium ve sa¤ ventrikül hipertrofisine ba¤l› örnek-ler oluflur. D››, D›››, aVF’de p pulmonale, S1,S2,S3 örne¤i, S1Q3 örne¤i, inkomplet sa¤dal blo¤u bulgular› bulunur. (fiekil 2).

Ekokardiografi (EKO), PH korpulmonalede tan›da ucuz, noninvasiv yöntemdir. Sa¤ kalpboflluklar›n›n sternum arkas›nda bulunmas› nedeniyle, KOAH’da havalanma ve solunum

Resim 2. KOAH’da PH ve korpulmonalede akci¤erradyografisi ve yan grafi

fiekil 2. KOAH’da, PH’de ve korpulmonalede EKG


varyasyonlar›yla EKO görüntüsü almak güçtür. EKO ile sistolik pulmoner arter bas›nc› öl-çümünden yararlan›l›r. Pulse-Doppler EKO, sa¤ ventrikül sistolik ejeksiyon ak›m›n› göster-mede de¤erlidir. Araflt›rmalarda, ort. PAB ile sa¤ ventrikül ejeksiyonunun en yüksek h›zaulaflma süresi (TPV) aras›nda negatif korelasyon saptanm›flt›r.

Radyonüklit görüntüleme yöntemleri, radyonüklit anjiografi, izotopik ventrikülografi, tal-yum 201 ile yap›lan miyokard sintigrafisinden yararlan›lmaktad›r. Radyonüklit tekniklerlesa¤ ventrikül görüntülenir, sa¤ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (RVEF) de¤erlendirilir. RVEFsa¤ ventrikül sistolik fonksiyonunun global indeksidir. Sa¤ ventrikül fonksiyonunda sa¤ventrikül ön yükü, ardyükü ve kontraktilite rol oynar. Ort. PAB, sa¤ ventrikül ardyükününbelirgin tan›mlay›c›s›d›r. RVEF<%40-%45olmas›, sa¤ ventrikül fonksiyonunu de¤erlendir-mede yard›mc› olur.

Pulmoner magnetik rezonans anjiografi, sa¤ ventrikül boyutlar›n›n ölçümünde kullan›l›r.KOAH’l› hastalarda sa¤ ventrikül boyutu; sa¤l›kl› kontrollere göre, daha büyüktür. Araflt›r-malarda sa¤ pulmoner arter çap›n›n 28 mm’den büyük olmas›, pulmoner hipertansiyoniçin prediktördür.

Sa¤ kalp kateterizasyonu, PH’nin tan›s›nda alt›n standart invazif yöntemdir. Olgular›n er-ken evrede saptanmas›nda, izlemlerinde, tedavinin de¤erlendirilmesinde objektif tekniktir.Sa¤ kalp kavite ve pulmoner dolafl›m bas›nçlar›; kolay uygulanabilen, emin, güvenilir, is-tenildi¤inde tekrarlanabilen, Grand-Jean yöntemine dayanan sa¤ kalp mikrokateteri ilesaptanabilir veya Swan-Ganz metoduyla de¤erlendirilebilir. PAB’daki de¤iflmeleri, SVA’dave yass›lmadaki özellikleri tan›mlamada kullan›l›r.

Kateterizasyon yap›l›rken; Akut vazodilatör test yap›l›r, PAB, CO, PVR ölçülür. Sa¤ kalpkateyeri KOAH’da PH ve korpulmonale de¤erlendirilmesinde rutin olarak önerilmemek-tedir. Deneyimli bireyler taraf›ndan yap›lmas› gerekmektedir (Resim 3).

Sa¤ kalp kateteri s›k s›k sa¤ yetmezlikgeliflen, EKO da a¤›r PH bulunan, akci¤er volümcerrahisi, akci¤ertransplantasyou düflünülenolgularda preoperatifdönemdeönerilmektedir.

KOAH’DA PH VE KRON‹K KOR PULMONALE TADAV‹

KOAH damortaliteninartmas›nda PHve kronik korpulmonale komplikasyonlar› önemli roloynar. KOAH tedavisi yan› s›ra bu komplikasyonlar›n oluflmas›n›n engellenmesi morbidi-te ve mortalite oranlar›n› azalt›r.Tedavide amaç akci¤er fonksiyonlar›n dakikay› durdur-mak, komplikasyonlar› engellemektir. Bronkodilatörler, antibiyotikler, kortikosteroidlerKOAH ataklar›n›n düzelmesine yard›mc› olabilir. Hipoksemiyle PAB, PVR azal›r (2,5,6).

fiekil 3. KOAH’da solunum varyasyon amplitüdü (a)ve yass›lma (b)


Oksijen Tedavisi

KOAH da PH oluflumunda esas önemli faktör alveol hipoksisidir.Akut alveol hipoksisi pul-moner vazokonstrüksiyon olufltururken, kronik alveol hipoksisi pulmoner vasküler yatak-ta de¤iflmeler yapar.KOAH da oksijen tedavisinin amac› doku hipoksisini, pulmoner he-modinami¤i düzeltmek, sa¤ ventrikül yetersizli¤inin fliddetini hafifletmek, sa¤ ventrikülfonksiyonlar›n› düzelterek korpulmonale oluflumunu geciktirmek, yaflam süresini ve kalite-sini artt›rmakt›r.Oksjen tedavisiyle parsiyel oksijen bas›nc›n› 60 mmHg ,oksijen satürasyo-nunu % 90 üzerinde tutmak hedeflenir.

KOAH da uzun süreli oksijen (USOT) verilmesi tavsiye edilmifltir (39).

Yap›lan çal›flmalarda USOT la PH nin progresyonunun yavafllad›¤›, PAB ›n azald›¤› an-cak normale inmedi¤i saptanm›flt›r.Çok merkezli MRC (Medical Resarch Council) çal›flma-s›nda enaz bir y›l süreyle günde 15 saattten fazla oksijen tedavisi alan olgularda PAB de-¤erinin sabit kald›¤›, oksijen almayan grupta PAB de¤erinin artt›¤› gösterilmifltir. NOTT(Nocturnal Oxygen Tr›al Treatment) çal›flmas›nda ise USOT u günde 18 saat alanlarla(grupI), sadece gece oksijen alan grup (grup II) karfl›laflt›r›lm›fl. I. grupta PAB, PVR , he-matokrit azalm›fl .Sa¤ ventrikül fonksiyonlar› düzelmifl (43,44). Çal›flmalar›n sonuçlar›nagöre KOAH da PO2 < 50-55 mmHg veya PO2 <55-60 mmHg, korpulmonale, poliste-mi varsa günde enaz 15 saat oksijen tedavisi verilmelidir.SaO2 yi %90 üzerinde tutacakflekilde %24-28 aral›¤›nda kontrollü oksijen tedavisi önerilmektedir.Hiperkapni ve asido-za dikkat edilmelidir.

Flebotomi

KOAH da hastal›k patogenezinde sekonder polisteminin bulunuflu önemlidir.Bu olgulardaflebotomi sonras› PAB ,PVR nin azald›¤›, sa¤ ventrikül ejeksiyon fraksiyonun artt›¤› gös-terilmifltir. Flebotomi hematokrit düzeyi> % 55 olan olgularda önerilmektedir.

Diüretikler

Diüretiklerin PH ve kronik korpulmonale komplikasyonu olan KOAH l› olgularda yeri tar-t›fl›lmaz. Sa¤ kalp yetmezli¤i varl›¤›nda kullan›l›r. Diüretikler gerekti¤i flekilde uygulanmaz-sa metabolik alkaloz, hipervolemi, hiperviskozite, afl›r› s›v› kayb› ve sa¤ ventikül dolum bo-zuklu¤u oluflabilir. Peryodik elektrolit düzeylerinin kontrolleriyle diüretikler verilmelidirler.Genellikle tedavide düflük doz furosemid (40mg/gün) tercih edilir, hastan›n ihtiyac›na gö-re doz artt›r›l›r. Gerekti¤inde potasyum ve/veya magnezyum deste¤i yap›lmal›d›r.

Resim 3. Sa¤ kalp mikrokateteri uygulan›m›


Digital

‹zole korpulmonalede digitalin etkinli¤i tart›flmal›d›r.Korpulmonaleli hastalarda sol ventri-kül yetmezli¤i, aritmisi olan olgularda(supraventiküler takikardi) verilebilir. Digital toksisteriski bulunmaktad›r. Özellikle hipoksemi bulunuflunda ve diüretiklere ba¤l› hipopotasemivarl›¤›nda dahada belirginleflir. Bu nedenlerle KOAH’l› korpulmonali olgularda sadeceyüksek ventrikül h›zlar›n› yavafllatmak için digital kullan›m› uygundur.

Bronkodilatör Tedavi

Beta agonistlerin bronkodilatasyon yap›c› etkileri yan›nda vazodilatatördürler. TeofillinPVR yi azalt›r ancak sa¤ ventrkül yetmezli¤i olan olgularda toksiste olas›l›¤› bulundu¤un-dan dikkatla kullan›lmal›d›r.

Antikuagülan Tedavi

A¤›r KOAH’l› olgularda sedanter yaflam venöz yetmezlik, sa¤ kalp boflluklar›nda dilatas-yon, kan ak›m›nda yavafllama tromboemboli riskini art›r›r. Antikoagülan ve antiagregantedavi tavsiye edilmifltir. Hastahanede yatan uzun süre immobilize olan olgularda profilak-tik heparin uygulan›r.

Vazodilatörler

KOAH da oluflan PH tedavi edilmeli mi? yoksa PH alt›nda yatan hastal›¤›n tedavisi yeter-li olurmu? sorular› sorulmal›d›r. KOAH’ta PH genellikle hafif bazen orta derecededir. Ha-fif tip PH’te tedavi gerekmez. Orta dereceli PH’de ataklarda PAB artar, sa¤ kalp yetmez-li¤i oluflur. Bu durumda tedavi KOAH ve PH ye yönelik yap›lmal›d›r. KOAH’ta PH varl›-¤› sa¤ kal›m›n k›salmas›d›r. Pulmoner vazodilatörler sa¤ ventrikül ardyükünü azaltarak COyu art›r›rlar. Böylece oksijen transportu ve doku oksijenasyonu artar, hastalarda semptom-lar azal›r. Sa¤ kal›m süreleri uzayabilir.

Pulmoner vazodilatörlerdan hiçbirisinin sistemik hipotansiyon olmadan vazodilatasyonusa¤lamad›¤› gösterilmifltir. Gaz de¤iflimi ve vantilasyon/perfüzyon oran› bozuldu¤u için kli-nik tablo dahada kötüleflmektedir.

KOAH ta pulmoner vazodilatörler nadiren kullan›lmaktad›r. Bugüne kadar KOAH’a ba¤-l› PH tedavisinde kullan›lmak üzere gelifltirilmifl spesifik bir vazodilatör bulunmamaktad›r.Akut dönemli PH de PAB s›n›rl› azalma gösterirken efl zamanl› CO da art›fl sa¤lanama-m›flt›r. Böylesine zay›f yan›t›n al›nmas›nda KOAH’l› vakalardaki pulmoner dolafl›m›n yeni-den yap›lanmas› etkindir. ‹deal vazodilatör PAB ve PVR yi %20 oran›nda azaltmal›, kar-diyak at›m hacmini art›rmal›, sistemik arter bas›nc›n› ve arteryal oksijen bas›nc›n› azaltma-mal› veya minimal düflürmelidir. Pratik uygulamada ise PAB de¤iflmez CO artar sistemikarter bas›nc› ve arter oksijenasyonu minimal azal›r.

KOAH l› olgularda kalsiyum kanal blokürleri kullan›lm›fl PAB da ve PVR de azalma COda artma akut dönemde oluflmufl. Bu ilaçlar HPV yi inhibe ederek V/Q uyumsuzlu¤unuart›rarak gaz de¤ifliminin bozulmas›na yol açt›klar› gösterilmifltir. KKB lerin uzun dönem(>6 ay) sonuçlar› beklenildi¤i gibi sonuç vermemifltir.

Son y›llarda KOAH a ba¤l› PH de nitrik oksit (NO) spesifik pulmoner vazodilatasyon ya-


p›c› etkisi ile gündeme gelmifltir. ‹nhalasyonla verilir. Doza ba¤l› olarak PAB azal›r. ‹yi ven-tile akci¤er alanlar›nda vazodilatasyon yapar. Yüksek dozda NO nun V/Q yu bozarak ok-sijen parsiyel bas›nc›n› azaltt›¤› bildirilmifltir. Oksijen ile birlikte NO uygulan›m›n›n pulmo-ner hemodinami¤i ve gaz de¤iflimini daha olumlu etkiledi¤i gösterilmifltir. Sonuçta NO ileyap›lan çal›flmalar›n sonuçlar› biri biri ile çeliflkilidir çünkü baz› çal›flmalarda da NO nunPAB de¤erini azaltt›l¤› oksijen parsiyel bas›nc›n› art›rd›¤› gözlenmifltir.

KOAH ta PH patogenezinde çok önemli olan endotel fonksiyon bozuklu¤una yönelik te-davilerin yak›n gelecekte seçilmifl hastalarda uygulanabilece¤i bildirilmektedir. Bu tedavi-ler; prostasiklin analoglar›n, endotelin resptör antagonistleri, fosfodiestaraz enzim inhibi-törleridir (47). Bu güne kadar intravenöz prostasiklilerin KOAH ta PH de kullan›m› bildi-rilmemifltir. Prostasiklinlerin uygulan›mlar›ndaki güçlük ve maliyetlerinin çok yüksek olufluetkin olabilir (?).

KOAH ta renin-anjiyotensin sisteminin aktive olmas›na ba¤l› su-tuz tutulumunun gösteril-mesinden sonra anjiotensin konverting enzim (ACE) inhibitörlerinin kullan›m› gündemegelmifltir. ACE inhibitörleri ile pulmoner vazodilatasyon ve su-tuz tutulumu engellenmekistenmifltir. Ancak henüz baflar›l› sonuçlar elde edilememifltir.

KOAH ta uzun sürede kullan›lacak olan vazodilatörler için ilerleyen y›llarda yap›lacak olanrandomize kontrollü çal›flmalara gereksinim vard›r.

Akci¤er Volümünü Azalt›c› Cerrahi (AVAC)

KOAH a ba¤l› PH de AVAC öncesi ve sonras› pulmoner hemodinami¤i de¤erlendiren ye-terli çal›flma bulunmamakla birlikte bu alandaki s›n›rl› çal›flmalar›n sonuçlar› biri biri ile çe-liflkilidir. A¤›r amfizemli olgular›n baz›lar›nda AVAC ›n faydal› oldu¤u gösterilmifltir. Cer-rahi öncesi olgular›n iyi de¤erlendirilmesi gerkir. Oswald-Mamoser ve Ark. AVAC sonra-s›nda PAB ›n de¤iflmedi¤ini ancak egzersizde azald›¤›n› göstermifllerdir. Egzersizde pulmo-ner mekaniklerdeki düzelme ile pulmoner kan ak›m›n›n düzelmesinin etkinli¤i ile aç›kla-m›fllard›r. Di¤er çal›flmalardada AVAC sonras›nda hastalar›n SFT, AKG lerinde düzelmeolmas›na ort. PAB ›n 35 mmHg den büyük olanlar›nda AVAC ›n uygun bir yöntem olma-yaca¤› vurgulanm›flt›r (30,45,46).

Transplantasyon

KOAH’l› PH’li, kronik korpulmonaneli son dönem hastalarda s›n›rl› gruplara akci¤ertransplantasyonu uygulanm›flt›r. Olgular hafif, orta dereceli PAB a sahiptiler. Tek veya ikitarafl› akci¤er transpfllantasyonu, kalp-akci¤er transplantasyonuna göre daha güvenli ola-rak gösterilmifltir. Tek akci¤er transplantasyonu sonras›nda hemodinamik parametrelerindüzeldi¤i gözlenmifltir. Befl y›l sa¤ kal›mla ilgili verilerde hastalar›n birinci y›lda %60’› , be-flinci y›lda %40 n›n yaflad›¤› gözlenmifl. Ölen olgulardaki ölüm nedenleri enfeksiyon, bron-fliolitis obliterans, kronik doku reddi oldu¤u bildirilmifl.

Prognoz

KOAH’ta PH ve korpulmonale oluflumu prognozu kötü etkiler. PAB’›n çok erken dönem-de de¤erlendirilmesi ve progresif artmalar›n›n takip edilmesi prognozda çok önemlidir.Özellikle a¤›r KOAH ta ileri yafl, bafllang›ç PAB yüksekli¤i, PH derecesi, kar›fl›k venöz kan-


daki oksijen saturasyonu, PVR, SVEDP, CO ve kronik korpulmonale bulgular›n›n varl›¤›önem tafl›maktad›r.

‹yi prognoz göstergeleri; bireyin 65 yafl alt›da oluflu, pulmoner hemodinami¤in normal ve-ya normale yak›n de¤erlerde bulunmas› ve korpulmonale bulgular›n›n bulunmay›fl› olaraksay›labilir. A¤›r KOAH ta yaflam süresi PH derecesi, PVR artmas› ve sa¤ ventrikül fonksi-yon bozuklu¤u ile iliflkilidir (19).

Kaynaklar1. Biernaki W, Flenley DC, Muir AI et all: Pulmonary Hypertension and rght ventricular function in pa-

tients with COPD. Chest 1998; 94:1169-742. Salvaterra CG, Rubin LJ: Investigation and management of pulmonary hypertension in COPD. Am

Rew Respir Dis 1993; 148: 1414-73. Klinger JR, Hill NS: Right ventricular disfunction in COPD. Chest 1991; 99:715-234. Marangoi,Skalvini S,Secehena M et al: Rightventricular dysfunction inCOLD.Eur respir J 1992;

5:438-435. Postma DS,ReesPJ :Management of stable COPD.Eur Respir Mon 1998; 7:247-636. Weitzenblum E ,Demendets M:Treatment of PH in COPD.Eur Respir.Mon 1998; 7:180-87. Vizza CD,Lynch JP,Ochoa LL et al:Right and left ventricular dysfunct›on in patients with severe pul-

monary disease. Chest 1998; 113:576-838. Karb›y›ko¤lu G :Pulmoner hipertansiyonda patogenez. Solunum 1998; 21:31-439. Karab›y›ko¤lu G:KOAH da pulmoner hemodinami.Tüb Toraks 1993; 41:17-32 10. Karab›y›ko¤lu G:Pulmoner hemodinami.Numano¤lu N. Kl›n›k solunum sistemi hastal›klar›. Ankara.

Ant›p A.fi. yay›nlar› 1997:218-22211. Karab›y›ko¤lu G:KOAH da PH: Umut S, Erdinç E. KOAH. Toraks K‹TAPLARI 2000:158-16612. Weitzenblum E: Chronic corpulmonale.Heart 2003; 89:225-3013. Fishman AP. Clinical classification of pulmonary hypertension. Clin Chest Med 2001; 22:385-91.14. Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, Gibbs S, Lebrec D,

Speich R, Beghetti M, Rich S, Fishman A. Clinical classification of pulmonary hypertension. J AmColl Cardiol. 2004; 16:43:5-12.

15. Weissmann N, Grimminger F, Olschewski A, Seeger W. Hypoxic pulmonary vasoconstriction: a mul-tifactorial response? Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2001; 281:314-7.

16. Hall D, Stewart D, Ward M. Oxygen Regulation of vasomotor tone. In: Hamid Q, Shannon J, Mar-tin J. Physiologic Basis of Respiratory Disease. Hamilton, Ontario: BC Dekker, 2005; 237-50.

17. Barberà JA, Peinado VI, Santos S. Pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disea-se. Eur Respir J 2003; 21: 892-905.

18. Weitzenblum E. Chronic cor pulmonale. Heart 2003; 89:225-30.19. Weitzenblum E, Hirth C, Ducolone A, Mirhom R, Rasaholinjanahary J, Ehrhart M. Prognostic value of

pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1981; 36:752-28.20. 8. Burrows B, Kettel LJ, Niden AH, Rabinowitz M, Diener CF. Patterns of cardiovascular dysfuncti-

on in chronic obstructive lung disease. N Engl J Med. 1972; 27; 286:912-8.21. Weitzenblum E, Sautegeau A, Ehrhart M, Mammoser M, Hirth C, Roegel E. Long-term course of pulmo-

nary arterial pressure in chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1984; 130:993-8.22. Kessler R, Faller M, Weitzenblum E, Chaouat A, Aykut A, Ducoloné A, Ehrhart M, Oswald-Mam-

moser M. Natural history of pulmonary hypertension in a series of 131 patients with chronic obs-tructive lung disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164:219-24.

23. Naeije R, Barbera JA. Pulmonary hypertension associated with COPD. Crit Care 2001; 5:586-9.24. Giaid A. Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients

pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333:214-21.


25. Lee JD, Taraseviciene - Stewart L, Keith R, Geraci MW, Voelkel NF.The expression of prostacyclinsynthase is decreased in the small pulmonary arteries from patients with emphysema. Chest 2005;128:575.

26. Santos S, Peinado VI, Ramirez J, Morales-Blanhir J, Bastos R, Roca J, Rodriguez-Roisin R, Barbe-ra JA. Enhanced expression of vascular endothelial growth factor in pulmonary arteries of smokersand patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med 2003;167(9):1250-6.

27. Kranenburg AR, de Boer WI, Alagappan VK, Sterk PJ, Sharma HS. Enhanced bronchial expressi-on of vascular endothelial growth factor and receptors (Flk-1 and Flt-1) in patients with chronic obs-tructive pulmonary disease.Thorax 2005; 60:106-13.

28. Eddahibi S, Chaouat A, Morrell N, Fadel E, Fuhrman C, Bugnet AS, Dartevelle P, Housset B, Ha-mon M, Weitzenblum E, Adnot S. Polymorphism of the serotonin transporter gene and pulmonaryhypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation 2003; 108:1839-44.

29. Peinado VI, Barbera JA, Ramirez J, Gomez FP, Roca J, Jover L, Gimferrer JM, Rodriguez-RoisinR. Endothelial dysfunction in pulmonary arteries of patients with mild COPD. Am J Physiol 1998;274:908-13.

30. Thabut G, Dauriat G, Stern JB, Logeart D, Levy A, Marash-Chahla R, Herve M. Pulmonary he-modynamics in advanced COPD candidates for lung volume reduction surgery and lung transplanta-tion. Chest 2005; 127:1531-6.

31. Oswald-Mammosser M, Apprill M, Bachez P, Ehrhart M, Weitzenblum E. Pulmonary hemodynamicsin chronic obstructive pulmonary disease of the emphysematous type. Respiration 1991; 58:304-10.

32. Stevens D, Sharma K, Szidon P, Rich S, McLaughlin V, Kesten S. Severe pulmonary hypertensionassociated with COPD. Ann Transplant 2000; 5:8-12.

33. Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, Schott R, Enache I, Ducolone A, Ehrhart M, Kessler R, Weit-zenblum E. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am J Res-pir Crit Care Med 2005; 172:189-94.

34. Fletcher EC, Luckett RA, Miller T, Fletcher JG. Exercise hemodynamics and gas exchange in pati-ents with chronic obstruction pulmonary disease, sleep desaturation, and a daytime PaO2 above 60mm Hg. Am Rev Respir Dis 1989; 140:1237-45.

35. Fletcher EC, Luckett RA, Goodnight-White S, Miller CC, Qian W, Costarangos-Galarza C. A double-blind trial of nocturnal supplemental oxygen for sleep desaturation in patients with chronic obstructivepulmonary disease and a daytime PaO2 above 60 mm Hg. Am Rev Respir Dis 1992; 145:1070-6.

36. Fletcher EC, Donner CF, Midgren B, Zielinski J, Levi-Valensi P, Braghiroli A, Rida Z, Miller CC.Survival in COPD patients with a daytime PaO2 greater than 60 mm Hg with and without noctur-nal oxyhemoglobin desaturation. Chest 1992; 101:649-55.

37. Chaouat A, Weitzenblum E, Kessler R, Charpentier C, Ehrhart M, Levi-Valensi P, Zielinski J, Dela-unois L, Cornudella R, Moutinho dos Santos J. Sleep-related O2 desaturation and daytime pulmo-nary haemodynamics in COPD patients with mild hypoxaemia.Eur Respir J 1997; 10:1730-5.

38. Chaouat A, Weitzenblum E, Kessler R, Charpentier C, Enrhart M, Schott R, Levi-Valensi P, Zielins-ki J, Delaunois L, Cornudella R, Moutinho dos Santos J. A randomized trial of nocturnal oxygen the-rapy in chronic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J 1999; 5:1002-8.

39. Zielinski J, Tobiasz M, Hawrylkiewicz I, Sliwinski P, Palasiewicz G. Effects of long-term oxygen therapyon pulmonary hemodynamics in COPD patients: a 6-year prospective study. Chest 1998; 113:65-70

40. MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Part One.Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:833-52.

41. MacNee W. Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease. Part two.Am J Respir Crit Care Med 1994; 150:1158-68.

42. Naeije R. Pulmonary hypertension and right heart failure in chronic obstructive pulmonary disease.Proc Am Thorac Soc 2005; 2:20-2.

43. Long term domiciliary oxygen therapy in chronic hypoxic cor pulmonale complicating chronicbronchitis and emphysema. Report of the Medical Research Council Working Party. Lancet 1981;28:681-5.


44. Continuous or nocturnal oxygen therapy in hypoxemic chronic obstructive lung disease: a clinical tri-al. Nocturnal Oxygen Therapy Trial Group. Ann Intern Med 1980 ;93(3):391-398.

45. Weg IL, Rossoff L, McKeon K, Michael Graver L, Scharf SM. Development of pulmonary hyperten-sion after lung volume reduction surgery. Am J Respir Crit Care Med 1999 ;159(2):552-556.

46. Oswald-Mammosser M, Kessler R, Massard G, Wihlm JM, Weitzenblum E, Lonsdorfer J. Effect oflung volume reduction surgery on gas exchange and pulmonary hemodynamics at rest and duringexercise. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1020-5.

47. Madden BP, Allenby M, Loke TK, Sheth A. A potential role for sildenafil in the management of pul-monary hypertension in patients with parenchymal lung disease. Vascul Pharmacol 2006; 44:372-6.

48. Sanner BM, Doberauer C, Konermann M, Sturm A, Zidek W. Pulmonary hypertension in patientswith obstructive sleep apnea syndrome. Arch Intern Med. 1997; 157:2483-7.

49. Hawrylkiewicz I, Sliwinski P, Gorecka D, Plywaczewski R, Zielinski J. Pulmonary haemodynamics inpatients with OSAS or an overlap syndrome. Monaldi Arch Chest Dis. 2004; 61:148-52.

50. Laks L, Lehrhaft B, Grunstein RR, Sullivan CE. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoe-a. Eur Respir J 1995; 8:537-41.

51. Kessler R, Chaouat A, Schinkewitch P, Faller M, Casel S, Krieger J, Weitzenblum E. The obesity-hypoventilation syndrome revisited: a prospective study of 34 consecutive cases. Chest. 2001;120:369-76.

Uyku s›ras›nda tüm sistemlerde oldu¤u gibi solunum siteminde de de¤ifliklikler olur. Solu-num sisteminde hipoventilasyon ve ventilasyon/perfüsyon dengesi de¤iflimi ön plandad›r.Kiflinin solunum sorunlar› yoksa bu de¤ifliklikler fizyolojik s›n›rlar içerisinde kal›r. Ancak so-lunum sorunu olan olgularda ve özellikle KOAH’l› olgularda uyku ciddi sorun yaratacakt›r.Uluslararas› Uyku Bozukluklar› S›n›flamas› ICSD-2’de KOAH’l› olgunun uyku sorunlar›:Medikal sorunlarda uykuya ba¤l› hipoventilasyon/hipoksi bafll›¤› ile ele al›nmaktad›r (1).

Bu bölümde uykuda solunumdaki de¤ifliklikler, bunun KOAH’l› olguya etkisi ve uyku so-runlar›n›n KOAH’l› olgudaki görünümü ele al›nacakt›r.

UYKUDA SOLUNUMSAL DE⁄‹fiKL‹KLER

Uyan›kl›k s›ras›nda istemli olarak soluk kontrolü sa¤lansa da bu otomatik kontrolün s›n›r-lar› ile k›s›tlanm›flt›r. Bilinçsiz konumda bile solunum bu otomatik etkinlikle sürer gider.Uykuda iken elde edilen solunum kay›tlar› bilinçsizlikten farkl›d›r. Üstelik kendi içinde tekdüze de¤ildir. Uykunun farkl› evrelerinde farkl› derinlik ve frekansta solunum kay›tlar› eldeedilir. Bu yüzden uykuda solunum ele al›n›rken REM (Rapid Eye Movement-H›zl› göz ha-reketleri uykusu) ve NREM (REM d›fl› uyku) ayr› ayr› de¤erlendirilmelidir.

Uyku s›ras›nda solunum mekani¤inde ve solunumu kontrol eden mekanizmalarda de¤iflik-likler olur.

Solunum merkezinin kimyasal, kortikal ve mekanik uyar›lara yan›t› uykuda azalm›flt›r (2).Kan›n karbondioksit içeri¤i beyin sap›ndaki solunum merkezlerini kontrol ederek düzenisa¤lar. Uykuda ve özellikle REM döneminde karbondioksite solunum merkezinin duyarl›-l›¤› azalm›flt›r. Uykuda ki hipoventilasyon sonras› kanda karbondiyoksit yükselmesi varkenbu durumun (duyarl›l›k azalmas›) nas›l ortaya ç›kt›¤› tart›flma yaratm›flt›r. Ancak unutulma-mal› ki solunum merkezi uyar›s› karbondioksitin do¤rudan de¤il pH üstünden yapt›¤› biruyar›d›r ve REM döneminde beyinin artan yerel kan ak›m›n›n solunumu kontrol eden çe-kirdeklerden kan› h›zla uzaklaflt›rarak sinir hücresi içinde pH’y› nötr tutar. Kanda hiperkar-bi olsa da REM de solunum merkezinde hiperkarbi yoktur. Bu durum REM de kan parsi-yel karbondiyoksit bas›nc›na olan azalm›fl duyarl›l›¤›n nedenidir. (2-4)

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄I ve UYKU

Ça¤lar ÇUHADARO⁄LU

269

270 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› ve Uyku

Merkezi dürtü azalmas›n›n yan›nda uykuda periferik kemoreseptörlerde de duyarl›l›k azal-mas› olur. Karotis cisimcikleri PaO2 de¤iflimine duyarl›d›r. Ancak bu duyarl›l›k uykuda cin-siyet fark› gösterir. REM de hipoksinin solunumu uyar›c› etkisi her iki cinste de azalm›flt›r.Ancak NREM uykuda erkek de azalm›fl solunum uyar›s› varken, kad›nda hipoksi NREM’deuyan›kl›kta ki kadar solunum merkezini uyarabilir (5,6).

Solunum iflini yapan uygulama yerlerinde de ( solunum kaslar› ve üst solunum yolu) mer-kezden gönderilen emirlere yan›tda yetersizlik vard›r ve bu REM döneminde artmaktad›r.Yetersiz yan›t solunum yolu mekani¤inde, uykuda 3 temel de¤iflikli¤e yol açar: Havayoludirenci artar, fonksiyonel reziduel kapasite (FRC) azal›r, ventilasyon-perfüsyon dengesi bo-zulur. Hava yolu direnci geceleri uyan›k olunsa da gündüze göre artm›flt›r. Uykuda bu di-renç art›fl›n›n daha da artt›¤› bilinir. Hava yolu direncinde ki art›fl üst hava yolundan bafl-lar. Uykuda üst solunum yolu kaslar› kapanma e¤ilimindedir. Uykuda FRC hafif azal›r, buazalman›n kas hipotonisine ve yat›fl nedeni ile diyafram›n poziyonunda ki de¤iflime ba¤l›oldu¤u öngörülmektedir. Yat›fl, diyafram pozisyon de¤iflikli¤i ve artm›fl direnç ventilasyon-perfüzyon dengesini de de¤ifltirmektedir. Uykuda özellikle REM döneminde artan kas hi-potonisi hipoventilasyona zemin haz›rlamaktad›r. Uykuda solunumun hemen hemen tümyükü diyaframdad›r. Yard›mc› solunum kaslar› ve üst solunum yolu kaslar› uykuda özelik-le REM döneminde solunum ifllevine katk›da bulunmazlar (7).

Özetle uykuda özellikle REM döneminde hipoventilasyon, hipoksi ve hiperkarbi e¤ilimivard›r (Tablo 1) .

KOAH’LI OLGUDA UYKU

Normal insan›n uykusunda hipoksi ve hiperkarbi e¤ilimi vard›r ve KOAH baflta olmak üze-re uyan›kken solunum sorunu olan olgularda klinik olarak önemli boyutlara ulaflarak has-tan›n mortalite ve morbiditesini belirleyebilecek hale gelir.

KOAH’l› olgu uykuya girerken normal olgulardan daha yorgun bir solunum kas›, artm›flbir solunum yolu direnci ve daha düflük bir parsiyel oksijen bas›nc› mevcuttur.

Hiperinflasyona ba¤l› olarak diyafram ifllevleri k›s›tlanm›flt›r. Yine artan hava yolu diren-ci ve azalm›fl parankimal elastikiyet nedeni ile diyafram yorgundur. KOAH’l› olgular bu ne-

denlerle yard›mc› solunum kaslar›n› fazlacakullan›rlar. S›rt üstü yat›fl nedeni ile diyaframifllevleri daha da zorlaflmaktad›r. S›rt üstü ya-t›flta yard›mc› solunum kaslar› da verimli ça-l›flamazlar. Uykuda yard›mc› solunum kasla-r›nda hipotoni olur. REM uykusunda bu çokdaha belirgindir. REM uyku sürecinde solu-numun tüm yükü diyaframdad›r. Yukar›daan›lan nedenlerle diyafragmada bu ifllevi ye-terince yerine getiremeyince uykuda ciddibir hipoventilasyon ortaya ç›kar. KOAH’l›olgularda özellikle REM döneminde ortayaç›kan bu hipoventilasyon, hipoksiye ve kar-bondioksit yükselmelerine neden olur. An-

Tablo 1. Uykuda ortaya ç›kan solunum ifllevide¤ifliklikleri ve sonuçlar›

- Azalm›fl solunum merkezi duyarl›l›¤› ( %20-50azal›r)- Solunum kaslar› hipotonisi- Artm›fl hava yolu direnci- Azalm›fl fonksiyonel rezidüel kapasite- De¤iflmifl ventilasyon –perfüzyon dengesi- Azalm›fl tidal volüm- Azalm›fl solunum say›s›- Azalm›fl ventilasyon ( 500-1500ml azal›r)- Artm›fl PaCO2 ( 2-8 mmHg) - Azalm›fl PaO2 ( 3-10 mmHg) - Azalm›fl SaO2 ( %2)

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› ve Uyku 271

cak hiperkarbisi ayn› düzeyde olan olgular›n uykuda farkl› fliddetlerde hipoksik olduklar›görülmüfltür. Yine uykuda hiperkarbi olmadan ortaya hipoksinin ç›kt›¤› küçük KOAH se-rilerinde gösterilmifltir. Bu durum göz önüne al›nd›¤›nda uykuda hipoventilasyon d›fl› ne-denlerin de etkili oldu¤u iddia edilmektedir. Bu nedenlerin bafl›nda de¤iflen ventilayon per-füzyon dengesi gelmektedir. KOAH’l› olguda bozulmufl ventilasyon perfüzyon dengesininuykuda yat›fl, hipotoni ve artm›fl hava yolu direnci nedeni ile daha da bozuldu¤u bildiril-mektedir (7,8).

Gündüz hipoksi düzeyi uykudaki hipoksiyi belirler. Oksihemoglobin disosiyasyon e¤risininsigmoid yap›s› göz önüne al›nd›¤›nda, Pa O2 99 mmHg olan bir olgunun % 2 lik bir oksijendesatürasyonu oldu¤unda parsiyel bas›nç çok de¤iflmezken Pa O2 si 70mmHg olan olgunun% 2 lik desatürasyonunda ortaya ç›kan parsiyel oksijen bas›nc› miktar› düflüflü çok fazlad›r.

Özetle KOAH’l› olguda REM’de daha belirgin olmak üzere patolojik boyutta hipoksi ve hi-perkarbi e¤ilimi vard›r.

KOAH’l› olguda uykuda di¤er kronik akci¤er hastal›klar›nda (ast›m, pulmoner fibrosiz…)oldu¤u gibi uyku kalitesi bozuktur. Bu hipoksi olmaks›z›n da görülür. Öksürük, sekresyon-lar, dispne… arousallara (uyanayazma) yol açar bunlar uykuyu bölerek olgunun uyku ya-p›s›n› bozar. KOAH tedavisinde kullan›lan ilaçlar›n tedavi edici etkileri bir yandan uyku ka-litesini artt›r›rken bir yandan da uyar›c› etki ile uyku bölünmelerine yol açabilir. Teofilin veuzun etkili beta 2 mimetik kullan›ma ba¤l› insomni (uykusuzluk) olgular› bildirilmifltir.

KOAH’l› Olguda uyku sorunlar›

KOAH’da ki solunumsal temelli uyku sorunlar› Uluslar aras› uyku bozukluklar› s›n›flamas›ICSD-2 de, önceki s›n›flamaya göre (ICSD-1) daha net olarak an›lm›flt›r. Burada uykuyaba¤l› hipoventilasyon ve hipoksi bafll›¤› alt›nda yer almaktad›r. ICSD-2 de, ilk s›n›flamadanfarkl› olarak sekonder uyku sorunlar› bafll›¤› olmad›¤›ndan, KOAH’l› olgunun uyku apne-si, insomnisi… ayr› bafll›klar alt›nda yer almaz. Her bir sorun kendine özgün bafll›k alt›ndayer al›r. Burada bu s›n›flaman›n ana fikri esas al›nm›flt›r. Ancak KOAH’l› olgudaki uykubozuklu¤u farkl›l›klar› sonuçlar› nedeni ile gözden geçirilmelidir.

KOAH’da uyku apne sendromu

KOAH’l› olgularda uyku apne sendromu görülme s›kl›¤›n› sorgulayan bir çok çal›flmadas›kl›¤›n toplumdan fazla oldu¤u gösterilmifltir (9). Üstelik KOAH’l› olgularda hipoksi dahaderin olmakta bu nedenle uyku apne sendromunun kardiyovasküler sonuçlar› daha erkenve fliddetli olarak ortaya ç›kmaktad›r.

Sadece satürasyon ölçümü ile uyku apne sendromu tan›s› koyma çabalar›nda KOAH ya-n›lt›c› olmaktad›r. KOAH da apneler olmaks›z›n ortaya ç›kan desatürasyonlar uyku apne-li hasta ile KOAH’l› hastan›n satürasyon izlemini benzer k›labilir. KOAH da REM döne-minde desatürasyon e¤ilimi gözlenir (7-9).

Bu ay›r›c› tan› zorlu¤u nedeni ile KOAH’l› olguda uyku apne sendromu flüphesi durumun-da k›s›tl› parametreli yöntemler yerine tam polisomnografi incelemesi ye¤lenmelidir. Uy-ku apneli olgularda tedavide CPAP ( Continous Positive Airway Pressure ) ye¤lenirkenKOAH varl›¤› halinde ekspiryum zorlu¤u göz önüne al›narak B‹PAP ( Bilevel-Positive Air-way Pressure) kullan›lmal›d›r.


Uyku hipoventilasyon sendromu

ICSD-2, uyku hipoventilasyon sendromu tan›m›n› içermektedir. Bu daha önce ki s›n›fla-mada ki obezite hipoventilasyon sendromunu da kapsayan ve klinik uygulamada kolayl›ksa¤layan bir tan›md›r. Uyku hipoventilasyon sendromu uyku s›ras›nda anormal PaCO2 ar-t›fllar›yla karakterizedir. PaCO2 deki yükselmeye hipoksemi de efllik eder. Solunum siste-mi sorununa iflaret eden az say›da yak›nmas› olan hastalar da uykuda ciddi hipoventilas-yon ataklar› gösterebilirler. Gece ortaya ç›kan solunum bozuklu¤unun düzeltilmesi gün içifonksiyonu da iyilefltirir. Riskli hastalarda bu olas›l›¤› akla getirmek tan›sal yaklafl›m›n enönemli aflamas›d›r. Tan› kriterleri Tablo 2’de verilmifltir. (1,11)

KOAH, gö¤üs deformiteleri, skolyoz, geçirilmifl hastal›k sekeli (tüberküloz, torakoplastivb.), nöromuskuler hastal›klar ve obezite uyku hipoventilasyonu için risk gruplar›d›r.

KOAH’l› olguda nokturnal desatürasyon

KOAH’l› olguda uyku apnesi olmaks›z›n da desatürasyonlar olabilir. Henüz uyku apnesiklinik bir durum olarak tan›mlanmam›fl iken 1960 ve 70 li y›llarda KOAH’l›n›n uykudakihipoksisi, buna ba¤l› kardiyak sorunlar ve hatta ölümler bildirilmifltir (11). Polisomnografi-nin kullan›m› ile uyku apnesi olmayan olgularda özellikle REM döneminde desatürasyon-lar›n görülmesi tan› ve tedavi konusunda tart›flma yaratm›flt›r. Gündüz 60 mmHg n›n üs-tünde PaO2 si olan olgularda gece desatürasyonlar› görülmektedir. ‹stanbul T›p Fakülte-sinde yap›lan bir çal›flmada PaO2’si 80 mmHg n›n alt›nda olan olgularda uykuda desatü-rasyon e¤iliminin fazla oldu¤u gösterilmifltir (12) . Uykuda desatürasyon için uzlafl›lm›fl birkriter yoktur. Araflt›rmalarda s›kl›kla uykunun % 10 nundan fazlas›nda yada 30 dakikadanfazla satürasyonun % 89 un alt›nda olmas› veya uykuda 5 dakika kesintisiz satürasyonun% 89 un alt›nda olmas› kriterleri kullan›l›r.

Uzlaflma olmayan bir di¤er konu sadece uykuda görülen hipokside oksijen tedavisi verilipverilmeyece¤idir. Bir grup yazar egzersizde veya uykuda hipoksi varsa di¤er durumlardahipoksi olmasa da oksijen tedavisi önermektedir (13,14).

Bilinen kriterlerle uzun dönem oksijen tedavisi alan olgularda uykuda verilecek oksijenmiktar›n›n da ayr›ca belirlenmesi gerekebilir. Bu olgular›n uyku satürasyon izlemleri süre-since oksijen desatürasyonlar› oluyorsa uykuda oksijen h›zlar›n›n art›r›lmas› önerilmelidir .

Tablo 2. Uyku Hipoventilasyon Sendromu

� Tan› kriterleri(A+B)• A) Afla¤›dakilerden en az birinin bulunmas›• 1) Kor pulmonale• 2) Pulmoner hipertansiyon• 3) Baflka bir nedenle aç›klanamayan gündüz afl›r› uyku e¤ilimi• 4) Eritrositozis• 5) Uyan›kl›kta hiperkapni (PaCO2 >45 mmHg)• B) Tüm gece al›nm›fl PSG kay›tlar›nda afla¤›dakilerden en az birinin bulunmas›• 1) Uyku s›ras›nda PaCO2 de uyan›kl›k de¤erlerine göre en az 10 mmHg yükselme

2) Uyku s›ras›nda apne ve hipopnelerle aç›klanamayan oksijen desatürasyonu


KOAH’da ‹nsomnia

KOAH’l› olgular birçok kronik hastal›kta oldu¤u gibi uykusuzluktan yak›n›rlar. Hastal›¤›nsemptomlar›, kullan›lan ilaçlar›n (örn: teofilin) yan etkileri ve hastal›¤a ba¤l› anksiyete uy-kusuzlu¤un önde gelen nedenleridir. KOAH’l› olgularda uykusuzluk için hipnotik kullan›m›s›kt›r. Antihistaminikler ve benzodiazepinler en s›k kullan›lan hipnotiklerdir. Ancak her iki-si ile de klinikte güvenle kullan›m›n› önerecek boyutta çal›flmalar yoktur. Benzodiazepinlerve benzodiazepin d›fl›-benzodiazepin reseptör agonistlerinin (Zolpidem, Zaleplon) solunu-mu deprese etme potansiyelleri vard›r. Yo¤un bak›m s›ras›nda ve sonras›nda ortaya ç›kaninsomni için melatonin kullan›m› umut vericidir. (15)

KOAH’l› olguda uyku sorunlar›n›n tan›s›

KOAH’l› olguda polisomnografi endikasyonlar›n› bildiren ayr› bir uzlafl› yay›nlanmam›flt›r.Bir çok yay›nda KOAH’l› olgudaki endikasyonlar›n normal populasyonla ayn› oldu¤u bil-dirilir. Ancak özel sorunlar› irdeleyen çal›flmalar gündüz hipoksemik de¤ilken ( PaO2>60mmHg) polisitemi, korpulmonale veya nöropsikolojik sorunlar› olan olgulara nokturnal ok-simetri yada olanakl› ise polisomnografi yap›lmas›n› önerirler. (7,8,15,16)

KOAH’l› olguda standart polisomnografi esas olsa da bu olgularda End Tidal CO2 ölçümüyararl› olacakt›r. Ancak teknik bir sorun halen sürmektedir. Bu ölçümü yapan ayg›tlardatatmin edici standarta ulafl›lamam›flt›r.

KOAH’LI OLGUDA UYKU SORUNLARININ TEDAV‹S‹

Nokturnal Oksijen Tedavisi

‹zole nokturnal hipoksemi KOAH’l› olgularda uzlafl›ya var›lacak kadar çok araflt›r›lmam›flt›r.Gündüz hipoksemik olmayan ancak uykuda satürasyonu % 88 alt›na düflen olgularda pulmo-ner hipertansiyon riskinin artabilece¤i, uyku kalitesinin bozulaca¤› bildirilmifltir. Bu olgularauykuda oksijen verilerek sorunlar›n düzeltilebilece¤ini gösteren çal›flmalar vard›r. (17,18)

Bugün yayg›n olarak uzun dönem oksijen tedavisi alan olgulara uykuda da oksijen kullan›-m›n›n devam etmesinin önerilmesidir. “Uykuda uyan›kl›k s›ras›nda ki ak›m ile mi yoksaartt›r›larak m› oksijen verilmelidir?” sorusuna uzun dönem oksijen kullan›m›na yönelik ilkçok merkezli çal›flma uykuda ak›m 1lt/dakika artt›r›lmal›d›r yan›t›n› vermektedir. Bu günki e¤ilim uzun dönem oksijen kullananlarda uykuda oksijen titrasyonunun yap›lmas› yö-nündedir. Bunun için oksimetre takibi ve sabah ilk uyand›¤›nda kan gaz› kontrolü ile re-tansiyonun kontrolüdür. KOAH’l› olgularda san›lan›n aksine pratikte oksijen verilmesineba¤l› karbondioksit retansiyonu s›k de¤ildir (19,20).

Uykuda noninvazif mekanik ventilasyon ve KOAH:

KOAH’l› olguda uyku apne sendromu yada uykuda hipoventilasyon varl›¤›nda uykudaNIMV uygulanmas› üzerinde bir tart›flma yoktur. Uzun dönem oksijen alan olgularda uy-kuda hiperkarbi saptand›¤›nda NIMV uygulamas›n›n bafllamas› önerilir. Bunun d›fl›ndaKOAH’l› olguda uykuda NIMV kullan›lmas› tart›flmal›d›r.

2005 y›l›nda Kuzey Amerika’da yay›nlanan uzlafl› raporu Tablo 3 de verilmifltir. Buradauykuda saptanan hiperkarbi NIMV tedavisi için bir endikasyon olarak görülmektedir.


Uyku apne sendromunda olan olgularda s›kl›kla CPAP (Continous Positive Airway Pres-sure) kullan›lmaktad›r. ‹nspiryum s›ras›nda ekspiryuma göre daha fazla bas›nç uygulananPAP moduna B‹PAP, B›level PAP yada VIPAP denilmektedir. BIPAP bir ticari firmaya aitisimdir, ancak dünya t›bb›nda al›fl›lm›fl bir terim olarak kullan›lmaktad›r. Ekspiryum zorlu-¤u olan KOAH’l› olgularda CPAP modu s›kl›kla kullan›lamamaktad›r. Bu olgularda BIPAPmodu ye¤lenir. (21,22)

KOAH’l› olguda uykuda solunum sorunu saptand›¤›nda tedavi yaklafl›m› di¤er uyku apne-lilerden farkl›d›r. Uyku apne sendromu, a¤›r olmayan olgularda cerrahi tedavi bir seçenek-ken, KOAH’l› olgularda uyku apne sendromu için cerrahi tedavi ye¤lenmez. Olgularda BI-PAP kullan›m› ilk tercihdir. Ülkemizde 2007 y›l›nda hala geçerli olan mevzuat gere¤i ol-gulara polisomnografi alt›nda CPAP modunda titrasyon bafllanmal›d›r. Solunum sorunlar›ve desatürsayonlar kontrol alt›na al›namazsa - ki pratik uygulamada CPAP modu yetersizkalmaktad›r- IPAP/EPAP aras› en az 4 mBar olmak üzere BIPAP moduna geçilir. Solu-num olaylar›n› kontrolde EPAP, apnesiz(hipopnesiz) desatürasyonlar› kontrolde IPAP ar-t›fl› yap›larak titrasyon yap›lmaktad›r. IPAP de¤erleri 18-20 mbar’a ulaflmas›na ra¤mendesatürasyonlar sürüyorsa yada solunum olaylar›n›n çözüldü¤ü bas›nçlarda satürasyon de-¤eri % 88 alt›nda kal›yorsa BIPAP’ a oksijen eklenebilir.

Kaynaklar 1. American Academy of Sleep Medicine. International classification of sleep disorders, 2nd edition,

pocket version: Diagnostic and coding manual. Westchester, Illinois: American Academy of SleepMedicine, 2006.

2. Krimsky WR, Leiter JC. Physiology of breathing and respiratory control during sleep. Semin RespirCrit Care Med. 2005; 26:5-12.

3. Rist KE, Daubenspeck JA, McGovern JF. Effects of non-REM sleep upon respiratory drive and therespiratory pump in humans. Respir Physiol 1986;63:241-56.

4. Joseph V, Pequignot JM, Van Reeth O. Neurochemical perspectives on the control of breathing du-ring sleep. Respir Physiol Neurobiol 2002; 130:253-63

5. Berthon-Jones M, Sullivan CE. Ventilatory and arousal responses to hypoxia in sleeping humans. AmRev Respir Dis 1982; 125:632-9

6. Douglas NJ, White DP, Weil JV, et al. Hypoxic ventilatory response decreases during sleep in nor-mal men. Am Rev Respir Dis 1982; 125:286-9

7. Weitzenblum E, Chaouat A Sleep and chronic obstructive pulmonary disease Sleep Medicine Revi-ews 2004; 8:281-94

8. Mohsenin V Sleep in Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Sleep and Respiration; Editor in Chi-ef, Lynch JP, ; Guest Editors, Lee-Chiong Jr. TL , Collop NA, Seminars in Respiratory and CriticalCare Medicine 2005,26:1

9. McNicholas WT. Impact of sleep in COPD. Chest. 2000; 117:48-53.10. Casey KR, Cantillo KO, Brown LK Sleep-related hypoventilation/hypoxemic syndromes. Chest.

2007; 131:1936-48.

Tablo 3. A¤›r KOAH’l› da non invazif mekanik ventilasyon uygulamas›

Optimal tedaviye ra¤men süren KOAH semptomlar›Uyku apnenin ekarte edilmesi (Uyku apne varl›¤›nda uygulama kesin)PaCO2 > 55mmHgPaCO2 50-54 mm Hg ise uykuda hipoventilasyonun gösterilmesi (uykuda 5 dakikadan fazla satürasyonun<%89 un alt›nda olmas›)


11. Douglas NJ, Calverley PM, Leggett RJ, Brash HM, Flenley DC, Brezinova V. Transient hypoxaemi-a during sleep in chronic bronchitis and emphysema. Lancet. 1979; 1:1-4.

12. C. A. Sen, Ç. Cuhadaroglu, O. Arseven, N. Aydemir, H. Issever, M. Erelel, E. Kiyan Predictors ofnocturnal hypoxaemia in COPD patients with arterial oxygen tensions above 60 mmHg. AnnualCongress of European Respiratory Society Eur Respir J;14 ( Supp.30):342s, Berlin,2001

13. Calverley PMA, Brezinova V, Douglas NJ, Catterall JR, Flenley DC. The effect of oxygenation onsleep quality in chronic bronchitis ans emphysema. Am Rev Respir Dis 1982; 126:206-10.

14. Chaouat A, Weitzenblum E, Kessler R, et al. A randomized trial of nocturnal oxygen therapy in chro-nic obstructive pulmonary disease patients. Eur Respir J 1999; 14:1002-8

15. Kutty K. Sleep and chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med. 2004; 10:104-12.16. Bhullar S, Phillips B. Sleep in COPD patients. COPD. 2005; 2:355-61.17. Fletcher EC; Miller J; Divine GW; Fletcher JG; Miller T Nocturnal oxyhemoglobin desaturation in

COPD patients with arterial oxygen tensions above 60 mm Hg. Chest 1987; 92:604-8.18. Tiep B, Carter R. Long-term supplemental oxygen therapy Uptodate 15.3, 2006 Sep. Ulafl›m:

http://www.utdol.com/utd/content19. Kearley R, Wynne JW, Block AJ, et al. The effect of low flow oxygen on sleep-disordered breathing

and oxygen desaturation. A study of patients with chronic obstructive lung disease. Chest 1980;78:682-5

20. Wynne JW, Block AJ, Hunt LA, et al. Disordered breathing and oxygen desaturation during daytimenaps. Johns Hopkins Med J 1978; 143:3-7

21. Karasulu L, Cuhadaroglu C, Uykuda Solunum Bozukluklar›n›n Tedavisinde Pozitif Hava Yolu Bas›n-c› Titrasyonu Dispne 2007; 2:19-25

22. Gonzalez MM, Parreira WF, Rodenstein DO. Non-invasive ventilation and sleep. Sleep Med Rev2002; 6 29-44.

Dispne ve kas güçsüzlü¤ü, kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) n›n iki önemli kliniközelli¤idir. Bunlar, progresif olarak, hastalar›n günlük yaflam aktivitelerinin ve yaflam kali-telerinin azalmas›na yol açar. Pulmoner rehabilitasyon (PR) programlar›n›n primer amac›ise hastalar›n semptomlar›n› azaltmak, egzersiz toleranslar›n› artt›rmak, dolay›s›yla yaflamkalitelerini iyilefltirmektir. PR programlar› hastalar›n bireysel gereksinimlerine uygun ola-rak düzenlenirler. PR programlar› solunum kontrol teknikleri, gö¤üs fizyoterapisi, alt eks-tremite kas egzersizleri, solunum kas egzersizleri, üst ekstremite kas egzersizleri, meflguli-yet tedavileri, e¤itim, psikososyal destek ve beslenme deste¤i gibi de¤iflik yaklafl›mlar› içe-rir. PR programlar›n›n sonuçlar›n›n de¤erlendirilmesinde solunum fonksiyon testleri yeter-siz kalmaktad›r. Ayr›ca KOAH hastalar›nda FEV1 düzeyi ile egzersiz kapasitesi korelasyongöstermemektedir. PR’nun yararlar›n›n saptanmas›nda egzersiz testleri, dispne indekslerive yaflam kalitesi indeksleri daha kullan›fll› ölçümlerdir.

PULMONER REHAB‹L‹TASYONUN TANIMLANMASI

Pulmoner rehabilitasyon “akci¤er hastal›¤› olan bireyin toplumdaki fonksiyonlar›n› ve ba-¤›ms›zl›¤›n› kendi maksimal düzeyinde tutmak amac›yla, mültidisipliner bir yaklafl›mla kifli-ye ve ailesine yöneltilen çok boyutlu ve sürekli bir hizmettir” biçiminde tan›mlanabilir (1).Amerikan Toraks Derne¤i (ATS) ve Avrupa Solunum Derne¤i (ERS) nin yeni yay›nlad›¤›raporda (2) ise Pulmoner rehabilitasyon flöyle tan›mlanm›flt›r: “Pulmoner rehabilitasyon,semptomatik olan ve günlük yaflam aktivitesi azalm›fl kronik solunum sistemi hastalar› için,kan›ta dayal›, mültidisipliner ve kapsaml› bir giriflimdir. PR, semptomlar› azaltmak, solu-num fonksiyonlar›n› en uygun düzeyde tutmak ve sistemik bulgular› stabilize etmek veyageri çevirmek suretiyle sa¤l›k giderlerini azaltmak üzere, hastan›n bireysel tedavilerine en-tegre edilerek planlan›r”.

HASTA SEÇ‹M KR‹TERLER‹

PR’nun baflar›l› olmas› için uygun hastay› saptamak önemlidir. Sonuçlar› etkileyen faktör-ler: yafl, beslenme durumu, solunumsal defektin derecesi ve hastan›n komplians›d›r. PR ençok KOAH hastalar›na uygulanmaktad›r. PR un KOAH hastalar›ndaki yararlar› hakk›ndakan›tlar ço¤almaktad›r. Koroner arter hastal›¤› ve hipertansiyon gibi komorbid hastal›klar

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA REHAB‹L‹TASYON

Müzeyyen ERK

276

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Rehabilitasyon 277

olsa bile, kontrol alt›nda olmak kofluluyla, hastalar›n kondisyonuna uyan bireysel egzersizprogramlar› uygulanabilmektedir. Bafllang›çta ciddi bir de¤erlendirme ve mutlaka egzersiztesti yap›lmal›d›r. Egzersiz, rehabilitasyonun temel yaklafl›mlar›ndan birisidir ve hariç tut-ma kriterlerinin bafl›nda egzersiz yapamamak gelir (2).

PR uygulanan ve yararlanan KOAH d›fl› hastalar daha küçük bir grubu oluflturur. Bunlargenellikle ast›m, nöromüsküler hastal›klar, kistik fibrozis, toraks cerrahisi ve abdominalcerrahi giriflimlerin öncesi ve sonras›, akci¤er transplantasyonu olgular›d›r (3).

PR için hemen tek kontrendikasyon hastan›n komplians›n›n olmamas› ve isteksiz olmas›-d›r. Ancak yine de hastalarda PR’u engelleyen baz› sorunlar var olabilir: Efllik eden hasta-l›klar, sigara faktörü, PR merkezine uzakta yaflamak, konuflulan dili bilmemek, iflitme so-runu, alg›lama bozukluklar›, çok düflkün olmak veya sosyal koflullar PR programlar›na ka-t›lmay› engelleyebilir. Bunlar aras›nda sigara içen hastalar›n egzersiz program›na al›n›pal›nmamas› tart›flmal› bir konudur (3,4).

1. Yafl faktörü: Yafll› KOAH hastalar›nda baz› nedenlerle PR’un etkinli¤i az olabilir. Bugrupta kronik kalp yetmezli¤i, artrit, kanser gibi, efllik eden ve kifliyi daha güçsüz k›lan has-tal›klar s›kt›r. Uzun süredir ilaç kullan›yor olmakla ilgili yan etkiler, e¤itim sorunu, aile deste-¤inin olmamas› ve motivasyon eksikli¤i yafll› grupta daha fazla görülebilir. Önceki y›llarda 70yafl üzerindeki hastalar baz› programlara dâhil edilmiyorlard›. Ancak son y›llarda ileri yafl›nPR programlar›n›n baflar›s›n› s›n›rlamayaca¤› kabul edilmektedir. Özellikle ilaçlar ve inhalas-yon teknikleri konusunda e¤itim vermek, bronkodilatörlerin etkinli¤ini artt›rmaktad›r. Koope-re edebildikleri takdirde, egzersiz e¤itimi de yararl› olmaktad›r (2,5,6).

2. Beslenme durumu: KOAH hastalar›nda özellikle a¤›r KOAH evresinde beslenme so-runlar› vard›r. Beslenme bozuklu¤u ve hastal›¤›n sistemik etkiler ile kilo kayb› olmaktad›r.Beslenme durumu kötü olan hastalar›n egzersiz kapasitesi düflüktür. KOAH hastalar›nda,vücut kütle indeksi (VK‹, kg/m2) ile egzersiz kapasitesi aras›nda (7), ayn› flekilde VK‹ veya¤s›z VK‹ ile mortalite aras›nda anlaml› bir korelasyon vard›r (8,9).

3. Akci¤er hasar›n›n fliddeti: Akci¤erdeki hasar›n fliddeti, hastalar›n PR konusundakimotivasyon ve komplians›n› olumsuz etkiler. Ayr›ca a¤›r ve çok a¤›r KOAH hastalar› fizik-sel kapasite aç›s›ndan çok zay›f düzeyde olduklar› için PR programlar›na kat›lmalar› zor-dur. Oysa orta dereceli KOAH hastalar› motivasyon ve fiziksel kapasite aç›s›ndan daha iyidurumdad›r. Akci¤er hasar›n›n derecesi spirometrik muayene ile anlafl›labilir, Ancak FEV1

ile egzersiz kapasitesi aras›ndaki korelasyon zay›ft›r. Ayr›ca FEV1, egzersiz s›ras›nda olu-flacak hipoksemi hakk›nda bir ön fikir vermez, bu nedenle ayr›ca arter kan gaz› ve satü-rasyon de¤erlerini bilmek ve izlemek gerekir (10).

4. Rehabilitasyon program›na uyum: De¤iflik nedenlerle hastalar rehabilitasyon prog-ram›na ba¤l› kalmakta zorlanabilirler. Bu konuyu ayd›nlatan fazla çal›flma olmamakla birlik-te, Goldstein ve arkadafllar›n›n bir prospektif çal›flmas›nda, 129 seçilmifl KOAH hastas›n›n%29 unun pulmoner rehabilitasyon program›na kat›lmay› reddetti¤i bildirilmifltir (4).

PULMONER REHAB‹L‹TASYONUN KOMPONENTLER‹

Yukar›daki kriterlere göre seçilmifl hastalara uygulanabilecek PR yaklafl›mlar› afla¤›da aç›k-lanm›flt›r:

278 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Rehabilitasyon

1. Kontrollü solunum teknikleri

Bu teknikler solunum ifllevinin koordinasyonunu sa¤larlar. Büzük dudak solunumu vediyafragmatik solunum teknikleri olmak üzere iki gruptan oluflur. Bu tekniklerin ama-c› dispne hissini azaltmak, solunum kaslar›n›n etkinli¤ini artt›rmak, ekspirasyon ak›m h›z›-n› artt›rmak, solunum iflini azaltmak, vantilasyonun ve oksijenasyonun iyileflmesine katk›sa¤lamakt›r. Bu manevralar daha çok akut olaylarda kullan›l›r ve KOAH da kronik süreç-teki etkileri bilinmemektedir.

Büzük dudak solunumunda, dudaklar yar› aç›k durumda iken yavafl ve derin ekspirasyonmanevras› yap›l›r. Böylece hava yollar›n›n kollaps› önlenir. Bu flekilde oksijenizasyondaanlaml› düzelme meydana gelebilir. Ayr›ca aksesuar kaslar yerine diyafram etkin flekildekullan›lm›fl olur. Egzersiz s›ras›nda büzük dudak solunumu yapmak dispne hissini azalt›rAktif ekspirasyon ile diyafram›n geometrisi iyileflir (11,12).

Diyafragmatik solunumda, inspirasyon s›ras›nda hastalar kar›n duvar›n› d›fla hareket etti-rir, böylece üst kostalar›n hareketi azal›r. Amaç gö¤üs duvar› hareketini ve vantilasyonunda¤›l›m›n› iyilefltirmektir.

2. Gö¤üs fizyoterapisi (Bronfliyal hijyen teknikleri)

Gö¤üs fizyoterapisi, solunum yollar›ndaki yo¤un sekresyonun temizlenmesi dolay›s›yla ha-va yolu direncinin azalmas› amac›yla tasarlanm›fl bir grup tekniktir. Bunlar toraks duvar›-n›n perküsyonu ve vibrasyonu, öksürük manevralar›, zorlu ekspirasyon teknikleri ve pos-türal drenajd›r. Bronfllarda mukus drenaj›n›n sa¤lanmas› hem vantilasyonun düzelmesineyard›mc› olur, hem de solunum yolu infeksiyonlar›n›n s›kl›¤›n› azalt›r. Bu grup yaklafl›mlarhastanedeki KOAH hastalar› için gereklidir. Preoperatif haz›rl›k veya postoperatif komp-likasyonlar›n önlenmesi amac›yla uygulan›rlar. Hastane d›fl›ndaki koflullarda ise, afl›r› bal-gam ç›karan kistik fibrozis, kronik bronflit veya bronflektazili hastalarda uygulamak yararl›olur (1,2).

3. Egzersiz e¤itimi

Egzersiz e¤itimi PR’nun temel ö¤esidir. Egzersiz e¤itimi mevcut akci¤er bozuklu¤unda her-hangi bir de¤ifliklik yapmaz, fakat hastan›n dispne hissi ve di¤er semptomlar› azal›r ve fi-zik gücü artar. fiekil 1 de görüldü¤ü gibi, KOAH ›n optimal farmakolojik tedavisine egzer-siz e¤itimi eklendi¤inde dispne daha da azal›r ve egzersize dayan›kl›l›k artar.

Dispne (Borg skalas›)

Çok fliddetli 7

fiiddetli 5

Biraz fliddetli 4

Orta dereceli 3

Çok hafif 1

Yak›nmas›z 01614121086420

Egzersize dayan›kl›l›k (dak)

BronkodilatörlerOksijen tedavisi

Hafif 2

6

fiekil 1. Egzersiz e¤itimi dispneyi azalt›r ve egzersizekapasitesini artt›r›r (Literatür 25 den adapteedilmifltir)

Egzersiz e¤itimi


KOAH da dispne, fiziksel aktivite k›s›tl›l›¤›, kas güçsüzlü¤ü ve yaflam kalitesi azalmas› ara-s›nda bir k›s›r döngü vard›r. Bu döngü a¤›r KOAH evresinde çok belirgindir. Hastalar› eg-zersiz s›ras›nda k›s›tlayan dispne ve yorgunluktur. Bu iki semptomun nedeni; solunum me-kaniklerinde bozukluk, gaz de¤iflim anormalli¤i, periferik kas disfonksiyonu, kardiyovaskü-ler sorunlard›r. Bunlardan birkaç› genellikle kombine olmufltur. Anksiyete ve depresyonsemptomlar›n alg›lanmas›n› olumsuz etkiler. Alevlenmeler semptomlar›n ve fizik kapasite-nin kötüleflmesine yol açar. Alevlenme tedavisi sonras›, hastaya egzersiz e¤itimi bafllamakiçin uygun bir dönemdir. Egzersiz e¤itiminin temel amac› bu döngüyü k›rarak hastalar›n fi-ziksel aktivitesini, buna ba¤l› olarak da yaflam kalitelerini artt›rmakt›r (13,14). Egzersizprogramlar› hastan›n bireysel sorunlar› göz önüne al›narak planlan›r. Egzersiz programla-r› sayesinde hastan›n günlük yaflamdaki egzersizleri yapmaya hevesi artar, morali düzelir,semptomlar› azal›r, kardiyovasküler fonksiyonlar› düzelir. Egzersiz programlar› uygulan›r-ken hasta optimal medikal tedavisini almal›, oksijen tedavisi varsa yürütülmeli, komorbidhastal›klar tedavi edilmelidir. Egzersiz e¤itiminden önce, hastan›n uyumunu ve zorland›¤›konular› anlamak, egzersizin güvenilirli¤ini anlamak ve sonuçta egzersizi reçetelendirmekiçin kapsaml› bir kardiyopulmoner egzersiz testi uygulanmal›d›r (2,15).

Egzersiz e¤itiminin süresi ve s›kl›¤›

Minimum sure hakk›nda kesin bir bilgi yoktur. Haftada 2 veya 3 kez ve 4 hafta boyuncayap›lan egzersizin etkileri 8 hafta yap›lana göre daha az olmufltur. Benzer flekilde 20 se-ansl›k kapsaml› bir egzersiz program› 10 seansl›k programdan çok daha etkin olmufltur.Sonuç olarak optimal fizyolojik etkiyi elde etmek için, haftada en az üç kez ve gözlem al-t›nda yap›lmal›d›r. Egzersiz programlar›n›n s›n›rl› olmas› nedeniyle, etkinli¤i kan›tlanmam›flolmakla birlikte, haftada 2 kez gözlem alt›nda ve 1 kez ev koflullar›nda yap›lmas› mümkünolabilmektedir. Haftada sadece 1 kez gözlem alt›nda yap›lan egzersizler etkin olmamakta-d›r (1,2,15).

Egzersizin fliddeti

Düflük fliddetteki egzersizlerden yarar elde edilmekle birlikte, yüksek fliddetteki egzersizler-den daha fazla fizyolojik yarar sa¤lanmaktad›r. Ancak hastal›¤›n a¤›rl›¤›, komorbid hasta-l›klar›n varl›¤›, semptomlar ve motivasyon durumuna göre bireysel olarak modifiye edilme-leri gerekmektedir.

Sa¤l›kl› kiflilerde yüksek fliddette egzersiz kanda laktat seviyesinin artt›¤› düzey olarak ta-n›mlan›r. Sa¤l›kl› kiflilerde genellikle egzersizin dozu (veya fliddeti) için maksimal kalp h›z›-n›n %60 ila 90’›, yada maksimal oksijen tüketiminin % 50 ila 80’i hedeflenir. Bu düzey20 ila 45 dakika sürdürülür ve haftada 3 ila 4 kez tekrarlan›r. Bu fliddetteki bir egzersiz,genellikle anaerobik efli¤in alt›ndad›r ve sa¤l›kl› kiflilerde kardiyak fonksiyonlar› iyilefltirir,periferik kaslar›n fizyolojik adaptasyonunu sa¤lar ve egzersiz performans›n› artt›r›r.

KOAH hastalar›nda, egzersiz s›ras›nda anaerobik metabolizma ve erken laktik asidoz gö-rülür (14), (fiekil 2). Yak›n zamana kadar, KOAH veya benzeri kronik ve a¤›r düzeyde ak-ci¤er hastal›klar›nda vantilasyon miktar›n›n, fizyolojik adaptasyon için gerekli aerobik eg-zersiz düzeyine imkân vermeyece¤i düflünülürdü. Eski y›llardaki çal›flmalarda, egzersizindozu, maksimal ifl yükü düzeyinin bir hayli alt›nda idi. Son y›llarda, yüksek egzersiz sevi-


yesinde (maksimal egzersiz düzeyinin %60’›), düflük egzersiz düzeyine göre (%30) daha bü-yük iyileflmeler elde edilebilece¤i gösterilmifltir (2,15).

Klinik pratikte, egzersiz yükünü ayarlamak için semptom skorlar› da kullan›labilir. Örne-¤in, 4 ila 6 düzeyindeki Borg skoru veya yorgunluk, uygun bir hedef olabilir. Benzer fle-kilde, kalp vurum h›z› egzersizin fliddetini saptamak için hedef olarak seçilebilir (1,2).

Egzersiz e¤itimi için hedeflenen kas gruplar›

Pulmoner rehabilitasyon amaçl› egzersiz programlar› geleneksel olarak alt ekstremitelereyöneliktir. Ancak üst ekstremite ve solunum kaslar›na yönelik egzersiz programlar› damevcuttur. Hastan›n gereksinimleri göz önüne al›narak program yap›l›r.

a. Alt ekstremite kas egzersizi

Egzersiz e¤itimi yürüme veya bisiklet ve yürüme band› gibi araçlardan yararlanarak yap›-l›r. Daha nadir olarak basamak ç›kma yöntemi kullan›lmaktad›r. KOAH hastalar›n›n opti-mal medikal kontrolü sa¤lanmadan uygulanmamal›d›r. Bu e¤itim için hasta seçerken has-talar›n egzersiz testleri yap›lm›fl olmal›d›r. Ayr›ca fonksiyonel bozuklu¤un derecesi hasta-n›n yafl› ve motivasyon derecesi göz önünde tutulmal›d›r.

Alt ekstremite egzersiz e¤itimi alm›fl hastalar›n egzersiz kapasitesi artar, zamanl› yürümemesafeleri ço¤al›r ve submaksimal egzersizlere dayan›kl›l›klar› artar. Ayn› zamanda yaflamkaliteleri iyileflir. Tüm bunlar›n yan› s›ra, son y›llarda yap›lan randomize kontrollü çal›flma-larda egzersiz e¤itimi alan hastalarda hospitalizasyon sürelerinin azald›¤›, alevlenme say›-lar›n›n azald›¤› gösterilmifltir.(1,2,13,14,15,16 ).

Alt ekstremite egzersiz programlar›n›n ço¤u hastanede yürütülür. Son y›llarda, seçilmiflhastalarda, ev koflullar›nda yürütülebilen egzersiz programlar› tan›mlanm›flt›r (17). Hasta-lara uygulanacak optimal egzersiz uygulamas›n›n fliddeti ve süresi merkezlere göre de¤iflik-lik göstermektedir. De¤iflik merkezlerde KOAH hastalar›nda ço¤u egzersiz program› 20ila 30 dakika ve haftada 2 ila 5 kez fleklinde planlanmaktad›r.

b. Solunum kas egzersizi

Nörolojik kas hastal›klar›, malnutrisyon, restriktif akci¤er hastal›klar› ve toraks içi gaz vo-lümünün art›fl› (hiperinflasyon) gibi koflullar solunum kaslar›n› olumsuz etkiler. Solunum

10

8

6

4

2

0

NormalKOAH

Lakt

ik a

sit

(nm

ol/L

)

1.0 2.0 3.0

fiekil 2. KOAH hastalar›nda egzersiz s›ras›nda laktikasidoz ve oksijen tüketimi iliflkisi (Literatür 14’denadapte edilmifltir)

Oksijen Tüketimi


kaslar›n›n egzersizi, bunlar›n gücü ve dayan›kl›l›¤›n› artt›r›r. Solunum kas egzersizlerinin,KOAH l› hastalarda günlük yaflam aktivitelerine katk›s› tart›flmal›d›r. Bir meta analiz çal›fl-mas›nda solunum kas egzersizlerinin KOAH hastalar›na yarar›n›n minimal oldu¤u belirtil-mifltir (18). Solunum kas egzersizi, diyafram hareketlerini k›s›tlayan yüksek spinal kord tu-tulmalar›nda, abdominal ve toraks cerrahisi öncesi ve sonras›nda, vantilasyon deste¤ininsonland›r›lmas› sürecinde (weaning) yararl› olmaktad›r. Bu grup egzersiz solunum kaslar›veya lifleri hasarl› olan hastalara uygulanmamal›d›r (19).

c. Üst ekstremite egzersizi

Egzersiz e¤itimi programlar›n›n ço¤u alt ekstremitelere yöneliktir. Ancak Günlük yaflam-daki aktivitelerin ço¤u üst ekstremiteleri ilgilendirir. KOAH’l› hastalar giyinme, banyo, ki-flisel bak›m gibi eylemlerde, üst ekstremiteleri kullan›rken zahmet çekerler. Belirli bir yükkarfl›s›nda üst ekremiteler, alt ekstremitelere göre daha fazla enerji ve dolay›s›yla daha faz-la vantilasyon ihtiyac› gerektirir. Özellikle yafll› kiflilerde, flahsi bak›m ile ilgili küçük hare-ketlerde bile artan enerji ve vantilasyon gereksinimi karfl›lanamaz ve bunun sonucundafonksiyonel k›s›tlanma bafl gösterir. Bu nedenlerle üst ekstremitelerin performans›n› artt›r-maya yönelik kas egzersizleri tasarlanm›flt›r. Gerekli hastalarda PR programlar›na konul-mal›d›r. Efor dispnesi olan KOAH hastalar›nda, kistik fibroziste, cerrahi sonras› özellikleakci¤er transplantasyonu cerrahisi sonras›nda PR programlar›na üst ekstremite egzersizieklenmesi önerilmektedir. Alt ekstremite egzersizi programlar›na, üst ektremite egzersiz-leri eklendi¤inde KOAH hastalar›nda dispne ve yaflam kalitesi düzeylerinde anlaml› de¤i-fliklikler olaca¤› kan›tlanm›flt›r (20,21).

4. Meflguliyet tedavisi

Akci¤er hastal›¤›na ba¤l› maluliyet ve ifl gücü kayb› nedenlerinin bafl›nda KOAH bulun-maktad›r. Meflguliyet tedavisinin amac›, hastalara daha az enerji harcayarak ve daha azsemptom art›fl›na neden olarak ifllerini yapabilmelerini veya baflka alanlarda yarat›c› olma-lar›n› ö¤retmektir. Henüz emekli olmam›fl hastalar veya hobileri ile meflgul olmak isteyenhastalar bu programlara al›nmaktad›r (22).

5. E¤itim ve kendine bak›m

Hastan›n kendine bakabilmesi ve hastal›¤›n› idame edebilmesi için gerekli bilgilerin kendi-sine aktar›lmas› gerekir. Oksijen tedavisi, sigaran›n b›rak›lmas›, beslenme, egzersiz e¤iti-mi, ilaçlar ve sa¤l›¤› koruma konular›nda hastalar e¤itilmelidir. E¤itimde hasta kadar aile-si de hedef al›nmal›d›r. Bu konuda hasta kitaplar› ve broflürler yararl› olmaktad›r. Hastaegzersiz programlar›n› sürdürme ve günlük aktivitelerini artt›rma konusunda cesaretlendi-rilmelidir. E¤itim ve egzersiz program› birlikte uygulan›rsa, tek bafl›na e¤itimden daha ya-rarl› olmaktad›r. E¤itim programlar›n›n hastane baflvurular›n› ve sa¤l›k giderlerini azaltt›¤›kan›tlanm›flt›r (4,23,24).

6. Psikososyal destek

KOAH hastalar›nda anksiyete, depresyon veya kendine sayg› duymama problemlerine s›krastlan›r. Bu bulgular, fiziksel güçsüzlükle birlikte hastalar›n sosyal aktivasyonlardan soyut-lanmalar›na neden olur. Dispne hissi azalan ve rehabilitasyon programlar›na kat›lan has-


talarda psikolojik sorunlar düzelebilir. Hastalar›n korkular› azal›r ve özgüvenlerini, yenidenkazanabilirler. E¤itim, rölaksasyon teknikleri ve kontrollü solunum tekniklerini içeren re-habilitasyon programlar›, anksiyetenin azalmas›nda psikoterapiye göre daha etkin olmak-tad›r. Dispneye ba¤l› gerginlik ve anksiyetesi olanlarda kas egzersizleri de yararl› olmakta-d›r (25,26).

7. Beslenme programlar›

A¤›r KOAH hastalar›n›n bir k›sm›nda görülen erime hastal›¤›n sistemik kaslar›n tutulmas›ile ilgilidir. Ancak, KOAH da kötü beslenmenin de kilo kayb›na katk›s› vard›r. Hastalarda-ki bu erime kas güçsüzlü¤ünün artmas›na, infeksiyon riskinin artmas›na, dolay›s›yla paran-kimde ilave bozukluklara ve vantilasyonun kötüleflmesine yol açar. Sonuç olarak hastala-r›n vücut kompozisyonu bozulur. Vücut kütle indeksi (VK‹, Kg/m2) ve ya¤s›z vücut kütleindeksi (YVK‹/Kg/m2) azal›r. VK‹ ve YVK‹ azald›kça, mortalite riski artar (9,27). Baz› has-talarda var olan obezite de istenmeyen bir durumdur. KOAH hastalar›nda kötü beslenme-nin düzeltilmesi gerekir (28,29).

KL‹N‹K VE F‹ZYOLOJ‹K DE⁄ERLEND‹RME YÖNTEMLER‹

PR programlar›na bafllarken hastan›n do¤ru de¤erlendirilmesi flartt›r. ‹lk ad›mda hastan›nt›bbi hikâyesi, fizyolojik problemleri ve gereksinimleri kaydedilir. Efllik eden di¤er hasta-l›klar, nörolojik sorunlar ve hastan›n tedaviye komplians› de¤erlendirilir. Laboratuar öl-çümleri olarak solunum fonksiyon testleri, egzersiz testleri, arter kan gazlar›, gö¤üs rönt-geni, EKG, biyokimya de¤erleri bilinmelidir. Egzersiz tolerans› azalmas›n›n mekanizmas›-n› anlamak, egzersizi reçetelendirmek, oksijen ihtiyac›n› saptamak ve egzersiz e¤itimi ko-nusunda bir kontrendikasyon olup olmad›¤›n› anlamak için kardiyopulmoner egzersiztestleri yap›l›r.

Rehabilitasyon programlar› tamamland›ktan sonra, semptom kontrolü, günlük aktivasyon-lar, egzersiz performans›, yaflam kalitesi de¤ifliklikleri araflt›r›lmal›d›r.

Bu kavramlar› ifade etmek için pek çok ölçüm arac› mevcuttur. Bunlar, dispne indeksleri,alan testleri ile egzersiz performans› ölçümü ve sa¤l›¤a iliflkin yaflam kalitesi anketleridir.Ölçüm yöntemleri ve özellikleri afla¤›da belirtilmifltir (2,15,24).

Semptomlar›n de¤erlendirilmesi

Hastan›n PR dan yararlanmas› beklenen iki ana semptom dispne ve yorgunluktur. Busemptomlar sübjektiftir. ‹ki flekilde de¤erlendirilir. “Real time” de¤erlendirilme, test an›n-da hastan›n ne kadar dispne veya yorgunlu¤u oldu¤unu sorgular. Borg skalas› ve vizüelanalog skala bu amaçla ve rehabilitasyon öncesinde ve sonras›nda kullan›l›rlar. Semptom-lar sorgulaman›n bir di¤er yolu, anketler arac›l›¤› ile semptomlar›n an›msat›lmas›d›r. Baz›anketler dispnenin fliddetinin iflaretlenmesini, baz›lar› ise aktivite ile ilgili dispneyi sorgular.Rehabilitasyonu de¤erlendirmek için seçilen ankette göz önüne al›nmas› gereken konularflunlard›r:

1. Anketi doldurmak için gerekli zaman2. Anketi hastan›n doldurup doldurmayaca¤›3. Skorlaman›n karmafl›k olup olmamas›


Akci¤er fonksiyon testleri

Akci¤er bozuklu¤unun derecesini ifade eder. Statik ve dinamik akci¤er volümleri temel öl-çümlerdir. Difüzyon kapasitesi, hava yolu direnci, solunum kaslar›n›n gücü ve dayan›kl›l›-¤› da ilaveten ölçülebilir. KOAH da rehabilitasyonun de¤erlendirilmesinde, solunum fonk-siyonlar›n›n yeri k›s›tl›d›r. Hava yolu obstrüksiyonunun derecesi ile hastan›n egzersiz kapa-sitesi zay›f iliflki gösterir. Pulmoner vasküler hastal›klar, difüzyon bozuklu¤u ve sistemik kasgüçsüzlü¤ü bu iliflkiyi olumsuz etkiler. Kas güçsüzlü¤üne neden olan faktörler KOAH ›n sis-temik etkileri, malnütrisyon, hareketsizlik ve ilaçlar (kortikosteroid) d›r. Sonuç olarak solu-num fonksiyon testleri PR nun yararlar›n› göstermekte yeterli de¤ildir (30,31).

Solunum kas fonksiyonlar›

KOAH l› hastalarda, pre ve post operatif de¤erlendirmede ve nörolojik kas hastal›klar›n-da, PR programlar›n›n reçetelendirilmesi ve sonuçlar›n›n de¤erlendirilmesinde solunumkas fonksiyonlar›n›n ölçülmesi gereklidir. Bu ölçümlere en dolays›z yaklafl›m MIP (maksi-mal inspiratuvar bas›nç) ve MEP (maksimal ekspiratuvar bas›nç) d›r. Hasta kapal› hava yo-luna karfl› maksimal efor ile inspirasyon ve ekspirasyon eforu yaparken a¤›zda ölçülen ba-s›nçlard›r (32,33,34).

Periferik kas fonksiyonlar›

KOAH da sistemik etkiler, kronik inaktivite, psikolojik faktörler, steroid miyopatisi ve ilaçetkileri iskelet kas fonksiyonlar›n› azalt›r. KOAH tedavisinde akci¤er kadar periferik kas-larda göz önüne al›nmal›d›r. PR programlar›, periferik kas gücü ölçülmeden bafllat›lmama-l›d›r. ‹zokinetik egzersiz s›ras›nda bacak kaslar›n›n maksimal fleksiyon ve ekstansiyon ha-reketi genel kas performans›n› ölçmek için kullan›l›r. Yafl, cinsiyet ve kondisyon durumuile kas performans› aras›nda korelasyon vard›r (1,2).

Performans›n de¤erlendirilmesi

Rehabilitasyonun önemli amaçlar›ndan biri hastay› günlük yaflam aktiviteleri konusundacesaretlendirmektir. Hastan›n fonksiyonel performans› artsa bile, bunu günlük yaflam ak-tivitelerine yönlendirmeyebilir. Aktivite art›fl› direkt gözlem ile veya hastaya sorularak de-¤erlendirilebilir. Fakat bu yollarla olay› standardize etmek mümkün olmaz. Laboratuvar ko-flullar› d›fl›nda aktiviteyi de¤erlendirmenin di¤er bir yolu aktivite monitörü (veya hareket)detektörüdür. Bunlar›n ad›m sayan basit tipleri veya 3 planda hareketi kaydeden geliflmifltipleri mevcuttur (2).

Egzersiz kapasitesinin ölçülmesi

Egzersiz kapasitesi de¤iflik flekillerde ölçülebilir. Bunlar alan testleri, aktivite monitörü ve-ya kardiyopulmoner egzersiz testleridir (1,2,15).

Alan testlerini uygulamak kolay ve avantajl›d›r. Rehabilitasyon etkilerini de¤erlendirmedekullan›fll› testlerdir. 6 dakika yürüme testi veya shuttle yürüme testi (mekik testi) en s›k kul-lan›lan alan testleridir. Her ikiside yürüme mesafesini ölçer. Alt› dakika yürüme testinin de-¤iflkenli¤i fazlad›r. De¤iflkenli¤i azaltmak için standardizasyon rehberlerinin ilkelerine uy-gun olarak yap›lmal›d›r (35).


Kardiyopulmoner egzersiz testleri daha çok, bafllang›çta hastay› de¤erlendirmek ve egzer-sizi reçetelendirmek için kullan›l›rsa da egzersiz e¤itiminin etkilerini ölçmek için de uygunyöntemlerdir. Kardiyopulmoner egzersiz testleri semptom ortaya ç›k›ncaya kadar ifl yükü-nü artt›rarak veya sabit ifl yükü ile yap›l›r.

KOAH hastalar›nda egzersizin sonlanma nedenleri pulmoner, kardiyovasküler veya bun-lar›n d›fl›nda baz› faktörler olabilir. Kardiyopulmoner egzersiz testleri riskler aç›s›ndan ol-dukça güvenilir bir muayene yöntemidir. Ölüm riski 2-5/100.000 olarak bildirilmifltir (15).Ancak primer kalp hastal›klar›nda, özellikle iskemik kalp hastal›klar› ve kapak hastalar›n-da risk fazlad›r. Her hastada test s›ras›nda EKG monitorizasyonu yap›lmal› ve test süresin-ce ritm izlenmelidir. Egzersiz testinin yap›ld›¤› laboratuarda resüsitasyon olanaklar› bulun-mal›d›r. Sonuç olarak, pahal› ve karmafl›k oluflu kardiyopulmoner egzersiz testlerinin yay-g›n uygulanmas›n› engellemektedir (15).

KOAH hastalar› için kullan›labilir bir yöntemdir. KOAH hastalar›nda Pulmoner rehabili-tasyon programlar›n›n öncesinde yap›ld›¤› gibi, rehabilitasyon yararlar›n› saptamak için,rezeksiyon cerrahisi, volüm azalt›c› cerrahi ve transplantasyon öncesinde risk tayinindekullan›lmaktad›r. Kardiyopulmoner egzersiz testlerinin genel endikasyonlar› flunlard›r:

1. Egzersiz kapasitesinin yani maluliyetin tayini

2. Semptomlar ve egzersizi s›n›rlayan faktörlerin tan›s›

3. Egzersiz e¤itim programlar›n›n reçetelendirilmesi

4. Egzersiz performans›n› artt›rabilecek spesifik tedavi desteklerinin saptanmas› (örne¤inegzersiz s›ras›nda oksijen gereksinimi)

5. Tedavi yan›t›n› de¤erlendirmek

Bisiklet ergometresi veya yürüyen bant ile yap›lan maksimum egzersiz kapasitesi tayinin-de ölçülen de¤iflkenler flunlard›r:

1. Eksternal ifl yükü (WR)

2. Oksijen tüketimi (VO2), karbondioksit at›l›m›, solunumsal de¤iflim oran›

3. Kalp h›z›, elektrokardiyogram

4. Kan bas›nc›

5. Dakika vantilasyonu, tidal volüm, soluk frekans›

6. Satürasyon

7. Ekspirasyon sonu PCO2

8. Semptomlar (dispne, yorgunluk, gö¤üs a¤r›s›)

Test sonuçlar›n›n yorumlanmas›nda temel parametre maksimal oksijen tüketimi (VO2) dir (15).

YAfiAM KAL‹TES‹N‹N ÖLÇÜLMES‹

Yaflam kalitesi, yaflamda yap›lmak istenen ile yap›lan aras›ndaki boflluktur. Sa¤l›¤a iliflkinyaflam kalitesi, yaflam›n sa¤l›k durumundan etkilenen bu alan› ile ilgilenir. Komorbid has-tal›klar ve tedavilerin de etkileri de dahil olmak üzere, solunumsal problemlerin etkilerini


yans›t›r. Yaflam kalitesini oluflturan komponentler; semptomlar, fonksiyonel durum, ruh-sal durum ve sosyal faktörlerdir. Yaflam kalitesini ölçen anketlerde genellikle bu kompo-nentleri de¤erlendiren sorular vard›r. Genel veya hastal›¤a spesifik anketler mevcuttur.KOAH hastalar›nda kullan›lan spesifik anketler CRQ (Chronic Respiratory Disease Ques-tionnaire) ve SGRQ (Saint George’s Respiratory Questionnaire) dir. Genel anketlerden isedaha çok SF-36 (Medical Outcomes Study 36-items short form) kullan›lmaktad›r. Her üçüde rehabilitasyon ile elde edilen de¤ifliklikleri göstermek için uygundurlar (1,2).

Kaynaklar 1. NIH Workshop Summary: Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:825-332. Nici L , Donner C, Wouters E ve ark. American Thorasic Society / European Respiratory Society

Statement on Pulmonary Rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1390-4133. Donner CF, Muir JF. ERS task force position paper. Selection criteria and programmes for pul-

monary rehabilitation in COPD patients. Eur Respir J 1997; 10:744-574. Goldstein RS, Gort EH, Stubbing D ve ark. Randomised controlled trial of respiratory rehabilitation.

Lancet 1994; 344:1394-75. Fiatarone MA, O’Neill EF, Doyle RN, ve ark. Exercise training and nutritional supplementation for

physical fraity in very elderly people. N Eng J Med 1994; 330:1769-756. Causer JI, Guthmann R, Hamadeh MA ve ark. Pulmonary rehabilitation improves axercise capacity

in older elderly patients with COPD. Chest 1995; 107:730-47. Schols AMWJ, Soeters PB, Dingemens AMJ, ve ark. Prevalence and characteristics of nutritional

depletion in patients with stable COPD eligible for pulmonary rehabilitation. Am Rev Respir Dis1993; 147:1151-6

8. Schols AM, Slangen J, Volovics L, Wouters EFM. Weight loss is a reversible factor in the prognosisof chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1791-7

9. Vestbo J, Prescott E, Almdal T, Dahl M ve ark. Body mass, fat-free body mass and prognosis inpatients with chronic obstructive pulmonary disease from a random population sample. Am J RespirCrit Care Med 2006; 173:79-83

10. Niederman MS, Clemente PH, Fein AM ve ark. Benefits of a multidisiplinary pulmonary rehabilita-tion programes. Improvements are independent of lung function Chest 1991; 99:798-804

11. Bianchi R, Gigliotti F, Romagloni I, ve ark. Chest wall kinematiks and breathlessness during pused-lip in patients with COPD. Chest 2004; 125:459-65

12. Breslin EH. The pattern of respiratory muscle recruitment during pursed-lips breathing in COPD.Chest 1992; 101 75-8

13. Casaburi R, Porszasz J, Burns MR ve ark. Physiologic benefits of exercise training in rehabilitationof patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:1541-51

14. Maltais F, LeBlanc P, Simard C ve ark. Skeletal muscle adaptation to endurance training in patientswith chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 442-447

15. American Thoracic Society/American College of Chest Physicians.ATS/ACCP statement on car-diopulmonary exercise testing. Am JRespir Crit Care Med 2003; 167: 211-77.

16. Troosters T, Gosselink R, Decramer M. Short- and long-term effectsof outpatient rehabilitation inpatients with chronic obstructivepulmonary disease: A randomized trial. Am J Med 2000; 109:207-12.

17. Wijkstra PJ, Ten Vergert EM, Van Altena R ve ark. Long term benefits of rehabilitation at home onquality of life and exercise tolerance in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax1995; 50:824-8

18. Smith K, Cook D, Guyatt GH ve ark. Respiratory muscle training in chronic airflow limitation: Ameta-analysis. Am J Respir Crit Care Med 1992; 155:1583-9

19. Zhu E, Petrof BJ, Gea J ve ark. Diaphram muscle fiber injury after inspiratory resistive breathing.Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:1110-6


20. Gezgen A, Erk M, Müsellim B ve ark. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda üst ekstremite egzersiz-lerinin yaflam kalitesine ve solunum fonksiyonlar›na etkisi. Solunum 2001; 3:60-5

21. Clark CJ, Cochrane L, Mackay E. Low intensity peripheral muscle conditioning improves exercisetolerance and breathlessness in COPD. Eur Respir J 1996; 9:2590-6

22. Lorenzi CM, Cilione C, Rizzardi R, Furino V ve ark. Occupational Therapy and PulmonaryRehabilitation of Disabled COPD Patients Respiration 2004; 71:246-51

23. Ries AI, Kaplan RM, Limberg TM ve ark. Effects of pulmonary rehabilitation on physiologic andphysicosocial outcomes in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med1995; 122:823-32

24. Canadian consensus guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. CanRespir J Vol 11 Suppl B July/August 2004

25. Atkins BJ, Kaplan RM, Timms RM ve ark. Behavioral exercise programs in the management ofchronic obstructive pulmonary disease. J Consult Clin Psycol 1984; 52:591-603

26. Carrieri-Kohlman V, Gormley JM, Douglas MK ve ark. Exercise training decrease dyspnea and thedistress and anxiety associated with it. Monitoring alone may be as effective as coaching. Chest1996; 110:1526-35

27. MavIntyre NR. Muscle dysfunction associated with chronic obstructive pulmonary disease. RespirCare 2006; 51:840-8

28. Schols AM, Soeters B, Dingemans EFM. Prevalence and charecteristics of nutritional depletion inpatients with stable COPD eligible for pulmonary rehebilitation. Am Rev Respir Dis 1993;147:1151.

29. Figen Deveci, Tuncer Tu¤, Teyfik Turgut, Murat Ögetürk, ve ark. KOAH olgular›nda beslenme duru-mu, solunum fonksiyonlar› ve egzersiz performans›. Tuberk Toraks. 2005; 53:330-9

30. Ries AL, Farrow JT, Clausen JL. Pulmonary function tests cannot predict exercise-induced hypox-emia in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1988; 93:454-8

31. Carlson DJ, Ries AL, Kaplan RM. Prediction of maximum exercise tolerance in patients with COPD.Chest 1991; 100:307-11

32. Black LF, Hyatt RE. Maximal respiratory pressures: Normal values and relationship to age and sex.Am Rev Respir Dis 1969; 99:696-702

33. Weiner P, Azgad Y, Weiner M. Inspiratory muscle training during treatment with corticosteroids inhumans. Chest 1995; 107:1041-4

34. Nikerson BG, Keens TG. Measuring ventilatory muscle endurance in humans as sustainable inspira-tory pressure. J Appl Physiol 1982; 52:768-72

35. American Thoracic Society Statement. Guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir CritCare Med 2002; 166:111-7.

Cerrahi uygulanacak hastalarda operasyon s›ras›nda ya da postoperatif dönemde olufla-bilecek riskleri belirlemek amac›yla preoperatif de¤erlendirme yap›lmaktad›r. Pulmonerkomplikasyonlar postoperatif dönemde en s›k morbidite ve mortalite nedeni olup, pul-moner komplikasyonlar aç›s›ndan risk tafl›yan olgular önceden belirlenmelidir (1,2). Ope-rasyon esnas›nda ve sonras›nda oluflan fizyopatolojik de¤ifliklikler bilinen bir akci¤er has-tal›¤› olmayanlarda bile bronkospazm, aspirasyon, atelektazi, a¤r› ve akci¤er ödemi gibisorunlarla karfl› karfl›ya b›rakabilmektedir (2). Ayr›ca pulmoner komplikasyonlar›n %25-50’sinin abdominal, torakotomi ve kardiyovasküler gibi majör cerrahi uygulamala-r›ndan sonra ortaya ç›kt›¤› bildirilmektedir (3). Yüksek komplikasyon oran› ve maliyeti(uzam›fl hastane bak›m› ve mortalite) nedeniyle de bu hastalar›n önceden belirlenmesi ge-rekmektedir.

Pulmoner komplikasyonlar kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) olgular›nda da ma-jör postoperatif problemlerden biri olup, solunum fonksiyonlar› preoperatif dönemde deileri derecede bozuk olabilece¤inden postoperatif dönemde komplikasyon riski artmakta-d›r. Hafif obstrüksiyonu olan kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) olgular›nda cerra-hi giriflim riski genel hasta popülasyonu ile ayn› özelliklere sahipken, orta ve a¤›r obstrük-siyonu olanlarda postoperatif pulmoner komplikasyon riski hem toraks içi hem de toraksd›fl› cerrahi giriflimlerde artmaktad›r. Bu nedenle preoperatif de¤erlendirme bu grupta da-ha büyük önem tafl›maktad›r.

Pulmoner komplikasyon insidans›; komplikasyonun tan›m› ve hastal›¤›n ciddiyetine görede¤iflmekle birlikte ortalama risk 2,7 ile 4,7 aras›nda de¤iflmektedir (4). Son çal›flmalarda,ciddi KOAH’l› olgular›n operasyonu orta derecede tolere edebildikleri ve postoperatif ven-tilasyon yetersizli¤inin %5 oldu¤u bildirilmektedir (4,5).

Kullan›lan tan›ma ba¤l› olarak atelektazi insidans› %20 - 69 aras›nda, postoperatif pnö-moni insidans› %9-40 aras›nda bildirilmektedir (6). Bunun nedeni postoperatif komplikas-yon tan›m›n›n çok farkl› yap›lmas› olup, bu durum komplikasyon insidans›yla ilgili çal›flma-

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA PREOPERAT‹F

DE⁄ERLEND‹RME

Birsen MUTLU

287

288 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Preoperatif De¤erlendirme

larda ki farkl› sonuçlar› da aç›klamaktad›r (7). Yap›lan birçok çal›flmada; sigara içen ve KO-AH’l› hastalarda, postoperatif komplikasyon tan›m›; balgamda art›fl, akci¤er grafisindeatelektezi veya pnömoni klinik bulgular›n› içermektedir. Çok az çal›flmada elektif cerrahi-yi takiben mekanik ventilasyon veya trakeal yeniden entübasyon gerektirecek solunum ye-tersizli¤i gibi çok ciddi postoperatif komplikasyonlar bildirilmifltir (8,9).

Hastanede yat›fl süresini uzatan veya morbidite ve mortaliteye katk›da bulunan bafll›ca pul-moner komplikasyonlar flunlard›r ( 8,9,10,11):

1- ‹nfeksiyonlar ( pnömoni, trakeobronflit )

2- Atelektazi

3- Bronkospazm

4- Altta yatan kronik akci¤er hastal›¤›n›n alevlenmesi

5- Uzam›fl mekanik ventilasyon gerektiren ( > 48 saat ) solunum yetersizli¤i , trakeal ye-niden entübasyon

6- Pulmoner tromboemboli

7- Obstrüktif uyku-apne sendromu

Ayr›ca; Frenik sinir hasar›, plevral efüzyon, bronkoplöral fistül, ampiyem, anastomoz ye-rinden kaçak, median sternotomilerden sonra yara yerinde geliflen mediyastinit ve oste-omiyelit ve gastroözofageal anastomoz s›z›nt›s› gibi torasik cerrahiye özgü komplikasyon-larda görülebilmektedir.

Do¤rudan cerrahiye, anesteziye ya da kullan›lan farmakolojik ajanlara ba¤l› olarak geliflensolunum fonksiyonlar›ndaki bozulma postoperatif pulmoner komplikasyonlar›n en önem-li nedeni olup, uygulanacak cerrahinin yerine göre de de¤ifliklik göstermektedir. Operas-yonun tipi ve cerrahi kesinin yeri de komplikasyon aç›s›ndan önemli bir belirleyici faktörolarak kabul edilmektedir. Üst abdominal cerrahi geçirecek olanlar postoperatif kompli-kasyonlar aç›s›ndan en riskli grubu oluflturmaktad›r. Lateral torakotomi ve subkostal insiz-yon daha sonraki riskli giriflimler olup, bunu median sternotomi izlemektedir (11). Alt ab-dominal ve periferik cerrahi, pulmoner fonksiyonlara en az zarar veren ve dolay›s›yla enaz postoperatif pulmoner komplikasyon görülen grubu oluflturmaktad›r.

POSTOPERAT‹F PULMONER KOMPL‹KASYONLARIN F‹ZYOPATOLOJ‹S‹

Birçok postoperatif pulmoner komplikasyon; cerrahi iflleme ba¤l› olarak geliflen solunumkas disfonksiyonu ve gö¤üs duvar› mekani¤indeki de¤iflim sonucu ortaya ç›kan akci¤er vo-lüm de¤iflikliklerine sekonder olarak geliflmektedir (3,10,11). Cerrahiye ba¤l› olarak geli-flen solunum fonksiyonlar›ndaki de¤iflim befl grupta toplanmaktad›r.

1- Volüm de¤ifliklikleri

Majör abdominal ve torasik cerrahiden sonra solunum mekani¤i, akci¤er volümü ve eks-piratuar ak›mda bir dizi de¤ifliklikler meydana gelmektedir. Üst abdominal cerrahiyi taki-ben erken dönemde birinci saniye zorlu ekspirasyon volümü (FEV1) ve vital kapasite(VC)’de %25-50 azalma meydana gelmektedir (11). ‹nspiratuar kapasite (IC) ve ekspiratu-ar rezerv kapasite (ERC)’deki azalmalar, öksürü¤ün efektif olmas›n› engelledi¤i gibi sekres-

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Preoperatif De¤erlendirme 289

yonlar›n at›l›m›n› da olumsuz yönde etkilemektedir. Torakotominin solunum fonksiyonla-r›na etkisi genellikle alt› haftada düzelir ancak üç aya kadar da uzayabilmektedir (3,12).Rezeksiyon cerrahisinde ise rezeksiyonun VC kapasite azalmas›na katk›s› rezeksiyonunbüyüklü¤ü ile orant›l› olarak artmaktad›r. Rezeke edilen bölüm fonksiyone etmiyorsa fonk-siyonel azalmaya neden olmaz, bu durumda sadece torakotominin yapaca¤› kay›p söz ko-nusudur.

Pulmoner komplikasyon etiyolojisinde, fonksiyonel rezidüel kapasite (FRC) en önemli ak-ci¤er volümü olup; alt abdominal cerrahide %10-15, üst abdominal cerrahide %30, tora-kotomi ve rezeksiyon cerrahisinde %35 oran›nda azalmaktad›r (3,11). Abdominal cerra-hiden sonra postoperatif pulmoner komplikasyon insidans› %30 civar›ndad›r (11,13). La-parotomiden sonra gözlenen abdominal duvar kas disfonksiyonu, s›rtüstü pozisyon, abdo-minal ileus ve diyafram fonksiyon bozuklu¤u FRC’de azalmaya neden olmaktad›r. FRC’deazalmaya neden olan di¤er faktörler; obezite, genel anestezi, asit ve peritonittir. Toraksve bat›n d›fl› cerrahilerinde FRC’de belirgin de¤ifliklik olmamaktad›r.

Kapan›fl kapasitesi (CC); pulmoner komplikasyon için di¤er önemli bir parametre olup,ekspirasyon s›ras›nda küçük hava yollar›n›n kapanmaya bafllad›¤› akci¤er volümüdür. Nor-malde FRC her zaman CC’den büyüktür ve böylece normal soluk al›p verme esnas›ndahava yollar›n›n aç›kl›¤› sa¤lanmaktad›r. Kapan›fl kapasitesinin art›fl›na neden olan faktör-ler; ileri yafl, sigara içimi, s›v› yüklenmesi, bronkospazm ve hava yollar›ndaki sekresyonlar-d›r. Postoperatif komplikasyonlar›n oluflumundaki anahtar; kapan›fl kapasitesi ile FRC ara-s›ndaki iliflkidir. Normalde FRC total akci¤er kapasitesi (TAK)’nin % 50’si, CC ise%30’udur. FRC azal›r ya da CC artar ve FRC, CC seviyesinin alt›na inerse; düflük venti-lasyon / perfüzyon oran› oluflmakta ve bunun sonucunda küçük hava yollar› soluk volümü(VT) seviyesinde kapanmakta ve gaz de¤iflim bozukluklar›, atelektazi meydana gelmekte-dir. Ayr›ca bütün bunlar enfeksiyona e¤ilimi art›rmaktad›r. Sekresyonlar›n hapsine ba¤l›olarak geliflen pnömoni ve hipoksi solunum yetersizli¤ine neden olmaktad›r (3,10,11).KOAH ve obezite de hava yollar› soluk volümü seviyesinde kapanmaya zaten e¤ilimlidirki, bu da atelektezi riskini artt›rmaktad›r.

2-Diyafram fonksiyonlar›nda azalma

Postoperatif dönemde solunum fonksiyonlar›ndaki azalman›n önemli nedenlerinden biriolup, abdominal stimulustan kaynaklanan refleks mekanizmaya ba¤l› olarak geliflmektedir(11). Üst abdominal cerrahiler diyafram fonksiyonlar›n› alt abdominale göre daha fazla et-kilediklerinden postoperatif pulmoner komplikasyon riski 1,5 kat daha fazla olmaktad›r(10,11). Postoperatif dönemde a¤r›n›n kontrol alt›na al›nmas› etkili olmay›p, ancak lokalanestetiklerle yap›lan torasik sempatik blokaj diyafram fonksiyonunu düzetebilmektedir.

3-Gaz de¤ifliminde bozulma

Erken dönemde geliflen postoperatif hipoksinin en önemli nedeni genel anestezinin rezi-düel etkisidir. Ventilasyon / perfüzyon dengesizli¤i, anesteziye ba¤l› geliflen hipoksik pul-moner vazokonstriksiyonun inhibisyonu, sa¤-sol flhuntlar, periferde artm›fl oksijen kullan›-m› sonucu da erken dönemde hipoksi geliflmektedir. Erken dönemde ki hipoksi genellik-le ilk 24 saatte düzelebilirse de toraks ve bat›n cerrahilerinden sonra hipoksi günler ya da


haftalarca uzayabilmektedir Bunun nedeni; FRC’de azalma, FRC- CC iliflkisinin bozulma-s›, alveoler hipoventilasyon ve artm›fl ölü boflluk solunumudur (10).

4-Solunum depresyonu

Anestetik maddeler ve postoperatif dönemde a¤r›y› kontrol etmek amac›yla kullan›lan nar-kotikler; hiperkapni, hipoksi ve asidemiye solunum yan›t›n› azaltmak suretiyle solunumdepresyonununa neden olabilmektedirler. Bunun sonucunda soluk volümü ve dakika ven-tilasyonu azalmakta ve karbondioksit retansiyonu geliflebilmektedir.

5-Solunum sisteminin savunma mekanizmalar›nda oluflan de¤ifliklikler

Postoperatif dönemde öksürük ve mukosiliyer klirens etkilenmekte ve bunun sonucundainfeksiyonlara e¤ilim artmaktad›r. Pozisyon, uygulanan so¤uk gaz ve oksijen kullan›m›naba¤l› kuruma mukosiliyer klirens de azalmaya yol açabilmektedir. Ayr›ca a¤r›, kesi ve kul-lan›lan anestetikler öksürük etkinli¤ini azaltarak, solunum sisteminin savunma mekanizma-lar›n› olumsuz yönde etkilemek suretiyle postoperatif dönemde infeksiyonlara e¤ilimin art-mas›na neden olmaktad›rlar.

R‹SK FAKTÖRLER‹

Postoperatif komplikasyonlar› haz›rlayan risk faktörleri; preoperatif, intraoperatif ve pos-toperatif olmak üzere üç kategoride de¤erlendirilmelidir.

Preoperatif de¤erlendirmede hedef pulmoner komplikasyon riski olanlar› belirlemek ve buriski ortadan kald›rmaya çal›flmakt›r. En uç nokta ise operasyonun iptali olup; operasyo-nun tipi, aciliyeti, yeri ve hastan›n genel durumu gibi faktörlere ba¤l›d›r (2).

I- Preoperatif risk faktörlerinin belirlenmesi

Postoperatif pulmoner komplikasyonlar aç›s›ndan preoperatif risk faktörleri hastaya veoperasyona ait olanlar fleklinde s›n›fland›r›lmaktad›r.

A- Hastaya ait preoperatif risk faktörleri

Genel sa¤l›k durumu

Postoperatif pulmoner risk aç›s›ndan hastaya ba¤l› en önemli faktörlerden birisi hastan›ngenel sa¤l›k durumudur. ASA’n›n (American Society of Anesthesiologists) skorlamas› pos-toperatif pulmoner komplikasyonlar› belirlemede en s›k kullan›lan ve güvenirlili¤i kan›tlan-m›fl skorlama sistemi olarak kabul edilmektedir. (Tablo 1) (9). Bu s›n›flama pulmoner riskile genellikle korelasyon göstermektedir. (5).

Tablo 1. American Society of Anesthesiologists (ASA)’n›n klinik skorlamas› (9)

ASA -I: Elektif cerrahi uygulanan sa¤l›kl› hastalarASA-II: Tek bir sistem ya da günlük yaflam›n› etkilemeyen kontrol alt›nda hastal›¤› olanlarASA-III: Multisistem ya da günlük aktivitelerini k›s›tlayan kontrol alt›nda majör sistem hastal›¤› olanlarASA-IV: A¤›r, kontrol alt›nda olmayan ya da son dönem hastal›¤› olanlarASA-V: Ölüm riski olan ya da 24 saatten k›sa yaflam beklentisi olan hastalarAbdominal cerrahi adaylar›nda ASA > II ise postoperatif solunum sorunu artmaktad›r (10).


Yafl

Postoperatif pulmoner komplikasyonlar için tek bafl›na ba¤›ms›z risk faktörü olarak kabuledilmemektedir. Birçok çal›flmada yaflla birlikte mortalitenin artt›¤› ileri sürülmekte ise detersini savunanlarda mevcuttur. Genellikle kronolojik yafl operasyon karar›n› etkilememek-tedir (4,5). Ancak ileri yaflta görülebilecek komorbid hastal›klar›n s›kl›¤›n›n art›fl› kompli-kasyon riskini artt›rabilmektedir.

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH)

Postoperatif pulmoner komplikasyonlar için hastaya ba¤l› en büyük risk kronik obstrüktifakci¤er hastal›¤›n›n varl›¤›d›r. Majör cerrahi giriflimlerde komplikasyon riski oldukça yük-sektir. FEV1 ba¤›ms›z risk faktörü olup, ASA düzeyi ve cerrahi giriflimin tipi, süresi komp-likasyon s›kl›¤› ile korelasyon göstermektedir. KOAH ve ast›m gibi bilinen akci¤er hastal›-¤› olanlarda fonksiyon testleri hastal›¤›n ciddiyetini ve preoperatif tedaviyi belirlemeye yar-d›m eder. KOAH’l›lar›n genel olarak artm›fl (%26-78) postoperatif komplikasyon riski var-d›r (3,14). Operasyon döneminde semptomatik olan ast›ml›larda anesteziye ba¤l› morbi-dite artaca¤›ndan operasyonu semptomsuz dönemde yapmak uygun olmaktad›r.

Sigara öyküsü

KOAH’dan ba¤›ms›z tek bafl›na riski art›rmaktad›r. 20 paket-y›l sigara tüketimi, artm›fl riskiçin eflik de¤er olarak kabul edilmektedir (11). Koroner arter by-pass ameliyat› sonras›komplikasyon riskinin bu kiflilerde artt›¤› gösterilmifltir ve komplikasyon oran› sigara içme-yenlerde %11, 8 hafta önce b›rakanlarda %14.5, 8 haftadan daha k›sa bir sürede b›rakan-larda %57 iken sigara içmeyi sürdürenlerde %33 olarak saptanm›flt›r (15). Bluman ve ar-kadafllar›n› yapt›¤› çal›flmada ise; postoperatif pulmoner komplikasyon riski sigara içenler-de %22, b›rakanlarda %12.8, hiç içmeyenlerde ise %4.9 olarak bulunmufltur (16). Ope-rasyondan en az sekiz hafta önce sigaran›n b›rak›lmas› genel olarak komplikasyon riskiniazaltmaktad›r (7).

Beslenme durumu

Majör postoperatif komplikasyonlar malnütrisyonla ilgili olabilir, ancak obezite ile yap›lm›flbir çok çal›flmada herhangi bir ba¤lant› bulunamazken zay›f hastalar ile ilgili çok az çal›fl-ma bulunmaktad›r. Malnütrisyonun en önemli etkisi solunum kaslar› üzerine olmaktad›r.KOAH’l›larda solunum kas kitlesi kilo ile uyumlu olarak de¤iflmektedir (11). Kas kitlesin-deki azalma, hücre içi elektrolit ve mineral dengesizli¤i solunum kas güçsüzlü¤üne nedenolmaktad›r ve bu durum solunum yetersizli¤i için risk oluflturmaktad›r (17), Malnütrisyonve açl›k ayn› zamanda; hipoksiye yan›t›, diyafram fonksiyonlar›n› ve immüniteyi azaltmak-ta ve ayr›ca akci¤er elastisitesinde de de¤iflikliklere neden olmaktad›r (10). KOAH’l›lardanütrisyonel destek solunum kas gücünü olumlu etkilemektedir.

Obezite

Genel yaflam beklentisi obezlerde az olmakla birlikte cerrahi mortalitenin artt›¤› gösterile-memifltir. Ancak atelektazi gibi postoperatif pulmoner komplikasyon riski artm›flt›r. Kellyve arkadafllar› cerrahi hastalar›nda yapt›klar› çal›flmada; vücut kitle indeksi’ nin >25 olma-s› ile birlikte solunum mekani¤inde ve solunum fonksiyonlar›nda de¤ifliklikler meydana gel-


di¤ini belirtmifllerdir (11). KOAH’da zaten solunum ifli artm›fl olup, kan gazlar› s›n›rda olanolgularda obezite mevcut durumu daha da a¤›rlaflt›racakt›r Gö¤üs duvar›, diyafram ve ba-t›nda ya¤ birikimi ile birlikte kompliyans azalmakta ve özellikle yatar pozisyonda bu dahada belirginleflmektedir. Kompliyans›n art›fl› solunum iflini artt›rmakta, bunun sonucundadakika ventilasyonu, oksijen kullan›m› ve karbondioksit üretimi artmaktad›r (10). Ayr›caobeziteye ba¤l› olarak FRC ve ekspiratuar rezerv volüm (ERV) azalmaktad›r (11,3). Akci-¤er mekani¤indeki de¤iflikliklerden baflka obezlerde gastrik volümün yüksek ve pH’›n da-ha düflük olmas› aspirasyon riskini artt›rmaktad›r. Ayr›ca obezite uyku-apne sendromu içinde predizpozan faktördür.

Solunum yolu infeksiyonlar›

Viral infeksiyon sonras› hava yolu hiperreaktivitesi ve hava yolu direncindeki art›fl hafta-larca sürebilir, bu nedenle elektif cerrahiyi ertelemek gerekebilir.

Arter kan gazlar› (AKG)

Preoperatif riskleri belirlemede önemli ve cost-efektif yöntemlerden birisidir. Asit-baz den-gesi, ventilatuar durum ve oksijenizasyon hakk›nda önemli bilgiler edinmemizi sa¤lamak-tad›r. Hiperkarbisi olanlarda postoperatif pulmoner komplikasyon riskinin fazla oldu¤upek çok çal›flmada gösterilmifltir (2). Yüksek PaCO2 veya düflük PaO2 operasyon için mut-lak kontrendikasyon oluflturmasalar da, yüksek riskli hastalarda dikkatli preoperatif destekgerekmektedir (2,18).

Fonksiyonel durum

Preoperatif akci¤er fonksiyon testleri ileri derecede bozuk ç›kt›¤›nda birkaç muhtemel ce-vap vard›r. E¤er fonksiyonlar yeterli derecede azalm›flsa medikal tedavi cerrahiden dahaaz risk tafl›maktad›r. Alternatif olarak, hasta ve cerrah artm›fl riski bilirlerse cerrahi yap›la-bilir ancak bu durumda hem preoperatif hem de postoperatif dönemde respiratuar tedaviyap›lmal›d›r.

Radyolojik bulgular

Grafide saptanan anormal bulgular ile postoperatif komplikasyon riski aras›nda iliflki var-d›r ve ciddi postoperatif pulmoner komplikasyon geliflebilecek yüksek riskli hastalar› belir-lemede yard›mc› olabilmektedir (19).

B- Operasyona ait risk faktörleri

Cerrahinin aciliyeti

Önce operasyonun aciliyeti ve gereklili¤i belirlenmelidir. Acil operasyonlarda risk her za-man daha fazla olup en s›k görülen komplikasyonlar; pnömoni, atelektazi ve solunum ye-tersizli¤idir (2).

Cerrahi uygulanan bölge

Hastan›n preoperatif pulmoner fonksiyonel durumu geliflebilecek postoperatif pulmonerkomplikasyonlar› etkilemekle birlikte komplikasyon riskinde esas olan uygulanacak cerra-hinin tipi ve anatomik lokalizasyonudur. Abdominal, kardiyak veya toraks cerrahisinin so-


lunum fonksiyonlar› üzerindeki fizyolojik etkisi çok büyük farkl›l›klar göstermektedir. Bunedenle her cerrahi grubu ayr› tart›flmak gerekmektedir. En fazla komplikasyon diyaframile do¤rudan iliflkili olmas› nedeniyle toraks ve üst bat›n cerrahisinde görülmekte olup riskoran› %20-70 aras›nda de¤iflmektedir (2,20). Ürolojik ve ortopedik cerrahide komplikas-yon oran› %4’dür (2). Rezeksiyon cerrahisinde ise komplikasyon oran› rezeke edilen fonk-siyonel akci¤erin miktar› ile iliflkilidir.

Cerrahi insizyonun tipi

Median sternotomide daha küçük fakat yinede saptanabilir VC azalmas› olmaktad›r ve sü-reside ayn›d›r.Vertikal laporatomide ise risk daha fazlad›r (10).

Anestezi süresi ve çeflidi

Postoperatif pulmoner komplikasyonlar için ba¤›ms›z bir belirleyicidir. Operasyon yerin-den ba¤›ms›z olarak dört saat ve daha uzun süren operasyonlarda pnömoni daha s›k mey-dana gelmektedir (2). Baz› çal›flmalarda epidural ve spinal anestezi ile genel anesteziyeoranla daha az pulmoner komplikasyon riski bildirilmifltir, ancak bu konuda görüfl birli¤iyoktur.

Yo¤un bak›mda veya hastanede postoperatif yat›fl süresi

‹ndirekt postoperatif pulmoner komplikasyon göstergesidir.

Laparoskopik teknikler

Abdominal kas ve diyafram fonksiyon bozukluklar› ve de a¤r› daha az olup, düzelme deh›zl› oldu¤undan pulmoner komplikasyon riski daha az olmaktad›r (11,21,22). Pulmonerkomplikasyon oran› laparoskopik kolesistektomi de <%0.5 iken aç›k kolesistektomi de%20-25 olarak bulunmufltur (11). Bu da laparoskopik cerrahi sonras›nda FEV1, VC vezorlu ekspirasyon ak›m› (FEF) gibi solunumsal parametrelerin aç›k kolesistektomiye göre%20-25 daha az etkilendi¤ini göstermektedir. Aradaki fark diyafram fonksiyonunun dahaaz etkilenmesinden kaynaklanmaktad›r.

Postoperatif pulmoner komplikasyon cerrahi giriflimle direkt iliflkili oldu¤undan, yüksekrisk tafl›yan hastalarda daha az invazif giriflimler tercih edilmelidir.

GENEL PREOPERAT‹F DE⁄ERLEND‹RME

Preoperatif de¤erlendirme istenen hastalar›n birço¤u yafll›, malign hastal›¤› olan ve halensigara içen veya eskiden içmifl kifliler olup, akci¤er rezervi ve hastal›¤›n yayg›nl›¤› büyükönem tafl›makla birlikte bu bireyler hipertansiyon ve ateroskleroz gibi hastal›klardan bir yada daha fazlas›n› tafl›maktad›rlar. Bu nedenle hastalar›n klinik olarak de¤erlendirilmesi enönemli basamaklardan biri olarak kabul edilmektedir. Preoperatif dönemde pulmoner vekardiyak riskler ayr› ayr› de¤erlendirilmelidir.

Klinik De¤erlendirme

Altta yatan hastal›¤›n ciddiyetini belirlemede halen en önemli yöntem olarak kabul edil-mektedir. Her hastadan anamnez al›nmal› ve fizik muayene yap›lmal›d›r. Nefes darl›¤›, ök-sürük, balgam ç›karma, gö¤üs a¤r›s›, egzersiz intolerans› gibi yak›nmalar›n sorgulanmas›


önemlidir. Dispne varl›¤› pulmoner rezervi göstermede önemli bir parametre olup, dispneskorlar› birçok çal›flmada postoperatif pulmoner komplikasyonlarla korele bulunmufltur(8). Nunn ve arkadafllar› FEV1<1L olan KOAH olgular›nda istirahatte mevcut olan disp-ne’nin postoperatif ventilasyon gereksinimini göstermede önemli bir parametre olabilece-¤ini belirtmifllerdir (11).

Kardiyovasküler öykü ve muayene bulgular› özellikle pulmoner hipertansiyon aç›s›ndanönemlidir.

Fonksiyonel de¤erlendirme

Spirometre

En eski ve en önemli akci¤er fonksiyon testi olup, 1950’li y›llarda zorlu vital kapasite(FVC) manevras› s›ras›nda saptanan zamanl› spirometrik parametrelerin, postoperatif dö-nemde pulmoner fonksiyon bozuklu¤u gösteren ya da ölümle seyreden hastalar›n belirlen-mesinde kullan›labilece¤i ortaya konmufltur. Preoperatif de¤erlendirmede en önemli spi-rometrik parametreler zorlu vital kapasite (FVC), 1. saniye zorlu ekspirasyon volümü(FEV1) ve FEV1/FVC’dir. Bu de¤erler bronkodilatör öncesi ve sonras› ölçülmelidir.

Rutin preoperatif fonksiyonel de¤erlendirmenin yeri halen tart›flmal›d›r. Preoperatif dö-nemde fonksiyonel de¤erlendirmenin iki ana nedeni vard›r. Birincisi; postoperatif komp-likasyon riskini saptamak, ikincisi ise rezeksiyon cerrahisi uygulanacak olgularda hastan›nbunu tolere edip edemeyece¤ini belirlemektir. Ancak preoperatif solunum fonksiyonlar› ilepostoperatif komplikasyonlar aras›nda her zaman tutarl› bir korelasyon yoktur. Bunun ne-deni de postoperatif pulmoner komplikasyonlar› oluflturan etkenlerin üzerinde bir görüflbirli¤inin olmamas›d›r. Henüz aradaki iliflkiyi de¤erlendiren ideal bir test yoktur. Kroenkeve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda; FEV1/FVC ortalamas› %44 olan a¤›r KOAH’l›larda mor-talite oran› %5.6 iken, fatal olmayan solunum yetersizli¤inin 107 olgunun sadece ikisindegeliflti¤i ve nonkardiyak cerrahinin bu olgularda güvenle yap›labilece¤i belirtilmifltir (4).McAlister’in çal›flmas›nda ise FVC’nin 1500mL ve FEV1’in 1000mL’nin alt›nda olmas›-n›n nonkardiyak cerrahi uygulanacak hastalarda postoperatif pulmoner komplikasyon içinrisk faktörü olabilece¤i belirtilmifltir (23). Akci¤er hastal›¤›na iflaret eden anamnez veya fi-zik muayene bulgusu olmayan kiflilerde solunum testlerinin preoperatif tarama arac› ola-rak kullan›lmas› anlaml› de¤ildir. Son yap›lan çal›flmalarda klinik bulgular›n pulmonerkomplikasyon tahmininde spirometreden daha de¤erli oldu¤u gösterilmifltir (9,24,25). Ak-ci¤er rezeksiyonu geçirecek olanlarda ise fonksiyon testleri bazal durumu belirleyerek pos-toperatif durumu tahmine yard›m etmektedir. Akci¤er fonksiyon testleri mevcut hastal›¤›nciddiyetinin saptanmas›nda ve uygun preoperatif tedaviyi belirlemede yararl› olmaktad›r.Mevcut veriler akci¤er rezeksiyonuna haz›rlanan hastalarda fonksiyonel de¤erlendirmeninrutin olarak yap›lmas› yönündedir.

Arter kan gazlar›n›n de¤erlendirilmesi

Hiperkarbi ile postoperatif pulmoner komplikasyonlar aras›nda bir korelasyon oldu¤u bi-linmektedir, ayr›ca KOAH’l›larda hiperkarbi operasyonun riskinden ba¤›ms›z olarak ya-flam beklentisini azaltmaktad›r. PaCO2 >45mmHg ve bu de¤erde sebat ediyorsa pulmo-ner komplikasyon ve ölüm riskini art›rmaktad›r (1,2). Hipoksi ise komplikasyon tahminin-de daha önemli bir de¤ere sahiptir (11).


Radyolojik de¤erlendirme (Akci¤er grafisi)

Preoperatif akci¤er grafisi rutinde istenmezken, operasyona haz›rlanan yüksek riskli KO-AH’l›larda anormal akci¤er grafisi klinik olarak ciddi hastal›¤›n göstergesidir. Kroenke vearkadafllar› akci¤er grafisinde en s›k rastlanan bulgunun afl›r› havalanma (hiperinflasyon)oldu¤unu ve bunun da hastalar›n %32’sinde ciddi postoperatif komplikasyon ile iliflkili ol-du¤unu göstermifllerdir (9). Rezidüel volüm (RV)’ deki art›fl›n göstergesi olan afl›r› havalan-ma bulgusu, üst abdominal cerrahiyi takiben ciddi postoperatif pulmoner komplikasyongeliflebilecek yüksek riskli hastalar› belirlemede yard›mc› olabilmektedir (19).

Kardiyak riskin de¤erlendirilmesi

KOAH gibi sigarayla iliflkili olgularda postoperatif risk aç›s›ndan iskemik kalp hastal›klar›ve miyokard enfarktüsü büyük önem tafl›maktad›r. Bu nedenle KOAH’l› olgular preopera-tif dönemde kardiyak aç›dan da de¤erlendirilmelidir. Pulmoner hastal›¤›n yan› s›ra iskemikkalp hastal›¤›, aritmi gibi kardiyak sorunlar›n mevcudiyeti postoperatif dönemde morbidi-te ve mortaliteyi art›rmaktad›r (Tablo 2) (26).

Beta blokerler ile yap›lan çal›flmalarda, perioperatif dönemde verilen atenolo’lün postope-ratif miyokard iskemisini ve iki y›l boyunca mortaliteyi azaltt›¤› gösterilmifltir, ayr›ca KO-AH’ l› olgularda özellikle kardiyak operasyonlardan sonra s›kl›kla görülen atriyal aritmilerperioperatif dönemde uygulanan beta bloker tedavisi ile önlenebilmektedir (27,28).

II- Risk faktörlerinin ortadan kald›r›lmas›

Preoperatif de¤erlendirmede ikinci ve dahazor basamak pulmoner komplikasyon riskiniazaltmak ya da ortadan kald›rmaya çal›fl-makt›r. Stabil durumda olmayan KOAH ol-gular›nda operasyon riskli olup, bu durumdaelektif cerrahi ertelenmeli veya lokal aneste-zi ile yap›lmal›d›r.

Stabil olgularda preoperatif haz›rl›k

Stabil KOAH olgular›nda perioperatif yakla-fl›m üç basamakl›d›r (Tablo 3) (11).

Klinik De¤erlendirme

Altta yatan hastal›¤›n ciddiyetini belirlemedehalen en önemli yöntem olarak kabul edil-mektedir. Her hastadan anamnez al›nmal›ve fizik muayene yap›lmal›d›r.

Sigaran›n b›rakt›r›lmas›

Postoperatif komplikasyon riski sigara içen-lerde artm›flt›r. Bu nedenle operasyondan 6-12 hafta önce b›rakt›r›lmal›d›r (11). Sigara-n›n operasyondan en az 8 hafta önce b›ra-

Tablo 2. . Perioperatif kardiyak risk faktörleri (26)

I- Majör risk faktörleria- Stabil olmayan (Unstable ) koroner sendrom-Miyokard enfarktüsü (30 gün içinde)-Unstable ya da a¤›r anjina

b- Dekompanse kalp yetersizli¤ic- Belirgin aritmi-Yüksek derece A-V blok-Semptomatik ventriküler aritmi-Ventriküler h›z› kontrol edilemeyen supraven-

triküler aritmilerII- Orta derecede risk faktörleria-Hafif anj›na pektorisb- Eski miyokard enfarktüsü öyküsü ya da patolo-

jik Q dalgas›c-Diabetes mellitus

III- Minör risk faktörleria-‹leri yaflb-EKG de¤ifliklikleri (sol ventrikül hipertrofisi, sol

dal blo¤u, ST-T de¤ifliklikleri)c-Sinüs d›fl› ritm (atriyal fibrilasyon vb.)d-Düflük fonksiyonel kapasitee-Kontrol edilemeyen hipertansiyon f-‹nme öyküsü


k›lmas›, trakeobronfliyal klirensin ve küçük hava yolu fonksiyonlar›n›n düzelmesini sa¤la-yaca¤›ndan postoperatif komplikasyon riski azalacakt›r (3,7). Sigara içimi sonucu kandaartan karboksi hemoglobin hipoksemiye neden olaca¤›ndan operasyondan bir gün önceb›rak›lsa bile yararl› olabilmektedir.

Obezite ile mücadele

Obez hastalarda genel yaflam beklentisi az olmakla birlikte cerrahi mortalitenin artt›¤› gös-terilememifltir, ancak postoperatif pulmoner komplikasyon riski artm›flt›r ve atelektazi gi-bi komplikasyonlar daha s›k görülmektedir. Pek çok çal›flmada risk faktörü olarak kabuledilmemektedir. Ancak bir araflt›rmada; >9 kg kilo vermenin kendi ideal vücut a¤›rl›¤›n›n%23 üstünde kalanlarda bile pulmoner komplikasyon riskini azaltt›¤› saptanm›flt›r (3).Morbid obezlerde kilo azalana kadar operasyonu ertelemek riski azaltmaktad›r.

Beslenme deste¤i

Majör postoperatif komplikasyonlar malnütrisyon ile ilgili olabilir ancak bu konuda çok azçal›flma bulunmaktad›r. Stabil KOAH’l›larda yap›lm›fl birkaç çal›flmada, nütrisyonel deste-¤in kilo al›m›, solunum kaslar› güç ve direncinde art›fla yol açt›¤› gösterilmifltir (11). Bozul-mufl solunum kas kontraktilitesiyle ilgili olarak özellikle mineral ve elektrolit seviyesineönem verilmelidir. Kelly ve arkadafllar› cerrahi hastalar›nda yapt›klar› çal›flmada, vücut kit-le indeksi ile maksimal inspiratuar bas›nçlar (PImax) aras›nda korelasyon oldu¤unu ve to-tal paranteral beslenmenin bunlar› gelifltirdi¤ini ileri sürmüfllerdir (11). Kalori ve proteindeste¤i de pulmoner savunma mekanizmas›n› gelifltirmede önemlidir. Son y›llarda prog-noz ile beslenme durumu aras›nda belirgin bir iliflki saptanm›flt›r. Fatzinger ve arkadafllar›preoperatif serum albümin de¤eri 3,4 gr/dL ‘den az olanlarda yaflam süresinin daha azoldu¤unu belirtmifllerdir (20).

Tablo 3. III. KOAH’ ta perioperatif yaklafl›m (11)

PreoperatifOperasyondan en az sekiz hafta önce sigaran›n b›rakt›r›lmas›Mineral ve elektrolit eksikli¤inin düzeltilmesiCiddi malnütrisyonu olanlarda ek beslenme deste¤i sa¤lanmas›Hava yolu t›kan›kl›¤› olanlara bronkodilatör (β2 adrenerjik ve antikolinerjik) bafllanmas›Akci¤er geniflleme manevralar›n› içeren hasta e¤itimine bafllanmas›‹ntraoperatifPremedikasyon olarak bronkodilatör inhalasyonunun bafllanmas›Cerrahi süresinin>3 saatle s›n›rland›r›lmas› Mümkünse daha az invazif cerrahi giriflimin tercih edilmesiSpinal-epidural veya tronküler anestezinin kullan›lmas›PostoperatifMümkün oldu¤unca k›sa sürede ekstübasyon ve spontan ventilasyonun sa¤lanmas›‹nhale bronkodilatör kullan›lmas›Derin nefes egzersizleri veya insentif spirometre uygulanmas›Bronfliyal sekresyonlar›n temizlenmesiEpidural veya tronküler analjezinin kullan›lmas›


Antibiyotik, bronkodilatör ve steroid kullan›m›

Antibiyotik: Hastanede tan› konulan pnömonilerin %50’si cerrahi hastalar olup, stabilKOAH’ da öksürükle birlikte pürülan balgam mevcutsa on gün antibiyotik kullan›lmas›n›npostoperatif pnömoni riskini azaltt›¤› ileri sürülmekte ise de postoperatif pnömoni riskinietkilemedi¤ini gösteren çal›flmalarda mevcuttur (3,4,18).

Bronkodilatör: Preoperatif bronkodilatör kullan›m›, semptomatik KOAH olgular›ndapostoperatif pulmoner komplikasyonlar› azaltmaktad›r. Prospektif bir çal›flmada, KO-AH’l›larda bronkodilatör ve steroid kullan›m›n›n postoperatif pnömoni riskini azaltt›¤› bil-dirilmifltir (11). Kroenke ve arkadafllar›n›n yapt›¤› retrospektif çal›flmada ise preoperatifbronkodilatör kullan›m›n›n komplikasyon oran›n› art›rd›¤› belirtilmifltir (9). Ancak stabilKOAH’l›larda perioperatif dönemde bronkodilatör kullan›m›n›n pulmoner komplikasyonriskine etkisi ile ilgili kontrollü çal›flma bulunmamaktad›r.

Steroid: Stabil olgularda kullan›m› halen tart›flmal› olup, e¤er kullan›lmas› gerekiyorsa daperioperatif dönem boyunca kullan›lmas› önerilmektedir. Özellikle majör cerrahi giriflimdüflünülen KOAH’l›larda semptomatik olsalar bile preoperatif iki haftal›k sistemik steroidkullan›m›n›n kar-zarar oran› iyi de¤erlendirilmelidir.

Teofilin

Preoperatif bronkodilatör olarak kullan›m›; daha önce faydas›n›n gösterilmifl oldu¤u has-talar ve/veya bronkodilatör ve steroidlerin optimal kullan›m›na ra¤men ciddi bronkospaz-m› devam eden olgularla s›n›rlanmaktad›r.

Gö¤üs fizyoterapisi

Postoperatif dönemde uygulanan insentif spirometre, hasta taraf›ndan kolay kullan›labil-mesi ve relatif düflük maliyeti nedeniyle en uygun yöntem kabul edilmektedir. Gö¤üs per-küsyonu ve postüral drenajla kombine derin nefes alma egzersizleri, etkin öksürme teknik-leri, perioperatif intermittan pozitif bas›nçl› (IPAP) solunum di¤er yöntemler olup etkinlik-leri aras›nda belirgin farkl›l›k bulunmamaktad›r.

III- Operasyonun iptali

Preoperatif de¤erlendirmede en uç örnek olup: Operasyonun tipi, aciliyeti, bölgesi, has-tan›n genel durumu gibi faktörler bu kararda etkili olmaktad›r.

TORAKS CERRAH‹S‹ (TORAKOTOM‹)

Torakotomi adaylar›; rezeksiyon cerrahisi, büllektomi, akci¤er volüm azaltma cerrahisi(AVAC), akci¤er transplantasyonu ve kardiyak cerrahi geçirecek olanlar olup, akci¤er kan-seri olan hastalar›n de¤erlendirilmesi oldukça s›k görülen bir durumdur ve torakotomi esasolarak kanser cerrahisi için yap›lmaktad›r. Akci¤er kanserlilerin %90’dan fazlas›nda KO-AH mevcut olup, bunlar›n da yaklafl›k %20’sinde ciddi solunum fonksiyon bozukluklar›mevcuttur. Ço¤unda sigara hikayesi oldu¤undan potansiyel operatif risk yüksek olup, bun-da KOAH ve koroner hastal›¤› önemli rol oynamaktad›r.

Torakotomi için adaylarda preoperatif de¤erlendirmede klinik deneyim büyük önem tafl›-maktad›r. Genellikle hastalar torakotomiyi tolere edebilir risk alt›nda diye ifade edilmektedir.


REZEKS‹YON CERRAH‹S‹

Cerrahiyi ilgilendiren herhangi bir karar, risk ve kar›n çok iyi de¤erlendirmesi ile verilme-lidir. Agresif yaklafl›m, yetersiz rezervi olan hastada perioperatif ölüm veya postoperatifdüflkünlükle sonlanabilirken, konservatif bir yaklafl›mda tedavi edilebilecek hastay› ölümemahkum edebilmektedir.

Akci¤erlerin preoperatif de¤erlendirilmesinin iki amac› vard›r. Birincisi ; halen mevcut bo-zuklu¤un ciddiyetinin ve reverzibilitesinin de¤erlendirilmesi, ikincisi; rezeksiyondan sonrakalacak pulmoner fonksiyonu tahmin etmektir. Ne yaz›k ki bu sorulara cevap verebilecektek bir akci¤er fonksiyon testi olmay›p, bir dizi testler yapmak gerekebilir. Önemli olancerrahiye aday hastada ne kadarl›k bir rezeksiyon tolere edilebilir bunun karar›n› vermek-tir. Torakotomi ve akci¤er rezeksiyonundan sonra pulmoner komplikasyon riski %30olup, bu sadece akci¤er dokusunun kayb› ile de¤il torakotomiye ba¤l› gö¤üs duvar› meka-ni¤inde ki de¤iflimide ba¤l›d›r (11).

Fonksiyonel de¤erlendirme

Hastalar genellikle üç basamakta de¤erlendirilmektedir.

I. Basamak

Rutin akci¤er fonksiyon testleri

1- Spirometre

Preoperatif de¤erlendirmede en önemli spirometrik parametreler FVC, FEV1 veFEV1/FVC’dir. Bu de¤erler bronkodilatör öncesi ve sonras› ölçülmelidir.

Büyük serili çal›flmalar›n sonuçlar›na dayan›larak; lobektomi için FEV1’in 1500 mL, pnö-monektomi için 2000mL’nin üstünde olmas› yeterli kabul edilmekte ve bu olgularda ileritestlere gerek olmad›¤› öne sürülmektedir (26). Ancak postoperatif pulmoner komplikas-yonlar› tahmin etmek için ideal olan preoperatif FEV1 s›n›rlar›n›n, o kifli için beklenen nor-mal de¤erin yüzdesi olarak belirlenmesidir. FEV1 ve FVC’nin kifli için beklenen normal de-¤erin %80’inden büyük oldu¤u durumlarda hastan›n pnömonektomiyi kolayca tolere ede-bilece¤i bilinmektedir. FEV1 de¤erleri daha düflük olanlarda ileri tetkikler gerekebilir. Buolgularda perfüzyon sintigrafisi, difüzyon testi yap›lmal›, oda havas›nda oksijen satürasyo-nu bak›lmal› ve postoperatif beklenen FEV1, DLCO hesaplanmal›d›r. Gerekli olgularda birüst basama¤a geçilmeli yani egzersiz testleri yap›lmal›d›r (fiekil 1) (26).

2- MVV (Maksimal volanter vantilasyon)

Rezeksiyondan sonra geliflebilecekleri tahminde kullan›lan ancak her yerde uygulanmayanbir test olup, MVV <%50 olan olgularda risk artmaktad›r (20,29).

3- DLCO (Difüzyon kapasitesi)

Akci¤erdeki gaz de¤iflimini ölçen DLCO’nun rezeksiyon cerrahisinde yüksek oranda belir-leyici de¤ere sahip oldu¤unu gösteren literatür say›s› giderek artmaktad›r. Ferguson ve ar-kadafllar› preoperatif DLCO <%60 ise postoperatif morbidite ve mortalitenin yüksek ol-du¤unu göstermifllerdir (3). Markoz ve arkadafllar› ise DLCO <%40 oldu¤unda ileri dere-cede mortalite oldu¤unu saptam›fllard›r (20,29,30).


4- AKG

Nöromüsküler veya ilaca ba¤l› alveoler hipoventilasyonu olmayan olgularda 45mmHg’n›nüzerinde inatç› PaCO2 yükselmeleri özellikle rezeksiyon yap›lacaklarda yüksek postopera-tif pulmoner komplikasyon veya ölüm riski tafl›maktad›r. Ciddi KOAH, kor pulmonale veefllik eden yüksek PaCO2’si olan olgularda 5 y›ll›k yaflam süresi oran› oldukça düflüktür vearter kan gazlar› analizi bu olgularda önerilmektedir (1,20,29). PaO2>60 mmHg ve Pa-CO2<45 mmHg olan olgular›n düflük risk grubunda olduklar›na inan›lmaktad›r (31).

Anatomik olarak operabl olan akci¤er kanseri olgular› spirometre ve DLCO ile de¤erlen-dirildi¤inde preoperatif fonksiyonlar› iyi olanlar yani preoperatif FEV1’i kifli için beklenennormal de¤erin %60’dan fazla olanlar ve/veya DLCO’su %60’dan fazla olanlar cerrahiyeverilirken tersi olanlarda ikinci basama¤a geçilmektedir (29).

II. Basamak

Tek tarafl› akci¤er fonksiyon testleri

Rezeksiyon sonras› kalacak olan akci¤er fonksiyonunu tahmin etmek amac›yla kullan›l-maktad›r.

SP‹ROMETRE

LÖBEKTOM‹

HAYIR HAYIREVET

CERRAH‹

‹LER‹ TEKK‹K

* Kantitatif sintigrafi

* DLCO

* AKG

* Egzersiz testi (seçilmifl olularda)

Postop FEV1>%40 Postop FEV1>%40

Postop DLCO>%40 Postop DLCO>%40

SaO2>%90

Kabul edilebilir risk Yüksek risk

FEV1>2000mL

PNÖMONEKTOM‹

fiekil 1. Rezeksiyon cerrahisinde fonksiyonelde¤erlendirme algoritmas› (26).


1- Bronkospirometre

Her bir akci¤erin tek bafl›na dakika vantilasyonuna (VE) ve oksijen sarfiyat›na (VO2) yap-t›¤› katk›y› ölçebilmekte ise de özel bir ekip gerektirdi¤inden kullan›lmamaktad›r.

2- Lateral pozisyon testi

Her iki akci¤erin fonksiyonunu ayr› ayr› ölçebilmektedir. KOAH’l› bir hastada arka arka-ya ölçüm yap›ld›¤›nda sonuçlar 14 kez birbirinden farkl› bulunmufltur (32). Günümüzdekullan›lmamaktad›r.

3- Tek tarafl› pulmoner arter oklüzyonu

‹yatrojenik tek tarafl› pulmoner arter oklüzyonu fizyolojik bir pnömonektomiden sonra ka-lacak akci¤erin, sistemik arteriyel oksijenizasyonda azalmaya ve/ veya pulmoner arter ba-s›nc›nda ciddi bir art›fla yol açmadan kan ak›m›ndaki art›fl› karfl›lay›p karfl›layamayaca¤›n›anlamaya yaramaktad›r. ‹stirahatte ve egzersizde obstrüksiyonun proksimalindeki pulmo-ner arter bas›nc› ölçülür. Ortalama pulmoner arter bas›nc› (PAP) >35 mmHg ve Pa-O2<45 mmHg ise postoperatif komplikasyon aç›s›ndan büyük risk tafl›maktad›r (29).

4- Kantitatif akci¤er sintigrafisi (Ventilasyon ve Perfüzyon)

Pratikte en fazla kullan›lan ikinci basamak testi olup, postoperatif spirometrik paramet-reler (FEV1, FVC) ve DLCO de¤eri saptanabilmektedir. Kristersson ve arkadafllar› post-pnömonektomik FEV1’in<1 L olmas›n› fizyolojik inoperabilite kabul etmifllerdir (29). Ol-sen ve arkadafllar› postpnömonektomik FEV1 <%80 ise komplikasyon riskinin fazla oldu-¤unu saptam›fllard›r (33). Wernly ve arkadafllar› postpnömonektomik FEV1 ve FVC’ninsaptanmas›nda ventilasyon ve perfüzyon sintigrafilerinin kesin yöntemler oldu¤unu göster-mifller, ayr›ca postlobektomik ve postpnömonektomik pulmoner fonksiyonlar› öncedenbelirleyebilecek bir formül gelifltirmifllerdir (fiekil 2) (12,26,34).

Olsen ve arkadafllar› preoperatif fonksiyon testlerinin de¤erlendirilmesinde postoperatifFEV1’in hastan›n yafl, boy ve cinsiyetine dayanan normal FEV1’ine göre düzeltilmesinin tek-ni¤in kesinli¤ini art›raca¤›n›, ayr›ca postoperatif FEV1’in kifli için beklenen normal de¤erin%35’inden az olmas›n›n tüm hastalar için en son limit oldu¤unu ileri sürmüfllerdir (33). So-

fiekil 2. Postoperatif solunum fonksiyonlar›n›n hesaplanmas› (12,26,34).

Lobektomi için:

Pnömonektomi için:

Pnömonektomik

FEV1

BeklenenFonksiyonKayb›

Etkilenenakci¤erin %fonksiyonu

Rezeke edilecek lobdakisegment say›s›Tüm akci¤erdeki totalsegment say›s›

Kalacak olan akci¤erin % fonksiyonu(kantitatif sintigrafi ile belirlenir)

PreopFEV1

PreopFEV1

=

=

X

X

X


nuçlar; kifli için beklenen normal de¤erin %40’›ndan daha iyi ise cerrahi uygulanabilir, al-t›nda ise üçüncü basama¤a geçmek gerekmektedir (26,35). KOAH olgular›nda difüzyonkapasitesinin postoperatif tahmini daha do¤ru tahminler yap›lmas›n› sa¤lamaktad›r. Pos-toperatif tahmin edilen DLCO beklenen normal de¤erin %40’›ndan büyük olarak hesap-lan›rsa herhangi bir rezeksiyon kolay tolere edebilebilmektedir (29,36).

III.Basamak

Egzersiz testleri

Egzersiz tüm kardiyopulmoner ve oksijen tafl›y›c› sistemleri strese sokmakta ve beklenen re-zervi de¤erlendirmemize olanak sa¤lamaktad›r. Testler; alt› dakika yürüme testi, "Shuttlewalk"testi, merdiven ç›kma ve bisiklet ergometresi fleklinde uygulanmaktad›r. Preoperatif de¤er-lendirmede; dispnenin varl›¤› ve derecesi, pulmoner vasküler dirençte art›fl ve maksimaloksijen sarfiyat›nda (VO2max) azalma ele al›nmaktad›r.

Egzersiz kapasitesi ile postoperatif pulmoner komplikasyonlar aras›nda negatif korelasyonsaptanm›flt›r. Egzersiz s›ras›nda % 4’den fazla desatürasyon saptanmas› da postoperatifkomplikasyon riskini art›rmaktad›r. "Shuttle walk" testi en s›k uygulanan yöntem olup, kar-diyopulmoner egzersiz testleri ile korelasyon saptanm›flt›r. Hasta 25 "shuttle" (250 m) ta-mamlayamaz ise ya da test s›ras›nda % 4’den fazla desatürasyon saptan›rsa yüksek riskgrubunda kabul edilmektedir (fiekil 3) (29) .

Merdiven ç›kma testi yüksek ifl gücü sa¤lamas›na ra¤men iyi de¤erlendirilmesi gerekmek-tedir. Kardiyopulmoner egzersiz testlerinde ise kiflinin maksimal oksijen tüketiminin 15 mL/kg/dak’n›n alt›nda olmas› yüksek risk anlam›na gelmektedir (29,36).

Yüksek riskli olgular da cerrah, klinisyen, ve gerekli di¤er uzmanl›k dallar› birlikte kararvermelidirler.

fiekil 3. Egzersiz testi - cerrahi risk iliflkisi (29).

<25 “shuttle walk”>%4 desatürasyon

Yüksek risk

Daha küçük cerrahiRadital RT

VO2max<15mL/kg/kg/dakYüksek risk

VO2max>15mL/kg/kg/dakKabul edilebilir risk

Tam kardiyopulmoner egzersiz testi

>25 “shuttle walk”<%4 desatürasyon

EGZERS‹Z TEST‹


Kronke K. Ve arkadafllar›; KOAH’n›n varl›¤›n›n torasik ve üst abdominal operasyonu üze-rine ek risk oluflturup oluflturmad›¤›n› ve hangi faktörler ile iliflkili oldu¤unu incelemeyi he-deflemifllerdir. Bu amaçla torasik ve majör abdominal cerrahi geçiren ve yafllar›na göre efl-lenmifl üç grup çal›flmaya dahil edilmifltir; ciddi KOAH olan (FEV1<%50 prediktif de¤er,FEV1/FVC< %70) 26 olgu (1. grup), hafif-orta KOAH olan 52 olgu (2. grup) ve KOAHolmayan 52 olgu (3. grup). Üç grup aras›nda kardiyak ve minör pulmoner komplikasyon-lar yönünden fark saptanmaz iken, majör pulmoner komplikasyon riski ve ölüm oranlar›ciddi KOAH’› olan grupta belirgin olarak yüksek bulunmufltur. Yüksek pulmoner kompli-kasyon riski ile iliflkili faktörler incelendi¤inde spirometrenin ba¤›ms›z bir prediktör olma-d›¤› bulunmufltur. Pulmoner komplikasyon riskinin, artm›fl yafl, PA grafide patoloji varl›¤›,perioperatif anestezistin klinik de¤erlendirmesi (ASA) ve perioperatif bronkodilatör kulla-n›m› ile iliflkili oldu¤unu göstermifllerdir (9).

BÜLLEKTOM‹

Cerrahinin yarar›n› de¤erlendirmede akci¤er fonksiyonlar› üzerinde bülün etkisinin belir-lenmesi ve büllöz olmayan akci¤erin fonksiyonunun de¤erlendirilmesi gerekmektedir. Bülrezeksiyonu için uygun hasta seçimi zor olup, bilgisayarl› tomografi ve nükleer görüntüle-me yöntemleri anatomik özellikleri belirlemekle birlikte büllektomiden yarar görecek olgu-lar›n fonksiyonel kriterlerini saptamak zor olmaktad›r. Paradoks olarak; en iyi fonksiyoneldüzelme genifl bülleri (>1L hacimli) olan, semptomlar› az ve akci¤er fonksiyonlar› korun-mufl olgularda elde edilmifltir (12). Büller; hemoptizi, tekrarlayan infeksiyon veya gö¤üsa¤r›s› gibi lokal semptomlar›n düzeltilmesi ve komprese olmufl akci¤erin yeniden ekspan-se olmas› için ç›kar›lmaktad›r ve bu KOAH’ta genel endikasyondur. Difüzyon katsay›s›(KCO=DLCO/VA) ventile etmeyen bülleri olan hastalarda yararl› bir ölçüm olup KCO’da-ki azalmalar etraf akci¤er dokusundaki amfizemin derecesiyle orant›l›d›r.

Hangi olgular›n yarar görece¤ini belirlemede faydal› olan kriterler (12):

1-Bilgisayarl› tomografi ile saptanan bülün geniflli¤i

2-Difüzyon katsay›s›n›n ve FEV1’in prediktif de¤ere göre korunmufl olmas›

3-Egzersiz testinde ölü mesafe volümü/soluk volümü (VD/VT)’nün yüksek olmas›d›r

Bir hemitoraks›n %50’sinden fazlas›n› kaplayan veya hacmi>1 L olan büller cerrahidenyarar görmektedir. Preoperatif fonksiyonel anormallikler genellikle nonbüllöz akci¤erin yada etraf akci¤er dokusundaki amfizemin derecesi ile iliflkili olup büle ba¤l› de¤ildir. Birçokhastada ortaya ç›kan kötüleflme kalan akci¤erin durumuna ba¤l› olup, KOAH’› olan olgu-lardaki y›ll›k FEV1 kayb›na benzer seyir göstermektedirler.

AKC‹⁄ER VOLÜM AZALTMA CERRAH‹S‹ (AVAC)

‹deal hasta seçimi ve preoperatif de¤erlendirmede kriterler henüz net ortaya konmam›flolup, bu yöntem akci¤er fonksiyon testlerini uzun y›llar düzelterek akci¤er transplantasyo-nuna bir geçifl sa¤lamaktad›r. Ciddi kardiyak hastal›¤› olan olgular, difüzyon kapasitesinormalin %15’ine eflit ya da alt›nda olanlar, kor pulmonale ile birlikte pulmoner hipertan-siyonu olanlar ve/veya pulmoner rehabilitasyon program›na kat›lamayacak olgularda mor-talite ve morbidite daha fazla olmaktad›r (37).


Hasta seçimindeki kriterler (12):

1-FEV1 <%35

2-Perfüzyon sintigrafisi ve bilgisayarl› tomografi ile amfizemin heterojen da¤›l›n gösterdi-¤inin saptanmas› (ideali en kötü hastal›¤›n üst zonlarda olmas›d›r)

3- RV ve FRC> %220 (prediktif de¤er)4-TLC> %125 (prediktif de¤er)5-PaCO2 <55 mmHg6-Yafl <75

En çok yarar gören olgular dev bülü olmayan seçilmifl heterojen amfizemli olgular olup,postoperatif akci¤er fonksiyonlar›nda art›fl, egzersiz performans›nda ve yaflam kalitesindedüzelme saptanmaktad›r.

AKC‹⁄ER TRANSPLANTASYONU

KOAH ‘ta postbronkodilatör FEV1 <%25 (prediktif de¤er), 6 dakika yürüme test i<300m ve egzersizde desatürasyon gelifliyorsa; tek veya çift tarafl› akci¤er ya da kalp-akci¤ertransplantasyonu planlanmal›d›r (12).

Pulmoner hipertansiyon geliflmifl ise; akut vazodilatör tedavi alt›nda katater uygulanmal›ve vazodilatör tedaviye yan›t vermeyen olgularda transplantasyon düflünülmelidir.

Transplantasyon sonras› akci¤er fonksiyonlar›; operasyona ait faktörlerden, transplantas-yon sonras› komplikasyonlardan ve tek akci¤er transplantasyonlar›nda akci¤er hastal›¤›naba¤l› faktörlerden etkilenmektedir. Ayr›ca cerrahi insizyon, plevral komplikasyonlar ve fre-nik sinir hasar›da akci¤er fonksiyonlar›n› etkilemektedir.

KARD‹YAK CERRAH‹

Kardiyak cerrahi sonras› pulmoner komplikasyon insidans› yüksek olup; pnömoni, bronkos-pazm, lober kollaps (%40), uzam›fl mekanik ventilasyon (%5-10) veya bypass yap›lanlarda je-neralize respiratuar disfonksiyon görülebilmektedir. Preoperatif akci¤er volüm ölçümleri kar-diyak cerrahide postoperatif pulmoner komplikasyon tayinini etkilememektedir.

Anormal pulmoner fonksiyonlar› ve akci¤er grafisi ve sol ventrikül yetersizli¤i olan hasta-larda postoperatif komplikasyonlar daha yüksek saptanm›flt›r. Koroner bypass cerrahisin-den sonra majör ve minör komplikasyon oran› %7.5 olarak bildirilmifltir.

Carr ve arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›flmada ; ciddi pulmoner komplikasyonun yo¤un bak›m-da kal›fl süresini uzatt›¤› gözlenmifltir. Hastalar yo¤un bak›mda 5 günden fazla ve az kalan-lar olmak üzere ayr›ld›¤›nda, az kalanlarda preoperatif testlerden FVC, FEV1 ve FEF25-75

anlaml› derecede iyi bulunmufltur. Ancak uzun ve k›sa süreli yo¤un bak›m kal›fl›n› yeterliderecede ay›rt edecek bir s›n›r de¤eri saptanmam›flt›r (1).

Yüksek PaCO2 de¤eri d›fl›nda hiçbir pulmoner fonksiyon de¤eri mortaliteyi belirleyici ol-mam›flt›r. Bu grup cerrahi hastalar›nda ileri yafl ve kronik öksürük, anormal fonksiyon test-leri kadar pulmoner komplikasyonlar›n geliflimini de¤erlendirmede belirleyici de¤ere sa-hiptir. Bu alanda yap›lm›fl çal›flmalar›n dizayn›ndaki eksiklikler nedeniyle pulmoner morbi-dite geliflebilecek bypass hastalar›n› belirlemede; standart spirometre, akci¤er volümleri ve


difüzyon kapasitesi gibi testlerin dikkatli bir anamnez ve fizik muayeneden daha yararl›olup olmad›¤› henüz daha kesin de¤ildir. Yüksek PaCO2’nin (>45 mmHg) yüksek periope-ratif mortalite ile iliflkisi olmas› ve küçük bir hasta grubunda ciddi pulmoner komplikasyon-lar› önceden belirlemesi nedeniyle kronik akci¤er hastal›¤› veya afl›r› tütün kullan›m› olanhastalarda bu testin preoperatif kullan›lmas› mant›kl›d›r.

ABDOM‹NAL CERRAH‹ (LAPARATOM‹)

Üst abdominal cerrahi hastalar›n› içeren çal›flmalarda spirometrenin ciddi komplikasyongeliflebilecek hastalar› belirleyemedi¤i gösterilmifltir. Üst abdominal cerrahiden sonra, pul-moner komplikasyon oran› %20’e kadar ç›karabilmektedir ki bu alt abdominal cerrahidençok daha fazla bir orand›r. Aradaki fark üst abdominal cerrahinin solunum kaslar› üzerin-deki etkisine ba¤l›d›r. Birkaç çal›flmada üst abdominal cerrahiden sonra geliflen solunumfleklinin; ya gö¤üs kafesi kaslar›n›n ya da abdominal ekspiratuar kaslar›n artm›fl kullan›m›-na ba¤l› oldu¤u ortaya konulmufltur. Her ikisinin de nedeni üst abdominal cerrahiden son-ra diyafram›n kullan›m›n›n azalmas›ndand›r. Bu durum diyafram uyar›s›n›n refleks inhibis-yonuna ba¤lanm›flt›r. Abdominal cerrahiyi takiben hastalar yeterli dakika vantilasyonunusa¤layacak bir solunum flekli gelifltirirler ki tidal volüm düflüktür ve solunum say›s› artm›fl-t›r. Bu durum üç gün ila bir hafta aras›nda devam eder ve VC’de azalma ile seyretmekte-dir. Sonuçta bu solunum flekli atelektaziye yol açar ki bu da hipoksemi, sekresyon retan-siyonu ve muhtemelen de postoperatif pnömoni ile sonuçlanmaktad›r (38).

‹ki saatten uzun cerrahi süresi, >60 yafl, önemli hastal›k varl›¤›, erkek cinsiyeti ve sigarahikayesi gibi nonpulmoner faktörler de pulmoner komplikasyonlara katk›da bulunabilir vebu faktörler oldukça iyi bir pozitif önceden belirleyici de¤ere sahiptir (38).

Apandisit, inguinal herni, kad›n ve erkek genital organlar›n›n operasyonu gibi alt cerrahioperasyonlarda pulmoner komplikasyon insidans› çok düflük olup, komplikasyonlar; ate-lektaziyle sonuçlanan a¤r›, ilaçlar›n yapt›¤› sedasyon ya da postoperatif derin ven trombo-zu ve pulmoner emboliye ba¤l› olarak ortaya ç›kmaktad›r.

Laparoskopik abdominal cerrahi; daha az postoperatif pulmoner komplikasyonlara nedenolup, bunda erken mobilizasyon ve hastaneden ç›kar›lma rol oynamaktad›r (39,40).

Karaci¤er transplantasyonu; postoperatif komplikasyon riski altta yatan hastal›¤›n tabiat›ve uzun anestezi süresi nedeniyle daha yüksektir. Di¤er üst abdominal operasyonlar ile k›-yasland›¤›nda pulmoner infeksiyon ve postoperatif akut solunum yetersizli¤i sendromu(ARDS) riski daha çok olmaktad›r. Bu genellikle sepsise ve I.V. Siklosporin’e ba¤l›d›r (41).Preoperatif hipoksemi s›kl›kla intrapulmoner vasküler dilatasyonlara ba¤l› olup, bunlar eniyi akci¤er perfüzyon sintigrafisi ve kontrast ekokardiyografi ile gösterilir. Bu hastalardaciddi hipoksemi ek bir risk oluflturdu¤undan preoperatif %100 oksijene zay›f cevap trans-plantasyonu engelleyebilmektedir.

D‹⁄ER CERRAH‹ YÖNTEMLER

Bafl-Boyun Cerrahisi

Bafl-boyun cerrahisi, solunum kaslar› fonksiyonunu etkilememesine ra¤men üst solunumyollar›ndaki koruyucu mekanizmalar› de¤ifltirerek ve oral, farengeal içeri¤in aspirasyonu-


nu kolaylaflt›rarak pnömoni geliflimine predispozisyon haz›rlamaktad›r. Bu hastalarda spi-rometre ve kan gazlar›n›n ciddi bir flekilde de¤erlendirilmesi gerekmektedir (1).

Ortopedik Cerrahi

Pulmoner fonksiyon taramalar›, konusunda çok az veri mevcuttur. Bu grupta bildirilen pul-moner infeksiyöz komplikasyonlar veya atelektazi riski oldukça düflüktür. Bu nedenleanamnez ve fizik muayene bulgular› yoklu¤unda spirometre gerekli de¤ildir. Bilinen veyaflüphe edilen akci¤er hastal›¤› olanlarda fonksiyonel de¤erlendirme yararl› olabilir (1):

Özet olarak:

-Bütün hastalardan anamnez al›nmal› ve fizik muayene yap›lmal›d›r.

-Sigara hikayesi veya akci¤er hastal›¤› mevcutsa akci¤er fonksiyon testleri hem tan›da hemde uygun preoperatif tedaviyi belirlemede yararl›d›r.

-Akci¤er rezeksiyonuna haz›rlanan hastalarda ise akci¤er fonksiyon testleri rutin olarak ya-p›lmal›d›r.

-Hangi testlerin yaflam süresini belirledi¤i aç›k de¤ildir.

-Ciddi KOAH, kor pulmonale ve efllik eden yüksek PCO2’si olan hastalarda 5 y›ll›k yaflamsüresi oran› oldukça düflüktür. Arter kan gazlar› analizi bu hastalarda önerilmektedir.

-Abdominal, bafl-boyun ve ortopedik cerrahi uygulanacak hastalarda pulmoner fonksiyo-nel anormalliklerin ciddiyeti ve cerrahi sonras› komplikasyon geliflimi aras›ndaki iliflki be-lirlenmedi¤i için, asemptomatik sigara içmeyen hastalarda rutin preoperatif pulmonerfonksiyonel taraman›n de¤eri bilinmemektedir.

Kaynaklar1. Zibrak JD, O’Donnell CR. Indications for preoperative pulmonary function testing. Clinics in Chest Medicine

1993; 14:227-36. 2. Doyle RL. Assessing and modifaying the risk of postoperative pulmonary complications. Chest 1999;

115:77-81. 3. Ferguson MK. Preoperative assessment of pulmonary risk. Chest 1999;115:58-63.4. Kroenke K, Lawrence VA, Theroux JF, Tuley MR. Operative risk in patients with severe obstructive pul-

monary disease. Arch Intern Med 1992; 152:967-71.5. Wong DH, Weber EC, Schell MJ, Wong AB, Anderson CT, Barker SJ. Factors associated with postoper-

ative pulmonary complications in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease. Anesth Analg1995;80:276-284.

6. Brooks-Brunn JA. Predictors of postoperative pulmonary complications following abdominal surgery. Chest1997; 111:564-71.

7. Smenata GW. Preoperative pulmonary evaluation. NEJM 1999; 340:937-43.8. Jayr C, Matthay M, Goldstone J, Gold WM, Wiener_Kronish JP. Preoperative and intraoperative factors

associated with prolonged mechanical ventilation. Chest 1993; 103:1231-6. 9. Kroenke K, Lawrence VA, Theroux JF, Tuley MR, Hilsenbeck S. Postoperative complications after thro-

racic and major abdominal surgery in patients with and without obstructive lung disease. Chest 1993;104:1445-51.

10. Delisser HM, Grippi MA. Perioperative respiratory considerations in the surgical patient. In: FishmanAP(Ed). Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders. McGraw-Hill. International Edition, 1998:619-29.


11. Dureu›l B. Management of the COPD patient undergoing surgery. In: Similowski T, Whitelaw WA,Derenne JP(Eds). Clinical management of chronic obstructive pulmonary disease. Basel, MarcelDekker, 2002:871-94.

12. Corris PA. Pre-operative evaluation for thorasic surgery. Hughes JMB, Pride NB (Eds). Lung Function Tests:Physiological Principles and Clinical Applications. W.B.Saunders. 1999:234-44.

13. Bastin R, Moraine JJ Bardocsky G, et al. Intective spirometry performance. Chest 1997; 111:559-63.14. Bouros D, Tzanakis N. Evaluation of chronic obstructive pulmonary disease patients for air travel and sur-

gery. Management of chronic obstructive pulmonary disease . ERJM 1998; 7:278-87.15. Warner MA, Offord KP, Warner ME, et al. Role of preoperative cessation of smoking and other factors of

postoperative pulmonary complications: a blinded prospective study of coronary artery bypass patients.Mayo Clin Proc 1989; 64:609-16.

16. Bluman LG, Mosca L, Newman N, et al. Preoperative smoking habits and postoperative pulmonary com-plications. Chest 1998; 113:883-9.

!7. Dureuil B, Matuszczak Y. Alteration in nutritional status and diaphragm muscle function. Reprod Nutr Dev1998; 38:175-80.

18. Gass GD, Olsen GN. Preoperative pulmonary function testing to predict postoperative morbidity and mor-tality. Chest 1986; 89:127-35.

19. Barisione G, Rodiva S, Gazzaniga GM et al. Upper abdominal surgery: Does a lung function test exist topredict early severe postoperative respiratory complicatioms ? Eur Respir J 1997; 10:1301-8.

20. Couture JG, Chartrand D, Gagner M, et al. Diaphragmatik and abdominal muscle activity after endoscop-ic cholecystectomy. Anesth Analg 1994; 78:733-9.

21. Cottrell JJ, Ferson PF. Preoperative assesment of the thoracic surgical patient. Clinics in Chest Medicine1992; 13:47-53.

22. Putenson-Hhimmer G, Putenson C, Lammer H, et al. Comprasion of postoperativerespiratory functionafter laparascopy or open laparotomy for cholecystectomy. Anesthesiology 1992; 77:675-80.

23. McAlister FA, Khan NA, Straus SE, et al. Accuracy of the preoperative assessment in predicting pulmonaryrisk after nonthorasic surcery. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:741-4.

24. Warner DO, Warner MA, OffordKP, et al. Airway obstruction and perioperative complications in smokersundergoing abdominal surgery. Anesthhesiology 1999; 90:372-9.

25. William-Russo P,Charbon ME, McKenzi CR, et al. Predicting postoperative pulmonary complications: Is ita real problem? Arch Intern Med 1992; 152:1209-13.

26. BTS Guidelines. Guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Thoraks 2001;56:89-108.

27. Mangano DT, Layug EL, Wallace A et al. Effect of atenolol on mortality and cardiovascular morbidity afternoncardiac surgery. NEJM 1996; 335:1713-20.

28. Wallace A, Layug B, Tateo I et al. Prophilactic atenolol reduces postoperative myocardial ischemia.Anesthesiology 1998; 88:7-17.

29. Marshall MC, Olsen GN. The physiologic evaluation of the lung resection candidata. Clinics in chest medi-cine 1993; 14:305-31.

30. Ferguson MD, Little L, Rizzo L, et al: Diffusing capacity predicts morbidity and mortality after pulmonaryresection. J Thorac Cardiovasc Surg 1988; 96:894-900.

31. Kearney DJ, Thomas H, Lee MD, John J, Reilley MD, Malcolm M, et al. Assesment of operativerisk in patients undergoing lung resection. Importance of predicted pulmonary function. Chest 1994;105:753-59.

32. Schnoonover GA, Olsen GN, Mclain WC, et al. Lateral position test and quantitative lung scan in the pre-operative evaluation for lung resection. Chest 1984; 86:854-9.

33. Olsen GN, Block AJ, Tobias JA. Prediction of postpneumonectomy pulmonary function using quantitativemacroaggregate lung scanning. Chest 1974; 66:13-6.

34. Miller JL, Grossman GD, Hatcher CR. Pulmonary function test criteria for operability and pulmonary resec-tion. Surg Gynecol Obstetr 1981; 153:893-5.


35. Wernly JA, DeMeester TR, Kirchner PT, et al. Clinical value of quantitative ventilatio-perfusion lung scansin the surgical management of bronchogenic carcinoma .J Thorac Cardiovasc Surg 1980; 80:535-43.

36. Markoz J, Mullan BP, Hillman DR, et al. Preoperative assesment as a predictor of mortality and morbidityafter lung resection. Am Rev Respir Dis 1989; 139:902-10.

37. Keanan RJ, Landreneau RJ, Sciurba FC, et al. Unilateral thoracoscopic surgical approach for diffuseemphysema. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 111:308-16.

38. Hall JC, Taralz RA, Hall JL, et al. A multivariate analysis of the risk of pulmonary complications afterlaparatomy. Chest 1991; 99:923-7.

39. Meyers WC. Southern Surgoons Club: A prospective analysis of 1518 laparoscopic cholecystectomies.NEJM 1991; 324:1073-8.

40. Frazee RC, Roberts JW, Okeson GC, et al. Open versus laparoscopic cholecystectomy. Ann Surg1991; 213:651-4.

41. O’Brien JD, Ettinger NA. Pulmonary coplications of liver transplantation. Clin Chest Med 1996;17:99-114.

KOAH’DA CERRAH‹ TEDAV‹N‹N GEL‹fi‹M‹

Amfizem hastal›¤›n›n tedavisi için 20. yüzy›l›n ilk yar›s›ndan bu yana cerrahi yöntemler uy-gulanmaktad›r. ‹lk zamanlarda kostokondrektomi, frenik sinir paralizisiyle beraber tora-koplasti, parietal plörektomi ve kemik grefti kullan›larak trakea stentlemesi gibi yöntemlerdenenmifl (Tablo 1) (1), ancak baflar›l› sonuçlar al›namad›¤› için bu giriflimlerden k›sa za-manda vazgeçilmifltir.

Brantigan 1959 y›l›nda yayg›n amfizemi bulunan hastalarda periferik akci¤er dokusununç›kar›lmas›n› önerdi. Bu ifllem, torakotomiyle amfizemden en çok etkilenmifl akci¤er alan-lar›ndan, hiperekspanse akci¤er toraks bofllu¤unu dolduruncaya kadar multipl wedge re-zeksiyonlar yaparak akci¤er hacmini küçültmeyi hedefliyordu (2). Araflt›r›c›n›n düflüncesi-ne göre bu ifllem bilateral yap›lmal›yd›. Yay›nlad›¤› makalede, uygulad›¤› bu yeni yöntemin5 y›ll›k izlemde birçok hastada klinik iyileflme sa¤lad›¤›n› bildirdi. Ancak mortalitesi % 16gibi yüksek bir oranda oldu¤u ve hastalar›n iyileflme düzeyleri objektif olarak gösterileme-di¤i için, uygulama genifl kabul görmedi. Daha sonra, amfizem hastalar›n›n akci¤er trans-plantasyonu s›ras›nda ve sonras›nda gözlenen fizyolojik de¤iflimleri, hacim küçültmeninCooper ve ekibi taraf›ndan yeniden gözden geçirilmesine yol açt› (3).

CERRAH‹ TEDAV‹ ‹Ç‹N HASTA SEÇ‹M‹

Amfizemli bir hastan›n cerrahi tedaviye uygunlu¤u; hastada bulunan akci¤er harabiyetinin,akci¤er kompresyonunun ve küçük havayolu obstrüksiyonlar›n›n o hastan›n fizyolojik kö-tüleflmesine rölatif katk›s›na ba¤l›d›r. Büllöz akci¤er hastal›¤›n›n kökeni ve davran›fl› hak-k›ndaki geleneksel görüfller, bülün progresif genifllemesinin nedeninin bül ile yak›n›ndakihava yollar› aras›ndaki bronfliyal ba¤lant›larda bulunan tek yönlü bir valf mekanizmas› ol-du¤una inanan Baldwin ve arkadafllar› ile (4), Cook ve Blades (5) taraf›ndan yap›lan arafl-t›rmalara dayanmaktad›r. Günümüzde kabul görmemekle birlikte, o dönem için geçerliolan görüfle göre, bül taban›nda bulunan zedelenmifl ve inflamasyona u¤ram›fl bronfllar ne-deniyle hava bül içine girmekte fakat d›flar› ç›kamamakta, bül, içindeki yüksek bas›nç ne-deniyle progresif olarak büyüyerek komflu amfizematöz akci¤er dokusunun kompresyonu-

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA CERRAH‹ TEDAV‹

Kutsal TURHAN, Ufuk ÇA⁄IRICI

308

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Cerrahi Tedavi 309

na ve kollaps›na neden olmaktad›r. FitzGerald ve arkadafllar› (6) bunlara ek olarak amfi-zem nedeniyle meydana gelen akci¤er hacmindeki düflüfl ve elastik recoil kayb›n›n perib-ronfliyal tansiyonun azalmas›na, küçük havayolu çap›n›n daralmas›na ve hastal›ktan az et-kilenmifl akci¤er bölgelerinde ekspiratuar obstrüksiyona neden olabildi¤ini belirtmifllerdir.Di¤er taraftan Morgan ve arkadafllar› (7), dinamik BT taramalar›, intrabüllöz gaz ve bas›nçölçümleri ile yapt›klar› çal›flmalar sonucunda bülün büyümesinin ve davran›fl›n›n daha ön-ce inan›ld›¤› gibi olmad›¤›n› göstermifller, Klingman ve arkadafllar› (8) ile yeni bir aç›klamagetirmifllerdir. Buna göre, bülü çevreleyen akci¤er dokusunun kompliyans› büle göre da-ha az oldu¤undan, bu dokuyu havaland›rmak için gereken hava bas›nc›, bülü havaland›r-mak için gereken hava bas›nc›n›n çok üzerindedir. Bir baflka deyiflle bül ve akci¤er doku-su ayn› intraplevral negatif bas›nca maruz kald›¤›nda bül her zaman komflu akci¤erden da-ha önce tam olarak hava ile dolar. Sonuç olarak, parankimal zay›fl›k belli bir de¤eri aflt›-¤›nda akci¤er dokusu içinde kendisinden daha önce hava ile dolan bir boflluk meydana ge-lir. Elastik recoil taraf›ndan oluflturulan kuvvetler, komflu akci¤er dokusunu bülden uzak-laflt›ran daha fazla retraksiyon oluflturaca¤›ndan bülün progresif olarak büyümesine nedenolur. Bu anlay›fla göre, büllöz akci¤er hastal›¤› cerrahisinde amaç yer kaplayan bir lezyo-nu ç›karmaktan çok, akci¤er dokusunun yap›s›n› ve elastikiyetini yeniden kazanmas›na izinvermektir.

Amfizemin cerrahi tedavisinde, amfizeme ba¤l› olarak oluflmufl akci¤er parankim lezyon-lar›na göre farkl›laflan 3 tür cerrahi giriflim uygulanmaktad›r:

• Büllektomi

• Akci¤er hacim küçültücü cerrahi (AHKC)

• Akci¤er transplantasyonu.

Bu ifllemler morbidite ve mortalite riski yüksek olan invaziv giriflimler oldu¤undan, her üçüde optimal t›bbi tedaviye karfl›n yak›nmalar› süren hastalara uygulanmaktad›r. Optimal t›b-bi tedavinin en önemli parças›, reversibl havayolu t›kan›kl›¤›n› düzeltebilecek olan bronko-dilatörlerdir. Sigara kullan›m›n›n b›rak›lmas› mutlak bir gerekliliktir. Amfizemin cerrahi te-

Tablo 1. Amfizem Cerrahisinin Tarihinde Uygulanan Yöntemler

Y›l Cerrah Önerilen Yöntem1906 Freund Kostokondrektomi1924 Reich Pnömoperitoneum1927 Völkler Torakoplasti1934 Alexander Kar›n bölgesini çepeçevre saran kemer1947 Allison Frenik siniri hasarlama1952 Crenshaw Plörektomi1953 Abbott Akci¤er denervasyonu1959 Brantigan Akci¤er volüm küçültücü cerrahisi 1961 Nakayama Glomektomi1985 Cooper Akci¤er transplantasyonu1989 Connely Bül rezeksiyonu1995 Cooper AHKC**: Akci¤er hacim küçültücü cerrahi (Lung volume reduction surgery)

310 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Cerrahi Tedavi

davisine aday tüm hastalar bir pulmoner rehabilitasyon program›na kaydedilir. Pulmonerrehabilitasyonun dispneyi azaltt›¤›, fonksiyonel yetenekleri art›rd›¤› ve yaflam kalitesini dü-zeltti¤i kan›tlanm›flt›r (9,10). Uygulanacak operasyon mortalite ve morbidite riski tafl›d›¤›n-dan, operatif tedavi öngörülen hastalar, cerrahi riskleri kabul etmeye istekli olmal›d›rlar.

BÜLLEKTOM‹

Gö¤üs radyografisinde havayla dolu büyük bir bül saptand›¤›nda uygulanabilecek cerrahiyöntemdir. Büller genellikle 2 cm’den büyük, normal akci¤er dokusu komflulu¤unda ya dayayg›n amfizemle beraber görülebilen lezyonlard›r. Pulmoner damar içermezler, radiolü-sensileri artm›flt›r ve düz akci¤er grafilerinde rahatl›kla tan›nabilirler. Büyüdüklerinde çev-relerindeki normal akci¤er dokusuna bas› yapabilirler. Dev büller genellikle multipldir vebilateral olma e¤ilimleri yüksektir. Büllerin ameliyat endikasyonlar›, non-dispneik hastalar-da; pnömotoraks, hemoptizi, bülün enfekte olmas›, gö¤üs a¤r›s› ve malignite kuflkusudur.Dispneik hastalarda ise büllektomi yap›larak, yer kaplayan ve sa¤lam akci¤eri kompreseeden lezyonun ç›kar›lmas›, ekspiratuar havayolu bas›nc›n›n ve ölü boflluk ventilasyonununazalt›lmas› amaçlan›r. Di¤er yandan, bir hemitoraks›n 1/3’ünden fazlas›n› dolduran, nor-mal akci¤eri komprese eden ve zaman içinde büyüme gösteren tüm büllerin, semptoma-tik olsun ya da olmas›n, ç›kar›lmas› gerekti¤i bildirilmektedir (11). Rezeksiyon için en uy-gun adaylar, orta yafll›, sigaray› b›rakm›fl, toraks bilgisayarl› tomografisinde (BT) bülün al-t›nda komprese olmufl sa¤lam akci¤er dokusu izlenen, anjiografide bülün oldu¤u bölgedeperfüzyonun azald›¤› ya da tamamen durdu¤u, akci¤er grafisinde bir hemitoraks›n yar›s›n-dan fazlas›n› dolduran bülü olan ve FEV1 ile PO2’si azalm›fl olmas›na karfl›n PCO2’si nor-mal olan hastalard›r. Dev bül için rezeksiyon karar› verildi¤inde, hastan›n operasyon ön-cesi çok iyi de¤erlendirilmesi, fonksiyone akci¤er dokusunun korunmas›, geride kalan ak-ci¤erin ekspanse edilmesi, hava kaça¤›ndan sak›n›lmas›, a¤r› kontrolü ve postoperatif dö-nemde agresif gö¤üs fizyoterapisi yaflamsal önem tafl›r. Büllektominin çok uygun olmad›-¤› hastalar; multipl bülleri olan, komflu non-büllöz akci¤erde ileri derece amfizemi bulunanve ciddi yandafl hastal›¤› olan hastalard›r.

Connely ve Wilson taraf›ndan 1989 y›l›nda yay›nlanan 14 hastal›k büllektomi serisinde (12),operatif mortalite olmad›¤› ve solunum fonksiyonlar›nda iyileflme elde edildi¤i bildirilmifl, özel-likle akci¤eri komprese halde olan hastalarda daha iyi sonuçlar al›nd›¤› vurgulanm›flt›r.

Operasyon tekni¤i cerrah›n tercihine göre de¤iflebilmekle birlikte, dev büllere yaklafl›miçin, e¤er bül tek tarafl›ysa torakotomi, çift tarafl›ysa median sternotomi seçilebilir. Pedi-küllü ve düzgün s›n›rl› bir bül, stapler yard›m›yla kas kesimsiz torakotomi veya videotora-koskopik cerrahi (VTC) ile de ç›kar›labilir. Multipl ya da komflu akci¤erle s›n›rlar› net ay›rtedilemeyen bül varl›¤›nda büyük bir akci¤er dokusunu ç›karmak gerekebilir. Lobektomi,amfizem cerrahisinde rutin uygulanan bir ifllem olmasa da, bir lobun tama yak›n etkilendi-¤i durumda, operasyon sonras› hava kaça¤› olas›l›¤›n› ve uzun süreli gö¤üs tüpü drenaj›gereklili¤ini ortadan kald›rmak için tercih edilebilir. Ayr›ca pek çok cerrah uzun süreli ha-va kaça¤›n› önlemek amac›yla parsiyel plörektomi ya da plevral tente uygulamas›n› da bül-lektomiye eklemektedir. Bülün stapler ile ç›kar›lmas› planlan›yorsa, postoperatif dönemdez›mba hatlar›ndan hava kaça¤› olmamas› için stapler kollar› üzerine sentetik k›l›f geçirile-bilir. Fitz Gerald ve arkadafllar› 30 y›l önce yay›nlad›klar› çal›flmalar›nda, do¤ru hasta seçi-


mi yap›ld›¤›nda büllektominin %2.3’lük ölüm oran› ile güvenli bir prosedür oldu¤unu gös-termifllerdir (6). Operasyon sonras› uzun dönemde akci¤er fonksiyonlar›n›n düzelmesi, bül-lektomi sonras› geride kalan akci¤erin fonksiyonlar›na ba¤l›d›r.

AKC‹⁄ER HAC‹M KÜÇÜLTÜCÜ CERRAH‹ (AHKC)

Akci¤er transplantasyonu, yap›lmaya baflland›¤› 1980’li y›llarda, yayg›n amfizem nedeniy-le son dönem akci¤er hastal›¤› olanlar için sunulan tek tedavi seçene¤iydi. Ancak pek çokhasta, ileri yafl, ek hastal›klar ve donör temininde yaflanan zorluklar nedeniyle bu tedaviprogram›na al›namad›. Buna ek olarak, transplantasyon sonras› uygulanan immünosup-resyon, mortalite ve morbidite oranlar›n›n artmas›na neden oldu. Amfizem nedeniyle ge-nifllemifl hemitoraks›n ve düzleflmifl diyafram›n transplantasyon yap›lan hastalarda k›sa sü-rede normale döndü¤ünü gören Cooper ve arkadafllar›, 1993 y›l›nda AHKC program›n›bafllatt›lar. Cooper, her iki akci¤eri ayn› anda opere edebilmek için median sternotomi in-sizyonunu kulland› ve akci¤er dokusunun periferik bölgelerini stapler kullanarak rezeke et-ti. Sundu¤u ilk sonuçlarda, FEV1’de, oksijenasyonda, 6 dakika yürüme testinde ve yaflamkalitesi skorunda belirgin düzelmeler bildirdi (13).

Preoperatif De¤erlendirme ve AHKC için Seçim Kriterleri

AHKC’den en çok yarar görecek hastalar› seçmek için kullan›lan kriterleri belirleme süre-ci halen sürmektedir. Yayg›n amfizemli cerrahi tedavi adaylar›, diyafram›n durumundanakci¤er hiperinflasyonunun saptanmas›na, plevral skarlar›n araflt›r›lmas›ndan rezeksiyoniçin perfüzyonu azalm›fl hedef dokular›n seçilmesine, pulmoner nodüllerin veya bir bronflkarsinomunun araflt›r›lmas›ndan kardiyak fonksiyonlara ve beslenme durumuna kadar bir-çok parametre aç›s›ndan de¤erlendirilir (Tablo 2) (3). Seçilme kriterlerini (Tablo 3) (15) ta-fl›yan adaylar, AHKC’ye haz›rl›k için pulmoner rehabilitasyon program›na al›n›rlar. Pulmo-ner rehabilitasyon program› yatarak veya ayaktan uygulanabilir. Hangi flekilde uygulan›r-sa uygulans›n, adaylar operasyon öncesi 30 dakikada 1 mil (~1,7 km.) veya 6 dakikada200 metre yürüyebiliyor olmal›d›rlar (14).

Tablo 2. AHKC Adaylar›nda Yap›lmas› Gereken Tetkikler

• PA ve lateral toraks grafisi• ‹nspirium ve ekspirium gö¤üs grafisi• Toraks bilgisayarl› tomografisi (BT)• Toraks ve diyafragma manyetik rezonans görüntülemesi (MRG)• Kantitatif ventilasyon / perfüzyon (V/Q) sintigrafisi• Solunum fonksiyon testi (vücut pletismografisini de içermelidir)• Arteriyel kan gaz› analizi• Egzersiz oksijen tüketim testi ve 6 dakika yürüyüfl testi• Bronkoskopi• Kardiyopulmoner egzersiz testleri• Ekokardiyografi• Koroner arter hastal›¤›n› d›fllamak için dobutamin stres testi• Beslenme düzeninin sa¤lanmas›• Yaflam kalitesi çal›flmalar›• Rehabilitasyon program›


Çift Tarafl› AHKC Tekni¤i ve Postoperatif Bak›m

Median Sternotomi Yoluyla AHKC

‹ntraoperatif narkotik ihtiyac›n› azaltmak ve optimal postoperatif a¤r› kontrolü sa¤lamakamac›yla preoperatif dönemde epidural kateter ve her iki akci¤eri ayr› ayr› havaland›rabil-mek amac›yla çift lümenli endotrakeal tüp yerlefltirilir. Sternum kesilmeden önce, akci¤er-lerin orta hattan uzaklaflmas›n› sa¤lamak ve yaralanmalar›n› önlemek için hasta k›sa süre-li¤ine ventilatörden ay›r›l›r. Preoperatif tetkiklere göre daha kötü durumda olan akci¤ereöncelik verilir. Akci¤er söndürüldükten sonra plevral yap›fl›kl›klar postoperatif hava kaça-¤›na neden olmamak için dikkatli ve nazik bir flekilde giderilir. ‹nferior pulmoner ligamankesilir. Alt loblara eriflim, k›smen fliflirilmifl lobun izotonik NaCl solüsyonunda yüzdürülme-siyle oldukça kolaylaflt›r›labilir. Ne kadar akci¤er dokusu ç›kar›lmas› gerekti¤i konusundabir kesinlik yoktur, ancak akci¤erlerin pre-ve postoperatif hacim incelemelerinin yeterli ak-ci¤er dokusu ç›kar›l›p ç›kar›lmad›¤› konusunda fikir vermesi beklenir. Her bir akci¤erin

Tablo 3. AHKC ‹çin Endikasyon ve Kontrendikasyonlar

Kriter Endikasyon Kontrendikasyon

• Yafl < 75 • Yafl > 75

• Pulmoner rehabilitasyon dahil • 5 y›ll›k mortalitesi %50’nin üzerinde olanoptimal medikal tedaviye ra¤men yandafl hastal›k bulunmas›düzelememe

Klinik • 3-6 ayl›k sigaras›z dönem • Ciddi koroner arter hastal›¤›• Pulmoner hipertansiyon (sistolik>45 mm Hg, ortalama>35 mm Hg)

• Ciddi obezite veya kafleksi• Geçirilmifl toraks ameliyat›, plörodez öyküsü, gö¤üs deformitesi

• Bronkodilatör sonras› FEV1’in • FEV1 > %50beklenenin %35-40 alt›nda olmas› • Rezidüel volüm < % 150

• Rezidüel volüm > % 200-250 • Total akci¤er kapasitesi < %100Fizyolojik • Total akci¤er kapasitesi > %120 • DLCO < %10

• DLCO < %50 • PaCO2 > 50-60 mm Hg• Rehabilitasyon sonras› 6 dk yürüme testinde 180 m’den az yürüme

• Artm›fl inspiratuar direnç• Gö¤üs grafisinde hiperinflasyon • Hiperinflasyon yok• BT’de üst loblarda belirgin ciddi • Minimal amfizem veya ciddi homojen amfizem

Görüntüleme heterojen amfizem• Sintigrafide hedef rezeksiyon • Sintigrafide hedef rezeksiyon bölgeleri yokbölgeleri var

Tablo 4. Son Dönem KOAH Tedavisinde Uygulanan Cerrahi ‹fllemler

• AHKC*• Transplantasyona köprü olarak AHKC• Tek akci¤er transplantasyonu + Di¤er akci¤ere ayn› seansta AHKC• Tek akci¤er transplantasyonu + Di¤er akci¤ere ikinci bir seansta AHKC• Çift akci¤er transplantasyonu

*:Akci¤er hacim küçültücü cerrahi


%20-30’u (üst ya da alt lob olabilir; preoperatif tetkiklere göre karar verilir) sentetik k›l›file desteklenmifl birkaç adet stapler kullan›larak ç›kar›l›r. Meyers ve Cooper, üst lob rezek-siyonu yaparken, santralde hemen hilusun üzerinden ilk stapleri koyduklar›n› ve rezeksi-yonlar›n› lateralde oblik fissürün hemen üzerinde bitirdiklerini belirtmektedirler. Yine ayn›yazarlar, rezeksiyonu mümkünse bir hat üzerinde tamamlamak gerekti¤ini, multipl staplerhatlar› oluflturarak rezeksiyon yapman›n postoperatif dönemde akci¤erin ekspansiyonu-nun gecikmesine neden oldu¤unu bildirmifllerdir (16).

Bir taraf bittikten sonra di¤er taraf akci¤er söndürülürken operasyonu tamamlanan tarafhavaland›r›l›r. Ancak bu s›rada opere edilen akci¤erin afl›r› fliflirilmesinden kaç›n›lmal›d›r.Her iki taraf bittikten sonra gö¤üs boflluklar›n›n içi izotonik NaCl solüsyonuyla doldurulurve akci¤erler havaland›r›larak hava kaça¤› kontrolü yap›l›r. Sternotomi sonras› parietalplevra gö¤üs duvar›ndan künt diseksiyonla uzaklaflt›r›larak bilateral plevral tente oluflturu-labilir. Bu ifllem plevran›n akci¤er apeksinin üzerine gelmesini ve özellikle akci¤erin gö¤üsbofllu¤unu tam dolduramad›¤› durumlarda hava kaça¤› insidans›n›n azalmas›n› sa¤lar. Herbir hemitoraksa birer adet genifl çapl› toraks tüpü yerlefltirilir ve kapal› su alt› drenaj›naba¤lan›r. Hastalar ameliyathanede ekstübe edilir ve ilk 24 saat s›k› bir flekilde izlenecekle-ri yo¤un bak›m ünitesine al›n›r. Anestezinin etkileri ya da inkomplet analjezi nedeniyle yo-¤un bak›m periyodunda ciddi hiperkarbi görülebilir. Böyle hastalarda solunum döngüsü-

Tablo 5. Akci¤er Transplantasyonu ve AHKC’nin Karfl›laflt›r›lmas›

Her iki prosedür için ortak endikasyonlar

• Destrüksiyona ve hiperinflasyona yol açm›fl amfizem• Solunum fonksiyonlar›nda belirgin bozukluk• Günlük aktivitelerde belirgin k›s›tl›l›k• Optimal medikal tedaviye dirençli semptomatik hastal›k

Her iki prosedür için ortak kontrendikasyonlar• Normal olmayan vücut a¤›rl›¤› (olmas› gerekenin <%70 ya da >%130)• Cerrahi riski art›rabilecek yandafl majör hastal›klar• Pulmoner rehabilitasyon program›na kat›lamama veya kat›lmaya istekli olmama• Son alt› ayda sigara içimi öyküsü• Malign hastal›k varl›¤›• ‹leri yafl (Transplantasyon için > 65, AHKC için > 70)• Depresyon veya anksiyete bozuklu¤u gibi hastal›klar nedeniyle psikolojik instabilite

AHKC’nin öne ç›kt›¤› durumlar• Belirgin torasik distansiyon• Üst loblarda daha belirgin heterojen hastal›k• FEV1 beklenenin %20’sinden daha büyük• Yafl 60-70 aras›

Akci¤er transplantasyonunun öne ç›kt›¤› durumlar• Hedef alanlar›n olmad›¤› diffüz hastal›k• FEV1 beklenenin %20’sinden daha düflük• PaCO2 > 55 mm Hg• Pulmoner hipertansiyon• Yafl 60 ve alt›nda• Alfa-1 Antitripsin eksikli¤i


nün sürdürülebilmesi için yüksek konsantrasyonda oksijen vermekten kaç›nmal›d›r. Opti-mal postoperatif izlem, verilecek s›v›lar›n uygun seçilmesini, etkili analjezi sa¤lanmas›n›,agresif gö¤üs fizyoterapisi ve hastan›n enfeksiyonlardan korunmas›n› gerektirir. ‹ntrave-nöz antibiyotik tedavisi birkaç gün sürdürülür, ancak bir akci¤er enfeksiyonunun klinik ve-ya radyolojik bulgusu görüldü¤ü anda etkili ajanlarla de¤ifltirilir. Hastan›n genel durumustabil seyrederse, postoperatif 24-48 saat sonra yo¤un bak›mdan ç›kar›l›r, agresif gö¤üsfizyoterapisine devam edilir ve mobilize olmas› teflvik edilir. Hava kaça¤› kesilince gö¤üstüpleri ç›kar›l›r. Hava kaça¤› sürerse, hastanede kal›fl süresinin uzamas›n› engellemek ama-c›yla, gö¤üs tüpleri Heimlich valve’e ba¤lanarak eksterne edilebilir. Vaughan, seçilmifl has-talarda standart AHKC uygulamak yerine lobektomi yap›lmas›n›n postoperatif hava kaça-¤›n› azaltt›¤›n› ve hastanede kal›fl süresini k›saltt›¤›n› savunmaktad›r (17). Preoperatif de-tayl› ve titiz araflt›rmalara, uygun operatif tekni¤e ve özenli postoperatif bak›ma ra¤men,pnömoni, solunum yetmezli¤i, persistan hava kaça¤›, gastrointestinal kanama ve sternalyara yeri enfeksiyonu gibi komplikasyonlar geliflebilir. Birçok seride mortalite %5 civar›n-da rapor edilmektedir (3,18).

Videotorakoskopik Cerrahi Yoluyla AHKC

Ayn› anestezi süreci içinde bilateral AHKC ifllemi, VTC yoluyla da yap›labilir. Çift lümen-li endotrakeal tüp yerlefltirilir ve hasta lateral dekübit pozisyonuna getirilir. Orta aksiler çiz-giden yerlefltirilen port içinden aç›l› torakoskopla gö¤üs bofllu¤una girilir. Gö¤üs bofllu¤uiçinden görerek di¤er portlar aç›l›r ve yard›mc› cerrahi aletler gö¤üs bofllu¤una sokulur.Birkaç adet endoskopik stapler kullan›larak akci¤er hacminin yaklafl›k %20-30’u ç›kar›l›r.Alternatif bir yöntem olarak, stapler ile birlikte free-beam YAG lazer de kullan›labilir (19).Ard›ndan gö¤üs tüpleri yerlefltirilir, hasta kontrlateral taraf› üste gelecek flekilde çevrilir vebenzer ifllem karfl› akci¤ere de tekrarlan›r. Median sternotomi ve videotorakoskopi yoluy-la yap›lan akci¤er volüm küçültücü akci¤er cerrahisini karfl›laflt›ran çal›flmalarda, akci¤erfonksiyonlar›ndaki iyileflme, hastanede kal›fl süresi, persistan hava kaça¤› insidans› ve mor-talite aç›s›ndan benzer sonuçlar elde edildi¤i bildirilmifltir (20). Meyers ve Cooper, çift ta-rafl› AHKC’de, iyi bir görüfl sa¤lamas›, gö¤üs duvar› kaslar›n›n kesilmemesi ve interkostalkaslara zarar vermemesi nedeniyle median sternotomi insizyonunu tercih ettiklerini bildir-mektedirler (16).

Tek Tarafl› AHKC

Hastal›¤› sadece bir akci¤erini etkilemifl hastalar ya da bir taraf operasyonu için kontren-dikasyonu olan hastalar (geçirilmifl torakotomi veya plörodez öyküsü) tek tarafl› AHKCiçin uygun adaylard›r. ‹fllem torakotomi veya VTC yoluyla ve yine stapler kullan›larak ya-p›l›r.

AHKC için Son Söz

Toraks hacmini azaltt›¤› ve gö¤üs duvar› mekaniklerini iyilefltirdi¤i, akci¤erin elastikiyetiniart›rd›¤›, diyafram hareketlerini ve solunum kaslar›n›n fonksiyonlar›n› düzeltti¤i, kompreseolmufl sa¤lam akci¤er alanlar›n›n ekspanse olmas›n› sa¤lad›¤› ve ventilasyon perfüzyondengesini düzeltti¤i için hastalar AHKC’den yarar görmektedir (21). Hastalar›n nefes al›fl-veriflleri düzelir, dispneleri azal›r, egzersiz toleranslar› artar, kilo alabilirler ve baz› hastalaroksijen kullanmay› b›rak›r. Solunum yolu enfeksiyonlar›n› daha iyi tolere edebilirler ve ba-


z›lar› kulland›klar› steroidin dozunu azaltabilir. Maksimum iyileflme için cerrahi giriflimdensonra en az alt› ay geçmesi beklenmelidir. AHKC için en uygun adaylar, ciddi hiperinflas-yonu olan, diyaframlar› düzleflmifl ve hareketleri azalm›fl bulunan ve özellikle üst loblardarezeksiyon için hedef bölgeleri saptanan amfizemli hastalard›r. Amfizem paterninin her ikiakci¤erde homojen da¤›l›m gösterdi¤i hastalar›n bu ifllemden yarar görüp görmeyece¤i ko-nusunda tart›flmalar sürmektedir. Bu operasyon için refere edilen hastalar›n ne yaz›k ki sa-dece %20’lik bir k›sm› operasyon kriterlerini karfl›layabilmektedir. Yüksek riskli hastalardada AHKC ile iyi sonuçlar al›nabilmektedir, ancak FEV1 de¤eri çok düflük olan hastalar buameliyattan fazla yarar göremeyebilir. Ventilatör ba¤›ml› az say›da hastaya AHKC uygu-lanan bir çal›flmada, hastalar›n dörtte üçünün ventilatörden ayr›labildi¤i bildirilmifltir (22).Bu durum, AHKC’nin potansiyel yarar›n› göstermesi aç›s›ndan önemli bir sonuçtur. Cic-cone, 250 hastan›n uzun dönem sonuçlar›n› sundu¤u serisinde, alt loblarda predominantamfizemi olan hastalarda FEV1’deki düzelmenin, üst lob a¤›rl›kl› amfizemi olan hastalaragöre belirgin olarak daha kötü oldu¤unu bildirmifltir (23). Onbir olguluk serilerini bildirenErdo¤an ve arkadafllar›, postoperatif izlemde spirometrik solunum fonksiyon testleri, ar-teryel kan gazlar› ve 6 dakika yürüme testi ölçümlerinin ilk 1 y›la kadar art›fl gösterdi¤inibildirmifllerdir (24). 2003 y›l›nda Ulusal Amfizem Tedavisi Çal›flma Grubu (NETT) 5 y›ll›kgenel sonuçlar› bildirmifltir (25). Bu çal›flma, 1998-2002 y›llar› aras›nda, AHKC ile t›bbitedaviden birine randomize olarak seçilen 1.218 hastay› kapsamaktad›r. Bu çok merkez-li çal›flmada, yap›lan cerrahi giriflimin türünden (VTC veya sternotomi) ba¤›ms›z olarak%7,9’luk bir mortalite oran› verilmifltir. Özellikle üst lob a¤›rl›kl› amfizemi olan düflük eg-zersiz kapasiteli hastalarda cerrahi tedaviyle daha iyi bir sa¤kal›m elde edildi¤i bildirilen ça-l›flmada, alt lob a¤›rl›kl› amfizemi bulunan ve egzersiz kapasitesi çok kötü olmayan hasta-larda medikal tedavinin üstün oldu¤u gösterilmifltir.

Bir di¤er konu AHKC’nin maliyet/yarar aç›s›ndan de¤erlendirilmesidir. Son dönem amfi-zem hastalar› s›k s›k solunumlar›ndaki kötüleflmeler veya baflka nedenlerle hastanelere bafl-vurmakta ve genellikle uzun süre hastanede yatmaktad›rlar. AHKC sonras› bu kötüleflmeperiyodlar›n›n say›s› azalmakta ve süresi k›salmaktad›r. Yan›t› tam verilemeyen bir soru,AHKC’nin etkisinin ne kadar sürdü¤üdür. Yusen ve arkadafllar›n›n 2 y›ll›k sonuçlar›n› sun-duklar› çal›flmalar›nda, solunum fonksiyonlar›ndaki iyileflmelerin sebat etti¤i bildirilmekte-dir (26). Günümüzde AHKC, yayg›n amfizemli hastalarda önemli bir tedavi seçene¤i ol-maya devam etmektedir. Son zamanlarda, cerrahi giriflimi tolere edemeyecek hastalardahacim küçültücü ifllemin bronkoskopik valve yerlefltirilmesi yoluyla gerçeklefltirilebildi¤inibildiren çal›flmalar yay›nlanmaktad›r. (27,28).

AKC‹⁄ER TRANSPLANTASYONU

Geçti¤imiz y›llar içinde akci¤er transplantasyonu son dönem KOAH için çok baflar›l› birtedavi seçene¤i haline gelmifltir. KOAH’l› hastalar, akci¤er transplantasyonu yap›lan has-talar›n en büyük yüzdesini oluflturmaktad›r. Tek veya çift akci¤er transplantasyonu sonra-s› solunumsal parametreler belirgin düzelmekte, ancak bu ifllemler sonras› immünosupres-yon gerekti¤i için yüksek morbidite ve erken dönem mortalite ciddi sorun oluflturmakta-d›r. Bunun yan›nda, uygun donör say›s›n›n oldukça az olmas›, bundan yaralanacak hastasay›s›n›n da az olmas›n› beraberinde getirmektedir. Uzun dönem sa¤kal›m› belirleyen enönemli faktörler kronik rejeksiyon ve transplantasyona özel di¤er komplikasyonlard›r. Bu


olumsuzluklar nedeniyle, son dönem KOAH’l› hastalar için alternatif tedavi stratejileri ge-lifltirilmifltir (Tablo 4).

AHKC, transplantasyon için potansiyel aday olan son dönem amfizemli hastalarda uygunbir alternatiftir. Yak›n bir zaman içinde transplantasyon aday› olmas› beklenen hastalariçin transplantasyona bir köprü olma özelli¤i tafl›yabildi¤i gibi, hiçbir zaman transplantas-yon aday› olmas› mümkün olmayan hastalar için ise tek cerrahi seçenektir. Zenati ve ar-kadafllar›, hem akci¤er transplantasyonu hem de AHKC aday› olan 45 hastay› sunduklar›çal›flmalar›nda, 35 hastalar›na AHKC uygulad›klar›n› bildirmifllerdir (29). Bu 35 hastan›n20’si operasyon sonras›nda akci¤er fonksiyonlar›ndaki düzelme nedeniyle transplantasyonbekleme listesinden ç›kar›lm›flt›r. ‹fllem, kalan hastalar›n 10’unda transplantasyona köprügörevi görmüfltür. Bu hastalardan yedisine akci¤er transplantasyonu yap›lm›fl ve bu hasta-lar da yaflam›fllard›r. Bir di¤er yöntem, bir tarafa tek akci¤er transplantasyonu yap›p di¤ertarafa ayn› seansta veya farkl› bir seansta AHKC uygulamakt›r (30). Her iki prosedüründe baflar›yla gerçeklefltirildi¤i bildirilmifltir. AHKC’nin transplantasyona göre avantajlar›,hastaya organ transplantasyonunun risklerini yüklemeden dispneyi ortadan kald›rmas› vesolunum fonksiyonlar›n› iyilefltirmesi, transplantasyonda oldu¤u gibi bekleme listesinin ol-mamas› olarak say›labilir (Tablo 5) (16).

EK HASTALIKLAR

KOAH’l› hastalar›n ço¤u sigara içicisi olduklar›ndan neoplastik lezyonlar aç›s›ndan risk al-t›ndad›rlar. Çok önceleri yap›lm›fl bir çal›flmada Goldstein ve arkadafllar›, büllöz amfizem-li 411 olgudaki akci¤er kanseri oran›n› % 4.3 olarak bildirmifllerdir (31). Nickoladze’nin,bu durumu aç›klamak için ileri sürdü¤ü hipoteze göre; a) bül oluflumuna yol açabilen skardokusu, akci¤er kanseri geliflimi için de bir risk faktörüdür, b) akci¤er parankiminde büllözamfizemin yol açt›¤› distrofik de¤ifliklikler akci¤er kanseri geliflimine yol açabilir, c) büllerventile olmayan ya da az ventile olan yap›lar oldu¤undan karsinojenlerin buralarda tak›l›pkalmas› ile akci¤er kanseri geliflimi tetiklenebilir (32).

Di¤er bir konu da, steroid kullan›m›ndan dolay› amfizemli hastalar›n enfeksiyonlara karfl›aç›k durumda olmalar›d›r. Normal flartlarda solunum fonksiyonlar›n›n k›s›tl›l›¤› nedeniyledi¤er akci¤er hastal›klar›n›n tedavisi için opere edilme flans› olmayan hastalarda, AHKCaday› olduklar›nda yap›lan detayl› preoperatif tetkikler sonucu önceden saptanmayan no-düller ortaya konmakta ve bunlar AHKC s›ras›nda ç›kar›lmaktad›r. Keller ve arkadafllar›-n›n yapt›¤› 30 AHKC’de, amfizem d›fl›nda saptanan patolojiler tan›mlanm›flt›r (33). Bunagöre en s›k rastlanan patoloji interstisyel fibrozis olup bunu non-kazeifiye granülom, kro-nik inflamasyon, kalsifiye granülom, subplevral fibrozis ve malignite izlemektedir. Baflkabir çal›flmada ise en s›k karfl›lafl›lan nodüllerin beklenmedik tüberkülomlar oldu¤u bildiril-mifltir. Bu yazarlar, ç›kar›lan materyalin hemen operasyon salonunda kültürünün yap›lma-s›n› önermektedirler (34).

Kaynaklar1. Cooper JD. The history of surgical procedures for emphysema. Ann Thorac Surg 1997;63:312-9.2. Brantigan OC, Mueller E, Kress MB. A surgical approach to pulmonary emphysema. Am Rev Res-

pir Dis 1959; 80:194-202.3. Franco KL, Putnam JB. Surgery for emphysema. In: Franco KL, Putnam JB; eds: Advanced The-

rapy In Thoracic Surgery. London: B.C.Decker Inc.;1998:319-28.


4. Baldwin E, Harden AA, Greene DG, et al. Pulmonary insuffiency. A study of 16 cases of large pul-monary air cysts or bullae. Medicine 1950; 29:169-94.

5. Cooke FN, Blades B. Cystic diseases of the lung. J Thorac Surg 1952; 23:546-69.6. FitzGerald MX, Keelan PJ, Cugell DW, et al. Surgery for bullous emphysema. Respiration 1973;

30:187-200.7. Morgan MDL, Dension DM, Strickland B. Value of computed tomography for selecting patients with

bullous lung disease for surgery. Thorax 1986; 41:855-62.8. Klingman RR, Angelillo VA, Demeester TR. Cystic and bullous lung disease. Ann Thorac Surg 1991;

52:576-80.9. Reardon J, Awad E, Normandin E, et al. The effect of comprehensive outpatient pulmonary rehabi-

litation on dyspnea. Chest 1994; 105:1046-52.10. Ries AL, Ellis B, Hawkins RW. Upper extremity exercise training in chronic obstructive pulmonary

disease. N Engl J Med 1988; 93:688-92.11. Deslauriers J, Gregoire J, LeBlanc P. Bullous and bleb diseases of the lung. In: Shields TW, LoCice-

ro III J, Ponn RB, Rusch VW, eds: General Thoracic Surgery. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins; 2005:1168-86.

12. Connolly JE, Wilson A. The current status of surgery for bullous emphysema. J Thorac CardiovascSurg 1989; 97:351-61.

13. Cooper JD, Trulock EP, Triantafillou AN, et al. Bilateral pneumectomy (volume reduction) for COPD.J Thorac Cardiovasc Surg 1995; 109:106-19.

14. Skezely LA, Oelberg DA, Wright C, et al. Preoperative pre-dictors of operative morbidity and mortalityin COPD patients undergoing bilateral lung volume reduction surgery. Chest 1997; 111:550-8.

15. Flaherty KR, Martinez FJ. Lung volume reduction surgery for emphysema. Clin Chest Med 2000;21:819-48.

16. Meyers BF, Cooper JD. Surgery for emphysema. In: Sellke FW, del Nido PJ, Swanson SJ, eds: Sa-biston & Spencer Surgery of the Chest. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2005: 195-206.

17. Vaughan P, Oey I, Nakas A, et al. Is there a role for therapeutic lobectomy for emphysema?. Eur JCardiothorac Surg 2007; 31;486-90.

18. Naunhein KS, Ferguson MK. The current status of lung volume reduction operations for emphyse-ma. Ann Thorac Surg 1996; 62:601-12.

19. Little AG. Surgical treatment of emphysema. Adv Surg 1997; 30:189-207.20. Wisser W, Tschernko E, Kontrus M, et al. Functional improvement after volume reduction: sterno-

tomy versus video-endoscopic approach. Ann Thorac Surg 1997; 63:822-8.21. Gelb AF, Zamel N, McKenna RJ, Brenner M. Mechanism for short term improvment in lung functi-

on following emphysema resection. Am j Respir Crit Care Med 1996; 154:945-51.22. Griner GJ, O’Brien G, Furukawa S, et al. LVRS in ventilator-depended COPD patients. Chest 1996;

110:877-84.23. Ciccone AM, Meyers BF, Guthrie TJ, et al: Long term outcome of bilateral lung voluma reduction in

250 consecutive patients with emphysema. Ann Thorac Surg 1997; 125:513-25.24. Erdo¤an A, Dertsiz L, Sarper A, et al. Akci¤er hacim azalt›c› ameliyat› erken ve geç dönem sonuçla-

r›. Solunum Dergisi 2001; 3:101-7.25. NETT Research Group: A randomized trial comparing lung volume reduction surgery with medical

therapy for severe emphysema. N Engl J Med 2003; 348: 2059-73.26. Yusen RD, Lefrak SS, Brown K, et al. LVRS: two-year outcomes. Am J Respir Crit Care Med 1997;

155:794.27. Hopkinson NS. Bronchoscopic lung volume reduction: indications, effects and prospects. Curr Opin

Pulm Med 2007; 13:125-30.28. Wood DE, McKenna RJ Jr, Yusen RD, et al. A multicenter trial of an intrabronchial valve for treat-

ment of severe emphysema. Thorac Cardiovasc Surg 2007; 133:65-73.


29. Zenati M, Keenan RJ, Sciurba FC, et al. Role of lung reduction in lung transplant candidates with pul-monary emphysema. Ann Thorac Surg 1996; 62:994-9.

30. Khghani A, Al-Kattan KM, Banner N, Yacoub M. Early experience with single lung transplantationfor emphysema with simultaneous volume reduction of the contralateral lung. Eur J CardiothoracSurg 1997; 11:604-8.

31. Goldstein MJ, Snider GL, Liberson M, Poske RM. Bronchogenic carcinoma and giant bullous disea-se. Am Rev Respir Dis 1968; 97:1062-70.

32. Nickoladze GD. Bullae and lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1993;106:186.33. Keller CA, Naunheim KS, Espiritu J, et al. Histopathologic diagnosis made in lung tissue resected

from patients with severe emphysema undergoing LVRS. Chest 1997; 111:941-8.34. Kaplan MA, O’Brien G, Furukawa S, Griner GJ. Clinically unsuspected tuberculosis detected as lung

nodules in COPD patients evaluated for LVRS. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:795.

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda kilo kayb›n›n görülmesi bir klinik bulgu olarak19.yüz y›l bafllar›ndan beri bilinmektedir (1).

Tan›m;

Yetersiz beslenmenin en karakteristik özelli¤i enerji al›m› ile enerji kullan›m› aras›ndakidengenin bozulmas› anlam›na gelen kilo kayb›d›r (1,2).

Kronik bir hastal›¤› olanlar ideal vücut a¤›rl›klar›n›n %90’n›ndan az›na sahip iseler beslen-me yetersizli¤inden bahsedilir. Nutrisyonel yetmezlik multifaktöriyel olarak artan enerji ih-tiyac›n›n diyet al›m› ile dengelenememesi sonucu geliflmektedir. Enerji ihtiyac›n›n karfl›la-namamas›; kaynak olarak aminoasitlerin proteoliz ve glukoneogenezis yolu ile kullan›lma-s›na yol açmakta, sonuçta da kronik hastal›¤› olanlarda protein kayb› geliflmektedir. Ger-çekten KOAH’l› hastalar›n büyük k›sm›nda protein-kalori malnütrisyonu ile buna ba¤l› de-¤iflikliklerin bulundu¤u belirlenmifltir (2).

Tek bir parametre tüm klinik durumlarda total hücre kitlesini tan›mlamada yetersiz olsa da bugün hala en fazla kabul edilen ve klinik olarak en yararl› olan parametre vücut a¤›rl›¤›d›r (2).

KOAH’DA NUTR‹SYONEL YETMEZL‹K PREVELANSI

Malnütrisyona ait bulgulara amfizemli hastalarda, kronik bronflitli hastalara k›yasla dahafazla rastlanmaktad›r. Malnütrisyonun bu hastalarda hastal›¤›n kötüleflmesinin bir nedenimi, yoksa basitçe hastal›¤›n etkilerini mi yans›tt›¤› konusu net de¤ildir (3).

Vücut a¤›rl›¤›n›n ideal kilonun % 90’n›n alt›nda olmas› bir kriter olarak kabul edilirse, KO-AH’l› hastalar›n yaklafl›k %20-50’sinin bu tan›ma uydu¤u saptanm›flt›r. Yap›lan çeflitli arafl-t›rmalarda hastane d›fl› stabil KOAH’l› hastalar›n yaklafl›k %20’sinde beslenme yetersizli¤i ol-du¤u bildirilmektedir. KOAH’ta kilo kayb›n›n insidans› hava yolu obstrüksiyonunun ve hipok-seminin derecesi ile iliflkili olarak de¤iflmektedir (4). Gerçekten de solunum fonksiyon testle-ri ve kan gazlar›n›n göz önüne al›nd›¤› bir çal›flmada; orta derecede hava yollar› obstrüksiyo-nu olan olgular›n %25’inde, kronik hipoksemisi ve ciddi hava yollar› obstrüksiyonu olan ol-gular›n da %48’inde beslenme yetersizli¤i oldu¤u saptanm›flt›r (5).

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA NÜTR‹SYONEL

YAKLAfiIM

Turan ACICAN, Banu ER‹fi GÜLBAY

319

320 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Nütrisyonel Yaklafl›m

KOAH’l› hastalar›n yaklafl›k olarak üçte birinde de¤iflen derecelerde malnütrisyon bulun-makta ve bu durum hastal›¤›n ileri evrelerinde daha da kötüleflebilmektedir (3,6,7).

Intermittant Pozitif Bas›nç Ventilasyon uygulanan 779 KOAH’l› hastan›n %24’ünde, ha-va ak›m› obstrüksiyonu daha ciddi (FEV1 beklenilenin < %35) olan gruptaki bireylerin ise% 55’inde vücut a¤›rl›¤›n›n (ideal kilonun %90’n›n›n alt›nda) düflük oldu¤u gösterilmifltir.Ayn› oran FEV1 > %47 olan grupta ise % 16 olarak saptanm›flt›r. Benzer bir sonuç hi-poksemi varl›¤› ile de görülmektedir. Üstelik hipoksemi, kilo kayb›nda hava ak›m› obstrük-siyonundan daha fazla belirleyici olabilmektedir (4).

Sonuç olarak; KOAH’l› hastalarda hava yolu disfonksiyonunun ve hipokseminin derecesiartt›kça kilo kayb› daha s›k geliflmektedir (4).

KOAH’DA MALNÜTR‹SYONUN PROGNOZ ÜZER‹NE ETK‹S‹

Ciddi KOAH ile hastal›¤›n özellikleri aras›nda kabul edilen nütrisyonel yetmezlik ve kilokayb› aras›ndaki iliflki uzun süredir bilinmektedir. Ilk kez Fowler ve Godlee 19. yüzy›l so-nunda amfizem ve kilo kayb› aras›ndaki iliflkiyi tan›mlam›fllard›r (8,9).

Ideal kilosunun %85-90’n›ndan daha düflük vücut a¤›rl›¤›na sahip KOAH’l› hastalarda ki-lo kayb›n›n survivali olumsuz etkiledi¤i ve bu hastalarda mortalitenin artt›¤› 1950-60’l› y›l-lar›n bafl›ndan beri bilinmektedir. Wilson ve arkadafllar›n›n yapt›¤› bir çal›flmada 779 KO-AH’l› hastada solunum fonksiyon testi parametrelerinden ba¤›ms›z olarak, düflük vücuta¤›rl›¤›n›n hastalarda 5 y›ll›k mortaliteyi artt›rd›¤› saptanm›flt›r (8). Benzer flekilde Vander-burg ve ark taraf›ndan son 5 y›l içinde vücut a¤›rl›klar›n›n %20’sinden fazlas›n› kaybedenKOAH’l› hastalarda mortalitenin daha yüksek oldu¤u gösterilmifltir (4). Vücut kitlesi ile ak-ci¤er fonksiyonlar› aras›ndaki iliflki kompleks olup, yafl, cinsiyet sigra tüketimi gibi çeflitlifaktörlerden etkilenmektedir. Genifl epidemiyolojik çal›flmalar düflük a¤›rl›kl› KOAH’l› has-talarda normal a¤›rl›ktaki hastalara k›yasla daha ciddi hava yolu obstrüksiyonu ve daha cid-di amfizem bulundu¤unu göstermifltir. Efl FEV1’li hastalar karfl›laflt›r›ld›¤›nda ise düflük a¤›r-l›ktaki bireylerde mortalitenin daha yüksek oldu¤u görülmüfltür (3,4,9). Ancak vücut a¤›r-l›¤›ndaki düflüklük, hava yolu fonksiyonlar›n›n bozuklu¤u ile yak›ndan iliflkili oldu¤undandolay›, bu konuda farkl› çal›flmalar olsa da kilo kayb›n›n mortaliteyi etkileyen ba¤›ms›z birfaktör olup olmad›¤› kesin de¤ildir (4).

Ayn› anda vücut a¤›rl›¤›, ya¤ kitlesi, ya¤s›z beden kitlesinin (FFM) kullan›ld›¤› çal›flmalardasolunumsal kas fonksiyonlar›n›n en iyi FFM ile korale oldu¤u görülmüfltür. Dahas› FFM dü-flüklü¤ü normal a¤›rl›ktaki bireylerde olabilece¤i gibi, ideal vücut a¤›rl›¤›n›n alt›nda olan bi-reyler aras›nda FFM’i normal s›n›rlarda olanlar bulunabilmektedir. Fonksiyonel perfor-mans ile yaflam süresi üzerinde FFM’in daha belirleyici olabilece¤i bildirilmifltir (3, 10).

KOAH’DA NUTR‹SYONEL YETMEZL‹K GEL‹fiME MEKAN‹ZMALARI

Kilo kayb› genellikle kiflinin günlük enerji ihtiyac›n›n diyet ile al›nan enerjiyi geçmesi duru-munda ortaya ç›kar. Yani kilo kayb› geliflti¤inde bireyler negatif bir enerji dengesi duru-mundad›rlar (1,4).

Günlük enerji tüketiminin üç temel komponenti bulunmaktad›r;

1.) Günlük enerji tüketiminin yaklafl›k %60’›ndan sorumlu olan istirahat enerji gereksinimi (REE),

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Nütrisyonel Yaklafl›m 321

2.) Günlük enerji tüketiminin yaklafl›k %30’undan sorumlu olan günlük fiziksel aktivite s›-ras›nda harcanan enerji ve

3.) Al›nan g›dalar›n sindirilmesini sa¤layan ve günlük enerji tüketiminin %10’nundan da-ha az›ndan sorumlu diyetle indüklenen termogenezis.

Normal olarak aktif bireylerin ço¤unda 24 saatlik total enerji ihtiyac›n›n en büyük k›sm›n› (yakla-fl›k %70’ini) uyku s›ras›ndaki metabolik h›z ve uykuya geçifl s›ras›nda harcanan enerjiyi içeren RE-E oluflturmaktad›r (1). REE indirekt kalorimetri ile kolay bir flekilde ölçülebilmektedir.

Çeflitli çal›flmalarda KOAH’l› hastalarda nütrisyonel anormalliklerin varl›¤› tan›mlanm›flt›r.Bu anormallikler kalori al›m›nda, bazal metabolizma h›z›nda ve vücut kompozisyonundakide¤iflmeleri içermektedir (11).

A- Diyet al›m›nda azalma:

KOAH’l› hastalarda besin al›m›nda bir azalma vard›r. Bunun çeflitli nedenleri bulunmaktad›r.

1.) Gastrik distansiyonun neden oldu¤u dispne hissi (fonksiyonel rezidüel kapasitede azal-may› indükleyerek ve/veya diafragman›n mide üzerinde oluflturdu¤u bas›nç nedeniyle) has-talar›n yemek al›mlar›n› s›n›rlar.

2.) Çi¤neme ve yutma bu hastalarda dispneyi artt›rd›¤› ve oksijen desatürasyonuna yol aç-t›¤› için hastalar yemek yemek istemezler.

3.) Tedavi de kullan›lan ilaçlar da besin al›n›m›n› k›s›tlayabilir. Teofilin gastrik asit üretimive gastrik fonksiyonlar üzerine olan etkileri nedeniyle anoreksiaya yol açabilir.

4.) Anksiyete ve depresyon gibi KOAH’l› hastalarda s›k görülen psikiyatrik sorunlar ifltah-ta azalmaya neden olabilir.

5.) Amfizemli hastalarda gastrointestinal semptomlar oldukça yayg›nd›r. Bu hastalardapeptik ulkus oran› %20-25 gibi oldukça yüksektir ve bunun da beslenme üzerine olumsuzetkileri bulunmaktad›r.

6.) Diyetteki ya¤ al›m›n›n azalmas› erken tokluk hissine neden olarak, ifltahta azalmaya yol açar.

7.) Beslenme yetersizli¤i ve buna ba¤l› kilo kayb›na yol açan di¤er bir neden oluflan hipok-seminin gastrointestinal sistemden besinlerin absorbsiyonunu azaltmas›d›r (4,5,12).

Gerçekten hipermetabolik KOAH’l› hastalarda yetersiz enerji al›m›n›n nedeni tam olarakanlafl›lamam›flt›r;

Yetersiz kalori al›m›, sitokin ile indüklenen ifltah azalmas›ndan kaynaklanan rölatif bir ano-reksia durumunu yans›tabilece¤i gibi, bir inflamasyon belirleyicisi olan sTNF-R55 ve ener-ji dengesinde önemli bir rol oynayan leptinin de diyet al›m› üzerinde etkili oldu¤u gösteril-mifltir (1,4,13). Diyet al›m›nda bozulman›n sistemik inflamasyonla iliflkili oldu¤unu göterendelillerden biri de diyet al›m› ile intersellüler adezyon molekül-1 aras›ndaki iliflkidir.

B- Enerji tüketiminde art›fl

KOAH’l› olgularda enerji tüketiminde art›fl bulunmaktad›r. Klinik olarak stabil KOAH’l›lar-da yap›lan çeflitli çal›flmalarda indirekt kalorimetri ile REE hesaplanm›fl ve Haris Benedict


denklemi ile hesaplanan yafl, cins, boy ve a¤›rl›¤a göre olmas› gereken de¤erin ortalama%10-20 üzerinde oldu¤u ortaya konulmufltur (4, 8, 9, kitap). REE’nin hastan›n FEV1 de-¤eri ile korale oldu¤u ve kilosu stabil olan KOAH’l›lara k›yasla kilo kayb› bulunanlarda da-ha yüksek oldu¤u görülmüfltür. Istirahat enerji gereksinimindeki art›fl›n, baz› hastalarda gö-rülen afl›r› kilo kayb›n› aç›klayabilece¤i düflünülmektedir (4).

KOAH’l› hastalarda REE’deki bu art›fl solunum iflindeki art›fl ve daha düflük verim sonu-cunda ortaya ç›kan, solunum kaslar›nda dakika ventilasyonu bafl›na artm›fl oksijen tüketi-mi ile aç›klanmaya çal›fl›lm›flt›r (4). Gerçekten de nütrisyonel yetmezli¤i olan KOAH’l›lar-da normal vücut a¤›rl›¤›nda olanlara k›yasla solunum kas oksijen tüketiminin daha fazla vebu durumun akci¤er disfonksiyonunun derecesi ile korale oldu¤u bulunmufltur (4). Ancakyüksek REE düzeyinin KOAH’l› hastalardaki kilo kayb›n›n ve artm›fl solunum ifl yükününde yüksek REE’nin tek nedeni olmad›¤› düflünülmektedir. Nazal pozitif bas›nç ventilasyonile solunum kas aktivitesi azalsa da hipermetabolik KOAH’l› hastalarda REE normal s›n›r-lara getirilememektedir. Örne¤in β2 agonistler ile akci¤er ve hava yolundaki inflamasyon-dan sal›nan kas protein katabolizmas›n› stimüle eden ve amino asit mobilizasyonunu de-¤ifltiren proinflamatuar sitokinler (TNFα) REE’yi artt›rmaktad›r (4). Gerçekten son çal›flma-larda REE’nin, artm›fl ifl yükünden çok KOAH’l› hastalardaki inflamasyon düzeyini yans›t-t›¤› gösterilmifltir (1).

C- KOAH da hipermetabolizmaya katk›da bulunan faktörler

Özellikle ilerlemifl olgularda solunum ifli için gerekli enerji miktar› belirgin olarak artmakta-d›r. Normal bireylerde solunum ifli için harcanan enerji günde 36-72 kcal iken, ilerlemiflKOAH’l› olgularda bu miktar 460-700 kcal gibi yaklafl›k 10 kat de¤erlere ç›kmaktad›r (12).

KOAH’ta metabolik h›zda art›fla yol açabilecek çeflitli mekanizmalar bulunmaktad›r (11).

Bunlardan birincisi kullan›lan ilaçlard›r. Bir çok hastada bronkodilatasyon β2 agonistlerlesa¤lanmaktad›r. Sa¤l›kl› bireylerde akut olarak‚ 2 agonist inhalasyonunun REE’yi % 20,sa¤l›kl› erkeklerde 2 haftal›k‚ 2 agonist kullan›m›n›n ise % 8 oran›nda artt›rd›¤› görülmüfl-tür (16,17). Ancak ataklar s›ras›nda yüksek dozda salbutamol kullan›lmas›na ra¤men yafl-l› KOAH’l› hastalarda bu tedavinin önemli bir metabolik etkisi gösterilememifltir (11,18).

‹kincisi sistemik inflamasyon ve artm›fl inflamatuar mediatörlerdir (11). Polipeptit sitokinolan TNF çeflitli hücrelerden sal›nan proinflamatuvar bir mediatördür. TNF lipoprotein li-paz aktivitesini önler ve pirojeniktir. TNF ayn› zamanda enerji tüketimini artt›ran ve ami-noasitlerin mobilizasyonunu ve kas proteinlerinin katabolizmas›n› art›ran di¤er sitokinlerinsal›n›m›n› da tetiklemektedir. Bir çal›flmada artm›fl REE ile proinflamatuar sitokinler ara-s›ndaki iliflki ciddi KOAH’l› stabil hastalarda saptanm›flt›r. Hipermetabolik (REE>%120)olan hastalarda normometabolik olanlara göre (REE<%105) kandaki solubl TNF reseptör-leri düzeyi daha yüsek bulunmufltur (19). Ayr›ca di¤er bir çal›flmada kilo kaybeden yafll›KOAH’l› hastalar›n periferik kan monositlerinde sa¤l›kl› yafll› kontrollere göre daha yük-sek oranda TNFα üretidi¤i gösterilmifltir (20).

Üçüncüsü doku hipoksisidir. Ayr›ca KOAH’l› olgularda kortizol, tiroid hormonlar› ve ka-tekolaminler gibi çeflitli hormonlar›n düzeylerinin araflt›r›ld›¤› çal›flmalarda tiroksin ve kor-tizol düzeyleri normal bulunurken, Noradrenalin düzeyleri bir miktar yüksek bulunmufltur


(21). Yüksek katekolamin düzeylerinin de KOAH’l› hastalarda hipermetabolizmaya katk›-da bulundu¤u düflünülmektedir.

KOAH’l› hastalarda atak s›ras›nda metabolizma h›z› daha da fazla artmaktad›r. Baz› yazar-lar KOAH’l› hastalarda meydana gelen kilo kayb›n›n özellikle bu ataklar s›ras›nda geliflti¤i-ni belirtmektedirler (5,10).

Dahas› KOAH’ta malnütrisyonla birlikte bulunan metabolik de¤ifliklikler ile inflamasyonaait mediatörler aras›nda bir iliflki oldu¤u gösterilmifltir (3).

NUTR‹SYONEL YETMEZL‹⁄‹N, SOLUNUM S‹STEM‹NE ETK‹LER‹

Çeflitli çal›flmalar malnütrisyon ile KOAH’l› hastalarda bozulmufl akci¤er fonksiyonlar› ara-s›nda bir iliflki oldu¤unu göstermifltir. Düflük vücut a¤›rl›¤›na sahip bireylerde benzer pul-moner mekanikleri olan ancak, normal vücut a¤›rl›kl› bireylere k›yasla daha fazla gaz hap-si, daha düflük diffüzyon ve egzersiz kapasitesi oldu¤u gösterilmifltir (3).

Malnütrisyonu olan KOAH’l› hastalarda bozulmufl respiratuar statusa katk›da bulunan çe-flitli faktörler bulunmaktad›r (3).

Solunum kontrolünde de¤iflme, 10 günlük düflük kalorili bir diyetten sonra ventilatuvar ya-n›tta %42 oran›nda azalma meydana gelmifltir. Proteinden zengin beslenme, özellikle lö-zin, izolözin ve valin gibi uzun zincirli aminoasitlerden zengin beslenme triptofan al›m›n›azaltmakta, bu da beyinde serotonin sentezini azaltarak, parsiyel CO2 bas›nc›ndaki art›flakarfl› venilatuvar yan›t› artt›rmaktad›r (22).

Akci¤er parankiminde nütrisyonel yetmezlik sonucu yap›sal de¤ifliklikler meydana gelmek-tedir. Protein sentezi ve y›k›m› nütrisyonun kontrolündedir. Amfizem patogenezinde yeralan proteaz-antiproteaz dengesizli¤inde oldu¤u gibi nütrisyonel dengesizlikte anti-proteazaktivitesi azalmakta ve volüm kayb› ve ba¤ dokusunda azalma ile akci¤erlerde amfizemebenzer de¤ifliklikler geliflmektedir (4,23).

KOAH’ta amizemin yayg›nl›¤› kilo kayb›n›n derecesi ile korale olabilir. Son 5 y›l içindebafllang›ç vücut a¤›rl›¤›n›n %10’nundan fazlas›n› kaybeden hastalarda FEF %25-75’de vehava yolu direncinde belirgin artma oldu¤u ve karbonmonoksit diffüzyon kapasitesindekiazalman›n kilo kayb› ciddi olan bireylerde daha fazla oldu¤u gösterilmifltir (4).

‹skelet kas› protein ve kalorinin primer rezerv bölgesidir. Kronik inflamasyon ve katabolikhastal›klarda kas dokusundan amino asit ve enerji serbestleflmektedir. ‹nsanlarda en önem-li solunum kas› olan diafragman›n kas kitlesi vücut a¤›rl›¤› ile direkt ilgilidir (4). Sa¤l›kl› bi-reylerde oldu¤u gibi KOAH’l› hastalarda da malnütrisyon, iskelet kas fonksiyonlar›n› boz-makta ve ayn› zamanda da solunum kas gücü ve direncinde azalma ile birlikte diafragma-tik kitlede azalmaya yol açmaktad›r (3).

KOAH’l› hastalarda dall›, zincirli amino asitlerin düflük düzeyleri ve farkl› kas amino asitpaterni ile karakterize anormal protein metabolizmas› oldu¤una dair deliller bulunmakta-d›r. Bu konu ile ilgili bir aç›klama amino asit metabolizmas›n› etkileyen güçlü bir anabolikhormon olan insülin konsantrasyonundaki de¤ifliklik olabilir. Gerçekten ciddi hipoksemisiolan KOAH’l› hastalarda plazma insülin konsantrasyonunun belirgin olarak yüksek oldu-¤u görülmüfltür (24).


Sonuçta; kilo kayb› olan KOAH’l› hastalarda solunum kas fonksiyonlar›nda bozulma ol-maktad›r.

Çizgili kaslar tip I (yavafl - oksijen ba¤›ml›- yorulmaya dirençli fibriller) ve tip II [h›zl› kas›-lan- oksidatif (tip II a) ve glikolitik (tip II b) enerji depolar›na ba¤l›- fibriller] fibrillerin bir ka-r›fl›m›d›r. Uzun süreli nütrisyonel yetmezlikte diafragmadaki tip I liflerde belirgin bir de¤i-fliklik olmaz iken, tip II liflerde %76’lara varan oranlarda azalma olmaktad›r (5,12). Bu ne-denle nütrisyonel yetmezlik sonucunda bazal aktivitedeki kas gerginli¤i iyi korunurken, ge-rekli durumlarda istenen maksimum güç, h›zl› liflerin kayb› ile progressif olarak azalcakt›r.Hayvan deneylerinde malnütre farelerin diafragmalar›ndaki kontraktil elementlerin kayb›-n›n kas yorgunlu¤unun nedeni oldu¤u gösterilmifltir. Diafragma ve di¤er solunum kaslar›n-da malnütrisyona ba¤l› bu de¤ifliklikler sonucunda fonksiyonel bozukluklar ortaya ç›kmak-tad›r. Rochester ve arkadafllar›n›n bir çal›flmas›nda diafragma adale kal›nl›¤› % 25 azalanhastalarda, diafragma kas fonksiyonunun kriteri olan transdiafragmatik bas›nçta %60 azal-ma oldu¤u tespit edilmifltir (24). Bir ayl›k nütrisyonel destek ile diafragma fonksiyonlar›n-da düzelme saptanm›flt›r (25). Baz› KOAH’l› hastalarda nütrisyonel destek verilmesinin,solunum ve ekstremite kas fonksiyonlar›nda düzelme ile sonuçlanaca¤›na dair veriler olsada bu her zaman olmamaktad›r (3).

Ayr›ca diafragma d›fl›ndaki solunum kaslar›nda da benzer de¤iflikliklerle fonksiyonel bozuk-luklar medana gelmektedir. Sonuçta maksimal inspiratuar ve ekspiratuar bas›nçlar ile mak-simal voluntary ventilasyon azalmaktad›r (4).

Beslenme yetersizli¤i sonucunda immün sistemde oluflan baflta hücresel immunitede olu-flan yetersizlik infeksiyona e¤ilimi artt›rmakta ve oluflan akci¤er infeksiyonlar› fonksiyoneldurumun daha çok bozulmas›na yol açmaktad›r (7).

Di¤er fonksiyonel etkiler

Periferik iskelet kas fonksiyonlar›; Nörofizyolojik testler ile nütrisyonun periferik kaslarüzerine olan etkileri de incelenmifltir. Ulnar sinir nöral stimülasyon için uygun oldu¤undanadduktor pollicis kas› çal›flmalarda daha çok kullan›l›r. 20 Hz üzerinde bir stimülasyondakas kas›l›r, 50 Hz lik stimülasyonda ise güç maksimaldir. Beslenme yetersizli¤inde maksi-mal güçte azalma saptanm›flt›r. Nörofizyolojik testlere alternatif el manometresi ile ölçü-len maksimal güçtür. KOAH olgular›nda yap›lan çal›flmalarda FFM de azalma ile el kuvve-ti aras›nda iliflki gösterilmifltir. Beslenme deste¤i kilo art›fl›na paralel olarak el kuvvetindede düzelme sa¤lar (5).

Egzersiz performans›: Baz› çal›flmalarda vücut a¤›rl›¤› ile maksimal oksijen tüketimi vemaksimal tolere edilebilen egzersiz seviyeleri aras›nda bir iliflki oldu¤u bildirilmifltir (5,8).Di¤er baz› çal›flmalarda FFM ile maksimal oksijen tüketimi aras›nda ve FFM ile yürüme tes-ti aras›nda bir iliflki bulundu¤u bildirilmifltir. Genel olarak yürüme testleri submaksimal eg-zersiz testleridir, KOAH’l› hastalarda maksimal metabolik stimülasyonu de¤erlendirmedeetkindir. Baz› çal›flmalar nütrisyonel destek ile egzersiz performans›nda önemli derecededüzelme oldu¤u gösterilmifltir (5).

Beslenme yetersizli¤i ile yaflam kalitesi aras›nda da iliflki vard›r (26,27). Gray Mc Donaldve arkadafllar› KOAH’l›larda beslenme yetersizli¤i sonucu kilo kayb›n›n günlük yaflama ne-gatif etki etti¤ini göstermifllerdir (26).


NUTRISYONEL DE⁄ERLENDIRME:

Beslenme durumunun de¤erlendirilmesinde antropometrik, biyokimyasal ve immünolojikparametreler kullan›lmaktad›r (26).

Nütrisyonel de¤erlendirme öykü ve fizik inceleme ile bafllamaktad›r. Hastalar›n son 6 ayiçindeki vücut a¤›rl›¤›nda, yemek al›flkanl›kla›nda, gastrointestinal sistem semptomlar›ndave fonksiyonel kapasitesindeki de¤ifliklikler de¤erlendirilmelidir. Subjektif global nütrisyo-nel de¤erlendirmenin objektif nütrisyonel de¤erlendirmeyle korale oldu¤u görlmüfltür.

1-Antropometrik parametreler

a-) Vücut a¤›rl›¤›, boy; ideal a¤›rl›k erkek (E) ve kad›nda (K) Metropolitan tabloya göre ya-p›lmaktad›r. Pratik olarak hesaplama afla¤›daki flekilde yap›l›r;

Ideal a¤›rl›k =1.5 m’ye kadar E=59 kg, K=55kg + her ilave cm için 0.6 kg ±4.5 kg.

E¤er kiflide ideal a¤›rl›¤›n›n %10’undan fazla kilo eksi¤i varsa beslenme yetersizli¤i söz ko-nusudur.

Enerji gereksinimi hesaplamalar›nda kullan›lan beden kitle hesaplamas› afla¤›daki flekildeyap›lmaktad›r;

BMI (Beden kitle indeksi)= A¤›rl›k (kg)/metre cinsinden boyun karesi.

Hastalar BM‹’ne göre beslenme yetersizli¤i, normal kilo ve fliflmanl›k de¤erlendirmesi afla-¤›daki gibi yap›l›r:

<15 ciddi beslenme boz.

15-19 düflük kilo,

20-25 Normal,

26-30= grade 1,

31-40= grade 2 ve Obesite

> 41=grade 3

b-) Triseps deri k›vr›m›; Bedendeki ya¤ kitlesini gösterir. Subkutan ya¤ dokusu vücuttakitotal ya¤ dokusunun yaklafl›k %50’sini oluflturmaktad›r. Triseps deri k›vr›m› kaliper (a) Tri-ceps, (b) biceps, (c) subskapular alan ve (d) suprailiak alan olmak üzere 4 farkl› noktaya ko-narak ölçülür.

c-) Kol çevresi ve kol kas çevresi: Vücut protein kompartman›n› gösteren antropometrikölçümdür. ‹nsan vücut protein deposunun %60’›ndan fazlas›n› iskelet kaslar› oluflturmak-tad›r. Bu ölçüm triseps deri kal›nl›¤›n›n ölçüldü¤ü ayn› noktadan ölçülür. De¤erin normalaral›¤› çok genifl oldu¤u için, tek bir ölçümden çok seri ölçümler yap›lmas› ve bu s›radakidüflüfllerin gösterilmesi daha anlaml› olacakt›r.

d-)Vücut kompartmanlar›: Ya¤s›z vücut kitlesi (FFM); son zamanlarda önemi daha fazlavurgulanan parametredir. FFM için biyoelektrik empedans ölçümü kullan›lmaktad›r.

2-Biyokimyasal parametreler


24 saatlik idrar kreatinini ve Kreatinin/boy indeksi; Bu ölçümde kreatininin idrarla at›mmiktar› de¤erlendirilmektedir. Bu de¤er somatik protein kitlesi ve total vücut azotunun in-direk göstergesidir. Kreatinin at›m› iskelet kas kitlesi ile orant›l›d›r. Kreatinin, kreatin y›k›l-mas› sonucu aç›¤a ç›kan bir maddedir. Kreatin ise karaci¤erde aminoasitlerden sentezle-nir kas kitlesi içinde toplan›r ve kendisi enerji depolayan bir bilefliktir. E¤er 24 saatlik id-rar kreatinini ölçülebilirse vücudun total kreatinin miktar› ve dolay›s› ile vücut total kas küt-lesi hakk›nda bilgi edinilmifl olur.

Kreatinin boy indeksi ise; somatik protein kayb›n›n derecesini gösterir. Hastan›n 24 saatiçinde idrarla att›¤› kreatinin de¤erinin , ayn› boya sahip sa¤l›kl› hem cinsinin 24 saat için-de idrarla att›¤› kreatinin de¤eri ile karfl›laflt›r›lmas› ile ölçülür. Kreatinin at›l›m›n›n normalde¤eri erkekte; 23 mg/kg/gün, kad›nda; 18 mg/kg/ gündür.

Nitrojen dengesi; vücuttaki protein dengesinin de¤erlendirilmesi için kullan›lan en iyi yöntemolmakla beraber pratik hesab› zordur. Azot dengesi günlük azot al›m›ndan at›l›m›n›n ç›kar›l-mas›d›r. Normalde azot kayb› 10-12 g/ gündür (1g N= 6.25 g protein). Günde 10-12 X6.25= 60-70 g protein (200-300 g kas kitlesi) kaybedilmektedir. Azot dengesi pozitif olma-l›d›r, negatif ise protein kayb› ve sonuç olarak kas kitlesi kayb› meydana gelecektir.

Serum albumin; karaci¤er taraf›ndan sentez edilen major proteindir yar› ömrü: 16-20 gün-dür. Dolafl›mdaki protein kütlesinin %40 ›n› oluflturur. Akut solunum yetmezli¤indeki has-talar›n %42’sinde serum albümin seviyesi düflmektedir. En önemli ifllevi plazma onkotik ba-s›nc›n› oluflturmak ve di¤er maddelerin transportunu sa¤lamakt›r. Serumda 3.5 g/dL nin al-t›ndaki konsantrasyonlar› protein yetersizli¤i düflündürür. Serum albumin konsantrasyonu,kronik malnütrisyonun belirlenmesi ve de¤erlendirilmesi amac› ile kullan›lan en yayg›n test-tir. Yar›lanma ömrü uzun oldu¤undan beslenme durumundaki akut de¤iflikliklerin belirlen-mesinde yetersiz kalmaktad›r. Bir baflka dezavantaj da beslenme deste¤inin sa¤lanmas› ilealbumin seviyesinin ancak 2-3 hafta içerisinde normal düzeyine eriflebilmesidir.

Serum transferrin; Karaci¤er taraf›ndan sentezlenen bir beta globindir, plazmada demirintransportunu sa¤lar yar›lanma ömrü 8-10 gündür. 200 mg/dL’nin alt›ndaki de¤erler pro-tein yetersizli¤ine iflaret etmektedir. Beslenme durumunu göstermede (nütrisyonel tedavi-de pozitif nitrojen dengesini gösterir) albüminden pratik bir fark› olmamakla birlikte bes-lenme deste¤i ile de¤erleri 1 hafta gibi bir sürede düzeldi¤inden albümine göre bir üstün-lük oluflturmaktad›r.

Serum prealbumin; Nütrisyonel durumdaki de¤ifliklikleri en iyi gösteren markerd›r. Çünküyar›lanma ömrü 2-3 gündür. Tiroksin ba¤lay›c› prealbümin tiroksinin plazmadaki trans-portunda major bir rol oynar. Ayr›ca RBP ile birlikte A vitamini transportuna yard›mc›olur. Üç-dört gün boyunca devam eden beslenme yetersizli¤inde plazma prealbümin sevi-yesi düflüflü (< 15 mg/dL) beslenme yetersizli¤inin saptanmas›n› albümine göre daha er-ken bir zamanda sa¤lamaktad›r. Ayr›ca yeterli beslenme ile 3 günde normal de¤ere yük-selerek izlemde de üstünlük sa¤lar.

Serum retinol binding protein (RBP): A vitaminin transportu için spesifik bir proteindir ya-r›lanma ömrü çok k›sad›r (10 saat). Ancak teknik olarak ölçümü prealbümin kadar kolayolmad›¤›ndan prealbümin kadar s›k kullan›lan bir test de¤ildir.


‹mmünolojik De¤erlendirme: Malnütrisyon tüm organ ve sistemleri etkilerken immün sis-tem de bun durumdan en çok etkilenen sistemlerden biridir. Hücresel immünitedeki bo-zulma, hümoral immünitedeki bozulmadan daha erken ve daha belirgin olur. Lenfosit sa-y›s› ile T lenfosit oran› normalden azal›r. Mitojenlere karfl› lenfosit cevab› azal›r, deri test-leri anerjik yan›t verir. Buna karfl›l›k hümoral immünite ile ilgili testler genel olarak normaldüzeydedir. ‹mmünolojik durumu ortaya koyabilen testler bize hastan›n beslenme durumuhakk›nda da bilgi verebilir. Bafll›ca total lenfosit say›s›, lenfosit subgruplar› (T lenfositler) vegecikmifl tip deri reaksiyonlar› (çeflitli antijenlere karfl›; tüberkülin, Candida albicans, Tric-hophyton mentagrophytes gibi) beslenme durumunun gösterilmesinde en çok kullan›lantestlerdir (kitap).

Total lenfosit say›s› (normalde) ? 2000/mm3’tür.

Hafif düzeyde azalma= 2000-1200/mm3

Orta düzeyde azalma= 1200-800/mm3

Ciddi düzeyde azalma< 800/mm3’tür.

Gecikmifl deri testleri hastanede yatan hastalar›n %33’ünde bask›lanabilir. Özellikle akutsolunum yetmezli¤inde anerji insidans› daha da yükselebilir. Nütrisyonel destek verilen vekilo alan hastalarda lenfosit say›s› ve deri reaktivitesinde art›fl görülür (4).

Kas fonksiyonlar›;

a-Nörofizyolojik; adductor pollicis veya sternokleidomastoid kasa uygulan›r.

b-Klinik de¤erlendirme; el dinamometresi, solunum kas bas›nc› ölçümü ile yap›labilir.

BAZAL ENERJ‹ ‹HT‹YACI (BMR); Hastaya verilecek nütrisyonel deste¤in hesaplanabil-mesi için öncelikle bazal metabolizma ihtiyac› hesaplan›r. Bunun hesaplanmas› için indi-rekt kalorimetri ya da daha pratik olarak çeflitli formüller kullan›labilir. Bunlar›n içinde Har-ris Benedict formülü 1919 y›l›nda ortaya konulmufl olmas›na ra¤men pratikte halen kul-lan›lmaktad›r (28).

Harris Benedict Formülü:

BMR(Erkek)= 66+ (13.7xA))+ (5x B)-(6.8xY)

BMR(Kad›n)= 655+ (9.6x A)+(1.8x B)- ( 4.68xY) A= A¤›rl›k(kg), B= Boy

(cm), Y= Yafl (y›l)

Gerçek enerji ihtiyac› (GEI) =BMR+(x) AF+(x) IF+(x) TF

AF: Aktivite faktörü: yatan: 1.1, oturabilen: 1.15-1.2, hareketli:1.25, IF: Stres F.Ameliyat veya kanser: 1.1

K›r›k: 1.2, sepsis:1.3, Peritonit: 1.4, Multipl travma: 1.5, M.travma+sepsis:1.6, Yan›k(%50-70): 1.8, TF: Is›

F. her 1 C derece için %10 eklenir

Harris Benedict Formülü ile saptanan REE her zaman tüm stres faktörlerini kapsamadayeterli olmayabilir. Bu nedenle olabildi¤ince çabuk bir flekilde daha uygun bir kalori hesap-lamas› için indirekt kalorimetrinin kullan›lmas› gerekmektedir (kitap).

Solunum katsay›s› (RQ= Respiratory quitient) Temel besinlerin metabolizmas› s›ras›nda aç›-¤a ç›kan karbondioksitin kullan›lan oksijene oran›d›r ve afla¤›daki formüller ile gösterilir.


Temel besn metabolizmalar› Solunum katsay›s›

glukoz+6 O2 H2O+6CO2 RQ=1

1 ya¤+ 23 O2 6 H2O+16 CO2 RQ=0.7

1 aminoasit+ 5.1 O2 4.1 CO2+2.8 H2+0.7üre RQ=0.8

KOAH’DA BESLENME

Protein ihtiyac›

Pozitif nitrojen dengesi için gerekli olan protein miktar› nütrisyonel yetmezli¤in derecesi,nonprotein kalori al›m› ve istenilen nütrisyonel replesyon h›z› ile iliflkilidir. Proeinlerin ya-k›t olarak kullan›lmas›n›n engellenmesi için yeterli kalori al›m›n›n sa¤lanmas› flartt›r. Gün-lük total kalorinin %15-30’unu kapsayacak flekilde, 0.75-1g/kg protein al›m› gereklidir.fiiddetli KOAH’› olan olgularda hipoksi ve hiperkapniye ventilatuar yan›t› artt›raca¤›ndanafl›r› protein al›m›ndan kaç›n›lmal›d›r (4).

Karbonhidrat ve ya¤ ihtiyac›

Yukar›daki formüller kullan›ld›¤›nda her bir oksijen tüketimi için bir gram karbonhidrattanoluflturulan karbondioksit miktar›, bir gram ya¤dan oluflturulan karbondioksit miktar›nagöre daha yüksektir (4). Bu nedenle teorik olarak karbonhidrattan zengin bir diyet izoka-lorik ya¤dan zengin bir diyete k›yasla karbondioksit üretimini ve ventilasyonu artt›rabil-mektedir. Normal insanlarda akci¤er fonksiyonlar› normal oldu¤undan ortaya ç›kan kar-bondioksit bir sorun oluflturmaz, ancak özellikle hiperkapnik hastalar baflta olmak üzereKOAH’l›larda zaten bozulmufl olan pulmoner fonksiyonlar karbonhidrat metabolizmas› ileartan CO2’i atamay›p hiperkapninin derinleflmesine neden olur. Bu flekilde karbonhidrat-tan zengin bir diyet hastalarda solunum distresini h›zland›rmakta, mekanik venilasyondakihastalarda ise weaningi zorlaflt›rmakta ve egzersiz performans›n› bozabilmektedir (4). Birçal›flmada yo¤un bak›mda yatan hastalar ele al›nd›¤›nda ya¤dan zengin beslenenlerde ven-tilatörde kal›fl 62 saat azalt›lm›flt›r. Hiperkapnik hastalarda yüksek ya¤l› diyet ile hiperkap-ni azalm›flt›r.

Solunum iflinin artmas›ndan kaynaklanan metabolik h›zda art›fl solunum s›ras›nda harca-nan oksijen miktar›n› artt›r›r. Malnütrisyon solunum kaslar›nda güçsüzlü¤e yol açarken,hastan›n özellikle de pulmoner enfeksiyonlara olan yatk›nl›¤›n› (bakteriyel klirensi azalta-rak) artt›r›r. ‹leri evre KOAH’l›larda malnütrisyonun yüksek prevelans› KOAH’›n anatomikve fonksiyonel anormallikleri ile korale olup, hastal›k mortalitesi üzerine etkilidir. Nütris-yonel destek komplike bir süreçtir. Çünkü yemek yemek RQ’yu yükseltebilir ve soluk ifli-ni artt›rabilir. RQ karbonhidrat, ya¤ ve protein metabolizmas›ndan üretilmektedir (29).Chai ve ark’lar› bu temel prensipten yola ç›karak RQ’yu artt›rmaks›z›n do¤ru bir nutrisyo-nel destek stratejisini seçmek, daha önceden CO2 retansiyonu ve hipoksemisi olan KO-AH'l›larda V CO2’yi (karbondioksit üretimini) azaltmak için yüksek ya¤ ve düflük karbon-hidrat içeri¤i olan diyetin (3 haftal›k bir destek süresinde) KOAH’l› hastalarda ventilatuarparametreler üzerine olan etkilerini araflt›rm›fl (29). Sonuçta karbondioksit retansiyonu vehipoksemisi olan hastalarda tedaviye ya¤dan zengin bir diyetin eklenmesinin hastan›nVCO2’sinde azalmaya yol açt›¤› görülmüfltür.


Sonuç olarak ya¤dan zengin (total enerjinin %50’sinden fazlas›n› ya¤ oluflturacak flekilde),karbonhidrattan fakir beslenme KOAH’l› hastalar için uygundur. Bu flekilde yap›lacak bes-lenme modelinde solunum katsay›s›nda %12-17 oran›nda düflme sa¤lan›r. Ya¤dan zenginrejimlerin faydas› hala kan›tlanamam›flt›r. Total kalori al›m›n›n düflük karbonhidrat/ya¤oran›na k›yasla daha önemli oldu¤u tart›fl›lmaktad›r. Ancak yüksek karbonhidrat içeri¤i ilebirlikte yüksek kalorili diyetlerden özellikle hiperkapnik KOAH’l›larda kaç›n›lmal›d›r.

Oral beslenme ya¤ %45-50, karbonhidrat %30-35, protein %15-25 düzeylerinde ayarla-nabilir. Piyasada mevcut ya¤dan zengin formülada ya¤ %55, karbonhidrat % 28, protein%17 oran›nda bulunmaktad›r. KOAH’l›da enerji ihtiyac› BMR nin 1.3-1.7 kat› aras› tutul-mal›d›r 1.7 kat›n üzeri zararl› olabilir (2).

Elektrolitler, vitaminler (D): özellikle potasyum, magnezyum, kalsiyum ve fosfat solunumkas gücü ve endürans› üzerine etkilidir. Fazla sodyum al›m› kardiyak yükü artt›raca¤›ndankaç›n›lmal›d›r (5).

Uzam›fl prenteral nütrisyonel destek ihtiyac› olan hastalarda intravenöz lipid uygulamalar›linoleik asit linolenik asit ve araflidonik asit gibi esansiyel ya¤ asitlerinde eksikli¤e yol aça-bilir. Bu nedenle tedviye eklenmelidir (4).

KOAH’l› olgularda obezite de beslenme aç›s›ndan önemlidir:

Hastalara daha fazla metabolik yük getirir ve ventilatuvar çabay› k›s›tlay›c› (restriktif) etkiyapar. Beden kitle indeksi: 30-40 olan obez olgularda yukar›daki formül ile hesap edilenbazal enerji ihtiyac›n›n (BMR) %75’i esas al›narak gerçek enerji gereksinimi hesap edilir.Beden kitle indeksi: >41 olan morbid obezlerde BMR n›n %65’i esas al›narak gerçekenerji ihtiyac› hesaplan›r veya enerji gerksinimini hesaplamada kulan›labilen di¤er bir for-mül olan Schofield formülünden 600 kcal/gün düflülür (28).

KOAH’l› olgularda beslenme deste¤i ile al›nan sonuçlar (19);

Hastanede yatan olgularda oral ve (par) enteral 2-3 haftal›k beslenmeden sonra a¤›rl›k ile so-lunum kas fonksiyonlar›nda ve nütriyonel parametrelerde düzelme saptanm›flt›r. Ancak nüt-risyonel deste¤in kald›r›lmas›ndan sonra bu pozitif etkilerin ortadan kalkt›¤› görülmüfltür.

Ferreira ve arkadafllar›n›n yapt›¤› bir meta-analizde nütrisyonel deste¤in mortalite h›z›n›azaltt›¤›, immün fonksiyonlarda düzelme sa¤lad›¤› ve hastanede yat›fl süresi ile yat›fl s›kl›-¤›n› azaltt›¤›n› göstermifltir. Ancak stabil KOAH’l› hastalarda nütrisyonel deste¤in antro-pometrik ölçümlerde ve egzersiz kapasitesinde bir düzelme oluflturmad›¤› saptanm›flt›r.Stabil KOAH’l›larda uzun süreli enteral nütrisyonel destek hastalar›n hipermetabolik ve hi-perkatabolik oldu¤u durumlar d›fl›nda; tek bafl›na agressif bir nutrisyonel deste¤in etkisi k›-s›tl›d›r. Oral nütrisyonel destek+ egzersiz en iyi terapötik yaklafl›md›r. (24,27).

KOAH’l› hastalarda sistemik inflamatuar bir yan›t ile karakterize olan metabolik bozukluk-lar son derece komplekstir. Oral nütrisyon deste¤ine ilave olarak hastalar›n pulmoner re-habilitasyon program›na dahil edilmeleri önemlidir (30).

Alternatif bir yaklafl›m da anabolik ilaçlar (anabolik steroid, growth hormon) ile birlikte nüt-risyonel deste¤in verilmesinin faydal› olabilece¤idir (4,31,32).


KOAH l› olgularda nutrisyonel durum prognozu belirleyen ba¤›ms›z bir risk faktörüdür veolguya yönelik nutrisyonel yaklafl›m önerilmektedir (33). Akut solunum yetmezli¤i nede-niyle yo¤un bak›mda mekanik ventilatör tedavisi alan hastalarda verilen nutrisyonel lipidformulasyonlar›n›n hastan›n ventilatörde kal›fl süresi ve ventilatörden ayr›lmas›n› kolaylafl-t›rabildi¤ine dair yay›nlar mevcuttur (34). Nutriyonel destek rehabilitasyonla birlikte gaz al›flverifli ve muskuler kas fonksiyonlarunda olumlu etki göstermektedir (35).

Sonuç olarak KOAH l› hastalarda “beslenme yetersizli¤i”;

- Morbidite ve mortaliteye önemli ölçüde katk›da bulunur. Bu hastalarda enfeksiyon riski da-ha yüksektir. Bunda vücudun hümoral savunma sisteminde bozukluk olmas› yan›nda akci¤er-lerin bakteri klirensi gibi lokal savunma sistemlerinde bozulman›n da bulunmas› etkilidir.

- Dispne ve egzersiz intolerans›n› belirgin hale getirir.

- Hayat kalitesini düflürür.

Beslenme deste¤i KOAH’l› hastalar›n yaflam kalitesi ve fonksiyonel kapasitelerinin düzel-tilmesinde yeni bir yaklafl›m sa¤layacakt›r.

Özet KOAH’l› olgular›n %25-50’sinde beslenme yetersizli¤ine ba¤l› protein-kalori malnüt-risyonu vard›r. Beslenme yetersizli¤inin göstergesi kilo kayb› (ideal kilonun yaklafl›k%90’›ndan az bir a¤›rl›¤a sahip olunmas›) ya da beden kitle indeksinin 20’nin alt›nda ol-mas›d›r. KOAH’l› olgularda beslenme yetersizli¤i yaflam süresini olumsuz etkileyen bir fak-tördür. Beslenme yetersizlinin nedenleri bafll›ca dispne nedeni ile d›flar›dan besin al›nma-s›n›n azalmas› ve istirahat enerji gereksiniminin art›fl›d›r. Özellikle ileri KOAH’l›larda solu-num ifli için gereken enerji 8-10 misli artm›flt›r. Protein malnütrisyonu nedeni ile solunumkaslar› da dahil olmak üzere kas kitlesinde azalmalar olmaktad›r. Bu da fonksiyonlar› olum-suz etkilemektedir. Özellikle karbonhidratlar›n metabolizmas› sonucu CO2 üretimi dahafazla olmaktad›r. Uzun süreli çal›flmalarda etkisi pek belirgin olmamakla beraber karbon-hidratdan fakir lipidden zengin beslenmenin KOAH hastalar›nda daha uygun oldu¤u bildi-rilmektedir. Beslenme deste¤inin egzersiz çal›flmalar› ile birlikte uyguland›¤› rehabilitasyonprogramlar›nda daha belirgin olarak solunum ve iskelet kas gücünde düzelmeler olmaktave hastan›n dispne hissi azalarak yaflam kalitesi iyileflmektedir. Tedavide anabolizan hor-monlar›n olumlu rolü oldu¤una dair çal›flmalar da mevcuttur.

Kaynaklar1. Wouters EFM. Nutrition and Metabolism in COPD. Chest 2000; 117:274–80.2. Donahoe M. Nutritional support inadvanced lung disease; the pulmonary cachexia syndrome. Clin

Chest Med 1997; 18:547-6.3. Ferreira IM, Brooks D, Lacasse Y, Goldstein RS. Nutritional Support for Individuals With COPD. A

Meta-analysis. Chest 2000; 117:672–8.4. Kelsen SG, Cordova FC. Nutritional Support in the patient with chronis obstructive pulmonary dis-

ease. In: Cherniack NS, Altose MD, Homma I. Rehabilitation of the patient with respiratory disease.New York: McGraw-Hill Companies,1999:401- 15.

5. Wouters EFM, Schols AMWJ. Nutritional depletion in COPD. Eur Respir J 1997; 7:60-56. Triep BL. Disease management of COPD with pulmonary rehabilitation. Chest 1997; 112:1630-56.7. Thomsen C. Nutritional support in advanced pulmonary disease. Respiratory Med 1997; 91:249-54


8. Wilson DO, Rogers RM, Wright R et al. Body weight in chronic obstructive pulmonary disease. AmRev Respir Dis 1989; 139:1435-8

9. Finnerty J P, KeepingI, Bullough I, Jones J. The Effectiveness of Outpatient Pulmonary Rehabilitationin Chronic Lung Disease. Chest 2001; 119:1705-10

10. Wermeren MAP, Schols AMJ., Wouters EFM. Effects of an acute exacerbations on nutritional andmetabolic profile of patients with COPD. Eur Respir J 1997; 10:2264-9.

11. Agustõ A.G.N.,. Noguera A , Sauleda J., Sala E., Pons J, Busquets X. Systemic effects of chronicobstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003; 21:347-60

12. U.Ö Ç›kr›kç›o¤lu, Bayram NG, Alt›n S, Aras GK, Kadakal F, Y›lmaz V. The effect of nutrition onarterial blood gases and pulmonary function tests in chronic obstructive pulmonary disease patients.1st Mediterranean congress on interventional diagnosis for thorax diseases, Rhodes, Greece, 25-29may 1996; pp: 561-565.

13. Wouters E F M. Chronic obstructive pulmonary disease 5: Systemic effects of COPD. Thorax 2002;57:1067-70

14. Goldstein S, Askanazi J, Weissman C et al. Energy expenditure in patients with COPD . Chest 1987;91:222-4.

15. Congleton J. The pulmonary cachexia syndrome: aspects of energy balance. Proc Nutr Soc 1999;58:321-8.

16. Amoroso P, Wilson SR, Moxam J, Ponte J. Acute effects of inhaled salbutamol on the metabolic rateof normal subjects. Thorax 1993; 43:882-5.

17. Wilson SR, Amoroso P, Moxham J, Ponte J. Modification of the thermogenic effect of acutelyinhaled salbutamol by chronic inhalation in normal subjects. Thorax 1993; 48: 886-889.

18. Cruetzberg E, Schols AMWJ, Wesseling GJ, Wouters EFM. Acute effects of inhaled salbutamol onlung function and energy metabolism in COPD patients and normal subjects. Eur Respir J. 1994; 7(suppl 18): 466 s.

19. Schols AMWJ, Buurman VA, Staal-vd Brekel AJ, et al. Evidence for a relation between metabolicderangements and elevated inflammatory mediators in patients with chronic obstructive pulmonarydisease. Thorax 1996; 51:819-24.

20. de Godoy I, Calhoun WJ, Donahoe M et al. Cytokine production by peripheral blood monocytes ofCOPD patients. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:1013.

21. Hofford JM, Milakovsky L, Vogel VH et al.The nutritional status in advanced emphysema associated withchronic bronchitis: a study of aminoacid and catecholamine levels Am Rev Respir Dis 1990; 142:902-8.

22. Moral AR. Solunum fonksiyonlar› ve nütrisyon(in): Moral AR. Klinik nütrisyon. Izmir 1993: 99-108.23. Gaultier C, Crapo R. Effects of nutrition, growth hormone disturbances, training, altitude and sleep

on lung volumes. Eur Respir J 1997; 10:2913-9.24. Rochester DF, Arora NS, Braun NMT. Maximum contractile force of human diaphragm muscle,

determined invivo. Trans Am Clin Climatol Assoc 1981; 82:200-8.25. Schols AMWJ. Nutritional and metabolic support strategies. 3.rd international conference on

advenges in pulmonary rehabilitation and management of COPD. 1998, 11-14 March, Firenze, Italy26. Grayl-McDonals K, Gibbons L, Shapiro SH et al. Effects of nutritional tate on exercise performance

in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1989; 140:1544-8.27. San Pedro GS Pulmonary rehabilitation for the patient with severe chronic obstructive pulmonary dis-

ease.Am J Med Sci 1999; 318:99-102.28. K›l›çturgay S. Malnütrisyon ve hastalar›n beslenme durumlar›n›n de¤erlendirilmesi. (in) Baflo¤lu S,

Karaa¤ao¤lu N, Erbafl N, Ünlü A. Enteral-Parenteral beslenme. Ça¤›n Bas›n Yay›n San. Ankara,1996, pp: 6-16.

29. Cai B, Zhu Y, Ma Y, Xu Z, Zao Y, Wang J, Lin Y, Comer GM. Effect of Supplementing a High-Fat,Low-Carbohydrate Enteral Formula in COPD Patients. Nutrition 2003; 19:229-32.

30. Creutzberg EC, Schols AMJW, Wel›ng-Scheepers CAPM, Buurman WA, Wouters EFM.Characterization Of Nonresponse To High Caloric Oral Nutritional Therapy ‹n Depleted PatientsWith Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Resp›r Cr›t Care Med 2000; 161:745-52.


31. Casaburi R. Rationale for anabolic therapy to facilitate rehabilitation in chronic obstructive pulmonarydisease.Baillieres Clin Endocrinol Metab 1998; 12:407-18.

32. Ferreira IM, Verreschi IT, Nery LE, Goldstein RS, Zamel N, Brooks D, Jardim JR The influence of 6months of oral anabolic steroids on body mass and respiratory muscles in undernourished COPDpatients. Chest 1998; 114:19-28.

33. Fernandez AC, Bezzero OM. Nutrition therapy for chronic obstructive pulmonary disease and relat-ed nutritional complications.J Bras Pneumol. 2006; 32:461-71.

34. Iovinelli G, Marinangeli F, Ciccone A, Ciccozzi A, Leonardis M, Paladini A, Varrassi G. Parenteralnutrition in ventilated patients with chronic obstructive pulmonary disease: long chain vs mediumchain triglycerides.Minerva Anestesiol. 2007; 73:65-76.

35. Maclntyre NR. Muscle dysfunction associated with chronic obstructive pulmonary disease.RespirCare. 2006; 51:840-7

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH), birçok kronik hastal›¤a benzer biçimde ciddi fizik-sel zorluk ve ekonomik maliyetin yan› s›ra, ruh sa¤l›¤›, ifllevsellik ve yaflam kalitesinde belirgindüflme ile seyreder. KOAH yaflam kalitesi üzerine birçok sistemik hastal›k ve nörolojik durum-dan daha fazla olumsuz etki yapabilir ve daha fazla yeti yitimine neden olabilir (1).

Tüm fiziksel hastal›klarda, özellikle yeti yitimine neden olan ya da ölümcül hastal›klardaruhsal bozukluklar›n, baflta anksiyete ve depresyon olmak üzere daha s›k gözlendi¤i uzuny›llardan beri bildirilmektedir. KOAH, yaflam› tehdit edebilen, kifliye otonomisini kaybetti-rebilen, hastan›n en önemli aktivitelerinin veya iliflkilerinin de¤iflmesine neden olabilen,dolay›s›yla fiziksel ve ruhsal aç›dan uyum gerektiren zorlu bir hastal›kt›r. Örne¤in, hastal›-¤›n ilerleyen dönemlerinde hastan›n ev d›fl› aktivitelere kat›l›m› s›n›rlan›r, iliflkiler ya telefo-na ba¤l› hale gelir ya da tamamen kesilir. Bu izolasyon riski, özellikle yaln›z yaflayanlar içinönemlidir. Ya da sürekli O2 verilmesi gerekti¤inde, kendilerine devaml› hastal›klar›n› an›m-satan O2 kaynaklar›na hastalar›n uyum sa¤lamalar› zor olabilir. Tüm bu sorunlar utanç,kayg›, depresyon geliflimine katk›da bulunabilir.

Hastalar uyum sa¤lamakta, örne¤in günlük aktivitelerini benzer flekilde zevk verebilecekyeni aktivitelerle de¤ifltirmekte güçlük çekebilirler. Ayr›ca, hastada ortaya ç›kan yeti yitimive ifllev kayb›n›n hasta aç›s›ndan özel anlamlar› olabilir. Örne¤in, çat›flmal› bir iliflki kur-mufl oldu¤u babas›n›, ayn› hastal›k sonras›nda kaybetmifl bir kifliye konan KOAH tan›s›,babas› ile ilgili çeliflkili duygular›n›n, tamamlanmam›fl yafl sürecinin ya da kendi ölümü ileilgili kayg›lar›n ortaya ç›kmas›na ve hastal›¤a uyumunun zorlaflmas›na neden olabilir (2).

KOAH'l› hastada ortaya ç›kan sa¤l›k ve ifllev yitimi hastan›n aile içindeki rolüne ve ifllevi-ne göre, yak›n çevresi aç›s›ndan da ciddi sorunlar yaratabilir. Aile ve sosyal çevresi için debu durumun farkl› anlamlar› olabilir. Üyelerinden birine, yeti yitimine neden olabilecekkronik bir hastal›k tan›s› konmas›, ailenin fiziksel, sosyal ve psikolojik dengelerini bozabi-lir. Dolay›s›yla, bireyin ve ailesinin olaylarla bafla ç›kabilme gücünün etkilendi¤i, akut birkriz durumu ortaya ç›kar; Bu dönemde, anksiyete, korku, öfke gibi duygular yo¤un olarakyaflan›r (3). Ancak, yo¤un suçluluk duygular› ya da a¤›r ifllev yitimi gözlenmedikçe ve bu

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ER HASTALI⁄INDA PS‹K‹YATR‹K SORUNLAR

Mine ÖZMEN, Bar›fl ÖNEN

333

334 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Psikiyatrik Sorunlar

duygular çok uzamad›kça tedavi gerekmez; destek ve anlay›fl yeterlidir. Depresif belirtileruzun sürerse ya da a¤›rlafl›rsa, hasta, ölümü bekler bir hale gelebilir, "ne anlam› var?" der-cesine bir tutum içine girebilir; bu durumda psikiyatrik tedavi gerekebilir. Kronik dönemegeçildi¤inde, birey ve ailesi, kronik bir hastal›kla yaflamaya al›fl›r ve çeflitli bafl etme yön-temleri gelifltirir. Böylece hastay› tekrar ailenin gündelik yaflamsal aktivitelerine katarak vehastal›¤›n seyrinde de¤ifliklikler oldu¤unda uyum sa¤lamaya yönelik yeni yöntemler kulla-narak, bozulmufl olan dengeyi tekrar kurmaya u¤rafl›rlar. Bu dönemde kabullenme gerçek-leflir. Bazen de gelecekle ilgili belirsizlikler, uzun süren ve olumsuz sonuçlar› bilinen bir has-tal›¤a yakalanmaya tepki olarak hissedilen öfke, iliflkilerdeki çeliflik duygular›n, öfkenin yo-¤unlaflmas›, kay›plara ba¤l› olarak ortaya ç›kan depresyon ve yaflamsal ifllevlerde önemlide¤ifliklikler nedeniyle kronik stres alt›nda bulunan hasta ve ailesi, hastal›¤› kabullenmekve uyum sa¤lamakta zorluk çekebilir (4).

KOAH'la mücadele eden hastaya yak›nlar›n›n destek verebilmesi önemlidir. Yak›nlar› ilebirlikte yaflayanlar›n hayatta kalma sürelerinin yaln›z yaflayanlara göre daha uzun oldu¤ugösterilmifltir (5). Özellikle, bak›m veren aile üyesi, sosyal ve ekonomik alanlarda roller üst-lenecek ve stres alt›nda olaca¤› için yüksek depresyon riski tafl›yacakt›r. Dolay›s›yla hasta-n›n yak›n çevresinin de yard›ma ihtiyac› vard›r.

KOAH'ta Ortaya Ç›kan Ruhsal Sorunlara Kiflilik Özelliklerinin Etkisi

Belli bir hastal›¤›n o kifli için ne ifade etti¤i büyük ölçüde hastal›¤›n ve bireyin özelliklerineba¤l›d›r. Hastay› kendi bütünlü¤ü içerisinde kavrayabilmek için hastal›¤›n›n onun için neanlama geldi¤inin özellikle araflt›r›lmas› gerekir. Kiflide hastal›¤a tepki olarak kontrol kay-b› ve çaresizlik duygusu, korku ve öfke ortaya ç›kabilir. S›kl›kla bu öfkeye suçluluk duygu-su ve cezaland›r›laca¤› korkular› efllik eder. Bu güçlü duygular kifliyi yard›m aramaya iter.Yard›m arama davran›fl› ise bireyin kendisi, geçmifli, flimdiki durumu ve beklentileriyle fle-killenen kiflilik organizasyonu zemininde, kendi dünyas›nda neyin ifle yarar ya da kabul edi-lebilir oldu¤u alg›s› ile, ayn› zamanda alaca¤› sosyal yan›tla da uyumlu olarak çok farkl› bi-çimlerde ortaya ç›kabilir. Yard›m ak›lc› yollardan aranabilece¤i gibi, yönlendirici/y›k›c›, sal-d›rgan olabilen davran›fllarla ya da depresif olarak nitelenen belirtilerle de talep edilebilir.Örne¤in, tedaviye yan›t vermeyen ya da hastal›kla aç›klanamayan fiziksel yak›nmalar or-taya ç›kabilir; kifli yak›nlar› taraf›ndan "huysuzluk", "inatç›l›k" olarak tan›mlanan farkl› dav-ran›fllar sergilemeye bafllar; hekimlerine/yak›nlar›na olumsuz davranabilir. Bu davran›fllaröfkeli bir kiflinin çaresizlik hissinin yol açt›¤› uyum sa¤lama çabalar›, yard›m aray›fl›, ba¤›m-l›l›k, korunma, bak›m ve güvenlik sa¤lay›c› iliflkiler kurma gayreti olarak de¤erlendirilmeli-dir. KOAH'l› hastan›n temel kiflilik özellikleri onun hastal›kla mücadele etme fleklini belir-ler. Hastal›kla birlikte temel kiflilik özellikleri abart›l› bir biçimde sergilenebilir. Örne¤in, ba-¤›ml› tip kiflilik özelli¤i gösterenler bazen hastal›k nedeniyle bak›ma muhtaç olmay› dahakolay kabullenebilir ya da yak›nlar›ndan sürekli taleplerde bulunan kifliler haline gelebilir.Kayg›l› kifliler 'güvende olmama hissi' ile belirginleflen korkular gelifltirebilirler; örne¤in yal-n›z kalmak istemeyebilirler ve ailelerinin sürekli yak›nlar›nda bulunmas›n› talep edebilirler.Bu kiflilerin kendilik imgesinde bir bozulma ya da sa¤l›k ve beden belirtileri ile afl›r› u¤rafl-ma hali ortaya ç›kabilir. Sa¤l›kla ilgili kayg›lar ya da hipokondriyak u¤rafllar, bedensellefl-tirme (somatizasyon: bir duygu ya da çat›flman›n beden dili ile ifade edilmesi) gözlenebilir.Baz› hastalar da "hasta rolü"nü iyice benimseyip sa¤l›k sorunlar›na odaklanarak yaln›zca

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Psikiyatrik Sorunlar 335

bunlarla u¤rafl›r, baflka bir etkinli¤e yönelemezler. Kontrol edici kiflilik özelli¤i olanlar ya-k›nlar›n›n, hekimlerinin önerilerine uymakta zorlanabilirler; dolay›s›yla tedaviye uyumlar›bozulabilir. Otonomisine çok önem veren biri için bunu yitirmek ön planda zedeleyici ola-bili›'. Narsisistik özellikleri belirgin kiflide ifllev kayb› çok derinden hissedilebilir. Histrionikkiflilik özellikleri olan bir kifli semptomlar›n› çok abartan bir hasta haline gelebilir.

Baz› hastalarda egzersiz sonras› geliflen bronkospazm nedeniyle cinsel ifllev bozuklu¤u ge-liflebilir. Uzun süre O2 kullanan baz› hastalarda sertleflme güçlü¤ü gerileyebilir (6). Yafll›hastalarda diyabet gibi cinsel ifllev bozuklu¤u yapan di¤er hastal›klar›n varl›¤› ve cinsel ifl-levlere yönelik yan etkisi olan ilaçlar›n s›kl›kla birlikte kullan›m› sorunu a¤›rlaflt›rabilir. Bunedenle hastan›n benlik sayg›s› ve kendilik imgesi örselenebilir, aile içi iliflkilerde sorunla-ra ve nihayet hastan›n yaflam›n›n kontrolünü yitirdi¤i duygusunun artmas›na neden olabi-lir (7).

KOAH'I›, hastan›n tedavi sürecinde ortaya ç›kan, sorun gibi görünen davran›fllar›n› hasta-n›n bir tür uyum çabas› olarak görüp bunlar› çözümlemesine, hastal›¤›na uyum sa¤lamas›-na yard›m etmek gerekir. Hekimin tutumu da hastan›n kiflilik özellikleri ile uyum sa¤lama-l›d›r; örne¤in, kontrol etmeyi seven ya da otonomisine düflkün bir hasta ile tedavi plan›n›birlikte oluflturmak, onun karar alma sürecine kat›lmas›n› sa¤lamak, ba¤›ml› kiflilik özellik-leri olan bir kiflide ise hekimin uygulayaca¤› tedavi plan› konusunda hastas›n› do¤rudan bil-gilendirmesi gibi.

H‹POKS‹ VE NÖROPS‹K‹YATR‹K DE⁄‹fi‹KL‹KLER

Yap›lan çal›flmalar özellikler yafll›da, kronik akci¤er hastal›klar›nda nörofizyolojik yetileringeriledi¤ini göstermektedir. Hafif bir hipoksi bile soyutlama, alg› ve dilin kullan›m› gibi bi-liflsel yetilerde de¤iflikliklere yol açabilir. Alg›sal ö¤renme ve sorun çözme yetileri bozulur.Hipoksinin meydana ç›k›fl h›z› da önemlidir, oksijen satürasyonu h›zla düflerse deliryum or-taya ç›kabilir (8).

Deliryum, bilinçte, yönelimde ve di¤er biliflsel ifllevlerde aksamalarla ortaya ç›kan organik birbeyin sendromudur. En erken gözlenen belirtisi dikkatte bozulmad›r. Hasta dikkatini odakla-yamad›¤›ndan söylenenleri dinleyemez. Anksiyete, depresyon belirtileri ile bafllayabilir. Enönemli klinik bulgulardan biri dalgal› bir seyir izlemesidir. Özellikle gece semptomlar fliddet-lenir. Gece görme halusinasyonlar›, ajitasyon tablosu nedeniyle güçlükle kontrol alt›na al›na-bilen bir hasta sabah hekim geldi¤inde normal bir görünüm sergileyebilir. Bu nedenle hem-flire gözlem notlar›n›n dikkatle takibi ve refakatçilerden bilgi al›nmas› önemlidir.

Bazen deliryumdaki hasta uykuya meyillidir, dikkatli bir muayene ile hastada yönelimin za-man zaman bozuldu¤u anlafl›labilir. Psikiyatristlerden depresyon kuflkusu ile istenen kon-sültasyonlarda pek de nadir olmayarak hipoaktif deliryum tan›s› konur.

Deliryum-Tan› Ölçütleri

1. Bilinç de¤ifliklikleri (etrafla ilgili fark›ndal›kta azalama) ve dikkati odaklama, sürdürme vekayd›rma yetisinde azalma

2. Biliflsel ifllevlerde de¤iflme (bellek bozukluklar›, yönelimde bozulma, konuflma yetisinde bozul-ma) ya da daha önceden tan› konmufl demansla aç›klanamayan alg› bozukluklar›n›n geliflmesi


3. Genellikle k›sa sürede (saatler, günler içinde) geliflmesi

4. Öykü, fizik muayene ve laboratuvar bulgular› genel t›bbi bir hastal›¤a ba¤l› oldu¤unu dü-flündürür.

Hipoksi, kiperkapni ve özellikle antibiyotik, sistemik steroid ve antiviral ilaç kullan›m› KO-AH’l› hastalarda deliryum aç›s›ndan risk oluflturur. Mental durumda ani de¤ifliklikler bunaneden olabilecek etyolojik etkenlerin gözden geçirilmesini gerektirir.

Tedavisinde ilk seçilecek ilaç antipsikotik bir ilaç olan haloperidoldur; kardiyotoksik ve so-lunum bask›lay›c› etkisi yoktur ve intravenöz uygulanabilir.

KOAH’LI HASTALARDA ANKSiYETE BOZUKLUKLARI

Anksiyete otonom sinir sisteminin hiperaktivitesine ba¤l›, beden belirtilerine efllik edenkorku hissi ile flekillenen, ancak bu korkunun belli bir nedene ba¤lanamad›¤› ve ifllev bo-zuklu¤una neden olan bir durumdur. Anksiyete bozukluklar›nda gözlenen belirtileri üçgrupta ele alabiliriz.

1. Emosyonel belirtiler: S›kl›kla kötü bir fley olacakm›fl hissi fleklinde dile getirilir.

2. Biliflsel belirtiler: Endifleli düflüncelerle dile getirilir ("Kalp krizi geçirebilirim", "Ölebili-rim", "Kontrolümü yitirebilirim" ... ). Yak›nlar› anksiyeteli kiflileri "evhaml›", "vesveseli" gi-bi s›fatlarla tan›mlarlar.

3. Beden belirtileri: Otonom sinir sisteminin uyar›lmas›na ba¤l› olarak ortaya ç›kan, çar-p›nt›, nefes alamama, gö¤üs a¤r›s›, yutkunma güçlü¤ü, bulant›, terleme, a¤›z kurulu¤u,tüm vücutta titreme, bulant›, abdominal rahats›zl›k hissi, bafl dönmesi, s›cak veya so¤ukbasmas›, uyuflma, kar›ncalanma, kaslarda gerginlik veya a¤r› gibi belirtiler.

Anksiyete s›kl›kla, ruhsal, t›bbi ve nörolojik bozukluklara efllik eder. Ruhsal hastal›klar içe-risinde en çok depresyonla birlikte saptan›r. Anksiyete ya da bunalt› pek çok ruhsal bo-zuklu¤un yan› s›ra, anksiyete bozukluklar›n›n hepsinde saptanan ortak bir semptomdur.Anksiyete bozukluklar›, yukar›da özetlenen belirtilerin klinik görünümlerindeki farkl›l›klaragöre panik bozukluk ve agorafobi, yayg›n anksiyete bozuklu¤u, özgül fobi, sosyal fobi, ob-sesif kompulsif bozukluk ve travma sonras› stres bozuklu¤u olarak grupland›r›I›r.

Genel t›pta anksiyetenin yayg›nl›¤›na yönelik pek çok çal›flma yap›lm›fl ve genellikle t›bbihastal›¤› olanlarda anksiyete oran› % 10-30 olarak bildirilmifltir. Kronik t›bbi hastal›¤› olan-larda, yaflam boyu anksiyete s›kl›¤›n›n normal popülasyondan yüksek (%12'ye karfl›l›k%18) oldu¤u bildirilmifltir. Aktif kronik t›bbi hastal›kla en çok iliflkili olan ruhsal hastal›klaranksiyete bozukluklar›d›r. Çeflitli çal›flmalarda kronik t›bbi hastal›¤a efllik eden anksiyetebozuklu¤u oran› % 10-40 olarak bildirilmektedir.

Pek çok KOAH'l› hastada günlük yaflamlar›n› etkileyecek düzeyde anksiyete semptomlar›saptan›r (15). Özellikle terminal KOAH hastalar›nda s›kl›kla a¤›r anksiyete gözlenir ve bu-nu dispneden ay›rmak çok güç olabilir. Ast›m tedavisinde kullan›lan ilaçlar›n (teofilin, di-¤er bronkodilatatörler ve sistemik steroidler) anksiyeteyi artt›rd›¤› bilinmektedir. Panik atakast›m krizi ile kar›flt›r›l›r ve hastaya ast›m ilaçlar› verilirse anksiyete daha da artabilir.

Solunum s›k›nt›s› çeken hastalardaki anksiyete, soluksuz kalma, solunum cihaz›na ba¤lan-


ma ve ölüm korkusu ile iliflkilidir. Anksiyete agorafobiye, hekime daha fazla semptom bil-dirmeye ve gereksiz ilaç kullan›m›na neden olabilir (8).

Bir çal›flmada, gö¤üs hastal›klar› hastanesine baflvuran hastalar içerisinde ast›m tan›s› alan-larda %42, KOAH tan›s› alm›fl hastalarda %20 oran›nda nefes alma ile iliflkili anksiyetegözlendi¤i bildirilmifltir (9). KOAH'l› hastalarda anksiyete yayg›nl›¤›n›n normal popülas-yondan farkl› olmad›¤›n› ileri sürenlerin yan› s›ra, daha fazla saptand›¤›n› ileri süren arafl-t›rmac›lar da mevcuttur. Bildirilen yayg›nl›k oranlar› %2-96 aras›nda de¤iflmesine karfl›n,genelde panik bozukluk yayg›nl›¤›n›n daha fazla oldu¤u konusunda bir görüfl birli¤i vard›r(10,11). Bu hastalarda panik ata¤›n ortaya ç›k›fl›, hastalar›n solunumla ilgili semptomlar›-n›n fliddetinden çok, bu belirtilerin katastrofik anlamlar yüklenerek alg›lanmas›ndan ilerigelmektedir (20).

Nefes alma güçlü¤ünün kendisinin anksiyeteye neden oldu¤u ve kayg› düzeyi yüksek has-talar›n s›kl›kla dispneyi daha çabuk alg›lad›¤› ve hafif fiziksel aktiviteden bile kaç›nd›klar›düflünülmektedir. Oldukça korkutucu bir deneyim olan nefes alma güçlü¤üne ba¤l› olarakgeliflen soluksuz kalma korkusunun KOAH'l› hastalarda ruhsal sorunlar›n bafllamas›ndaana etmen oldu¤u düflünülmektedir. KOAH'a ba¤l› olarak geliflen fiziksel semptomlar›nfliddetinden çok, bu korku halinin ruhsal sorunlar›n ortaya ç›kmas›na katk›da bulundu¤uileri sürülmektedir (15,9).

KOAH tan›s› alm›fl hastada ortaya ç›kan anksiyete belirtilerini, dispne ile olan iliflkisi ba¤-lam›nda ele almak gerekir. KOAH'l› hastalar dispneyi bo¤ulmak ve ölüm korkusu olaraktan›mlarlar (12). Fiziksel aktivite dispneye neden oldu¤u için kayg› düzeyi yüksek hastalaryapabilecekleri ifllerden bile kaç›n›rlar. Anksiyete nedeniyle ortaya ç›kan her dispne ger-çekte oldu¤undan daha da kötü alg›lan›r. Haftalar, aylar veya y›llar içerisinde bu k›s›rdön-gü, anksiyetede artmaya, aktivite tolerans›nda azalmaya, fiziksel, kardiyovasküler ve iske-let-kas sistemi ifllevselli¤in azalmas›na ve bunlar›n sonucunda dispnenin artmas›na nedenolur. Baz› durumlarda hastalar korku nedeniyle tüm aktivitelerden geri çekilebilirler. Buanksiyete-dispne döngüsü olarak bilinir. KOAH'l› hastalarda anksiyete semptomlar›n›nkontrolü, nefes alma güçlü¤ünü azaltmak ve önlemek aç›s›ndan önemlidir.

Hastalar y›kanmak, tuvalete gitmek, asansöre binmek, inhaler olmadan ev d›fl›nda bir yerdeyaln›z olmak gibi özellikle korkulan baz› durumlara karfl› kaç›nma davran›fllar› gelifltirebilirler.Bu da korku, hiperventilasyon, soluksuz kalma, panik hali ve kaç›nma davran›fl›nda artmafleklindeki k›s›r döngüye, zamanla depresyon geliflmesine neden olabilir (11). Örne¤in, has-ta asansöre bindi¤inde soluksuz kalaca¤›ndan, yaln›z oldu¤u için böyle bir durumda kendisi-ne yard›m edilemeyece¤inden korkar; korku nedeniyle ortaya ç›kan hiperventilasyon, disp-ne, taflikardi, korkusunun artmas›na, pani¤e kap›lmas›na neden olur; öngörüsü gerçekleflmiflve asansör gerçekten kaç›n›lmas› gereken bir alan olmufltur. Bundan baflka, KOAH'l› hasta-lar nefes alma güçlüklerini daha da fazla art›rabilecek depresyon, anksiyete, ajitasyon veyasinirlilik gibi duygulardan da kaç›nmaya çal›fl›rlar (13). Olaylardan ve duygulardan bu kaç›n-ma sosyal çekilme ve depresyonun daha da a¤›riaflmas›na neden olabilir (14).

Baz› normal bireylerde, CO2 inhalasyonu ile kan CO2 konsantrasyonunun art›r›lmas›, pa-nik ataklar› oluflturan noradrenerjik sistemin bir parças› olan locus ceruleus'tan noradrena-lin deflarj›n› art›rmaktad›r (42). Panik bozuklu¤u olan hastalarda yüksek konsantrasyonda


CO2 solunmas› ile birlikte anksiyete ve panikata¤›n tetiklendi¤i gösterilmifltir (16,17,18)ve bu hastalarda CO2 inhalasyonunun spesi-fik bir belirleyici (marker) olabilece¤i savunul-maktad›r (19). KOAH ile iliflkili hiperkapnilocus ceruleus aktivitesini art›rabilir ve yatk›nbireylerde panik atak ortaya ç›kmas›na ne-den olabilir (20).

Birçok t›bbi hastal›k gibi KOAH da önce psi-kiyatrik belirtilerle bafllayabilir; anksiyete be-lirtileri ortaya ç›kabilir. Anksiyete semptom-

lar›n›n do¤rudan KOAH'a ba¤l› oldu¤u durumlarda bile KOAH tedavisi anksiyete semp-tomlar›n› tamamen ortadan kald›rmayabilir; semptomlar kendi seyrini izleyebilir, ayr›ca te-davi edilmesi gerekebilir.

Durumluk-Sürekli Kayg› Envanteri (State-Trait Anxiety Inventory (STAI) KOAH'l› hastapopülasyonunda yayg›n kullan›lan ve geçerlilik-güvenilirlik çal›flmas› yap›lm›fl, hasta tara-f›ndan doldurulan bir ölçektir (21-24). Rutin de¤erlendirmenin bir parças› olarak KOAH'l›hastalara uygulanabilir ve anksiyete düzeyi yüksek olan hastalar›n bir psikiyatriste yönlen-dirilmesine yard›mc› olarak kullan›labilir.

KOAH VE DEPRESYON

KOAH ve depresyon, yaflland›kça s›kl›¤› artan ve ikisi de çok s›k rastlanan sa¤l›k sorunla-r›d›r. Ruhsal bozukluklar içerisinde yeti yitimine yol açan en önemli hastal›k depresyondur.Depresyonu ve anksiyete bozuklu¤u olan hastalar›n hem fiziksel sa¤l›klar› bozulur, sosyalifllevleri geriler ve bu hastalar sa¤l›k kurumlar›n› çok s›k kullan›rlar, hem de hastanede da-ha uzun süre yatmak zorunda kal›r, dolay›s›yla ifllerinden daha fazla uzak kal›rlar. Hasta-lar do¤al olarak hastanede yatmaktan hofllanmazlar. Bazen olumsuz geliflmeler nedeniylea¤layabilir, üzgün olabilirler. Bu ço¤u kez sa¤l›kl› bir tepkidir. Ciddi bir hastal›¤› olan kifli-nin muhakkak depresyonda olmas› gerekti¤i görüflü do¤ru de¤ildir. Ancak, hasta hastal›k-la bafl edemedi¤inde ya da hastal›k depresif bir hecmeyi bafllatt›¤›nda, t›bbi sorunlar da or-taya ç›kabilir.

Ciddi bir fiziksel hastal›k benlik sayg›s›n›, kimlik duygusunu, ifl ve aile yaflam›n› etkileyenbir psikolojik stresör etkendir. Kiflinin kendisine özgü çat›flma ve hassasiyetieri hastal›k ne-deni ile güçlenebilir ve depresyona yol açabilir. Örne¤in, kay›p hissinin depresyon oluflu-munda önemli oldu¤u kabul edilmektedir. T›bbi bir hastal›¤a da kay›p hissi (sa¤l›¤›n kayb›)hemen her zaman efllik edecektir. Bazen hastal›¤a yönelik bir tepki olarak a¤›r depresyonyerleflebilir.

Fiziksel yaflant›lar ve beden bütünlü¤ü hem çocuklukta hem de eriflkin yaflamda kendilik al-g›s›n›n önemli bir bileflenidir. Ciddi bir fiziksel hastal›k sonras›nda ortaya ç›kan s›k›nt› hissi,kendilik alg›s›nda bir hastal›¤a ba¤l› olarak ortaya ç›kan bozulman›n sonucudur. Bazen has-tal›¤a ba¤l› olarak fliddetlenen benlik sayg›s›nda azalma, depresyon oluflumuna katk›da bu-lunabilir. Medikal hastal›¤›n a¤›rl›¤› artt›kça depresif belirtiler de artabilir. Hastal›k çok a¤›r-sa kifli yaklaflan ölümü fark edebilir. Kiflinin ölüm karfl›s›nda çeflitli derecelerde üzüntü his-

Tablo 1. Depresyon belirtileri

Ana belirtiler: Çökkün duygudurum ilgi kayb› Di¤er belirtiler: Kilo de¤ifliklikleri Uyku bozukluklarPsikomotor ajitasyon/retardasyon Bitkinlik, enerji kayb› De¤ersizlik/suçluluk hisleri Yo¤unlaflma zorlu¤u, karars›zl›k Tekrarlayan ölüm düflünceleri


setmesi do¤ald›r ve tedavi gerekmez. Tedavi, majör depresyon ve intihar fikirleri ortaya ç›-karsa gündeme gelir. Majör depresyon geçiren kifli umut edemez. Umut ise hastan›n yaflamsüresini uzatabilir; daha da önemlisi onun onurunu korur ve yaflam kalitesini art›r›r.

Depresyon ruhsal bir çökkünlük halidir. Olumsuz yaflam koflullar› karfl›s›nda hissedilen ge-çici çökkünlükten farkl› olarak daha uzun sürer ve daha fliddetlidir. Depresyon tan›s› koya-bilmek için Tablo I'de yer alan belirtilerden befl tanesinin hastada saptanmas›, bu belirtiler-den en az birinin ana belirtilerden biri olmas›, en az 2 hafta süreyle devam etmesi ve kifli-nin ifllevselli¤inde bozulmaya neden olmas› gerekmektedir. Hastalar s›kl›kla bu semptom-lar› dile getirmediklerinden (Tablo II), kuflku duyuldu¤unda depresif semptomlar›n uygunsorularla araflt›r›lmas› gerekir. KOAH'taki depresyon 'tepkisel' olarak tan›mlanm›flt›r (25).Mevcut psikiyatrik s›n›flamalarda, KOAH'taki depresif semptomlar 'depresif duygudurum-la giden uyum bozuklu¤u'ndan 'majör depresyon'a kadar de¤iflebilir (26). Majör depresyon,'medikal hastal›¤a ba¤l› duygudurum bozuklu¤u'ndan ay›rt edilmelidir; çünkü etiyolojik aç›-dan depresyon ve KOAH aras›nda bir iliflki yoktur

Rutin klinik uygulamada depresyonun semptomlar› ve belirtileri s›kl›kla hastal›kla iliflkilen-dirildi¤i veya yeterince dikkat edilmedi¤i için KOAH'ta depresyonun fark edilmesi güçtür(27). KOAH'l› hastada eflik alt› depresyon da morbiditeye önemli katk›da bulunmaktad›r(28). Depresyon veya anksiyete bozuklu¤unun birlikteli¤i acil servis baflvurular›ndaki teda-vilerin sonuçlar›n› da etkileyecektir (29). Kronik hastal›kta depresyon paterni bir durum-dan baflka bir duruma farkl›l›k gösterebilir. Covino ve arkadafllar›n›n çal›flmas›na göre, kro-nik solunum yolu hastal›¤› olan hastalar›n depresyonlar›nda, özgüven düflüklü¤ü ve apati,daha ön planda gözükmektedir (30).

Bafllang›çta, patoloji akci¤erler ile s›n›rl› olsa da, fiziksel sa¤l›¤›n giderek kötüleflmesi vekronik solunum yolu problemlerine verilen ruhsal tepkiler morbiditeye fazlas›yla katk›dabulunur. Nefes alma güçlü¤ünün artmas› aktivite azalmas›na, dolay›s›yla kardiyorespiratu-ar ve muskuloskeletal sa¤l›k durumunun kötüye gitmesine ve daha sonra, daha da fazlaaktivite azalmas›na, sosyal izolasyona, dispne korkusuna ve depresyona neden olur (31).KOAH'l› hastalar yaflamlar›n›n baflka alanlar›nda da kay›plar yaflarlar. S›kl›kla kendileriniifle yaramaz hissederler, cinsel aktivitelerinde azalma olur, kiflisel bak›m için yak›nlar›na ba-¤›ml›d›rlar, gelecekle ilgili projelere ilgilerini kaybederler.

KOAH'LA B‹RL‹KTE SEYREDEN ANKS‹YETE VE DEPRESYONUN TEDAV‹S‹

A) Farmakolojik Olmayan Yöntemler: Hekimlerin, hastalar›n›n hastal›kla ve onunneden oldu¤u k›s›tlamalarla mücadelede kullan›labilecek faydal› yöntemler gelifltirmelerineyard›mc› olmalar› gerekir. Bir yandan kiflinin savunma mekanizmalar›n› ve hastal›kla, yetiyitimi ile bafl etme yollar›n› güçlendirmeyi, bir yandan da birçok gündelik aktivitelerin verollerin sürdürülmesini desteklemeyi hedefleyen psikososyal giriflimlerin seçilmesi ve gelifl-tirilmesi tedavinin bir parças› olmal›d›r. Sa¤l›k personeli, hasta ve yak›nlar›n›n stresörlereyan›t›n›, ifllevselli¤i ve mücadele gücünü olumlu yönde etkileyebilir.

Tablo 2. Depresif hastan›n hekime baflvuru nedenleri

Bedensel belirtiler: çarp›nt›, nefes alamama hissi, baflta s›k›flma hissi, uyuflma ve kar›ncalanmalar Müphem a¤r›lar Konversif tarzda bay›lmalar


Otuz hasta üzerinde yap›lan bir çal›flmada rehabilitasyonun hastalar›n depresif yak›nmala-r›, nörofizyolojik fonksiyonlar› ve egzersiz kapasiteleri üzerine olan etkileri araflt›r›lm›fl venörofizyolojik ifllevlerin rehabilitasyondan etkilenmedi¤i, ancak depresif semptomlar›n veyürüme mesafesinin olumlu etkilendi¤i gözlenmifltir (32). Psikososyal destek çal›flmalar›n-da egzersizin yan› s›ra stresle bafla ç›kma, gevfleme, bafl etme, beceri gelifltirme ve kogni-tif modifikasyon gibi biliflsel ve davran›flç› yöntemler kullan›lmaktad›r. Yap›lan çal›flmalar-da psikososyal giriflimlerin, hastan›n kendi kendine yetme kapasitesinde artma, psikolojikolarak alg›lanan nefes alma güçlü¤ünde azalma ve yaflam kalitesinde artmaya yard›mc› ol-du- ¤u vurgulanmaktad›r (33). Davran›fl psikoterapisi ö¤renme kurallar›na dayan›r. Bunagöre, davran›fl, kifli altta yatan nedenlere yönelik içgörü kazanmasa da de¤ifltirilebilir. Dav-ran›fllara ve semptomlara odaklan›l›r ve do¤rudan de¤ifltirmeye yönelik teknikler uygula-n›r. Bunlardan biri gevfleme egzersizleridir. Kayg›n›n kaslar üzerindeki etkisinin fark edil-mesi ve giderilmesi amac›yla, kas gruplar›n›n s›rayla gevfletilmesine dayan›r. Pek çok bafl-ka teknikler de kullan›labilir. KOAH'l› hastalarda enerjinin korunmas›, yaflamla ilgili aktivi-telerin planlanmas›, duda¤› büzerek nefes al›p verme, fiziksel egzersiz gibi yöntemlerinhastal›kla bafl etmede oldukça etkili oldu¤u gösterilmifltir (34).

Biliflsel psikoterapide ise, davran›fllar›n, kiflinin kendisini ve dünyadaki rolünü nas›l alg›la-d›¤›na ba¤l› olarak ortaya ç›kt›¤› varsay›m›na uygun olarak, düflünce hatalar›na ve çarp›t-malar›na odaklan›larak, biliflsel yap› de¤ifltirilmeye çal›fl›l›r. Örne¤in, kifli kendisinde KO-AH saptanmas›n›n ard›ndan biliflsel yap›s›ndaki çarp›tmalara ba¤l› olarak ("iyi insanlar›nbafl›na kötü fley gelmez", "Babam da KOAH'tan ölmüfltü, bana da ayn› fley olacak", "Bukadar sigara içmeseydim bunlar olmazd›" ... ) sorunlar yaflayabilir, olumsuz duygular içeri-sinde olabilir ya da tedaviye uyumu bozulabilir.

Biliflsel ve davran›flç› psikoterapide hastaya KOAH'la ilintili olarak ortaya ç›kan biliflsel,duygusal ve fiziksel sorunlarla bafl edebilmesi için baz› teknikler ö¤retilir ya da hatal› dü-flünceleri düzeltilir. Her ne kadar stres ve problemler yaflam›n, özellikle KOAH'l› hastadadaha da fazla olarak, kaç›n›lmaz parçalar›ysa da, bunlarla bafl edebilmek veya idare ede-bilmek hastan›n uyumunu art›r›r (35,36,37). A¤›r KOAH'l› hastalar psikoterapide ortayaç›kabilecek emosyonel stresle bafl etmekte güçlük çekebilirler; bu nedenle psikoterapiye is-teksiz olabilirler. Hastalara dispnenin hemen ölmek de¤il, sadece aktiviteleri yavafllatmakiçin bir iflaret oldu¤unu ö¤retmek amaçIan›r. Dispne de t›pk› a¤r› gibi subjektif bir yaflan-t›d›r ve pulmoner ifllevin objektif ölçümleri ile ilintili olmayabilir. Bu mesajlar› hastaya ve-rebilmek için fizik tedavi ile psikoterapinin birlefltirilmesi gerekebilir. Fizik tedavi sistemlibir duyars›zlaflt›rma ifllevi görebilir; baflka bir deyiflle, hastan›n giderek ayn› uyarana dahaaz yan›t vermesine yard›m edebilir. Giderek artan sürede egzersizler önerilir (örne¤in, gi-derek daha uzun süreler yürümek gibi); hastaya ne zaman yavafllayaca¤›, ne zaman dura-ca¤›, bazen kulak oksimetresi gibi objektif ölçüm araçlar›n›n yard›m›yla ö¤retilir.

Pek çok KOAH'l› hasta, stresierini azaltmak için sosyal iliflkilerini k›s›tlar ve sosyal aç›danizole hale gelir, çevresindekiler taraf›ndan sosyal olmayan kifliler olarak nitelendirilir. Bu-nun sonucunda karfl›laflt›klar› olumsuz tutumlar nedeniyle daha da izole olabilirler. Bu has-talar grup psikoterapisi ile sosyal yaflant›lara duyars›zlaflt›r›labilirler ve sosyal izolasyonu


olan hastalar grup deneyiminden yararlanabilirler. Grup psikoterapisi ayr›ca hastalar›n, so-runu olan tek kifli olmad›klar›n›, kendilerinin bafl edemedikleri durumlarla baflka hastalar›netkili biçimde bafla ç›kabildi¤ini görmeleri aç›s›ndan da yararl› olabilir. Aile içi çat›flma vesorunlar t›bbi tedaviyi engelliyorsa ya da hastan›n semptomlar›n› art›r›yorsa, aile üyeleri-nin ya da eflin de tedavi sürecine kat›l›m› gerekebilir (39).

Psikoterapötik tedavinin amaçlar› hastan›n ihtiyaçlar›na göre belirlenir. Örne¤in, baz› has-talar için olumsuz duygular, dispne ile eflleflmifl olabilir. Bu durumda tedavinin amac› olum-suz duygular›, özellikle öfkeyi ifade etmenin her zaman nefes darl›¤› ile sonlanmayaca¤›n›ö¤retmek olabilir (43). Genel olarak psikoterapötik çal›flman›n amaçlar› huzursuzluk verenduygular›n (anksiyete, korku, suçluluk, keder) kontrol alt›nda tutulmas›, umudun oluflturul-mas›, özgüvenin artmas›, di¤erleriyle iliflkilerin korunmas›, iyilik hali duygusunun korunma-s› veya artmas› olarak s›ralanabilir (37).

B) Farmakolojik Tedavi Yöntemleri

Efllik eden depresyon ve anksiyete bozukluklar›n›n tedavisinde ön planda anksiyolitikler veantidepresanlar kullan›l›r. KOAH'l› hastada kullan›lacak ideal antidepresan›n yan etki pro-filinin düflük, yar› ömrünün k›sa olmas› ve aktif metabolitlerinin olmamas› gerekir (27). Ay-n› zamanda depresyonun özellikleri de antidepresan seçimini belirleyecektir. Kullan›lacakantidepresan›n yan etki olarak sedasyon yapmayanlar aras›ndan seçilmesi gerekir. KO-AH'l› hastalarda dikkat edilecek en önemli potansiyel yan etki solunum depresyonudur.Ancak antidepresanlar s›n›f özelli¤i olarak solunum dürtüsü üzerine etkisi az olan ilaçlar-d›r. Kardiyovasküler sistemi ilgilendiren hastal›klar s›kl›kla KOAH'a efllik ettikleri için, buhastalarda antidepresan seçiminde dikkat edilmesi gereken di¤er nokta potansiyel kardi-yovasküler yan etkileridir.

Farmakolojik tedavide kullan›lan ajanlardan en fazla yan etki profiline ve ilaç-ilaç etkilefli-mine sahip olanlar trisiklik antidepresanlard›r (TCA). Bu grupta yer alan antidepresanlararas›nda amitriptilin (Laroxyl), klomipramin (Anafranil), imipramin (Tofranil), maprotilin(Ludiomil), trazodon (Desyrel) say›labilir. Antikolinerjik etkileri nedeniyle KOAH tedavisin-de kullan›lan ipratropyum bromür gibi antikolinerjik ilaçlarla kombinasyonlara dikkat edil-melidir. Ayr›ca, bu gruptaki ilaçlar›n postürel hipotansiyon, taflikardi ve ritm bozukluklar›gibi potansiyel yan etkilerine karfl› dikkatli olmak gerekir. TCA’lar atropinin antikolinerjiketkisini artt›r›rlar. Epinefrinle birlikte kullan›lmalar› da önerilmemektedir. Daha seçici B-2agonist bronkodilatatörlerle(metaproterenol, salbutamol) ise kullan›mlar› güvenlidir.

Yan etkileri ve indirekt sempatomimetik etkili antitussif ve dekonjestanlar›n etkisini art›r-mak gibi ilaç-ilaç etkileflimlerinin yaratt›¤› problemler nedeniyle MAO inhibitörleri (ülke-mizde yaln›zca MAO-A enzimi üzerindeki etkisi geri dönüflümlü olan moklobemid [Auro-rix] bulunmaktad›r) tedavide pek kullan›lmaz.

Serotonin seçici geri al›m engelleyicileri (SSRI) düflük antikolinerjik etkileri ve kardiyovas-küler yan etkilerinin olmamas› ve ilaç-ilaç etkilefliminin en düflük düzeyde olmas› nedeniy-le KOAH'a efllik eden anksiyete ve depresyon tedavisinde ilk tercih edilmesi gereken ilaç-lard›r (38). Sertralinin anksiyete ya da duygudurum bozuklu¤u olmasa da dispneyi azaltt›-¤›na dair baz› bulgular mevcuttur (40). Bu ilaçlarla birlikte yan etki olarak, en s›k gastroin-testinal sistemle ilgili yak›nmalar gözlenir. Fluoksetin (Prozac, Depreks, Zedprex), fluvok-


samin (Faverin), sertralin (Lustral, Serdep), paroksetin (Paxil, Seroxat), sitalopram (Cip-ram, Citol), essitalopram (Cipralex), bu gruptaki ilaçlardand›r. Fluvoksamin, sertralin veparoksetin sitokrom P450 1 A2 enzimini inhibe ederek teofilin, 3A4'ü inhibe ederek deprednizon kan düzeyinin yükselmesine neden olmaktad›rlar. Paroksetin bu grupta en faz-la antikolinerjik özelli¤e sahip ilaçt›r.

Di¤er bir grup olan serotonin-noradrenalin seçici geri al›m inhibitörlerinden venlafaksin(Efexor) kullan›m›yla arteriyel tansiyonda yükselme olabilece¤i bildirilmifltir. Ayn› gruptanmilnasipran (Ixel) ile henüz bildirilmifl böyle bir yan etki yoktur. Bunun d›fl›nda bu grubunyan etki profili SSRI'lar ile benzerdir.

Anksiyolitik amaçl› kullan›lan benzodiazepinler solunum depresyonu yapabileceklerinden,KOAH'l› hastalarda kullan›mlar› uygun de¤ildir. Ayr›ca benzodiazepinler hipoksiye ventu-latuar yan›t› da engelleyebileceklerinden hiperkapniyi daha da artt›rabilirler. Ayr›ca pekçok KOAH’l› hastada uyku apnesi de mevcuttur ki bu da benzodiazepin kullan›m› aç›s›n-dan görece kontrendikedir. Buspiron (Buspon) solunum depresyonu ve ba¤›ml›l›k yapma-d›¤› için kullan›labilir, ancak etkisi haftalar içerisinde ortaya ç›kar.

A¤›r ajitasyonu olan ya da psikotik hastalarda düflük doz nöroleptikler yararI› olabilir.

Tedavide Hasta-Hekim iliflkisi

Ölecek hastadan bazen tedavi ekibi de uzaklafl›r. Ekip üyeleri ölümü an›msatan hastadankaç›narak, kendi ölümle ilgili çat›flmal› duygular›yla yüzleflmekten kurtulur. Bu durumdahastan›n temas› azal›r, sorunlar›n›, duygular›n› aç›kça tart›flamaz. Bu izolasyon sonucundabir insans›zl›k hali ortaya ç›kar. izole edilmifl insanlar›n ego bütünlüklerini kaybettiklerinikan›tlayan pek çok deney yap›lm›flt›r. Ölecek kiflinin izolasyonu gerekli insan iliflkisininkayb›na ba¤l› olarak bir tür depresyon geliflmesine neden olabilir (anaklitik depresyon).

Hastan›n KOAH ile iliflkili inançlar›n›, korkular›n› ve genel psikolojik yan›t›n› araflt›rmaktedavinin önemli bir parças›d›r. Hekimin hastaya bilgi ve güven vermesi ve bafl etmesineyard›m etmesi gerekir. S›kl›kla hasta, durumunu ve hastal›¤›n› kiflisel süzgecinden geçire-rek alg›lar; bu da korku ve endifle uyand›r›r. Hastan›n beklentilerini ve korkular›n› anla-mak, do¤rudan bunlara yönelik tutum ve giriflimlerin planlanmas›na yard›m eder. Hekim-lerin, hastaya bak›m verenlerin de kayg›lar›n› ya da düflmanca davran›fllar›n› anlamas› veonlara da yard›mc› olmas› gerekebilir.

Hekim-hasta iliflkisi, KOAH tan›s› konan hastan›n çat›flmalar›, yani agresivitesi ve ba¤›m-l›l›¤› taraf›ndan belirlenir. Bu çat›flma dolayl› olarak baz› hastalar›n tedaviye yönelik kuflku-cu ve olumsuz tutumlar›nda gözlenebilir. Hasta tedaviye uyum göstermeyebilir ya da ilaçkullan›m› sorun haline gelebilir. Ancak, e¤er iyi bir hasta-hekim iliflkisi yavaflça kurulabilir-se, sadece bireyin kiflilik yap›s›n›n de¤il, tüm ailenin etkilefliminin tedavide rolü oldu¤u gö-rülür. Hekim aileyi, tedaviye uyum konusunda hasta ile birlikte çaba göstermek üzere yön-lendirebilir. Hekim yönlendirici ve otoriter bir tutum tak›n›rsa, hastan›n çat›flmalar›n›nalevlenmesine, tedaviye uyumun bozulmas›na neden olabilir, bu nedenle bilgilendiren,yönlendirici olmayan, hastan›n ba¤›ms›zl›¤›na, otonom davranmas›na yard›m eden, so-rumluluk almas›n›, durumunu izlemesini teflvik eden ve ailenin tedaviye kat›lmas›na yar-d›mc› olan bir tutum izlemesi uygun olur (41).


Hastan›n hastal›¤›na gösterdi¤i tepki ya da uyum sa¤lamaya yönelik çabalar›n kiflilik özel-likleriyle ilintili oldu¤una ve bilinç d›fl› faktörlerden kaynakland›¤›na de¤inmifltik. Benzer bi-çimde hekim de hastan›n bu tepkisine kendi geçmiflinden ve kiflilik özelliklerinden etkile-nen bilinç d›fl› tepkilerle yan›t verebilir. Örne¤in, afl›r› sigara içimiyle iliflkili böyle bir has-tal›¤›n geliflmesi karfl›s›nda hekimin de çeflitli duygular› olabilir; hastaya k›zabilir ya da o dakendisini çaresiz, umutsuz hissedebilir. Kendi geçmiflinde benzer duygular uyand›ran çat›fl-mal› bir iliflkisi ile ilgili tutumunu flimdiki hasta-hekim iliflkisine tafl›yabilir. Hasta, tan›n›nkonulmas›ndan sonra geliflebilecek öfkesini (ki asl›nda kendisini suçlamaktad›r) o anda enrahat yöneltebilece¤i kifliye, yani hekimine (ya da tedavi ekibinin üyelerine) yöneltti¤indeya da tedavi giriflimlerini baltalad›¤›nda hekim hastaya öfkelenebilir, hastay› yaln›z b›raka-bilir ya da tedavisini üstlenmekten kaç›nabilir.

NE ZAMAN PS‹K‹YATR‹K DESTEK ALINMALI?

KOAH'l› hastan›n tedavisinin planlanmas›nda ço¤u zaman hekim veya sa¤l›k personelin-den baflka bir kiflinin medikal de¤erlendirmesiyle yetinilir. Oysa, anksiyete ve iliflkili prob-lemlerin sorgulanmas› ve bunlar›n morbidite ve ifllev kayb› ile iliflkilerinin de¤erlendirilme-si hastan›n genel de¤erlendirilmesinin temel bir parças›d›r. KOAH'la iliflkili olsun olmas›n,depresyon ve anksiyete bozukluklar›n›n, deliryuma ba¤l› olarak ortaya ç›kabilecek biliflselifllev de¤iflikliklerinin de tan›nmas› ve uygun flekilde tedavi edilmesi gerekir. KOAH ilerle-yici bir hastal›k oldu¤undan, tedavi sürecinin önemli bir parças› olan rehabilitasyonda ruhsa¤l›¤› alan›nda çal›flan hekimler ve di¤er uzmanlar›n da görev üstlenmesi gerekebilir.

Kaynaklar1. Broe GA, Jorm AF, Creasey H, et al. Impact of chronic systemic and neurological disorders on di-

sability, depression, and life satisfaction. Int J Geriatric Psychiatry 1998; 13:667-73. 2. Corbin JM, Strauss AL. Work and care: ma naging chronic illness at home, 1988. 3. Sexton OL, Munro BH. Living with a chronic iliness. The experience of women with chronic obs-

tructive disease. West J Nurs Res 1988;10 4. Smail SP, Graydon JE. Perceived uncertainty, physical symptoms, and negative mood in hospitali-

zed patients with chronic obstructive pulmonary disease. Heart Lung 1992; 21:568574. 5. Crockett AL Cranston JM, Moss JR, Alpers JH. The impact of anxiety, depression and living alone

in chronic obstructive pulmonary disease. Qual Life Res 2002; 11:309-16. 6. Aasebo U, Gyltnes A, Bremnes RM, et ai. Reversal of sexual impotence in n›ale patients with chro-

nic obstructive disease and hypoxemia with long-term oxygen therapy. J Steroid Biochem Mol Biol1993; 46:799-803.

7. Thompson WL, Thompson TL. Psychiatric aspects of asthma in adults. Adv Psychosom Med 1985;14:33-47.

8. Lipowski Z: Delirium:Acute confusional states. New York, Oxford University Press, 1990.9. Kinsman RA, Yaroush RA, Fernandez E, et ai. Symptoms and experiences in chronic bronchitis and

emphysema. Chest 1983; 83:755-61. 10. Karajgi B, Rifkin A, Doddi S, Kolli R. The prevalance of anxiety disorders in patients with chronic

obstructive pulmonary disease. Am J Psychiatry 1990; 147:200-1. 11. Yellowlees PM, Almers JH, Bowden JJ, et al. Psychiatric n›orbidity in patients with chronic airflow

obstruction. Med J Aust 1987; 146: 305-7. 12. Gift AG, Austin DJ. The effects of a progran› of systematic movement on COPD patients. Rehabil

Nurs 1992; 17:6-10. 13. Dudley OL, Glaser EM, Jorgenson BN, et ai. Psychosocial concomitants to rehabilitation in chronic

obstructive pulmonary disease: Part 1. Psychosocial and psychological considerations. Chest 1980;77:413-20.


14. Collis i. Depression and respiratory disorders. In: Robertson MM, Katona CLE (Eds), Depression andPhysicallllness, John Wiley and Sons Ltd, New York, 1997; 392-4.

15. Agle BP, Baum GL. Psychological aspects of chronic obstructive puln›onary disease. Med Clin NorthAm 1977; 61:749-58.

16. Sanderson WC, Wetzel S. Five percent carbon dioxide challenge: valid analogue and marker of pa-nic disorder? Biological Psychiatry 1990; 27:689-701.

17. Sanderson Wc, Wetzler S, Asnis GM. Alprazolam blockade of CO›-provoked panic in patients withpanic disorder. American Journal of Psychiatry 1994; 151:1220-2.

18. Papp LA, Klein OF, Gorman JM. Carbon dioxide hypersensitivity, hyperventilation, and panic disor-der. American Journal of Psychiatry 1993; 150:1149-57.

19. Griez E, de Loof C, Pols H, Zandbergen L Lousberg H. Specific sensitivity of patients with panic at-tacks to carbon dioxide inhalation. Psychiatry Research 1990; 31:193-9.

20. Pollack MH, Kradin KR, Otto MW, Worthington L Gould R, Sabatino SA, et ai. Preva/ence of pa-nic in patients referred for pulmonary function testing at a major medical center. Am J Psychiatry1996; 153:110-3.

21. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene R, et al. Manual for the State-Trait Anxiety Inventory (Formy›. Palo Alto (CA), 1983.

22. Le Compte WA, Öner N. Development of the Turkish edition of State-Trait Anxiety Inventory. In:Spielberg CD, Diaz Guerro R (Ed), Cross-Cultural Anxiety, Hemisphere Publishing Co, WashingtonDC, 1976; 51-68.

23. Loo B. The effects of positive mental imagery on hope, coping, anxiety, dyspnea and pulmonaryfunction in persons with chronic obstructive pulmonary disease: tests of a nursing intervention anda theoretical modeL. Diss Abstr Int 1991; 52:157-9.

24. Bergeron J. State-Trait Anxiety in French English bilinguals: cross-cultural considerations. Series inClinical and Community Psych: Stres s and Anxiety 1983; 2:157-76.

25. McSweeney AL Grant I, Heaton RK, Adams KM, Timms RM. Life quality of patients with chronicobstructive pulmonary disease. Kango Gijutsu 1989; 35:572-82.

26. Amerikan Psikiyatri Birli¤i. Mental Bozukluklar›n Tan›sal ve Say›msal EI Kitab›, Dördüncü Bask›(DSM IV) (Çev. Ed: E. Köro¤lu) Hekimler Yay›n Birli¤i, Ankara, 1995.

27. Gift AG, McCrone SH. Depression in patients with COPD. Heart Lung 1993; 22:289-97. 28. Yohannes AM, Baldwin RC, Connolly MJ. Prevalence of sub-threshold depression in elderly patients

with chronic obstructive pulmonary disease. Int J Geriatr Psychiatry 2003; 18: 412-6. 29. Dahlien I, Janson C. Anxiety and depression are related to the outcome of emergency treatment in

patients with obstructive pulmonary disease. Chest 2002; 122:1633-7. 30. Covino NA, Dirks JF, Kinsman RA, Seidel JV. Patterns of depression in chronic iliness. Psychother

Psychosom 1982; 37:144-53. 31. Cooper CB. Determining the role of exercise in patients with chronic pulmonary disease. Med Sci

Sports Exerc 1995; 27:147-57. 32. Kozora E, Tran ZV, Make BJ. Neurobehavioral improvement after brief rehabilitation in patients

with chronic obstructive pulmonary disease. J Cardiopulm Rehabil 2002; 22:426-30. 33. Devine EC, Pearcy J. Meta-analysis of the effects of psychoeducationa! care in adults with chronic

obstructive pulmonary disease. Patient Educ Couns 1996; 29:167-78. 34. Bourbeau j, Nault D, Pepin j, Dagenais j, et al. Qualitative evaiuation of a self management program

'Living well with COPD' offered ta patients and their caregiyers. Am J Resp Crit Care Med 2000;161: A 56.

35. Wiebe JS, Christensen AJ. Patient adherence in chronic iliness: personality and caping in context.J Pers 1996; 64: 815-835.

36. Lazarus RS, Faikman S. Stress, Appraisal and Coping. New York, Springer, 1984. 37. Miller JF. Coping with Chronic iliness: Overcoming Powerlessness. Company FAD, Philadelphia, 2000. 38. Wingate Bj, Hansen Fleche J. Anxiety and depression in advanced lung disease. Clin Chest Med

1997; 18:495-505.


39. Sandhu HS. Psychosocial issues in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Chest Med 1986;7:629-42.

40. Smooller JW, Pollack MH, Otta MW, et ai. Panic anxiety, dyspnea and respiratory disease: theore-tical and clinical cansiderations. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154:6-17.

41. Plozza BL, Pöldinger W, Kröger F. Psychosomatic Disorders in General Practice, 1991; 4446. 42. Gorman JM, Askanazi j, Leibawitz MR. Response to hyperventilation in a group of patients with pa-

nic disorder. Am J Psychiatry 1984; 141 :857-61. 43. Dudley OL, Sitzman j, Rugg M. Psychiatric aspects of patients with chronic obstructive pulmonary

disease. Adv Psychosom Med 1985; 14:64-77.

Cinsellik her ne kadar yafla ba¤l› olmaks›z›n insan yaflam›n›n ayr›lmaz bir parças› olaraktan›mlan›yorsa da, tan›m›n›n net olmad›¤› ve e¤itim düzeyine, kültüre, sosyoekonomik se-viyeye, aile yap›s›na, etnik kökene ba¤l› olarak kifliden kifliye de¤iflti¤i de bir gerçektir.Dünya Sa¤l›k Örgütü cinsel sa¤l›l›¤›, “cinselli¤in somatik, entellektüel, duygusal ve sosyalyönlerinin bireyin kiflili¤ini, kendisiyle ve çevresiyle olan iletiflimini, sevgisini olumlu yön-de etkileyecek flekilde birleflimi,” olarak tan›ml›yor. Burada cinselli¤in birden fazla yönü ol-du¤unun, yani belirtilen eylemin sadece seviflme olmad›¤›n›n alt›n› çizmek gerekir.

Herhangi bir hastal›k grubunda sa¤l›kl› cinsel yaflam›n nas›l olaca¤›n› belirlemeden önce,seksüel akt›n aflamalar›n›n ve bunu engelleyen etmenlerin bilinmesi gerekir.

Seksüel akt, genel olarak dört fazdan oluflur:

Heyecanlanma (eksitasyon) faz›: Bu aflamada erkekte spontan sertleflme, kad›ndaise vajinal lubrikasyon, vajen duvar›nda distansiyon olur. Klitoris ve memeler hassaslafl›r.

Plato faz›: Her iki cinste de kalp h›z›, kan bas›nc› ve adale tonusu artar. Erkekte glansbüyür, testisler vücuda yaklafl›rlar. Kad›nda klitoris retrakte olur, labia minörler flifler, me-me bafllar› büyür.

Orgasm: Erkekte peniste kas›lmayla birlikte ejekülasyon, kad›nda ise pelvik duvar adale-lerinde involenter kas›lma olur.

Rezolüsyon veya gevfleme faz›: Kan bas›nc›, kalp h›z› ve solunum h›z› normale dö-ner. Erkekte peniste ereksiyon kaybolur. Kad›nda ise bu aflamada birden fazla orgasm ola-bilir.

Yafla ba¤l› olarak seksüel akt evrelerinde baz› de¤iflimler ortaya ç›kabilir:

Heyecanlanma faz›nda erkekte ereksiyon olmas› için gereken süre uzam›flt›r ve ereksiyoniçin direkt uyar› gerekebilir. Kad›nda ise vajinal lubrikasyonda azalma, klitorisin uyar›lma-s›na yan›t gecikebilir. Plato faz›nda ejekülasyon öncesi penis tam ereksiyondad›r anak eje-külasyona kadar olan süre uzayabilir. Kad›nda ise vajinal duvarlardaki geniflleme tam de-¤ildir, gö¤üslerde ve meme bafllar›ndaki büyüme azalm›flt›r. Orgasm her iki cinste de da-

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA C‹NSEL YAfiAM

Ahmet ERÖZENC‹

346

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Cinsel Yaflam 347

ha az fliddetlidir. Rezolüsyon faz›nda erkekte ereksiyon h›zla kaybolur, kad›nda birden faz-la orgasm olma oran› azalm›flt›r.

Cinsellik veya seksüalite, kifliye özgü bir deneyimdir ve herhangi bir standarta sokulmas›güçtür. Her ne kadar kifliden kifliye farkl›l›k gösteren bu olgunun baz› kesin t›bbi saptama-lar› varsa da, olay›n dugusal bir komponent de içerdi¤inin ve bu komponentin de t›bbi birparametreyle belirlenmesinin olanaks›z oldu¤unun unutulmamas› gerekir. Dolay›s›yla, kro-nik obstrüktif akci¤er hastal›¤› veya herhangi bir baflka hastal›k nedeniyle cinsel yaflam›ns›n›rlanmas› /de¤ifliklikler göstermesi /hiç olmamas›/ belli ve s›n›rl› koflullar veya pozis-yonlarda olabilirli¤i asla ayn› hastal›k grubundaki herkes için standart de¤ildir.

Çok genifl bir aç›dan bak›ld›¤›nda, seksüel akt, fiziksel bir aktivitedir. Her fiziksel aktivite-de oldu¤u gibi, burada da kalp h›z›nda artma söz konusudur. Butler ve Lewis, orgasmlasonlanan 10 dakikal›k bir seksüel akt süresince kalp h›z›n›n 90-160 vuru/dakika, solunumh›z›n›n ise 18-60/dakika oldu¤unu belirlemifller ve bunun yirmi basama¤› on saniyede ç›k-mayla eflde¤er bir efor oldu¤unu öne sürmüfllerdir. Bu noktadan hareketle araflt›r›c›lar,afla¤›daki durumlarda kiflilerin seksüel akt yaflamamalar›n› önermifllerdir

1. Kalp veya solunum h›z› seksüel akt sonras›ndaki befl dakika içinde normale dönmezse

2. Seksüel akt sonras›ndaki gün kifli kendini yorgun hissederse

3. Seks sonras› kiflide insomnia olursa

4. Seks sonras› olan gö¤üs a¤r›s› dinlenme veya gevfleme veya solunum teknikleriyle or-tadan kalkmazsa

KOAH’l› hastalarda cinselli¤in duygusal yönü, hastan›n psikoemosyonel yönüyle birlikteseyreder. Nefes alamama korkusu, oksijen gereksiniminin artaca¤›n›n bilinmesi gibi et-menler hastada anksiyete ortaya ç›kmas›na neden olur (1). Anksiyete, birkaç denemedepartnerini memnun edememe veya konuyla ilgili yeterli bilgi olmad›¤› durumlarda daha daartar. KOAH’›n kronik bir hastal›k olmas›, anksiyete ile birlikte depresyonun da bu hasta-larda daha fazla görülmesinin beli bafll› nedenlerindendir. Hastal›¤›n yaflam› s›n›rlay›c› yön-lerine karfl› duyulan k›zg›nl›k, agresivite, yaflamdan uzaklaflma gibi somatik sapmalar, has-tan›n kendinden so¤umas›na yol açabilece¤i gibi, cinsellik gibi, yaflam›n baz› yönlerindende uzaklaflmas›na neden olabilir.

C‹NSEL ‹fiLEV BOZUKLUKLARI

Erkekte empotans, kad›nda ise isteksizlik, lubrikasyonda azalma, koitus esans›nda a¤r› veorgasm olamama olarak ortaya ç›kan cinsel ifllev bozukluklar› organik, fizyolojik ve psiko-lojik kaynakl› olabilir (2,3).

Damar hastal›klar›: Ateskleroz, hipertansiyon, hiperkolesterolemi, diabet gibi damarla-r› etkileyen hastal›klar kavernöz arterlerde kanlanmay› bozacaklar›ndan empotansa nedenolabilirler.

Sinir sistemini tutan hastal›klar: Burada bir numaral› etmen diabetik nöropatidir.Kronik alkolism sinir iletisini bozdu¤u gibi, cinsel isteksizli¤e, kad›nlarda memelerde, ute-rusda ve vajen duvarlar›nda atrofiye neden olur. Multipl sklerozlu hastalarda da sinir ileti-sindeki bozukluklar nedeniyle ereksiyon güçlü¤ü ortaya ç›kabilir.

348 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Cinsel Yaflam

Endokrin bozukluklar: FSH, LH, progesterone, testosterone, östrojen gibi hormonla-r›n tümü cinsel istek üzerine etkilidirler. Testosterone azalmas› durumunda erkeklerdeereksiyon güçlü¤ü ve cinsel isteksizlik ortaya ç›kar. Yap›lan çal›flmalarda pituiter, adrenalveya tiroid disfonksiyonu olan kad›nlar›n %40, erkeklerin %70’inde libido kayb› oldu¤u or-taya ç›kar›lm›flt›r. Hormonal nedenlerden kaynaklanan cinsel ifllev bozuklar›n›n ço¤u hor-mon replasman tedavisiyle normale dönebilir.

Yafllanma: Yafllanma ile birlikte olan cinsel de¤iflimlere yukar›da de¤inilmifltir. Yafllanma-da cinsel yaflam›n nas›l oaca¤›n› belirleyen etmen, kiflinin yaflam› nas›l alg›lad›¤›d›r. Yafl-lanmay› yaflam›n sonu olarak gören kiflilerde, yaflam›n tüm yönlerine karfl› isteksizlik ol-mas› kaç›n›lmazd›r, cinel yaflam da bu bütün içindedir. Yafllanmadaki cinsel ifllev bozukluk-lar›, herhangi bir hastal›¤› olmayan kiflilerde genellikle psikolojik kaynakl›d›r. Yafllanmada-ki cinsel ifllev bozukluklar›n›n tedavisinde, kiflinin partnerinin yaflama ve cinselli¤e bak›fl›çok önemlidir (4).

Kullan›lan ilaçlar: Parasempatk ve sempatik sinir sistemini etkileyen, nörotransmiterlerüzerinde etkili olan (asetilkolin, adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin) ilaçlar erek-siyon olmas› ve ereksiyon süresi üzerinde etkilidirler. Psikotropik ilaçlar libido azalmas›naneden olabilir. 20 mg/gün üzerinde kortizon kullan›m› hipotalamus ve pituiter gland iflle-vini etkileyebilir (5).

Psikolojik etmenler: KOAH’l› hastalarda anksiyete ve depresyon yüzdesinin fazla oldu-¤undan yukar›da bahsedilmiflti. Bunun yan› s›ra partneri memnun edememeden kaynak-lanan performans anksiyetesi, bir kez baflar›s›zl›kla oraya ç›kan depresyon, hastal›¤›n dapsikolojik etkisiyle birleflerek bir k›s›r döngü içinde libido kayb›na ve cinsel yaflamda aksa-maya yol açabilir.

Fonksiyonel kay›p: KOAH ›n fliddeti ve ,fonksiyonel kay›p artt›kça cinsel sorunlar artmak-tad›r (6).

C‹NSEL ‹fiLEV BOZUKLUKLARINA VEYA C‹NSEL SORUNLARA YAKLAfiIM

Cinsel sorunlar›n dile getirilmesi, bilhassa erkeklerde tabu olarak bilinirken, sildenafil sit-rat’›n kullan›ma girmesiyle birlikte, ortadan kalkm›flt›r. Geliflen dünyam›zda, internet saye-sinde her türlü bilgiye gayet kolay bir flekilde ulafl›labilmektedir. Ancak bilhassa KOAH’l›hastalarda doktor, cinsel ifllev bozukluklar›na yaklafl›mda hâlâ ön plandad›r.

Hastayla görüflme: Yafll› ve KOAH’l› hastalar, cinsel yaflamlar›n›n flu veya bu nedenleortadan kalkmas›n›n kaç›n›lmaz oldu¤unu varsayma durumundad›rlar. Dolay›s›yla, KO-AH’l› bir hastay› tedavi eden doktor, hasta bu konudan yak›nmasa bile, görüflme esans›n-da cinsel yaflam› gündeme getirmelidir. Bu, hastay› bir anlamda gerilmesine yol açacak di-rekt “Cinsel yaflam›n›z nas›l?” sorusu yerine, “Solunum güçlü¤ünüz cinsel yaflam›n›z› etki-liyor mu?” gibi dolayl› bir soruyla olabilir. Bu flekilde bir soru, hastaya zaten çekmekte ol-du¤u sorunun, hastal›¤›na ba¤l› olabilece¤ini ; yaklafl›m›n doktordan gelmesi ise di¤er has-tal›klar gibi tedavisinin olanakl› oldu¤unu alg›lat›r. Hastalarla cinsel yaflam ve sorunlar ko-nuflulurken, partnerlerinin de görüflmede bulunmas›, ileride bahsedilecek olan spesifik te-davi yaklafl›mlar› aç›s›ndan çok önemlidir. Doktor hastaya KOAH’dan kaynaklanan cinselsorunlar›n›n olmas›n›n do¤al oldu¤u, bunun için kendisini suçlamamas› gerekti¤i ve baz›


tedavi yaklafl›mlar› oldu¤u hakk›nda güvence vermelidir. Ayn› görüflmede doktor, hastan›no anki sorununa e¤ildi¤i oranda, geçmiflteki yaflam fleklinin ne oldu¤u, yaflama ve cinsel-li¤e yaklafl›m›n›n nas›l oldu¤u konusunda da hastadan bilgi almal›d›r (7).

Hastan›n bilgilendirilmesi: Bu aç›l›mda hastaya hastal›¤›yla ve KOAH’›n cinsel yaflam›nas›l etkileyece¤i, s›n›rlay›p s›n›rlamayaca¤› hakk›nda bilgi verilmelidir. Yap›lan çal›flmalar-da 50 yafl› geçkin KOAH’l› hastalar›n ço¤unda cinsel yaflam›n etklenmesinin hastal›k vehastal›¤›n yaflama yans›malar› yönündek bilgisizlikten kaynakland›¤› gösterilmifltir. Bilgi-lendirme, hastan›n hastal›¤›n› alg›lamas›n›, semptomlar hak›nda uyan›k olmas›n›, hastal›¤›nedeniyle yaflam›n baz› yönlerinden yoksun olmas› nedeniyle kendisini suçlamamas›n› vedolay›s›yla duygusal planda rahatlamas›n› sa¤lar.

Spesifik yaklafl›mlar: Spesifik yaklafl›mlar, günlük aktivitelerinin nas›l oldu¤una görehastan›n cinsel aç›dan yönlendirilmesidir. Örne¤in, iki üç basamak ç›kt›¤›nda bile nefesdarl›¤› çeken ve dinlenmek zorunda kalan bir hastaya yaklafl›mla, bir iki kat› sorunsuz ç›-kan bir hastaya yaklafl›m do¤al olarak farkl› olacakt›r. Hastaya bu aflamada solunum tek-nikleri, hastay› yormayacak belli cinsel pozisyonlar da anlat›labilir.

‹ntensive (yo¤un) tedavi: Kronik hastal›ktan kaynaklanan cinsel sorunlarda psikolo¤unveya ürolo¤un da devreye girmesi gerekebilir. Bu genellikle, partnerler aras›nda hastal›k-tan ve hastal›¤›n cinsel yaflama yans›mas›ndan kaynaklanan iletiflimsizlik oldu¤u durumlar-da gereklidir. Psikolog hastal›¤›n yaflam› domine etmesinden kaynaklanan kiflinin kendisive çevresiyle olan iletiflim sorunlar›n›n çözülmesine yard›mc› olur. Ürolog ise cinsel davra-n›fl konusunda hastay› e¤itebilir.

Yukar›da belirtilenler her ne kadar basit gözüküyorsa da, KOAH’l› bir hastan›n yaflam›n›belli oranda s›n›rlayan kronik bir hastal›¤›n› oldu¤unun ve ön planda bununla savaflt›¤›n›n,bu hastal›¤›n psikolojik etkilerini yaflad›¤›n›n unutulmamas› gerekir. Dolay›s›yla KOAH’l›bir hastan›n doktoru, sadece hastal›¤› tedaviyle yükümlü de¤ildir; kronik bir hastal›k olma-s› nedeniye, KOAH’l› hastan›n doktoru, hastan›n yaflam›n›, yaflamdan beklentilerini ö¤-renmeli ve hastaya bu verilerin ›fl›¤›nda yaklafl›mda bulunmal›d›r.

KOAH’LI HASTALARDA C‹NSELL‹K VE ÖN YARGILAR

Bu bölümde KOAH’l› hastalar›n cinsellikle ilgili baz› ön yarg›lar› ve bunlara yaklafl›m üze-rinde durulacakt›r (8):

1. Solunum güçlü¤ü olanlar cinsellik yaflamamal›d›rlar: Hasta, duygular›n paylafl›lmas› vepartnerle iletiflim hakk›nda, de¤iflik fizik aktivitelerin solunumunu nas›l etkiledi¤i ve anksi-yete geliflti¤i takdirde nas›l k›s›r döngüye girece¤i konusunda bilgilendirilmelidir.

2. Cinsellik spontand›r ve her iki taraf›n da aktif olmas› gerekir: Normal kifliler için olando¤ru olan bu yarg›, KOAH’l› hastalar için geçerli olmayabilir. Hastalar, kimi zaman part-nerlerden birinin daha aktif olamas› gerekti¤i yönünde bilgilendirilmelidir. Spontanl›¤› do-¤al ve güzel odu¤u ancak hastal›k durumunda nefes egzersizleri, ilaçlar ve gevfleme teknik-leriyle ön haz›rl›k yap›lmas›n›n da do¤al oldu¤u konusunda güvence verilmelidir. Partner-ler, aralar›nda cinselli¤i konuflmalar› yönünde desteklenmelidir.

3. KOAH’l› hastalar›n yaflad›¤› cinsel sorunlar hastal›ktan kaynaklanmaktad›r: Hasta has-tal›¤› ve bunun yaflam›na yans›malar› konusunda bilgilendirilmelidir.

350 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Cinsel Yaflam

4. Solunum güçlü¤ü çekmemek için cinsellik hiç yaflanmamal›d›r: Hastan›n, cinselli¤inhangi aflamas›nda solunum güçlü¤ü çekti¤i sorulmal›, bunun kontrolü üzerinde durulmal›-d›r. “Solunum güçlü¤ü çekece¤im,” anksiyetesinin, fiziksel aktivetinin neden olaca¤›semptomlar› art›raca¤› belirtilmelidir. Hastaya seksüel akt esnasnda solunum h›z›n›n art-mas›n›n do¤al oldu¤u anlat›lmal›d›r. Hasta her cinselli¤in orgasmla sonuçlanmamas› ge-rekti¤i konusunda bilgilendirilmelidir.

5. Yafll› kiflilere zaten cinsel yaflam yoktur: Hasta, yafllanmayla birlikte vücudunda olan de-¤ifliklikler ve duygular›n paylafl›lmas›n›n cinsellikten baflka yöntemleri oldu¤u konusundabilgilendirilmelidir.

6. Yaflanan cinsel sorunlar kulan›lan ilaçlara ba¤l›d›r: KOAH tedavisinde kulan›lan ilaçla-r›n›n ço¤unun cinselli¤i etkilemedi¤i, antidepresanlar›n, hipertansiyon için kullan›lan ilaç-lar›n burada etkili olabilece¤i hastaya anlat›lmal›d›r.

KOAH’LI HASTALARDA C‹NSEL YAfiAMA YÖNEL‹K ÖNER‹LER

• Partnerinizle hastal›¤›n›z ve korkular›n›z hakk›nda konuflun

• Cinsel aktiviteyi, semptomlar›n›z›n en az oldu¤u zamanlarda yapmaya çal›fl›n.

• Çok nemli ortamlarda, afl›r› s›cak veya so¤ukta cinsel aktivitede bulunmay›n.

• Yorgun oldu¤unuzda veya solunum yolar›nda enfekiyon oldu¤unda cinsel aktivitede bu-lunmay›n.

• Fiziksel aktiviteye karfl› solunumuzun güçlenmesi için düzenli olarak yürüyüfl gibi egzer-sizler yap›n.

• Cinsel aktivite için yemeklerden sonra iki saat geçmesini bekleyin.

• Bronkodilatatör kullan›ld›¤› durumlarda, ilac›n maksimum etkisinin ortaya ç›kmas› için30-60 dakika bekleyin.

• Dispneye yol açacak parfüm gibi fleyleri kullanmaktan kaç›n›n.

• Gerekti¤i takdirde kullanmak üzere ilaçlar›n›z› yak›n bir yerde bulundurun.

• Solunum yollar›n› açmak veya öksürük ata¤›n› önlemek için cinsel aktiviteden 20-30 da-kika önce öksürük ve solunum egzersizlerini yap›n.

• Cinsel aktivite esans›nda solunum güçlü¤ü çekmemek için solunum teknikleriyle birliktegevfleme egzersizleri yap›n.

• Oksijen kullan›ld›¤› durumlarda, cinsel aktivite esnas›nda daha fazla kullan›p kullanama-yaca¤›n›z doktorunuzla konuflun.

• Anksiyete ortadan kald›rmak için masaj, s›cak banyo gibi gevfleme tekniklerini kullan›n.

• Partnerinize zevk vermek için telafll› olmay›n veya h›zl› olmaya çal›flmay›n.

• Partnerinizin daha aktif olmas›na izin verin ve ona nelerden hoflland›¤›n›z› belirtin.

• Gö¤sünüz en az bask› oluflturacak pozisyonu belirleyin (genellikle oturur poziyon).

• Uyar›lmak ve cinselli¤in sürmesi için kendinize zaman tan›may› ö¤renin

Cinsellik, sa¤l›k durumuna bakmaks›z›n, tüm insanlarda yaflam kalitesini belirleyen etmen-lerden biridir. KOAH gibi kronik hastal›k durumlar›nda, yaflam›n baz› yönleri zaten engel-


lendi¤inden, cinsel yaflam daha da önem kazanmaktd›r (9). Hastaya “normal” yaflam›n›sürdürebilece¤i güvencesi, doktoru taraf›ndan verilmelidir. Doktor bu noktada, hasta cin-sel bir sorunu oldu¤unu belirtmeden, hastal›¤›n yaflama yönelik yans›malar›n› gündeme ge-tirmeli, buradan aç›l›mla cinselli¤i hastan›n rahatça konuflabilece¤i bir ortam haz›rlamal›,gerekti¤inde konuyla ilgili di¤er uzmanlardan görüfl almal›d›r. Doktorun hastaya güvenceveren, her konuyu rahatça konuflabilece¤ini vurgulayan genifl aç›l›ml› yaklafl›m› ise, zatentedaviden elde eilecek baflar›n›n ilk ad›m›d›r.

Kaynaklar1. Schonhofer B.Sexuality in patients with restricted breathing Med Klin. 2002; 97:344-92. Schonhofer B, Von Sydow K, Bucher T, Nietsch M, Suchi S, Kohler D, Jones PW. Sexuality in

patients with noninvasive mechanical ventilation due to chronic respiratory failure.Am J Respir CritCare Med. 2001; 164:1612-7.

3. Hahn K. Sexuality and COPD. Rehabil Nurs. 1989; 14:191-5. 4. Curgian LM, Gronkiewicz CA. Enhancing sexual performance in COPD. Nurse Pract. 1988; 13:34-5, 38. 5. Thompson WL. Sexual problems in chronic respiratory disease. Achieving and maintaining intima-

cy. Postgrad Med. 1986 May 15; 79:41-4, 47, 50-2. 6. Köseo¤lu N, Köseo¤lu H, Ceylan E, Cimrin HA, Ozalevli S, Esen A:Erectile dysfunction prevalence

and sexual function status in patients with chronic obstructive pulmonary diseas Urol. 2005;174:249-52

7. Stockdale-Woolley R. Sexual dysfunction and COPD: problems and management. Nurse Pract.1983; 8:16-7, 20.

8. Fletcher EC, Martin RJ. Sexual dysfunction and erectile impotence in chronic obstructive pulmonarydisease. Chest. 1982; 81:413-21.

9. Vincent EE, Singh SJ.Review article: addressing the sexual health of patients with COPD: the needsof the patient and implications for health care professionals. Chron Respir Dis. 2007; 4:111-5.

KOAH, önlenebilir ve tedavi edilebilir, k›smen reversibl, ilerleyici hava ak›m› k›s›tlanmas›ile karakterize, zararl› partikül ve gazlar›n inhalasyonu sonucu oluflan anormal inflamatu-var yan›t›n neden oldu¤u bir hastal›kt›r (1). Birçok ülkede en önemli ölüm nedeni KO-AH’d›r. 1990 y›l›nda 6. ölüm nedeni olan KOAH’›n 2020 de 3.ölüm nedeni olmas› bek-lenmektedir (2). KOAH’ta hastan›n aktiviteleri s›n›rlanm›fl, yaflam kalitesi bozulmufltur.Özellikle evre II,III,IV olan hastalarda bu durum çok belirgindir.Hastalarda egzersiz kapa-sitelerinin s›n›rlanmas›,sosyal yaflamdan uzaklaflma,depresyon,kas zay›fl›¤›,kilo kayb› veruhsal dengesinin bozulmas› gibi durumlar gözlenebilir.Bu nedenle hastalarda t›bb› tedavi-nin yan› s›ra,sosyal yaflama uyum sa¤layabilmeleri için verilecek e¤itim tedavinin bir par-ças›n› oluflturmaktad›r.Bu nedenle hastalara, motivasyonu için aktif programlara kat›lma-lar›,bofl zamanlar›n› de¤erlendirmeleri gerekti¤i,seyahat durumlar›nda nas›l davranacakla-r› gibi konularda gö¤üs hastal›klar› uzmanlar› taraf›ndan e¤itim verilmelidir.Bu e¤itiminana temalar› flunlard›r:

• Bofl zaman›n› de¤erlendirmek amac›yla yap›lacak aktivitelerin yararlar›n› anlatmak

• Günlük yaflamlar›nda bu aktivitelere yer ay›rmas›nda yard›mc› olmak

• Seyahatlerinde riski en aza indirme yönünde önerilerde bulunmak,uçak yolculuklar›n›nfizyolojik sonuçlar›n› anlatmak ve anlamalar›n› sa¤lamak

• Yolculuk s›ras›nda oluflabilecek hipoksemiyi engellemek ve düzeltmek

Bofl zamanlar›n› de¤erlendirmek üzere hobiler ve fiziksel aktiviteler kifliye hofl vakit geçir-mesini sa¤lar.Modern hayatta ise seyahat etme e¤lence aç›s›ndan önemli bir yer tutmak-tad›r. Ancak KOAH’l› hastalar seyahat s›ras›nda sa¤l›k aç›s›ndan ciddi riskler ile karfl› kar-fl›ya kalabileceklerinden seyahat öncesi dikkatle incelenmelidir.Özellikle uzun süreli oksijentedavisi (USOT) almak zorunda olan hastalar›n bu ayg›tlar›n yolculuk s›ras›nda kullan›mla-r› konusunda da bilgilenmeye gereksinimleri vard›r (3).

KOAH’TA E⁄LENME VE D‹NLENME

KOAH’l› hastalar›n fiziksel aktiviteleri k›s›tl› oldu¤undan,yaflamlar›n›n tüm yönleri etkilen-


SOSYAL YAfiAM VE YOLCULUK

Hatice TÜRKER

352

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Sosyal Yaflam ve Yolculuk 353

mektedir.Hastalar›n çal›flmalar› engellenir,spor ve e¤lence aktivitelerine kat›l›m› k›s›tla-n›r,aile içi iliflkileri azal›r. Son y›llarda KOAH’l› hastalar›n bofl zamanlar›n› de¤erlendir-me,dinlenme ve e¤lenme aç›s›ndan yap›lm›fl yay›nlar giderek artmaktad›r (4-7).

Fizik aktivite dört kategoride incelenir (7).

1-Çok düflük: fizik aktivite hiç yok2-Düflük: haftada 2 saatten az hafif fizik aktivite varl›¤›3-Orta: haftada 2-4 saat hafif fizik aktivite varl›¤›4-Yüksek: haftada 4 saatten fazla hafif fizik aktivite varl›¤›

Yap›lan bir çal›flmada günde 1 saatten fazla yürüme veya bisiklete binme aktivitesi göste-ren KOAH’l› hastalarda günde 20 dakika yürüyen KOAH’l›lara göre akut atak nedeniylehastane baflvurular›n›n daha az oldu¤u gösterilmifltir (8). Fizik aktivitenin KOAH’da önem-li yararl› etkileri oldu¤unu gösteren prospektif yürütülen kohort çal›flmas›nda fizik aktiviteile hastane baflvurusu ve mortalite aras›ndaki iliflki araflt›r›lm›flt›r. Yirmi y›l izlenen 2386KOAH’l› olgular›n haftada 2 saaatten fazla fizik aktivite yapanlar›nda mortalite riski %30-40 azalm›flt›r. En düflük aktivite ileri KOAH’l› olgularda saptanm›flt›r (7).

Konsensuslarda fizik aktivite olarak günde en az 30 dakika yürüme önerilmektedir.Hare-ket azl›¤› ve kondisyon azalmas› mortalitenin en belirgin göstergesidir. Bu nedenle günlükyaflamda fizik aktivitelerin de¤eri fazlad›r.Oysa hastalar hareket halinde oluflacak nefesdarl›¤›ndan dolay› kendilerini hareketsiz tutarlar bu durum da; kondüsyon azalmas›na vekas zay›fl›¤›na yol açar. Her fleye ra¤men KOAH’l› hastalar›n yürüme, al›flverifl ve bahçeiflleri gibi hafif fliddetteki aktiviteleri haftan›n birkaç günü yapmalar›n›n hastalara büyük ya-rar sa¤lad›¤› bildirilmektedir (9). Yürüme, al›flverifl ve bahçe iflleri gibi hafif fliddetteki akti-viteleri uygulayan KOAH’l› olgular›n kan bas›nçlar›,vücut kitle indeksleri ve dinlenme es-nas›ndaki kalp h›zlar›n›n daha düflük oldu¤u saptanm›flt›r (10). Orta ve yüksek aktivite ya-pabilenlerde kardiovasküler risk profilinde daha fazla iyileflme görülmektedir. Uzun mesa-fe yürüyen KOAH’l› hastalar daha az yürüyenlere k›yasla daha az riske sahiptirler (11). Dü-zenli olarak golf sahas›nda yürüyen insanlarda özellikle kolesterol ve vücut ya¤› olmak üze-re kardiovasküler riskte azalma görülmüfltür (12).

KOAH’l› hastalar›n ayn› yafl grubundaki sa¤l›kl› yafll›larla karfl›laflt›r›ld›klar› bir çal›flmadaKOAH’l›lar›n oturma ve yatma durumuna daha fazla zaman ay›rd›klar› ve sa¤l›kl› yafll›laragöre daha az yürüyüfl yapt›klar›, sa¤l›kl›lardan %25 oran›nda yavafl yürüdükleri saptanm›fl-t›r. Bu durumun en iyi göstergesinin 6 dakikal›k yürüme testi oldu¤u vurgulanmaktad›r (5).

Sa¤l›k durumlar›n›n bozulmas› ile birlikte yaflam kalitesinde de düflme gözlenen KOAH olgula-r›nda, bofl zamanlar›n› de¤erlendirmek (leisure) önemlidir. Bu hastalarda nefes darl›¤› ön plan-da oldu¤undan uygulamada çeflitli zorluklar ortaya ç›kabilir.Yap›lan bir çal›flmada zaman k›s›tl›-l›¤› ve iyi olmayan sa¤l›k durumunun yafll›larda “leisure” aç›s›ndan katk›s›n›n az oldu¤u belirtil-mifltir (13). Aile deste¤i ile kat›l›m›n artaca¤› kuflkusuzdur. Bunun yan›s›ra s›hhat ve e¤itim dekat›l›m için önemli belirteçlerdir. KOAH hastalar› için daha önceden zevk ald›¤› bir etkinli¤i ya-pam›yor hale gelmesi problem olabilir. Bu nedenle hastalar aktivitelere kat›l›m için motive edil-meli,kat›l›m› engelleyen durumlar saptanmal›d›r. Daha önceden zevk al›narak yap›lan bir akti-vitenin devam›n›n sa¤lanmas› amac›yla; egzersiz rehabilitasyon program› ile fonksiyonel kapa-siteyi artt›rmak ve enerji koruma e¤itimleri sa¤lanmal›d›r (14).

354 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Sosyal Yaflam ve Yolculuk

Hastalar›n bu aktivitelerden zevk al›p almad›klar›n› de¤erlendirmek amac›yla MinnesotaLeisure Time Physical Activity Questionnaire,Leisure Satisfaction Scale ve ParagraphsAbout Leisure Form gibi anketler mevcuttur (15,16). Tüm bu anketler yafll› eriflkinlerde veKOAH’l› olgularda uygulanabilmektedir.

KOAH’TA YOLCULUK

Yolculuk etmek 21.yüzy›lda günlük yaflam›n önemli bir parças›d›r.Fakat kronik akci¤erhastal›klar›nda baz› durumlar›n bilinmesi gerekmektedir.Hastalar havayolu,karayolu,deniz-yolu seyahatlerinde genellikle ola¤an tedavilerini aksat›rlar.‹laç ve baz› yard›mc› aletlerintafl›nmas›n›n a¤›r ve güç olmas›,oral ilaçlar için suya gereksinim,nebülizasyon tedavisi içinnebülizatörlerin elektrik gerektirmesi nedeniyle tedavi unutulur veya ihmal edilir (17). Kro-nik hastal›¤› olanlarda yolculuk s›ras›nda hipoksi,enfeksiyon,dehidratasyon,venöz trombo-embolizm geliflebilir.

HAVAYOLU ‹LE YOLCULUK

Havayolu yolculu¤unun tüm dünyada artmas›na paralel olarak havayolu ile seyahat edensolunum problemleri olan hasta say›s›da artmaktad›r.Bu art›flla iliflkili olarak doktorlar’mevcut akci¤er problemim ile güvenli uçabilir miyim?’ sorusu ile s›kl›kla karfl›lafl-maktad›rlar.

Uçak yolculu¤u s›ras›nda kabin içinde solunan oksijen bas›nc› azalmaktad›r.‹deali uçakiçindeki bas›nc› deniz seviyesindeki bas›nca eflit tutmakt›r. Ancak bu durum yüksek mali-yet gerektirdi¤inden olanaks›zd›r. Kabin içindeki bas›nç 1500-2500 metre yüksekliktekibas›nca eflit hale getirilir. Buna kabin yüksekli¤i denir (18). Bu nedenle yolcular hipobarikhipoksiye maruz kal›rlar. Parsiyel oksijen bas›nc› (PO2) 14.4 kPa ve FiO2 deniz seviyesin-deki %15.1e eflit hale gelir,bu azalma normal kifliler taraf›ndan tolere edilebilmekle bera-ber KOAH’l› hastalarda semptomlu veya semptom geliflmeden hipoksi geliflmesi gibi cid-di problemler ortaya ç›kar. Düflük kabin bas›nc›n›n yaratt›¤› bu problemler yolcular›n vü-cut boflluklar›nda hapsedilmifl gaz›n büyümesi ve solunan oksijen parsiyel bas›nc›n›n düfl-mesiyle iliflkilidir. Yüksekli¤in artmas›na paralel olarak oksijen bas›nc›ndaki düflme ile bir-likte atmosfer bas›nc›n›n düflmesi de akci¤er fonksiyonlar›n› etkiler (15,19).

Boyle gaz kanununa ba¤l› olarak bir gaza uygulanan bas›nç azalt›l›rsa, gaz›n hacmi artar(P1V1=P2V2).Örnek olarak,kiflide vücut boflluklar›ndaki hapsedilmifl hava 2.500 m yüksek-likteki kabin bas›nc›nda iken %130 artar. Ayr›ca bilinmektedir ki; her 310 m yükse¤e ç›-k›ld›¤›nda bas›nç 4 mmHg azalmaktad›r.Bu bilgiler ›fl›¤›nda;deniz seviyesinde inspire edi-len oksijenin parsiyel bas›nc› 149 mmHg iken; 2.500m yüksekli¤e ç›k›ld›¤›nda bu bas›nç117 mmHg’e düflmektedir (2500/310=8.06 8.06x4=32 149-32=117). Alveolar oksijenbas›nc› (PAO2) azal›rken,yolcular›n arteriyel oksijen bas›nc›nda da düflme gözlenir. Pa-O2’nin 7.0-8.5kPa (53-64mmHg,SaO2 %85-91)’ya düflmesi sa¤l›kl› yolcularda bir prob-lem yaratmazken, KOAH’l› hastalarda özellikle dinlenme esnas›nda düflük PaO2 de¤erle-rine sahip yolcularda problem teflkil edebilir. Uçak yolculu¤u s›ras›nda oluflan sorunlar ka-bin içi bas›nç de¤iflikli¤inin yan›s›ra uçufl süresi, uçak kabinlerindeki nem oran› ve kiflilerinhareketsiz kalmalar› ile ilgili olarak da ortaya ç›kabilir.

Uçaktaki nem oran› %20’den %5 veya %10’a düflebilir.Bu durum dehidratasyona,müköz


membranlarda kurulu¤a sebep olabilir. Bu nedenle yolcular dehidratasyonu art›racak al-kollü ve kafeinli içkilerden uzak durmal›d›rlar.

Modern hava tafl›mac›l›¤›nda yolcular rahat olmayan koltuklarda yolculuk ederler.Uzunuçufllarda bacak venlerinde venöz göllenme,buna ba¤l› olarak ödem oluflaca¤›ndan hasta-larda ortostatik hipotansiyon, senkop ve derin ven trombozu (DVT) geliflme riski artar.Buproblem genellikle “economy class syndrome” olarak nitelendirilmifltir. Bu özellikle korpulmonaleli KOAH hastalar›nda risk olarak karfl›m›za ç›kar.Önlem olarak yolculara seyahatesnas›nda hareket etmeleri ve germe hareketleri yapmalar› anlat›lmal›d›r. Yine ortostatik hi-potansiyon riskinden dolay›, yerlerinden kalkarken dikkatli olmalar› hat›rlat›lmal›d›r (20).

Uçak yolculu¤u belirli say›da KOAH hastas› için ciddi riskler tafl›maktad›r.Kanada ToraksDerne¤i 1998‘de bu konuyla ilgili önemli bilgiler sunmufltur (21). Kanada’da her y›l uçak yol-culu¤unu tercih eden 10 ila 14 milyon insan mevcuttur. Tüm dünyada yolcular›n onda biri,yaklafl›k olarak 40 000 yolcu uçufl esnas›nda t›bbi tehlikeye maruz kalmaktad›r.Her 150 000yolcunun birinde ise uçuflta t›bbi malzeme veya ilaç ihtiyac› do¤maktad›r (22). Epidemiyolo-jik verilere göre uçus s›ras›nda ölüm seyrektir.Ölüm h›z› 0.107/milyon olup en fazla solu-numsal semptomlar›n efllik etti¤i kardiyak nedenlerle geliflir.Uçuflta geliflen acil durumlar›n%2-10’u solunum problemlerine ba¤l› olup, kardiyak ve nörolojik hastal›klardan sonra üçün-cü s›rada yer al›r (23). KOAH’da hava yolculu¤unun s›kl›¤› ve sonuçlar› ile ilgili fazla verilerbulunmamaktad›r. Kuzey Amerika çal›flmas›nda 100 KOAH’l› olgunun sadece 44’ünün 24ay içinde uçak yolculu¤unu seçti¤i, havayolunu tercih etmiyenlerin FEV1’i düflük ve ileri KOAH olgular› oldu¤u bildirilmektedir. Havayolunu seçen olgularda geçici semptomlar d›fl›n-da acil tedavi gerekmedi¤i, güvenli bir flekilde yolculuk ettikleri saptanm›flt›r (24).

Sa¤l›kl› kiflide kabin içinde hafif hipoksemi görülür, PO2 8kPa düfler fakat oksijen disosi-yasyon e¤risi SaO2’nun %92 alt›na düflmesini önler. Kronik akci¤er hastal›¤› olanlardakronik respiratuvar asidoza ba¤l› olarak disosiyasyon e¤risinde sa¤a kayma meydana ge-lir.Oksijenin hemoglobine afinitesi azal›r böylece desatürasyon olas›l›¤› artar. Stabil KOAH’l› hastalar hipoksiyi iyi tolere ederler ama baz›lar›nda istirahatte bile solunumsemptomlar› ve aritmiler ortaya ç›kabilir. KOAH’l› hastalarda ayr›ca kardiyak komponentde bulunabilir. Uçufl s›ras›nda akut hipokseminin etkileri tam aç›klanamamakla birlikte bir-çok araflt›r›c› PO2’nin 6.6 kPa alt›nda olmas›n›n uçufl s›ras›nda güvenli olmad›¤›n› bu ne-denle oksijen verilmesinin hastalar›n uçufl es-nas›nda daha konforlu ve güvenli olmalar›n›sa¤layaca¤›n› belirtmektedirler (24,25). Tab-lo 1’de oksijen bas›nc› ve satürasyon de¤er-leri kPa olarak gösterilmifltir (21).

YOLCULUK SIRASINDA GEL‹fiEB‹LECEK H‹POKS‹N‹N SAPTANMASI

Kanada Toraks Derne¤i KOAH gibi kronikakci¤er hastal›¤› olan belli risk faktörü tafl›-yan olgular›n risk aç›s›ndan de¤erlendirilme-sini önermektedir (Tablo 2) (21,23). Uçus

Tablo 1. kPa olarak oksijen satürasyon ve oksijenbas›nc› de¤erleri SaO2(%) PaO2(kPa) PaO2(mmHg)

97 12.7-14.0 95-105

94 9.3-10.0 70-75

92 8.9-9.7 67-73

90 7.7-8.3 58-62

87 6.9-7.7 52-58

84 6.1-6.9 46-52

Uçufl s›ras›nda oksijen önerilme de¤erleri:

82-84 <6.6 <50

PaO2: 1mmHg=0.133 kPa


öncesi hastan›n hikayesi sorgulanmal›, fizik muayenesi yap›lmal›,son kulland›¤› ilaçlar,eg-zersiz tolerans› ve daha önce uçak yolculu¤u yap›p yapmad›¤› mutlaka sorgulanmal›d›r.EKG, hematolojik tetkikler,akci¤er grafisi rutin olarak önerilmemekle birlikte yap›lmas›faydal›d›r (18). Hastalardaki hipoksi riskinin saptanmas› için önerilen çeflitli protokollermevcuttur (24-26). Bunlar;

1-50 metre yürüme testi: Kardiyorespiratuvar fonksiyonlar aç›s›ndan avantajl› bir test-tir. Daha çok hacim küçültücü cerrahi ve akci¤er transplantasyonu uygulanan hastalardakullan›lmaktad›r.Uygulamas› kolay oldu¤undan havayolu flirketleri medikal bölümleri tara-f›ndan yayg›n kullan›lmakla birlikte herhangi bir kan›ta dayal› de¤ildir.Alt ektremitelerdeartriti olan ve nöromüsküler zay›fl›¤› olanlarda kullan›fll› de¤ildir.

2-Deniz seviyesinde ölçülen PaO2 veya SaO2 kullan›larak haz›rlanm›fl denk-lemlerin uygulanmas›: Hasta bulgular›n›n, haz›rlanm›fl denklemlere uygulanmas› ile ya-p›l›r.Bu denklemlerin uygulanmas›n›n hastalara oksijen önerip önermemek aç›s›ndan bilgisa¤lad›¤› çok aç›k de¤ildir.

Bu konuda iki çal›flmac›n›n denklemleri kullan›lmaktad›r.

Henry et al (27)

PaO2alt=20.38-(3xkabinalt)4(0.67xPaO2deniz)

Gong et al (28)

PaO2alt=22.8-(2.74xkabinalt)+(0.68xPaO2deniz)

Arter kan gazlar› ve spirometriyi birlikte kullanarak haz›rlanan denklemler de mevcuttur(18,29).

PaO2alt=0.453 (PaO2deniz)+0.386 (FEV1%pred)+2.440

3-Hipoksi provokasyon testi: Havayolu ile seyahat edecek kifliye maske ile FiO2%15.1 olucak flekilde oksijen solutulur.Bu s›rada fliddetli hipoksiyi saptamak amac›yla has-ta moniterize edilir. Provokasyon öncesi ve sonras› kan gaz› ölçümü yap›l›r.Asemptoma-tik aritmileri saptamak için EKG ölçümüde yap›labilir. Provokasyon testleri,kiflinin hipok-si cevab›n› göstermesi,semptomlar›n moniterize edilme f›rsat› vermesi,angina,kardiyakaritmi,hiperventilasyon gibi di¤er hipoksi belirtilerinin saptanabilmesi aç›s›ndan avantajl›-d›r.Özellikle hiperkapnisi olan hastalarda tercih edilir. Hipoksi provokasyon testi uçufl ön-cesi alt›n standart olarak bilinmektedir. Ancak yeterli derecede yayg›n kullan›lmamaktad›r(18,25). Hipoksi provokasyon testine aday KOAH’l›lar tablo 3’de gösterilmifltir.

Tablo 2. Uçufl öncesi incelenecek KOAH hastalar›

• KOAH ve restriktif akci¤er hastal›¤› olanlar

• Hipoksi veya hiperkapnisi olanlar

• Halen USOT kullanan hastalar

• Yak›n zamanda atak geçirenler

• Daha önceki uçufllar›nda sorun yaflayanlar

• Hipoksemi ile mevcut ek hastal›¤›nda kötüleflmebeklenenler

Tablo 3. Hipoksi provokasyon testine aday fliddetliKOAH’l› olgular

• Anemi,kalp hastal›¤› gibi ek hastal›¤› olan hastalar

• Oksijen uygulanmas› ile hipoventile olan hastalar

• Regresyon denklemleri uyguland›¤›nda PaO2de¤erleri s›n›rda olan hastalar

• Yeni atak geçiren hastalar

•Daha önceki uçufllar›nda sorun yaflayan hastalar


Uygulanmas›:

1-Kulak memesine vazodilatör bir krem sürülür

2-Kulak memesine pulse oksimetri tak›larak oda havas›nda dinlenme an›nda SaO2 kayde-dilir ve 5 dakika süresince 30 saniyede bir kalp h›z› ölçülür.

3-Nazal kanül ile %100 oksijen verilir.

4-%40 ventüri maskesiyle 10lt/dak %100 azot verilerek FiO2 %15.1 ‘e düflürülür.

5-20 dakika süresince SaO2 ve 30 saniyede bir kalp h›z› ölçülür.

Hipoksi Provokasyon Testi sonuçlar›n› de¤erlendirilmesi:

PaO2>7.4kPa(>55mmHg) Oksijen gerekli de¤il

PaO2.6-7.4kPa(50-55mmHg) S›n›rda, ek olarak yürüme testi yap›lmal›

PaO2<6.6kPa(<50mmHg) Oksijen 2lt/dak verilmeli

Uçufl s›ras›nda oksijen kullan›m› ile ilgili olarak satürasyon de¤erlerinin kullan›lmamas›önerilse de kabaca satürasyon de¤erleri de oksijen gereksinimi hakk›nda bilgi verir (Tablo4) (26,30).

Tüm bu tetkikler deniz seviyesinde uçufl öncesi yap›lan incelemelerdir.Uçus s›ras›nda KO-AH’l› hastalarda yap›lan ilk çal›flma Akera (31) taraf›ndan gerçeklefltirilmifltir.Orta ve a¤›rKOAH’l› 18 olgunun uçus s›ras›nda takibinde deniz seviyesine göre PaO2’nin ve SO2’ninuçus s›ras›nda azald›¤›, genel olarak hastalar›n stabil oldu¤u, yürüme s›ras›nda desatüras-yon geliflti¤i,uçuflun 4. saatinde PaCO2’nin 1. saate göre azald›¤›, kalp h›z›n›n artt›¤› gös-terilmifltir.

UÇUS SIRASINDA TEDAV‹ ÖNER‹LER‹

KOAH’l› hastalarda hastal›¤›n›n hikayesi önceden bilinmeli,daha önceki uçufllar›ndaki de-neyimi sorgulanmal›d›r. Hastan›n tan›s›, tedavisi, klinik durumunun stabilitesi ve oksijenak›m h›z›n›n miktar› gibi tüm bilgileri kapsayan rapor, doktoru taraf›ndan verilmelidir.2004 y›l›nda ç›kan bir yönetmeli¤e göre uçakta bulunan medikal kit içinde bronkodilatörilaçlar da yer almaya bafllam›flt›r (32).

Uçufl s›ras›nda kullan›lan oksijenin maliyeti de¤iflmekle birlikte Amerika’da 150-400 dolararas›ndad›r. Ülkemizde uçuflta oksijen kullan›m› için ek ücret ödenmemektedir. Havayoluflirketleri, havaalan›nda yer seviyesinde oksijen gereksinimini karfl›lamak zorunda de¤il-

Tablo 4. Satürasyon de¤erlerine göre oksijen gereksinimi

Sonuç Öneri

SaO2>%95 Oksijen gerekli de¤il

SaO2 %92-95 ve baflka risk faktörü yok Oksijen gerekli de¤il

SaO2 %92-95 ve risk faktörü var Hipoksi provokasyon testi yap›lmal›

SaO2<%92 Oksijen gerekli

Uzun süreli oksijen kullan›yorsa Dakika ak›m h›z› art›r›l›r


dir.Hastan›n kendi oksijenini sat›n ald›¤› firmalar bu konuda yard›mc› olmaktad›rlar. Has-talar kendi oksijen kaynaklar›n› uçak içinde kullanamazlar. Uçak flirketlerinin sa¤lad›klar›O2 silindirlerinin ak›m h›zlar› ço¤unlukla 2-4 L/dk olup baz›lar›nda bu ak›m h›z› 1-1,5L/dk olabilmektedir.

Genellikle PaO2’nin uçufl esnas›nda 50 mmHg’nin üstünde tutulmas› önerilmektedir. Ge-nel olarak,yer seviyesinde oksijen gereksinimi olmayan KOAH’l›lar›n uçufl esnas›nda 2L/dk ak›m h›z›nda oksijen kullanmalar› yeterlidir. USOT kullanan hastalarda ise deniz se-viyesinde kulland›¤› ak›m h›z›na 2L /dk ilave edilir. Oksijen burun kanülü veya ventürimaskeleri ile sa¤lan›r. Birçok havayolu flirketi yüz maskesi veya nazal kanül sa¤lamaktad›r.Fakat hastalar›n kendi nazal kanül veya maskelerini kullanmalar› daha uygundur

Seyahat s›ras›nda güvenli uçuflun art›r›lmas›, solunum hastal›klar›na ba¤l› medikasyonunazalt›lmas›,sa¤l›k personelinin e¤itiminin sa¤lanmas› gereklidir. Hastalara uçak içinde yap›l-mas› gerekenler ve oksijen kullan›m› ile ilgili bilgiler verilmelidir (Tablo 5,6). Sonuç ola-rak,havayolu yolculu¤u solunum hastal›¤› olanlar için güvenilir ve rahatt›r. Ancak riskli ol-gular›n önceden saptanarak oksijen kullan›m› ile yolculuklar› güvenli uçufllar› sa¤lanmal›d›r.

KARAYOLU ‹LE YOLCULUK

KOAH’l› olgularda araba,otobüs veya tren yolculuklar›nda belirli bir sa¤l›k riski mevcut de-¤ildir. Her hasta tablo 7’deki malzemeleri yan›nda bulundurmak kofluluyla rahatl›kla yol-culuk yapabilir. Ancak yolculuk boyunca uzun süre hareketsiz kalmaya ba¤l› olarak venözstaz ve kan p›ht›laflmas› geliflebilir. Bu durumu önlemek amac›yla s›k s›k mola vermeleri

Tablo 5. Uçak içinde uygulanacaklar

• Özellikle uyku apne sendromu ve derin ven trombozu riski olanlarda uçufl öncesi ve uçufl s›ras›nda alkol al›-m› yasaklan›r • Oksijen kullanmayan hastalar›n mobil olmas› sa¤lanmal›d›r• Egzersiz hipoksiyi art›raca¤›ndan oksijen kullanmayan hastalarda hareket esnas›nda oksijen almas› öneril-melidir• Nebülizatör veya spacerlar›n› kabin içinde tafl›malar› sa¤lanmal›d›r• ‹laçlar›n› el bagajlar›nda bulundurmalar› sa¤lanmal›d›r• Uyku apne sendromu olanlarda CPAP cihaz› gereksinimi hat›rlat›lmal›d›r• ‹niflte ulafl›m› için havaalanlar›nda tekerlekli sandalye bulundurulmas› sa¤lanmal›d›r

Tablo 6. Uçuflta oksijen kullanacak KOAH’l›lara pratik yaklafl›mlar

• Stabil KOAH seyahat edebilir• Kalk›fl tarihinden 2-28 gün öncesinden kabin içi oksijen kullan›m› ayarlanmal›d›r• Yolcular uçufl esnas›nda kendi oksijen kaynaklar›n› kullanmamal›d›rlar• Sadece kendi nazal oksijen kanüllerini kullanabilirler• Uçufl esnas›nda oksijenin ek ücreti hakk›nda bilgi edinilmelidir• Uçufl öncesi medikasyonu uygun hale getirmelidir• Uça¤a erken girmesi sa¤lanmal›d›r• Mümkünse direkt, aktarmas›z uçufllar tercih edilmelidir• Molalar için aktarma olacak havaliman›nda oksijen araflt›r›lmal›d›r• Koridor koltuk tercih edilmelidir• Mümkünse, iniflte ve kalk›flta oksijenin kullan›ma haz›r halde bekletilmesi sa¤lanmal›d›r


gereklidir.Bu dinlenme s›ras›nda germe (strecth) hareketlerini uygulamal› ve yürüyüfl yap-maya dikkat etmelidir.Genellikle karayolu yolculu¤u KOAH hastalar›n›n iyi tolere edebil-dikleri yolculuklard›r.

USOT kullanan hastalar yolculuk esnas›nda yeterli O2 bulundurmal›d›r. Araba bataryas›n-dan enerji sa¤layan portable konsantratörler bu amaçla kullan›labilir. Küçük bas›nçl› oksi-jen silindirler, ak›m h›z›na ba¤l› olarak 2 veya 8 saatlik oksijen sa¤layabilir.

DEN‹ZYOLU ‹LE YOLCULUK

Deniz yolculuklar› pulmoner rehabilitasyon programlar›n›n savundu¤u bir yolculuk türü-dür. Deniz yolculu¤u s›ras›nda günefl yan›klar›,deniz tutmalar› ve gastrointestinal hastal›k-lar ve bulafl›c› hastal›klar en s›k karfl›lafl›lan sorunlard›r. Ayr›ca havuz suyundan geçebilenlejyoner hastal›¤› da görülebilir. Bu yolculuklar› tercih edenler daha çok yafll› insanlar olup,KOAH gibi kronik hastal›klar› bulunan kiflilerdir. Bu kiflilerin yolculuk s›ras›nda fazla yemeiçme al›flkanl›¤› olmas› da mevcut sorunlarla karfl›laflmalar›n› kolaylaflt›r›r.

KOAH’l› hastalar deniz yolculu¤u düflündüklerinde tüm karfl›labilece¤i durumlarla ilgili bil-gilendirilmelidir. Mutlaka tablo 7’deki malzemeleri yan›nda bulundurmal›d›r. Ancak dam-lac›k yolu enfeksiyonlar›n› kontrol etmek zordur.1997-1998’de Kuzey Amerika’da gripsalg›n› dolay›s›yla afl›lama ve riskli yolculara antiviral ajanlar›n sa¤lanmas› ve grip tan›s› içinh›zl› kitlerin bulundurulmas› gündeme gelmifltir. KOAH’l› hastalar deniz yolculu¤u s›ras›n-da solunum hastal›¤› belirtilerini hissetti¤i anda gerekli tedaviye bafllamal›d›rlar.

Kaynaklar1. Buist S.A et al.Global strategy for the diagnosis,management and prevention of chronic obstructive

pulmonary disease.NHLBI/WHOGlobal Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD) exe-cutive workshop.2006.

2. Murray CJL,Lopez AD,editors.In:The global burden of disease:a comprehensive assessment of mor-tality and disability from diseases,injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020.Cambrid-ge,MA:Harvard University press;1996.

3. Hernandez P,Mathur S.Leisure,recreational activities and travel. In: Bourbeau J,Nault D,BoryckiE(eds),Chronic Obstructive Pulmonary Disease.BC Decker,London,2002; 289-300.

4. Schnohr P,Scharling H,Jensen SJ.Changes in Leisure-time Physical Activity and Risk of Death:AnObservational Study of 7000 Men and Women.Am J Epidemiol 2003; 158:639-44.

5. Pitta F,Troosters T,Spruit MA et al.Charecteristics of Physical Activities in Daily Life in Chronic Obs-tructive Pulmonary Disease.Am J Respir Crit Care Med.2005; 171:972-7.

6. Puhan AM,Scharplatz M, Troosters T,Steurer J.Respiratory rehabilitation after acute exacerbationof COPD may reduce risk for readmission and mortality-a systematic review.Resp Research2005;6:54.

Tablo 7. KOAH olgusunun yolculukta almas› gerekli malzemeler• Tan› ve kulland›¤› ilaçlar› içeren sa¤l›k raporu• Yolculuk süresince yetecek ilaç• Akut atakta uygulanacak ifllemlerin plan›,yeterli miktarda prednisolon ve antibiyotik• ‹nfluenza ve pnömokok afl›lar›n›n yap›lm›fl olmas›• Seyahat rotas›nda bulunan klinik,hastane,eczane telefon ve adresleri• Aile hekimi ve gö¤üs hastal›klar› uzman›n›n telefon numaralar›• Yeterli sa¤l›k sigortas›


7. Aymerich GJ,Lange P,Benet M,Schnohr P,Anto JM.Regular physical activity reduces hospital ad-mission and mortality in chronic obstructive pulmonary disease:a population based cohort study.Tho-rax 2006; 61:772-8.

8. Aymerich GJ,Farrero E,Felez MA et al.Risk factors of readmission to hospital for a COPD exacer-bation:a prospective study:Thorax 2003; 58:100-5.

9. American College of Sports Medicine position stand.The recommended quantity and quality of exer-cise for developing and maintaining cardio-respiratory and muscular fitness and flexibility in healthyadults.Med Sci Sports Exerc 1998; 30:975-91.

10. Mensink GB, Ziese T, Kok FJ. Benefits of leisure-time physical on the cardiovascular risk profile atolder age.Int J Epidemiol 1999; 28:659-66.

11. Hakim AA, Curb JD, Petrovich H,et al. Effects of walking on coronary heart disease in elderlymen:the Honolulu Heart Program.Circulation 1999; 100:9-13.

12. Parkkari J,Natri A,Kannus P,et al. A copntrolled trial of health benefits of regular walking on a golfcourse.Am J Med 2000; 109:102-8.

13. Lian WM, Gan GL, Pin CH,et al. Correlates of leisure-time physical activity in an elderly populationin Singapore.Am J Public Health 1999; 89:1578-80.

14. Türker H.KOAH’ta Sosyal Yaflam ve Yolculuk.In:Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›.Umut S,Y›ld›-r›m N.‹.Ü CTF Gö¤üs Hastal›klar› ABD Kitap dizisi.2005;330-6.

15. Bingisser R, Kaplan V, Scherer T, Russi EW, Bloch KE. Effect of training on repeatability of cardi-opulmonary exercise performance in normal men and women.Med Sci SportExerc.1997; 29:1499-504.

16. Beard JG, Ragheb MG. Measuring leisure satisfication.J Leisure Res 1980; 12:20-33.17. Coker KR.Travelling with lung disease.Editorial.Chronic Respir Disease 2006; 3:63-418. Tzanakis N, Kosmas E.Air travel and anaesthesia in chronic obstructive pulmonary disease.Eur Res-

pir Mon 2006;38:451-462.19. Gong HJ. Air travel and oxygen therapy in cardiopulmonary patients.Chest 1992; 101:1104-13.20. Jagoda A, Pietrzak M. Medical emergencies in commercial air travel.Emerg Med Clin North Am

1997; 15:251-60.21. Lien D, Turner M. Recomendations for patients with chronic respiratory disease considering air tra-

vel:a statement from the Canadian Thoracic Society:Can Respir J 1998; 5:95-100.22. Cummins RO,Chapman PJ,Chamberlain DA,et al. In-flight deaths during commercial air travel.How

big is the problem? Jama 1998; 259:1983-88.23. Seccombe LM,Kelly PT,Wong CK,Rogers PG,Lim S, Peters MJ.Effects of simulated commercial

flight on oxygenation in patients with interstitial lung disease and chronic obstructive pulmonary di-sease.Thorax 2004; 59:966-70.

24. Johnson AOC.Chronic obstructive pulmonary disease 11:Fitness to fly with COPD.Thorax 2003;58:729-32.

25. Robson AG,Innes JA.Problems of air travel for patients with lung disease:clinical criteria and regu-lations.Breathe 2006; 3:2:141-7.

26. British Thoracic Society Standards of Care Committee.Managing passengers with respiratory disea-se planning air travel: British Thoracic Society recommendations.Thorax 2002; 57:289-304.

27. Henry JN,Krenis LJ,Cutting RT.Hypoxaemia during aeromedical evacuation.Surg Gynecol Obstet1973; 136:49-53.

28. Gong H,Mark J,Cowan M.Perflight medical screenings of patients.Analysis of health and flight cha-racteristics.Chest 1993; 104:788-94.

29. Dillard TA,Moores LK,Bilello KL,Phillips YY.The pre-flight evaluation.A comparison of the hypoxi-a inhalation test with hypobaric exposure.Chest.1995; 107:352-7.

30. Sinha RK.Travel by air for patients with COPD.Thorax 1998; 53:625.31. Akera A.Christensen C.C Edvardsen A.Skjonsberg O.H.Hypoxaemia in chronic obstructive pulmo-

nary disease patients during a commercial flight.Eur Respir J 2005; 25:725-30.32. Coker RK.Partridge MR.What happens to patients with respiratory disease when they fly?Thorax

2004; 59:919-20.

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› (KOAH) s›kl›¤› ve önemi tüm dünyada giderek artanciddi bir halk sa¤l›¤› sorunudur. Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ) 2000 y›l› verilerine göre dün-yada en s›k öldüren hastal›klar aras›nda 4. s›rada yer al›rken 2020 y›l›nda 3. s›raya yük-selece¤i beklenmektedir. Hastal›k yükü s›ralamas›nda da 2000 y›l› verilerine göre 12. s›-rada iken 2020’de 5. s›raya yükselmesi beklenmektedir. Hastal›k ataklarla seyretmekte veataklar›n tedavilerine yönelik direk ve indirek maliyetler hastal›¤›n mali yükünü çok artt›r-maktad›r (1). KOAH’da bu kötü tablonun oluflmas›nda hastal›¤a efllik eden komorbiditele-rin rolü büyüktür. Çünkü komorbiditeler yaflam kalitesini, tan›y›, tedavi seçeneklerini,prognozu genifl ölçüde etkilemektedirler. Tahmin edilece¤i üzere KOAH’da efllik edenhastal›klar›n s›k görülmesi ço¤u zaman sigara içimi ve yafllanma etkisine ba¤lanmaktad›r.KOAH komorbiditeleri aras›nda yer alan kardiyovasküler hastal›klar KOAH’daki mortali-tenin bafll›ca nedenidir. ‹lginç olarak pek çok toplum bazl› çal›flma KOAH’›n sigara, yafl vecinsiyetten ba¤›ms›z olarak kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini birkaç kat artt›r-d›¤›n› bildirmektedir (2). Bu durum sigaradan ba¤›ms›z olarak hava yolu obstrüksiyonununkardiyovasküler hastal›klar için bir risk faktörü oluflturup oluflturmad›¤›n› gündeme getir-mektedir. Son y›llarda KOAH’›n akci¤ere s›n›rl› bir hastal›k olmad›¤›, kronik sistemik birinflamasyonun sürdü¤ü ve bunun sonucunda ortak risk faktörlerden ba¤›ms›z olarak KOAH’a ba¤l› geliflen sistemik etkilenmelerin oldu¤u bilinmektedir. Bu etkilenmeler ile ko-morbiditeler aras›ndaki mekanizmik iliflkiler aç›k bir biçimde ortaya konmufl olmamaklaberaber çok çeflitli hipotezler gelifltirilmifltir.

Bu bölümde kardiyovasküler hastal›klar baflta olmak üzere, “KOAH ve komorbit hastal›k-lara” genel bir bak›fl sunulacakt›r. Bu kapsamda olas› patogenetik mekanizmalar, sonuç-lar üzerine etkiler tart›fl›lacakt›r.

TANIM

T›p sözlü¤üne bak›ld›¤›nda komorbidite, “söz konusu medikal durumdan ba¤›ms›z olarakgeliflen ve o duruma efllik eden medikal sorun” olarak tan›mlan›r. Söz konusu medikal du-rum KOAH oldu¤unda sorun oldukça karmafl›kt›r çünkü, KOAH’da hastal›¤›n do¤as› ge-re¤i pek çok komorbidite altta yatan hastal›¤›n bir sonucu olabilir. KOAH’da komorbit

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA KOMORB‹D‹TELER

Nurdan KÖKTÜRK

361

362 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Komorbiditeler

hastal›klar› araflt›ran çal›flmalarda dahi komorbiteye yönelik standard bir tan›mlama yap›l-m›fl de¤ildir. Sin ve ark. komorbiditeyi “1) KOAH’la direkt bir iliflkisi olup olmamas›na ba-k›lmaks›z›n, KOAH’a efllik eden ayr› bir ya da daha çok say›da hastal›k ya da 2) KOAH’›ndo¤al bir parças› olarak kabul edilmeyen ayr› bir medikal durum” olarak tan›mlam›flt›r (3).

KOAH’da Hangi Komorbiditeler Görülüyor?

KOAH baflta kardiyovasküler hastal›klar olmak üzere, kemik ve daha önce tan›mlanma-m›fl sigara iliflkili pek çok di¤er sistemik hastal›kla birlikte görülebilmektedir (3,4). ‹ngilte-re’de 2699 KOAH’l› hastadaki komorbiditeleri araflt›ran ve “UK General Practice Rese-arch Database” verilerine dayanan önemli bir araflt›rma KOAH tan›s›n›n konuldu¤u ilk y›liçin angina, katarakt, kemik k›r›klar›, osteoporoz, pnömoni ve solunum yolu enfeksiyonus›kl›¤›n› %1’in üzerinde saptam›flt›r (3,4). Bu komorbiteler aras›nda en s›k görüleni %4 s›k-l›kla angina pektoris olmufltur. KOAH’l› grupta KOAH’l› olmayan grupla karfl›laflt›r›ld›¤›n-da pnömoni riski 16 kat, myokard infaktüsü riski 1.75 kat, angina riski 1.67 kat, fraktürriski 1.58 kat artm›fl olarak saptanm›flt›r (4). Medikal kay›tlar kullan›larak yap›lan bir di¤erçal›flmada da 200 KOAH hastas› 200 KOAH’› olmayan kontrol olgu ile karfl›laflt›r›lm›fl veKOAH’l› grupta koroner arter hastal›¤›, konjestif kalp yetmezli¤i, di¤er kardiyovaskülerhastal›klar, lokal maligniteler, nörolojik hastal›klar, ülser ve gastrite daha s›k rastland›¤›saptanm›flt›r. KOAH kohortundaki hastalarda ortalama olarak 3.7 kronik medikal durumsaptanm›fl iken kontrol grubunda bu say› 1.8 olarak bulunmufltur (3,5). Farkl› seriler ince-lendi¤inde yukar›da ad› geçen komorbiditeler d›fl›nda diabetes mellitus, pulmoner emboli,sinüzit, migren, lokomotor hastal›klar, anemi, depresyon, anksiyete ve kiflilik sorunlar› daKOAH ile birlikteli¤i incelenmifl farkl› komorbiditelerdir (4,6). Bu durumlar›n bir k›sm› KO-AH’›n sistemik etkileri kapsam›nda de¤erlendirildi¤i için bu kitab›n ilgili di¤er bölümündeincelenmifltir.

Komorbiditelerin Mortalite ‹le ‹liflkisi

Son 20 y›lda KOAH prevalans›n›n h›zla artmas›na ra¤men ölüm belgelerinde ölüm nede-ni olarak KOAH tan›s›na az rastlanmaktad›r. Örne¤in “National Health and Nutrition Exa-mination Survey” de 5542 eriflkin 22 y›l süreyle takip edilmifl ve a¤›r KOAH’l› hastalar›nsadece %47.7’sinde ölüm belgelerinde KOAH tan›s›na rastlanm›flt›r. Bunlar›n sadece%23.1’inde ölüm nedeni olarak KOAH yaz›lm›flt›r (7). Bu çal›flman›n 2 önemli sonucun-dan biri, ölüm belgelerinde KOAH’›n gerekli dikkati görmedi¤i ve gerçekten daha az kay-dedildi¤i, di¤eri ise KOAH hastalar›nda KOAH d›fl› ölüm nedenlerinin ne kadar büyük birorana sahip oldu¤udur (7).

O halde KOAH hastalar› hangi nedenlerle kaybedilmektedir? Bu noktadaki çal›flmalar KO-AH’l› hastalardaki ölümlerin yaklafl›k %50’sinde nedenin komorbiditeler oldu¤unu göster-mektedir (7,8). Atak nedeni ile yat›r›lm›fl 71130 KOAH hastas›n›n incelendi¤i bir çal›flma-da komorbidite varl›¤› ile düflük yaflam süresi aras›nda do¤rusal bir iliflki saptam›flt›r. Dörtve daha fazla komorbiditesi olanlar›n hastane içi ölüm ihtimallerinin daha yüksek oldu¤usaptanm›flt›r (OR: 5.7) (9).

Zielinski ve ark. 215 a¤›r uzun süreli oksijen tedavisi alan KOAH hastas›ndaki hastane içimortalite nedenlerini incelemifl ve bu ölümlerin sadece 1/3’ünde nedenin solunum yet-

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Komorbiditeler 363

mezli¤i oldu¤unu, ve geri kalan 2/3’ünde nedenin, kardiyovasküler hastal›klar, akci¤er in-feksiyonu, pulmoner emboli ve akci¤er kanseri oldu¤unu saptam›fllard›r (3,10). “Lung He-alth Study” verilerine göre de hafif KOAH’l› hastalar›n 2/3’ünde ölüm nedeni akci¤erkanseri ve kardiyovasküler hastal›klard›r. Amerikada 19 Kardiyoloji merkezinde yap›lm›flyeni bir çal›flmada 2481 akut myokard infaktüslü hasta uzun dönem mortalite, yenidenhastane yat›fl h›zlar› ve yaflam kaliteleri yönünden prospektif olarak incelenmifl ve hasta-lar›n %15.6’s›nda KOAH saptanm›flt›r. KOAH’› olan hastalarda mortalite (%15.8 vs%5.7), hastaneye yeniden yat›fl ve yaflam kalitesi parametreleri KOAH’› olmayanlara gö-re daha kötü olarak saptanm›flt›r (11).

KOAH’da ölüm nedenlerine yönelik baz› önemli çal›flmalar›n sonuçlar› Tablo 1’de özet-lenmifltir (3).

KOMORB‹D‹TELER ‹LE KOAH ARASINDA NEDENSEL B‹R BA⁄ VAR MI?

Daha önce de belirtildi¤i üzere KOAH ve komorbiditelerin birlikteli¤inden ço¤unlukla or-tak risk faktörleri sorumlu tutulmaktad›r. Öte yandan Hole ve ark. n›n 15411 kifli üzerin-de yapt›klar› araflt›rmada sigara içimi ve yafl ile düzeltildikten sonra FEV1 ile kalp hastal›-¤› ve inme nedeni ile olan ölümler aras›nda ters bir iliflki oldu¤u gözlenmifltir (12). NHANES I çal›flma sonuçlar›na göre sigaradan ba¤›ms›z olarak düflük zorlu ekspirasyonvolumu 1. sn (FEV1), kardiyovasküler nedenli ölüm için önemli bir belirleyicidir (RR: 3.36)(13). 80 000 hastay› kapsayan bir metaanalizde düflük akci¤er fonksiyon testleri olanlar-da kardiyovasküler nedenlerle ölüm riski yüksek olanlara göre 2 kat artm›flt›r. O halde ha-va yolu obstrüksiyonu sigaradan ba¤›ms›z olarak kardiyovasküler hastal›klarla iliflkilidir. Budurum nas›l bir mekanizmik iliflki ile aç›klanabilir?

KOAH VE KARD‹YOVASKÜLER HASTALIKLAR

KOAH’da ateroskleroz, iskemik kalp hastal›¤›, inme ve ani ölüm riski artm›flt›r. Ancak builiflkinin altta yatan nedeni tam belli de¤ildir. Bu konuda ilk ortaya konan bulgular KO-AH’daki bozulmufl nörohumoral regulatuvar sistemin neden oldu¤u sempatik aktivite art›fl›-n›n kardiyovasküler problemler için risk yaratt›¤›d›r. Buna göre KOAH’l›larda istirahat kalph›z› yüksektir ve aritmi olas›l›¤› artm›flt›r. Bronkodilatör ilaçlar›n bu problemleri artt›rd›klar›saptanm›flt›r. Örne¤in Akci¤er Sa¤l›¤› Çal›flmas›nda ipratropium kullananlarda aritmi 3.7kat daha fazla görülmüfltür. Buna karfl›n bu grupta iskemik kalp hastal›¤› riski artmam›flt›r(14). Bu durumda daha geçerli olan ikinci bir aç›klama saptanm›flt›r. Buna göre KOAH’›nneden oldu¤u sistemik inflamasyon kardiyovasküler hastal›klara zemin haz›rlar. KOAH’dahava ak›m› obstrüksiyon düzeyi ile iliflkili bir flekilde C Reaktif Protein (CRP), fibrinojen, lö-kosit ve trombosit art›fl› saptanm›flt›r (2). ‹flte bu düflük düzeydeki süregen sistemik inflamas-yon aterosklerozdaki plak formasyonunda ve plak rüptüründe rol oynuyor olabilir. Normalkoflullarda insan endoteli plak oluflumunu engellemek için lökosit adezyonuna izin vermez.Diabet, KOAH ya da obezitede oldu¤u gibi inflamatuvar bir hastal›kta ise endotel hücrele-ri adezyon molekülleri salg›lamaya bafllarlar ve böylece lökosit adezyonu ve plak oluflumuiçin uygun ortam oluflur (2,3). Adezyon moleküllerinin interaksiyonu ile bir seri inflamatu-var olay tetiklenir. CRP gibi çeflitli moleküller bu inflamatuvar sürecin sonucunda art›fl gös-terebilirler. Artan CRP inflamatuvar sitokinlerin sal›n›m›na, düflük dansiteli lipoproteinlerin(LDL) makrofajlar taraf›ndan al›nmas›na ve lökosit adezyonuna, endotel hücrelerinin inter-


Tablo 1. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda komorbititeler

Yazar ad› Hasta Ort Ort FEV1 (l) Ort takip Toplam Ölüm nedeni Ölümler say›s› yafl ve/veya süresi (y›l) ölüm aras›ndaki

%beklenen say›s› oran› (%)Zelinski 215 66 0.72 belirtilmemifl 215 Kronik solunum 38

yetmezli¤iKalp yetmezli¤i 13Akci¤er infeksiyonu 11Pulmoner emboli 10Kardiak aritmi 8Akci¤er kanseri 7Myokard infaktüsü 6di¤er 7

Garcia- 340 69 %36 1.1 98 Respiratuvar nedenler 74Aymerich

Kardiyovasküler 12nedenlerAkci¤er kanseri 5Di¤er kanserler 2di¤er 6

Waterhouse 751 64 1.4 L, 50% 2.8 103 Respiratuvar nedenler 49Kardiyovasküler nedenler 22Akci¤er kanseri 11Di¤er kanserler 10di¤er 8

Keistinen 2727 50-54 Belirtilmemifl 8.5 973 Koroner, iskemi, 37dolafl›m sorunlar›KOAH 22Akci¤er kanseri 13Di¤er kanser 8Di¤er akci¤er hastal›klar› 4Di¤er 16

Vilkman 2237 67 Belirtilmemifl Belirtilmemifl 1070 Koroner ve di¤er 37dolafl›m sorunlar›KOAH 30Akci¤er kanseri 12Di¤er kanser 8Di¤er 13

Antonisen* 5887 48 2.7, %75 5 149 Akci¤er kanseri 38Kardiyovasküler hastal›klar 25di¤er 37

Antonisen* 5887 48 2.7, %78 14.5 731 Akci¤er kanseri 33Kardiyovasküler hastal›klar 22Di¤er kanser 21Akci¤er kanseri d›fl› 8resp. nedenlerdi¤er 16

Celli 625 64-67 39-47 2.3 162 Solunum yetmezli¤i 61Myokardiyal infaktüs 14Akci¤er kanseri 12di¤er 13

• *Her iki çal›flma da Akci¤er Sa¤l›¤› Çal›flmas›n›n farkl› takip sürelerine iliflkin sonuçlar›n› yans›t›r. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: role of comorbidities. ERJ 2006; 28: 1245-1257


lökin 6 (IL 6) ve endotelin 1 üretmelerine neden olur (2,3). IL 6 ise hepatositlerden CRPüretimini stümüle eder. Böylece bir k›s›r döngü bafllat›lm›fl olur. CRP ve fibrinojen gibi inf-lamatuvar göstergeçler kardiyovasküler olaylar›n ve kardiyovasküler mortalitenin önemli birön belirleyicisidir. Bu konudaki teoriler fiekil 1’de özetlenmifltir (15).

Görüldü¤ü üzere sistemik inflamasyon varl›¤›, kardiyovasküler hastal›klara ba¤l› ölüm riski-ni art›rmaktad›r. Örne¤in romatoid artritte oluflan sistemik inflamasyona ba¤l› olarak kardi-yovasküler hastal›klara ba¤l› ölüm riskinin artm›fl oldu¤u gözlenmifltir. Romatoid Artrit te-davisi bu riski azaltmaktad›r (3). Bu durumda KOAH’da kardiyovasküler hastal›klar›n dahaiyi kontrol alt›na al›nmas› için KOAH’›n iyi kontrol alt›na al›nmas› gereklidir. Öte yandanbütün bu bilgi birikiminden sonra tüm dünyada birinci s›rada ölüm nedeni olan kardiyovas-küler hastal›klardan korunmak için genel toplumda bafllat›lan bir tak›m önlem ve kampan-yalar›n KOAH hastalar›nda daha ciddiyetle uygulanmas› gerekti¤i aç›kt›r (16). Öte yandanmevcut güncellenmifl k›lavuzlarda bile komorbiditenin önemi vurguland›¤› halde klinik pra-ti¤e yönelik spesifik öneriler henüz bu k›lavuzlara implante edilememifltir (15). Bunun ne-deni k›lavuzlar›n kan›ta dayal› k›lavuzlar olmas› ve klinik çal›flmalarda komorbiditeler d›flar-da b›rak›ld›¤›ndan bu duruma yönelik kan›tlar›n oluflamamas›d›r. Bu durumda KOAH teda-vilerine yönelik de¤ifliklikler ile komorbidite iliflkileri incelenememektedir. Oysaki KOAHhastalar›nda kardiyovasküler hastal›k riskini belirlemeye ve önlemeye yönelik çeflitli strateji-ler ve yeni algoritmalar›n gelifltirilmesi gereklidir. fiöyleki CRP ve FEV1’in kardiyovaskülerhastal›k riskini ve buna ba¤l› mortaliteyi tahmin etmedeki rolü formulize edilmeli ve de¤er-lendirmelere dahil edilmelidir (16). KOAH’l›lar kardiyak aç›dan, kardiyak hastalar da KO-AH yönünden iyice incelenmelidir. Öte yandan kardiyak ilaçlar›n ve KOAH tedavi ilaçlar›-n›n kardiyovasküler komplikasyonlara yönelik sonuçlar üzerine etkisinin ayr›nt›l› araflt›r›lma-s› ve klinik prati¤e aktar›lmas› gereklidir (16). Yine nütrisyon deste¤i ya da diyet program-lar›n›n ve rehabilitasyon etkilerinin bu iki durumun birarada bulundu¤u hastalardaki etkileride bilinmemektedir ve araflt›r›lmas› gereken pratik noktalard›r (15).

KOAH ‹LE AKC‹⁄ER KANSER‹

KOAH ve akci¤er kanseri geliflimi için en önemli risk sigara duman› maruziyetidir. Öteyandan KOAH sigara içiminden ba¤›ms›z olarak akci¤er kanseri riskini 2-5 kat artt›r›r (3,17,18). KOAH’l› hastalar sigaray› b›raksalar bile akci¤er kanserine yönelik risk, azal-makla beraber devam etmektedir (19). “Health and Nutrition Examination Survey (NHA-NES I)” çal›flmas› 5402 olgunun 22 y›l boyunca izlenmesi sonras› hava yolu obstrüksiyon

fiekil 1. KOAH daki akci¤er inflamasyonu kardiyak hastal›k geliflimi için risk oluflturur. Rennard SI. Clinical Approach to Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardiovascular Disease. Proc Am Thorac Soc.2005 (2); 94-100.


düzeyi ile akci¤er kanserine yakalanma olas›l›¤› aras›ndaki iliflkiyi ortaya koymufltur (20).T›pk› inflamatuvar barsak hastal›¤› ve kolon kanseri iliflkisi örne¤inde oldu¤u gibi KO-AH’daki kronik inflamasyonun akci¤er kanserini tetikledi¤i düflünülmektedir. Sigara du-man› maruziyeti sonras› sal›nan interlökin 6, 8,10 gibi sitokinler apoptozisi inhibe edip an-jiogenezi stümüle ediyor olabilir. Bu sitokinlerin proonkogenlerin upregülasyonunda rolüoldu¤u ve tümör yerleflmesi için mikroçevre oluflturma aflamas›nda görevleri oldu¤u çeflit-li çal›flmalarda gösterilmektedir (21). Bunun d›fl›nda Nükleer faktör kappa B (NF-κB)’ninhem akci¤er kanserinde hem de KOAH patogenezindeki rolü nedeniyle ortak hastal›k ge-lifliminde rol oynayabilece¤i düflünülmektedir. Bir di¤er teori de KOAH’da azalm›fl muko-silier klirens nedeniyle hava yollar›n›n karsinojenlere uzun süre maruz kal›yor olmas›n›nakci¤er kanserinde olas› bir rolü olmas›d›r (3).

KOAH VE OSTEOPOROZ

Osteoporoz (OP), kemik kütlesinde azalma ve kemik yap›s›nda bozulma ile karakterize birsistemik kemik hastal›¤›d›r (22,23,24). Hastal›k kemik frajilitesini art›rarak k›r›klara nedenolabilir. OP’nin preklinik dönemine osteopeni denir. Dünya Sa¤l›k Örgütüne göre osteopo-roz ve osteopeni tan›m› kemik mineral dansitesi (KDM) ölçümlerine göre yap›lmaktad›r. Ke-mik dansitometri ölçümünde dünyada en çok kullan›lan metod dual enerji x-ray absorbsi-ometri (DEXA)’sidir. Bu metotta KMD T ve Z skorlar› üzerinden verilir. T ve Z skorlar›n›nortalamadan olan standard sapmas› (SD) KMD olarak ifade edilir. T skoru ayn› cinsiyetteancak genç populasyondan elde edilen ortalama rakama göre olan standard sapmad›r. Zskoru ise hem ayn› cinsiyet hem de ayn› yafl grubundan oluflan kontrol grubu ortalamala-r›ndan olan sapmalar› ifade eder. Buna göre osteopeni T skorunun -1,-2.5 SD aral›¤›ndaolmas›d›r. Osteoporozda ise T skoru< -2.5’dir. T skorun > -1 olmas› normal kabul edilir.Ortalamaya göre KMD’de 1 SD azalma fraktür riskini 1.5-3 kat artt›r›r (23, 24).

Osteoporoz özellikle postmenapozol kad›nlar›n ve yafll›lar›n hastal›¤›d›r. Normal yafllanmasüreci d›fl›nda alkol ve sigara tüketimi, sedanter hayat tarz›, kronik hastal›k varl›¤› ve kro-nik ilaç kullan›m› OP riskini belirgin olarak artt›r›r. Tablo 2’de OP risk faktörleri özetlen-mifltir. OP’nin bir komplikasyonu olarak geliflen k›r›klar en çok omurga, kalça ve bile¤i et-kiler ve özelikle yafll›larda önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Vertebral fraktürler

Tablo 2. Osteoporoz risk faktörleriMajor risk faktörleri Minor risk faktörleri

65 yafl ve üzerinde olmak Romatoid artritler Vertebral kompresyon k›r›¤› Uzun süreli antikonvulsan tedavi40 yafl sonras› frajil k›r›klar Sigara kullan›m›Osteoportik k›r›¤a ait aile öyküsü Afl›r› alkol tüketimiEn az 3 ay süreyle sistemik glukokortikoid kullan›m› Uzun süreli heparin kullan›m›Malabsorbsiyon sendromu Diyetle yetersiz kalsiyum al›m›Primer hiperparatiroidizm Afl›r› kafein tüketimiDüflmeye e¤ilim 57 kg’dan düflük vücut a¤›rl›¤›Direk grafilerde osteopeni saptanmas› Hipertiroidizmin öyküsüHipogonadizm Erken menopoz (45 yafl öncesi)


yükseklik kayb›na, kifozise, kronik s›rt a¤r›s›na ve vital kapasitede azalmaya neden olur.Bu nedenle OP’nin önlenmesi ve olufltu¤unda tedavi edilmesi önemlidir. KOAH hastala-r›nda OP riski artm›flt›r. Ancak hekimler bu noktaya yeterince dikkat çekmemekte ve has-tal›k k›r›klar ortaya ç›kana dek ço¤u zaman farkedilmemektedir.

KOAH’da Osteoporoz S›kl›¤›

50 yafl ve üzeri 312 KOAH’l› hastada vertebra fraktür prevalans›n›n araflt›r›ld›¤› kesitselbir araflt›rmada, kortikosteroid kullanmayan hastalardaki fraktür oran› %48.7 olarak bulu-nurken, kortikosteroid kullananlarda %63.3 bulunmufltur. Bir di¤er araflt›rmada akci¤ertransplantasyonu aday› olan 15 KOAH’l› hastan›n 7’sinde OP saptanm›flt›r. NHANES IIIçal›flmas›nda da, OP prevalans› KOAH’l› hastalarda KOAH’l› olmayanlara göre daha yük-sek saptanm›flt›r. Çal›flmaya al›nan 9000 olgudan 1222’sinde KOAH saptanm›fl veFEV1<%50 olan olgularda OP prevalans› % 21 bulunmufltur. Nonobstrüktif olgularda buoran % 4.8’dir. 1116 KOAH’l› hastada inhaler steroid kullan›m›n›n OP üzerine etkileriniaraflt›ran bir çal›flmada inhaler triamcinolone asetat kullanan 412 olgu bafllang›çta ve te-daviden 3 y›l sonra KMD ölçümü ile de¤erlendirilmifl ve kortikosteroid kullanan hastalar-da plasebedon istatistiksel olarak anlaml› oranda fazla OP saptanm›flt›r. Ancak bu bulgu-nun aksine inhaler steroid ile riskin artmad›¤›na yönelik çal›flmalar da vard›r (22,23,24).

KOAH’daki Risk Faktörleri

KOAH’da OP’nin s›k görülmesinin en önemli nedenleri yafll›l›k, sigara içimi, kortikostero-id kullan›m› ve immobilizasyondur (22,23,24).

Sigara

Osteoblast fonksiyonlar› üzerine toksik etkide bulunur. Ayr›ca östrojen üretimini azalt›p, y›-k›m›n› artt›rarak menapozal etkileri artt›r›r. Bir metaanalize göre sekiz kalça k›r›¤›ndan biri-nin nedeni sigara içicili¤i olarak bulunmufltur. Ek olarak sigara içicili¤i ve ileri yafl birlikteli¤ibu riski daha da artt›rmakta ve sigara b›rak›ld›¤›nda kemik kayb› azalmaktad›r (22,23,24).

‹mmobilizasyon

Kemik kayb›n› çok artt›r›r. Bir metaanalize göre egzersiz KMD’de %1’lik bir art›fla nedenolmufltur. KOAH’l›larda rehabilitasyon programlar› sadece kemik kazanc›n› artt›rmaklakalmaz, ayn› zamanda düflme riskini de azalt›r (22).

Vitamin D

Kalsiyum metabolizmas›nda önemli bir role sahiptir. Kalsiyum absorbsiyonu, paratroidhormon sekresyonunu ve kemik rezorbsiyonunu regüle eder. Vitamin D kan düzeyleri gü-nefl ›fl›¤› maruziyetine ve daha az oranda da diyetle al›ma ba¤l› olarak de¤iflir. Baz› teori-lere göre vitamin D kan düzeylerindeki azalmayla FEV1’deki azalma aras›nda bir iliflki sap-tanm›flt›r. Bir çal›flmada KOAH’l›larda vitamin D düzeyleri düflük bulunmufltur (22,23).

Kortikosteroid Kullan›m›

Sekonder OP’un en önemli nedenidir. Kortikosteroidin kemik üzerine direkt etkisi osteok-last aktivasyonu, intestinal kalsiyum absorbsiyonunun azalmas› ve kalsiyumun renal yollaat›l›m›n›n artt›r›lmas›d›r. Ayr›ca steroid, osteoblastik seriyi de inhibe eder ve sekonder hi-


pogonadizme yol açar (23). Steroide ba¤l› kemik kayb› daha çok trabeküler kemiktedir.Uzun süreli düzenli steroid kullan›m›na ba¤l› OP’un önlenmesi konusu iyi bilindi¤i haldek›sa süreli sistemik stroid kullan›m›n›n ve inhaler steroid kullan›m›n›n OP üzerine etkisiniaraflt›ran araflt›rma say›s› azd›r. “General Practice Research Data Base” çal›flmas›nda244235 kortikosteroid kullan›c›s›nda yap›lan bir araflt›rmada kalça fraktürü için rölatif risk1.61, vertebral fraktür riski 2.60 olarak saptanm›flt›r. Fraktür riski doz ba¤›ml›d›r. Günlük2,5 mg’dan az dozda kullan›ld›¤›nda kalça fraktür riski 0.99’a düfler (22).

KOAH atak nedeniyle tekrarlayan dozlarda kümülatif dozu 1 gram›n üzerinde kortikoste-roid alan olgularda FEV1 ve vücut kitle indeksi ile düzeltildi¤inde KMD’nin azalm›fl oldu¤ugösterilmifltir. Osteokalsin ile yap›lan çal›flmalarda k›sa süreli düflük doz sistemik prednizo-lon veya inhaler budesonid kullanan hastalarda erken dönemde osteokalsin düzeylerindedüflme gözlenirken uzun dönemde bu etkilerin devam etmedi¤i gösterilmifltir (23).

‹nhaler steroid ile yap›lan çal›flmalar› yorumlamak daha zordur. Çünkü ilac›n türü, dozu veverilifl biçimi sonuçlar› de¤ifltirmektedir. Ayr›ca çal›flma popülasyonlar› ço¤u zaman hemast›m hem de KOAH olgular›n›n kar›fl›mlar›ndan oluflmaktad›r. Bu kar›fl›kl›klar sa¤l›kl› kar-fl›laflt›rmalar›n yap›lmas›na engel olmaktad›r. Ast›mda uzun süreli inhaler kortikosteroidkullan›m›na yönelik yap›lan bir derlemede günde 800 μ’dan az beklametazon veya bude-sonid, 750 μ’dan az flutikazon kullan›m›n›n kemik metabolizmas›na etkileri s›n›rl›d›r (23).

Vücut Kitle ‹ndeksi (VK‹)

Kemik kütlesi üzerine koruyucu etkiye sahiptir. VK‹ < 20 oldu¤u zaman OP riski 4 kat artar.

‹skelet Kas› Kütlesi ve Gücünde Azalma

‹skelet kas gücü çocukluk ve adelosan döneminde artarken, eriflkinlikte yaflla azal›r. KMDiskelet kas gücüyle do¤rudan iliflkilidir. ‹skelet kaslar›nda meydana gelen sarkopeni düflmeriskini artt›r›r ve kalça fraktürlerine yol açar. Bu yüzden uzun dönem reziztans egzersizle-ri KMD’ni %1 artt›r›r (23).

‹nflamasyon

Son yay›nlar KOAH’›n kendisinin OP için bir risk faktörü oldu¤unu göstermektedir.108754 KOAH ya da ast›m› olan hastada yap›lan çal›flmada, inhaler steroid kullanmayanhastalarda osteoporotik fraktür riski 1.47 olup inhaler steroid kullananlardaki risk ile ben-zerdir. OP ile KOAH aras›ndaki iliflki inflamasyon dolay›s›yla salg›lanan mediatörlere ba¤-l›d›r. Osteoropotik kad›nlardaki yüksek CRP düzeyleri, KOAH’daki inflamasyonun OP pa-togenezinde rolü olabilece¤ini düflündürmektedir. Ayr›ca tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α), IL 1 ve IL 6 kemik resorbsiyonunu stimüle eder. Yeni yap›lm›fl bir çal›flmada KO-AH’da di¤er risk faktörleri ile düzeltildikten sonra, KOAH a¤›rl›¤› ile artan düzeylerde OPsaptanm›flt›r (25). Bu bulguyu destekleyen bir di¤er çal›flmada OP prevalans› hastal›¤›na¤›rl›¤›n›n artmas› ile artmakta ve lojistik modelle de¤erlendirildi¤inde düflük ya¤s›z kütleoran›, VKI ve FEV1 OP risk belirleyicileri aras›nda bulunmufltur (26).

Hipogonadizm

Östrojen yetmezli¤i postmenapozal kad›nlarda OP’un en önemli nedenidir. Bu durum yafl-l› erkeklerde de OP oluflumuna neden olur. Östrojen hem kemik yap›m›, hem de rezorb-


siyonu üzerinde rol sahibiyken, testesteron sadece kemik oluflumuna etkir. KOAH’l›lardahipogonadizm prevalans› net bilinmemektedir. Ancak hem yafllanma hem de kortikoste-roid etkisiyle hipoganadizm geliflir (22).

Tan›sal Yaklafl›m

KOAH standart k›lavuzlarda OP’un spesifik risk faktörü olarak belirtilmemektedir. Tablo3 OP taramas› amac›yla KMD ölçümü yap›lmas› gereken durumlar› özetlemektedir. KO-AH flu ana dek majör ya da minör risk faktörleri aras›nda gösterilmemektedir. Oysa FEV1

< %50 olan olgularda vertebral fraktür riskinin %40 civar›nda olmas› nedeniyle bu olgu-lara kalça ve lumbar vertabra ölçümlerini içeren DEXA yap›lmas› uygun olur (22). Ayr›caKOAH’l› olup kronik sistemik steroid kullanan hastalar ya da yüksek doz inhaler steroidkullananlar hastalara mutlaka DEXA yap›lmal›d›r (24). Baflka bir yaklafl›m da KOAH’l›olup Tablo 2’de belirtilen risk faktörleri olan her hastaya DEXA yap›lmal›d›r (22,23,24).

Önleme Ve Tedavi

Risk faktörlerinden uzaklaflma d›fl›nda, 50 yafl üzeri bireylerde günde 1200 mg kalsiyumve 400-800 IU vitamin D ihtiyac› vard›r. Renal koli¤i olan hastalarda kalsiyum ve vitaminD deste¤i dikkatli verilmelidir. Kalsiyum ve vitamin D kemik yap›s›n›n korunmas›nda et-kindir ancak yeni kemik yap›m›n› stimüle etmez. Bu nedenle kortikosteroid ile indüklenenOP’u önlemede yeterince etkili de¤ildir.

Tedavi

Tablo 4, OP yönünden tedavi edilmesi gereken olgular› belirtir. Bu tablodan da anlafl›la-ca¤› üzere sadece DEXA sonucu tedavi için yeterli de¤ildir. Risk faktörlerinin mutlaka be-lirlenmesi gerekir.

Bifosfanatlar

Bifosfonatlar pirofosfatlar›n metabolik olarak stabil anologlar›d›r. Kemikteki hidroksiapa-tit kristallerine afinite gösterirler. Kemik rezorbsiyonunu inhibe ederler. Risendronat, elen-dronat, etidronat en çok bilinen bifosfonat türleridir. Oral absorbsiyonlar› kötüdür, enönemli yan etkileri gastrointestinal yak›nmalard›r. Post-menopozal kad›nlarda ilk seçenekilaçlard›r. KOAH ve ast›mda sistemik steroid kullanan bireylerle yap›lan çal›flmalarda bi-fosfonatlara ait uzun dönem sonuçlar› KMD’sinde art›fl göstermifltir (22,23).

Tablo 3. OP taramas› gerektiren kifliler kimlerdir?

Postmenopozal kad›nlar1 major veya 2 minor OP risk faktörü olanlar65 yafl ve üstü kad›nlarKemik kayb› ya da fraktür riskini art›ran bir hastal›¤a sahip olmak veya bir tedavi alt›nda olmak

Erkekler1 major veya 2 minor risk faktörü olan 50 yafl ve üstü erkekler65 yafl ve üstü erkeklerDüflük travma fraktürü olan genç erkeklerKemik kayb› ya da fraktür riskini art›ran bir hastal›¤a sahip olmak veya bir tedavi alt›nda olmak


Kalsitonin

Tiroid-C hücrelerinden sal›nan bir peptittir. Osteoklastlar üzerine inhibitör etkileri vard›r.Sub-kutan veya nazal kullan›l›r. Minimal nazal iritasyon ve sub-kutan kullan›mda bulant›,kusma, yüzde k›zarma ve döküntü yapabilir. Glikokortikoidlere ba¤l› OP ve a¤r›l› vertebrafraktürlerinde ilk tedavi seçene¤idir (22,23).

Östrojen/Hormon Replasman Tedavileri (HRT)

HRT’nin nonvertebral fraktürleri belirgin oranda azaltt›¤› bilinmekle beraber ciddi yan et-kiler nedeniyle bugün s›kça kullan›lmamaktad›rlar. Raloksifen veya tamoksifen gibi selek-tif östrojen reseptör modülatörleri HRT’ye alternatiftir. Bu ilaçlar ile meme ve endromet-riyum kanseri riski artmaz ancak ciddi tromboemboli riski vard›r (22,23).

Teriparatid (Rekombinan ‹nsan Paratiroid Hormonu)

Vertebral KMD’ni artt›rd›¤› gösterilmifltir. Anabolik bir tedavidir. Sübkutan kullan›l›r. Yanetkileri bacak kramplar› ve bafl dönmesidir (22).

Önleme ve Tedavi ‹çin Öneriler

Tüm OP’li hastalar standard olarak Kalsiyum ve Vit D tedavisi almal› ve egzersiz program-lar›na dahil edilmelidirler. DEXA ile düflük KMD’si saptanan ya da fraktürü olan hastalarise mutlaka di¤er ajanlar› da içeren farmakolojik tedavi alt›na al›nmal›d›r. Uzun süreli sis-temik kortikosteroid tedavi alt›ndaki hastaya ilk etapta önleyici tedavi bafllan›r. Ard›ndanilave farmakolojik tedavi verilip verilmeyece¤i, DEXA sonucuna ve di¤er risk faktörlerininvarl›¤›na ba¤l›d›r. Amerikan Romatoloji Derne¤i, böyle hastalarda T skoru ≤-1 oldu¤undabu grup hastada tedavi önermektedir. E¤er KMD normal ve di¤er irsk faktörlerinden hiç-biri yoksa o zaman bu hastalar 6-12 ay aral›klarla DEXA ile takip edilirler. E¤er hasta in-haler steroid al›yorsa bu durumda karar vermek zordur. Ancak yüksek doz inhaler steroidalanlarda hiç olmazsa önleyici tedavi verilmelidir. Di¤er bir alternatif ise bu hastalari 12-18 ayda bir DEXA ile de¤erlendirmektir. Hipogonadizmi olan hastalarda e¤er kontrendi-kasyon yoksa ilk etapta HRT önerilir. HRT yetersiz kal›rsa bifosfanatlar eklenir (24).

KOAH VE D‹ABETES MELL‹TUS

Kronik inflamasyon, tip 2 diyabet geliflimi için yeni bir risk faktörüdür. CRP, IL6, TNFαinsulin rezistans›nda ve tip 2 diyabet gelifliminde rol oynar (27, 28). Metabolik sendrom-da, diyabette, adipoz dokudaki TNFα sal›n›m› artar ve adiponektin sal›n›m› azal›r. TNFαNFÎB aktivasyonunu stimüle eder. Buna ba¤l› olarak reaktif oksijen ürünleri, adezyon mo-lekülleri ve inflamatuvar sitokinler, glukoz, insulin düzeyleri artar ve metabolik sendroma

Tablo 4. Kimler OP tedavisi olmal›d›r?

T skoru < -2,5 olan veya T skoru < -1,5 olup 1 majör veya 2 minor OP risk faktörü tafl›yan postmenapozalkad›nlar

T skoru < -2,5 olan veya frajil k›r›klar› olan 50 yafl üzeri erkekler

Uzun süreli stroid tedavisi sürecinde olan kifliler (3 ay ve üzeri süreli, günlük 7.5 mg üzeri prednizon)

Frajil k›r›k varl›¤› OP’un ba¤›ms›z bir göstergesi ve daha ileri tektik ve tedavinin endikasyonudur.


iliflkin klinik tablolar ortaya ç›kar. Sonuçta endotelyal disfonksiyon, aterogenez, glukoz in-tolerans›, insulin rezistans› ve dislipidemi geliflir. Bütün bu sitokinler KOAH’da da rol oy-nar. KOAH ve inflamatuvar di¤er durumlar aras›ndaki iliflki flekil 2’de özetlenmifltir (28).Yap›lan bir araflt›rmada KOAH’l› olgular aras›nda tip 2 diyabet s›kl›¤› yüksek bulunmufltur(RR:1.8) (29). KOAH’da glukoz metabolizmas› yayg›n olarak çal›fl›lmam›flt›r. Ancak baz›çal›flmalar akci¤er fonksiyonlar›ndaki azalman›n insulin rezistans› ve diyabet geliflimi içinbir risk faktörü oldu¤unu düflündürmektedir. Her iki hastal›ktaki ortak inflamatuvar süreç-ler bu iliflki olas›l›¤›n› desteklemektedir. TNFα periferal insülin etkilerini azaltarak kafleksi-ye neden olur. Ortaya ç›kan insülin rezistans› bölgesel ya¤lanmalara yol açar. Bu süreçtereaktif oksijen radikalleri de önemli rol oynar (29).

KOAH VE GASTROÖZOFAGEAL REFLÜ (GER)

GER eriflkinlerin %20’sini etkileyen önemli bir sa¤l›k sorunudur. Özafagial adenokarsino-ma varan önemli özafagial hastal›klara yol açabilmektedir. GER ve ast›m iliflkisi s›kça çal›-fl›lm›fl ve GER’in ast›m semptomlar›nda art›fla neden olabildi¤i gösterilmifltir. GER ast›md›fl›nda kronik öksürük, OSA, IPF ve KOAH gibi di¤er kronik akci¤er hastal›klar›na da efl-lik eder. Pek çok hastada GER’e spesifik bulgular olan gö¤üste yanma ve regüljitasyongözlenmez. 24 saat PH monitirizasyonu GER için %90 sensitivite ve spesifitesi olan birtan›sal metottur.

KOAH’ta GER oluflumu için çeflitli predispozisyonlar mevcuttur. KOAH’da diyafragmadüzleflmesi, introamdominal ve negatif intratorasik bas›nçta art›fl, teofilin beta 2 agonist-ler gibi alt özafagiel sfinkter bas›nc›n› azaltan ilaçlar›n kullan›m› reflü olas›l›¤›n› artt›ran ne-

fiekil 2. KOAH ve komorbiditeler aras› iliflkide TNFα

santral rol oynar. Artan TNFα etkisi CRP düzeyiniartt›r›r. CRP art›fl› özellikle kardiyovasküler hastal›klariçin risk faktörüdür. KOAH da artan reaktif oksijenradikalleri karidyovasküler hastal›klar, diyabet veosteoporoz gelifliminde rol oynar (28). TNFα: Tümörnekrozis faktör alfa, CRP: C reakif protein, ROS:Reaktif oksijen ürünleri


denlerdir. 2001 senesinde yap›lan bir anket çal›flmas›nda 100 kadar KOAH hastas›ndaGER semptom prevalans› %30 olarak saptanm›flt›r. Ayn› çal›flmada GER semptomlar›n›nFEV1<%50 olan olgularda daha s›k oldu¤u bulunmufltur (30). Celli ve ark. yapt›¤› daha ye-ni bir çal›flmada 24 saat PH monitorizasyonu ile 42 KOAH hastas›ndaki GER s›kl›¤› %62bulunmufltur. Ancak GER’in MRC, SFT, yaflam kalitesi parametreleri ile bir iliflkisi saptan-mam›flt›r (31).

KOAH VE PEPT‹K ÜLSER

KOAH’da peptik ülserin s›k görüldü¤ü bilinmemektedir. Ayr›ca gastrik ülserli hastalardayap›lan bir çal›flmada hem sigara içicilerinde hem de sigara içmeyenlerde FEV1 ve vital ka-pasitede azalma saptanm›flt›r. Yeni çal›flmalarda KOAH’da helikobakter pilori (HP) sero-pozitifli¤i %77.8 oran›nda saptanm›flt›r. HP’nin inflamatuvar mediatörlerin aktivasyonunayol açt›¤› bunun da KOAH geliflimine neden oldu¤u düflünülmektedir (28).

Sonuç olarak KOAH ile komorbid hastal›klar aras›nda s›k› bir iliflki vard›r. Komorbiditelereyönelik en iyi iki örnek akci¤er kanseri ve kardiyovasküler hastal›klard›r. Bu hastal›klar›n KO-AH mortalitesine ve KOAH’›n bu hastal›klara ba¤l› mortaliteye katk›s› kan›tlanm›flt›r. Bu ba¤-lamda nedensel ve mekanistik iliflkiler aç›k de¤ildir. Sistemik ve pulmoner inflamasyonun builiflkiye neden oldu¤u tahmin edilmektedir. KOAH mortalitesine yönelik verilerin de¤erlendi-rilmesinde aktif olarak kullan›lan ICD kodlar› çeflitli dezavantajlar içerir. Kodlama sistemleri-nin iyilefltirilmesine yönelik giriflimler bafllat›lmal›d›r. Sin ve ark. vurgulad›¤› önemli bir di¤ernokta da, bu kadar komorbiditenin efllik etti¤i bir hastal›¤a yönelik klinik çal›flmalarda, ekhastal›¤› olmayan hastalarla yap›lan çal›flma sonuçlar›n›n gerçe¤i yans›tmayaca¤›d›r.

Kaynaklar1. Mannino DM. COPD: epidemilogy, prevalence, morbidity and mortality, and disease heterogeneity.

Chest 2002; 121:121-62. Sin DD, Man PSF. Choronic Obstructive Pulmonary Disease: A Novl Risk Factor for Cardiovascular

Disease. Can J Physiol Pharmacol 2005; 83:8-133. Sin DD, Anthonisen NR, Soriano JB, Agusti AG. Mortality in COPD: role of comorbidities. Eur Res-

pir J 2006: 28:1245-57.4. Soriano JB, Visick GT, Muellerova H, et al. Patterns of comorbitidies in newly diagnose COPD and

asthma in the primary care. Chest 2005; 128:2099-107.5. Mapel DW, Hurley JS, Frost FJ, et al. Health care utilization in chronic obstructive pulmonary disease.

A case-control study in a health maintenance organization. Arch Intern Med 2000; 160:2653-8.6. van Manen JG, Bindels PJE, Ijzermans CJ, et al. Prevalence of comorbidity in patients with a chro-

nic airway obstruction and controls over the age of 40. J Clin Epidemol 2001; 54:287-937. Mannino DM, Brown C, Giovino GA. Obstructive lung disease in the United States from 1979 to

1993: an analysis using multiple-cause mortality data. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:814-8 8. Hansell AL, Walk JA, Soriano JB. What do chronic pulmonary disease patients die from? A multip-

le cause coding analysis. Eur Respir J 2003; 22:809-149. Patil SP, Krishnan JA, Lechtzin N, Diette GB. In-hospital mortality following acute exarcerbations of

chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2003; 163:1180-6.10. Zielisnski J, MavNee W, Wedzicha J, et al. Causes of death in patients with COPD and chronic res-

pirtory failure. Monaldi Arch Chest Dis 1998; 53:324-30.11. Salisburt AC, Reid KJ, Spertus JA. Impact of Choronic Obstructive Pulmonary Disease on Post-Myo-

cardial Infarction Outcomes. Am J Cardiol 2007; 99:636-41. 12. Hole DJ, Watt GCM, Davey-Smith G, et al. Impaired lung function and mortality risk in men and wo-

men: Findings from the Renfrew and Paisley prospective population study. BMJ 1996; 313:711-5


13. Sin DD, Wu L, Man SF. The relationship betwen reduced lung function and cardiovascular morta-lity: a population-based study and a systemtic review of the literature. Chest 2005; 127:1952-9.

14. Anthonisen, N.R., Connett, J.E., Enright, P.L., and Manfreda, J. 2002. Hospitlizations and morta-lity in the Lung Health Study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 166:333-9.

15. Rennard SI. Clinical Approach to Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Cardi-ovascular Disease. Proc Am Thorac Soc. 2005; 2:94-100.

16. Hunninghake DB. Cardiovascular Disease in Choronic Obstructive Pulmonary Disease. Proc AmThorac Soc. 2005; 2:44-9.

17. Davis AL. Bronchogenic carcinoma in chronic obstructive pulmonary disease. JAMA 1976;235:621-2.

18. Papi A, Casoni G, Garamori G, et al. COPD increases the risk of aquamous histological subtype insmokers who develop non-small cell lung carcinoma. Thorax 2004; 59:679-81.

19. Anthonisen NR, Skeans MA, Wise RA, Manfreda J, et al. The effects of a smoking cessation inter-vention on 14.5-year mortality: a randomized clinical trial. Ann Intern Med 2005; 142:233-9.

20. Mannino DM, Aguayo SM, Petty TL, Redd SC. Low lung function and incident lung cancer in theUnited States: data from the First National Health and Nutrition Examintion Survey follow-up. ArchInter Med 2003; 163: 1475-80.

21. Köktürk N, K›r›flo¤lu Erel C, Öztürk C. Akci¤er Kanseri Moleküler Biyolojisi. Solunum 2003; 5 (4)Özel Say› 1: 127-38

22. Gallego M, Berlanga E, Larrosa M. Osteoroposis in Choronic Obstructive Pulmonary Disease. ClinPulm Med 2007; 14:191-6.

23. Ionescu AA, Schoon E. Osteoporosis in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Eur Respir J 2003;22:64-75.

24. Biskobing DM. COPD and Osteoporosis. Chest 2002; 121:609-20.25. Kjensli A, Movinckel P, TYG MS, Falch JA. Low Bone Mineral Density is Related to Severity of Cho-

ronic Obstructive Pulmonary Disease. Bone 2007; 40:493-7.26. Vrieze A, G de Greef MH, Wykstra PJ, Wempe JB. Low Bone Mineral Density in COPD Patients

to Worse Lung Function, Low Weight and Decreased Fat-Free Mass. Osteoporos Int. DOI10.1007/s00198-007-0355-7

27. Pickup JC, Mattock MB, Chusney GD, Burt D: NIDDM as a Disease of the Innate Immune System:Association of Acute-Phase Reactants and Interleukin-6 with Metabolic Syndrome X. Diabetologia1997; 40:1286-92.

28. Sevenoaks MJ, Stockey RA. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Inflammation and Co-Morbi-dity – a Common Inflammatory Phenotype? Respiratoy Reseacrh 2006, 7:70 doi:10.1186/1465-9921-7-70

29. Rana JS, Mittleman MA, Sheikh J, et al. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Asthma, and Riskof Type 2 Diabets in Women. Diabets Care 2004; 27:2478-84.

30. Mokhlesi B, Moris AL, Huang CF, et al. Increased Prevlence of Gastroesophageal Reflux Symptomsin Patint with COPD. Chest 2001; 119:1043-8.

31. Casanova C, Baudet JS, Velsco MV, et al. Increased Gastro-Oesophageal Reflux Disease in Patientswith Severe COPD. Eur Respir J 2004; 23:841-5.

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH), günümüzde önemli bir mortalite ve morbiditenedeni olan ilerleyici hava yolu obstrüksiyonu ile karakterize bir hastal›kt›r (1). Akci¤erfonksiyonlar›ndaki ilerleyici kay›p, ekspiratuvar hava ak›m› k›stlanmas› ve hava hapsineneden olmaktad›r. S›k geçirilen ataklar, hava ak›m› obstrüksiyonunun daha da ilerlemesi-ne katk›da bulunmaktad›r. Solunum fonksiyonlar›ndaki azalma; ilerleyici dispne, egzersizkapasitesinde azalma, fiziksel inaktivite, kondisyon kayb›, hastal›¤›n ilerlemesi ve sonuçolarak bozulmufl yaflam kalitesi ile sonuçlanan bir k›s›r döngüye neden olur (fiekil 1). So-lunum fonksiyonlar›n›n ölçülmesi klinisyene tan›, hastal›k ciddiyeti ve prognoz hakk›ndabilgi verir. Ancak, birinci saniye zorlu ekspirasyon volümündeki (FEV1) azalma, kiflininsemptomlar› ve sa¤l›kla ilgili yaflam kalitesi ile iyi korelasyon göstermemektedir. Semp-tomlarda ve günlük yaflam aktivitelerinde olan anlaml› bir de¤ifliklik solunum fonksiyontestlerine orta düzeyde yans›maktad›r. KOAH’l› olgular›n günlük yaflam aktivitelerini k›s›t-layan en önemli semptom ‘dispne’ dir. Bafllang›ç dönemlerinde sadece eforla ortaya ç›k-mas›na karfl›n zamanla hastan›n eforundan ba¤›ms›z olarak ortaya ç›kar ve günlük aktivi-telerin yap›lmas›n› engelleyerek kifliyi fiziksel ve sosyal olarak inaktif k›lar. Dispnenin vebununla ba¤lant›l› di¤er günlük yaflam aktivitelerinin de¤erlendirilmesi, hastal›¤›n tan›s›, iz-lemi, pulmoner rehabilitasyon programlar›n›n oluflturulmas› ve sonuçlar›n›n izlenmesi yö-nünde büyük yarar sa¤lamaktad›r (2).

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) tedavisinde amaç; semptomlar› azaltmak, atak-lar› ve hastal›¤›n ilerlemesini önlemek, yaflam süresini uzatmak, pulmoner rehabilitasyonile günlük yaflam aktivitelerini art›rarak yaflam kalitesini iyilefltirmektir. Son y›llarda, yaflamkalitesinin iyilefltirilmesinin, yaflam süresini uzatmaktan daha önemli oldu¤u düflünülmek-tedir. Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ), sa¤l›¤› ‘sadece hastal›¤›n bulunmay›fl› de¤il, fiziksel,ruhsal ve sosyal tam bir iyilik hali’ olarak tan›mlar. Yaflam kalitesi, ‘kiflinin kendi durumu-nu kültürü ve de¤erler sistemi içinde alg›lay›fl biçimi’ olarak tan›mlam›flt›r. Yaflam kalitesikavram› içinde, fiziksel ve ruhsal sa¤l›k, ba¤›ms›zl›k düzeyi, sosyal ve ailesel iliflkiler, kifliselinançlar, yaflama ve sa¤l›¤a bak›fl aç›s›, beklentiler ve günlük yaflam flekli yer almaktad›r.

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA YAfiAM KAL‹TES‹N‹N

DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹

Alev GÜRGÜN, Ertürk ERD‹NÇ

374

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Yaflam Kalitesinin De¤erlendirilmesi 375

Yaflam kalitesi, istenilen ve sürdürülen yaflam biçimi aras›ndaki fark› yans›t›r. Yaflam kali-tesi ve sa¤l›k durumu ölçümleri pratikte birbirlerinin yerine kullan›labilen terimlerdir. An-cak bireysel özellikler, yaflam kalitesini etkiledi¤inden ‘sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesi’ tan›m-lamas› kullan›lmaktad›r. Bu terim, bireyin sa¤l›¤›n›n yaflam kalitesine olan etkisinin dahasubjektif bir ifadesidir ve daha de¤erlidir. Yaflam kalitesini de¤erlendirmede kullan›lan an-ketler, kiflinin kendi hissettiklerini, günlük yaflam üzerindeki etkilerini kendi görüfl aç›s› ileyans›tan subjektif de¤erlendirme yöntemleridir (3).

Dispne yan› s›ra, kafleksi, steroid ile indüklenmifl miyopati, anksiyete, depresyon, biliflselfonksiyon azalmas›, uyku bozukluklar›, kardiyak sorunlar, ilaç yan etkileri, periferik vaskü-ler hastal›klar gibi komorbid durumlar da KOAH’da fiziksel dekondisyona neden olabile-cek di¤er faktörlerdir.

FONKS‹YONEL DURUM DE⁄ERLEND‹RMES‹ VE SA⁄LIKLA ‹L‹fiK‹L‹ YAfiAM KAL‹TES‹

Fonksiyonel durum, günlük yaflam aktivitelerini gerçeklefltirebilme performans› olarak de-¤erlendirilmektedir. Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›n›n kifli üzerindeki etkisini de¤er-lendirebilmek için, fonksiyonel de¤erlendirme yapmak gereklidir. Fonksiyonel de¤erlendir-me kapsam› içinde, spirometre ile fizyolojik de¤erlendirme, yürüme mesafesi, psikolojikve sosyal de¤erlendirme yer al›r. Fonksiyonel de¤erlendirme, temel (primer) ya da enstrü-mental (sekonder) olabilir. Günlük yaflam aktiviteleri ise, kiflisel kendine bak›m ve ba¤›m-s›z bir yaflam için gerekli olan günlük ifller olarak tan›mlanmaktad›r. Temel günlük aktivi-teler; yemek yeme, giyinme, kiflsel hijyen, bir yerden bir yere hareket etmeyi kapsar. Buaktiviteler hayat›n temel unsurlar›d›r ve ne yaz›k ki KOAH’l› olgular›n ço¤unda bu aktivi-telerde k›s›tlanma vard›r. Enstrümental günlük yaflam aktiviteleri aras›nda ise; yemek pi-flirme, al›fl verifl yapma, ev ifli, araç kullanma vb. aktiviteler yer almaktad›r. Bu aktivitelerise kiflinin yaflam›nda opsiyoneldir, primer olan aktiviteler çok daha önem tafl›maktad›r.Son y›llarda, KOAH hastal›¤›n›n ciddiyetinin belirlenmesinin spirometrik ölçümden çokfonksiyonel de¤erlendirme ile yap›lmas› önerilmektedir. Pulmoner rehabilitasyon prog-ramlar›n› tamamlayan olgularda, anketlerle ölçülmüfl fonksiyonel de¤erlendirmenin; yafl,FEV1 ve hatta yürüme mesafesine k›yasla üç y›ll›k yaflam süresini belirleyen temel unsuroldu¤u gösterilmifltir (4). Ayn› zamanda, direkt ölçülen ve hastan›n kendisinin cevapland›r-d›¤› aktivite skorlar›, hastaneye yat›fl gereksinimini de belirleyen faktörlerdir.

Fonksiyonel durum ve sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesi ayn› tan›mlar de¤ildir. Fonksiyonel du-rum ve dispne ölçümü, yaflam kalitesi tan›m› içerisinde yer alan bafll›ca ögelerdir. Kronik

fiekil 1. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› ve yaflamkalitesi aras›ndaki iliflki

Elastik lifhasar›(amfizem)

Dispne

Hava hapsi

Egzersiztolerans›nda

azalma

Hava yoludarl›¤› (kronikbronflit)

Yaflam kalitesinde azalma

Ekspiratuvar hava ak›m› k›s›tlanmas›

376 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Yaflam Kalitesinin De¤erlendirilmesi

Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›, fonksiyonel durum üzerinde çeflitli yollardan ve de¤iflen de-recelerde etkiye sahiptir. Hastan›n günlük aktivitelerini engellemeyen dispneden, günlükprimer aktivitelerini yapamayacak düzeye kadar de¤iflen derecede dispneye kadar kifliningünlük yaflam›n› etkileyebilir. Yaflam kalitesi ölçümleri, KOAH’l› olgularda dispne, yorgun-luk vb. semptomlar›n, fonksiyonel durum ve bunun birey üzerindeki ölçümlerinin toplam›-n›n de¤erlendirilmesinden oluflmaktad›r. Son on y›lda, yaflam kalitesinin öneminin kavran-mas›yla birlikte, yaflam kalitesi de¤erlendirmesinin yap›ld›¤› çal›flmalarda büyük bir art›flgörülmektedir (fiekil 2).

KOAH’DA FONKS‹YONEL DE⁄ERLEND‹RME YÖNTEMLER‹

Dispne, kiflinin günlük aktivite k›s›tlanmas›na neden olan en önemli semptomdur. Kronikobstrüktif akci¤er hastal›¤›n›n tedavisindeki en önemli amaç; dispneyi azaltmakt›r. Bu ne-denle dispnenin de¤erlendirilmesi en önemli basamaklardan birisidir. Subjektif bir de¤er-lendirme gerektirdi¤i için ölçümü zordur. Dispne ölçüm yöntemlerinin uygulamas› kolay,geçerli, güvenilir, bireyler aras› farklar› minimalize eden yöntemler olmas› gereklidir. Spi-rometre gibi fizyolojik ölçümler, dispne derecesini do¤rudan yans›tamad›klar›ndan dispne-nin farkl› flekillerde ölçümü gereklidir. De¤iflik karakteristikler içermekle birlikte, üç gruphalinde de¤erlendirilebilir: 1) Belli bir zaman dilimindeki dispnede olan de¤iflikli¤i de¤er-lendiren standart anketler 2) Hastan›n o andaki dispne derecesini de¤erlendiren enstrü-manlar 3) Dispne bölümünü içeren yaflam kalitesi anketleri. Dispne, k›smen objektif oldu-¤u kabul edilen özel skalalar yard›m›yla de¤erlendirilmektedir. Bu skalalar ile tan›mlanandispne fliddeti hastan›n günlük yaflam aktiviteleri s›ras›nda solunum güçlü¤ü nedeniyle nekadar k›s›tl› oldu¤u konusunda bilgi vermektedir.

Zaman içinde dispneyi de¤erlendiren skalalar:

Medical Research Council Scale (MRCS):Günümüzde genellikle efor s›ras›ndaki dispneyi ta-n›mlamak için kullan›lmaktad›r. Günlük yaflam aktiviteleri s›ras›nda dispneyi sorgular. Uy-gulamas› kolay ve kiflinin kendi taraf›ndan bildirilen yak›nmalar› ile iyi bir korelasyon göste-rir. Genellikle yürürken ortaya ç›kan dispne üzerine yo¤unlaflmaktad›r. Bir tedavi modalite-si sonras› dispnedeki de¤iflikliklerin yorumlanmas› bu skala ile çok kolay de¤ildir. Yenidenrevize edilmifl fleklinde, 0 ile 4 aras›nda de¤iflen toplam befl kategori içermektedir (6).

Baseline Dispne ‹ndeksi (BD‹): ‘Fonksiyonel k›s›tl›l›k, efor kapasitesi ve üretilebileniflin boyutu’ parametrelerini de¤erlendiren üç bölümden oluflmufltur. Zaman içinde her-hangi bir noktadaki dispneyi de¤erlendirir. Hastan›n dispne derecesini 0 ile 4 aras›nda de-¤iflen bir skalada gösterilir.

fiekil 2. Y›llara göre ‘yaflam kalitesi ile ilgiliyay›nlar’ (14)

6000

5000

4000

3000

2000

1000

1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 20050


Transizyon Dispne ‹ndeksi (TD‹): Bir zaman dilimi içinde, tedavi sonras› dispnedeolan de¤ifliklikleri belirlemek için kullan›lan skalad›r.

Güncel dispneyi de¤erlendiren skalalar: Hastan›n o andaki performans durumu-nu özellikle öncesi, o anki ve egzersiz gibi spesifik bir tedavi program› sonras› de¤erlendi-ren skalalard›r. Egzersiz s›ras›nda Borg ve Vizüel Analog Skalas› (VAS) s›k›l›kla kullan›l-maktad›r (7).

Modifiye Borg Skalas› (MBS): Egzersizin dispne üzerindeki etkisini de¤erlendiren 10puanl›k sakaladan oluflur. Bu skalay› kullan›rken hastaya sabit uyar›lar kullan›lmal› ve has-talara iyi tarif edilmelidr. Derecelerine göre dispne fliddetini tan›mlayan 10 parametredenoluflmaktad›r.

Vizüel Analog Skalas› (VAS): 100mm.lik, ‘hiç nefes darl›¤›m yok’ cümlesinden ‘çokfliddetli nefes darl›¤›m var’ cümlesine kadar de¤iflen dispne derecelendirmesini içeren çiz-gisel bir skalad›r. Hastalar bu çizelge üzerinde kendi hissetti¤i nefes darl›¤›n› iflaretler.

Oksijen Tüketim Diyagram (OTD): Vizüel Analog Skalas›na benzer. Dik yerleflimli100 mm. uzunlu¤unda, oksijen gereksinimi göz önüne al›narak de¤iflen fiziksel aktiviteleryer almaktad›r. Hasta kendi dispne fliddetini bu skala üzerinden iflaretler. Bafllang›ç nok-tas› 0, uç noktas› 100 dür ve hastan›n iflaretledi¤i mesafe ölçülür. S›f›r düzeyi nefes darl›-¤›n›n olmad›¤›, 100 de¤eri ise en fazla nefes darl›¤› olan noktay› tan›mlamaktad›r. VASve OTD ölçümü, santimetre olarak da yap›lmaktad›r.

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›’nda; fonksiyonel de¤erlendirme ya da aktivite k›s›tlan-mas›, hasta taraf›ndan cevaplanm›fl anketler veya pedometre ya da akselometreler ile dede¤erlendirilmektedir. Pedometreler ucuz olmas›na karfl›n, duyarl›l›klar› düflük ve ileri KOAH’l›lar›n yavafl hareketlerini alg›lamad›klar› için tam bir de¤erlendirme yapamamak-tad›rlar. ‹leri KOAH’l› olgularda bu fleklide ölçümler içeren yeterli de¤erlendirmeler bulun-mamaktad›r. Ayr›ca üst ekstremite hareketlerini de de¤erlendirememektedirler. Özellikleüç yönde hareketleri de¤erlendiren akselometreler, daha genifl bir yelpazede hareketleride¤erlendirebilir. Geçerli, güvenilir, yürüme ve fiziksel aktiviteler için sabit ölçümler sa¤la-yabilen cihazlard›r. Pulmoner Fonksiyonel Durum Skalas› (Pulmonary Functional StatusScale-PFSS) ve Pulmoner Fonksiyonel Durum ve Dispne Anketi (Pulmonary FunctionalStatus and Dyspnea Questionnaire-PFSDQ) nin k›sa flekli, dispne de¤erlendirmesinde kul-lan›ld›¤› gibi, KOAH’a spesifik fonksiyonel de¤erlendirme anketleri olarak da de¤erlendi-rilmektedir. Bu anketlerde; kendine bak›m, günlük aktiviteler, ev iflleri, yemek haz›rlama,al›fl-verifl, mobilite, transport ve sosyal iliflkiler de¤erlendirilmektedir.

KOAH’DA YAfiAM KAL‹TES‹ ÖLÇÜM YÖNTEMLER‹

Dispnenin detayl› olarak de¤erlendirilmesi ile bu semptomun kiflinin yaflam› ve günlük ak-tiviteleri üzerindeki etkilerini araflt›rmak amac›yla yaflam kalitesi anketleri gelifltirilmifltir. Fiz-yolojik ölçümler, hastal›¤›n kifli üzerindeki etkisini tam olarak yans›tamad›¤› için, kiflinin sa¤-l›¤›, günlük yaflant›s› ve iyilik hali üzerindeki etkileri, do¤rudan hastadan ö¤renilmelidir. Ya-flam kalitesi anketleri, hastan›n kendi hissettiklerini, hastal›¤›n günlük yaflam üzerindeki et-kilerini, kendi görüfl aç›s› ile yans›tan subjektif de¤erlendirme yöntemleridir. Bir çal›flmada,KOAH’l› olgularda, yaflam kalitesini etkileyen en önemli faktörlerin ileri evre hastal›k ve


dispne oldu¤u saptanm›flt›r. ‹lerlemifl hastal›kta, dispne günlük yaflam aktivitelerini belirginolarak azaltmakta, emosyonel ve sosyal fonksiyonlar, kendine bak›m, hareketlilik ve uykuciddi bir flekilde etkilenmektedir. Spirometrik ölçümler, egzersiz kapasitesi ve yaflam kalite-si aras›nda zay›f korelasyon bulunmaktad›r (8). Yafl› ileri KOAH’l› olgularda havayolu obs-trüksiyonunun derecesi ile paralel olarak yaflam kalitesinde azalma, semptomlar›n da yafllailiflkili olarak daha fazla olabilece¤i bildirilmifltir (9). Birçok sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesi an-keti; semptomlar, fiziksel, psikolojik ve sosyal yaflant›y› içeren çok yönlü de¤erlendirme sis-temine sahiptir. ‹deal bir yaflam kalitesi anketi; de¤iflik derecelerde hastal›¤a ait bozuklukolan olgular› birbirinden ay›rabilme ve herhangi bir tedavi ya da bir zaman aral›¤› sonras›ortaya ç›kan küçük farkl›l›klar› ortaya ç›karabilme özelli¤ine sahip olmal›d›r. Özetle, iyi biryaflam kalitesi anketi ‘geçerli’, ‘güvenilir’ ve ‘tekrar edilebilir’ olmal›d›r (10).

Yaflam kalitesi anketleri genel ya da hastal›¤a spesifik olabilir. Genel yaflam kalitesi anket-leri, sa¤l›kl› bireylerde bile kullan›labilir, hastal›¤›n etkisini de¤erlendirmekten uzakt›r. Ge-nel yaflam kalitesi anketleri, de¤iflik sa¤l›k problemlerini genifl bir yelpaze içinde de¤erlen-dirir. Sa¤l›¤› bozan etkenleri, nedenini göz önüne almaks›z›n hastan›n bak›fl aç›s›ndan öl-çer. Sadece olgular bireysel olarak de¤il, de¤iflik hasta gruplar›n› ve programlar› da karfl›-laflt›rabilmektedir. Bu testler geçerli ve güvenilir olmalar›na karfl›n, kronik akci¤er hastal›k-lar› için spesifik de¤ildir. Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda kullan›lan yaflam kalitesianketleri Tablo 1’de özetlenmifltir. Bu anketler:

Medical Outcomes Study Short Form-36 (SF-36): K›sa ancak oldukça kapsam-l›, psikolojik parametrelerin yo¤un olarak de¤erlendirir. Birçok dilde çevirisi yap›ld›¤› içinyayg›n olarak kullan›l›r. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda validasyonu yap›lm›fl ve ge-nel olmas›na ra¤men iyi de¤erlendirme yapabilen bir ankettir. Her yaflta, hastal›k ve teda-vi grubunda, hastal›¤›n etkilerini ve tedavi yaklafl›mlar›n›n yararlar›n› karfl›laflt›rmada kulla-n›lmaktad›r. Ast›m ve KOAH’l› olgularda kullan›lm›flt›r (11).

Sickness Impact Profile (SIP): Oniki ayr› bafll›kl› 136 soru içeren, hastan›n kendi ken-dine uygulayabilece¤i, hareket yetene¤i, vücut bak›m›, emosyonel ve sosyal durum, çal›fl-ma, uyku, yemek yeme ve ev ifllerinin de¤erlendirildi¤i genifl bir ankettir. Toplam puan, 0-100 aras›nda bir skalada de¤erlendirilir. En yüksek puan, en kötü sa¤l›k durumunu ifadeeder. Pulmoner rehabilitasyon programlar›nda nadiren kullan›lmaktad›r. Test sonucu ile el-de edilen skorlar, yürüme mesafesi ile spirometrik ölçümlere göre daha iyi korelasyon gös-termektedir. Bunun nedeni, anketin yürüme ile ilgili birçok soru içeriyor olmas›d›r (3).

Nottingham Health Profile (NHP): Alt› bafll›k halinde toplam 38 sorudan oluflur.Kronik hastal›k de¤erlendirmesinde güvenilir ve de¤erlidir. Ancak, hastal›¤a özgü anket-lerden duyarl›l›¤› düflüktür (12).

Genel yaflam kalitesi anketleri, küçük fakat yaflam kalitesini büyük ölçüde etkileyen de¤i-fliklikleri saptamada yeterli duyarl›l›¤a sahip olmad›klar›ndan, hastal›¤a özgü anketler ge-lifltirilmifltir. Hastal›¤a özgü anketler, özellikle o hastal›¤›n kifli ve yaflam› üzerindeki spesi-fik etkileri de¤erlendirmeye yöneliktir. Bu anketler daha k›sa olmalar›na karfl›n, de¤erlen-dirme yetileri daha fazlad›r. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›na yönelik olan spesifik test-ler; dispne ve yorgunluk derecesini, aktivite k›s›tlanmas›n›, sosyal ve duygusal durum de-¤erlendirmesini yapabilmektedir.


Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ): Dispne, yorgunluk, emos-yonel disfonksiyon ve hastal›kla bafl edebilme bölümlerinden oluflan 20 soruluk bir anket-tir. Emosyonel disfonksiyon bölümü, anksiyete ve irritabiliteyi de¤erlendirmektir. Dispneölçümü her hasta için bireysellefltirilmifltir. Bu ölçümde, hastadan 25 aktivite içinden ken-disi için önemli olan beflini seçmesi istenmektedir. Sonuçlar yedi basamakl› bir skala üze-rinden de¤erlendirilir. Yüksek puanlar sa¤l›k durumunun iyi oldu¤unu ifade eder. Tedavi-ye yan›t› iyi de¤erlendiren bir ankettir. KOAH’da ilaç etkinli¤i ve akci¤er rehabilitasyonun-da kullan›lmaktad›r (13).

The Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ): ‘Semptom, aktivite vegünlük yaflam üzerindeki etkileri’ nden oluflan temel olarak üç bölüm ve 76 soruluk, bellibir zaman aral›¤› sonras› ya da bir tedavi sonras› de¤ifliklikleri iyi de¤erlendirebilen bir an-kettir. Üç bölümün toplam› ile total skor elde edilir. Özellikle KOAH ve ast›mda geçerlili-¤i ve güvenilirli¤i kan›tlanm›flt›r. Dispne tek bafl›na de¤il, di¤er semptomlarla birlikte semp-tom skalas› bölümünde de¤erlendirilmektedir (14).

Tablo 1. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda en s›k kullan›lan sa¤l›kla iliflkili yaflam kalitesi aanketleri

Anketler Uygulanmas› ‹çeri¤indeki De¤erlendirilen

Tamamlama süresi Soru Say›s› Parametreler

GenelNottingham Health Profile Kendisi, 5-10 dk. 38 Enerji, a¤r›, uyku, sosyal

‹zolasyon,emosyonel, mobiliteMedical Outcomes Study Kendisi veya yard›ml› 36 Fiziksel fonksiyon, a¤r›, Short Form 36 (SF-36) 5 dk. Sosyal fonksiyon, mental

Sa¤l›k, enerji, yorgunlukSickness Impact Profile (SIP) Kendisi veya yard›ml› 136 Fiziksel ve psikososyal

20-30 dk. Uyku, istirahat, günlük ifllerKendine bak›m, emosyonel

Hastal›¤a Özgü AnketlerChronic Respiratory Questionnaire Yard›ml›, 15-25 dk. 20 Dispne, yorgunluk(CRQ) Emosyonel fonksiyonPulmonary Functional Status and Kendisi, 15dk. 164 Fonksiyonel durum, dispneDyspnea Questionnaire (PFSDQ) Kendine bak›m, mobilite,

Sosyal yaflant›Pulmonary Function Status Scale Kendisi, 15-20 dk. 53 Günlük aktiviteler(PFSS) Sosyal fonksiyon

Psikososyal fonksiyonSt. George’s Respiratory Kendisi veya yard›ml› 76 Semptom, aktiviteQuestionnaire (SGRQ) 10 dk. Hastal›¤›n etkisiSeattle Obstructive Lung Disease Kendi kendine, 5-10 dk. 29 Fiziksel/emosyonel fonksiyonQuestionnaire (SOQL) Tedavi etkisi, bafledebilmeAirways Questionnaire (AQ) Kendi kendine, 2 dk. 20 Aktivite,semptom, emosyonel

Fonksiyon, çevresel etkiShortness of Breath Kendisi, yard›ml› 24 Dispne, günlük aktivitelerQuestionnaire(SBQ) 10-15 dk.


Airways Questionnaire (AQ): Yaflam kalitesi anketlerinin klinik pratikte daha kolayuygulanabilmesi ve yayg›nlaflt›r›labilmesi amac›yla daha az zaman alan anketler üzerindeyo¤unlafl›lm›flt›r. SGRQ anketinin skorlamas› uzun zaman ald›¤› için, daha basit bir anketuygulamas› kolay bir anket oluflturulmufl, iki versiyonunun ast›m ve KOAH’da kullan›lma-s› önerilmifltir (15).

Shortness of Breath Questionnaire (SBQ): Hastan›n kendi kendine uygulad›¤› 21günlük aktivitedeki dispne derecesini 6 puanl›k bir skala üzerinde de¤erlendiren bir ankettir.

Dyspnea Measurement Questionnaire (DMQ): Bu anket, dispnenin çok yönlüde¤erlendirilemesine olanak sa¤layan ve yeni gelifltirilmifl, dispneyi çok yönlü de¤erlendi-rebilme yetene¤ine sahip bir ankettir. Özellikle anksiyetesi olan KOAH’l› olgularda ve ank-siyeteye yönelik olarak rehabilitasyon programlar› dahilinde uygulanan tedavilerde dispne-yi ve bununla ilintili olan anksiyeteyi daha detayl› bir flekilde de¤erlendirmektedir (16). Kro-nik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda en s›k kullan›lan yaflam kalitesi anketleri Tablo 1’deözetlenmifltir.

YAfiAM KAL‹TES‹, MORTAL‹TE VE ATAKLAR

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda yaflam kalitesinin de¤erlendirmesinin bir di¤erönemli amac› da, yaflam süresini belirleyebilmektir. Bir çal›flmada, hastal›¤›n ciddiyetini be-lirleyen di¤er parametrelerden ba¤›ms›z olarak, yaflam kalitesinin yaflam süresi ile direktiliflkili oldu¤u, hatta SGRQ anketindeki her dört puan art›fl›n›n mortalite riskinde % 5.1’likbir art›fla neden olabilece¤i bildirilmifltir (17). Genifl bir KOAH kohort çal›flmas›nda, bir y›l-dan fazla süreli bir izlemde fiziksel fonksiyonu az olan olgularda ölüm oran›n›n 6.8 kat da-ha fazla oldu¤u gözlemlenmifltir (18). Yaflam kalitesi ve ataklar aras›ndaki s›k› iliflki de da-ha önce tan›mlanm›flt›r. ISOLDE çal›flmas›n›n verilerinden yap›lan analizde, s›k atak geçi-ren olgularda baflka parametrelerden ba¤›ms›z olarak daha kötü yaflam kalitesi skorlar› el-de edilmifl ve yaflam kalitesinde daha h›zl› bir düflme oldu¤u saptanm›flt›r (19).

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ER HASTALI⁄INDA YAfiAM KAL‹TES‹N‹ ‹Y‹LEfiT‹REN YAKLAfiIMLAR

Pulmoner Rehabilitasyon

Pulmoner rehabilitasyonun amac›, kiflinin günlük yaflam aktivitelerini maksimal düzeye ç›-karabilmektir. Hastal›k ilerledikçe artan dispne günlük yaflam aktivitelerinin k›s›tlanmas›-na, sosyal izolasyona ve depresyona neden olmaktad›r. Bugün için, hastal›¤›n bu olumsuzetkilerini ortadan kald›ran yaklafl›m›n pulmoner rehabilitasyon oldu¤u art›k kesin olarak bi-linmektedir. Yap›lan birçok çal›flmada, pulmoner rehabilitasyonun kiflinin günlük yaflam›-n› iyilefltirdi¤i klinik olarak ve yaflam kalitesi anketleri ile gösterilmifltir (20).

Hastal›¤a spesifik kendi kendine tedavi program›

Pulmoner rehabilitasyon içeri¤inde, evde bak›m ve tedavi programlar› da yer alabilmekte-dir. Kendi kendine bak›m e¤itimi ile fiziksel aktivitede iyileflme sa¤lanabilmifltir (21).

‹laç tedavisi

K›sa etkili beta 2 agonist kullan›m› ile solunum fonksiyonlar›nda minimal de¤ifliklik olmak-


la birlikte semptomlarda anlaml› düzeyde iyileflmeler bildirilmifltir. Setsini ve arkadafllar›n›nyapt›¤› 13 kontrollü çal›flmay› içeren bir analizde, plasebo ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda, k›sa etki-li beta 2 agonistlerin günlük dispne skorlar›nda azalmaya neden oldu¤u gösterilmifltir(22).Uzun etkili beta 2 agonistler ile; semptomlarda azalma, yaflam kalitesinde art›fl, solu-num fonksiyon testlerinde de iyileflme saptanm›flt›r. K›sa ve özellikle uzun etkili antikoli-nerjiklerin kullan›m› ile dispnede azalma, atak say›s›nda azalma, yaflam kalitesinde belirginart›fllar rapor edilmifltir (23,24). ISOLDE çal›flmas›ndan sonra di¤er inhale steroid çal›flma-lar›nda da, yaflam kalitesinde iyileflme oldu¤u gösterilmifltir (25,26). Kombinasyon tedavi-lerinde yaflam kalitesi yan› s›ra semptomlar ve solunum fonksiyonlar›nda da daha fazla iyi-leflme sa¤lanm›flt›r (27). Son y›llarda opioidlerin, ileri KOAH’l› olgularda nefes darl›¤›n›azaltt›¤› ve böylece yaflam kalitesinde iyileflmeyi sa¤lad›¤›n› gösteren çal›flmalar yap›lm›fl-t›r. Ancak kognitif, psikomotor ve gastrointestinal yan etkiler gözard› edilmemelidir (28).

Ambulatuvar Oksijen

Oksijen yürüme mesafesi ve egzersize dayan›kl›l›¤› art›rd›¤› halde, istirahat halinde oksije-ne ihtiyac› olmayan olgularda sürekli oksijen tedavisi önerilmemektedir. Günümüzde, eg-zersizde dispneyi azaltmak amac›yla s›n›rl› oksijen kullan›m› önerilmektedir (29).

Sonuç olarak; yaflam kalitesi sonuçlar›n›n; hastal›¤›n prognozu, sa¤kal›m, tedavi planlan-mas› ve sonuçlar›n›n de¤erlendirilmesi, maliyet analizinin yap›lmas›, pulmoner rehabilitas-yon programlar›n›n planlanmas› aç›s›ndan di¤er de¤erlendirme yöntemlerine göre çok da-ha de¤erli oldu¤u görülmüfltür. Yaflam kalitesi de¤erlendirilmesi konusunda gelecekte ya-p›lmas› gerekenler: bugün kullan›lan anketlerin rafine edilmesi ve basitlefltirilmesi, bilgisa-yar ortam›nda kullan›labilecek ve daha kolay uygulanabilecek hale getirilmesi, skorlamasistemlerinin kolaylaflt›r›lmas›d›r. Bu koflullar sa¤land›¤›nda klinik pratikte çok daha yayg›nolarak kullan›labilecektir. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›, tüm dünyada giderek artanbir hastal›kt›r. Yeni tedavi alternatiflerinin oluflturulabilmesi için, hastal›¤›n etkilerinin çokiyi bilinmesi ve de¤erlendirilmesi gerekmektedir. Bunun için yaflam kalitesi de¤erlendirme-sinin önemi de giderek artmaktad›r.

Kaynaklar1. Pauwels RA. National and interventional guidelines for COPD. The need for evidence. Chest 2000;

117:20-2. 2. Antonio A. Clinical course of chronic obstructive pulmonary disease: Review of the therapeutic in-

terventions. AJRCCM 2006; 119:46-53.3. Atasever A, Erdinç E. KOAH’da yaflam kalitesinin de¤erlendirilmesi. Toraks Dergisi 2003; 51:446-55. 4. Bowen JB, Votto JJ, Thrall RS, et al. Functional status and survival following pulmonary rehabilita-

tion. Chest 2000; 118:697-703. 5. Özalevli S, Uçan ES. Farkl› dispne skalalar›n›n kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda karfl›laflt›r›lmas›.

Toraks Dergisi 2004; 5:90-4. 6. American Thoracic Society. Dyspnea: mechanisms, assessment and management: a consensus sta-

tement. Am J Respir Crit Care Med.1999; 159:321-40.7. Meek PM, Lareau SC. Critical outcomes in pulmonary rehabilitation: assessment and evaluation of

dyspnea and fatigue. J Rehabil Res Dev. 2003; 40:13-24. 8. Atasever A, Baflo¤lu ÖK, Bacako¤lu F. Stabil kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› olgular›nda yaflam

kalitesini etkileyen faktörler. Toraks Dergisi 2005; 6:25-30. 9. Peruzza S, Sergi G, Vianello A, et al. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in elderly sub-

jects:impact on functional status and quality of life. Respir Med 2003; 97:612-7.


10. Jones PW, Kaplan RM. Methodological issues in evaluating measures of health as outcomes forCOPD. Eur Respir J Suppl 2003; 41:13-8.

11. Soyyi¤it fi, Erk M, Güler N, K›l›nç G. Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›nda yaflam kalitesinin belir-lenmesinde SF-36 sa¤l›k taramas›n›n de¤eri. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2206;54(3):259-266.

12. Tsukino M, Nishimura K, Ikeda A, et al. Physiologic factors that determine the health related qualityof life in patients with COPD. Chest 1996; 110:896-903.

13. Andrew LR. Impact of chronic obstructive pulmonary disease on quality of life:The role of dyspnea.Am J Med 2006; 119:12-20.

14. Kaplan RM, Ries AL. Quality of life as an outcome measure in pulmonary diseases. J CardiopulmRehabil. 2005; 26:321-31.

15. Hajiro T, Nishimura K, Jones PW, et al. A novel, short, and simple questionnaire to measure health-related quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit CareMed. 1999; 159:1874-8.

16. Migliore NA, Whiteson J, Demetis S, Rey M. A new functional status outcome measure oy dyspne-a and anxiety for adults. The Dyspnea measurement questionnaire. J Cardiopulm Rehabil. 2006;26:395-404.

17. Domingo-Salvany A, Lamarca R, Ferrer M, et al. Health-related quality of life and mortality in malepatients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Crit Care Med 2002;166: 680-685.

18. Fan VS, Curtis JR, Tu SP, et al. Ambulatory Care Quality Improvement Project. Using quality of li-fe to predict hospitalization and mortality in patients with obstructive lung diseases. Chest 2002;122:429-36.

19. Spencer S, Calverly PM, Burge PS, Jones PW. Impact of preventing exacerbations on deteriorationof health status in COPD. Eur Respir J 2004; 23:698-702.

20. Lacasse Y, Brosseau L, Milne S, et al. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonarydisease. Cochrane Database Syst Rev 2002; CD003793.

21. Monninkhof EM, van der Valk PD, van der Palen J, et al. Self-management education for chronicobstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD002990.

22. Setsini P, Renzoni E, Robinson S, et al. Short acting beta 2 agonists for stable chronic obstructivepulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002; CD001495.

23. Wadgo M, Lofdahi CG, Larsson K, et al. Effects of formoterol and ipratropium bromide in COPD.a 3-month placebo-controlled study. Eur Respir J 2002; 20:1138-46.

24. Donohue JF, van Noord JA, Bateman ED, et al. A 6-month, placebo-controlled study comparinglung function and health status changes in COPD patients with tiotropium or salmeterol. Chest2002; 122:47-55.

25. van der Valk, Monnikhof E, van der Palen J, et al. Effect of discontinuation of inhaled corticostero-ids in patients with chronic obstructive pulmonary disease: the COPE study. Am J Respir Crit CareMed 2002; 166:1358-63.

26. Thompson WH, Carvalho P, Souza JP, et al. Controlled trial of inhaled fluticasone propionate inmoderate to severe COPD. Lung 2002; 180:191-201.

27. Calverly P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chro-nic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:449-56.

28. Poole PJ, Veale AG, Black PN. The effect of sustained-release morphine on breathlessness and qua-lity of life in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1877-80.

29. Eaton T, Garrett JE, Young P, et al. Ambulatory oxygen improves quality of life of COPD patients:a randomized controlled study. Eur Respir J 200; 20:306-12.

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) hava yolu k›s›tlanmas› ile karakterize ve tamolarak geri dönüflümlü olmayan, önlenebilir ve tedavi edilebilir bir hastal›kd›r. Hava yoluk›s›tlanmas› genellikle ilerleyicidir ve akci¤erlerin, baflta sigara olmak üzere zararl› par-tiküllere veya gazlara karfl› anormal bir inflamatuar yan›t› ile iliflkilidir. KOAH, akci¤erlerietkilemesine ra¤men, önemli sistemik sonuçlar da do¤urur (1).

KOAH’a özgü patolojik de¤ifliklikler akci¤erlerin dört farkl› bölümünde (büyük hava yol-lar›, küçük hava yollar›, akci¤er parankimi, akci¤er damarlar›) gerçekleflmekte ve her has-tada bu de¤ifliklikler farkl› boyutlarda olmaktad›r. Dolafl›mda TNF-α ve IL-8 gibi proinfla-matuar sitokin düzeylerinin artmas› kilo kayb›, periferik kas metabolizmas›nda de¤ifliklik-ler, kardiyovasküler bozukluklar gibi bir çok organda sistemik hastal›k belirtilerinin ortayaç›kmas›na ve sonuçta hastan›n yata¤a ba¤›ml› hale gelerek sa¤l›kla ilgili yaflam kalitesininbozulmas›na neden olmaktad›r (2).

KOAH’da sa¤alt›m›n amac› semptomlar›n giderilmesi, egzersiz tolerans›n›n artt›r›lmas›,alevlenmelerin önlenmesi ve tedavi edilmesi, sa¤l›k durumunun düzeltilmesi, mortaliteninazalt›lmas› ve hastal›k progresyonunun önlenmesidir. Fakat sa¤alt›m plan› yaflam kalitesinde-ki de¤ifliklikler mi, semptomlar m›, yoksa spirometri ölçümlerine göre mi planlanmal›d›r?Hastay› daha iyi de¤erlendirebilecek yeni de¤erlendirme ölçütleri neler olabilir?

KOAH, hava ak›m› s›n›rl›l›¤›n› ve inflamasyonu, mukosiliyer fonksiyon bozuklu¤unu, havayollar›nda yap›sal de¤ifliklikleri ve akci¤er d›fl› sistemik etkileri içeren çeflitli patolojikde¤iflikliklerle karakterize oldu¤una göre her olguda klinik tablo, birlikte bulunanhastal›klar, altta yatan akci¤er patolojileri, hastal›¤›n fliddeti ve hastal›¤›n ilerleme h›z›farkl›d›r. ‹lgili patolojik mekanizmalar›n farkl› düzeylerde olmas› nedeniyle, tek bir ölçümile do¤ru bir flekilde KOAH'›n fliddetini belirleyebilmek, prognozunu öngörebilmek vetedavinin etkinli¤ini de¤erlendirebilmek; böylece hastal›¤›n tüm boyutlar›n› ölçebilmekmümkün görünmemektedir. Yine de geleneksel olarak, KOAH’da yaln›zca patofizyolojiksüreçlerden baz›lar›yla ilgisi bulunan birinci saniyedeki zorlu ekspirasyon hacmi (FEV1)üzerindeki etkilere göre karar verilmektedir (3).

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA ‹ZLEM KR‹TERLER‹

Mehmet POLATLI

383

Oysa, spirometrik inceleme hastal›¤›n akci¤er d›fl›nda kalan sistemik etkileri konusundayeterli bilgi vermemektedir. Tek bir belirteç ile hastal›¤›n yönetimi basit ve uygun biryaklafl›m gibi görünmekle birlikte, KOAH gibi karmafl›k ve çok bileflenli bir bozukluk içinuygun olmayabilir. Özellikle inflamatuvar süreçler, yap›sal de¤ifliklikler ve sistemik etkilerile ilgili belirteçler, FEV1’i tamamlay›c› bilgi verebilir. KOAH ilerleyici bir bozuklukoldu¤una göre, hastal›¤›n ilerleyen evreleri daha iyi tan›mlanabilir (4).

Hastal›¤›n etkisini tan›mlarken “sonuçlar” ve “belirteçler” terimleri kullan›lmaktad›r. Kliniksonuç, KOAH’a ba¤l› geliflen semptomlar, kilo kayb›, egzersiz intolerans›, alevlenmeler,sa¤l›k kaynaklar›n›n kullan›m›, mortalite gibi hastal›¤›n yaratt›¤› etkilerdir. Belirteç ise birya da daha fazla klinik sonuç ile iliflkili oldu¤u bilinen ölçümdür. ‹deal bir belirteç içinolmas› istenen bafll›ca özellikler Tablo 1’de verilmifltir (5).

KOAH’da tüm bu özellikleri tafl›yan bir belirtecin olmas› en ideali olmakla birlikte,kullan›c›lar aç›s›ndan bak›ld›¤›nda baz› özellikleri kullan›c› taraf›ndan daha önceliklidir.Örne¤in birinci basamak sa¤l›k kurumlar›nda ölçütün basitli¤i, net yorumu ve uzman bilgi-sine ihtiyaç göstermemesi birinci plandad›r. Araflt›rmac›lar veya uzman hekimler aç›s›ndanbak›ld›¤›nda belirtecin KOAH konusunda bilgilerini ve anlay›fllar›n› gelifltirme potansiyelidaha önemli olacakt›r. Ödeyen kurumlar aç›s›ndan bak›ld›¤›nda maliyet-etkin ve net sonuçifade etmesi beklenirken, hasta taraf›ndan bak›ld›¤›nda netlik ve basitlik ön plandad›r.

"Belirteç" terimi birkaç ba¤lamda kullan›lmaktad›r (5).

Tan›sal anlamda, KOAH’›n varl›¤›n› veya yoklu¤unu tan›mlamak için (örne¤in,α1-antitripsin seviyesi veya FEV1 gibi) bir eflik de¤er kullan›lmaktad›r.

Tablo 1. ‹deal belirteçte olmas› gereken bafll›ca özellikler (4,5) Ölçüt

1- Altta yatan hastal›k mekanizmalar› ve/veya iyilik hali ile s›k› iliflkili olmas› (geçerlilik); 2- Klinik olarak önemli farkl›l›klar› tespit edebilmesi (duyarl›l›k) 3- Efllik eden hastal›klar ya da di¤er faktörlere iliflkin kar›fl›kl›k yaratan etkilerin olmamas› (Özgüllük); 4- Hastalar aras›nda fliddet farklar›n› ay›rt edebilmesi (Ay›rt etme becerisi); 5- Farkl› koflullarda tutarl›l›k göstermesi (Güvenilirlik); 6- Hastalardaki de¤iflmelere duyarl› olmas› (De¤erlendirme yetene¤i); 7- Ölçümlerin sabit koflullarda de¤iflmemesi (Tekrarlanabilirlik); 8- Klinik sonuçlar› öngörebilmesi (Öngörme becerisi); 9- Rutin ya da araflt›rmalarda uygulanabilir olmas› (Basit); 10- Belirteç ile elde edilen ölçümlerin (örne¤in anket puanlar›) yorumlanabilir sonuçlara dönüflebilmesi; 11- Kabul edilebilir maliyeti olmas› (Maliyet etkinlik).

Tablo 2. MRC dispne ölçe¤i

0: A¤›r egzersizler d›fl›nda nefes darl›¤› ile ilgili bir sorun yok.1: H›zl› hareketle veya hafif bir yokuflu ç›karken nefes darl›¤›n›n olmas›.2: Yafl›tlar› ile birlikte yürürken nefes darl›¤› nedeniyle yavafllamak veya düz yolda normalad›mlarla yürürken nefes darl›¤› nedeniyle durmak zorunda kalmas›.3: Düz yolda yaklafl›k 100 m veya birkaç dakika yürüyünce nefes darl›¤› nedeniyle durmas›.4: Evden ayr›lamayacak kadar nefes darl›¤›n›n olmas› veya giyinip soyunurken nefes darl›¤›n›n olmas›d›r.

384 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda ‹zlem Kriterleri

Hastal›k fliddeti belirteci olarak önceden tan›mlanm›fl aral›klarda s›n›fland›rarakhastal›¤›n fliddet düzeyini tan›mlayabilir (örn. FEV›, vücut kitle indeksi). Hastal›¤›n seyrinide¤erlendirmek için hastal›k ilerleme belirteci olarak kullan›lmaktad›r. (Örn. FEV1

azalma oran› veya sa¤l›k durumu puan›nda azalma oran›, hipoksi varl›¤› veya yoklu¤u, pul-moner hipertansiyon varl›¤› veya ya¤s›z vücut kitlesi kayb›)

Tedavi etkisi belirteci olarak tedaviye ba¤l› dispne skoru, ya¤s›z vücut kitlesi, egzersizkapasitesi, sa¤l›k durumu, FEV› gibi belirteçlerdeki de¤iflimler de¤erlendirilmektedir. Klinikçal›flmalarda bu belirteçler genellikle 'sonuç de¤iflkenleri' olarak ifade edilmektedir (5).

FONKS‹YONEL DE⁄ERLEND‹RME ÖLÇÜTLER‹

Semptomlar ve fizik muayene bulgular› hastal›k düzeyini belirlemedi¤inden hasta dispnetan›mlamasa bile öksürük, balgam yak›nmalar› ile baflvuran risk faktörlerine sahip (tütünba¤›ml›l›¤›, mesleki toz ve duman karfl›laflmas›,vb) herhangi bir hastada objektifde¤erlendirme amac›yla akci¤er fonksiyon testleri yap›lmal›d›r. Spirometri havayoluobstrüksiyonunu belirlemede basit, standart, tekrar edilebilir bir yöntemdir.Bronkodilatatör sonras› FEV1 ve FEV1/FVC, KOAH'›n tan›s›nda ve fliddetininde¤erlendirilmesinde kullan›lan esas belirteçlerdir (3). Akci¤er fonksiyonu testlerindenKOAH tan›s›n›n ve fliddetinin de¤erlendirilmesi d›fl›nda semptomlar, yaflam kalitesi, egz-ersiz tolerans›, sa¤l›k hizmetlerinin kullan›m› ve mortalite gibi klinik sonuçlar için de yarar-lan›lmaktad›r (6).

Fletcher ve arkadafllar› 35 yafl›ndan sonra sigara içmeyenlerin FEV› de¤erlerinde her y›lortalama 30 mL’lik azalma oldu¤unu göstermifllerdir. Duyarl› sigara içicilerde FEV›’dekiy›ll›k kay›p 150 mL’ye kadar ç›kmaktad›r (7). FEV›’deki düflüfl h›z›n› de¤erlendirmek için,en az 3 y›l süresince y›ll›k ölçümlerin yap›lmas› uygun olur. Bronkodilatatör sonras› FEV›,bronkodilatatör öncesi ölçümlere göre tekrarlanabilirli¤i daha fazla oldu¤undan izlemçal›flmalar›nda, ilerlemeyi de¤erlendirmek için tercih edilmektedir (8). Obstrüktif havayoluhastal›klar›nda FEV›/FVC’nin de uzun dönem takiplerde kullan›labilece¤i ileri sürülmüfltür.Buradaki esas, FEV›’den farkl› olarak, FEV›/FVC’nin yafl, boy, cins, akci¤er volümü gibide¤iflkenlerden etkilenmeyece¤i varsay›m› olmakla birlikte bu oran›n da, yafltan ba¤›ms›zolmad›¤› ortaya konmufltur (9).

Bir çok çal›flmada, FEV1’in mortalite ve sa¤l›k durumu ile korele oldu¤u gösterilmifl olmak-la birlikte bu korelasyonlar zay›ft›r ve FEV1 beklenen seviyenin < % 50 de¤erine düflünc-eye kadar mortalitede belirgin yükselme bafllamamaktad›r. Ayr›ca, beklenen FEV›

yüzdesinin çok düflük seviyelere kadar azald›¤› hastalarda, bu ölçütün çok az tahmin de¤eribulunmaktad›r (4,10).

FEV1’in yetersiz kald›¤› di¤er bir durum solunum rehabilitasyonudur. Bronkodilatasyon d›fl›mekanizmalarla etki gösteren solunum rehabilitasyonu, FEV›’den ba¤›ms›z flekilde etkiliolabilmektedir (11). Solunum rehabilitasyonu ile dispnenin, dispneye ba¤l› günlükaktivitelerin, egzersiz tolerans›n›n, hastal›¤a özgül veya genel sa¤l›kla ilgili yaflamkalitesinin düzeldi¤i, komplikasyonlar›n ve alevlenmelerin azald›¤›, mortalite ve hastal›¤›nseyrinde olumlu etkilerinin oldu¤u bir çok çal›flmada gösterilmifltir. KOAH’da görülen egz-

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda ‹zlem Kriterleri 385

ersiz intolerans›nda iskelet kas› fonksiyon bozuklu¤unun önemli oldu¤una iliflkin çal›flmalarvard›r. Bu bulgu rehabilitasyon programlar›n›n yeniden gözden geçirilmesi aç›s›ndanönemlidir. Bu nedenle iskelet kas› fonksiyon bozuklu¤unun mekanizmalar›, sonuçlar›,klinik tan›s› için kullan›lacak belirteçler önem kazanmaktad›r (12).

Tedavi öncesi ve sonras›nda seri spirometrik ölçümlerden yararlan›larak, FEV›’dekide¤iflim ve/veya FEV› e¤risi alt›nda kalan alan ölçümü günümüzde bronkodilatatörilaçlar›n etkisinin belirlenebilmesi için baflvurulan yöntemlerdir. FEV› için farkl› zamandayap›lan ölçümlerde ortalama 160 mL de¤iflim gözlenebilmektedir. Di¤er yandan, kliniketki için minimal de¤iflimin ne olmas› konusunda ise ortak bir uzlafl› oluflmam›flt›r. ÜstelikKOAH’›n a¤›rl›¤›na göre elde edilen yan›t›n etkisi de farkl› olacakt›r. Örne¤in FEV› de¤eri3.0L olan bir kifli için FEV›’deki 200ml de¤iflikli¤in klinik etkisi, FEV› de¤eri 700ml olanbir hastadakinden çok farkl›d›r (4). Bronkodilatatör reversibilite testleri bronkomotortonusun derecesine ba¤l› olarak de¤iflkenlik gösterebilir. K›lavuzlar›n büyük bir bölümündede¤iflikliklerin 200mL’yi aflmas› durumunda, anlaml› olarak düflünülmeleri gerekti¤itavsiye edilmektedir. FEV›’deki bu mutlak de¤iflimin yan› s›ra bafllang›ca göre % 12’likde¤iflim yüzdesi GOLD rehberinde anlaml› olarak kabul edilmifltir.

KOAH’da hava ak›m› k›s›tl›l›¤› nedeniyle, ekspiryum süresi uzar ve bu durumda düflükak›m h›zlar›nda bile olsa iyi motive edilen durumlarda hasta 20 saniye veya daha uzunsürelerle üflemeye devam eder. Bu durum FVC düzeyini etkileyece¤inden, son y›llardaekspiryum süresini standardize etmek amac›yla, FEV6, FVC yerine kullan›labilir bir para-metre olarak ileri sürülmektedir (13). Di¤er taraftan, KOAH’l›larda dispnenin temelmekanizmalar›ndan biri hiperinflasyon oldu¤una göre bronkodilatatör yan›t›de¤erlendirmede hiperinflasyondaki de¤iflikli¤in ortaya konmas› daha anlaml› görünmek-tedir. Özellikle ekspirasyon süresinin k›sald›¤› ve solunumun yüzeyelleflti¤i olgularda hiper-inflasyon artar. Sa¤l›kl› bir kiflide efor s›ras›nda ekspiryum sonu akci¤er volümü azal›r veinspiratuar kapasite ile birlikte tidal volümde art›fl meydana gelir. KOAH’l›larda ise zatenartm›fl olan ekspiryum sonu akci¤er volümü, efor s›ras›nda daha da artar ve tidal volümdehafif art›fl, inspiratuar kapasitede ise azalma meydana gelir. Hiperinflasyonun göstergesiolarak residüel volüm (RV) veya fonksiyonel residüel kapasite (FRC)’nin ölçülebilmesi içinvücut pletismografisi veya gaz dilüsyon yöntemlerine ihtiyaç varken, inspiratuar kapasitespirometrik olarak da ölçülebilir (14).

‹nspiratuar kapasitede 0.3 L art›fl›n dispne skorlar› ve egzersiz tolerans› ile iliflkili oldu¤ubildirilmifl olmakla birlikte, bu bulgunun ek çal›flmalarla desteklenmesi gerekmektedir (15).

Maksimal hava h›zlar›n› etkileyen en önemli faktörlerden biri havayolu direncidir.Havayolu direnci (Raw) havayollar›nda her bir ak›ma karfl› oluflan bas›nç fark›d›r. Havayoludirencinin resiproku olan havayolu iletimi (Gaw) ise her bir birim bas›nç azalmas›na karfl›l›kgelen ak›md›r. Direnç volümle ters orant›l› oldu¤undan, akci¤er volümünün etkisini azalt-mak için Raw volüm ile çarp›larak spesifik havayolu direnci (sRaw) hesaplan›r.Bronkodilatatör yan›t› de¤erlendirmede kullan›lan spesifik havayolu iletimi ve spesifikhavayolu direnci testlerinin ise spirometriye k›yasla daha üstün oldu¤una iliflkin net bilgiler


yoktur. Spirometri yap›l›rken ak›m volüm e¤risinden elde edilen tepe ak›m h›z› (PEFR),maksimal ekspirasyon ortas› ak›m h›z› (FEF25-75) ölçümleri ise daha az tekrarlanabilir özel-liktedir (5).

Maksimum ekspiratuar a¤›z içi bas›nc› (MEP) KOAH ileri evreye ulafl›ncaya kadar genel-likle normaldir ancak maksimum inspiratuar bas›nçlar (MIP) hiperinflasyon nedeniyleazal›r. Karbonmonoksit difüzyon kapasitesi (DLCO) alveollerin y›k›m› ve alveoler yata¤›nkayb› nedeniyle amfizem fliddetine paralel olarak azal›r. Ancak bu ölçüm hafif amfizemliolgularda duyarl› de¤ildir. DLCO de¤erleri sigara içenlerde içmeyenlere göre dahadüflüktür. Bu durum benzer amfizem düzeyine sahip olmayan sigara içen gençler için degeçerlidir (16).

Statik akci¤er volümleri, DLCO ve arteriyel kan gazlar› gibi ek akci¤er fonksiyon ölçüm-leri daha çok hastal›¤›n fliddetini de¤erlendirmede (fliddetli KOAH, alevlenmeler) veakci¤er volüm azalt›c› cerrahi gibi özgül tedavilere yan›t› öngörüde yararl› olabilirler (17).

Arter kan gazlar› akci¤erde gaz de¤iflimi ve atak fliddetini de¤erlendirmede yard›mc›d›r.Özellikle arteryel hipoksemi ve daha önemlisi hiperkapni durumu KOAH’da kötü prognozaç›s›ndan uyar›c› olmal›d›r (18,19).

SEMPTOMAT‹K DE⁄ERLEND‹RME ÖLÇÜTLER‹

KOAH’da semptomlar, alevlenmeler ve sa¤l›¤a ba¤l› yaflam kalitesi gibi hasta merkezliklinik sonuçlar›n (ve bunlarla iliflkili belirteçlerin) ölçümü son y›llarda önem kazanm›flt›r.Dispne, öksürük, balgam ve yorgunluk gibi s›k görülen semptomlar düflkünlük, normalgünlük aktivitelerin k›s›tlanmas›, duygusal ve sosyal bozukluklar gibi di¤er önemli kliniksonuçlara anlaml› düzeyde katk›da bulunmaktad›r. Her hastadaki etkisi farkl› olsa da,semptomlar yaflam kalitesini bozmaktad›r (5). Oksijen ve grip afl›s› yap›lmas› d›fl›nda, fluanki tedavi stratejileri bütün olarak sa¤ kal›m› art›rmada verimli olmad›¤› için, dispneningiderilmesi tedavide önemli bir sonuç haline gelmifltir (20).

Semptomlar›n dereceleri ile tek bafl›na FEV1 ile ölçülen hastal›¤›n fliddeti aras›nda önemlifarkl›l›klar vard›r (21). ATS s›n›flamas›na göre KOAH evre II ve III olan olgularda, ‹ngilizT›bbi Araflt›rma Konseyi (MRC- Medical Research Council) dispne ölçe¤i ile, St Georgesolunum anketiyle (SGRQ) belirlenen sa¤l›¤a ba¤l› yaflam kalitesi aras›nda anlaml› bir iliflkisaptan›rken, FEV1 ile bu iliflki daha zay›f bulunmufltur (22).

Mortalite aç›s›ndan bak›ld›¤›nda da, dispne fliddetine dayanan KOAH evrelemesi beklenenFEV› yüzdesine göre yap›lan evrelemeden daha anlaml› bulunmufltur (21). Dispneninde¤erlendirilmesinde en kolay ve çabuk uygulanabilecek testler ‹ngiliz T›bbi Araflt›rma Konseyi(MRC) Dispne ölçe¤i ve Borg CR-10 (Borg clinical rating for dyspnea) ölçekleridir (23,24).

MRC ile dispne evrelendirildi¤inde hafiften a¤›ra do¤ru (0-4) aras›nda grupland›r›l›r. (Tablo2) Borg ölçe¤inde ise 0-10 ve üzeri fleklinde de¤iflen bir ölçek gelifltirilmifltir. (Tablo 3).

Hastalara uygulanan tedavi giriflimlerinde de MRC veya Borg dispne ölçeklerininde¤erlendirilmesi tedavi etkinli¤ini belirlemede yard›mc›d›r. UCSD (University of


California San Diego) ölçe¤i de akci¤er hacim azalt›c› cerrahi etkisini ortaya koymak içingelifltirilmifltir ve tedaviye ba¤l› de¤ifliklikleri gösterebilir (25).

Di¤er dispne ölçeklerinden Bazal Dispne ‹ndeksi (Baseline Dyspnea Index-BDI) tek birdurum için de¤erlendirme sa¤larken, De¤iflim Dispne ‹ndeksi (Transitional Dyspnea Index-TD‹) belli bir süre içindeki dispne de¤iflimini ortaya koymaktad›r. BD‹ de¤erlendirmesi 0-12aras›nda, TDI ise -9 ile +9 aras›nda de¤iflir ve her bir ünite de¤iflim anlaml› kabul edilir (24).

St George Solunum Anketi (St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) ve KronikSolunum Anketi (Chronic Respiratory Questionnaire, CRQ) içeri¤inde de dispne ile ilgilisorular vard›r (26).

Dispne KOAH’l› hastalar›n temelde çözüm arad›klar› semptom olmakla birlikte, öksürükve balgam yak›nmalar› da s›kt›r ancak hasta taraf›ndan ço¤u kez önemsenmez. Yeflil ren-kli balgam ç›karma mukoid balgama göre daha yüksek olas›l›kla KOAH’daki bakteriyelenfeksiyonun varl›¤›n› göstermesi nedeniyle balgam›n rengi de bir belirteç örne¤idir (27).

SGRQ öksürük ve balgam durumunu sorgularken, kronik solunum anketi (CRQ) hastala-r›n bu yak›nmalar› ile ilgili soru içermemektedir. Son y›llarda öksürük ve balgam yak›nma-lar›n›n özellikle sorguland›¤›, bu semptomlara yönelik tedavilerin de¤erlendirilebilece¤i an-ket formlar› da gelifltirilmifltir (28,29).

Baz› KOAH’l› hastalar nefes darl›¤›ndan çok, hareketle yorulduklar›n› ve aktif yaflamlar›n›eskisi gibi yapamamad›klar›n›, efor toleranslar›n›n azald›¤›n› ifade ederler. Yorgunlu¤unKOAH için özgüllü¤ü düflük olsa da prevalans› yüksektir, ancak KOAH hastalar› taraf›ndannadir olarak kendili¤inden bildirilmektedir (30). Bu semptomla ilgili spesifik bir anket olma-makla birlikte, yorgunlu¤u de¤erlendirmede Borg dispne ölçe¤i kullan›labilmektedir.

Egzersiz tolerans› de¤erlendirme ölçütleri

Egzersiz tolerans› hastan›n günlük aktivitelerini etkiledi¤i için sa¤l›kla ilgili yaflam kalitesiile do¤rudan iliflkilidir. Hastalar›n günlük aktivitelerini ölçebilmek pratik olarak güçtür vebu nedenle hastalar›n egzersiz tolerans› laboratuar koflullar›nda birtak›m fizyolojik ölçüm-lerle de¤erlendirilir. Egzersiz kapasitesi ölçümleri egzersiz tolerans›n›n belirteci oldu¤ukadar, mortalitenin de önemli bir ön göstergesidir (31).

Kuflkusuz kardiyopulmoner egzersiz testleri (KPET) hastan›n fizik egzersiz kapasitesini eniyi flekilde ölçen yöntemlerdir. Ancak, bu tür testlerin yap›lmas› zaman gerektiren, pahal›ve daha çok araflt›rmalar için gerekli olan ayr›nt›lar› kapsamaktad›r. KPET yerine 6 daki-ka yürüme testi (6DYT; 6-Minute Walk Test) ve giderek h›zlanan mekik yürüme testi(GHMYT; Incremental Shuttle Walk Test) tercih edilmektedir. 6DYT’nde hastan›n 6 daki-ka içinde yürüyebildi¤i mesafe ölçülür. Normal de¤erler afla¤›daki formülden hesaplanabilir(Normalin alt s›n›r› için erkekte 153, kad›nda 139 ç›kart›l›r ve minimal klinik anlaml› art›fl54 m kabul edilmektedir) (32).

Erkek= (7.57 x Boy-cm) -(5.02 x Yafl) -(1.76 x A¤›rl›k-Kg) -309

Kad›n = (2.11 x Boy-cm) -(2.29 x A¤›rl›k-Kg) -(5.78 x Yafl) + 667


Ortalama FEV› düzeyi 1.04 ± 0.39'i olan 198 KOAH olgusunda gerçeklefltirilen prospek-tif bir çal›flmada, fliddetli KOAH olgular›nda alt› dakikal›k yürüme mesafesinin, FEV› ya davücut kitle indeksinden (VK‹) daha iyi bir mortalite öngörücüsü oldu¤u bildirilmifltir. 100metreden az mesafe yürüyen hastalar›n % 40'›ndan az› takip eden bir y›ldakide¤erlendirmede hayatta kalm›flt›r (33).

MYT’inde yürüme h›z› sinyallerle kontrol edilmekte ve giderek h›zlanmaktad›r. On metre-lik 2 nokta aras›nda hasta gidip gelir ve yürüme h›z› her dakika artar. 12 düzey vard›r veher düzey için mekik say›s› artar (32).

Her iki testin kendi içlerinde korelasyonu iyi olmakla birlikte, maksimal oksijen tüketimiGHMYT’inde daha iyidir. Bununla birlikte, günlük aktivitesi içinde hastan›n eforu aç›s›n-dan bak›ld›¤›nda daha submaksimal olan 6DYT, maksimum eforun gerekti¤i MYT’den da-ha uyumludur. Egzersiz kapasitesinin de¤erlendirildi¤i yürüme band› veya sabit bisiklet er-gometri testlerinde de, sabit bir protokol veya 1-3 dakikal›k aralarla giderek ifl yükününartt›¤› protokoller uygulanmaktad›r.

Egzersiz kapasitesi ölçümlerinin, geçerli, özgül, güvenilir, tekrarlanabilir olmalar› yan›s›raöngörme becerisi, ay›rt etme becerisi ve de¤erlendirme becerisi yüksek oldu¤undan idealbelirtece yak›nd›r (5).

YAfiAM KAL‹TES‹ DE⁄ERLEND‹RME ÖLÇÜTLER‹

Kiflinin yaflam kalitesi kendisi için önemli konularda tatmin olmas›yla ilgili bütünsel birkavramd›r. Bu ba¤lamda yaflam kalitesi, sa¤l›kla ilgili olan ve sa¤l›kla do¤rudan ilgiliolmayan kifliye ait içsel alan (de¤er, inanç, arzu, kiflisel hedefler, bafla ç›kma), sosyal alan(aile yap›s›, parasal durumu gibi), do¤al çevre alan› (hava, su kalitesi gibi), toplumsal çevrealan› (kültürel, sosyal kurumlar, güvenlik, okul, sa¤l›k hizmeti, ulafl›m,vb) gibi bir çokkonuyu kapsar. Sa¤l›kla ilgili yaflam kalitesi, kiflinin sa¤l›k aç›s›ndan, özgül fiziksel, psikolo-jik ve sosyal durumunu ifade eder ve hastal›¤›n yaflam kalitesinde yol açm›fl olabilece¤ikay›plar› belirlemekte yard›mc›d›r. Sa¤l›kla ilgili yaflam kalitesini ölçen testlerden özellikleSt George Solunum Anketi (St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) ve KronikSolunum Anketi (Chronic Respiratory Questionnaire, CRQ) solunum hastal›klar› için özgülolan testlerdir. Sa¤l›k durumunu genel olarak sorgulayan testlerden ise s›k kullan›lanlar›SF-36, Sickness Impact Profile (SIP), Nottingham Health Profile (NHP)’dir (34).

Hastal›¤a özgül testler hastal›kta oluflan küçük de¤iflikliklere daha duyarl› iken (örn. uygu-lanan bir tedavinin dispnede yapt›¤› iyileflme düzeyi, vb), genel sa¤l›k anketleri bütünselde¤ifliklikleri de¤erlendirmede yararl›d›r (Örn. tedavinin yan etkileri veya tedavinin genelolarak kiflinin yaflam›na etkisi, vb).

SGRQ hastada 3 özelli¤i sorgular: Semptomlar, aktiviteler ve hastal›k etkisi. Semptomlarsorgulan›rken hastan›n solunum rahats›zl›¤› ile öksürük, balgam, gö¤üste h›fl›lt› ve nefesdarl›¤› düzeyi araflt›r›l›r. Aktivite komponenti, nefes darl›¤›na sebep olabilen ya da nefesdarl›¤› sebebiyle k›s›tlanan fiziksel aktivitelerle ilgilidir. Etki komponenti ise ifl, meflguliyet,sa¤l›¤›n› kontrol alt›nda tutma, panik, medikasyon ve yan etkileri ve günlük yaflam


aktiviteleri s›ras›nda rahats›zl›k gibi faktörleri kapsar. Testin 3 bölümü ayr› ayr› skorlan›rve toplam skor hesaplan›r. Skorlar 0-100 aras›nda de¤iflir. S›f›r skoru normali, 100 isemaksimum özürlülü¤e iflaret eder. SGRQ anketinde tedaviye ba¤l› 4 birim de¤iflim anlaml›kabul edilmektedir (35).

Kronik solunum anketi de SGRQ’e benzer amaçlarla oluflturulmufltur. CRQ’de toplamskor 20-140 aras›nda de¤iflir ve daha yüksek puanlar daha iyi sa¤l›k durumunu iflaret eder.SGRQ ve CRQ anketleri ile tedavi etkisi, pulmoner rehabilitasyon ve cerrahi gibi far-makolojik olmayan giriflimler, alevlenmelerin etkisi, yafla ba¤l› hastal›k progresyonu konu-lar›nda bilgi sa¤lanabilir. Son y›llarda SGRQ’nin yafl, FEV›, ve VK‹’den ba¤›ms›z olarakmortalite riskini öngörebildi¤i gösterilmifltir (31).

SF-36 çok amaçl›, 36 bafll›ktan oluflan ve sa¤l›kla ilgili 8 fonksiyonel durumunde¤erlendirilmesinde (fiziksel fonksiyon, fiziksel sa¤l›k durumu nedeniyle k›s›tlanma, vücuta¤r›lar›, genel sa¤l›k alg›lama durumu, canl›l›k, sosyal fonksiyonlar, emosyonel durumaba¤l› k›s›tl›l›k ve mental sa¤l›k durumu) yard›mc› bir anket formudur ve KOAH’da dispneile korelasyon gösterdi¤i ve uygulanan tedavinin etkilerini de¤erlendirmede yararl› oldu¤ugösterilmifltir (34).

KOAH ALEVLENMELER‹ ÖLÇÜTLER‹

KOAH alevlenmesi nedeniyle hastaneye yat›fl, hem k›sa dönem hem de uzun dönem mor-talite riski tafl›r. Alevlenmeler KOAH’da hastan›n tedavi maliyetlerini do¤rudan etkileme-si, mortalite, kötü prognoz ve sa¤l›k durumu ile do¤rudan iliflkili olmas› nedeniyle, hemhastal›¤›n önemli bir klinik sonucudur hem de hastal›¤›n fliddetinin önemli bir belirtecidir.fiiddetli alevlenmelere, arteriyel PC02'deki artma ile birlikte ya da tek bafl›na arteriyelP02'deki azalma (arteriyel deoksijenizasyon) olarak tan›mlanan akut solunum yetmezli¤iefllik edebilir. Akut solunum yetmezli¤i fliddetli KOAH alevlenmelerinin s›k görülen birklinik sonucudur (5,36).

Alevlenmelerin tan›m›nda daha çok klinik durumundaki de¤ifliklikler ön planda olup, özgülbir tan› yöntemi yoktur. Bu da hastan›n alg›lamas›n› ve bu alg›lamaya tepkisini gerek-tirmektedir. Alevlenmenin tedavi gereksinimine dayanan tan›mlar›, hastal›¤›n fliddetinigösterebilir, ancak alevlenmenin tüm dünyada farkl› biçimlerde tedavi edilmesi nedeniyleduyarl›l›¤› düflüktür (5). Anthonisen ve arkadafllar›, KOAH alevlenmesini “üst solunumyolu enfeksiyonu semptomlar› ile birlikte veya birlikte olmaks›z›n nefes darl›¤›, balgammiktar› ve balgam pürülans›n›n en az birinde artma” fleklinde klinik olarak tan›mlam›flt›r.Ciddi alevlenmelerde nefes darl›¤›, balgam miktar› ve balgam pürülans›nda art›fl fleklindeüç temel özellik varken, orta derecede bir alevlenmede 2 özellik yer al›r. Hafif bir alevlen-mede ise, bu üç özellikten birine efllik eden, yak›n zamanda üst solunum yolu enfeksiyonuveya atefl veya “h›fl›lt›l› solunum, öksürük, solunum h›z› veya nab›z h›z›” gibi özelliklerdenen az birinde art›fl söz konusudur (37).

ATS/ERS 2004 (1) ve GOLD 2006 (3) KOAH alevlenmesini “hastal›¤›n do¤al seyriesnas›nda, günlük ola¤an de¤iflimlerin ötesinde, bafllang›çtaki dispne, öksürük ve/veyabalgamdaki de¤ifliklikle karakterize olan, tedavide de¤ifliklik gerektirecek kadar belirgin,akut olaylar” fleklinde tan›mlam›flt›r.


Semptomlar, balgam miktar› ve rengi, sa¤l›k kaynaklar›n›n kullan›m›, akci¤er fonksiyonuve kan gazlar› KOAH alevlenmelerinin en önemli belirteçleri olarak düflünülebilir.KOAH'taki akut solunum yetmezli¤inin kan›tlanm›fl belirteçleri arteriyel pH ve kan gaz›ölçümüdür (5,38). Kesinli¤i daha az oldu¤u ve arteriyel PCO2 ile ilgili bilgi sa¤lamad›¤›halde, nab›z oksimetresi ile ölçülen oksijen satürasyonu da alevlenmenin a¤›rl›¤› konusun-da bilgi verebilir. Son y›llarda yap›lan çal›flmalarda, IL-6, CRP, fibrinojen gibi sistemikinflamatuar belirteçlerin alevlenmelerde yükseldi¤i gösterilmifltir. Bu çal›flmalardan eldeedilecek veriler KOAH alevlenmesi tan›m› ve tan›s›na yeni boyutlar katabilir (5).

Alevlenmenin s›kl›¤› ve fliddeti, KOAH'›n fliddetinin, ilerlemesinin, yaflam kalitesine etk-isinin ve mortalitenin belirteçleri olarak kullan›lmaktad›r. Hastal›k ilerledi¤inde alevlenmel-er daha s›k ve fliddetli olmakta ve alevlenmenin s›kl›¤›, KOAH'l› hastan›n yaflam kalitesinindaha da düflmesi ile sonuçlanmaktad›r (5).

KOAH akut alevlenmesi için kabul edilen yaklafl›k 70.000 hastada, hastane içi mortaliteoran› % 2.5 olarak bildirilmifltir. Ölen olgular daha yafll›, efllik eden hastal›¤› olan ve dahauzun süre hastanede yatan hastalard›r (39). KOAH alevlenmesi ile gelen ortalama FEV›

% 34.6 olan fliddetli KOAH hastalar›nda yap›lan prospektif bir çal›flmada da, ilk hastan-eye yat›fllar›ndan sonraki y›lda mortalite oran› % 23 olarak bildirilmifltir (40).

Afessa ve arkadafllar›, 3 y›ldan uzun bir sürede ard›fl›k 250 hastane yat›fl›n› kapsayanprospektif bir çal›flmada, KOAH akut solunum yetmezli¤i ile baflvuran olgularda hastaneiçi mortalite oran›n› % 15 olarak gözlemlemifllerdir. Olgular›n % 46’s› entübasyon vemekanik ventilasyona ihtiyaç duymufltur. Hayatta kalamayanlar daha yüksek Apache IIskoruna, sepsis varl›¤›na ve çoklu organ yetmezli¤e sahip bulunmufltur (41).

MORTAL‹TE BEL‹RTEÇLER‹

KOAH gibi kronik hastal›klarda ölüm s›kl›kla baflka hastal›klarla iliflkili olabilece¤i için ölümnedenini kesin olarak belirlemek zordur. KOAH nedeniyle ölümün ön göstergeleriaras›nda akci¤er fonksiyonu parametreleri, kan gazlar›, solunum semptomlar›, egzersizkapasitesi, VK‹, alevlenmeler ve bunlar›n kombinasyonlar› bulunmaktad›r. Bunlardanakci¤er fonksiyonu tüm nedenlere ba¤l› mortalitenin bir belirtecidir ve hastal›¤›n erkenevrelerinde bile KOAH mortalitesi ile iliflkilidir (5).

‹lerlemifl KOAH’na s›kl›kla ya¤s›z vücut kitlesindeki kay›p ile sonuçlanan kilo kayb› efllikeder. Ard›ndan solunum kas› fonksiyon bozuklu¤u, nefes darl›¤› ve egzersiz k›s›tl›l›¤› mey-dana gelir. KOAH’da kilo kayb› nedenleri aras›nda artan nefes alma iflinin yaratt›¤› birenerji dengesizli¤i, dolafl›mdaki sitokinlerin artmas› ile birlikte hava yolu inflamasyonununsistemik belirtileri taraf›ndan yarat›lan katabolik bir durum, sigaran›n beslenme durumuüzerindeki rolü, kronik oral kortikosteroid kullan›m›n›n sistemik etkileri ve kronik dokuhipoksisi yer almaktad›r (42). Kilo kayb›, özellikle de ya¤s›z kitle kayb›n›n, hava ak›m›obstrüksiyonundan ba¤›ms›z olarak, mortalitenin önemli bir öngörücüsü oldu¤u art›kanlafl›lm›flt›r. Vücut kitle indeksi 20’nin alt›nda olan fliddetli KOAH olgular›nda 5 y›ll›k sa¤kal›m›n % 24 oldu¤u bildirilmifltir (43).


B‹YOLOJ‹K BEL‹RTEÇLER

Toksikoloji ve onkolojide s›kça kullan›lan biyolojik belirteçlerin malign olmayan akci¤erhastal›klar›n›n izleminde kullan›lmalar› araflt›rmalarla s›n›rl› kalm›flt›r. KOAH’da hastal›¤›nizleminde α1-antitripsin (AAT) düzeyi, polisitemi veya kronik hastal›k anemisi, elek-trolitler, arter kan gazlar› baflvurulan kan testleridir. α1-antitripsin veya α1-proteazinhibitörün ZZ alel eksikli¤i KOAH için kan›tlanm›fl tek genetik risk faktörüdür. 45 yaflalt›nda ve yo¤un amfizem ile baflvuran hastalarda AAT düzeyinin belirlenmesi zorunludur.Polisitemi kad›nlarda hematokrit > % 47 veya erkeklerde > % 52 olmas› durumudur vekronik hipoksi göstergesi olup daha çok KOAH “blue bloater” fenotipinde görülür (16).Aral›kl› hipoksemi eritropoetin yap›m› için potent bir uyarand›r ve KOAH’da hem uyku,hem de egzersiz s›ras›nda oksijen desatürasyonu görülebilir. Sistemik etkilenmenin birsonucu olarak kronik hastal›k anemisi de KOAH’da tahmin edilenden daha yüksek oran-dad›r (44).

Elektrolit dengesizli¤i özellikle diüretik alan kor pulmonale’li hastalarda görülebilir. Arterkan gazlar›, FEV1< % 50 beklenen, KOAH alevlenmesi durumunda, sürekli evde oksijentedavisi almas› düflünülen hipoksik hastalarda bak›lmal›d›r (3).

Yeni noninvaziv belirteçlerin bulunmas› KOAH’l› hastalar aç›s›ndan yararl› olabilir. AATeksikli¤i yan›s›ra duyarl›l›¤› gösterici bir belirteç KOAH gelifliminde baz› sigara içicilerinyüksek risk grubu alt›nda olufl nedenini aç›klayabilir. KOAH’l› hastalarda sadece akci¤erdede¤il sistemik dolafl›mda da var olan oksidatif durumun, inflamatuar hücrelerin ve medy-atörlerin seviyesindeki de¤iflikler çeflitli çal›flmalarla gösterilmifltir. Sistemik inflamatuarbelirteçleri içeren bir meta analiz çal›flmas›nda, TNF-α, baz› interlökinler (IL-6, IL-8), akutfaz proteinleri (CRP, fibrinojen) ve lökositlerin stabil KOAH’l› hastalar›n kan›nda belirginflekilde artt›¤›n› gösterilmifltir (45).

Bu sistemik inflamasyon KOAH’›n; kilo kayb›, kas kitlesinde azalma, azalm›fl fonksiyonkapasitesi ve sa¤l›k durumu, artm›fl kardiyovasküler mortalite ve morbidite gibi sistemiketkileri ile iliflkilidir. Bu bulgular KOAH’›n sadece lokal de¤il sistemik inflamatuar etki-lerinin de dikkate al›nmas›n›n önemini göstermektedir.

652 klinik çal›flman›n meta analizinde, arteryel oksijen bas›nc›, balgamda nötrofil ve IL-8,serum TNF ve CRP düzeylerinin KOAH’›n evreleri ile iliflkili oldu¤u bildirilmifltir (46).

Kanda T-lenfosit alt gruplar› (47), nötrofillerden sal›nan baz› adezyon molekülleri (48),TNF-α ve solubl reseptörleri olan sTNF-R55 ve –R75 gibi inflamatuar belirteçler, C-reak-tif protein (CRP), fibrinojen düzeyleri KOAH’da enerji tüketimi ve kilo kayb› ile iliflkilibulunmufltur (49). Akut faz proteini olan CRP’nin kan seviyelerinin hava yollar›ndaki infla-masyonun bir belirteci olabilece¤i ve inhalasyon tedavisine yan›t verebilece¤i konusundayak›n tarihli kan›tlar bulunmaktad›r (4).

Elastolitik akci¤er ürünleri olan desmosin ve izodesmosin düzeylerinin idrarda ölçülmesi ileα1-AT tedavisinin sonuçlar›n› takipte (50) ve KOAH alevlenmelerinde yararl› olabilece¤ibildirilmifltir (51). Ancak, bu testlerin birço¤u halen klinik laboratuvarlarda rutin olarakgerçeklefltirilmeyen testleri gerektirmesi nedeniyle pratik de¤ildir.


KOAH’da oluflan inflamasyonun temel olarak havayollar›nda oluflmas› nedeniyle bu böl-geyi temsil edebilecek örneklerde çeflitli biyolojik belirteçler çal›fl›lm›flt›r. Uyar›lm›fl balgamörnekleri akci¤erdeki inflamasyon konusunda, inflamatuar hücrelerin, mikroorganiz-malar›n ve inflamasyon arac›lar›n›n varl›¤› konusunda bilgi sa¤layabilir (52). KOAH’dahavayollar›nda nötrofilik inflamasyon TNF-α ve IL-8 gibi sitokinlerin nötrofilleri aktiveetmesi ve toplamas› ile iliflkilidir (53). KOAH’l› hastalardan elde edilen balgamincelemelerinde proinflamatuar sitokinlerin yan› s›ra, elastaz ve MMP-9 gibi yenidenyap›lanmada etkili enzimler de saptan›r (54). KOAH’da nötrofilik inflamasyonun oluflummekanizmalar›ndan biri potansiyel patojen mikroorganizmalar›n (H. ‹nfluenzae, M.Catarrhalis, S. Pneumoniae) havayollar›nda kolonize olmas›d›r. Uyar›lm›fl balgamda havay-ollar›nda kolonize mikroorganizmalar›n tespit edildi¤i olgularda, yine uyar›lm›fl balgamdaTNF-α, IL-8, LTB4, elastaz seviyeleri yüksek bulunmufltur. Bakteriyel yükün artt›¤› olgular-da sistemik inflamasyonun göstergesi olarak plazma fibrinojen düzeyi de artm›flt›r (55).

Ancak balgam örneklerinin elde edilmesi güçtür ve bunlara a¤›z sekresyonlar› kar›flm›fl ola-bilir. Ast›m alan›nda uyar›lm›fl balgam ile yap›lm›fl olan çal›flmalarda k›smen hipertoniksolüsyonun bronkokonstrüksiyona, oksijen desatürasyonuna ve olas› havayolu inflamasy-onunda art›fla yol açabildi¤ine iliflkin yay›nlardan kaynaklanan kayg›lar KOAH’da bu yön-temin kullan›m›n› k›s›tlam›flt›r (56).

Bronkoalveoler lavaj (BAL), yeterli balgam üretemeyen hastalar›n solunum yolusalg›lar›ndaki uçucu olmayan maddelerin konsantrasyonlar›n›n tespit edilebildi¤i bir yololmakla birlikte invaziv bir giriflimdir ve ço¤u hasta bu giriflim için uygun olmayabilir.

Havayolu biyopsileri KOAH’a spesifik havayolu inflamasyonu konusunda do¤rudan bilgiverebilir. Sigaray› b›rakanlar›n da biyopsilerinde inflamatuar de¤iflikliklerin görülmesinedeniyle, bir kez inflamasyon geliflirse sigara b›rak›ld›¤›nda bile inflamasyonun devametti¤i düflünülmektedir.

KOAH’da kronik inflamatuar yan›t makrofaj, nötrofil ve T-lenfosit say›s›ndaki art›fl ilekarakterizedir. Hogg ve arkadafllar› nötrofil, makrofaj, CD4+ hücreler, CD8+ hücreler veB hücreleri içeren havayolu yüzdesindeki art›fl ile KOAH’daki progresyonun kuvvetliflekilde iliflkili oldu¤unu göstermifltir (57).

KOAH bulunan veya bulunmayan sigara içenlerin periferik hava yollar›ndaki inflamatuvarhücrelerin karfl›laflt›rmas›nda, nötrofil, makrofaj ve CD4+ T lenfosit seviyeleri benzerbulunmas›na karfl›n KOAH’l› hastalardan al›nan biyopsilerde daha yüksek CD8+ T lenfos-it seviyeleri bulunmufltur (58). Mukoza biyopsilerinin al›nmas› yöntemi konusunda sony›llarda bir rapor oluflturulmufl olmakla birlikte, invaziv bir giriflim olmas› nedeniyle bukonu klinik araflt›rmalarla s›n›rl› kalm›flt›r. ‹nvaziv olmayan bir yöntem olarak, solukhavas›nda nitrik oksit (NO) ve hidrojen peroksit (H2O2) gibi uçucu gazlar›n konsantrasy-onu ölçülebilir. Konvansiyonel yöntemlerle soluk havas›nda NO (FENO) düzeyi alevlen-meler d›fl›nda KOAH’da normal veya az artm›flt›r (59).

Multipl ekshalasyon ak›m tekni¤i (MEFT) ile de¤iflik ak›mlarda soluk havas›nda NOölçülebilmektedir. MEFT ile periferik hava yollar› ve alveollerden gelen NO (CALV)


de¤erlendirildi¤inde, hastal›¤›n a¤›rl›¤› ile iliflkili oldu¤u, diurnal de¤iflikliklerden etkilenme-di¤i, sigara veya kullanmakta oldu¤u bronkodilatatör ilaçlardan ba¤›ms›z oldu¤undanKOAH’l› hastalar›n izleminde ve antiinflamatuar tedavinin etkilerini de¤erlendirmedeyararl› olabilece¤i düflünülmüfltür (60).

Son y›llarda, bir kondansatör içinden tek yönlü bir kapakç›k arac›l›¤› ile soluk verdirilerektoplanan ve soluk havas›n›n yo¤unlaflt›r›lmas› esas›na dayanarak elde edilen s›v›n›n ince-lenmesine yönelik çeflitli çal›flmalar yay›mlanm›flt›r (61). Prostaglandin E2 ve PGF2α kon-santrasyonlar›n›n KOAH’l› hastalar›n YSH’da artt›¤›, ast›mda ise artmad›¤› gösterilmifltir.Tersine lökotrien E4 ast›ml› hastalar›n YSH’da artarken, normal bireyler veya KOAH’l›olgularda artmamaktad›r (62). Lökotrien B4 düzeyi KOAH alevlenmelerinde YSH’da art-maktad›r ve düzeyi iyileflme döneminde normale inmektedir. Yeni bir alevlenme olmad›¤›taktirde 2 ay süreyle düflük kalmas› nedeniyle, nötrofil aktivitesini takipte ve KOAH’l›hastalar›n havayolu inflamasyonunu noninvaziv olarak de¤erlendirmede YSH’da LTB4yararl› olabilir (63). Bir baflka KOAH hastas› grubunda interlökin-6 YSH konsantrasyon-lar› artm›flt›r (64). Yükselmifl malonilaldehid YSH konsantrasyonlar› KOAH bulunanhastalarda lipid peroksidasyonunun kan›t› olarak yorumlanm›flt›r (65) ve nitrotiyollerinkonsantrasyonlar›n›n art›fl› NO faaliyetini düflündürmüfltür (66).

YSH yaklafl›m› akci¤er hastal›¤›n›n gelifliminden önce inflamasyonu tespit edebilir. Birgrup genç sa¤l›kl› sigara içende nötrofil kemotaktik aktivitesi, total protein ve nitrit kon-santrasyonlar› d›flar› verilen soluk kondensat›nda artm›fl, ancak IL-1β ve TNF-α'da hiçbirde¤ifliklik saptanmam›flt›r. Akci¤er hastal›¤› bulunmayan baflka bir grup sigara içende deYSH’da LTB4 ve interlökin-6 yükselmifltir. Üçüncü bir grupta yükselmifl YSH keratin kon-santrasyonlar› tespit edilmifltir. Bu raporlar inflamatuar arac›lar›n ve ürünlerin tespitininKOAH bulunan hastalar›n saptanmas› ve izlenmesinde yarar sa¤layabilece¤inidüflündürmektedir (67).

GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLER‹

KOAH patolojisinde yer alan peribronfliyal fibrozis ve amfizem, hava ak›m› k›s›tl›l›¤› ilesonuçlanmaktad›r. Di¤er fibrotik olaylar gibi peribronfliyal fibrozis’te de fibroblast ve miy-ofibroblastlar›n birikimi söz konusudur. Amfizemde ise alveolar duvar harabiyeti zorluekspirasyonda hem havan›n itilmesinde güç azalmas› hem de elastik yap›lar›n havayollar›n›aç›k tutan etkisinin azalmas› ile sonuçlanmaktad›r. FEV› bu iki patolojik olay› ay›rt etmedeyetersiz iken görüntüleme yöntemleri ümit verici görünmektedir (68). KOAH fonksiyonelbir tan› olmas› nedeniyle, gö¤üs radyogram› di¤er hastal›klar›n d›fllanmas› ve akci¤erlerdehiperinflasyon varl›¤› ve amfizeme ba¤l› spesifik bulgular›n gösterilmesinde yard›mc›d›r.

Yüksek çözünürlüklü bilgisayarl› tomografi (YÇBT) taramas›, KOAH'›n ay›r›c› tan›s›nda,KOAH'›n fenotiplemesinde (bronfliyolite karfl›n amfizem) ve KOAH'›n fliddetininde¤erlendirilmesinde giderek ola¤an akci¤er grafisinin yerini almaktad›r. Bilgisayarl› tomo-grafi ya da YÇBT'nin dansitometrik analizi amfizem varl›¤›n› ve fliddetini de¤erlendirmekiçin kullan›labilir ve böylece hastal›¤›n ilerledi¤ini ve amfizemin ilerlemesinde özgül tedavi-lerin etkisini (örn. retinoidler) de¤erlendirmekte yararl› olabilir (5). YÇBT ile havayolu,


interstisyel ve vasküler hastal›k durumu, bronflektazi ve erken kanseröz lezyonlar saptan-abilir. α1-AT eksikli¤ine ba¤l› akci¤er hastal›¤›n›n progresyonu akci¤er fonksiyon test-lerinden çok, BT görüntüleme ile belirlenmektedir.

BT ile akci¤er dansitesinin kantitatif olarak ölçümü ile patolojik skorlar›n iliflkisi anlaml›d›r.Otomatik BT skorlama yöntemleri ile, difüzyon kapasitesi aras›nda anlaml› bir korelasyonsaptanm›fl olmakla birlikte, hava ak›m› ve arter kan gazlar› ile daha zay›f bir iliflki bulun-mufltur. YÇBT ile ayn› zamanda inspirasyon ve tam ekspirasyon s›ras›nda geliflen havahapsi kantitatif olarak belirlenebilir (69). Sigaraya ba¤l› geliflen akci¤er de¤iflikliklerinierken dönemde saptamada YÇBT yard›mc›d›r. Sigara içen 111 kiflinin ortalama 5 y›lizlendi¤i bir çal›flmada, özellikle halen sigara içen olgularda parankimal mikronodüllerinoldu¤u buzlu cam görünümünden amfizeme dönüflüm oldu¤u saptanm›flt›r (70).

ÇOK BOYUTLU DE⁄ERLEND‹RME ÖLÇÜTLER‹

Bir klinik sonucu (örn. mortalite riski) de¤erlendirirken, VK‹, FEV› ve egzersiz kapasitesigibi belirteçler birbirinden ba¤›ms›z olarak bilgi verebilir. Ço¤u çal›flmada, yafl, hipoksemivarl›¤› ve bronkodilatasyon sonras› FEV1, KOAH olgular›nda mortalitenin en önemli ön-görücüleri olarak bildirilmifltir. Ancak, performans durumu ile semptomatoloji daha yafll›olan ve fliddetli KOAH bulunan hastalarda büyük oranda de¤iflkenlik göstermektedir. Do-lay›s›yla, fliddetli KOAH olgular›nda birkaç faktörün birlikte de¤erlendirilmesi hastal›k etki-lerini öngörmede daha anlaml› olmaktad›r. Celli ve arkadafllar›, hastal›¤›n oluflturdu¤ufonksiyonel hasar ve sistemik belirtilerin önemi nedeniyle, KOAH’da solunumsal, alg›salve sistemik belirtileri içeren çok boyutlu bir evreleme sistemi gelifltirmifltir (71). Bu araflt›r-mac›lar, daha önceki bir kohortta yer alan 207 hastadan oluflan bir grupta, kg/m2 ile ifa-de edilen vücut kitle indeksi (B), FEV1 olarak ölçülen hava ak›m› obstrüksiyonu derecesi(O), de¤ifltirilmifl MRC ile ölçülmüfl fonksiyonel dispne (D) ve 6 dakika yürüme testi ile öl-çülmüfl egzersiz kapasitesi (E)'nin hepsinin mortalite ile ba¤›ms›z birer korelasyon göster-di¤ini tan›mlam›fllard›r. Bu de¤iflkenleri çok boyutlu bir indekste, BODE indeksinde birlefl-tirdiklerinde, bu indeksi 625 hastadan oluflan daha büyük bir kohortta geçerli k›larak 10-puanl› skor sistemini gelifltirmifllerdir. Mortaliteyi öngörüde, hava ak›m› obstrüksiyonununfizyolojik ölçümü ile hastal›¤›n fliddetinin önemli sistemik belirteçlerini birlefltiren BODE in-deksi, tek bafl›na FEV›'den daha anlaml› bulunmufltur.

Sonuç olarak KOAH tespiti ve farkl› tedavi stratejilerinin etkinli¤inin karfl›laflt›r›lmas› içinspirometri temeline dayanan FEV1 hemen daima KOAH’da temel bir belirteç olarak kul-lan›lmakla birlikte, hastalarda ve hastal›¤›n çok bileflenli do¤as›nda hastal›¤›n tüm s›n›rlar›n›yans›tmamaktad›r (4). Bu nedenle, tedavi giriflimlerinin etkisini de¤erlendirmede,hastal›¤›n patogenezi ve epidemiyolojisi aç›s›ndan ek bak›fl aç›lar› sa¤lamak amac›yla dahaduyarl› belirteçlerin saptanmas› ve kullan›lmas› gerekmektedir. Hastal›¤›n çok bileflenlido¤as› nedeniyle de, gelecekte morbidite ve mortalitede farkl› öngörüleri olan bu belirteç-lerin tümör evrelemesine benzer flekilde bir arada de¤erlendirilmesi daha uygun biryaklafl›m olarak gözükmektedir.

Kaynaklar1. Celli BR, MacNee W; ATS/ERS Task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients

with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004; 23: 932-46.


2. Wouthers EF. Chronic obstructive pulmonary disease. 5: systemic effects of COPD. Thorax 2002;57: 1067-70.

3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, manage-ment and prevention of COPD. NHLBI/WHO Workshop Report 2006. http://www.gold-copd.com/Guidelineitem.asp?l1=2&l2=1&intId=989

4. Jones PW, Agusti AGN. Outcomes and markers in the assessment of chronic obstructive pulmonarydisease. Eur Respir J 2006;27:822-832.

5. Outcomes and markers in COPD. In: Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Globalstrategy for the diagnosis, management and prevention of COPD. NHLBI/WHO Workshop ReportRevised 2005. http://www.goldcopd.com/Guidelineitem.asp?l1=2&l2=1&intId=1620&archived=1

6. Gross N. Outcome measures for COPD treatments, a critical evaluation. COPD 2004; 1: 141-57.7. Fletcher C, Peto R. The natural history of chronic airflow obstruction. BMJ 1977; 1: 1645-8.8. Gross NJ. Chronic obstructive pulmonary disease outcome measurements: what's important? What's

useful? Proc Am Thorac Soc. 2005; 2: 267-71.9. Hankinson JL, Odencrantz JR, Fedan KB. Spirometric reference values from a sample of the gen-

eral US population. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 179-87.10. Hajiro T, Nishimura K, Tsukino M, Ikeda A, Oga T. Stages of disease severity and factors that affect

the health statusof patients with chronic obstructive pulmonary disease.Respir Med 2000; 94: 841-6.11. Niederman MS, Clemente PH, Fein AM, et al: Benefits of a multidisciplinary pulmonary rehabilita-

tion program. Improvements are independent of lung function. Chest 191; 99: 798-804.12. A statement of the American Thoracic Society and European Respiratory Society. Skeletal muscle

dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: 40.13. Vandevoorde J, Swanney M. Is forced expiratory volume in six seconds a valid alternative to forced

vital capacity? Eur Respir J. 2006; 28: 1288-90.14. Demir T, ‹kitimur HD. Dinamik hiperinflasyon. In: Y›ld›r›m N;ed. Akci¤er Fonksiyon Testleri

Fizyolojiden Klinik Uygulamaya. ‹stanbul Cerrahpafla T›p Fakültesi Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›Kitap Dizisi ‹stanbul: Turgut Yay›nc›l›k; 2004:66-70.

15. Marin JM, Carrizo SJ, GAscon M, et al. Inspiratory capacity, dynamic hyperinflation, breathlessness,and exercise performance during the 6-minute-walk test in chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1395-9.

16. Hansel TT, Barnes PJ. Clinical aspects of COPD. In: An atlas of Chronic Obstructive Pulmonary Disease.The Encyclopedia Of Visual Medicine Series. The Parthenon Publishing Group, London. 2004:69-115.

17. National Emphysema Treatment Trial Research Group. Patients at high risk of death after lung-vol-ume-reduction surgery. N Engl J Med 2001; 345: 1075-83.

18. Wouters EF. Management of severe COPD. Lancet 2004; 364: 883-95.19. Santos C, Ferrer M, Roca J, et al. Pulmonary gas Exchange response to oxygen breathing in acute

lung injury. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 26-31.20. Dolan S, Varkey B. Prognostic factors in chronic obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm

Med. 2005; 11:149-52.21. Nishimura K, Izumi T, Tsukino M, Oga T. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than air-

way obstruction in patients with COPD. Chest 2002; 121:1434-40.22. Hajiro T, Nishimura K, Tsukino M, et al. A comparison of the level of dyspnea vs disease severity

in indicating the health related quality of life of patients with COPD. Chest 1999; 116: 1632-7.23. Wedzicha JA, Bestall JC, GArrod R, et al. Randomized controlled trial of pulmonary rehabilitation

in severe chronic obstructive pulmonary disease patients, stratified with the MRC dyspnea scale. EurRespir J 1998; 12: 363-9

24. Gemicio¤lu B. Dispne fonksiyonel olarak nas›l ölçülmeli ve yorumlanmal›? In: Y›ld›r›m N;ed. Akci¤erFonksiyon Testleri Fizyolojiden Klinik Uygulamaya. ‹stanbul Cerrahpafla T›p Fakültesi Gö¤üsHastal›klar› Anabilim Dal› Kitap Dizisi ‹stanbul: Turgut Yay›nc›l›k; 2004: 119-26.

25. Ries AL, Make BJ, Lee SM, et al. National Emphysema Treatment Trial Research Group. The effectsof pulmonary rehabilitation in the national emphysema treatment trial. Chest. 2005; 128: 3799-809.

26. ZuWallack RL. Outcome measures for pulmonary rehabilitation. Eur Respir Mon 2000; 13: 177-200.


27. Stockley RA, O’Brien C, Pye A, Hill SL. Relationship of-sputum color to nature and outpatient man-agement of acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117: 1638-45.

28. Birring SS, Prudon B, Carr AJ, et al. Development of a symptom specific health status measure forpatients with chronic cough Leicester Cough Questionnaire (LCQ). Thorax 2003; 58:339-43.

29. French CT, Irwin RS, Fletcher KE, Adams TM. Evaluation of a cough-specific quality of life ques-tionnaire. Chest 2002; 121: 112-31.

30. Meek PM, Lareau SC, Anderson D. Memory for symptoms in COPD patients: how accurate aretheir reports? Eur Respir J 2001; 18: 474-81.

31. Oga T, Nishimura K, Tsukino M, Sato S, Hajiro T. Analysis of the factors related to mortality inchronic obstructive pulmonary disease: role of exercise capacity and health status. Am J Respir CritCare Med 2003; 167: 544-9.

32. Gürsel G. Egzersiz fizyolojisi ve egzersiz testleri. In: Y›ld›r›m N;ed. Akci¤er Fonksiyon TestleriFizyolojiden Klinik Uygulamaya. ‹stanbul Cerrahpafla T›p Fakültesi Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›Kitap Dizisi ‹stanbul: Turgut Yay›nc›l›k; 2004:105-118.

33. Pinto-Plata VM, Cote C, Cabral H, Taylor J, Celli BR. The 6-min walk distance; change over timeand value as a pre¬dictor of survival in severe COPD. Eur Respir J 2004; 23: 28-33.

34. Jones PW, Carone M. Health status “quality of life”. Eur Respir Mon 2000;13: 22-35.35. Jones PW. Health status measurement in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2001; 56:

880-87.36. Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbations. Chest 2000;117: 398-401.37. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP, et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic

obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med. 1987; 106: 196-204.38. Bach PB, Brown C, Gelfand SE, McCrory DC. Management of acute exacerbations of chronic

obstructive pulmonary disease: a summary and appraisal of published evidence. Ann Intern Med2001; 134: 600-20.

39. Patil SP, Krishnan JA, Lechtzin N, Diette GB. In-hospital mortality following acute exacerbations ofchronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2003; 163:1180-6.

40. Groenewegen KH, Schols AM, Wouters EF. Mortality and mortality related factors after hospitaliza-tion for acute exacerbation of COPD. Chest 2003; 124: 459-67.

41. Afessa B, Morales IJ, Scanlon PD, Peters SG. Prognostic factors, clinical course, and hospital out-come of pa¬tients with chronic obstructive pulmonary disease admitted to an intensive care unit foracute respiratory failure. Crit Care Med 2002; 30:1610-5.

42. Berry JK, Baum C. Reversal of chronic obstructive pulmonary disease-associated weight loss: arethere pharmacological treatment options? Drugs 2004; 64: 1041-52.

43. Chailleux E, Laaban JP, Veale D. Prognostic value of nutritional depletion in patients with COPDtreated by long-term oxygen therapy. Chest 2003; 123: 1460-6.

44. John M, Lange A, Hoernig S, Witt C, Anker SD. Prevalence of anemia in chronic obstructive pul-monary disease: comparison to other chronic diseases. Int J Cardiol. 2006; 111: 365-70.

45. Gan WQ, Man SF, Senthilselvan A, Sin DD. Association between chronic obstructive pulmonary dis-ease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis. Thorax 2004; 59: 574–80.

46. Franciosi LG, Page CP, Celli BR, et al. Markers of disease severity in chronic obstructive pulmonarydisease. Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19: 189-99.

47. Kim WD, Kim WS, Koh Y, et al. Abnormal peripheral blood Tlymphocyte subsets in a subgroup ofpatients with COPD. Chest 2002; 122:437–444.

48. Noguera A, Ausquets X, Sauleda J, et al. Expression of adhesion molecules and G proteins in circu-lating neutrophils in COPD. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1664-8.

49. Schols AM, Buurman WA, Staal van den Brekel AJ, Dentener MA, Wouters EF. Evidence for a rela-tion between metabolic derangements and increased levels of inflammatory mediators in a subgroupof patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1996; 51: 819-24.

50. Gottlieb DJ, Luisetti M, Stone PJ, et al. Shortterm supplementation therapy does not affect elastin degra-dation in severe alpha (1)-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2000;162: 2069-72.


51. Fiorenza D, Viglio S, Lupi A, et al. Urinary desmosine excretion in acute exacerbations of COPD,a preliminary report. Respir Med 2002; 96: 110–4.

52. Tsoumakidou M, Tzanakis N, Siafakas NM: Induced sputum in the investigation of airway inflamma-tion of COPD. Respir Med 2003; 97: 863-71.

53. Metso T, Venge P, Haahtela T, Peterson CG, Seveus L. Cell spesific markers for eosinophils andneutrophils in sputum and bronchoalveolar lavage fluid of patients with respiratory conditions andhealthy subjects. Thorax 2002; 57: 449-51.

54. Cataldo D, Munaut C, Noel A, et al. MMP-2- and MMP-9-linked gelatinolytic activity in the sputumfrom patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Int Arch Allergy Immunol.2000; 123: 259-67.

55. Banerjee D, Khair OA, Honeybourne D. Impact of sputum bacteria on airway inflammation andhealth status in clinical stable COPD. Eur Respir J. 2004; 23: 685-91.

56. Sutherland ER. Sputum induction in COPD-It is safe, so naw what do we do? J COPD 2006; 3: 73-74.57. Hogg JC, Chu F, Utokaparch S, Woods R, Elliott WM, Buzatu L, Cherniack RM, Rogers RM,

Sciurba FC, Coxson HO, et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pul-monary disease. N Engl J Med 2004; 350: 2645-53.

58. Saetta M, Di Stefano A, Turato G, et al. CD8+ Tlym-phocytesin peripheral airways of smokers with-chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir CritCare Med 1998; 157: 822-6.

59. Kharitonov SA, Barnes PJ: Exhaled markers of pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med2001; 163: 1693-722.

60. Brindicci C, Ito K, Resta O, et al. Exhaled nitric oxide from lung periphery is increased in COPD.Eur Respir J 2005; 26: 52-9.

61. Mutlu GM, Garey KW, Robbins RA, et al. Pulmonary perspective: collection and analysis of exhaledbreath condensates in humans. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 731-7.

62. Montuschi P, Kharitonov SA, Ciabattoni G, et al. Exhaled leukotrienes and prostaglandins in COPD.Thorax 2003; 58: 585-8.

63. Biernacki WA, Kharitonov SA, Barnes PJ. Increased leukotriene B4 and 8-isoprostane in exhaledbreath condensate of patients with exacerbations of COPD. Thorax 2003; 58: 294-8.

64. Bucchioni E, Kharitonov SA, Allegra L, et al. High levels of interleukin-6 in the exhaled breath con-densate of patients with COPD. Respir Med 2003; 97: 1299-302.

65. Corradi M, Rubinstein I, Andreoli R, et al. Aldehydes in exhaled breath condensate of patients withchronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 1380-6.

66. Corradi M, Montuschi P, Donnelly LE, et al. Increased nitrosothiols in exhaled breath condensate ininflammatory airway diseases. Am J Resp Crit Care 2001; 163: 854-8.

67. Effros RM, Su J, Casaburi R, Shaker R, Biller J, Dunning M. Utility of exhaled breath condensatesin chronic obstructive pulmonary disease: a critical review. Curr Opin Pulm Med. 2005; 11: 135-9

68. Rennard SI. Chronic Obstructive Pulmonary Disease Linking Outcomes and Pathobiology of DiseaseModification. Proc Am Thorac Soc. 2006; 3: 276-80.

69. Knudson RJ, Standen JR, Kaltenborn WT et al. Expiratory computed tomography for assessment ofsuspected pulmonary emphysema. Chest 1991; 99: 1357-66.

70. Remy-Jardin M, Edme JL, Boulenguez C, et al. Longitudinal follow-up study of smoker's lung withthin-section CT in correlation with pulmonary function tests. Radiology 2002; 222: 261-70.

71. Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, Pinto Plata V, CabralHJ. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea and exercise capacity index in chronicobstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2004; 350: 1005-11.


Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› (KAOH) solunum yetmezli¤ine yol açan hastal›klar›ntart›flmas›z en önemlisidir. Yap›lan çal›flmalar dünyada KOAH prevalans, morbidite vemortalitesinde art›fl oldu¤unu göstermektedir. KOAH tüm dünyada; kalb hastal›¤›, felç vepnömonilerden sonra HIV/AIDS ile birlikte 4. ölüm nedenidir. 2020 y›l›nda 3.s›raya yük-selece¤i tahmin edilmektedir (1).

GOLD taraf›ndan haz›rlanan son rehberde ileri evre KOAH olgular›

FEV1 /FVC oran› %70’den, FEV1 de¤eri %30’dan daha düflük, solunum ve sa¤ kalb yet-mezli¤i ortaya ç›km›fl olan hastalar› kapsamaktad›r (FEV1 "1.saniyedeki zorlu expiratuarvolume" ve FVC “zorlu vital kapasite") (1). Son dönem KOAH hastalar›n›n FEV1 de¤erigenellikle 0.5 lt veya daha düflük düzeydedir (2).

Son dönem KOAH olgular› hareket kabiliyetleri ileri derecede k›s›tl›, yaflamlar›n› devamettirebilmek için yak›nlar›na veya baflkalar›n›n yard›m›na ba¤›ml› olan hastalard›r. Bu has-talar›n t›bbi sorunlar›n›n yan›s›ra birçok sosyal sorunu da vard›r (2).

SON DÖNEM KOAH HASTALARINDA SORUNLAR VE TEDAV‹ SEÇENEKLER‹

Bu hastalar›n›n en belirgin yak›nmas› dispnedir. Dispne çok farkl› mekanizmalara ba¤l›olarak oluflur. Gö¤üs duvar›, solunum kaslar›, pulmoner proprioreseptorler`den beyine gi-den uyar›lar dispnenin ortaya ç›kmas›na neden olur. Bunlara ilaveten hipoksemi, hiper-kapni, pH düflüklü¤ü ve anksite de dispnenin oluflmas›na yol açan di¤er etkenlerdir.Egzersiz, anksiete, ic ve d›fl ortam hava kirlili¤i, yemekler ve postur de¤iflikli¤i dispneyi ar-t›r›r. Dispne de a¤r› gibi subjektif bir semptomdur. Hastalar›n takibinde de¤iflik yöntemler-le de¤erlendirilir. Dispne son dönem KOAH hastalar›n›n %80`ninden fazlas›nda en belir-gin yak›nma oldu¤u için semptomatik tedavisi önemlidir (2,3).

Bronkodilatorler KOAH'li hastalarda dispne tedavisinde kullan›lan ilaçlar aras›nda en öns›rada yer al›r. Bu amaçla k›sa ve uzun etkili ß-2 mimetikler, antikolinerjikler ve teofilin tü-revleri tek bafl›na veya kombinasyon fleklinde verilebilir (1). KOAH tedavisininin temelinioluflturan bronkodilatör ilaçlar›n kullan›m› baflka bölümlerde ayr›nt›l› olarak anlat›lm›flt›r.

Dispne tedavisinde steroidlerin de önemli yeri vard›r. Özellikle alevlenmelerde k›sa süreli

SON DÖNEM KRON‹K OBSTRÜKT‹FAKC‹⁄ER HASTALI⁄I

Lütfi ÇÖPLÜ

399

400 Son Dönem Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›

oral steroid tedavisi etkili olmaktad›r. Oral steroidlerin ayr›ca öforik etkisi de yararl› olabi-lir. Son y›llarda KOAH'l› hastalarda inhale steroidlerin de etkili oldu¤unu gösteren çal›fl-malar yay›nlanm›flt›r. Bu nedenle ileri evre KOAH hastalar›nda inhale steroid kullan›m›KOAH tan› ve tedavi rehberlerinde standard tedaviler arasinda yer alm›flt›r (1,4).

Baz› merkezlerde morfin ve türevleri ileri evre KOAH hastalar›nda dispne tedavisinde kul-lan›lmaktad›r. Bilindi¤i gibi morfin ve türevleri solunum merkezini inhibe etti¤i için solu-num yetmezli¤i olan hastalarda kontrendikedir. Ancak son döneme gelmifl, baflka tedaviseçene¤i olmayan hastalarda dispnenin semptomatik tedavisinde çok dikkatli olarak kulla-n›labilir. Morfin ve türevlerinin, hiperkapni ve hipoksinin kemoreseptörler üzerindeki etki-sini azaltt›¤, ayr›ca vasodilatasyona neden oldu¤u ileri sürülmektedir. Bahsedilen bu etki-leri nedeniyle dispneyi azaltt›¤› düflünülmektedir (4).

Dispne oluflumunda hipokseminin önemli rolü vard›r. Pa02 55 ve/veya 60 mmHg’nin alt›-na düflen hastalarda oksijen tedavisi gereklidir. Uzun süreli oksijen tedavisinin KOAH olgu-lar›nda yaflam süresini uzatt›¤› gösterilmifltir. Ancak dispnenin ortaya ç›kmas›nda daha öncede belirtildi¤i gibi hipoksemi tek mekanizma olmad›¤›ndan Pa02 ve oksijen saturasyonununyükselmesi hastalar›n dispne yak›nmas›n› tam olarak gideremez (2,4). Yaflam süresine olum-lu etkisi olan oksijen tedavisinin özellikleri baflka bölümlerde ayr›nt›l› olarak anlat›lm›flt›r.

Son y›llarda solunum yetmezli¤i ve KOAH akut alevlenmelerinin tedavisinde non-invasivmekanik ventilasyon s›k uygulanan bir yöntem haline gelmifltir. Akut alevlenmeler s›ras›n-da uygun oksijen tedavisine ra¤men PaCO2 düzeyinde belirgin art›fl veya pH'da düflme(pH<7.26) non-invasiv mekanik ventilasyon uygulamas›n›n en önemli endikasyonlar›d›r(5). Bu tedavinin ayr›nt›lar› baflka bölümlerde anlat›lm›flt›r.

Dispnenin semptomatik tedavisinde gö¤üs fizyoterapisinin de rolü vard›r. Solunum ve yü-rüme ekzersizleri, vibrasyon tedavisi gibi yöntemler dispne yak›nmasn›n›n azalt›lmas›ndaetkili olabilir. Ancak bu yöntemlerin kooperasyon güçlü¤ü ve genel durum bozuklu¤u be-lirgin olan ileri evre KOAH olgular›n›n hepsinde uygulanmas› mümkün de¤ildir (2,3).

Dispnesi olan ileri evre KOAH olgular›nda, dispne postürle de¤ifliklik gösterir. Bu hasta-larda oturma ve öne do¤ru e¤ilme pozisyonunu dispnenin azalmas›n› sa¤lar. Bu durumunnedeni yard›mc› solunum kaslar›n›n daha iyi kullan›lmas›d›r (2,3).

‹leri evre KOAH olgular›nda, öksürük ve balgam; dispneden sonra en s›k görülen belirti-lerdir. Öksürük ve balgam özellikle akut alevlenmeler s›ras›nda daha belirgin hale gelir. Buhastalarda öksürük nöbetleri durumu daha kötü hale getirebilir. Baz› hastalarda öksürü¤eba¤l› senkop geliflebilece¤i unutulmamal›d›r. Gece gelen nöbetler uykusuzlu¤a neden ola-bilir. Mobilizasyonun azalmas› ve kas güçsüzlü¤ü bronflial sekresyonlar›n at›lmas›n› zorlafl-t›rd›¤›ndan hava yolunda "balgam t›kaçlar›" oluflur. T›kaçlar,solunum fonksiyonlar›n›n veoksijenasyonun daha da bozulmas›na neden olur. Sekresyonlar›n ve t›kaçlar›n›n tedavisin-de bronkodilator ve antiinflamatuar (oral veya inhale steroidler) ilaçlar, hidratasyon yarar-l› olabilir. Baz› hastalarda ve özellikle entübe hastalarda t›kaçlarla müucadelede fiberoptikbronkoskopi yard›m› ile aspirasyon gerekli olabilir. ‹leri evre KOAH olgular›nda sekres-yonlar›n at›lmas›nda fizyoterapi de yararl›d›r. Bazi hastalarda sekresyonlar›n artmas›ndasolunum yolu infeksiyonlar›n›n rolü oldu¤undan antibiotik tedavisi zorunlu hale gelir (2,4).

Son Dönem Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› 401

‹leri evre KOAH hastalar›nda ifltahs›zl›k ve kilo kayb› s›k görülür. Bu hastalarda dispneninifltah› azaltt›¤› ve sonuçta zay›flamaya yol açt›¤› düflünülebilir. Ancak son y›llarda yap›lançal›flmalarla KOAH’daki inflamasyonun sistemik oldu¤u ve inflamasyona ba¤l› olarak ifl-tahs›zl›k, kilo kayb› ve iskelet kaslar›nda atrofi geliflti¤i anlafl›lm›flt›r. KOAH olgular›nda ar-tan solunum ifli de di¤er bir zay›flama nedenidir. Yap›lan araflt›rmalar hastane d›fl›nda te-davi edilen KOAH'l› hastalar›n %25'inde; hastanelerde tedavi edilen KOAH'l› hastalar›nise %50'sinde malnutrisyon (ölçülen vücut a¤›rl›¤›n›n ideal vücut a¤›rl›¤›n›n %90 veya al-t›nda olmas›) bulundu¤unu göstermifltir. Bu nedenle beslenme KOAH’l› hastalar içinönemlidir. Kilo kayb›na ba¤l› olarak solunum kaslar›n›n aktivitesinde azalma hastal›¤›n sey-rini olumsuz yönde etkileyerek mortalitenin artmas›na neden olur. Bu nedenle kilo kayb›olan hastalar›n saptanmas› ve uzman gözetiminde özel beslenme rejimlerinin uygulanma-s› gereklidir. Yüksek karbonhidratli besinler içeren diyetler karbon dioksid üretimini art›r-d›¤› için KOAH'l› hastalarda sak›ncal›d›r. Ancak beslenmenin stabil KOAH'l› hastalardakietkisini inceleyen bir meta-analiz en az 2 hafta süreyle yüksek kalorili diyet verilen olgu-larda solunum fonksiyonlar›nda ve ekzersiz kapasitesinde bir farkl›l›k ortaya ç›kmad›¤›n›göstermifltir. Bu sonuç KOAH'l› hastalara sadece yüksek kalorili diyet önermenin gerekliolmad›¤›n› desteklemektedir. Buna ra¤men KOAH'l› hastalarda dengeli beslenmenin veyeterli kalori al›m›n›n yararlar› herzaman belirtilmelidir (6,7)

‹leri evre KOAH olgular›n›n ço¤unda uykusuzluk sorun olabilir. Bu hastalar ortopneik ol-du¤undan oturur pozisyonda uyumak zorundad›rlar. KOAH’a ilaveten obstrüktif uyku ap-nesi, depresyon ve anksiete, baz› ilaçlar (özellikle teofilin türevleri) uykusuzlu¤un ortayaç›kmas›nda etkili olabilir. Bu hastalarda uyku ilaçlar› solunum depresyonuna neden olaca-¤›ndan çok dikkatli olarak kullan›lmal›d›r (2,4).

KOAH olgular›nda ve özellikle ileri evre olgularda depresyon s›kt›r. Bu durum KAOH’›nkronik bir hastal›k olmas›na ba¤l› olabilir. Ayr›ca baflka etkenler de depresyonun ortayaç›kmas›na neden olabilir. Depresyonlu hastalar›n çok sigara içti¤i bilinmektedir. Bu kifliler-de KOAH riski fazlad›r. Baz› hastalarda sigara b›rakt›rma s›ras›nda depresyon tablosu or-taya ç›kabilir. Depresyon saptanan KOAH’l› hastalarda antidepresif tedaviye hemen bafl-lanmal›d›r. Zira depresyondaki hastalar›n tedavilere uyumunun bozuldu¤u anlafl›lm›flt›r.Depresyonlu hastalar›n takip ve tedavisinde psikiyatri bölümü ile iflbirli¤i gereklidir. Ayr›-ca depresyondaki KOAH hastalar›nda mortalitenin artt›¤› belirtilmektedir. ‹leri evre KO-AH’l› hastalarda hafif ekzersiz programlar›n›n depresyon tedavisinde de etkili olabilece¤iöne sürülmektedir (2,4).

SON DÖNEM KOAH HASTALARINDA SOLUNUM YETMEZL‹⁄‹ VE TEDAV‹S‹

KOAH ilerleyici ve kronik bir hastal›k oldu¤u için baslang›çta akut alevlenme dönemlerin-de periyodik olarak ortaya ç›kan solunum yetmezli¤i ileri evre KOAH hastalar›nda kal›c›olur. Solunum yetmezli¤i geliflen olgularda oksijen tedavisi, noninvasiv mekanik ventilas-yon veya mekanik ventilasyon uygulanabilir.

Oksijen uygulamas›n›n KOAH tedavisindeki yeri çok iyi bilinmektedir. Oysa kronik solu-num yetmezli¤i olan KOAH'l› hastalarda non invasiv ve invasiv mekanik ventilasyonun ro-lü konusunda yeterli bilgi mevcut de¤ildir.

Son y›llarda kronik solunum yetmezli¤i olan hastalarda "ev ventilasyonu" (home ventilati-on) uygulamas› tart›fl›l›r hale gelmifltir. Ev ventilasyonu genellikle trakeaostomi ile invasiv

402 Son Dönem Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›

ya da maske ile pozitif bas›nç verilerek non-invasiv olarak yap›lmaktad›r (8).

Trakeastomi ile yap›lan invasiv ventilasyon ile uzun süreli oksijen tedavisini karfl›laflt›ran ça-l›flmalarda; bafllan›çta mekanik ventilasyon uygulanan hastalar›n yaflam süresinde uzamasaptanm›flt›r. Ancak trakeastomi’ye ba¤l› morbidite ve mortalitenin yüksek olmas› invasivmekanik ventilasyonu tercih edilen bir yöntem olmaktan uzaklaflt›rm›flt›r. Son y›llarda non-invasiv ventilasyon (NIV) akut alvelenmeler d›fl›nda da kronik solunum yetmezli¤i olan KO-AH’l› hastalar›n tedavisinde evde veya hastanelerde tercih edilen bir tedavi yöntemi halinegelmifltir. NIV ile uzun süreli oksijen tedavisi karfl›laflt›ran araflt›rmalar NIV uygulamas›n›ngaz de¤iflimi, pulmoner fonksiyonlar, ekzersiz tolerans›, uyku ve solunum kas gücünde an-laml› bir de¤iflikli¤e yol açmad›¤›n› göstermifltir. Ancak NIV uygulamas›n›n hiperkapnesiolan ve uzun süreli oksijen tedavisini tolere edemeyen stabil KOAH’l› hastalarda yararl› ola-bilece¤i ileri sürülmektedir. Bu konuda araflt›rmalar devam etmektedir (5,8-10).

KOAH olgular›nda solunum yetmezli¤i ortaya ç›kt›ktan sonra prognozda kötüleflme görülür.Yap›lan bir araflt›rmada solunum yetmezli¤i nedeni ile hastaneye yat›r›lan KOAH olgular›n-da pCO2 50mmHg'nin ustunde ise 2 y›ll›k mortalitenin %49 oldu¤u saptanm›flt›r (3).

Solunum yetmezli¤i ortaya ç›kan hastalar›n bir bölümünde hastanelerin imkanlar›na göreNIV veya mekanik ventilasyon uygulanmaktad›r. Bu yöntemlerle tedavi edilen hastalardabazen mekanik ventilasyon ihtiyac› uzun sürmekte veya baz› hastalar› ventilatorden ay›r-mak mümkün olmamaktad›r. Bu durumda mekanik ventilasyonun devam› konusunda etiksorunlar ortaya ç›kmaktad›r. Bazen hastalar veya hasta yak›nlar› mekanik ventilasyonunsonland›r›lmas›n› talep etmektedir. Bu talepler tedavileri zorlaflt›rmakta ve hekimlerin te-davi planlar›n› etkilemektedir. Konuyla ilgili acil yasal düzenlemelere gereksinim vard›r.

Kaynaklar1. GOLD Executive Committe. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of

Chronic Obstructive Pulmonary Disease, MCR Vision Inc, 2006.2. Warren P, Barnett CB, Cathcart A, Chaitram D. The final illness: Palliative care in terminal COPD.

In Bourbeau J, Nault D, Borycki E (eds). Comprehensive management of Chronic Obstructive Pul-monary Disease. Hamilton, BE Decker Inc, 2002, pp 319-338.

3. Rennard SI. Treatment for Stable COPD. 713-726. In Barnes PJ, Drazen JM, Rennard S, Thom-son NC (eds) Asthma and COPD, Basic Mechanisms and Clinical Management. Amsterdam , Aca-demic Press, An Elsevier Science Imprint, 2002, pp 713-726.

4. Dahlin C. It takes my breath away. End stage COPD. Part 2: Pharmacologic and Nonpharmacolo-gic management of dyspnea and other symptoms. Home Healthcare Nurse, 2006; 4:218-24.

5. Elliot MW. Ask the expert: Noninvasive ventilation. Breathe 2007; 3:264-5.6. Thomson NC. Other therapies. In Barnes PJ, Drazen JM, Rennard S, Thomson NC (eds). Asthma

and COPD, Basic Mechanisms and Clinical Management. Amsterdam, Academic Press, An Elsevi-er Science Imprint, 2002, pp 633-640.

7. Ferreira IM, Brooks D, Lacasse Y, Goldstein RS. Nutritional support for individuals with COPD.Chest 2000; 117:672-8.

8. Simonds AK. Home ventilation. Eur Respir J 2003; 22: Suppl. 47, 38s-46s.9. Wijkstra PJ, Lacasse Y, Guyatt GH, Casanova C, Gay PC, Meecham Jones J, Goldstein RS. A me-

ta-analysis of nocturnal noninvasiv positive pressure ventilation in patients with stable COPD. Chest2003; 124:337-43.

10. Schettino G, Altobelli N, Kacmarek RM. Crit Care Med 2005;33: Noninvasive positive pressure ventilati-on reverses acute respiratory failure in select “do-not-intubate” patients. Crit Care Med 2005; 33:1976-82.

Sa¤l›kla ilgili giderek artan harcamalar, sa¤l›k sigortalar› üzerinde oluflan ekonomik yük,klinik uygulamada hastal›klarla ilgili risk ve a¤›rl›k düzeyine bak›lmaks›z›n farkl› tan› ve te-davi yaklafl›mlar›n›n olmas›, baflka hastal›klarda oldu¤u gibi KOAH’da da klinik uygulamarehberlerin gereklili¤ine yol açm›flt›r. Rehberler, belirli bir konuda birinci basamak hekim-lerine do¤ru karar› vermede yard›mc› olan raporlard›r. Ancak ilk rehberlerin oluflturulma-s›nda izlenen yöntemler incelendi¤inde, ço¤unda kan›ta dayal› verilerin kullan›lmad›¤› dadikkat çekicidir (1).

Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH) olan hastalar›n de¤erlendirilmesinde ve yöne-timinde ilk klinik uygulama rehberleri mevcut çal›flmalara dayanan uzman görüflü niteli¤in-dedir. Oysa bu rehberlerin sistemli bir flekilde gelifltirilmeleri, kan›ta dayal› olmalar› ve uy-gulay›c›lar taraf›ndan benimsenerek hayata geçirilmeleri hedeflenir (2). 1990’l› y›llara ge-linceye kadar yay›mlanm›fl klinik uygulama rehberlerinin say›s› azd›r. 1990’dan sonra2000’li y›llara kadar ço¤u uzmanl›k derneklerinden olmak üzere otuzdan fazla rapor ya-y›mlanm›flt›r. Hemen hepsinde KOAH’›n tan›m› ve klinik yaklafl›m› ele al›nm›fl, günümüz-deki güncel rehberlerde oldu¤u gibi havayolu darl›¤›n›n tan›s›nda spirometrinin önemli ol-du¤u vurgulanm›flt›r. Alt konu bafll›klar›na bak›ld›¤›nda, KOAH tan›m›, risk faktörü olaraksigara, tan›sal yaklafl›m, hastal›k a¤›rl›¤›n›n evrelendirilmesi, oksijen tedavisi, pulmoner re-habilitasyon ço¤u raporda yer al›rken; do¤rudan ve dolayl› maliyetler, biyolojik yak›t du-man› etkisi, hastaneden taburculuk kriterleri, etik konulara raporlar›n % 10’undan az›ndayer verilmifltir (3).

Özellikle 1995’de Amerikan Toraks Derne¤i (ATS) ve ard›ndan Avrupa Solunum Derne-¤i (ERS), 1997’de ‹ngiliz Toraks Derne¤i (BTS) taraf›ndan haz›rlanm›fl klinik uygulamarehberleri bu konuda önemli say›labilecek kaynaklard›r (4-6). Ancak, bu rehberler bilimselkaynaklara at›f yap›larak haz›rlanm›fl olmalar›na ra¤men, kan›t düzeyi belirtilmeden, dahaçok uzlafl› raporu fleklinde yaz›lm›flt›r. Her üç raporun hedefleri, konu bafll›klar› birbirleriy-le uyumlu olsa da, solunum fonksiyon testleri aç›s›ndan önemli farkl›l›klar içermektedir(Tablo 1). Bunun sonucu ayn› hasta de¤iflik rehberlerde, farkl› a¤›rl›k düzeyinde de¤erlen-dirilmektedir (7).

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA YEN‹ REHBERLER

Mehmet POLATLI

403

404 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Yeni Rehberler

Stabil KOAH tedavisi yaklafl›m›nda ise ATS, BTS ve ERS raporlar› genelde birbirleriyleuyumlu olsa da, hastal›k yönetiminde önemli farkl›l›klar vard›r. Bu farkl›l›klar, bronkodila-tatörlerin kullan›m›nda antikolinerjikler veya β2 agonist seçimi, inhaler kortikosteroidlerinrolü, uyku veya egzersiz s›ras›nda oluflan geçici desatürasyon durumlar›nda oksijen tedavi-sinin kullan›lmas› ve akci¤er volüm azalt›c› cerrahi konular›nda yo¤unlaflmaktad›r (8).

Asl›nda bu problemin temelinde rehberde yer alan önerilerin bilimsel kan›t düzeyindenyoksun, ön yarg›l›, klinik deneyim ve uzman görüflü niteli¤inde olmas› yatmaktad›r. Muh-temelen bunun da nedeni iyi planlanm›fl çal›flmalar›n yeterli say›da olmamas›d›r (9).

Bu dönemdeki rehberlerde, KOAH’da düzenli bronkodilatatör kullan›m›nda ilk tedavi seçe-ne¤i olarak inhaler k›sa etkili bronkodilatatörler önerilmifltir. BTS ve ERS k›sa etkili bron-kodilatatörlerden‚ β2 agonistler ve antikolinerjikler aras›nda tercih bildirmemekle birlikte,β2 agonistlerin yan etki potansiyelinin daha yüksek oldu¤u kaydedilmifltir (5,6). Buna kar-fl›l›k ATS antikolinerjiklerin düzenli kullan›mda tercih edilebilece¤ini, β2 agonistlerin ihtiyaçhalinde kullan›lmas›n› önermifltir (4). ‹nhaler uzun etkili‚ 2 agonistler için, ATS ve ERS ge-ce semptomu olan hastalarda yararl› oldu¤unu, BTS ise bu konuda daha ileri çal›flmalar›ngerekli oldu¤unu belirtmifltir (4-6). ATS teofiline ikinci basamakta yer verirken, ERS ve BTSteofilini daha geri planda düflünmüfltür. Tüm bu yönergelerde uzun süreli oral kortikostero-idlerin yaln›zca bu ajanlara olumlu yan›t veren hastalarda yan etkileri de dikkate al›narak uy-gulanmas› önerilmifltir. ‹nhaler kortikosteroidlerle ilgili olarak da farkl› yaklafl›mlar ileri sü-rülmüfltür. Hastalar›n inhaler kortikosteroidlere yan›t verdi¤i kan›tlan›rsa BTS ve ERS kul-lan›lmas›n› önerirken, ATS ek çal›flmalar›n gereklili¤ini bildirmifltir (4-6).

Gelifltirilen rehberlerin kalitesinin sorgulanmaya bafllamas›yla, iyi bir rehberin nas›l olmas›gerekti¤i de tart›fl›lmaya bafllanm›flt›r. Buna göre iyi bir rehber, hedef kitle taraf›ndan uy-gulanabilir, geçerli, üretilebilir, esnek, aç›k ve net, multidisipliner, t›bbi ve hukuki, etik ol-mal›, incelendi¤i tarih belirtilmeli ve belgelenebilmelidir (10).

Bunun sonucu 1998 de Ulusal Kalp, Akci¤er ve Kan Enstitüsü (NHLBI; National Heart,Lung, and Blood Institute) ve Dünya Sa¤l›k Örgütü (DSÖ) bir çal›flma grubu oluflturarak2001’de GOLD raporunu yay›mlad› (11).

2003 de Smith ve arkadafllar›, yukar›daki kriterlere göre farkl› dernekler taraf›ndan olufl-turulan rehberleri ve GOLD rehberini de¤erlendirdiklerinde kan›ta dayal› rehber haz›rlamametoduna göre GOLD’u en uygun rehber olarak tan›mlad› (10). Rehberlerin haz›rlanma-s› s›ras›nda sponsor olan ilaç endüstrisinin katk›s› etik aç›dan incelendi¤inde, GOLD d›fl›n-daki rehberler do¤rudan veya dolayl› olarak tek bir ilaç flirketinden destek sa¤lamalar›nakarfl›l›k, GOLD rehberinin oluflturulmas› s›ras›nda birçok farkl› firma deste¤i mevcuttu. Budönemde haz›rlanan rehberlerde maliyet konusuna çok az önem verilmiflti ve rehberlerin

Tablo 1. 1990’l› y›llarda ATS, ERS ve BTS’ye göre KOAH a¤›rl›¤›n›n derecelendirilmesi (4-6)

ATS* ERS* BTS*Hafif ≤ 50 ≥ 70 ≥ 60Orta 35-49 50-69 40-59A¤›r < 35 < 40 < 50* FEV1 % beklenen

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Yeni Rehberler 405

oluflturulmas› aflamas›nda sa¤lanan destekle ilgili veya raporun oluflmas›na katk› sa¤layanyazarlar›n ilaç endüstrisi ile olan iliflkilerine (conflict of interest) yer verilmemiflti (10).

Bütün rehberlerin amac› sa¤l›kla ilgili süreci ve sonuçlar›n› iyilefltirmek, mevcut kaynakla-r›n en iyi flekilde kullan›m›n› sa¤lamakt›r. Ancak, rehberler kolay uygulanabilir ve bilimseliçerikleri iyi flekilde haz›rlanm›fl olsa da, sistematik bir biçimde gelifltirilmeli, kullan›c›yaulaflt›r›labilmeli, hekimler ve hastalar taraf›ndan rahatl›kla kullan›labilmelidir (12). Ancak,2000’li y›llara kadar birçok rehber formal olmayan rehber haz›rlama yöntemleri ile haz›r-land›¤›ndan veya uzman görüflüne dayand›¤›ndan, yeni bilgilere göre uyarlanabilirli¤i zor-du (9,13). Ayr›ca, 1990’l› y›llardaki rehberlerin ço¤u yaln›zca dergilerde bas›lm›fl, rehbe-rin yaflama geçirilmesi için etkili bir strateji belirlenmemiflti (13).

Günümüzde tüm dünyada en son yay›mlanm›fl ve en çok kabul gören rehberler ATS/ERSortak rehberi, BTS’nin NICE (National Institute for Clinical Excellence) rehberi ve GOLDrehberidir (14-17). Bunlar›n d›fl›nda Kanada Toraks Derne¤i (CTS) rehberi ve AvustralyaYeni Zelanda COPD-X plan› da metodolojik olarak iyi haz›rlanm›fl KOAH tan› ve tedavirehberleridir (18,19).

GOLD, KOAH’›n fark›ndal›¤›n›n artt›r›lmas›, KOAH’a ba¤l› geliflen morbidite ve mortali-tenin azalt›lmas› amac›yla oluflturulmufl çok uluslu bir giriflimdir (11). Bas›l› materyallerle,internet arac›l›¤› ile veya Dünya KOAH Günü gibi etkinliklerle rehberin uygulanabilirli¤i-nin artt›r›lmas› amaçlanm›flt›r. GOLD rehberi 2003’ten sonra her y›l güncelefltirilmifl,2006’da yenilenmifltir (17). Birinci basamak hekimlerinin birçok ülkede KOAH hastalar›-n›n önemli bir bölümünü tedavi ediyor olmalar› nedeniyle, rehberin da¤›t›m›n›n ve hayatageçirilmesinin önemi üzerinde durulmufl, GOLD 2006’da birinci basamak hekimlerine yö-nelik önerileri içeren ek bir bölüm yaz›lm›flt›r (17).

2004’te yay›mlanan ATS/ERS ortak rehberi, 1995’te ATS ve ERS taraf›ndan yay›nlananyönergenin birlefltirilmifl ve güncellenmifl fleklidir. ATS/ERS ortak rehberinde de, GOLDrehberinde oldu¤u gibi internet arac›l›¤› ile hekimler yan› s›ra hastalar için haz›rlanm›fl e¤i-tim bilgilerine ulafl›labilmektedir (14,15).

‹ngiliz NICE rehberi ise, BTS taraf›ndan Thorax dergisinde ayr› bir ek olarak yay›mlanm›fl-t›r (16). NICE rehberini de hem hekimler, hem de hastalar internetten PDF format›nda üc-retsiz sa¤layabilmektedir. Sonuçta güncel rehberlerin internette ücretsiz sunulmas›, tümdünyadan güncel bilgilere eskilerinden daha kolay ulafl›labilir yapmaktad›r (20).

CTS rehberi, Kanada Toraks Derne¤i taraf›ndan haz›rlanm›fl, daha çok Kanada’daki he-kimlere yönelik olup, a¤ustos 2004’de Can Respir J dergisinde yay›mlanm›fl ve web say-fas›ndan da tam metnine ulafl›labilmektedir (18).

Avustralya ve Yeni Zelanda KOAH rehberi, COPD-X plan› olarak 2006’da yay›mlanm›fl-t›r. Bu yaklafl›m›n komponentleri, tan›n›n do¤rulanmas› ve hastal›k a¤›rl›¤›n›n de¤erlendi-rilmesi (C=confirmation), fonksiyonlar›n optimize edilmesi (O=Optimise), kötüleflmeninönlenmesi (P=Prevent), destek ve kendi kendine hastal›k yönetiminin gelifltirilmesi (D=de-velop), atak yönetimidir (X=eXacerbation) (19).

1990’l› y›llarda haz›rlanan KOAH rehberleri kan›ta dayal› olmad›klar›ndan, benzer konu-


lar› farkl› flekilde yorumlamalar› flafl›rt›c› de¤ildir. Ancak son 5 y›l içinde yeni rehberler ge-lifltirilirken, önceki rehberlerle ilgili elefltiriler ve önerilere göre ciddi düzenlemeler yap›l-m›flt›r. Sonuç olarak güncel rehberler, özellikle GOLD, ATS/ERS, NICE, CTS ve COPD-X rehberleri birbirleriyle öncekilerden çok daha tutarl›d›r.

GOLD aç›k bir kan›t s›n›fland›rma sistemi kullanan ve bunu önerilerinin her birinde ifadeeden ilk büyük rehberdir (11). ATS/ERS kan›tlar›n ayr› bir incelemesini yapmam›fl, fakatonun yerine önerilerine temel olarak GOLD kan›t taban›n› kullanm›flt›r (14,15). NICE,CTS, COPD-X rehberleri de, her konuda önerilerini kan›t düzeyini aç›kça belirterek iliflki-lendirmifltir (16,18,19). Dolay›s›yla, tüm bu rehberlerde önceki metodolojik elefltiriler do¤-rultusunda kan›ta dayal› rehberlere olan gereksinim karfl›lanm›flt›r (8).

GOLD rehberi uluslararas› kat›l›ml› bir giriflimle haz›rlanm›flt›r. ATS-ERS rehberi de, ikiönemli derne¤in ortak ürünüdür ve bir bak›ma uluslararas›d›r. NICE rehberi ise, ‹ngiliz Ulu-sal Sa¤l›k Servisinin daha çok kendi hekimlerine yönelik haz›rlad›¤› bir rehberdir. CTS veCOPD-X rehberleri de ulusal solunum derneklerinin öncelikle kendi ülkelerindeki hekim-lere yönelik haz›rlad›¤› k›lavuzlard›r. Dolay›s›yla bu rehberlerin kapsamlar› ve konular› ben-zer olmas›na ra¤men, baz› konular› ele al›fl biçiminde farkl›l›klar vard›r (14-19).

Daha önceki KOAH rehberleri belirli bir tarihte yay›mlanmak üzere ilgili gruplar taraf›n-dan haz›rlanm›fl raporlard›. Bu nedenle, güncelleme için kendi içinde kurulmufl bir meka-nizma mevcut de¤ildi. GOLD rehberinde ise, kaynaklar›n düzenli olarak de¤erlendirilmesive güncellemelerin yap›lmas› flart› yer ald›. Bu gibi güncellemeler 2003, 2004 ve 2005y›llar›nda ç›kar›ld›, daha kapsaml› bir de¤ifliklik 2006 y›l›nda gerçeklefltirildi (17).

GOLD, ATS-ERS, COPD-X rehberleri, ölçü birimi olarak hem kPa, hem de mmHg kul-lan›rken, NICE rehberinde sadece kPa yer almaktad›r. Bu da, NICE rehberinin esas ola-rak ‹ngiltere’de kullan›lmak üzere haz›rland›¤›n› göstermektedir ve bu yönüyle baflka ülke-lerde uygulanabilirli¤ini k›s›tlamaktad›r. CTS rehberinde ise ölçü birimi olarak “mmHg”kullan›lm›flt›r (14-19).

Rehberlerin farkl› sa¤l›k sistemine sahip hasta gruplar›nda uygulanabilirli¤ine bak›ld›¤›nda,rehberlerde önerilenler ile pratikte ulafl›labilenler aras›ndaki fark, geliflmekte olan ülkeler-de daha belirgindir. Uluslararas› kat›l›mla küresel anlamda haz›rlanm›fl GOLD rehberindebile, az geliflmifl ülkelerde sorun yaratabilecek baz› öneriler yer almaktad›r. Rehberlerdestabil KOAH’l› hastalar›n düzenli takibinin gereklili¤i vurgulansa da sa¤l›k sisteminin yeter-siz oldu¤u durumlarda, genellikle hastalar yaln›zca atak oldu¤u zamanlarda sa¤l›k kurum-lar›na baflvurmaktad›r. KOAH a¤›rl›¤›na paralel olarak basamakl› flekilde artt›r›lmas› öne-rilen inhaler tedavi seçenekleri, özellikle inhaler uzun etkili bronkodilatatörler, nispeten pa-hal› olmalar› nedeniyle sa¤l›k güvencesi olmayan hastalar taraf›ndan yeterince temin edi-lememektedir. Yine rehberlerde yer alan alfa-1-antitripsin tedavisi, akci¤er volüm azalt›c›cerrahi ve hatta uzun süreli oksijen tedavisine ekonomisi fakir olan ülkelerdeki bir çok KO-AH hastas› ulaflamamaktad›r (8).

Bu problemleri çözümlemek amac›yla, Asya Pasifik KOAH Grubu, GOLD’un önerilerinidesteklemekle birlikte, sa¤l›k kaynaklar›n›n s›n›rl› oldu¤u ülkelerde, bu ülkelere yönelik baz›uyarlamalar›n gereklili¤ini kaydettiler. Spirometrinin mevcut olmad›¤› durumlarda, tan› ve


evreleme için öykü, hastal›k semptomlar› ve fizik muayene yöntemlerinin kullan›labilece¤i-ni, tepe ak›m h›z› (PEF) ölçümünün KOAH tan›s›nda olmasa bile ast›m-KOAH ay›r›c› tan›-s›nda yard›mc› olabilece¤ini, zorlu ekspirasyon süresinin 6 saniye üstünde ölçülmesi duru-munda FEV1’in % 50’nin alt›nda kabul edilebilece¤ini, gö¤üs radyogram›n›n tüberküloz,bronflektazi, akci¤er kanseri gibi hastal›klar›n ay›r›c› tan›s›nda istenebilece¤ini, MRC gibidispne de¤erlendirme ölçütlerinin nefes darl›¤› ve hastal›¤›n a¤›rl›¤›n› de¤erlendirmede kul-lan›labilece¤ini, hava haznesi ile birlikte ölçülü doz inhaler kullan›m›n›n nebülizasyon form-lar›na tercih edilebilece¤ini belirttiler. ‹nfluenza afl›s›n›n özellikle grip semptomlar›na benzerklini¤i olmas› nedeniyle SARS salg›n bölgelerinde yayg›n olarak kullan›lmas›n›, ayr›nt›l› pul-moner rehabilitasyon programlar›n›n bir çok ülkede yap›lmas›n›n mümkün olmamas› nede-niyle, basitlefltirilmifl rehabilitasyon uygulamalar›n›n yürürlü¤e konulmas›n› önerdiler (21).

TANI VE HASTALI⁄IN A⁄IRLI⁄ININ DE⁄ERLEND‹R‹LMES‹

Tütün kullan›m› baflta olmak üzere, risk faktörleriyle karfl›laflma öyküsü ve karakteristik so-lunum semptomlar› olan hastalarda, KOAH tan›s› düflünülmeli, tan› spirometri ile do¤rulan-mal›d›r. Tan›mda önceki rehberlerden farkl› olarak, ATS/ERS, CTS ve GOLD 2006’da,baflta sigara olmak üzere zararl› gaz ve partiküllere karfl› geliflen anormal inflamatuar ya-n›t varl›¤›, tedavi edilebilir ve önlenebilir bir hastal›k oldu¤u ve hastal›¤›n bafll›ca akci-¤erleri etkilemesine karfl›n önemli sistemik sonuçlar›n›n oldu¤u vurgulanm›flt›r. Bu ta-n›m hem kronik bronflit, hem de amfizemi, dolay›s›yla bunlar›n birbiri ile çak›flan patoloji-lerini de içermektedir. KOAH’›n tedavi edilebilir ve önlenebilir bir hastal›k oldu¤u, sistemiketkilerinin olabilece¤i ilk olarak 2004’de ATS/ERS, CTS taraf›ndan ortaya at›lm›fl, dahasonra GOLD 2006’da da yer alm›flt›r (14,15,17,18). Özellikle ileri KOAH olgular›nda ka-fleksi, iskelet kas kayb›, artm›fl kardiyovasküler hastal›k riski, anemi, osteoporoz ve depres-yon gibi sistemik hastal›k tablosunun hastal›¤›n a¤›rl›¤›n› belirleyen önemli kriterler oldu¤ubildirilmifltir. NICE rehberinde de, inflamasyonun etkisi ile ilgili olarak, sigaraya ba¤l› geli-flen inflamasyonun KOAH’da görülen havayolu hastal›¤› ve parankimal harabiyete nedenoldu¤u, hastal›¤›n sadece akci¤erleri ve solunum mekani¤ini etkilemedi¤i, akci¤er d›fl› etki-lerinin de oldu¤u vurgulanm›flt›r (16). KOAH patogenezinin daha iyi anlafl›lmas› sadece ta-n›mda de¤il, KOAH’›n izlem kriterlerinde de rehberlere yans›yan yeni yaklafl›mlara nedenolmufltur. Hastal›¤›n çok bileflenli yap›s› nedeniyle, çeflitli tedavilere yan›t tek bafl›naFEV1’deki de¤iflimle de¤il, semptom skorlar›, yaflam kalitesi skorlar›, alevlenme s›kl›¤› veegzersiz tolerans› gibi sonuçlardaki de¤iflikliklerle de de¤erlendirilmelidir (14-19).

Önceki rehberlerde KOAH irreversibl havayolu daralmas› fleklinde tan›mlanm›fl, sigara iç-meye devam edilmesinin olay› daha da artt›rd›¤› gerçe¤i ile bu kavram kötümser bir bak›flaç›s›na neden olmufltur (4-6). Güncel bulgular, erken tan› ve uygun tedavinin, KOAH has-talar›nda sa¤l›k aç›s›ndan önemli bir fark yaratabildi¤ini göstermektedir. Bu nedenle, gün-cel rehberlerde birinci basamak hekimlerince KOAH yönetiminde pozitif bir tav›r ve KO-AH’›n tedavi edilebilir bir hastal›k oldu¤unun bilinmesi üzerinde durulmaktad›r.

Rehberlerin tümünde tam olarak geri dönüflümlü olmayan ilerleyici hava ak›m› k›s›tl›l›¤›KOAH’›n temel fizyolojik özelli¤i olarak tan›mlanm›flt›r. Patogenezle ilgili ayr›nt›lar COPD-X rehberi ve NICE rehberlerinde yer almamakla birlikte, di¤erlerinde anatomik ve fizyo-patolojik de¤ifliklikler özet fleklinde aç›klanm›flt›r.


Semptomlar›n varl›¤› ve risk oluflturan faktörlerle uzun süreli karfl›laflma durumu KOAHtan›s›nda önemli olmas›na karfl›n, tan›da havayolu darl›¤›n›n spirometri ile do¤rulanmas›gerekti¤i vurgulanm›flt›r. Ancak, rehberlerde obstrüksiyon farkl› kriterlerle tan›mlanm›flt›r.Önceki GOLD rehberlerinde bronkodilatatör ilaç öncesi FEV1/FVC’nin % 70’in alt›ndaolmas› obstrüksiyonu göstermekte, KOAH’›n a¤›rl›¤›n› de¤erlendirmede GOLD 2003-2005’te postbronkodilatatör FEV1 dikkate al›nmaktayd› (17). CTS rehberinde ve en sonyay›mlanan 2006 GOLD rehberinde ise, her iki parametrenin bronkodilatatör ilaç sonra-s› ölçülmesi önerilmektedir. CTS rehberinde, postbronkodilatatör FEV1/FVC < % 70 veFEV1 öngörülenin > % 80 olmas› KOAH olarak tan›mlanmazken, GOLD 2006’da hafifevre KOAH olarak kabul edilmifltir (17,18). Oysa NICE rehberinde, bronkodilatatör önce-si de¤erlere göre karar verilmektedir ve hastal›k a¤›rl›¤› hafif, orta ve a¤›r fleklinde 3 evre-de de¤erlendirilmifltir (16). (Tablo 2,3) NICE rehberine göre, reversibilite testinin KOAHtan›s› için çok önemli olmad›¤›, ancak ilaçla solunum fonksiyonlar›n›n normale dönmesidurumunda klinik olarak KOAH düflünülmeyece¤i vurgulanm›flt›r.

ATS-ERS ve GOLD 2003-2005’te, KOAH geliflme riski bulunan kiflilerde “riskli grup”(GOLD’da evre 0) ve “çok a¤›r” evre (GOLD evre IV) dahil olmak üzere 5 evre tan›mlan-m›flt›r (Tablo 3). GOLD rehberinde kronik hipoksemisi (PaO2 < 60 mm Hg) olan ve FEV1

beklenen düzeyi % 30 ile % 50 aras›nda olan hastalar da evre III yerine, evre IV’de yer al-maktad›r. Rehberlerin hastal›k ciddiyetini genellikle FEV1’e dayand›rmalar›n›n nedeni,FEV1’in beklenene göre yüzdesi ne kadar düflükse, hastal›¤›n patolojik ve semptomatikciddiyetinin de genellikle o denli fazla olmas›d›r. Di¤er taraftan, hastal›k a¤›rl›¤›n›n de¤er-lendirilmesi için seçilen düzeyler oldukça keyfidir ve sa¤l›k durumu ile spirometri aras›ndanispeten zay›f bir iliflki oldu¤u da bilinmektedir. Bunun anlam›, benzer FEV1 düzeyleri olanhastalar farkl› semptom düzeylerine sahip olabilir (22).

Spirometriye göre hastal›k ciddiyeti, rehberin temeli ise, farkl› semptomlar› olan bu has-talar›n ayn› tedaviyi almalar› da kaç›n›lmaz olur. Bu nedenle, ATS/ERS KOAH fliddetinin

Tablo 2. KOAH ile ilgili son y›llarda yay›mlanm›fl rehberlerde obstrüksiyonun belirlenmesi (14-19)

GOLD 2006 Postbronkodilatatör FEV1/FVC < % 70 ve/veya postbronkodilatatör FEV1< % 80 beklenen

ATS/ERS 2004 Postbronkodilatatör FEV1/FVC < % 70NICE FEV1/FVC < % 70 ve FEV1 < % 80 beklenenCTS Postbronkodilatör FEV1/FVC < % 70 ve FEV1< % 80 beklenenCOPD-X Postbronkodilatatör FEV1/FVC < % 70 ve FEV1 < % 80 beklenen

Tablo 3. GOLD 2006, ATS/ERS ve NICE rehberlerinde KOAH a¤›rl›¤›n›n derecelendirilmesi (14-17)

FEV1/FVC FEV1 % beklenen GOLD 2006 ATS/ERS 2004 GOLD 2005NICE 2004

> % 70 ≥ % 80 Normal Riskli olgu Normal< % 70 ≥ % 80 Evre 1 Hafif Normal

< % 80≥ % 50 Evre 2 Orta Hafif< % 50≥ 30 Evre 3 A¤›r Orta< % 30 Evre 4 Çok a¤›r A¤›r


tan›mlanmas›nda yaln›z bafl›na spirometrik de¤erlendirmenin yeterli olmad›¤›n›, halenmevcut olmamakla birlikte birleflik de¤erlendirme ölçütlerinin kullan›lmas›n›n daha uygunolaca¤›n› vurgulam›flt›r (14,15). Son y›llarda KOAH’›n çok bileflenli bir hastal›k oldu¤u gö-rüflünün birçok çal›flmada gösterilmesi, FEV1 yan› s›ra baflka ölçütlere duyulan gereksinimnedeniyle GOLD 2005 rehberi içinde, “KOAH’da sonuçlar ve belirteçler” bafll›kl› bir ekyay›nlanm›flt›r. Buna göre KOAH’›n izleminde ve sonuçlar›n› öngörmede yard›mc› idealbir belirtecin nas›l olmas› gerekti¤i tart›fl›lm›fl, bu konuda bir raporun 2006 sonunda ç›ka-r›lmas› planlanm›flt›r (17).

GOLD 2006’da, KOAH a¤›rl›¤›n›n hastal›k semptomlar›, spirometrik bozuklu¤un dere-cesi ve komplikasyonlar›n varl›¤›na göre de¤erlendirilmesi gerekti¤i vurgulanm›flt›r (17).CTS rehberinde de, efllik eden hastal›klar ve MRC skorlamas› hastal›¤›n a¤›rl›¤›n›n dere-celendirilmesinde temel olarak ele al›nm›fl, buna göre bir s›n›flama, spirometriye ek olarakverilmifltir (18). 2006 y›l›nda COPD-X rehberinde de postbronkodilatatör de¤erlerin dik-kate al›nmas› önerilmifl, hastal›¤›n a¤›rl›¤›n›n de¤erlendirilmesinde fonksiyonel de¤erlen-dirmeyi de içeren bir tablo ile derecelendirme yap›lm›fl, KOAH ciddiyeti hafif, orta ve a¤›rfleklinde derecelendirilmifltir (19) (Tablo 4).

Önceki GOLD rehberlerinde bulunan Evre 0’da her olguda KOAH geliflece¤ine iliflkin ye-terli kan›t bulunmad›¤›ndan, risk grubunun tan›mland›¤› evre 0 GOLD 2006’da kald›r›l-m›flt›r. Ancak, öksürük, balgam, nefes darl›¤› gibi semptomlar›n risk faktörüne sahip kifli-ler taraf›ndan normal olarak alg›lanmamas›, en yak›n sa¤l›k kurulufluna baflvurarak spiro-metri yapt›rmas›n›n önemli oldu¤u mesaj›n›n hem hekimler hem de toplum taraf›ndan be-nimsenmesi gerekti¤i üzerinde durulmufltur.

R‹SK FAKTÖRLER‹ VE S‹GARANIN BIRAKILMASI

Sigara tüm rehberlerde en önemli bir risk faktörü olarak belirtilmifl olmakla birlikte, özel-likle geliflmekte olan ülkelerde piflirme, ›s›nma gibi amaçlarla kullan›lan biyolojik yak›tlar›nönemi yaln›zca ATS/ERS ve GOLD rehberlerinde vurgulanm›flt›r (14,15,17). Epidemiyo-lojik veriler ve hastal›¤›n yükü ile ilgili konular da GOLD’da daha ayr›nt›l› olmak üzereATS/ERS, GOLD ve CTS rehberlerinde ele al›nm›flt›r (14,15,17,18). GOLD 2006’daobstrüktif akci¤er hastal›klar›n›n s›kl›¤›n›n araflt›r›ld›¤› Latin Amerika Projesi (PLATINO)sonuçlar› verilmifl, KOAH’›n s›k görülen bir hastal›k oldu¤u vurgulanm›flt›r (17).

Sigaray› b›rakman›n önemi ve onu kolaylaflt›racak mevcut yaklafl›mlar ve tedaviler konu-sundaki tart›flmalar rehberlerin tümünde verilmektedir. Hepsi, yönetimin bu yönünde yeralan güçlükleri kabul ederek sigaray› b›rakmay› kan›ta dayal› olarak desteklemenin önemiüzerinde durmufllard›r. GOLD 2006’da, di¤er iki rehberden farkl› olarak yeni bir ajan olannikotinik asetil kolin reseptör parsiyel agonisti vareniklinin tütün ba¤›ml›l›¤› tedavisi için

Tablo 4. CTS ve COPD-X rehberlerinde KOAH a¤›rl›¤›n›n derecelendirilmesi (18-19)CTS COPD-XPostbronkodilatatör FEV1 Postbronkodilatatör FEV1

Hafif % 60-79 % 60-80Orta % 40-59 % 40-59A¤›r < % 40 < % 40


güvenli ve etkili oldu¤u bildirilmifltir (17).

Risk faktörlerinden kaç›nma ve grip afl›s› uygulamas›n›n önemi tüm rehberlerde mevcut-tur. Pnömokoksik polisakkarid afl›s› için ise, GOLD 2006 65 yafl ve üzerindeki tüm KOAH’l› olgularda veya 65 yafl alt›nda ve FEV1 < % 40 olan olgularda, ATS-ERS ileri yaflolgularda, NICE ise s›k atak geçirenlerde kullan›lmas›n› önermifltir. CTS KOAH’l› her has-tan›n yaflamlar› boyunca en az›ndan bir kez pnömokok afl›s›n› yapt›rmas›n›, hastal›¤›n a¤›r-l›¤›na göre 5-10 y›lda bir tekrar›n› önermifltir. COPD-X ise, solunum rezervi zaten azalm›flolan hastalarda pnömoninin önlenmesi gerekti¤ini, bu nedenle a¤›r olgularda pnömokokafl›s›n›n yap›lmas›n› önermifltir (14-19).

STAB‹L KOAH TEDAV‹S‹

Rehberlerin önemli bir k›sm› stabil KOAH’l› hastalarda ilaç kullan›m›na ayr›lm›flt›r. Genelolarak, tüm rehberlerin önerileri birbirine yak›nd›r (14-19). ‚2 agonistler, antikolinerjiklerve teofilin gibi bronkodilatatör ilaçlar, KOAH’›n semptomatik tedavisinin temelini olufltur-maktad›r. Bronkodilatatör tedavi, tek bafl›na kullan›lan bir ajan veya monoterapiye yan›tvermeyen hastalarda, bu ilaçlardan 2 veya daha fazlas›n›n kombinasyonu fleklinde uygula-nabilir. Bronkodilatatörlerden ölçülü doz inhalerler ve kuru toz inhalerler yan etkilerinin azolmas› ve daha h›zl› ve etkili olmalar› nedeniyle tercih edilirken, nebülizasyon formlar› bun-lar›n baflar›s›z kald›¤› veya kullan›lamad›¤› hastalara saklanm›flt›r. Hepsi de teofilinin zay›fetkili bir bronkodilatatör oldu¤unu ancak yan etkileri nedeniyle di¤er ajanlar baflar›s›z kal-d›¤›nda veya mevcut de¤ilse kullan›lmas›n› önermektedir. Sistemik steroidlerin uzun sürekullan›m›n› hiçbiri önermemektedir. Bronkodilatatörlerden β2 agonist veya antikolinerjikseçimi konusunda, her bir hastan›n yan›t›n›n ve tercihinin hesaba kat›lmas› gerekmekte-dir. Bununla birlikte, sürekli kullan›mda uzun etkili bronkodilatatörlerin k›sa etkili bronko-dilatörlerden daha etkili oldu¤u belirtilmifltir. GOLD 2005’te, uzun etkili bronkodilatörle-rin “daha pahal›” oldu¤u fleklinde bir görüfl yer almas›na karfl›n, GOLD 2006’da maliyetkonusundan bahsedilmemifltir (17). COPD-X rehberinde ise, uzun etkili bronkodilatatörle-rin daha pahal› oldu¤u vurgusu yer almakla beraber bu preparatlar›n k›sa etkili formlarak›yasla daha etkili oldu¤u, etkinli¤in de¤erlendirilmesinde yaln›zca FEV1’le de¤il, baflkafonksiyonel parametrelerle de hastan›n izlenmesinin uygun olaca¤› belirtilmifltir (19).

Rehberlerin tümünde hastan›n FEV1’i öngörülenin % 50’sinin alt›ndaysa ve s›k tekrarla-yan ataklar› varsa inhaler kortikosteroidlerin düzenli kullan›m› önerilmektedir (14-19).Atak s›kl›¤› tan›m›nda ise baz› farkl›l›klar vard›r: ‹ngiliz NICE rehberinde, geçen y›l içindeantibiyotik veya oral kortikosteroid gerektiren 2 veya daha fazla atak öyküsü,ATS/ERS’de en az 1 atak öyküsü, GOLD rehberinde ise son 3 y›l içinde ? 3 atak geçir-mesi olarak tan›mlanm›flt›r (14-17). CTS rehberinde ise KOAH’l› bir hastan›n normaldey›lda 2-3 alevlenme geçirebilece¤i, y›ldan 3’den fazla alevlenme s›k atak olarak tan›mlan-m›flt›r (18). COPD-X rehberinde s›k atak geçirenlerde inhaler kortikosteroidlerin kullan›l-mas› önerilmifl ancak atak s›kl›¤›n›n ne oldu¤u belirtilmemifltir. Orta-a¤›r KOAH’l›lardayüksek doz inhaler kortikosteroidlerin kullan›labilece¤i, 3-6 ay sonra spirometrik, egzersizperformans›, yaflam kalitesi aç›s›ndan takip edilmesi, objektif bir yarar gözlenmesi duru-munda devam edilebilece¤i söylenmifltir (19).

Rehberlerin tümü sistemik kortikosteroidlerin hangi hastalar›n inhaler kortikosteroidlerdenyararlanaca¤›n› saptamada etkili olmayaca¤›n› ve kullan›lmamas› gerekti¤ine dikkat çek-


mektedir (14-19). GOLD 2006’da, öncekilerden farkl› olarak inhaler kortikosteroidlerin et-kisinin de¤erlendirildi¤i bir meta-analiz kaynak gösterilerek bu tedavinin tüm nedenlere ba¤-l› ölümlerde olumlu etkisinin olabilece¤i, ancak tedavi önerilerinde de¤ifliklik yapabilmekiçin bu sonucun yeni prospektif çal›flmalarla do¤rulanmas› gerekti¤i vurgulanm›flt›r (17).

Mukolitik ajanlarla ilgili GOLD, etkilerinin minimal olmas› bu konuda yap›lan çal›flmalar›n op-timal düzeyde olmamas› nedeniyle rutin kullan›mlar›n› önermemektedir (17). ATS/ERS ise,kronik bronflitte bu ajanlar›n alevlenme say›s›nda azalma sa¤lad›¤›n› ifade ederken, halen N-asetil sistein ile prospektif bir çal›flman›n devam etti¤ini ifade etmifltir (14,15). NICE ise, mu-kolitik tedavinin öksürük, balgam semptomlar› olan hastalarda kullan›lmas›n›, tedaviden ya-n›t al›nmas› durumunda devam edilebilece¤ini belirtmifltir (16). COPD-X rehberinde, muko-litiklerin balgam viskozitesini azaltt›¤›, atak s›kl›¤› ve süresini azaltabilece¤i ileri sürülmüfltür(19). CTS rehberinde mukolitiklerden ayr›ca bahsedilmemifl, mukus düzenleyici ajanlar›nKOAH’da mukosilyer klirens üzerine olumlu etkilerinin olabilece¤i söylenmifltir (18).

PULMONER REHAB‹L‹TASYON

Pulmoner rehabilitasyon konusunda rehberlerin görüflü birbirleriyle uyumludur. Hepsi depulmoner rehabilitasyonu, yaln›zca son evre hastal›kta de¤il, daha az fliddetli KOAH has-talar›nda da KOAH yönetiminin önemli bir parças› olarak onaylamaktad›r (14-19). Reh-berlerde bu konuya genifl yer verilerek, pulmoner rehabilitasyonu destekleyen kan›tlarözetlenmifl, rehabilitasyon bileflenleri, multidisipliner yap›s› aç›klanm›flt›r.

ATS/ERS, GOLD’da yer alan KOAH tedavi amaçlar›na at›fta bulunarak, pulmoner reha-bilitasyonun bu konuda önemli katk›lar›n›n oldu¤unu ifade etmektedir. ATS/ERS ve NICEyönergeleri pulmoner rehabilitasyon uygulanacak hastalar›n herhangi bir FEV1 veya bafl-ka fizyolojik kriterlere göre de¤il, semptomu olan her hastaya uygulanmas› gerekti¤ini bil-dirmifltir (14-16). GOLD’a göre, pulmoner rehabilitasyon uygulanacak hastalar›n seçimikonusunda daha fazla bilgiye gerek olsa da, hangi evrede olursa olsun pulmoner rehabili-tasyon programlar›n›n KOAH’l› hastalar›n egzersiz kapasitesini artt›rd›¤›, dispne, yorgun-luk gibi semptomlarda düzelme sa¤lad›¤› vurgulanm›flt›r (17). CTS optimal bronkodilata-tör tedaviye ra¤men semptomatik olan hastalarda, COPD-X rehberi ise orta-a¤›r olan has-talarda rehabilitasyon program›n›n uygulanmas›n› önermifltir (18,19).

UZUN SÜREL‹ OKS‹JEN TEDAV‹S‹

Her ne kadar rehberler ço¤unlukla uzun süreli oksijen tedavisi konusunda uyuflsalar da ba-z› farkl›l›klar vard›r. Hepsi de, uzun süreli oksijen tedavisinin (USOT) PaO2 55 mmHg (7.3kPa) alt›nda olan hastalarda uygulanmas› gerekti¤ini bildirmifltir (14-19). Hipoksemisi da-ha az fliddette olan (PaO2 7.3-7.8 kPa veya 55-59 mmHg) hastalarda, pulmoner hiper-tansiyon, periferik ödem gibi konjestif kalp yetmezli¤i bulgular› veya polisitemi varl›¤› du-rumunda evde oksijen tedavisinin uygun oldu¤u rehberler taraf›ndan kabul edilmektedir(14-19). NICE ayr›ca gece boyunca % 30’dan daha uzun süre nokturnal desatürasyon ol-mas› durumunu (SpO2<% 90) ve ATS-ERS ayr›ca bozulmufl mental durumu kabul edile-bilir bir kriter olarak tan›mlam›flt›r (14-16). Kan gazlar›n›n al›nd›¤› dönemde klinik stabilde¤ilse, ATS/ERS kan gazlar›n›n 30-90 gün içinde tekrarlanmas›n›, NICE rehberinde enaz 3 haftal›k aralarla 2 kez al›nmas›n› vurgulam›fl, GOLD rehberinde ise herhangi bir öne-ri getirilmemifltir (14-17).


KOAH ALEVLENMELER‹

Bütün rehberlerde, alevlenmelerin sa¤l›k sigortalar› üzerinde önemli etkisi ve hastalar›nsa¤l›kla ilgili durumlar›nda olumsuz etkileri vurgulanmaktad›r. Bu nedenle alevlenmelerintedavisi önemli bir hedeftir. Rehberlerde KOAH alevlenmesi tan›m›nda klinik olarak öksü-rük, balgam miktar› ve pürülans›nda artma, nefes darl›¤›n›n belirginleflmesi ortak özellik-leridir. Antibiyotiklerin alevlenmelerde kullan›m› tart›flmal› olmakla birlikte, havayolu infek-siyonunun klinik bulgular› ile birlikteyse antibiyotik önerilmektedir. Havayolu darl›¤›n›n te-davisi için bronkodilatatör kullan›m s›kl›¤›n›n artt›r›lmas›, nebülizasyon formlar›n›n tercihedilmesi belirtilmektedir. Sistemik kortikosteroidlerin küçük ama önemli bir rolü oldu¤unaiflaret edilmekte ve orta-a¤›r alevlenmelerde kullan›lmalar› önerilmektedir. Sistemik korti-kosteroidlerin kullan›m süresi konusunda belli bir fikir birli¤i olmamakla birlikte ATS/ERSve GOLD 10 güne kadar, NICE, CTS ve COPD-X 14 güne kadar kullan›mlar›n› önermek-te, daha uzun süre kullanman›n yarar sa¤lamayaca¤› iflaret edilmektedir (14-19).

HASTA E⁄‹T‹M‹

Rehberlerin tümü içerik, format ve ayr›nt› bak›m›ndan farkl›l›k gösterse de, kendi web say-falar› yoluyla hastalara e¤itim materyalleri temin etmektedir. ERS web sayfas›ndan ba¤lan-t›l› European Lung Foundation (ELF) üzerinde, ‹ngilizce, Frans›zca, Almanca, ‹spanyolca,‹talyanca ve Lehçe yaz›lm›fl KOAH e¤itim materyalleri mevcuttur (23). ATS web sayfas›n-da ise hasta e¤itim materyalleri ‹ngilizcedir. Her iki web sayfas›nda da, ATS/ERS ortakrehberinde yer alan konular›n ço¤unu içeren bilgilerin baz› flekillerle anlat›ld›¤› bilgiler yeralmaktad›r (23-25).

GOLD’un web sayfas›nda, hastalar için olan ba¤lant› üzerinden basit flekil ve aç›klamal›metinden oluflan 20 sayfal›k ‹ngilizce, ‹talyanca ve Arapça hasta e¤itim kitapç›klar›na ula-fl›labilmektedir (17). GOLD hasta kitapç›¤›, ATS/ERS hasta kitapç›¤›n›n aksine spesifikilaçlar veya baflka yöntemler hakk›nda bilgi içermemektedir.

NICE yönergesiyle ba¤lant›l› hasta kitapç›¤› 56 sayfad›r ve KOAH tan›m›, solunum fonk-siyonlar›, ilaçlar, oksijen ve noninvaziv mekanik ventilasyon gibi temel kavramlardan sözetmektedir. Di¤er rehberlerden farkl› olarak flekil içermemektedir ve tamamen metindenoluflmaktad›r (20).

Sonuç olarak günümüzde KOAH rehberleri, kan›t düzeyi metodolojik olarak tan›mlanm›fl,önerilerinde bu kan›t düzeylerini kullanan, önceki rehberlere k›yasla birbirleriyle daha uyumlu,güncellenebilir özellikler tafl›maktad›r. Ço¤u rehberin haz›rlanmas› aflamas›nda etik ve hukukiilkeler çerçevesinde, farkl› bilim dallar›ndan uzmanlar›n, sivil toplum örgütü ve hatta hasta tem-silcilerinin kat›ld›¤› kurullar görev almaktad›r. Rehberler yaln›zca internet arac›l›¤› ile de¤il, ay-n› zamanda de¤iflik toplant›larla da aktif olarak tan›t›lmakta, böylece klinik uygulama k›lavuzuolarak kabul edilip uygulamaya geçirilmeleri daha kolay olmaktad›r.

Kaynaklar1. Pauwels RA. National and International Guidelines for COPD: The Need for Evidence Chest 2000;

117;20-2.2. Rabe KF. Guidelines for Chronic Obstructive Pulmonary Disease Treatment and Issues of implemen-

tation. Proc Am Thorac Soc 2006; 3:641–4.


3. Iqbal A, Schloss S, George D, Isonaka S. Worldwide guidelines for chronic obstructive pulmonary di-sease: a comparison of diagnosis and treatment recommendations. Respirology. 2002; 7:233-9.

4. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructi-ve pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:77-121.

5. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB, Paoletti P, Gibson J, Howard P, et al. Optimal assessment andmanagement of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory SocietyTask Force. Eur Respir J 1995; 8:1398-420.

6. The COPD Guidelines Group of the Standards of Care Committee of the British Thoracic Society. BTS gu-idelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1997; 52 5:1-28.

7. Ferguson GT. Recommendations for the management of COPD. Chest 2000; 117:23-8.8. Pierson DJ. Clinical practice guidelines for chronic obstructive pulmonary disease: A review and

comparison of current resources. Respir Care 2006; 5:277-88.9. Lacasse Y, Ferreira I, Brooks D, Newman T, Goldstein RS. Critical appraisal of clinical practice gu-

idelines targeting chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2001; 16:69-74.10. Smith BJ, Hender K, Frith P, Crockett AJ, Cheok F, Spedding S. Systematic assessment of clinical practi-

ce guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2003; 97:37-45.11. National Institutes of Health. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chro-

nic obstructive pulmonary disease. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO Workshop Report. NHLBI Publication Number 2701, 2001.

12. Keeley PW. Clinical guidelines. Palliative Medicine 2003; 17:368-74.13. Heffner JE, Ellis R. The guideline approach to chronic obstructive pulmonary disease: how effecti-

ve? Respir Care 2003; 48:1257-66.14. American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force. Standards for the diagnosis

and management of patients with COPD. Version 1.2. New York: American Thoracic Society;2004. http://www.thoracic.org/copd.

15. European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society Task For-ce. Standards for the diagnosis and management of patients with COPD. http://www.ers-net.org/ers/viewer_COPD/default.aspx

16. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Chronic obstructive pulmonary disease. Na-tional clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primaryand secondary care. Thorax 2004; 59:1-232.

17. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). www.goldcopd.com.18. O’Donnell DE, Aaron S, Bourbeau J, Hernandez P, Marciniuk D, Balter M, et al; Canadian Thora-

cic Society. Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructivepulmonary disease–2004. Can Respir J 2004; 10 Suppl A:3B-59B. http://www.lung.ca

19. McKenzie DK, Frith PA, Burdon JG, Town GI; Australian Lung Foundation; Thoracic Society ofAustralia and New Zealand. The COPDX Plan: Australian and New Zealand Guidelines for the ma-nagement of chronic obstructive pulmonary disease 2006:1-66. http://www.copdx.org.au/

20. The NICE clinical guideline on chronic obstructive pulmonary disease (COPD). http://guidance.ni-ce.org.uk/CG12/?c=91527#documents

21. Asia Pacific COPD Roundtable Group. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease stra-tegy for the diagnosis, management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: anAsia-Pacific perspective. Respirology. 2005; 10:9-17.

22. Agusti AGN, Jones PW. Outcomes and markers in the assessment of chronic obstructive pulmonarydisease. Eur Respir J 2006; 27:822-32.

23. European Lung Foundation. http://www.european-lung-foundation.org24. American Thoracic Society. Patient Education. http://www.thoracic.org/sections/education/pati-

ent-education/index.html25. European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society Task For-

ce. Standards for the diagnosis and management of patients with COPD. http://www.thora-cic.org/sections/copd/resources/copdpatient.pdf

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤› (KOAH) tüm dünyada önemli bir mortalite ve morbi-dite nedeni olup, dünyada en s›k ölüme neden olan hastal›klar aras›nda 4. s›radad›r. Di-¤er önemli mortalite nedenlerinden en önemli fark›, giderek artan prevalans›d›r. DünyaSa¤l›k Örgütü'ne göre, hastal›k tüm dünyada neredeyse 50 milyon kifliyi etkilemekte veher y›l yaklafl›k 3 milyon kiflinin ölümüne neden olmaktad›r. Öte yandan hastal›k yükü s›-ralamas›nda bugün 12. s›rada olan KOAH’›n 2020 y›l›nda 5. s›raya yükselece¤i beklen-mektedir (1,2). Böyle bir hastal›¤›n getirdi¤i ekonomik yük de tahmin edilece¤i üzere yük-sektir. Örne¤in 2002 y›l›nda KOAH’a yönelik harcamalar, Amerika Birleflik Devletlerine32.1 milyar Amerikan Dolar›na mal olmufltur. KOAH’›n art›k sadece akci¤erleri etkileme-di¤i pek çok sistemik etkisinin oldu¤u ve kardiyovasküler hastal›klar, kas güçsüzlü¤ü, kilokayb›, kanser gibi pek çok komorbidite ile birlikte bulundu¤u bilinmektedir (3). Tüm bu ne-denlerle belkide KOAH’da pek çok hastal›ktan daha öncelikli olarak yeni tedavi stratejile-rine ihtiyaç duyulmaktad›r.

KOAH gelecek ilaçlar› bafll›ca 2 büyük grupta tart›fl›labilir. Bunlardan ilki mevcut ilaç grup-lar›ndan gelifltirilen iyilefltirilmifl formüller, ikincisi ise hastal›¤›n patogenezinin daha iyi an-lafl›lmas› sonucu bulunan hedef noktalara yönelik ilaçlar. Sigara b›rakmaya yönelik yeniajanlar, uzun etkili beta 2 agonistler ve uzun etkili antikolinerjiklere yönelik yeni geliflme-ler ve fosfodiesteraz inhibitörleri kitab›n ilgili di¤er bölümlerinde ele al›nm›flt›r.

Günümüzde KOAH patogenezinin daha iyi anlafl›lmas›na yönelik oldukça önemli geliflme-ler kaydedilmifltir. Patogenezin en önemli 2 bilefleninden biri kronik inflamatuvar süreçtir.Di¤er bileflen ise kronik yap›sal de¤ifliklikler olup, önceki y›llarda bunun kronik inflamatu-var sürecin bir sonucu olarak geliflti¤i düflünülmekte idi. Bu nedenle antiinflamatuvar ilaç-lar›n hastal›¤›n ilerlemesini durdurabilece¤i hipotezi gelifltirilmiflti. Ancak bugün KOAH pa-togenezinin tahminimizden daha karmafl›k oldu¤u, yap›sal de¤iflikliklerin inflamatuvarolaylardan ba¤›ms›z olarak geliflebilece¤i, bozulmufl tamir mekanizmalar›n›n bu yap›sal de-¤iflikliklerde as›l rolü oynayabilece¤i düflünülmeye bafllanm›flt›r (4). Tüm bu geliflmeler ne-deniyle KOAH yeni tedavi hedefleri çok çeflitlenmektedir.

KOAH patogenezine yönelik bir flema ve olas› hedef tedavileri fiekil 1’de özetlenmifltir.

KRON‹K OBSTRÜKT‹F AKC‹⁄ERHASTALI⁄INDA YEN‹ ‹LAÇLAR

Nurdan KÖKTÜRK

414

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Yeni ‹laçlar 415

K›saca özetlenecek olursa, sigara duman› ve di¤er irritanlar makrofajlar› aktive ederler.Aktive olan makrofajlar interlökin 8 (IL 8) ve lökotrien B4 (LT B4) gibi nötrofiller için ke-motaktik mediatörler salg›larlar. Nötrofiller, proteazlar salg›layarak amfizeme ve mukus hi-persekresyonuna neden olurlar. Sitotoksik CD8 T hücreler, makrofajlar ve epitel hücrele-ri taraf›ndan uyar›l›rlar. CD8 hücre salg›lar› amfizem gelifliminden ve baz› sistemik etkiler-den sorumludur. Sigara duman› ile aktive olan epitel hücrelerinden sal›nan “transformeedici büyüme faktörü beta (TGF β)” fibrozis gelifliminden sorumlu tutulmaktad›r (fiekil 1)(4).

MED‹ATÖR ANTAGON‹STLER‹

Lipid Mediatör Inhibitörleri

Lökotrien B4 (LT B4) inhibitörleri

LT B4, nötrofillerin potent bir kemoattraktan› olup araflidonik asitten (AA) lipooksijenazyolu ile oluflur. AA’den 5 lipooksijenaz (5-LO) yoluyla LT A4 oluflur. 5-LO, FLAP ad› ve-rilen bir molekül ile aktive olur. LT A4 epoksid hidrolaz enzimi ile LT B4’e dönüflür. Buenzim hedef molekülde BLT reseptörü ile etkileflerek kemotaksise neden olur (5, 6). LTB4, KOAH’l› hastalar›n balgamlar›nda ve ekshalasyon soluklar›nda artm›fl bulunmufltur.Son çal›flmalarda LT B4’ün sadece nötrofiller için de¤il ayn› zamanda CD8+ T hücreleriçin de kemoattraktan oldu¤unu göstermektedir (4, 7-9). Ancak bu bulgunun klinik önemihenüz bilinmemektedir. Öte yandan LTB4 reseptör antagonitlerine yönelik klinik çal›flmasonuçlar› eksvivo çal›flma sonuçlar› kadar parlak de¤ildir. Örne¤in, LTB 109 ile yap›lanbir klinik çal›flmada 4 hafta süreyle bu tedavinin uyguland›¤› KOAH’l› hastalar›n indüktebalgamlar›nda nötrofil say›s›nda, myeloperoksidaz konsantrasyonunda, interlökin 8 (IL 8)ve TNF-α düzeylerinde hiçbir azalma olmam›flt›r. Bu sonuçlar yukar›da bahsedilen nötro-fil kemotaksisinde LT B4 rolüne iliflkin soru iflaretlerinin do¤mas›na neden olmufltur (3).Bir di¤er LT B4 antagonisti olan, BIIL-284’e yönelik çal›flmalar faz I düzeyindedir. Bir orallökotrien sentez inhibitörü olan BAYx1005 (500 mgx2/gün)’in KOAH’l› hastalar›n bal-gamlar›nda LT B4 miktar›n› azaltt›¤› ancak nötrofil aktivasyon markerlar›n› de¤ifltirmedi-¤i saptanm›flt›r (3, 4, 10). Bir çal›flmada bir sisteinil lökotrien 1 (LT1) reseptör antagonis-ti olan zafirlukast›n stabil KOAH’da akci¤er fonksiyonlar›n› iyilefltirdi¤i saptanm›fl olsa da

fiekil 1. Sigara duman› ve di¤er irritanlar taraf›ndanaktive olan makrofajlardan interlökin 8 (IL 8) velökotrien B4 (LT B4) salg›lan›r. Ortama gelen nötro-fillerden salg›lanan proteazlar, amfizeme ve mukushipersekresyonuna neden olurlar. Makrofajlar ve epi-tel hücreleri sitotoksik CD8+ T hücreleri uyar›rlar.Ayr›ca, epitel hücrelerinden sal›nan “transforme edicibüyüme faktörü beta (TGFα)” fibrozis gelifliminde roloynar. PDE: fosfodiesteraz inhibitörleri, MAPK:mitojen taraf›ndan aktive edilmifl protein kinaz, IKK:NF-ÎB Inhibitörü, PPAR: Peroksisom proliferatörütaraf›ndan aktive edilmifl reseptör, CTG: konektifdoku büyüme faktörü, TNF: tümör nekrozis faktör,NE: nötrofil elastaz, MMP: matriks metalloproteaz,EGFR: epidermal büyüme faktörü reseptörü, CACC:kalsiyum taraf›ndan aktive edilmifl klorin kanallar›.Barnes PJ et al. Eur Respir J 2005’den al›nm›flt›r.

416 Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›nda Yeni ‹laçlar

bunun bronkodilatör etkiden kaynakland›¤› düflünülmüfltür (11). Sisteinil LT1 reseptör an-tagonistleri ya da zileuton’in bu hastal›klaki etkinli¤i yok denecek kadar azd›r (3). Lipid me-diatör yolla¤›ndaki potansiyel tedavi hedefleri fiekil 2’de özetlenmifltir.

Tümör Nekrozis Faktör-alfa (TNF-α) inhibitörleri

TNF-α ve solubl TNF reseptör konsantrasyonu KOAH’l› hastalar›n balgamlar›nda yüksekbulunmufltur. TNF-α, nükleer faktör kappa B (NK-κB)’yi aktive ederek IL 8 düzeyini artt›-r›r. TNF-α, KOAH’da iskelet kaslar›n›n apoptosisi ile olufltu¤u tahmin edilen sarkopeni ileiliflkilendirilmifltir. Sarkopenide vücut ya¤ kitlesi korunurken kas kitlesi azalmaktad›r (4). Mo-noklonal TNF-α antikorlar› (infliksimab) ve solubl TNF reseptörlerinin (etanercept) romato-id artrit ve di¤er baz› kronik inflamatuvar hastal›klarda etkili oldu¤u bilinmektedir (12). Bugeliflmeler nedeniyle bu ajanlar›n KOAH’da kullan›m› flu an test edilmektedir. (7). Bir di¤erhedef ise solubl TNF-α sal›n›m› için gerekli olan “TNF alfa çevirici enzim” (TACE)’nin blo-kaj›d›r. TACE ye karfl› oluflturulan antikorlar küçük moleküller oldu¤undan ilaç üretimi içinçok daha uygundur ve oral olarak al›nabildi¤inden kullan›m› da kolayd›r (4,5,7).

Di¤er sitokin hedefleri

“‹nterlökin 1beta” (IL 1β), TNF-α’ya benzer etkiler göstererek inflamasyonu tetikleyen birsitokindir. IL 1 reseptör antogonistleri (anakinra) di¤er inflamatuvar hastalarda çal›fl›lma-ya bafllanm›flt›r ve KOAH için de denenmesi gereken bir ajand›r. ‹nterlökin 6 (IL 6) KO-AH da düzeyi artan bir di¤er sitokindir. KOAH’›n sistemik etkileri ile ilgili oldu¤u düflünül-mektedir. IL 6 antagonistleri flu an inflamatuvar hastal›klarda çal›fl›lmaktad›r ve KOAH’dada denenecektir (4).

“Transforme edici büyüme faktörü” (TGF-β) inhibitörleri

TGF-β KOAH’da havayollar›nda, epitelde, stromada bulunan önemli bir fibrojenik sitokin-dir (13). KOAH’da obstrüktif bronfliolitten sorumlu olabilece¤i düflünülmektedir. TGF-β’n›n β2 adrenoseptör say›s›n› azaltarak bronkodilatör yan›t› bozdu¤u düflünülmektedir.Bu bulgular TGF-α’y› olas› bir hedef haline getirmifltir.

Kemokin ‹nhibitörleri

‹nterlökin 8, CXCR kemokin ailesinin çok önemli bir üyesidir ve nötrofil kemotaksisinde roloynar. Hastal›¤›n a¤›rl›¤› ile iliflkili oldu¤u düflünülmektedir. Monoklonal IL 8 antikorunun

fiekil 2. Lökotrien sentezinin flematik gösterimi veçeflitli ilaçlar›n etki mekanizmas›. Drazen JM.Asthma and COPD 2002’den al›nm›flt›r.


hayvan deneylerinde nötrofilik inflamasyonu azaltt›¤› saptanm›flt›r. Bir monoklonal antikorolan ABX-IL 8’in bir pilot klinik çal›flmada stabil KOAH’l› hastalarda iyi tolere edildi¤i ve gü-venli oldu¤u gösterilmifltir. 3 ay süreyle günde 3 kez intavenöz yolla yap›lan uygulama son-ras› dispne skoru, akci¤er fonksiyon testleri, yaflam kalitesi skorlar› ve egzersiz intolerans›üzerine etkileri araflt›r›lm›flt›r. ‹lac›n dispne üzerine hafif bir etkisi oldu¤u gösterilmifl olmaklaberaber di¤er ikincil parametrelerde düzelme tespit edilememifltir (3,4,14).

Di¤er CXC kemokinler

IL 8, hedef hücrede CXCR1 ve 2 arac›l›¤›yla, “Büyüme iliflkili onkoprotein-α” (GRO-α) iseCXCR2 reseptörleri arac›l›¤›yla etki gösterir. CXCR2 reseptörleri KOAH ataklar›nda mu-kus hipersekresyonundan da sorumludur. CXCR2 reseptör antagonistleri KOAH klinikaraflt›rmalar›na girmifltir. Monosit kemotaktik protein 1 (MCP1)’in kulland›¤› CCR2 resep-törünü antagonize eden ajanlar klinik araflt›rmalar›na girmifltir. CD8+ T hücreler iseCXCR3 ve CXCL10 (bir CXCR3 ligand›) ekspresyonunu artt›r›rlar. Bu son iki reseptör depotansiyel hedefler aras›ndad›r (4,5,15).

ANT‹OKS‹DANLAR

KOAH’da reaktif oksijen ürünlerinin (ROS) ana kayna¤› sigara duman› ve inflamatuvarhücrelerdir. KOAH da oksidan-antioksidan dengesinin hem akci¤erde hem de sistemik dü-zeyde azald›¤›na iliflkin bulgular vard›r (16). KOAH’da ekspire edilen havada hidroksil ra-dikaller ve 8 isoprostane düzeyinin artm›fl oldu¤u gösterilmifltir (17,18). Reaktif oksijen ra-dikalleri, endojen (glutatyon, ürik asid ve bilüribin) ve eksojen (vit C, E) gibi antioksidan sis-temlerle dengelenir.

N asetil sistein (NAC), antioksidan bir ajan olup, endojen glutatyon üretimini artt›r›r.NAC’nin uzun süreli (3 y›l boyunca 600 mg/gün) kullan›m›n›n 1. saniye zorlu ekspirasyonhacminin (FEV1) azalmas›, atak s›kl›¤› ve yaflam kalitesi üzerine etkisi “BRONCUS” çal›fl-mas› ile araflt›r›lm›fl ve ilac›n bu parametreleri de¤ifltirmedi¤i gösterilmifltir (19). Nasitelinnebulize kullan›ma uygun bir antioksidan ajand›r. Superoksit dismutaz analoglar› ve selen-yum içeren antioksidanlar›n klinik kullan›m› araflt›r›lmaktad›rlar (4).

Resveratrol k›rm›z› flarab›n fenolik komponentidir. Antiinflamatuvar ve antioksidanözelliklere sahiptir. KOAH da steroid rezistans› olan alveolar makrofajlardan sitokin sal›-n›m›n› inhibe eder. Bu maddeyi içeren ilaç gelifltirilmesi söz konusudur (4,20).

fiu ana dek yap›lan çal›flmalarla etkinli¤i kan›tlanm›fl bir antioksidan ilaç saptanmam›flt›r.Vitamin ve antioksiandan zengin meyve ve sebze ile beslenmenin faydalar› epidemiyolo-jik çal›flmalarla gösterilmifl olsa da bu konuda da güçlü çal›flmalar henüz yoktur (3).

Nitrik Oksit Sentaz ‹nhibitörleri

Nitrik oksit (NO) radikal içermeyen bir gazd›r. Akci¤er hastal›klar›nda önemli rol oynar.Bugün ast›m tan›s›nda soluk NO ölçümü rutin kullan›ma girmifltir. KOAH’da ekshale edi-len soluk havas›nda NO düzey art›fl› olmamakla beraber KOAH’l› hastalar›n çeflitli örnek-lerinde nitrozatif stres bulgular› mevcuttur. Oksidatif stres ve indüklenebilir nitrik oksit(iNOS) sal›n›m› ile ortaya ç›kan NO, nötrofil kaynakl› superoksit anyonlarla reaksiyona gi-rerek peroksinitrit oluflumuna neden olur (16). Oluflan peroksinitrit proteinlerin nitratizas-


yonuna yol açarak fonksiyonlar›n› bozar. Peroksinitrit histon deasetilaz fonksiyonlar›n› dabozarak steroid rezistans›na katk›da bulunur. Selektif iNOS inhibitörü olan L-N6- (1-imminoetil) lisin ekshalasyon havas›nda NO konsantrasyonunu azalt›r. Bu ajan›nKOAH’da steroid rezistans›n› azaltabilece¤i düflünülmektedir (4,5).

S‹NYAL TRANSDÜKS‹YON YOLA⁄I ‹NH‹B‹TÖRLER‹

Transkripsiyon Faktör inhibitörleri

NF-κB ‹nhibitörleri

Trankripsiyon faktörleri (NF-κB ve AP 1 gibi) ast›m ve KOAH’da inflamatuvar genlerinekspresyonunun regülasyonunda önemli rolü olan moleküllerdir. Bu proteinler, IL 8, TNF-α ve MMP genlerinin regülasyonunda rol oynarlar. KOAH’da hem makrofajlardanhem de CD4+, CD8+ T hücrelerden NF-κB ve STAT-4 gibi transkripsiyon faktörlerininsalg›land›¤› gösterilmifltir (3). Bu bulgular nedeniyle NF-κB antagonistlerinin bu hastal›kla-r›n tedavisinde rolü olup olamayaca¤› önemli bir araflt›rma konusu halini alm›flt›r. NF-κB,bir protein olan IκB taraf›ndan inhibe edilir. Bu protein ise IκB kinazlar taraf›ndan degre-de edilir. IκB kinaz› inhibe eden proteinler (Proteasome gibi), IκB ubiquitin ligaz, IκBgentransferi potansiyel olarak NF-κB üretimini inhibe eden yöntemlerdir. Bu tedavilerin çokönemli bir sak›ncas› oluflan bu inhibisyonun inflamasyonu bask›lamas› yan›nda inflamatu-ar hücrelerin hayati fonksiyonlar›n› da inhibe etmesidir. Bu nedenle bu tedavinin uygulan-d›¤› olgular›n sepsisden kaybedilme riski vard›r (7,15). Bununla beraber immuniteye etki-si s›n›rl› olan ve inflamatuvar olaylarda daha etkin olan bir IκB inhibitörünün bulunmas›olas›d›r (3,4,5). Transkripsiyon faktörlerine yönelik potansiyel tedavi hedefleri fiekil 3’deözetlenmifltir.

P38 MAPK ‹nhibitörleri

Mitojen ile aktive olmufl protein (MAP) kinazlar kronik inflamasyonda ve bununla ilgili yo-laklarda önemli rol oynarlar. Bu yolaklar matriksmetalloproteinazlar (MMP), IL 8 ve TNF-α gibi önemli sitokinlerin ekspresyonu ile ilgilidir. p38 MAP kinazlar›n, SB 203580,SB 239063 ve RWJ 67657 gibi nonpeptid inhibitörlerinin güçlü antiinflamatuar nitelik-leri vard›r. Hayvan çal›flmalar›nda SB 239063’ün endotoksin sonras› gelifltirilen nötrofil

fiekil 3. Nukleer Faktor Kappa B (NF-ÎB)’nin NF-ÎBkinaz-2 (IKK-2) taraf›ndan blokaj› pek çok inflamatu-var genin ekspresyonunu bloke eder. TNF: tümörnekrozis faktör, IL: interlökin, IÎB: NF-ÎB Inhibitörü,GM-CSF: granülosit makrofaj koloni stimüle edicifaktör, MIP: makrofaj inflamatuvar protein, MCP:monosit kemotaktik protein, ICAM: intraselüleradezyon molekülü, MMP: matriks metalloproteazlar.Barnes PJ et al. Eur Respir J 2005’den al›nm›flt›r.


infiltrasyonunu azaltt›¤› ve lavaj s›v›lar›nda ‹nterlökin 6 (IL 6) ve MMP 9 düzeyini azaltt›¤›gözlenir. Bunlar›n inhalasyon yolu ile verilmesi halinde daha az toksik etkiler ve daha et-kili antiinflamatuar etki beklenir (5, 21). MAP kinaz yolla¤›ndaki potansiyel tedavi hedef-leri flekil 4’de özetlenmifltir.

Fosfoinositid 3 kinaz inhibitörleri

Fosfoinositid 3 kinaz inhibitörleri (PI-3K) ikincil lipid habercilerinin üretiminden sorumlubir enzim ailesidir. PI-3Kγ isoformu nötrofil ve monosit kemotaksisinde ve aktivasyonun-da rol oynar. Bu isoformun küçük molekül karfl›l›klar› gelifltirilme aflamas›ndad›r (4,20).

“Peroksisom proliferatörü taraf›ndan aktive edilmifl reseptör” (PPARs)aktivatörleri

PPARs steroid reseptör süperailesine ait ligand arac›l›¤›yla aktive olan bir nükleer hormonreseptör ailesidir. PPAR aktivasyonunun immunmodulatör ve antiinflamatuvar etkileri ol-du¤una dair kan›tlar bulunmaktad›r. Troglitazon bir PPARγ agonisti olup monositlerdeninflamatuvar sitokin sal›n›m›n› inhibe eder ve T lenfosit apoptozisini indükler (4,20).

Adezyon molekül blokerleri

Bronflial kan ak›m› ile akci¤erlere ulaflan nötrofiller kapiller endotele adezyon molekülleri ara-c›l›¤›yla tutunurlar ve daha sonra da hava yollar›na migrasyona u¤rarlar. Ortamdaki kemo-taktik faktörler, nötrofillerin yüzeyinde beta 2 integrinlerin [CD 11a/CD 18 (LFA 1), CD11b/CD 18 (Mac 1)], E-, P-, L-selektinlerin ve endotel yüzeyinde de ICAM 1 gibi adezyonmoleküllerinin belirmesine neden olur (15). KOAH’da adezyon moleküllerinin upregüle ol-du¤u bronfl biyopsilerinde gösterilmifltir (22). CD 18, ICAM I ve E selektin’i bloke eden ilaç-lar hayvan çal›flmalar›nda çal›fl›lmaktad›r (21). Bimosiamozon, E-, P-, L-selektinleri blokeeden bir ajan olup in vitro çal›flmalar bu ajan›n nötrofiller baflta olmak üzere, lenfosit ve eo-zinofiller üzerinde adezyon engelleyici oldu¤unu göstermifltir. Bu bulgular invivo çal›flmalarladesteklenmifltir (23-25). Ancak bu ajan KOAH’da henüz test edilmemifltir (3).

PROTEAZ ‹NH‹B‹TÖRLER‹

Proteaz antiproteaz dengesindeki bozulman›n amfizeme yol açt›¤› 40 y›l› aflk›n bir süredirbilinmektedir. Vucüttaki proteolitik enzim aktivitesi, bafll›ca Alfa 1 Antitripsin (A1AT), ela-fin, sekretuvar lökoproteaz inhibitörleri (SLPI), matriks metalloproteaz doku inhibitörü(TIMP) olmak üzere endojen antiproteaz proteinlerce dengelenir. Proteazlar›n afl›r› üreti-

fiekil 4. p38 mitojen ile aktive edilmifl protein kinaz›n(p38 MAPK) inhibitörleri taraf›ndan inhibisyonu, mul-tiple inflamatuvar proteinlerin sentezini bloke eder.LPS: lipopolisakkarit, IL: interlökin, TNF: tümörnekrozis faktör, TAK: transforme edici büyüme fak-törü taraf›ndan aktive edilmifl kinaz, MKK:mitojentaraf›ndan aktive edilmifl protein kinaz, AP: aktivatörprotein, GM-CSF: granülosit makrofaj koloni stümüleedici faktör, MMP: matriks metalloproteinazlar.Barnes PJ et al. Eur Respir J 2005’den al›nm›flt›r.


mi ya da dengeleyici proteinlerin yoklu¤u ya da ifllev yetersizli¤i KOAH geliflimine nedenolur. Bafll›ca proteaz türleri, kaynak hücreleri ve inhbitörleri Tablo 1’de gösterilmifltir (26, 27). Proteaz inhibitörlerine yönelik daha detayl› Türkçe bir derleme baflka bir kaynak-ta bulunabilir (26). Bu bölümde daha özet bilgiler verilecektir.

Normalde proteazlar›n görevi akci¤erdeki hasarlanm›fl ekstraselüler matriksi (ECM) ve debris-leri temizlemektir. KOAH’da ise amfizem, kronik inflamasyon, mukus hipersekresyonu ve kü-çük hava yollar›nda fibrozis geliflimi ile iliflkilidirler. TNF-α gibi proinflamatuvar sitokinlerin ba-z›lar› bu proteazlar taraf›ndan aktive olur. Serin proteazlar, submukozal bezlerden “Epidermalbüyüme faktör reseptörü” (EGFR)” aktivasyonuna dolay›s›yla da musin hipersekresyonuna ne-den olur. Proteazlar ayr›ca küçük hava yollar›nda TGF-β’y› aktive edip fibroblastlardan büyü-me faktörlerinin sal›n›m›na neden olarak küçük hava yollar› fibrozisini indüklerler (26).

Endojen Antiproteazlar

Endojen antiproteazlar›n rekombinant yada viral vektör gen yolu ile uygulanmas› olas› an-tiproteaz tedavi yollar›ndan biridir. Günümüzde bu olas›l›klardan sadece A1AT’nin ekso-jen uygulan›m›n›n, A1AT eksikli¤i olan olgulardaki etkinli¤i gösterilmifltir (28). Öte yan-dan yerine koyma tedavisi yüksek miktarlarda protein gerektirdi¤i için pahal›d›r. Gen te-davisi de yine bu yüksek miktarlardaki proteini sa¤lamakta yetersiz kalmaktad›r. “A1ATaugmentation” “artt›rma” tedavisi ad› verilen yerine koyma yöntemi bugün PiZZ fenotipi-ne sahip A1AT yetmezliklilerde endikedir. Yararlar› konusu araflt›r›lmaktad›r. Amfizemdehasarl› bölgenin akci¤er parankimi olmas› nedeniyle uygun uygulama metodu konusundada sorunlar yaflanmaktad›r (4).

Di¤er proteaz inhibitörleri olan serpinler; örne¤in elafin ve SLPI, tedavide hedeflenebile-cek proteinlerdir. SLPI, trakeal bezler ve bronflioler epitel hücrelerinde bulunur ve havayollar›ndaki antiproteaz aktiviteden sorumludur. Rekombinant metodla haz›rlanan insanSLPI, inhalasyon yoluyla verildi¤inde epitel döfleyen s›v›daki anti nötrofil elastaz aktivite-nin 12 saat süre ile devam etti¤i gösterilmifltir (9, 15).

Tablo 4. Proteazlar ve Endojen ‹nhibitörleri

Grup Ad Kaynak hücre ‹nhibitör

Serin proteaz Nötrofil Elastaz PMNL A1ATKatepsin G P monosit Alfa 1 antikimotripsinProteinaz 3 SLPI, ElafinDoku Kallikrein PMNL, monosit, A1AT

makrofaj, submukozal bezUrokinaz tip plasminojen PMNL, monosit, makrofaj PAI, alfa 2aktivatörü makroglobulin

Metalloproteinazlar MMP 1’den MMP 28, Granulositler, monositler, TIMP (Tip 1’den 4’e),ADAM ailesi makrofajlar, epitel hücreler, alfa makroglobulin

fibroblastlarSistein proteinazlar Katepsin B, S, H, L ‹nflamatuvar hücreler, Sistatin A, C, S, alfa 2

T hücreler, epitel hücreleri makroglobulin

MMP: Matriksmetalloproteinaz, PMNL: Polimorfonükler lokosit, P monosit: proinflamatuvar lokosit, A1AT: Alfa 1 antitripsin, PAI: Plazminojenaktivatör inhibitör, SLPI: Sekretuvar lokoproteaz inhibitör, TIMP: Doku metalloproteinaz inhibitörü

Owen AC. Proc Am Thorac Soc. 2005’den modifiye edilmifltir.


Nötrofil Elastaz ‹nhibitörleri

Proteaz ‹nhibitörleri, proteazlar için substrat görevi gören ajanlard›r. Üzerinde en çok ça-l›fl›lan ilaç grubu, proteazlar›n küçük molekül a¤›rl›kl› inhibitörleridir. Bunlardan ONO-5046 ve FR901277 oldukça potent ilaçlar olup klinik çal›flmalara girmifllerdir. Bir di¤erNE inhibitörü olan AZD8092’nin oral olarak verilmesi 4 ayl›k bir tedavi süresi sonundaamfizem gelifliminde %45’lik bir azalmaya neden olmufltur. Bir baflka ümit verici ajan MR889’dur. 30 KOAH hastas›nda günde 500 mg dozda 4 hafta süre ile MR889 uygulama-s› idrar desmosin düzeyi azalm›flt›r (3,26).

Metalloproteinaz inhibitörleri

Nötrofil elastaz inhibitörleri d›fl›nda, katepsin K, S, L gibi makrofaj kaynakl› sistein prote-azlar›n yada MMP 9 gibi metalloproteinazlar›n inhibisyonu da patogenezdeki önemli rol-leri nedeniyle iyi birer tedavi hedefi olabilir. Marimastat gibi nonselektif MMP inhibitörle-rinin ast›m ve akci¤er kanserinde kullan›m›na yönelik bilgiler olmakla beraber sonuçlar pekde yüz güldürücü de¤ildir. Öte yandan MMP’lar sadece ECM y›k›m›nda görevli olmay›pnormal hücre fonksiyonlar›nda ve konak savunmas›nda önemli görevler üstlenirler. Dola-y›s›yla nonselektif MMP inhibitörleri ile ciddi yan etkiler olmaktad›r. Bu nedenle MMP 9yada MMP 12 gibi amfizem geliflimde spesifik rol oynayan metalloproteinazlar›n selektifinhibisyonu yolu ile nonselektif inhibitörlerin istenmeyen etkilerinden kaç›n›labilece¤i dü-flünülmektedir (26,29).

MUKOREGULATUVARLAR

Mukus hipersekresyonu sigara içimi ile iliflkili olup hava yolu obstrüksiyonuna neden olanbir özellik de¤ildir. Ancak mukus hipersekresyonu olan KOAH’l›larda daha büyük orandaFEV1 azalmas› ve s›k alevlenmeler oldu¤u saptanm›flt›r. Bu özellikler nedeniyle mukoregü-latuvar tedavi ajanlar› yeni tedavi hedefleri aras›ndad›r (4,20).

EGFR inhibitörleri

EGFR’leri hava yollar›nda goblet hücrelerinden ve submukozal bezlerden mukus sal›n›m›n-da ve goblet hücre hiperplazisinde etiyolojik bir rol oynar. EGFR kinaz›n küçük molekül in-hibitörleri olan gefitinib ve erlotinibin KOAH’da rolü olup olmad›¤› araflt›rma alt›ndad›r (4).

Klor kanal inhibitörleri

Kalsiyum arac›l›¤›yla aktive olan klor kanallar›n›n goblet hücrelerinden mukus sal›n›m›ndarolleri vard›r. Bu nedenle de klor kanal› inhibitörleri hedef tedaviler aras›ndad›r. Niflumikasit ya da talniflumat küçük molekül inhibitörler olup KOAH da test edilmesi gereken ajan-lar aras›ndad›r (4).

Taflikinin reseptör antagonistleri, P2Y2 purinerjik reseptör antagonistleri ve K kanal inhi-bitörleri mukoregulatuvar grubun di¤er hedefleridir (4).

PULMONER VAZOD‹LATÖRLER

Pulmoner hipertansiyon KOAH’da %20-40 oran›nda görülür ve kötü prognozla iliflkilidir.KOAH’daki pulmoner hipertansiyonun nedenleri, hipertansif vazokonstrüksiyon, arter du-var›ndaki yeniden yap›lanma ve vasküler yata¤›n destrüksiyonudur. Pulmoner hipertansi-yona yönelik tedaviler KOAH prognozunu etkileyecektir.


Endotelin Antagonistleri

Endotelin 1 KOAH’l› hastalar›n balgamlar›nda artm›fl bulunmufltur. Primer olarak hava yo-lu epitelinden salg›lan›r. Pulmoner hipertansiyonlu KOAH’l› hastalarda kapiller endoteli-nin de bu molekülü salg›lad›¤› bilinir. Vasküler yeniden yap›lanmadan ve intimal hypertro-fiden sorumludur (17). Bir endotelin antagonisti olan Bosentan›n idiopatik pulmoner hi-pertansiyondaki etkisi bilinmekle beraber KOAH’a ba¤l› pulmoner hipertansiyondaki etki-si bilinmemektedir (4).

Prostaglandin deriveleri

Prostasiklin analoglar›n›n idiopatik pulmoner hipertansiyondaki etkileri bilinmekle beraberKOAH’daki etkileri bilinmemektedir (4).

Fosfodiesteraz 5 (PDE5) inhibitörleri

PDE5, vasküler düz kaslarda bulunur. PDE5 inhibisyonu, hayvan deneylerinde hipoksik vazo-konstrüksiyonu ve düz kas yeniden yap›lanmas›n› azalt›r. Bu özellikleri nedeniyle idiopatik pul-moner hipertansiyondaki yeri araflt›r›lmaktad›r. KOAH’da da bir tedavi hedefi olabilir (4)

AKC‹⁄ER YAPISAL TAM‹R MEKAN‹ZMALARININ DÜZELT‹LMES‹ VE APOPTOZ‹S‹N ‹NH‹B‹SYONU

Akci¤er parankim hasar› amfizemin en önemli özelli¤idir. Dolay›s›yla bu konudaki en mü-kemmel tedavi asinusun yeniden oluflturulmas›d›r. Retinoidler yara tamirinde, hücre pro-liferasyonu, diferansiyasyon, morfogenez ve apoptozisde önemli görevler üstlenirler. ‹zo-le hücre sistemlerinde ve hayvan deneylerinde retinoik asit alveolar doku geliflimini indük-ler. Bu nedenle de önemli bir tedavi hedefi olabilir (5,30). Bu hipotez küçük bir pilot ça-l›flmada [feasibility of retinoic acid treatment (FORTE)] de¤erlendirilmifltir (31). Bu çal›flma-da FEV1 %25-80 aras›nda olan deneklerde birkaç ay süreyle plasebo ve 13-cis RA teda-visine randomize edilmifltir. Ancak bu çal›flman›n sonuçlar› ümit k›r›c› olmufltur. Amfizem-li akci¤erde alveolar hücrelerdeki apoptosis indeksi artm›flt›r. Bu nedenle apoptosisin ön-lenmesi bir tedavi hedefi olabilir gibi görünmektedir (3).

D‹⁄ER TEDAV‹LER

Antibiyotikler

Makrolid türü antibiyotiklerin kemotaksis inhibisyonu, sitokin ekspresyonunda azalma vereaktif oksijen türlerinin üretiminde azalmaya neden oldu¤u invitro olarak gösterilmifltir.Bu etkilerin oluflum mekanizmalar› tam anlafl›lamam›fl olmakla beraber makrolidlerin epi-telyal hücrelerde NK-κB ve AP-1 gibi transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonunu azaltt›¤›gösterilmifltir. Uzun süreli makrolid kullan›m›n›n kistik fibrozis ve panbronfliolit tedavisin-deki olumlu etkilerinin bu antiinflamatuvar özelliklerden kaynakland›¤› tahmin edilmekte-dir. KOAH tedavisindeki yeri henüz araflt›r›lmaktad›r (4).

Kök Hücreler

Akci¤er hasar›na yönelik çal›flmalar tip II pnömositlerin hasarl› dokuyu tamir etme yete-ne¤inde oldu¤unu göstermifltir. Hayvan deneylerinde endotoksinlerin trakea yoluyla veril-


mesi kemik ili¤indeki prokürsör hücrelerin (KIPH) dolafl›ma girerek inflame akci¤er bölge-sine do¤ru hareketine ve endotelyal ve epitelyal hücrelere dönüflümüne neden olur. KIPHlerin bu ifllemden önce radyasyon arac›l›¤›yla süpresyonu bu etkileri önlemektedir. Bu bul-gular KIPH lerinin hasar tamirindeki önemli rolünü ortaya koymaktad›r. Bu bulgular KIPHlerin KOAH da alveol hücrelere dönüflüm mekanizmalar›n› ayr›nt›l› bir biçimde araflt›rmagere¤ini ortaya koymufltur (4).

GELECE⁄E BAKIfi

Bugünkü KOAH tedavi ajanlar› hastal›¤›n yaratt›¤› kal›c› de¤ifliklikleri geri döndüremez.Oysa belki de yukar›da belirtilen ajanlar ile patogenez ve inflamatuvar de¤ifliklikler kontrolalt›na al›nabilecektir. Öte yandan atak say›s›n› ve ata¤a e¤ilimi azaltan ilaçlar da hastal›k-taki ilerlemeyi azaltabilir. Bu yüzden de ata¤› ve hastal›k yap›sal de¤ifliklikleri gösteren bi-yomarkerlara yönelik bilgilerimizin artmas›na fliddetle ihtiyac›m›z bulunmaktad›r. Hastal›-¤›n sistemik etkilerinin saptanmas›yla beraber sadece akci¤er odakl› de¤il sistemik tedavi-lerin önemi ortaya ç›km›flt›r. Örne¤in inhaler steroid kullan›m› KOAH’l› hastalarda siste-mik inflamasyonu yans›tan C reaktif protein (CRP) düzeyini azaltmaktad›r. CRP ise kardi-yovasküler hastal›klar›n önemli bir göstergesidir (3). Bu durumda inhaler steroid kullan›m›-n›n kardiyovasküler hastal›klar›n önlenmesinde bir yeri olabilece¤i hipotezi gündeme gel-mektedir. Ancak, inhaler steroidlerin KOAH’da uzun dönem etkinli¤ini araflt›ran TORCHçal›flmas› mortalitede istatistiksel düzeyde anlaml› bir azalma saptamam›flt›r (32).

Di¤er komorbiditelerin önlenmesine ve tedavisine yönelik stratejilerin mutlaka KOAH te-davisine implante edilmesi gereklidir. Dolay›s›yla KOAH bugün metabolik sendrom, kan-ser ve kardiyovasküler hastal›klar›n da aralar›nda bulundu¤u “sigara nedenli sistemik infla-matuvar sendrom” kapsam›nda görülmelidir (3).

Sonuç olarak, KOAH’da olas› hedef tedavilerin yerini belirlerken baz› sorunlar› çözmekgerekir: 1) Seçilen hedef moleküllerin etkinlik düzeyleri klinik çal›flmalar düzeyine ç›k›ld›-¤›nda beklendi¤i gibi olmamaktad›r. Bunun en önemli nedeni, patogenezin karmafl›kl›¤› veçok nedenli oluflu nedeniyle tek bir molekülün hedeflenmesinin yeterli olmamas›d›r. 2)KOAH’da gelifltirilecek herhangi bir ilac›n uzun süreli etkilerini bilmek gerekir. Uzun per-sistan etkili stabil moleküller tercih edilmelidir 3) ‹lac›n verilifl biçimi önemli olup, ilac›n al-veollere kadar ulaflmas› gerekir 4) Hedef moleküllerin normal konaktaki hayati fonksiyon-lar› nedeniyle oluflmas› muhtemel yan etkiler ile bafla ç›k›labilmelidir 4) KOAH’›n karma-fl›k patogenezinde henüz ayd›nlat›lmam›fl çok nokta oldu¤u her zaman ak›lda tutulmal›d›r.

Kaynaklar1. Hansel TT, Barnes PJ. An Atlas of Chronic Obstruct›ve Pulmonary Disease. The Parthenon Publis-

hing Group Inc. New York, NY 2004. 2. The Global Initiative For Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy For The Diagnosis, Ma-

nagement, And Prevention Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop re-port. Bethesda, MD: National Heart, Lung and Blood Institute, 2001. Updated. Nowember 2006.GOLD website (www.goldcopd.com).

3. Buhl R, Farmer SG. Future Directions in the Pharmacologic Therapy of Chronic Obstructive Pulmo-nary Disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2:83-93

4. Barnes PJ. Stockley RA. COPD: current therapeutic interventions and future approaches Eur Res-pir J 2005; 25: 1084-106


5. Barnes PJ. Chronic obstructive pulmonary disease 12: New treatments for COPD Thorax 2003;58:803-8

6. Drazen JM. Leukotrienes. In: Barnes P, Drazen J, Remard S, Thomson N (eds). Asthma and COPD,North Yorkshire, J&L Composition Ltd, 2002; 227-35

7. Barnes PJ. Future Therapies. In: Barnes P, Drazen J, Remard S, Thomson N (eds). Asthma andCOPD, North Yorkshire, J&L Composition Ltd, 2002; 641-56

8. Kilfeather S. 5-Lipoxygenase Inhibitors for the treatment of COPD. Chest 2002; 121:197-200

9. Köktürk N. Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›n›n Gelecek Tedavisi. Solunum 2004; 6:134-40

10. Gomperzt S, Stockley RA. A randomized placebo controlled trial of a leukotriene synthesis inhibitorin patients with COPD. Chest 2002; 122:289-94

11. Yokomizo T, Kato K, Terawaki K, Izumi T, Shimizu T. A second lekotriene B (4) receptor, BLT2. Anew thrapeutic target in inflammation and immunological disorders. J Exp Med 2000; 192:421-32

12. Mutlu GM, Mutlu EA, Meyer AB. Rubinstein I. Pulmonary Adverse Events of Anti-Tumor NecrosisFactor-Antibody Therapy. Am J Med 2006; 119: 639-46

13. Kokturk N, Tatl›c›oglu T, Mem›s L, Akyurek N, Akyol G. Expression Of Transforming Growth Fac-tor Beta 1 in Asthma and COPD. Journal Of Asthma 2003; 40:887-93.

14. Mahler DA, Huang S, Tabrizi M, Bell GM. Efficacy and safety of a monoclonal antibody recognizinginterleukin-8 in COPD: a pilot study. Chest 2004; 126:926-34

15. Barnes P. Potential novel therapies for chronic obstructive pulmonary disease. Novartis FoundationSymposium 2001; 234:255-72

16. MacNee W. Pulmonary and Systemic Oxidant/Antioxidant Imbalance in Chronic Obstructive Pulmo-nary Disease. Proc Am Thorac Soc 2005 (2): 50-60

17. Rennard SI, Barnes PJ. Pathogenesis Of COPD. In: Barnes P, Drazen J, Remard S, Thomson N(eds). Asthma and COPD, North Yorkshire, J&L Composition Ltd, 2002; 361-79

18. Rahman I, Mac Nee W. Reactive Oxygen Species. In: Barnes P, Drazen J, Remard S, Thomson N(eds). Asthma and COPD, North Yorkshire, J&L Composition Ltd, 2002; 243-54

19. Decramer M, Mölken MR, Dekhuijzen PNR, Troosters T, Herwaarden CV, Pellegrino R, CP Onno vanSchayck, Dario Olivieri, Mario Del Donno, Wilfried De Backer, Ida Lankhorst, Alfredo Ardia. Effects ofN-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NACCost-Utility Study, BRONCUS): a randomised placebo controlled trial. Lancet 2005; 365:1552-60

20. Hansel TT, Barnes PJ. Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease. Lancet2004; 364:985-96

21. Barnes PJ. Future Advances in COPD Therapy. Respiration 2001; 68:441-8

22. Stefano A, Maesterelli P, Roggeri A, Turato G, Cakabro S, Potena A, Mapp CE, Ciaccia A, Cova-cev L, Fabbri LM, Saetta M: Upregulation of Adhesion Molecules in the Bronchial mucosa of Sub-jects with Chronic Bronchitis. Am j Respir Crit Care Med 1994; 149:03-10

23. Kogan TP, Dupre B, Bui H, McAbee KL, Kassir JM, Scott IL, Hu X, Vanderslice P, Beck PJ, DixonRA. Novel synthetic inhibitors of selectin mediated cell adhesion: synthesis of 1,6-bis[3-(3-carboxy-methylphenyl)-4-(2-alpha-D-mannopyranosyloxy) phenyl] hexane (TBC1269). J Med Chem 1998;41:1099-111

24. Radi ZA, Brogden KA, Dixon RA, Gallup JM, Ackermann MR. A selectin inhibitor decreases neut-rophil infiltration during acute Mannheimia haemolytica pneumonia. Vet Pathol 2002; 39:697-705

25. Ramos-Kelly JR, Toledo- Pereyra LH, Jordan JA, Rivera-Chavez FA, Dixon RA, Ward PA. Upregu-lation of lung chemokines associated with hemorrhage is reversed with a small molecule multiple se-lectin inhibitor. J Am Coll Surg 1999; 189:546-53

26. Köktürk N. Antiproteaz Tedavi. In: Saryal S, Ac›can T, Kaya A (eds). Güncel Bilgilerle KOAH’da Far-makolojik Tedavi. Ankara. Baflak Matbaac›l›k 2007; 187-195

27. Owen CA. Proteinases and Oxidants as Targets in the Treatment of Chronic Obstructive PulmonaryDisease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2:373-85


28. American Thoracic Society/European Respiratory Society Statement: Standarts for the Diagnosisand Management of Ind›viduals with Alpha-1 Antitrypsin Defiency. Am J Respir Crit Care Med2003; 168:818-900

29. Gueders MM, Foidart JM, Noel A, Cataldo DD. Matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibi-tors of MMPs in the respiratory tract: Potential implications in asthma and other lung diseases EurJ Pharmacol 2006; 533: 133-44

30. Barnes PJ. New Treatments for COPD. Nature Reviews Drug Discovery 200231. Mao JT, Goldin JG, Dermand J, Ibrahim G, Brown MS, Emerick A, McNitt-Gray MF, Gjertson DW,

Estrada F, Tashkin DP, et al. A pilot study odf all-trans-retinoic acid for the treatment of humanemphysema. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:718-23

32. Calverley, PMA., Anderson JA, Celi MBA, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Yates JC, VestboJ., for the TORCH investigators. Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in ChronicObstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med 2007; 356:775-89.

AAkci¤er büyüme ve geliflimi, 19

Akci¤er Grafisi, 106

Akci¤er hhacim küçültücü cerrahi (AHKC), 311

Akci¤er vransplantasyonu, 315

Akci¤er volüm azaltma cerrahisi (AVAC), 265, 297

Akci¤er voulümleri, 98

Akci¤erin görüntüleme teknikleri, 87

Ak›m Volüm Halkas›, 96

alfa-1 antitrisin (a1-AT), 48

Ambulatuvar Oksijen, 379

Amfizem, 30, 106

Amfizemli, 30

Ankisiyete bozukluklar›, 336

Antibiyotik kullan›m›, 209

Antibiyotik tedavisi, 199

Antibiyotikler, 206

Antikoagülan tedavi, 249, 264

Antikolinerjikler, 115

Antioksidan ve mukolitikler, 185

Antioksidanlar, 42, 417

Arter kan gazlar›, 101, 198

Afl›, 217

Afl›r› mukus sekresyonu, 60

Atak tedavisi, 198

Atak, 193

Atakta O2 tedavisi komplikasyonlar›, 182

Atakta oksijen tedavisi, 182

Ataktan korunma, 232

Ay›r›c› tan›, 92

BBalgam ç›kartma, 84

Beslenme, 20

BETA-2 Agonistler, 114, 141

Bronkodilatasyon (reversibilite) testi, 89

Bronkodilatör tedavi esaslar›, 113

Bronkodilatör tedavi, 201

Bronkodilatöre yan›t, 97

Bronkodilatörler ve inhale kortikosteroidler, 220

Bronflektazi, 6

Bronfliolitis obliteranse, 6

bupropion- 127

Bupropion, 125, 127, 130, 131

Büllektomi, 302, 310

CC- reaktif protein (CRP), 42

CD4+ T lenfositleri, 38

CD8+, 38

Cerrahi tedavi için hasta seçimi, 308

Cinsel ifllev bozukluklar›na veya

cinsel sorunlara yaklafl›m, 348

Cinsel yaflam, 346

Cinsel yaflama yönelik öneriler, 350

Cinsiyet, 19

DDeliryum-tan› ölçütleri, 335

Deniz yolu ile yolculuk, 363

Derin ven tromboz’unu (DVT), 236

Diffüz Panbronfliolit, 8

Difüzyon kapasitesi 89, 102

Difüzyon katsay›s›, 302

Digital, 264

Dispneyi de¤erlendiren skalalar, 376

Distal asiner amfizem, 32

Diüretikler, 263

DLCO (Difüzyon kapasitesi), 298

Düzensiz amfizem, 32

EEgzersiz testleri, 90, 103, 301

Egzersizde oksijen tedavisi, 178

Dizin

426

Dizin 427

E¤itim, 216Ekokardiografi, 90Ekonomik yük, 15Ekspiratuar ak›m h›zlar›, 93Elektrokardiografi, 90Embolektomi, 253Epidemiyoloji, 12, 194Etyoloji, 195Evde atak tedavisi, 198F›ç› gö¤üs, 87Flebotomi, 263Formoterol, 115GGenler, 18GOLD, 405HHasta e¤itimi, 412Hastanede Tedavi, 199Hava ak›m k›s›tlanmas›, 61Hava yolu ile yolculuk, 354Hava yolu rezistansit, 98Hipertansiyon, 256Hipoksi ve nöropsikiyatrik de¤iiklikler, 335Histon deasetilizasyonunu (HDCA2), 37‹‹ç ortam hava kirlili¤i, 19‹mmunmodulatör ajanlar, 218‹nflamasyon, 36‹nflamatuar hücreler, 75‹nhale , 164‹nsentif spirometre, 297‹nterlökin -8 (IL-8), 37‹nvasiv mekanik ventilasyon, 203‹nvazif mekanik, 231‹pratropium bromür (IB), 116‹skelet kas disfonksiyonu (‹KD), 78KKalp sesleri, 85Kanada Toraks Derne¤i (CTS) rehberi, 405Kara yolu ile, 362Kardiopulmoner egzersiz testleri, 103Kemokin ‹nhibitörleri, 416K›sa etkili beta-2 agonistler, 144Kistik fibrozis, 6Klinik bulgular, 85KOAH alevlenmeleri, 412KOAH asansörü, 113

KOAH atak etyolojisi, 207KOAH atak, 206KOAH ve depresyon, 338KOAH ve diabetes mellitus, 370KOAH ve gastroözafagial reflü (GER), 371KOAH ve kardiyovasküler hastal›klar, 363KOAH ve osteoporoz, 366KOAH ve peptik ülser, 372KOAH ve venöz tromboembolizm, 237KOAH, 123, 124KOAH’da beslenme, 328KOAH’da inhale Steroidler, 120KOAH’da insomnian, 273KOAH’da invazif mekanik ventilasyon, 232KOAH’da risk faktörleri, 18KOAH’da uyku apne sendromu, 271KOAH’da VTE koruyucu tedavisi, 248KOAH’l› olguda uyku, 270Kombine bronkodilatör tedavi, 139Komorbiditeler, 361Komorbiditelerin mortalite ile iliflkisi, 362Komplians, 99Kor pulmonale, 5Kor pulmonalede tan› yöntemleri, 261Koridor yürüme testleri, 104Kortikosteroidler, 168Korunma, 213Kök Hücreler, 422Kronik bronflit, 1, 23, 105Kronik bronflitte histopatolojik bulgular, 25Kronik bronflitte makroskopi, 24Kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤› (KOAH), 1LLaparatomio, 304Lenfositler, 37Lipid mediatör inhibitörleri, 415Lökotrien B4 (LT B4) inhibitörleri, 415MMakrofajlar, 37Makroskopik de¤erlendirme, 30Mediatör antagonistleri, 415Mekanik ventilatör ayarlar, 233Mesleki toz ve kimyasallar, 19Mod seçimim, 233Monitörizasyon, 233Morbidite, 14Mortalite, 12, 212

428 Dizin

Mukolitikler, 218Mukoregulatuvarlar, 421Mukostaza, 28Multipl inert gaz eliminasyon tekni¤i (M‹GET),68MVV (maksimal volanter vantilasyon), 298NNefes darl›¤›, 84NICEE, 405Nikotin bantlar›, 125Nikotin inhaler, 125Nikotin nazal sprey, 125Nikotin sak›z›, 125Nikotin, 126Nokturnal desatürasyona, 272Nokturnal oksijen tedavisi, 274Noninvasif mekanik ventilasyon (NIMV) 202, 224Nötrofiller37Nutrisyonel de¤erlendirme 325Nutrisyonel yetmezli¤in, solunum

sistemine etkileri, 323Nutrisyonel yetmezlik prevalans›, 319Nütrisyonel anormallikleri, 76Nutriksyonel yaklafl›m, 319OObstruktif bronfliolit, 28Oksidan, 42Oksijen sistemleri, 177Oksijen tedavisi, 177, 202, 263Oksijen verifl yöntemleri, 177Otoimmun cevab›, 50Otoimmun hastal›klar, 51ÖÖdem, 86Öksürük, 84Öykü ve fizik muayene, 197PPanasiner amfizemi, 31Patogenos, 237Patoloji, 196Periferik hava yollar›nda obstrüktif

patolojik de¤iflikler, 28Preoperatif de¤erlendirme, 311Prevalans, 14Proksimal asiner amfizem

(sentrlobuler=sentrasiner amfizem), 30Proteaz inhibitörleri, 419Psikiyatrik sorunlar, 329

Pulmonale, 256Pulmoner emboli (PE), 236Pulmoner rehabilitasyon, 217, 378, 411Pulmoner vazodilatörler, 421Pulmoner, 256Pulmoner hiperenflasyon, 63Pulse oksimetri, 90RRadyolojik yöntemler, 198Remodelling, 43Respiratuar bronfliyolit, 29Rezeksiyon cerrahisi, 298Risk faktörleri ve sigaran›n b›rak›lmas›, 409SSalmeterol, 115Selektif fosfodiesteraz-4 inhibitörlerib, 164Semptomlar, 84Shuttle walk, 301Sigara b›rakma, 124, 125, 126Sigara, 123Sigaray› b›rakma, 127, 216Silier disfonksiyon, 60Sinyal transdüksiyon yola¤› inhibitörleri, 418Sistemik etkiler, 73Sistemik inflamasyon, 41, 73, 75Siyanoz, 86Solunum fonksiyon testleri, 93, 197Solunum kas fonksiyonlar›, 66Solunum kas gücü, 101Solunum kontrolü, 67Solunum sesleri, 85Solunum tipleri, 86Son dönem kronik obstrüktif akci¤er hastal›¤›, 399Sosyal yaflam, 352Sosyoekonomik durum, 20Spirometri, 88Stabil KOAH tedavisi, 410Standard PA akci¤er grafileri, 87Suplementer oksijen tedavisi, 178TTedavi, 108Teofilin, 117TGF-b, 45Tiotropium bromid (TB), 116, 138Tiotropium bromür (TB), 116Torakotomio, 297Trakeal entübasyons, 232

Dizin 429

Transforme edici büyüme faktörü

(TGF-b) inhibitörleri, 416

Transplantasyony, 265

Trombolitik Tedavi, 252

Tümör nekroze edici faktör-a (TNF-a), 37

Tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-a) inhibitörleri, 416

Türkiye’de KOAH epidemiyolojisi, 16

Tütün duman›, 18

UUyku hipoventilasyon sendromu, 272

Uyku, 269

Uykuda noninvazif mekanik ventilasyont, 273

Uykuda oksijen tedavisi, 178

Uykuda solunumsal de¤ifliklikler, 269

Uzun süreli oksijen tedavisi endikasyonlar›, 178

Uzun süreli oksijen tedavisi, 178, 216, 411

VVazodilatörler, 264

Vena kava inferiyor filtreleri, 253

Venöz tromboembolizm (VTE), 236

Ventilasyon, 100

VTE eapidemiyolojisi, 236

Weaning, 234

YYaflam kalitesi ölçüm yöntemleri, 377

Yaflam kalitesinin de¤erlendirilmesi, 374

Yeni ilaçlar, 414

Yeni rehberler, 403

Yeni uzun etkili beta-2 agonistlers, 152

Y›ll›k FEV1 kayb›, 123

Yolculuk, 352

Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarl› tomografi, 109

ISBN 978-605-60080-1-6

tanimdan tedav‹ye kron‹k obstrÜkt‹f akc‹⁄er hastali⁄i · 2016-12-15 · tanimdan...

Documents