T.C.

Salk Bakanl

Taksim Eitim ve Aratrma Hastanesi

Patoloji Klinii

Klinik efi : Do. Dr. Nusret ERDOAN

DK MALGNTE POTANSYELL PAPLLER ROTELYAL NEOPLAZLER LE

NONNVAZV DK DERECEL PAPLLER ROTELYAL KARSNOMLARDA

P53, K-67 VE SKLOOKSJENAZ-2 (COX-2) EKSPRESYONU KARILATIRILMASI

(UZMANLIK TEZ)

Dr. Alpay ETN

stanbul-2006

1

nsz

Asistanlk zor olan ve bence zor olmas da gereken bir sreti. Tabii ki bu yk tek bama

kaldrmak zorunda kalmamak, yanmda her an destek bulmak ok gzeldi.

Her zaman her konuda yanmda ve destekim olan aileme,

Benimle mesleki bilgi ve tecrbelerini paylaan ve renimimde ynlendirici olan

patolojinin temel inceliklerini gsteren, ayn zamanda sosyal olarak desteklerini her zaman

yakndan hissettiren deerli hocalarm Do.Dr Nusret Erdoan'a, Uzm.Dr. Ayenur A.dem'e,

Uzm.Dr.Pnar Tuzlal'ya, Uzm.Dr..Seza Tetikkurt'a, Uzm.Dr. Elife ahan'a,

Mesleki grg bilgi artrm (rotasyon) srelerimizde teorik ve pratik bilgilerini paylaan

stanbul niversitesi Patoloji A.B.D. retim yeleri'ne, stanbul Adli Tp Kurumu retim

yelerine

Pratik-teorik bilgilerini paylatklar ve sosyal destekleri iin, dostluklar iin beraber

almaktan ve ayn ortam paylamaktan zevk aldm deerli asistan arkadalarm Dr. Hasan

Ger'e, Dr. Hakan zgr'e, Dr.Aylin Dengizmen'e, Dr Aysel K. alara, Dr. Mine . Ard'a,

Dr. Meneke Yeiltepe'ye, Dr. Arzu Algn'e, Dr. Erkan elik'e, Dr. Aysun Yermezlere, Dr.

S.Gke Ergene,

Teknik konulardaki yardm ve destekleri, gleryzleri ve yardmseverlikleri iin Fatih

Karaaa'a, Sultan Annak'a, Canan Akta'a, Mine Tonil'e, Ayegl elebiye, Arif

Kamberoluna ve Ali Grene teekkr ederim.

2

NDEKLER

GR ve AMA........................................................................................................3

GENEL BLGLER....................................................................................................5

GERE ve YNTEMLER.......................................................................................47

BULGULAR.............................................................................................................50

RESMLER...............................................................................................................56

TARTIMA ve SONU...........................................................................................59

KAYNAKLAR.........................................................................................................65

3

Giri ve Ama

Mesane tmrleri en sk 50-70 ya arasnda grlp erkeklerde kadnlardan kat daha

fazla izlenir (1). Erkeklerde tm genitoriner sistem malign tmrlerinden prostat

karsinomlarn takiben ikincisi ve erkeklerde en sk lme neden olan genitoriner sistem

tmrleridir (2-4). American Cancer Society (ACS) 2006 verilerine gre yeni rotelyal karsinom

olgusu oran erkeklerde %6 kadnlarda %2dir ve ACS 2005-2006 istatistik sonularna gre

rotelyal karsinomlar erkeklerde tm kanserler ierisinde 4. srada kadnlarda 9. srada yer

almaktadr. Kanserlerden lmlerde ise erkeklerde %3 ile 9. sray almakta olup kadnlarda

%1den az bir oranla kanserden lmlerde ilk 10 sralamada yer almamtr. rotelyal

karsinomlar erkeklerde 80 ya zeri kanserlerden lmde beinci sray almaktadr(5,6).

Tercih edilen sinonimi rotelyal karsinom olan transizyonel hcreli karsinom mesane

tmrlerinin yaklak %90-95'ini oluturur. Dier ou karsinomlarda olduu gibi geliimi

genetik ve evresel faktrlerin kombinasyonuna baldr (4,7).

Tan esnasnda %70-80'i yzeyel mesane kanserleridir. Bunlarn ilk klinik prezentasyonu

papiller yapdadr ve lamina propriaya snrl olan tmrlerdir. Yaklak %25-30 vakada tan

annda invazivdirler. Bunlarn en az yars da belirgin metastaz yapmtr ve hastalk nedeni ile

lrler. Yzeyel kanserlerin %50-70'i yaklak 12 ay ierisinde nks etmektedir(3,8-11). Yzeyel

kanserlerin %10-25'i de ilerleme gsterir ve bu yksek tmr derecesi ile ilikilidir(3,8,12).

rotelyal karsinomlarn derecelendirilmelerinin prognostik nemleri byktr, nk

spektrumun alt blmndeki tmrlerin (WHO/ISUP emasnda papillom olarak adlandrlr)

rekrrens insidanslar ve insitu veya invaziv karsinoma dnme ihtimalleri dktr(7). Bu

tmrleri iyi ayrdedebilmek iin mesanenin yapsn da iyi bilmek gerekir.

17. kromozom ksa kolunda yerleik (17p13 1) p53 tmr basklayc gen, insan

kanserlerinde en sk mutasyon gsteren genlerden biridir(13-19). P53 hcrenin G1-S fazn

uzatarak tamirine daha fazla zaman tanr ve tamir baarsz olursa apoptotik lme

ynlendirir(20). P53 mutasyonu en sk 5-8. eksonlarda izlenir. Baz almalarda p53 mutasyon

ve overeskpresyonunun %75 uyumlu olduu bildirilmitir(15,18,21,22). Kolorektal kanserlerde,

rotelyal kanserlerde, renal hcreli kanserlerde, kk hcreli d akcier kanserlerinde,

zofagus skuamz hcreli kanserlerinde, servikal kanserlerde (skuamz hcreli ve

adenokarsinom), endometrial karsinomlarda, meme invaziv duktal karsinomlarnda ve duktal

karsinoma insitularda, meningiomlarda (zellikle rekrren), melanomlarda, derinin skuamz

4

hcreli ve bazal hcreli karsinomlarnda ve bir ok organn preneoplastik lezyonlarnda p53

overeskpresyonu ve mutasyonu bildirilmitir (10,15-19,23-27).

Ki-67 hcre proliferasyonu ile ilikili bir nkleer ve nkleolar proteindir(28,29). Bu

monoklonal antikor hcre siklusu boyunca G0 faz dnda salnan bir nkleer histon proteinini

tanr(10,12,14,23,30). Bu nedenle belirli bir populasyondaki Ki-67 pozitif hcre says byme

fraksiyonu lmn salar(29). Birok grup Ki-67 indeksinin hcre proliferasyonu nedeni ile

agresiflik arasnda bir balant olduunu rapor etmitir(10).

Siklooksijenaz-2 (cox-2) prostoglandinlerden araidonik asit (AA) oluumunu katalizleyen,

akcier, ba-boyun skuamz hcreli karsinomlarnda, zofagus, mide, pankreas, kolon, meme,

serviks, prostat ve mesane tmrlerinde, endometrial karsinomlarda (zellikle postmenapozal) ve

baz organlarn preneoplastik displazilerinde artan, indklenebilir bir enzimdir(31-40). Cox-2

salkl dokularda ya ok dktr ya da tespit edilemez(32-35,41-43). Cox-2den treyen

prostoglandinlerin tmr hcrelerinin apoptoza direnlerinin artna, yeni kan damar

oluumuna ve hcresel proliferasyona neden olduu, immn sistemi inhibe ettii gsterilmitir

(31,36,39,40,43,44). Baz almalar cox-2nin K-ras art ile ilikili olduunu ve K-rasn

mesane kanserlerinde genellikle aktive olduunu bildirmilerdir(35).

Biz almamzda mesanenin dk malignite potansiyelli papiller rotelyal neoplazileri ile

noninvaziv dk dereceli papiller rotelyal tmrleri arasnda p53, Ki-67 ve cox-2 ekspresyonu

asndan herhangi bir anlaml iliki bulunup bulunmadn aratrdk.

5

Genel Bilgiler

Embriyoloji

Mesanenin byk bir ksm endodermal kloakadan, trigon blgesi mezodermden, reter

distali ise ektodermden geliir. Embriyonun 6. haftasnda kloaka ikiye ayrlr. Bu ayrlma ile

rogenital septum aa doru byr ve arkada rektum, nde ise primitif rogenital sins oluur.

Mesane gestasyonun ilk 12 haftasnda olay sonunda geliir. lk olarak mezonefrik duktuslarn

dilatasyonu ve rogenital sins ierisine doru birleerek reterlerin terminal ksmlarn

toplayacak olan genimsi bir alan oluturmas ile trigon geliir. Mlleryan duktuslar bu alana

yakndr fakat bu oluumla balantlar varsa da bilinmemektedir. kinci olarak posterior duvar,

at ve lateral duvarlarn bir ksm rogenital sins evreleyen mezenkimden geliir. nc

olarak da abdominal duvarn infraumblikal ksmnn kapanmas sonucu anterior duvarlar ve

lateral duvarlarn bir ksmnn gelierek birlemesi. Oluan organ rogenital sinsn rostral

ksmndan ayrlr. rogenital sinsn allantois ve urakus ile embriyolojik devamllna karn

bu yaplar mesanenin oluumunda rol oynamaz. Allantois urakusu birletiren endoderm ile deli

embriyolojik bir yapdr. Urakus, rogenital sins tubuler bir yapya dnrken n abdominal

duvarn inmesiyle oluur. Embriyo uzadka tp ayrr fakat abdominal duvarda ve bazen

mesanede kalntlar kalr. Bu kalntlar deiik tiplerde epitel ile deli olabilir ancak en sk

rotelyal epitel ile deli olurlar. Nadiren direkt olarak adlt mesane lmenine alrlar.

Mesanenin en komplike ksm tabandr, belki bu btn tmrlerin buradan gelime eilimini

aklar.

Mesane epiteli rogenital sinsn allantoisle devam eden kranial parasndan kaynaklanan

endodermden geliir. Lamina propria, msklaris propria ve adventisya komu splanknik

mezenkimden geliir(45-47).

Anatomi

Mesane idrar iin rezervuar grevi gren ii bo bir organdr. Mesane drt blge eklinde

incelenir : sperior yz (kubbe olarak ta bilinen pelvik paryetal periton ile evrili alan), arka yz

(taban olarak ta bilinen alan) ve inferolateral yzler. Trigon tabanda lokalizedir ve posterior ve

inferolateral duvar ile birleerek retraya alan mesane boynu ile devam eder. Mesane

6

boynunun zerinde oturduu yapya (erkeklerde rektum, kadnlarda vajinadr) mesane yata

denir (7,46). Erkeklerde mesane pelvis diafragmas ve prostatn zerinde rektum ve seminal

vezikllerin n ve yukarsndadr. Kadnlarda ise pelvis diafragmasnn zerinde, uterus ve

vajinann nndedir, erkektekine oranla daha nde ve derindedir. Mesane arka duvar

komuluklar klinik olarak ok nemlidir nk neoplazilerin ou reter orifislerine komu arka

duvardan kar ve invaziv tmrler komu yumuak doku ve organlara yaylrlar. Bayanlarda

radikal sistektomi operasyonlarna histerektomi ve parsiyel vajinektomi eklenmesinin sebebi de

budur. Benzer ekilde erkeklerde de vezikula seminalis tutulumu mesane kanserlerinde kt

prognoz ve ileri evre gstergesidir.

Mesane bo iken tamam pelvis ierisinde, simphisis pubisin arkasnda olup dolu iken

pelvis boluunu yukar doru aar ve kolayca palpe edilir. Mesanenin boyu, pozisyonu ve ekli

iindeki idrar miktarna, cins ve yaa bal olarak deiiklie uramakla birlikte genellikle koni

biiminde olup sadece superior-posterior ksmlar periton ile komuluk halindedir. Bunlarn

dnda kalan ksmlar komu organlara ba dokular ile tutunmaktadr. Periton ile rtl olan

ksmlar ince barsak ve sigmoid kolonla komuluk yapar. reterler mesaneye posteroinferiordan

oblik olarak girerler.

Mesane arteria(a.) iliaka internadan kan a. vezikalis inferior, media ve superiordan

kanlanr (sperior dal mesane anterior ve speriorunu, inferior dal ise mesane tabann besler).

Obturator ve inferior gluteal arterlerin kk dallar da mesaneye dal verir. Ayrca kadnlarda

uterin ve vajinal arterler, erkeklerde ise seminal vezikl ve prostat arterleri de mesaneye dal

verirler.

Mesanenin etrafnda Santorini pleksusu ad verilen venz bir a vardr. Bunlar hipogastik

vene boalrlar(45,48).

Mesanenin lenfatik drenaj submukozal, intramskler ve adventisyal olmak zere ana

pleksustan toplanarak, primer olarak eksternal ve internal iliak nodlarnadr; mesane boynu

blgesi sakral ve common iliak nodlara da drene olabilir (7,46).

Mesane hipogastrik pleksustan sempatik sinirlerini, pelvik splanknik sinirden parasempatik

sinirlerini alan inferior vezikal pleksus tarafndan innerve edilir(49).

Fizyoloji

Tam gelimi bir mesane idrar saklayabilecek ve boaltabilecek ekilde planlanmtr.

7

Pelviste derin yerleimli organ psdostratifiye epitel ile deli ve hayli vasklarize lamina

propriay eviren bir mskler adan olumutur (Resim 1). Normal histolojik preparatlarda

detrsr kaslar arada seyrek kollajen ile ayrlm demetler halindedir. Lamina propria normalde

seyrek lenfositler ve bir damar a ieren gevek ba dokusudur. Bu damarlarn bazlar yzey

epiteline o kadar yakndr ki herhangi bir durumda mukozann lsere olmas veya dklmesi ile

idrarda bol kan hcresi grlmesine yol aar. yi oryante bir spesimende lamina propria bazen

kaln cidarl vaskler yaplar ve msklaris mukozann kas lifi demetleri ile i ve d zonlar

olarak ayrlabilir. yi gelimi bir msklaris mukoza insanlarn %5inde grlr. Mskler

tabakadaki iyi snrl detrsr kas fasikllerinin aksine lamina propriada kk ve irregler snrl

kas lifleri vardr (mesane tmrlerinin snflandrlmasnda bunlarn ayrm nemlidir). Ortalama

kapasitesi 400-500cc olan mesane belirgin bir intramural basn art olmadan bu kapasiteye

kadar idrar biriktirme zelliine sahiptir. Dier taraftan mesanenin kontraksiyonlar balatma ve

sonlandrma yetenei vardr. drar depolama yetenei detrsr kaslarn genileyebilme yetenei

ile salanr. rotelyumun geirgen olmamas biriken idrarn emilmesini nler ve bylece

osmolaritede deiiklik olmaz. Mesanenin ikinci grevi depolanan idrar boaltmaktr. Mesane

dolunca gerilen mesane kaslarndan kalkan impulslar medulla spinalisteki refleks merkezine

gelir. Burada parasempatik motor nronlarla iliki kurulur ve detrsr kaslara impuls gider.

Bylece detrsr kaslar kaslr. Bu refleks ark beyinden gelen inhibitr impulslarn kontrol

altndadr(45,47).

Resim 1 : Mesane histolojik grnm (50).

8

Histoloji

Mesanenin tabakalar mukoza, msklaris propria ve adventisyadr. Sonuncusu kubbede

seroza ile evrilidir. Mukoza epitel, lamina propria ve devaml olan veya olmayan msklaris

mukozadan oluur. Sperfisyal hcreler tek bir sra halinde, geni eozinofilik sitoplazmal iri

eliptik hcrelerden oluur ve emsiye hcreleri olarak adlandrlrlar. ntermediate hcreler

kboidal veya alak kolumnar ekildedirler. nce noktalanma tarznda kromatin ieren oval

nveleri ve belirgin snrl geni sitoplazmalar vardr. Bazal tabaka devaml bir bazal lamina

zerinde bir sra kboidal hcrelerden olumaktadr. Msklaris propria i-d longitudinal ve

ortada sirkler tabakadan olumaktadr. Bu tabakalar en iyi mesane boynu blgesinde gzlenir.

Mesane duvarnda zellikle de derin lamina propriada matr adipz doku adalar grlebilir.

Bitiik ba dokuda genellikle nral yaplarla ilikili olan kk paraganglia bulunabilir(7).

Mesane skuamz mukozadaki gibi ksmen dz grnml ok katl epitel ile delidir. En

stteki hcreler daha genitir ve glandler mukozaya benzer ekilde az miktarda msin salglar.

Bu nedenle transizyonel hcreler olarak anlsa da daha ok kabul gren terim rotelyumdur.

Mesane neoplazilerini anlamada rotelyumun birok zellii nemlidir. nvajine rotelyal hcre

adalar (Brunn adacklar) en ok tabanda olmak zere tm rotelyum boyunca grlebilir.

Adltlerde, ge evre fetslere ve yenidoanlara gre daha sk bulunmas travma veya

infeksiyona reaktif gelimi, kazanlm bir durum olduunu dndrr. Normalde

rotelyumdaki hcre katman says belirsiz olmakla birlikte mesanenin gerginliine bal olarak

ile yedi katman arasnda deiir. Hcre tabaka saysndaki art tek bana neoplastik

saylmasa da anormal saylr; zellikle de kalnlama fibrovaskler bir kor zerinde ise.

rotelyal proliferasyona ounlukla nkleer atipi elik ettii iin neoplaziyi sadece tabakalanma

artyla zdeletirmek nadiren bir problem oluturur.

Normal rotelyal hcreler iki tiptir (Resim 1) : sperfisyal tabakann hcreleri ve altndaki

intermediate ve bazal hcreler. Sperfisyal hcreler dndaki hcreler kk, niform,

glikojenden zengin, amfofilik belirgin snrl sitoplazmaldrlar. Glikojen rutin preparasyonlarda

znerek bazen hatal olarak vakuol olarak tanmlanan berrak alanlar oluturur. Hcrelerin

seyrek desmozomu vardr ve bu gerilim esnasnda rahata yasslamalarna ve birbirleri zerinde

rahata kaymalarna yardm eder. Kan grubu antijenleri ve molekl arlklar 40 ile 70

kilodalton arasnda deien birok keratin (zellikle 7,8,18,19) gsterirler. Epidermal byme

faktr (EGF) reseptrleri en alttaki hcrelerin yzeylerindedir. Doku kesitlerinde sperfisyal

9

alt intermediate ve bazal hcrelerin nveleri yzeye dik olacak ekilde ovoidtirler. Nveler

epitel ierisinde dzenli olarak dalrlar ve ok ince kromatinlidirler. Nkleoluslar kktrler

ve formalinle fiske dokularda belirsizdirler. Normal rotelyumun yaklak olarak bir yllk bir

yenilenme sresi vardr ve mitoz grmek olaan deildir.

Sperfisyal hcreler terminal differansiye olarak adlandrlabilecek ekilde zellemitirler.

Bu hcreler alttaki hcrelerden ok daha byktrler ve lokalizasyonlar da gz nne alnarak

emsiye hcreler denmitir. Sperfisyal hcreler asidik sitoplazmal olup kk bir oranda ntral

msin ierebilirler. Primer grevleri genileme ve kaslma durumlarnda mukozal btnl

salamak ve idrar geiini nlemektir. Hcrelerin yzey membranlar dkldkten sonra

ekillerini koruyabilecek ekilde serttir. Gen ve erken orta yal bireylerde yzey membran

simetrik bir yzeyde asimetrik plaklar halinde bir membranla desteklenir. Bu yap yala deiir

ve karsinogenezde kaybolur fakat baarl bir tedavi sonrasnda tekrar oluur. Sperfisyal

hcrelerde kan grubu antijenleri ve keratin grlse de epidermal byme faktr reseptr

(EGFR) grlmez. Bazlar binkleerdir. Nkleuslar byk olsa da nkleo-sitoplazmik oranlar

dktr. Formalin ile fiske spesimenlerde dzgn dalm kromatin, belirgin dzenli snrlar ve

genellikle belirgin nkleoluslar vardr. Sperfisyal hcreler epitelyal defansn ilk basamaklar

olarak bir ok zararl etkene ak olduu iin genellikle reaktif haldedirler. Bu tr durumlarda

nkleuslar genilemi ve kromatinleri daha kaba kmeler olutururlar. Nkleoluslar belirgin

olabilir. Sperfisyal hcrelerde ok gl stimlasyonlara ramen mitoz nadirdir. Genelde

sperfisyal hcreler normal matrasyon ve diferansiasyondadrlar. Sperfisyal hcrelerde

grlen neoplaziler agresif deildirler.

Birok antijen hem normal dokuda hem de neoplastik dokuda bulunur. Genel olarak hcre

ne kadar anaplastik ise antijenik ekspresyonu o kadar ilkeldir. Bu nedenle yksek dereceli bir

rotelyal karsinomda kan grubu antijen reseptrleri normal erikindekinden daha az olup

Thomsen-Friedenreich antijenleri gibi ilkel prekrsrlerinin ekspresyonu artmtr. drar

normalde epidermal byme faktr gibi hcre proliferasyonunu etkileyebilecek baz

faktrlerden zengindir. Bu veriler insan mesanesindeki karsinogenezde seller mekanizmann

roln gsterir(45).

10

Tmr Patogenezi

Kanserler normal hcre bymesinin ve farkllamasnn bozulmasna veya hcre

lmnn engellenmesine neden olan evresel veya genetik olabilen ok faktrl bir takm

deiiklikler sonucu geliirler. Karsinogenezin temelinde ldrc olmayan genetik hasar yatar.

Genetik hasarlarn ana hedefi olan tr dzenleyici gen grubu vardr : bymeyi uyaran

protoonkojenler, bymeyi inhibe eden kanser basklayc genler (antionkojenler) ve programl

hcre lm veya apoptozu dzenleyen genler. Bunlara ek olarak da hasara urayan DNA

onarmn dzenleyen DNA onarm genleri bulunur. DNA onarm genleri dier genlere bal

lmcl olmayan hasarn onarmn ve bununla ilgili olarak hcrenin oalma yeteneini ve

yaamasn dzenler.

Kanser hcrelerinde major tipte genetik deiiklik izlenebilir :

a) normal gen ekspresyonunun mutasyonlar ya da delesyonlar yolu ile inaktivasyonu

b) genomik stabilitenin korunmasna karlk gen rnlerinin deimesi

c) mutasyon ya da amplifikasyon sonucu gen ekspresyonunun upreglasyonu.

Molekler biyoloji teknikleri ile genlerin tanmlanmasnda birok yntem mevcut olup

bunlardan ikisi ile nemli miktarda bilgi salanmtr : heterozigosite kayb (loss of

heterozigosity LOH) ve karlatrmal genomik hibridizasyon (comparative genomic

hybridization CGH). LOH sporadik kanserlerde ilgili tmr supresr genlerin

lokalizasyonlarn belirlemek iin yaygn olarak kullanlr. CGH genomun spesifik blgelerini

tanmlamada ve daha henz tanmlanmam onkogenlerin bulunduklar blgeleri gsterebilecek

DNA amplifikasyon blgelerini tanmlamada olduka etkilidir.

Gen amplifikasyonlar ve say kazanmlarn kopyalamak iin floresan insitu hibridizasyon

(FISH) testleri ve spesifik gen problarnn kullanm da tmrogenez ve progresyon alanndaki

molekler deiimleri deerlendirmede yarar salamtr(28,51,52).

Apoptozis

Programlanm hcre lm olup genellikle tek hcre ve hcre grubunu kapsayan hcresel

bir intihar yoludur. Drt blmde aklanabilir (ekil 1) :

1- Sinyalleme : Apoptozis i kaynakl programlanm olaylardan (rn. gelimede),

byme faktr yokluu, zgl reseptr-ligand etkileimleri, sitotoksik T-hcrelerden

granzimlerin salnmas veya belirli zedeleyici ajanlara (rn. radyasyon) kadar sralanan eitli

11

sinyallerle tetiklenebilir. Zardan geen sinyaller daha nce var olan lm programlarn

nleyebilir veya lm dizisini balatabilir. Bu son gruptaki en nemlileri plazma membran

molekllerinden FAS yzey molekllerini de kapsayan tmr nekroz faktr reseptrleridir.

2- Kontrol ve integrasyon (inhibisyon x hzlandrma)

3- nfaz (kaspazlar, transglutaminaz ve endonkleaz aktivasyonu)

4- l hcrelerin ortadan kaldrlmas (53).

ekil 1 : Apoptozisdeki olaylarn ematik grnm

TP53 (proapoptotik) tmr basklayc gen, insan kanserlerinde en sk mutasyon gzlenen

genlerden biridir. TP53 oalma kart etki gsterir, fakat apoptozu dzenlemesi bakmndan da

nemlidir. Strese uramam hcrede normal TP53 ksa yarlanma mrne sahiptir (20 dakika).

Bu ksa yarlanma mr, ykm iin hedef proteini olan MDM2 ile birlikte bulunuuna baldr.

Hcre DNAsn etkileyen strese uradnda, TP53, MDM2den salmla kopyalama sonras

deiimler gsterir ve yarlanma mrn uzatr. MDM2den ayrlma srasnda TP53 ayn

zamanda kopyalama faktr olarak da aktive olur. TP53le tetiklenen dzinelerce kopyalama

geni bulunmutur. ki gruba ayrlr: hcre siklusunu durduranlar ve apoptoza yol aanlar(28).

P53, bclXs, Bax ve Bak apoptozu indklerken; bcl2, bclXL ve mcl-1 basklar (23).

12

zet olarak TP53 DNA hasar durumunda G1 duraklamasn salayarak DNA tamirine

yardm etmekte ve DNA tamir genlerini indklemektedir. DNAs hasarlanan ve tamir

edilemeyen hcre TP53 tarafndan apoptoza ynlendirilir. TP53n kaybnda DNA hasarlar

onarlamamaktadr. Mutasyonlar blnen hcrelerde sabitlenmekte ve hcreler malign

transformasyona doru ilerlemektedir (28).

Kawamura ve arkadalar (ark.) almalarnda ezamanl p53 ve cyclin-E

overekspresyonunun mesane kanserlerinde sentrozom amplifikasyonunu indklediini ve

DNA sentezinin durmasna ramen sentrozom duplikasyonunun devam ettiini tespit

etmiler(54).

Onkogenler ve Tmr Supresr Genler

Tmr patogenezinde yer alan veya bundan sorumlu olduu dnlen genler iki

kategoriye ayrlmtr : onkogenler ve tmr supresr genler. Proto-onkogenler (ksa adyla

onkogenler) hcresel proliferasyon ve diferansiasyonun dzenlenmesinde anahtar rol oynayan

proteinleri kodlarlar. 100n zerinde tanmlanm olmakla beraber srekli yenileri

tanmlanmaktadr. Tmr supresr genler (anti-onkogenler onkosupresr genler) kontrolsz

hcresel proliferasyon ve terminal diferansiasyonu nlemede yer alrlar. Tmr supresr

genlerde fonksiyon kayb tmr geliimine sebep olabilir. En nemli tmr supresr genler

retinoblastom (Rb) ve p53 genleridir (55).

Onkogenler

Byme faktrleri

Kanser hcrelerinin ou bymede kendi kendine yeterken, duyarl olduu byme

faktrlerini de sentezleyebilir. Pek ok glioblastom PDGF salglar ve sarkom da TGF-a yapar.

Benzer otokrin dnm baz kanser tiplerinde olduka sktr. rneklerin ounda byme

faktr geninin kendi deimez veya mutasyona uramaz, fakat RAS gibi dier onkojen rnleri

byme faktr genlerinin ar yapmna yol aar. Bylece hcreyi TGF-a gibi byme

faktrlerinin ar salnmna ynlendirir. PDGFye ilaveten fibroblast byme faktr (hst-1 ve

FGF3) homologlarn kodlayan genler deiik gastrointestinal ve meme tmrlerinde

bulunmutur (28).

13

Byme faktr reseptrleri

Deiik tmrlerde byme faktr reseptrlerinin normal ekillerinin mutasyonu ve

patolojik ar yapm gsterilmitir. Ar yapmn en iyi rnei EGF reseptr ailesidir. Bir EGF

reseptr olan ERB-B1 yass hcreli akcier karsinomlarnn %80den fazlasnda ar salnr.

HER2 (ERB-B2) adn alan ilikili bir reseptr meme kanseri, akcier, over ve tkrk bezi

karsinomlarnn %15-30unda artar (28).

Sinyal reten proteinler

Sinyal moleklleri nkleer hedeflerinin byme faktr reseptrleri ile birleir. Sinyal

proteinlerinin ou, aktif byme faktr reseptrnden sinyali alan ve nkleusa ileten plazma

membran ile birliktedir. Bu kategorideki iki nemli ye RAS ve ABLdir.

Btn insan tmrlerinin yaklak %30u mutasyona uram RAS geni trleri ierir. RAS

geni mutasyonu insan tmrlerindeki en sk tek onkojen anomalisi olup hcreyi srekli

bymeye ynlendirir.

RAS yannda deiik reseptre bal olmayan tirozin kinazlar da sinyal reten yolda grev

yapar. Bu yolda karsinojenezle ilikisi en iyi bilinen ABLdir. Kronik myeloid lsemi ve baz

akut lsemilerde, ABL geni normal yerleimi olan kromozom 9dan BCR gen paras ile

birletii kromozom 22ye transloke olur ve oluan BCR-ABL hibrid geni kontrolsz hcre

bymesine yol aan tirozinaz aktivitesine sahip bir fzyon proteinini kodlar. BCR-ABLnin

byme otonomisine yol aan uygunsuz tirozin kinaz aktivitesi vardr ve ayn zamanda apoptoz

bozulmutur(13,28).

Nkelusta kopyalama faktrleri

Byme otonomisi DNA kopyalanmasn dzenleyen genlerin mutasyonu sonucu olur.

MYC, MYB, JUN, FOS ve REL onkojen rnleri dahil tm konak onkoproteinleri, ekirdekte

yer alr. Bunlardan insan tmrlerini en sk ilgilendiren MYC genidir. Normal hcrede MYC

dzeyi hcre siklusu balamadan hemen nce neredeyse bazal dzeye iner. Aksine MYC geni

onkojenik tr devaml salm veya ar salm ile birliktedir ve bylece devaml proliferasyon

salanr. Burkitt lenfomada MYC reglasyon bozukluu vardr. Nroblastomda (N-MYC) ve

kk hcreli akcier kanserinde (L-MYC), meme, kolon ve akcier kanserlerinde MYC

iddetlenir (28).

14

Siklinler ve sikline baml kinazlar

Deiik hcre siklusu fazlar ile hcrelerin dzenli olarak oalmas siklinler olarak bilinen

bir dier protein ailesi ile balanarak aktive olan sikline baml kinazlarla (CDK) dzenlenir.

Hcre siklusu deerlendirildiinde, G1den S e geiin hcre siklusunda en nemli kontrol

noktas olduuna inanlr. Bir hcre bymeyi uyaran bir sinyalle karlatnda, D siklin ailesi

dzeyi artar ve CDK4 ve CDK6 aktive olur. CDKlarn etkisiyle olan pRb fosforilasyonu G1S

engelini aar ve hcreyi DNA sentez fazna sokar. CDK aktivitesi iki CDK inhibitr (CDK)

ailesi tarafndan dzenlenir. Biri CDKlar inhibe eden p21(CDKN1A), p27 ve p57; dieri

siklinD/CDK4 ve siklinD/CDK6 zerine selektif etkili p15, p16(CDKN2A), p18 ve p19dur

(28).

Shariat ve ark. almalarnda p21in erken evre, p16nn ileri evre mesane kanserlerinde

klinik gidi ile ilikili olduunu bildirmitir(56).

Tmr Supresr Genler

Retinoblastom (Rb) Geni

Aktif durumda Rb, hcrenin siklusta G1den S fazna ilerlemesinde fren grevi yapar.

Hcre byme faktrleri ile uyarld zaman Rb proteini fosforilasyonla aktif hale gelir, fren

serbest braklr ve hcre G1S noktasna geer. Rb fosforilasyonunu kontrol eden genlerdeki

mutasyon Rb kayb etkisini taklit eder. Byle genler, normal Rb genine sahip pek ok kanserde

mutasyona uramtr.

Normal hcre siklusu kontrolunun kayb ile ortaya kan olay malign deiimdir ve insan

kanserlerinin ounda hcre siklusunu dzenleyen drt anahtar dzenleyicinin (CDKN2A, siklin

D, CDK4 ve Rb) en azndan biri mutasyonludur. CDKN2A, siklin D veya CDK4te mutasyonla

etkilenme olan hcrede, Rb geninin kendi mutasyonlu olmad zaman bile, Rb geni fonksiyonu

bozulur. SV40 ve polyoma virs byk T antijeni, adenovirs EIA proteini, human papilloma

virs (HPV) E7 proteini az fosforile olmu Rb ile balanr (28).

Transforme edici byme faktr B yolu

TGF-B kemiin morfogenetik protein ve aktivitelerini de ieren dimerik byme faktr

ailesinin bir yesidir. TGF-B normal epitelyal, endotelyal ve hematopoetik hcrelerin ounda

15

kuvvetli proliferasyon inhibitrdr. Proliferasyon kart etkisini byk oranda Rb yolunu

dzenleyerek yapar. Kanserlerin ounda TGF-B yolunun bymeyi inhibe eden etkisi, TGF-B

uyaran yollarnn mutasyonu ile bozulur. Bu mutasyonlar nkleusa reseptrden oalma kart

sinyal ileten tip II TGF-B reseptr veya SMAD molekln etkiler. Tip II reseptr ilgilendiren

mutasyonlar kolon, mide ve endometrium kanserinde grlr. TGF-B uyarmn ilgilendiren 10

proteinden biri olan SMAD4n mutasyonla olan aktivasyonu, pankreas kanserinde sktr

(13,28).

Adenomatoz polipozis koli (APC)- B-katenin yolu

APC tipik tmr basklayc gen gibi davranr. Dominant etkisi pek ok grevde rol alan

bir protein olan B- kateninin hcre ii dzeyini dzenleme olan sitoplazmik bir protendir. Bir

mutant allelle doan kiilerin, onlu ve yirmili yalar srasnda kolonunda yzlerce veya binlerce

polip geliir. Deimez olarak bir veya daha fazla polip malign deiime urar (28).

TP53 geni

P53 geni 17. kromozom zerinde bulunur. 11 eksondan oluur(14). TP53 tmr basklayc

gen, insan kanserlerinde en sk mutasyon gsteren genlerden biridir(13,15-18). P53 hcrede

DNA tamiri tamamlanana kadar hcrenin S fazna girmesini engelleyerek ve seilmi hcreleri

apoptoza ynlendirerek DNA entegrasyonunu koruyucu bir rol oynar(15,20,29). Hcrede p53

DNAya balanarak hcre blnmesini stimule edici bir protein (CDK2) ile birleecek olan p21

proteininin yapmn stimule eder. P21, CDK2 ile birleince siklin baml kinaz-siklin yolan

inhibe eder ve hcre blnmede bir sonraki safhaya geemez (12,13).

TP53 kaybnda veya mutasyonunda DNA hasar onarlamamaktadr ve hcreler bu yoldaki

eitli mekanizmalar ile apoptozdan kurtulmu olurlar (ekil 2)(28).

TP53-balayc proteinler ile de almalar yaplmakta olup meme kanserlerinde

anomalileri izlenmitir(57).

16

ekil 2 : CD95 reseptr ile indklenmi ve DNA hasar ile uyarlm apoptozis yollar ve tmr hcrelerinin

lmden ka mekanizmalar (28)

1)Azalm CD95 seviyesi 2) FLCE protein tarafndan lm indkleyen sinyal kompleksinin inaktivasyonu

3)Azalm BCL-2 upreglasyonuna sahip mitokondride sitokrom c azalmas 4) TP53 kayb olan proapoptotik BAX

seviyelerinde azalma 5) APAF-1 azalmas 6) Apoptozis inhibitrlerinde (IAP) upreglasyon

Mesanenin Primer Karsinomlar

* rotelyal (deiici epitel hcreli) karsinom

**mikropapiller

**dev hcreli

**lenfoepitelyal benzeri

**berrak hcre zelikli

**trofoblastlar ieren

**plazmasitoid varyant

**sarkomatoid/karsinosarkom

* Adenokarsinom

** msin sekrete eden tip

17

** tipik intestinal

** berrak hcreli (mezonefrik, mezonefroid)

** tal yzk hcreli

** hepatoid adenokarsinom

* Skuamz hcreli karsinom ve balantl tmrler

** skuamz hcreli karsinom

** bazaloid skuamz hcreli karsinom

** verrkz karsinom

* Kk hcreli karsinom ve balantl nroendokrin tmrler

** kk hcreli karsinom

** karsinoid tmr

** byk hcreli nroendokrin karsinom

* Lenfoepitelyoma benzeri karsinomlar

* Sarkomatoid karsinom

* Dier tmrler

** embriyonel rabdomyosarkom

** leiomyosarkom

** dier sarkomlar (rabdoid tmr, malign fibrz histiyositom, osteosarkom, yumuak

doku tipi berrak hcreli karsinom, malign mezenkimoma)

** primer malign melnom

** primitif nroektodermal tmr (PNET)

** malign lenfoma

** yolk salk tmr (endodermal sins tmr) (1 yandaki bir ocukta bir vaka

bildirilmitir)(7,58)

Mesanenin M etastatik Karsinomlar

ou meme ve malign melanomlardandr, fakat akcier, mide, bbrek, pankreas ve over

gibi birok dier organlardan da metastaz bildirilmitir. Sonuncusu (over) primer mesane

karsinomlarn taklit edebilir. Bu metastatik tmrlerin ou soliterdir. Kaln barsak, prostat ve

serviks karsinomlarndan mesaneye direkt yaylm grlebilir(7).

18

Mesanenin rotelyal Karsinomu

Genel ve klinik zellikler

Mesane kanseri en sk 50-70 ya arasnda grlen erkeklerde kadnlardan drt kat daha

fazla grlen bir tmrdr(1,48). American Cancer Society (ACS) 2006 verilerine gre yeni

rotelyal karsinom olgusu oran erkeklerde %6 kadnlarda %2dir ve ACS 2005-2006 istatistik

sonularna gre rotelyal karsinomlar erkeklerde tm kanserler ierisinde 4. srada kadnlarda 9.

srada yer almaktadr. Kanserlerden lmlerde ise erkeklerde %3 ile 9. sray almakta olup

kadnlarda %1den az bir oranla kanserden lmlerde ilk 10da yer almamtr. rotelyal

karsinomlar erkeklerde 80 ya zeri kanserlerden lmde beinci sray almaktadr(5,6).

Mesane kanserlerinin %98i epitel kaynakl olup, tercih edilen sinonimi rotelyal karsinom

olan transizyonel hcreli karsinom mesane tmrlerinin yaklak %90-95'ini oluturur. Dier

ou karsinomlarda olduu gibi geliimi genetik ve evresel faktrlerin kombinasyonuna

baldr (4,7,48). Epidemiyolojisinde karsinojenlerin rol oynad ilk tespit edilen

kanserlerdendir(3). evresel faktrler ierisinde kimyasal faktrler en nemlisidir. Mesane

karsinomlar endstriyel alanlarda ok sktr (zellikle petrokimya ile ilikili) ve insidanslar

sigara ve arilaminlerle karlama oran ile artmaktadr (3,7,59). Auerbach ve ark. klasik bir

almada, sigara alkanl ve rotelyumda nkleer atipi grlmesi ile sk bir balant

olduunu ve doz baml olarak sigara kullanm ile mesane karsinomu geliiminin

epidemiyolojik kantlarn gsterdi(7).

Rue ve ark. almalarnda sigara iilen yl says ile p53 mutasyonu arasnda belirgin bir

balant bulmu olup be yldan uzun sredir sigaray brakm kiilerde p53 mutasyonu

izlememiler(17).

Dier evresel faktrler anilin boyalar, arilaminler, fenasetin ve siklofosfamidi

iermektedir. riner triptofan metabolitlerinin karsinojenik boyalarn endojen benzerleri olduu

kabul edilmektedir. Schistosoma hematobiumun dnyada en sk grld blgede mesane

karsinomlarnn skl nedeni ile mesanenin rotelyal (ve skuamz hcreli) karsinomlarnn

patogenezinde rol oynad dnlmektedir(1,7,59). Schistosoma hematobiumun endemik

olduu blgelerde rotelyal kanser erkeklerde grlen kanserlerin %25ini oluturur(2). Bach ve

ark. almalarnda nefrotoksik ve rotelyal karsinom patogenezinde rol olabileceini

bildirdikleri oksatoksin Ann rotelyal karsinomlu hastalarnn idrar ve doku rneklerinde

19

pozitif olduunu bildirmiler(60). HPV nin rol tartmal da olsa kantlar rotelyal karsinomla

balantl olmad ynndedir.

Prostatik karsinomlar nedeni ile radyoterapi grenlerde mesane karsinomu riskinin az bir

oranda arttna inanlmaktadr. lgin bir durum gastrosistoplasti sonras gastrik kalntlarda

rotelyal karsinom geliimidir. Ayn izgide ileal mesanelerde adenokarsinom ve

leiyomyosarkom geliimleri bildirilmitir.

Tablo 1: Mesane kanserinde karsinojenik faktrler (61)

Kantlanm faktrler - B-naftilamin (2-naftilamin, 2-aminonaftalen,2-naftalen) - 4-aminobifenil - Klorfenazin - Sigara

pheli faktrler - Schistozomiazis - Auramin - Kronik irritasyon - Siklofosfamid - Aluminyum rnleri - Obstrksiyon - Benzidin - drar - Talar - Fenasetin - Klorlu su iimi

Kuramsal faktrler - Sakarin/Siklamat - A vitamin eksiklii - Opium - Kahve - Nitrat/nitrit/nitrzamin - Virsler - Radyasyon - nfeksiyon - Hormonlar - Diyetteki yalar - Triptofan - Egzoz gazlar - Alkol - Azotioprin - Sa boyalar

Mesane karsinomunun agresiflii tmrn bazal membran ykp invazyonuna baldr.

Diabetes mellitusta bazal membrann temel bileenlerinden olan proteoglikan ve

glikozaminoglikanlarn (zellikle heparan sulfat) azalmas ile rotelyal karsinom insidansnda

art bildirilmitir. Kravchick ve ark. BCG tedavisine sigara ienlerin, daha az oranda da diabetes

mellitus hastalarnn direnli olduunu tespit etmilerdir(59).

rotelyal karsinomlarn ounda tmr dereceleri, evreleri ve karyotip komplekslii

arasnda gl bir iliki grlmtr. Kromozom 1p, 8p, ile 11pde kayp ve kromozom 7, 1q, ile

8qda art yzeyel ve iyi diferansiye tmrlerde grlen erken sekonder deiiklikler iken

izokromozom 5p oluumu ve kromozom 17p kayb daha agresif tmr fenotipleri ile

ilikilidir.

20

Papillom dndaki rotelyal tmrler inat bir ekilde yineleme eilimi gsterirler(1).

reter ve renal pelvis tmrlerinde %45-75 orannda mesanede rekrrens tmr ihtimalleri

vardr. Bunlarn yaklak %80i hayat boyunca yzeyel olarak kalrken %16-25 orannda daha

yksek derece veya evrede rekrrens grlr (2). reteral tmrler renal pelvis tmrlerine gre

daha kt prognozlu olabilirler(62).

rotelyal karsinomlarn ou 50 ya zerinde grlse de gen erikinlerde ve ocuklarda

da grlebilir. ocuklarda genelde dk dereceli ve yava seyirli olmakla birlikte agresif

olgular da bildirilmitir(7,63).

Mesane kanseri genellikle asemptomatiktir. Ekzofitik hatta duvar invazyonu yapm

rotelyal karsinomlar bile ounlukla idrar bulgusu vermeyebilir(3). Erkeklerde kadnlardan,

beyazlarda siyahlardan daha sk grlr. Beraberinde grlen riner trakt infeksiyonu

bulgularna ilaveten en sk grlen bulgu gross ve mikroskopik hematridir ve ounlukla

arszdr(3,7). Hematri derecesi tmr volm veya evresi ile ilikili deildir. Ayn zamanda

hematri kanser iin spesifik deildir. drar mikroskopisinde en az iki kez tekrarlanan, bir byk

bytme alannda 5 veya daha fazla krmz kan hcresi grlmesi kanserden

phelendirmelidir(3). Disri daha ok yksek dereceli tmrlerde muhtemelen duvar

tutulumuna bal olarak grlr(7).

rotelyal kanserler metastazdan ok reterlerin infiltratif tkanmas ile ldrme

eilimindedirler(1).

Morfolojik zellikler

Transizyonel hcreli tmrler mesanede herhangi bir blgede grlebilir. Mesane

divertikllerinde de grlebilirler. Hatta liyofilize bir dura yamas zerindeki rejenere

rotelyumdan ve gastrosistoplastiyi takiben gastrik kalntlardan da gelitii rapor edilmitir.

reteral orifis evresinde grlrse pyelonefrit veya hidronefroz ile sonulanabilecek bir ya da

iki reterin parsiyel yada komplet blouna neden olabilirler(7). Senkronize veya metakronize

multrisentrisite sktr ve riner rotelyal karsinomlarn yaklak %30unda tan annda

grlr(2,7). Molekler genetik ve klinik kantlar tmrlerin ounun ortak bir klondan gelitii

ve multisentrik neoplazmdansa bir tek tmrn intramukozal yaylmlar olduunu iaret

etmektedir. Swierczynski ve ark. almalarnda tmral (pTa) odaklar evresinde atipik papiller

rotelyal hiperplazi izlemi, bunlarda evre lezyonlara benzer ekilde p53 ve Ki-67 ykseklii

21

tespit etmilerdir. Daha nceki almalar da gz nne alarak mesane karsinomlarnn ayn

klon hcreden basamaksal gelitii ve rotelyal hiperplazilerin rotelyal karsinomlarn nc

lezyonu olduunu savunmulardr(64).

Geliim paterni ekzofitik, endofitik veya ortak olabilir. Ekzofitik ise tmr papiller (santral

fibrovaskler koru olan) veya solid (nodler) grnmde olabilir. Endofitik olduu zaman

(zellikle iyi diferansiye ise) lamina propriada, von Brunn adalar, sistitis glandlaris veya sistitis

sistika ile kartrlabilecek kmeler oluturur. Bu durum rotelyal karsinomun adackl varyant

olarak adlandrlabilir(7).

Yaplan baz almalarda invazyon derinliinin olduu gibi vaskler invazyon ve geliim

paterninin (zellikle infiltratif patern kt prognoz ile ilikili bulunmu) sa kalm etkiledii

gsterilmi ve geliim paterninin patoloji raporunda yer almas nerilmitir.

Bircan ve ark. rotelyal karsinomlarn ounda birden fazla histolojik derece olduu ve

homojenliin kt prognoza iaret ettiini ileri srmlerdir.

Evre, mesane rotelyal karsinomlarnn en nemli prognostik parametresidir ve mesane

duvarna invazyon derecesine baldr(65). Karsinomun klinii asndan dier nemli

parametreler ise multifokalite, daha nceki rotelyal tmr yks, tmr boyutu ve

derecesidir(48).

rotelyal karsinomun stromal invazyonu iki basamakta incelenir: lamina propria

invazyonu ve muskuler tabaka invazyonu. Lamina propria invazyonunun tesbiti hem zor hemde

ksmen ekzersize bal subjektiftir. Kas invazyonunun tesbiti prognoz ve tedavideki etkisi nedeni

ile ok nemlidir. yle ki bu zelliin bir mikrometre ile objektif lmne bal olarak

standardize edilmesi nerilmitir(7). Mai ve ark. biopsilerin yzeyel alnmasnn dk dereceli

invaziv tmrlerin yanl noninvaziv olarak deerlendirilmelerine yol aabileceini

belirtmilerdir(66). Kas invazyonu konusunda kabilecek uyumazlklarn zm iin

rologlar mskler tabakay dikkatli rneklemeli, elektrokoterizasyonla dokular tahrip

etmemeli, papiller yaplar mskler tabakadan ayrlmayacak ekilde hassas davranmal ve

patologlar da dzensiz fakat bazen belirgin olan (genelde kadnlarda) msklaris mukozann

msklaris propria olarak deerlendirilmemesine zen gstermelidir (67). Lenfovaskler

invazyon grlebilir fakat yaplan immnohistokimyasal almalar bunlarn ounlukla ayrma

artefaktlar olduu izlenimini vermektedir. Lamina porpriada ve msklaris propriada

grlebilecek olan matr adipz doku adacklarn perivezikal doku olarak yorumlamamak da bir

22

biyopsideki ya doku kenarndaki tmr yksek evrelendirmeme asndan ok nemlidir.

rotelyal karsinomun bir ok sitoaritektrel varyant mevcuttur. Glandler metaplazi

odaklar sktr, zellikle intrasitoplazmik msin vakuolleri eklinde. Nadiren msin dolu

kavitelerin 1mm veya daha fazla apta genilemesine bal mikrokistik pattern geliebilir. Ward

ve ark. rotelyal karsinomlarn %25-30'unda fokal msin retimi ve yine ayn oranda glandler

formasyon (ayn vakalarda olmayabilir) izlendiini gstermitir. Bu tmrler hatal bir ekilde

bazen e derecedeki konvansiyonel rotelyal karsinomlarla ayn davran gsteren ''mikst

tmrler (rotelyal+adenokarsinom)'' olarak tanmlanmaktadrlar. Bunlar ve mesanenin saf

adenokarsinomlar arasndaki ayrm belirlenmelidir (7). Benzer ekilde tipik rotelyal

karsinomlarda (zellikle grade III ve grade IV) skuamz differansiyasyon odaklar grlr (1,7).

Bu tmrler rotelyal karsinomlar olarak adlandrlr ve saf skuamz hcreli karsinomlardan

ayrlrlar. rotelyal karsinomlarda berrak hcreler bulunabilir ve adenokarsinomlar andrabilir.

Ovaryan serz papiller adenokarsinomlara benzeyen mikropapiller bir pattern tarif edilmitir.

Nadir bir rotelyal karsinom varyant myeloma benzeyen plazmasitoid grnm ile

karakterizedir.

rotelyal karsinom ve evre stroma arasnda bazen lenfositik infiltrasyon grlebilir.

Nadiren bu infiltrasyon ok youn olup epitelyal hcreleri glgeleyerek bir malign lenfomaya

benzeyebilir. Dier bir rnek olarak daha ok skuamz zellikli tmrlerde olduu gibi

eozinofillerden zengin youn bir infiltrasyon da grlebilir. Nekroz ve inflamasyona bal olarak

Tamm-Horsfall proteini birikimi grlebilir(7).

Histokimyasal ve immnohistokimyasal zellikler

mmnohistokimyasal olarak rotelyal karsinomlar farkl tipte keratin eksprese ederler;

bazal hcrelerde, transizyonel hcrelerde ve emsiye hcrelerinde farkl patternlerde. Morfolojik

olarak over karsinomlarndakine benzer ekilde kontrastl belirgin CK20 ekspresyonu grlr.

Gl CK20 ekspresyonu yksek dereceli tmrler iin ortak bulgudur. CK7 ve CK20 nin

birlikte ekspresyonu oalan rotelyal karsinomun zelliidir ve metastatik odaklarda genellikle

belirgindir. Tmr ve stroma arasnda artm bir CK8 ve CK18 ekspresyonu grlr. Genelde

yksek derece ve yksek evreli tmrlerde CK18 ekspresyonu azalr ama istisnalar oktur.

rotelyal karsinom iin iki yeni tmr belirleici de trombomodulin ve roplakin III'tr. lki ok

sensitif olup ok spesifik deildir (skuamz hcreli karsinom ve mezotelyomalar da boyar),

23

ikincisi ise ok spesifik olup sensitivitesi dktr. Bu tmrlerde gzlenen dier belirleyiciler

CEA, katepsin B (yksek dereceli tmrlerde), CA19-9, CD15(leu M1), survivin ve androjen

reseptrleridir.

ABO kan grubu antijenlerinde silinme rotelyal karsinomlar iin ortak bir bulgudur,

zellikle de yksek dereceli olanlarda. A baml anomali normal rotelyumda izlenmeyen

Lewis X antijeninin tmr derecesinden bamsz olarak rotelyal karsinomlarn %85'inden

fazlasnda grlmesidir. lgin olarak kan grubu antijenlerinin kayb epidermal growth faktr

reseptr ekspresyonunda art ile balantldr.

Bazal lamina komponenti lamininin boyanmas erken dnem stromal invazyon tespiti iin

savunulmutur. Bir ekstraseller matriks proteini youn stromal yksek dereceli invaziv

karsinomlarda gl eksprese edilir ve ayn zamanda inflamatuar infiltrat younluu ve stromal

yaplanmay yanstt dnlmektedir.

AgNOR genellikle rotelyal karsinomlarda artmtr fakat inflamatuar, displastik ve

neoplastik rotelyumdaki akma bu tekniin diagnostik yararn snrlar.

C-erb-B2 onkojen rnnn artm ekspresyonu immnohistokimyasal olarak grade II

tmrlerde %10, grade III tmrlerde %60, adenokarsinomlarda ise %100 bulunmutur. Bu

onkojenin salnm EGF ile sk ilikilidir(7).

Mesane rotelyal karsinomlarnn baz fraksiyonlarnda Rb, TP53 waf/cip1 ve CDKN2

genlerinde kayp ve mutasyon izlenmitir(4).

Bcl-2 overekspresyonu rotelyal karsinomlarn yaklak yarsnda grlmekte olup tmr

evresi ile ters orantldr.

Cyclin D1 overekspresyonu tmr derecesi ve evresi ile balantldr ve yaklak olarak

grade I tmrlerin yarsnda mevcut olmakla birlikte pratikte grade III tmrlerde grlmez(7).

Mai K ve ark. almalarnda dk dereceli karsinomlarla reaktif hiperplazi arasnda

CK20, MIB1 ve p53 arasnda fark bulamam olup E-cadherin ekspresyonunu farkl

bulmulardr(66).

talyada 2001de bir konsltasyon toplantsnda mesane kanserlerinin rekrrens, ilerleme,

tedavi sonras gibi evrelerinde tansal olabilecek tmr belirleyicileri incelenmi olup aadaki

tabloyu nermilerdir (Tablo 2)(9).

24

Tablo 2 : Mesane kanserleri takibinde kullanlabilecek belirleyiciler (talya 2001 konsltasyon toplants)

Rekrrens : Tmr iin doku belirleyicileri *

p53, Ki-67/MIB1, CK20, 34BE12, kr.9p21, FGF3 mutasyonu

lerleme : Tmr iin doku belirleyicileri *

p53, Rb, p21, cadherinler, bcl-2, bax, CK22, 34BE12, FGF3 mutasyonu,

MMPler(matriks metalloproteinazlar), TIMPler(doku metalloproteinaz inhibitrleri)

Tedaviye yant : Tmr iin doku belirleyicileri

p53, Rb, p21, MDR

*evre doku iin tmr belirleyicileri : EGFR, VEGF

Elektron mikroskopik zellikler

Ultrastrktrel olarak yksek dereceli rotelyal karsinomlar zel bilekelerde azalma

vardr ve elektron mikroskobunda tmr derecesinden bamsz olarak pleomorfik mikrovilluslar

belirgindir(7).

Molekler genetik zellikler

rotelyal karsinomlarda birok kromozomal deiim belirtilmitir. 3p, 5q, 17p

heterozigotluk kayb genellikle invaziv tmrlerde grlrken kromozom 9 heterozigotluk kayb

hem yzeyel hem de invaziv tmrlerde bulunmutur. Mesane tmrlerinde sklkla

heterozigotluk kayb gsteren dier belirleyiciler ise 4, 7, 8, 11. kromozomlardadr. Kromozom 9

anomalileri nemli bir bulgu olarak normal ya da atipi iermeyen hiperplastik rotelyum

rneklerinde de tespit edilmitir. Genetik analizler yzeyel papiller tmrler ile invaziv

tmrlerin birbirlerine dnmn desteklemektedir.

P53 overekspresyonu rotelyal karsinomlarn byk bir blmnde (zellikle de yksek

derecelilerde) grlmekte olup prognoz ile uyumludur. Yaplan baz almalarda kromozom 5

anomalilerinin mesane tmrlerinde derece ykseldike daha sk grldn bildirilmitir

(7,11,63,68-70).

rotelyal karsinom geliimi bir ok yaynda genetik stabilitenin bozulduu basamaklar

halinde kabullenilmektedir. Multifokalliin lmende tmr hcrelerinin dalarak ekilmesi,

epitelyal hcre g veya tm rotelyumun karsinojenik uyarya genel duyarllndan

kaynaklanabilecei dnlmektedir.

25

Waldman ve ark. kromozom 7 saysnda artla agresif tmr davran arasnda direkt bir

balant olduunu ne srmtr. Pycha ve ark. rotelyal karsinomlu hastalarda kanserli ve

evre dokuda yaptklar almada hem malign hem benign alanlarda sadece sklk farkll

olmak zere (malign alanlarda daha yksek) kromozom 7, 9, 17 anomalileri ve

immnohistokimyasal p53 ve Ki-67 ekspresyonu izlemi ve rotelyal karsinomlarda

multifokalitenin tm rotelyumda izlenen genel genetik stabilite bozukluuna bal olduunu

dnmlerdir(69).

Cordon ve ark. mesane karsinomlarnn %70inde kromozom 9 delesyonu saptarken p53

delesyonlarnn daha ok karsinoma insitu ve invaziv kanserlerde grldn rapor etmilerdir.

Spruck, Ruppert ve Simoneau almalarnda kromozom 9 anomalilerinin papiller mesane

kanseri geliiminde nc bir durum olabileceini bildirmilerdir. Hartmann ve ark.

almalarnda papiller tmrlerde kromozom 9 delesyonunu %76 (%64 monozomi eklinde)

izlerken p53 delesyonunu hem papiller tmrlerde hemde basit hiperplazilerde nadir saptamlar.

Chatuverdi ve ark. mesane kanserini haritalandrmak iin yaptklar almalarnda mesane

kanserli hastalarda histolojik olarak benign grlen alanlarda da kromozom 17 delesyonlar

saptamlar. Bu bulgular da gz nne alarak Hartmann ve ark. mesane kanserli hastalarda baz

alanlarda genetik deiimler izlenebileceini ve izledikleri kromozom 9 monozomi ve

delesyonlar (%71) nedeni ile basit hiperplazinin mesane kanserinin nc bir lezyonu

olabileceini ne srmlerdir(68).

P53 overekspresyonu molekler genetik tekniklerle tespit edildii zere hem 17.

kromozom heterozigotluk kayb hem de mutasyonlaryla kuvetle ilikilidir. Olgularda grlen

anormal yksek MDM2 seviyeleri p53 overekspresyonu ile ilikilidir(7,17).

En az bir byk retrospektif almada erikinlerde sistektomi sonras invaziv kanserlerde

nkleer p53 immnreaktivitesinin kt prognozla belirgin ilikisi olduu gsterilmitir. Linn ve

arkadalar yaptklar bir almada 30 ya altnda mesane kanserli hastalarda p53

immnreaktivitesi ile kromozom 9, 17, X ve Y sapmalarn aratrmlardr. Byk ounluu

dk dereceli ve dk evreli olan bu olgularn nde %10un zerinde p53 immnreaktivitesi

saptamlar ve p53n tm populasyonlarda klinik sonularla balantl olmayabilecei veya

artc bir ekilde ocuklar ve gen erikinlerde biyolojik sapma gsteriyor olabileceini ne

srm, yeni almalarda bunun dikkate alnmasn nermilerdir.

Karsinoma insitu ve evre T tmrlerde kromozom 9 anploidisine daha fazla rastlarken,

26

kromozom 17 anploidilerine To ve Ta tmrledense T1 ve T2 tmrlerde daha sk

rastlamlar(63).

FHIT (frajil histidin triad - 3p14.2 yerleimli bir tmr supresr geni) azalmas veya

yokluu immnohistokimyasal analizlerle rotelyal karsinomlarn %60'nda ve byk bir

yzdesi ileri evre evre tmrlerde grlmtr(4,7). FHIT kayb rotelyal karsinom dnda

akcier, serviks, meme, ba boyun, mide, pankreas ve berrak bbrek hcreli karsinomlarda da

grlr(4).

rotelyal karsinomlarda ska silinen (kaybolan) bir dier gen de INK4A'dr. Bu gen pRb

ve p53 yolaklarn regle eden p16 ile p19 proteinlerini kodlar ve 9p21 kromozomunda

bulunur(7).

Biyopsi

Mesane tmrleri souk (cold) biyopsi aletleri ile rneklenmeli veya karlmaldr. deal

olarak biyopsi kas tabakasn da iermelidir. rolog papiller bir tmr biyopsi olmadan koterize

etmemelidir, nk benign grnrler. Tamamen ince papiller uzantlardan oluan tmrlerin

ounlukla iyi diferansiye olduu dorudur fakat istisnalar olabilir. Tmr dnda komu

normal mukoza ve 3 ayr blgeden (birer tane her iki reter orifisi laterali ve bir tane st

posterior duvardan) daha biyopsi alnmas nerilir. Bu biyopsiler fakl seviyelerden alnmal ve

belirgin bir ekilde ayrdedilmelidir. Tmr ieren bir mesane biyopsisinin raporu da unlar

iermelidir :

1- Derece

2- Konfigrasyon (papiller veya solid)

3- Penetrasyon derinlii

4- Kas mevcudiyeti

5- Lenfatik invazyon

6- Kan damar invazyonu

7- Komu mukozadaki deiiklikler (eer varsa)

Sitoloji

Eksfolyatif sitolojinin bir ok mesane tmrnn deerlendirilmesindeki faydall

biopsilere nazaran ok dktr. Bu teknik u durumlarda deerlidir : Yaygn kronik

inflamasyon ile birliktelik gsteren tmrlerde rnekleme zorluu nedeni ile tmrn tespitinde,

27

karsinoma insitular ve mesane divertikllerinde gizlenmi karsinomlarn tespitinde. Mesane

irrigasyonu sonucu elde edilen spesimenler idrar karm ile elde edilen spesimenlerden daha

faydaldr. riner sitolojinin diagnostik netlii tmrn histolojik derecesine, nceki ve sonraki

tedavilere ve az da olsa spesifik tedavi modlarna baldr. yi diferansiye (grade I ve grade II)

lezyonlar daha gzden karlabilir gibi grnrler nk hcreler normal mukozadaki hcreler

ile birbirlerine ok benzer. Esposi ve ark. 124 grade II-IV hastann %68'ini ilk idrar ve mesane

ykant sv rneklerinde tehis ettiler. laveten 22 vakada pheli hcreler tespit ettiler.

Mesane sitolojisinin en byk nemi mesane tmr sonras cerrahi veya radyoterapik

tedavi grm hastalarn takiplerinin deerlendirilmesidir. Baz vakalarda rekrrens klinik olarak

en az bir yl gemeden ya da idrarda tmr hcreleri grlmeden belirlenemeyebilir.

rotelyal karsinomun en belirgin zellikleri (metastatik bir oda tanmada da faydal

olabilir) isi, piramidal ve raket benzeri tmr hcreleri, eksentrik nkleus ve skuamz ve

glandler diferansiasyonun sitoplazmik kantlardr (endo-ektositoplazmik ara yzey ve

intrasitoplazmik vakuolleri de ieren). Son zamanlarda tariflenmi olan serkariform hcrelerden

(bir nkleer globuler cisim ve uca doru sivrilmeyen yass veya bulbz bir unipolar sitoplazmik

oluum ieren tek bir tmr hcresi) oka bulunmas rotelyal karsinom iin iyi bir diagnostik

bir ipucudur.

Radyoterapi ve kemoterapi normal hcrelerde atipi ile sonulanabilse de gerekli klinik

bilgi iletilmi iyi bir patolog rekrren karsinom hcrelerini bunlardan ayrdedebilir.

Mesaneden elde edilen sitolojik spesimenlerde DNA anomalilerini deerlendirebilmek iin

flow sitometrik ve grntleme analiz teknikleri gelitirildi; bunlar konvansiyonel sitolojik

incelemeye denk bir netlie ulat. drar rneklerinde p53 mutasyon neoplazileri tespit etmede ve

bireyleri tedavi sonras izlemede yararl bir yntem haline gelmektedir. lave olarak, normal

rotelyal hcrelerde izlenmeyip tmrlerde eksprese edilen CK20nin RT-PCR ile tespiti de

rotelyal karsinomlarn sitolojik tespitinde savunulmaktadr(7).

Ross ve Cohen riner sitoloji spesimenlerinde mesane kanseri tehisinde kullanlan ve

kullanlabilecek tmr belirleyicileri zerinde bir aratrma yapmtr. Yksek dereceli

tmrlerde mesane kanseri tespitinde spesivite ve sensitiviteyi yksek bulurken dk dereceli

tmrlerde ve de intravezikal tedavi sonras alnan spesimenlerde yanl pozitiflik ve negatiflk

oranlarnn %10un zerine kabileceini izlemiler. BTA (Bard tmr antijeni), NMP22

(nkleer matriks proteini), telomeraz, kan grubu antijenleri, CK20, hyaluronik asit, FDP

28

(fibrinojen degradasyon rnleri-mesane neoplazilerinde dissemine intravaskler koagulasyon

ile ilikili), rokinaz, glutatyon-S-transferaz-p yi aratrm birbirlerine stnlkleri kyaslanm

ama sonu olarak bazlarnda dk sensitivite bazlarnda dk spesivite ve yksek maliyet

sebebi ile tanda uygun olmadklar izlenmitir. Microsatellit, bireylerde tekrarlayan hafif

mutasyonlar ieren DNA sekanslardr. rotelyal malignitelerle ilikili kromozom 3, 4, 8, 9,

11, 13, 17 ve 18 anomalileri bildirilmitir. Microsatellit instabilite analiz ile rekrren mesane

karsinomlarnn mesane ykant svs ve riner sitoloji spesimenlerinde erken tehisi iin yaplan

drt ayr almada %83-95 aras sensitivite ve %100 spesivite tespit etmiler, yntemin ucuz

maliyet almalarnn devam ettiini bildirmiler.

Elektrokemilminessan yntemi ile mesane kanserlerinde CK19 (CYFRA 21-1 test) iin

%81 sensitivite ve % 97 spesivite bildirilmitir.

E-cadherin ve hyaluronidazn yksek dereceli neoplazilerin saptanmasnda

kullanlabilecei, integrinlerin invaziv hastalklarla ilikili olduu; normal rotelyuma gre

rotelyal kanserlerde asidik FGF (fibroblast growth faktr) tespit edildii ve bunun dk

dereceli lezyonlarn tespitinde denenebilecei ne srlmtr (8).

Menke ve ark. almalarnda mesane kanserli hastalarn toplam idrarlarndaki Ki-67 RNA

kopya saysnn tmr dokusundaki Ki-67 indeksi ile balantl olduunu tespit etmiler(28).

Prognoz

Mesane karsinomunun prognozu birok parametreye baldr.

1-Evre : Bu konuda ilk almalar yapan Jewett ve dierlerinin de vurgulad gibi en

nemli parametredir. Jewettin evrlendirme sisteminin modifikasyonu olan birok evreleme

sistemi nerildi. Tmr sa kalmnda mskler duvar invazyonu ile birlikte grlen belirgin

d muhtemelen bu aamada tmrn vasklaritesindeki artla balantldr. Bu zellik

patoloun bir spesimende mskler tabakann mevcut olup olmad ve eer mevcutsa invazyon

olup olmadn belirtmesinin nemini gstermektedir. Perivezikal yal doku invazyonu kt bir

prognostik parametre olsa da bu hastalarn bazlarnda uzun sreli krler elde edilmitir. Yzeyel

mesane kanseri iin geerli 5 yllk sa kalm % 90n zerindeyken derin kas invazyonu izlenen

(evre B2 ve C) tmrlerde %45-55 arasndadr.

2-Lenf nodu invazyonu : Bu evrelendirme emasna dahil edilmi bir parametre olup kt

prognoz gstergesidir. zellikle birka lenf nodunun tutulmas durumunda uzun dnem sa

29

kalm oran yaklak sfrdr.

3-Mikroskopik grade (derece) : Her ne kadar evre ile derece birbirinden bamsz

faktrler olsa da grade I ve II tmrlerin ou yzeyelken grade III ve IV tmrlerin ou

invazivdir. Grade I lezyonlar (papillomlar) iin lokal eksizyon sonras rekrrens oran soliter

lezyonlarda %30-45 multiple lezyonlarda %65-90dr. Rekrren lezyonlarn %10-30u orijinal

lezyondan daha yksek derecelidir. Multisentrik geliim veya implantasyon sonucu olabilecek

olan bu rekrrensler zellikle mesanenin kubbesinde sk grlr. 1012 vakalk yzeyel mesane

karsinomu (ounluu dk grade) serisinde 5, 10 ve 15 yllk kmlatif invaziv karsinom riski

srasyla %7, %13 ve %16 bulunmutur.

4-Hasta ya : Nadiren ilk iki dekadda grlen tmrler genellikle iyi diferansiye,

noninvaziv ve dolaysyla mkemmel bir prognoza sahiptirler.

5-Lokalizasyon : Mesane boynu tmrleri kt prognozludurlar. Mesane kubbe tmrleri

yksek dereceli lezyonlar olarak grlrken reter orifisleri evresi ve lateral duvar tmrleri

daha dk derecelidirler.

6-evre mukozal anomaliler : Asl tmrden uzaktaki kk bamsz tmrler veya

displastik odaklarda rekrrens oranlar daha yksektir.

7-Vaskler invazyon: Mikroskopik olarak tespit edilmi gerek kan damar gerek lenfatik

damar invazyonu yksek rekrrens oran ile balantldr.

8-Tmr marjini ve inflamatuar cevap : tici snrlara sahip lenfositik yant izlenen

tmrler daha iyi prognoza sahiptirler.

9-Tmr ap : Evre II tmrler iin tmr boyutu metastaz riski ve sa kalm asndan

kas invazyonu invazyon derinliinden daha deerlidir.

10-Tmre infiltre lenfositler (TIL): Ta-T1 tmrlerde TIL dansitesi tmr derecesi ve

prognoz ile ilikilidir fakat multivaryant analizlerde bamsz faktr olarak zellik

gstermemitir.

11-Mikro damar dansitesi : Bu zelliin bamsz bir prognostik gsterge olduu ileri

srlmektedir, fakat deeri spatlanmaldr.

12-Kan grubu antijenleri durumu : ABH ve Lewis antijenleri normal rotelyal mukoza

tarafndan eksprese edilir, fakat tmrlerde zellikle de yksek dereceli olanlarda belirgin olarak

azalr veya kaybolur. Bu silinme krmz kan hcresi adherens testi veya immnohistokimya ile

tespit edilebilir. Agresif klinik seyir ve artm rekrrens riski ile beraberdir. Radyasyon

30

terapisinin yanl pozitif sonular indkledii gzlendi. T antijeni (Thomsen Friedenreich)

ekspresyonu invazyon mevcudiyeti ve yksek lenf nodu tutulumu riski ile ilikilidir.

13-DNA diploidisi : Flow sitometri veya statik tekniklerle llen bu parametrenin

mesane kanserlerinde zellikle de grade II tmrlerde bamsz prognostik deeri olduu

spatland. DNA ploidisi, mikroskopik grade ve klinik gidi arasnda yksek dereceli bir

korelasyon tespit edildi.

14-Hcre proliferasyonu : Hcre proliferasyon belirleyicileri derece ile ilikili fakat evre

ile ilikisizdir. Baz serilerde yksek mitotik indeks veya yksek S faz fraksiyonunun zellikle

de dk evre tmrlerde prognozun bamsz bir belirleyicisi olduu grld. Benzer sonular

immnohistokimya ile grade II tmrlerde Ki-67 pozitif hcrelerin tespiti ile de elde edildi.

15-Kromozomal sapmalar : Y kayb veya 1 ve 17 polizomileri gibi baz karyotipik

sapmalarn progresyon riskiyle balantl olduu sylenmektedir.

16-P53 overekspresyonu : Mutasyonun bir gstergesi olan ve immnohistokimya ile

belirlenebilen nkleer p53 overekspresyonu ile T1 ve T2a mesane kanserlerinin progresyonu

arasnda yksek bir istatistiki korelasyon grlmtr. Bu parametre hem derece hem de evre ile

ilikili grnmektedir.

17-Rb geni deiimi : Azalm Rb gen ekspresyonu gsteren tmrlerin dierlerine gre

daha agresif olduklar sylense de henz bamsz bir prognostik parametre olduu kesin

deildir.

18-E-cadherin kayb : Bir almada E-cadherin kayb olan tmrlerin yzey antijeni

izlenenlere gre daha kt prognozlu olduklar gzlenmitir.

19-CD44 varyant protein kayb : mmnohistokimyasal olarak tespit edilen CD44'n

fokal kayb yzeyel mesane karsinomlarnda ksa rekrrenssiz sre ile balantldr.

20-P27(Kip1) ve cyclin E kayb : Bu iki hcre dngs reglatr artm histolojik

saldrganlk ve azalm hasta sa kalm ile ilikilidir. Ayn izgide bir siklin baml kinaz

inhibitr olan WAF1/p21 ekspresyonunun da azalm hastalksz dnem peryodunun bir

gstergesi olduu gzlenmitir.

21-Sitokeratin 20(CK20) : Bir almada anormal CK 20 paterni izlenen tmrlerin

rekrrens risklerinin daha yksek olduunu izlenmi olsa da istatistiksel bir fark bulunamamtr.

31

Snflandrma

Mesane rotelyal karsinomlarnn snflandrlmas iin yllardr birok sistem ne

srlmtr. Bunlar basit olarak tmrlerde yapsal ve hcresel sapmalar derecelendirmeye

yneliktir. Ana sistemler Ash, Mostofi, Berkvigst, Malmstrmdur. Bunlarn yerini Dnya Salk

rgt ve Uluslararas rolojik Patoloji Derneinin ortak klasifikasyonu (WHO/ISUP) ald.

Ana zellikleri neoplastik lezyonlar flat ve papiller olarak ayrmas ve papiller neoplazileri

derece (aritektr ve sitolojiye dayal) ve invazivlikleri (lamina propria ve kas tabakas

seviyeleri) ile ayrmalardr. Tmrleri kategorilere ayran kriteler Tablo 3te listelenmitir(7).

Tablo 3 : WHO/ISUP 1998e gre rotelyal papiller lezyonlar

Papillom low malign potansiyelli low grade papiller high grade papiller

papiller neoplazi karsinom karsinom

Yap

Papilla ince ince: bazen birlemi birlemi, dallanmal birlemi, dallanmal

ve ince ve ince

Hcre organizasyonu normalle ayn polarite normal, herhangi genelde dzenli, minimal genelde dzensiz ve sklkla

bir kalnlkta, kohezif sralanma art ve minimal polarite kayb ile birlikte,

polarite kayb, herhangi bir herhangi bir kalnlkta,

kalnlkta, kohezif ounlukla dishezif

Sitoloji

Nkleer boyut normalle ayn niform olarak genilemi farkl boyutlarda genilemi farkl boyutlarda genilemi

olabilir

Nkleer ekil normalle ayn uzam, yuvarlak-oval, yuvarlak-oval, hafif ekil ve orta-belirgin pleomorfizm

niform kenar deiiklikleri

Nkleer kromatin ince ince hcrelerde hafif farkllk hiperkormazi ve hcrelerde

orta-belirgin farkllk

Nkleol yok yok veya belirsiz genellikle belirsiz* multiple belirgin nkleol

olabilir

Mitoz yok nadir, bazal bazen, herhangi bir seviyede sklkla, herhangi bir

seviyede

emsiye hcreleri niform mevcut genellikle mevcut olmayabilir

*eer mevcutsa kk ve dzgndr ve yksek dereceli karsinomlarn dier

zellikleri ile birliktelik gstermez(71).

rotelyal karsinomlarn bu veya nceki tablolarla derecelendirilmelerinin prognostik

nemleri byktr, nk spektrumun alt blmndeki tmrlerin (WHO/ISUP emasnda

papillom olarak adlandrlr) rekrrens insidanslar ve insitu veya invaziv karsinoma dnme

32

ihtimalleri nemsizdir.

Deneyimli bir rolog tarafndan yaplan bir sistoskopik inceleme, bir mesane lezyonunun

neoplastik veya nonneoplastik doasn tahmin etmede ok yararldr fakat lezyonun

invazyonunun ya da derecesinin ayrm iin yeterli deildir.

Bir neoplazide diferansiasyonun bir alandan dierine deiebilecei aklda bulunmaldr ve

buna gre bir biopsi veya transretral rezeksiyon (TUR) spesimeninde diferansiasyon cerrahi

spesimenin diferansiasyonundan daha dk olabilir. Ayrca unu da unutmamalyz ki bu

snflandrma noninvaziv lezyonlar ve invaziv tmrlerin noninvaziv komponentleri

(sperfisyal) iin tasarlanm ve bu tmrlerin invaziv komponentlerine uygulandnda daha az

ayrdedicidir.

Tahmin edilecei gibi bu lezyonlarn deerlendirilmesinde aratrmaclar arasnda da fark

olabilir. Buna ramen bu morfoloji bazl bu ayrm proliferatif aktivite ve onkojen ekspresyonu

gibi baz bamsz parametrelerle desteklenmektedir(7).

Mesane Karsinomlarnda Kullanlm Baz Derecelendirme Sistemleri

ASH Sistemi (1940)

Tm papiller tmrler karsinom olarak kabul edilmitir.

Grade I : Normal mesanedekine benzer ekilde izlenen az asayda uniform rotelyal

hcrelerle deli santral fibrovaskler merkezden oluan papiller yaplar izlenir. Mitoz nadirdir

ya da yoktur.

Grade II : Papiller grnm devam etmektedir, fakat nkleuslarda genileme ve

hiperkromazi, hcrelerde kalabalklama ve sralanma art vardr. Mitotik figrler daha fazladr.

Grade III : Papiller yaplar hala izlenebilir, fakat dzensiz dalmlardr. Hcreler kk

gruplar halindedir ve mitotik figrler kolaylkla izlenir.

Grade IV : Papiller yaplar azdr veya yoktur. Hcresel atipi ve pleomorfizm rotelyal

natr gizleyebilecek derecede belirgin olabilir. Mitotik figrler sk ve sklkla atipiktir. Bu

tmrler geni alanda invazivdirler(72).

33

Mostofi Sistemi (1960)

Papillom : nce fibrovaskler kora sahip papiller yaplar deyen normal rotelyum ile

identik en az 7 sral hcreden oluan lezyondur.

Grade I : Kaln fibrovaskler kora sahip papiller yaplar zayf anaplazi ve hafif

pleomorfizm gsteren 7 sradan fazla sral hcrelerin dedii proliferatif lezyon mevcut.

Papiller yaplar deyen hcrelerde mitoz nadir izlenir. Bazalden yzeye doru hafif

matrasyon kayb grlr.

Grade II : Daha kaln fibrovaskler kora sahip papiller yaplar izlenir. Polarite kayb ve

hcre matrasyon bozulmas daha fazladr. Hcre ve nve boyut deiiklikleri, nkleolus

belirginlii dikkati ekmekte olup mitoz belirgindir.

Grade III : Hcrelerde pleomorfizm ve nve anaplazisi belirgin, nve sitoplazma oran

belirgin artm hcrelerin oluturduu tmrlerdir. Mitoz ok sk olup tan esnasnda olgularn

yars kasa invazedir.

Bergkvist Sistemi (1965)

Bu snflandmada 0'dan 4'e kadar 5 ayr grade vardr. Deerlendirme hcresel atipinin

derecesine gre yaplr. Grade I ve II tmrler borderline tmrler olarak kabul edilir. Benign ve

malign tmrler arasnda keskin bir snr vardr(73).

Grade 0 : Normal epitel ile deli papillalar

Grade I : Epitelde hafif kalnlama

Grade II : Epitelde orta derecede hcresel sapma

Grade III : Belirgin seller sapma

Grade IV : Transizyonel paternin tamamen kayb grlr.

*Bu derecelendirme sisteminin birbirleri ile karlklar yledir(74) :

ASH MOSTOF BERGKVST TCC, grade I Papillom TCC, grade 0,I TCC, grade II TCC, grade I TCC, grade II TCC, grade III TCC, grade II TCC, grade III TCC, grade IV TCC, grade III TCC, grade IV

34

WHO (1973)

Mostofi sistemi modifiye edilmitir. Derecelendirme yaplrken hcresellik, nkleer

kalabalklama, polarite deiiklikleri, bazalden yzeye doru differansiasyon bozukluu

derecesi, nkleer ekil ve kromatin farkllklar, anormal mitotik figrler ve dev hcrelerin

bulunuu kullanlmtr.

Grade I : Grnm genel olarak normal rotelyal hcrelere benzer. Polarite kayb

minimal ya da yoktur. Mitoz ok seyrek ve bazaldedir. Hcre tabakasnn kalnl 7 hcreden

fazladr.

Grade II : Hcre tabakasnn kalnl 10 hcreden fazladr. Hcreler arasnda boyut ve

kromatin dalmnda farkllklar vardr. Polarite kayb daha belirgindir. Mitoz seyrektir ve epitel

tabakasnn alt yarsna snrldr.

Grade III : Hcresel polarite kayb, kromatin dalmnda ve membranda dzensizlik,

belirgin pleomorfizm, nkleol belirginlii, sk mitoz ve dev hcreler izlenir(72).

MALMSTRM (1987)(Modifiye Bergkvist)

Grade 0 : Papillom.

Grade I : Papiller grnmdedir. Epitel 5 hcreden kalndr. Hafif nkleer atipi ve

genileme vardr. Genellikle oval olan nkleus bazal mebrana diktir, ok az oranda sapma

gsterebilir. Arasra bazal tabakada mitoz vardr ancak daha yzeyel ksmlarda izlenmez,

yzeyel hcre differansiasyonu normaldir.

Grade IIA : Papiller grnm genellikle vardr. Nkleer atipi daha belirgindir. Nkleer

genileme ve nkleer boyanma zelliindeki farkllklar kolaylkla tespit edilir. Hcrelerin uzun

eksenlerinin bazal membrana dik olu zellii daha da azalmtr. Mitoz epitelin alt yarsnda

izlenir. Her trl atipiye ramen genel grnt hala dzenlidir.

Grade IIB : Genel grnmn dzensiz oluu ile grade IIA'dan ayrlr. Grade IIA'da

izlenen patolojik zellikler daha belirginlemitir. Yzeyel hcrelerde differansiasyon olduka

nadirdir. Nkleer ekil, boyut ve kromatin younluu olduka deikenlik gsterir. Mitoz sktr

ve epitelin herhangi bir yerinde olabilir. Buna ramen rotelyal epitel tannabilir ve genellikle

papillerdir.

Grade III : Yap ve nkleer zelliklerde dzensizlik daha belirginlemi olup mitotik

figrler ok fazladr. rotelyal orijinin tespiti zorlamtr(74).

35

WHO/ISUP (1998)

rotelyal lezyonlar u ekilde snflandrlmtr :

* Hiperplaziler

** flat

** papiller

* Atipi ile beraber olan flat lezyonlar

** reaktif (inflamatuar) atipi

** nemi belirlenemeyen atipi

** displazi (dk dereceli intraepitelyal neoplazi)

** karsinoma insitu (yksek dereceli intraepitelyal neoplazi)

* Papiller neoplaziler

** papillom

** inverted papillom

** dk malignite potansiyelli papiller neoplazi

** dk/yksek dereceli papiller karsinom

* nvaziv neoplaziler (lamina propria ve msklaris propria invazyonu gsteren

karsinomlar)

1999 WHO snflamasnda dk dereceli papiller karsinomlar grade I, yksek dereceli

papiller karsinomlar grade II ve grade III olarak snflandrlmtr.

Holmang ve arkadalar bir almada 363 evre Ta olgusunda immnhistokimyasal olarak

p53, p21, pRb, Ki-67 ve DNA ploidisi ile mitotik indeksleri kullanarak 1998 WHO/ISUP ve

1999 WHO sistemlerini karlatrmlar. Dk malignite potansiyelli papiller rotelyal

neoplazilerde (DMPPN) %35, dk dereceli papiller rotelyal karsinomlarda (DDPK) %71

ve yksek dereceli rotelyal karsinomlarda (YDK) %73 rekrrens saptamlar. Evre

ilerlemesini DMPPNlerde hi izlemezken DDPKlerde %4, YDKlerde %23 saptamlar.

Yksek dereceli tmrlerin 1999 WHO karlklar olan WHO II tmrlerde %20 evre

ilerlemesi izlerken WHO III tmrlerde %45 evre ilerlemesi izlemiler ve bu fark nedeni ile

derecelendirmede WHO 1999 kriterlerinin kullanlmasn nermilerdir(75).

36

WHO 1973 Malmstrm(1987) WHO 1999 WHO/ISUP(1998)

Papillom Grade 0 Papillom Papillom Papillom

Grade I transizyonel hcreli Ca Grade I Atipili papillom Dk malignite potansiyelli papiller rotelyal neoplazi

Grade I transizyonel hcreli Ca Grade IIA rotelyal Ca Grade I rotelyal Ca Dk dereceli rotelyal Ca

Grade II transizyonel hcreli Ca Grade IIB rotelyal Ca Grade II rotelyal Ca Yksek dereceli rotelyal Ca

Grade III transizyonel hcreli Ca Grade III rotelyal Ca Grade III rotelyal Ca Yksek dereceli rotelyal Ca

2004 WHO SINIFLANDIRMASI

Non-invaziv rotelyal neoplaziler 2004 snflandrmas :

Hiperplazi (flat veya papiller)

Reaktif atipi

nemi belirsiz atipi

rotelyal displazi

rotelyal karsinoma insitu

rotelyal papillom

nverted rotelyal papillom

Dk malignite potansiyelli papiller rotelyal neoplazi

Non-invaziv dk dereceli papiller rotelyal karsinom

Non-invaziv yksek dereceli papiller rotelyal karsinom

rotelyal hiperplazi, reaktif rotelyal atipi ve nemi belirsiz atipi

rotelyal hiperplazi sitolojik atipi iermeden mukozann belirgin kalnlamasdr. Dk

dereceli papiller rotelyal tmrlerin evresinde grlebilir. Hiperplazi spektrumunda bir

papiller yap bulunabilir; bu hastalarn ounda bir papiller tmr beraberlii mevcuttur. Tek

bana grldnde premalign bir potansiyeli olduuna dair bir kant yoktur. Buna ramen

molekler analizler mesane kanserli hastalarda bu lezyonlarn papiller tmrlerle ayn klondan

kaynaklanabileceini gstermitir. Mesane kanserli hastalarda molekler deiiklikler histolojik

olarak normal grnml rotelyumda da grlebilir.

Reaktif rotelyal atipide bir reaktif/rejeneratif srece atfedilebilecek nkleer deiiklikler

vardr ve akut ve kronik inflamasyonlu rotelyumda oluur. Hcreler belirgin tek bir nkleol ve

dzenli dalm vezikler kromatin ierip niform olarak genilemilerdir. Mitotik aktivite

37

youn olabilir fakat atipik formlar iermez. rotelyumda veya subepitelyal konnektif dokuda

(lamina propria) inflamasyon bulunabilir.

nemi belirsiz atipi displazinin gnl rahatlyla ekarte edilemedii, youn reaktif

atipinin inflamasyonla orantsz olduu durumlar iin kullanlan deskriptif bir kategoridir (tansal

deil). nemi belirsiz atipi teriminin kullanm Lopez-Beltran ve arkadalarnn pratikte bir

deer tamadn bildirmeleri sonras deerini kaybetmitir.

rotelyal Displazi

Displazi, karsinoma insitu (CIS) demek iin yetersiz kalan fakat farkedilebilir sitoloji ve

yapsal deiiklikler ieren preneoplastik bir rotelyal lezyondur. Displazi morfolojisinde

genellikle hafif hiperkromazi, fokal nkleer younlama ve hafif nkleer/nkleolar deiiklikler

ieren koheziv hcreler grlr. Nkleoller belirgin olabilir ve eer mevcut ise mitotik figrler

genellikle bazalde lokalizedir. emsiye hcreleri genelde mevcuttur. Displazide grlen hcresel

anomalilerin byk ounluu bazal ve intermediate hcrelere snrldr. Nkleer ve yapsal

deiiklikler en ok reaktif atipi ve displazi ayrmnda dikkate alnr. Sitokeratin 20 (CK20)

tanda deerli olabilir. P53 te deiim ve allelik kayplarn, zellikle de kromozom 9dakilerin,

displazide olutuu kantlanmtr.

Displazi en sk non- invaziv papiller neoplazilerle ilikilidir, varl rotelyal instabilitenin

gstergesidir ve rekrrens ve ilerleme iin bir belirleyicidir (gerek risk kantlanmaldr).

Olgularn %5-19unda de novo displazi mesane kanserine ilerler .

rotelyal Karsinoma nsitu

CIS yzey epitelinin sitolojik olarak malign hcreler ierdii non-papiller flat bir

lezyondur. CISnun morfolojik tans ar sitolojik atipi (nkleer anaplazi) mevcudiyetini

gerektirir. Genellikle mevcut olsa da, tam kat deiiklikler gerekli deildir. Hcrelerde polarite

ve kohezivite kayb ieren belirgin dzensizlik karakteristiktir. Tmr hcreleri orta-geni

sitoplazmal iri ve pleomorfik olma eiliminde olsa da bazen byk nkleus sitoplazma oranl

kk hcrelerdir. Kromatin kaba ve kmelenmitir. Nkleoller en azndan birka hcrede

belirgin ve genellikle genitir ve multipl olabilir. Mitotik figrler rotelyumun st seviyelerinde

de grlebilir ve atipik olabilir. emsiye hcreleri izlenebilir.

Birok patern ve/veya varyantlar tanmlanmtr. Normal rotelyum ierisinde tek tek

38

dank neoplastik hcreler grlebilir (pagetoid patern). CISdaki hcreleraras kohezyon kayb

plak sistit veya yzey epiteline bal rezid neoplastik hcreler (clinging patern) ile

sonulanabilir. Kk ve iri hcreli varyantlar tanmlanmtr. CIS hcreleri Von Brunns

adacklar ve sistitis sistika ierebilir. CIS fokal veya difz olabilir.

CK20 CISda anormal eksprese edilir. P53 ve Rb proteinlerinin anormal ekspresyonlar

CISnun ilerlemesi veya BCG tedavisine diren ile ilikili olabilir. Nkleer matriks proteini

NMP22 mevcuttur. Sitogenetik olarak CIS invaziv tmrlere ok benzemektedir.

Primer (de novo) CIS rotelyal neoplazilerin 1-3'n oluturur ve ounlukla mesanede

grlr. Distal reterler %6-60'nda, prostatik retra %20-67'sinde ve prostatik duktus ve asiniler

%40'nda tutulur. CIS hastalar genellikle ellili yalardadrlar ve irritatif semptomlar veya

hematri ile birlitedir; ama asemptomatik de olabilirler. Sistoskopide mukoza zelliksiz,

eritematz veya dematz olabilir.

Primer CIS sekonder CISa gre invaziv hastala daha az ilerleme eilimindedir. nvaziv

tmrle birlikte CIS bulunan hastalarn %45-65'i lrken papiller bir tmre elik eden CIS

hastalarnn %7-15'i lr. Multipl anploid hcreli CIS'larn ilerleme riski daha fazladr. Belirgin

semptomlar olan yaygn lezyonlar nemli prognoza sahiptirler, daha dikkatli takipleri gerekir.

Non-invaziv Papiller rotelyal Lezyonlar

rotelyal papillom

rotelyal papillom normal bir mukoza ile rtl ince bir fibrovaskler koru olan benign bir

ekzofitik neoplazidir. Sperfisyal hcreler belirgindir. Mitoz ya yoktur ya da azdr ve eer varsa

bazal hcrelerde lokalizedir. Stromada dem ve/veya inflamatuar hcreler olabilir. Mukoza

yaygn olarak tutulduunda diffz papillamatozis olarak adlandrlr. Papillomlar diploid, dk

proliferasyonlu, deiik p53 ekspresyonlu ve sk (%75) FGFR3 mutasyonludur. CK20

ekspresyonu yzey emsiye hcreleriyle snrldr.

nsidans tm mesane tmrlerinin %1'inin altndadr ve erkek/kadn oran 1.9/1'dir.

Hematri sktr. Papillomlarn ou tektir ve gen hastalarda (ortalama 46 ya) belirip

ounlukla reter orifisine yakndrlar. rotelyal papillom tekrarlayabilir fakat ilerlemez.

39

nverted papillom

Sitolojik olarak normal-hafif atipi ieren hcrelerden oluan invert geliim paterni gsteren

benign rotelyal tmrler. ounlukla trigondan gelien 3cmden kk soliter polipoid lezyonlar

olup reter, renal pelvis ve retrada da grlebilir. Histolojik olarak inverted papillom normal

rotelyumla rtl dzgn yzeyli, yzey epitelinden alttaki komu lamina propriaya (mskler

tabakaya deil) invajine olan rotelyal hcrelerden oluan endofitik kordonlar ierir. Trabekler

ve glandler formlar tanmlanmtr. Non-keratinize skuamz metaplazi ve nroendokrin

diferansiasyon odaklar bildirilmitir. Kk sitolojik atipi odaklar bulunabilir fakat mitoz

nadirdir. Karsinom ile birlikte inverted papillom bulunabilir.

Erkek/kadn oran 4-5/1'dir. Hastalarn yalar 10 ile 94 arasndadr. Hematri veya

obstrktif semptomlar sk grlr. Rekrren lezyonlar %1'in altnda izlenmitir (48,76).

Dk malignite potansiyelli papiller rotelyal neoplazi (DMPPN)

Ekzofitik rotelyal papilloma benzeyen fakat normal rotelyum kalnln aan artm

sellarite gsteren bir non- invaziv papiller rotelyal tmrdr. Sistoskopide olgularn ou

soliter, 1-2cm apl ve reter orifislerine yakn lateral veya posterior duvarda lokalizedir.

Papillalar seyrek ve birlememi olup hi ya da minimal sitolojik atipi ieren ok tabakal

rotelyum ile rtldr. Hcresel polarite korunmutur ve yapda minimal deiimle baskn

srann etkisi vardr. Nkleuslar hafife irilemitir. Bazal tabakada palizading grlebilir ve

sperfisyal tabaka ounlukla korunmutur. Mitoz nadirdir ve bazale lokalizedir. Bu yapsal ve

sitolojik zellikler neoplazinin tanjansiyel olmayan kesitlerinde deerlendirilmelidir. Bu

tmrler dk proliferasyon oranlaryla baskn olarak diploiddirler ve %85 FGFR3 mutasyonu

%80 allelik kayp vardr.

Makroskopik ya da mikroskopik hematri sktr. Erkek/kadn oran 5/1 ve tan annda

ortalama ya 65'tir (29-94 aras). Tmr rekrrensi %35, evre ilerlemesi %4 ve tmre bal

mortalite %2'den azdr (Tablo 4). lk takip sistoskopisinde tmr grlmeyen hastalarn

%68'inde be yllk takip sonunda tmr grlmemitir (76).

Fujii ve arkadalarnn almalarnda DMPPN takiplerinde %68inde 5 yln zerinde

rekrrens grlmedi. %60nda lokal nks grld ama hibirinde yksek dereceli ya da kas

invaziv tmr gelimeyip tmre bal lm grlmedi(77).

Alsheik ve arkadalar ile Holmang ve arkadalarnn almalarnda DMP tmrlerde

40

NDDPK(noninvaziv dk dereceli papiller rotelyal karsinom)lere gre daha dk

rekrrens riski izlendi. Cina ve arkadalar NDDPK ve NYDPK(noninvaziv yksek dereceli

papiller rotelyal karsinom)lerde DMPPNlere gre %10 daha yksek Ki-67 oran

gzledi(78).

Campbell ve arkadalar 49 vakalk almalarnda DMPPNlerde %25 rekrrens

bulurken ilerleme grlmedi. NDDPK ve NYDPKlerde srasyla %75-%67 rekrrens ve

%25-%21 ilerleme izlendi, ve bu veriler eliinde DMPPNlerin rotelyal karsinomlara gre

daha hafif bir klinik davrana sahip olduu ileri srld(79).

Tablo 4: Dk malignite potansiyelli papiller rotelyal neoplazili hastalarda takip almalar(76)

Referans Olgu says Tmr rekrrensi Evre ilerlemesi Tmre bal mortalite 95 %35.00 %0.00 %0.00 112 %26.78 %3.57 %2.67 50 %60.00 %8.00 %0.00 8 %33.30 %0.00 %0.00 20 %25.00 Belirlenememi Belirlenememi 51 %31.37 %3.90 %3.90 29 Belirlenememi %8.00 Belirlenememi 116 %25.86 %2.8 %0.86 19 %47.40 Belirlenememi Belirlenememi Ortalama yzde (aralk) %35.58 (25-47 %3.72 (0-8) %1.23 (0-3.90)

Non-invaziv dk dereceli papiller rotelyal karsino