TEDAVİDE KULLANILAN RADYOFARMASÖTİKLER VE

ÖZELLİKLERİ

TÜRKAN ERTAYDOKUZ EYLÜL ÜNİVERSİTESİ, TIP FAKÜLTESİ,

NÜKLEER TIP ANABİLİM DALI, İZMİR

İdeal Tedavi Radyofarmasötiğinin Özellikleri

1. Partikül radyasyonu (alfa, beta, auger)

2. Radyasyon enerjisi>1MeV

3. Etkin yarıömür, gün

4. Hedef doku/hedef olmayan doku oranı, yüksek

5. Ucuz ve kolay bulunabilir olmalı

6. Laburatuvarda hazırlanması basit ve kısa olmalı

UNTK2015

Tedavi Radyofarmasötikleri

Tedavi Radyonüklidi Seçimi

Molekül seçimi

UNTK2015

Tedavi Radyonüklidi SeçimiRadyasyon Tipi

• α parçacığı

• β parçacığı

• Auger elektronları

UNTK2015

Tedavi Radyonüklidi SeçimiEnerji

• Tedavi radyonüklidi hücrede hasar yaratır, Yüksek enerji yüksek LET(lineer enerji transferi)

• Emax >1 MeV tercih edilir.

131I, 177Lu, 186Re, 67Cu,153Sm, 198Au, 165Dy, 90Y

UNTK2015

Tedavi Radyonüklidi SeçimiEtkin yarı-ömür

• Radyonüklidin fiziksel yarıömrü uzun olmalıdır.

• Tümorde tutulumu farmakokinetiğine uygun

olmalıdır.

• Etkin yarı-ömür saat veya gün mertebesinde

UNTK2015

Tedavi Radyonüklidi Seçimi Hedef / hedef olmayan oranı

• Radyofarmasötik hedef dokuda yüksek• Hedef olmayan dokuda düşük tutulum göstermeli

• Tedavi radyonüklidleri için yüksek derecede Radyonüklidik saflık olmalı

• Radyokimyasal saflık sağlanmalı

• Düşük hedef/hedef olmayan oranı hastalığın yetersiz tedavisi

• Hastaya toksik etki

UNTK2015

Maliyet ve Temin EdilebilirlikRadyonüklidin elde edilmesi

• Radyonüklid jeneratörü

• Ucuz ve kolay bulunabilen tedavi radyofarmasötikleri

• Radyonüklidin pahalı olması ve kolayca temin edilememesi nedeniyle kullanılamamaktadır.

UNTK2015

Radyonüklid SeçimiUygulanacak terapi çalışması için uygun radyonüklidin seçiminde

partiküllü radyasyonun türü, enerjisi,fiziksel yarıömrü ve taşıyıcı molekülle ilgili kimyası gözönüne alınmalıdır.

Tedavi öncesi dosimetrik tahmin hesapları

UNTK2015

İyonizan Radyasyon-Tedavi Potansiyeli

beta partikül,

alfa partikül ,

auger elektron yaymalı,

bu radyonüklidler radyotraseri hedef dokuya taşıyacak molekül ile bağlanır.

İyonizan radyasyonun biyolojik etkisi için ana hedef DNAdır.

İyonizan radyasyona biyolojik cevap biçok faktöre bağlıdır;

hücre radyosensivitesi,

radyofarmasötiğin lokalizasyonu,

absorbe edilen doz ve salınan radyasyonun lineer enerji transferi (LET) gibi fiziksel

özellikleri,

LET keV/ μm yüklü partikülün tutulum boyunca enerji deposisyonu ve iyonizasyon

yoğunluğu UNTK2015

Alfa Radyasyonu• Alfa (α) partikülü pozitif helyum çekirdeğidir.• 2 proton ve 2 nötrondan oluşur.• Bu monoenerjetik partikül genellikle (5-8MeV) yüksek enerjilidir, yaklaşık 5-10

hücre çapına karşılık gelen, kısa menzilleri vardır (40-100 μm),• Alfa partikülünün lineer enerji transferi 80-100 keV/ μm aralığındadır.• Biyolojik etkisi; hücrenin oksijenlenme durumuna ya da hücre döngü fazına

bağlıdır, etkileşmesi hücre çekirdeğinde bir veya iki DNA strand (iplik) kırığınabağlıdır.

• Alfa partikülü hücre çekirdeği içinde salınırsa tümör hücresini tahrip edici etkisimaksimumdur.

• 100 den fazla alfa yayan radyonüklid olduğu halde bunların ya fiziksel ya dakimyasal özellikleri tedavi kullanımı için uygun olmadığından, araştırmalartedavi potansiyeli olan 5 tane radyonüklid üzerinde yoğunlaşmıştır

223Ra, 211At, 212Bi, 213Bi ve 225Ac

UNTK2015

223 Ra223Ra (enerjisi 5.7 MeV, yarıömrü 11.4 gün)

227Ac (yarıömrü 21.8 yıl) jeneratöründen elde edilir.

223Ra 4 alfa emisyonu yapar

Klorür tuzu şeklinde elde uygulanır, 223Ra kalsiyum analoğudur, bu

özelliği kemik çalışmalarında özellikle inatçı kemik ağrıları

tedavisinde faydalıdır.

UNTK2015

225Ac225Ac (yarı ömrü 10 gün) kompleks bir

bozunumu vardır ve üç tane ürün radyonüklidi vardır, 221Fr, 217At ve 213Bi .

233U’dan üretilir ya da hızlandırıcıda üretilir.

UNTK2015

213Bi

• 213Bi kısa yarıömürlü (46 dak) alfa yayan bir radyonüklid.

• 225Ac (10 gün) nin bozunumuyla ortaya çıkar

• 213Bi monoklonal antibodilerle, peptidlerle, veya diğer moleküllerle,

bifonksiyonel kelatlama ajanları kullanılarak konjuge olabilir.

• 213Bi-antibodi (213Bi-HuM195, anti-CD33 monoklonal antibodi) löseminin

immünterapisi için kullanılmaktadır.

UNTK2015

212Bi

• 212Bi ortalama enerjisi 7.8 MeV, yarıömrü 60.6 dakika

• 228Th in stabil 208Pb ye bozunumuyla oluşur.

• Jeneratörde 224Ra ana radyonüklidinden 212Bi kullanım yerinde üretilir.

UNTK2015

211At

• 211At yarıömrü 7.2 saat siklotronda 207Bi(alfa,2n)211At nükleer

reaksiyonuyla üretilir, değişik yollar izleyerek stabil 207Pbye dönüşür,

• Her bir bozunum ortalama 6.8 MeV alfa enerjisiyle bozunur.

• 211Po gama yayar biyodistribution çalışmaları için uygundur.

• 211At bir halojendir ve kimyası iyoda benzer, bu yüzden direkt olarak

radyobağlı monoklonal antibodiler; aril karbon-astatin bağının

antibodideki tirosin residüsüne bağlanmasıyla olur.

• 211At-81C6 radyobağlı monoklonal antibody malin gliomalarda

araştırılmaktadır.

UNTK2015

Auger-elektron Yayan Radyonüklidler

• Auger elektronları, elektron yakalama olayından sonra ortaya çıkan düşük enerjili orbital elektronlarıdır.

• Elektron yakalama elektron boşluğuna neden olur dış yörüngeden elektron hareketi boşluğu doldurur, böylece ardarda en son tabakaya kadar elektron geçişi olur.

• Dokuda kısa mesafe alır(2-500 nm) LET 4-26 keV/ μm dir• Radyonüklidin mitokondriyal veya hücre yüzey lokalizasyonu sitotoksik

etki yaratmaz• Radyonüklidin hücre içinde özellikle hücre çekirdeğinde lokalizasyonu

hücreyi öldürebilmesi için gereklidir.

125I, 123I,111In,201Tl ve 75Se

UNTK2015

Beta Partikül Yayan Radyonüklidler• Radyonüklid tedavilerin nerdeyse tamamaı beta yayan radyonüklidlerele

gerçekleşir.• Bu negatif yüklü partiküller düşük LET (0.2 keV/μm) ve sürekli enerji

spektrumuna sahiptir. • Beta emisyonundan sonra orijinal radyonüklidden bir proton artar ve bir

nötron eksilir.• Dokudaki maksimum yolları partikülün enerjisine bağlı olarak 0.05-12 mm

dir.• Bu yüzden optimal terapatik aktivite alfa ile aynı terapatik etkiyi yaratması

için daha yüksek radyonüklid konsantrasyonu gerektirir.• Dokudaki uzun menzil radyonüklid dokuda birikmese de cross fire effect

yaratır.• Bu etki verilen radyofarmasötiğin hedef dokuda azalmış uptake’ini ve

heterojen uptakenin etkilerini azaltır.

cross- fi re effectUNTK2015

131I• Gama ışınına ilaveten beta partikül enerjisi 0.61 MeV ve dokudaki

ortalama menzili 0.7 mm dir.• 131I yıllardır tiroidin benin ve malin tedavisinde kullanılmaktadır.• Diğer tedavi uygulamaları MIBG ya da monoklonal antibodiler gibi daha

kompleks moleküllerle işaretli 131I bileşikleridir• Radyoiyodun birleşmesi genellikle bir oksidasyon reaksiyonu ile olur,

örneğin tirosin residusundeki OH- radikali ile olur.• 131I bağlı monoklonal antibodinin radyoimmünterapi için başlıca

dezavantajı hedef hücreden radyobağlı tirosinin ayrılması ve radyoiyotlu antibodinin katabolizması(yıkımı)

Radioiodinated metaiodobenzylguanidine (MIBG)white = H, light blue = C, dark blue = NUNTK2015

90Y• Radyometal 90Y yarıömrü 64 saat 2.2 MeV yüksek enerjili betaları vardır

ve maksimum menzili 11-12 mmdir.• Bu radyonüklid 90Sr/90Y jeneratör sisteminden elde edilir ve stabil 90Zr’a

bozunur. Peptidler ve monoklonal antibodilerin bağlanması örneğin DOTA gibi bir bifonksiyonel ajan gerektirir.

• 90Y ın USAde başlıca kullanım alanı lenfomanın radyoimmüntedavisidir.• Ibritumoab CD20 antijen bulunduran lenfositlere bağlanır ve bu hücrelerin

ölümüne neden olur.• Foliküler NHL first line kemoterapiye kısmen ya da tamamen yanıtın

verilmediği durumda düşük grade ya da foliküler B-cell NHL tedavisinde kullanılır.

• 90Y kolloid büyük eklemlerin radyosinovoriesisi tedavisinde kullanılır.

UNTK2015

177Lu• Radyolantanid 177Lu yarı ömrü 6.7 gün gama ve beta partikül

radyasyonlarını yayar. Beta partiküllerinin maksimum enerjisi 0.49 MeV,• Dokudaki maksimum menzili 1 mmdir.• Gama enerjisi 113 keV (%64) 208 keV (%11) gama kamera görüntülemesi

için uygun bir enerjidir.• 177Lu reseptör hedefli radyonüklid terapi için SST analoğu (DOTA,Tyr)

octreotat olarak kullanılır.

UNTK2015

153Sm• Zenginleştirilmiş 152Sm un nötron yakalama reaksiyonu ile elde edilir.• Yarıömrü, 1.93 gündür.• Beta partikül enerjisi 0.81 MeV ve sudaki maksimum menzili 2.5-3.0

mmdir. • 153Sm gama enerjisi 103 keV gama kamera için uygundur. 153Sm-EDTMP

osteoblastik kemik metastazlarının tedavisi için kullanılır.

UNTK2015

89Sr• 89Sr alkali toprak metal radyonüklididir. Yarıömrü 50.5 gündür. Saf beta

partikül maksimum enerjisi 1.46 MeV(ortalama 0.58 MeV) dokudaki maksimum beta menzili 6 mmdir. Basit kimyasal formu klorur tuzu şeklindedir.

• 89Sr, Ca++ analoğu olarak davranır bu yüzden yeni oluşmuş kemik mineral maddelerinde hızla absorbe olur ve 50 günden fazla biyolojik ömrü ile orada kalır.

• Klinikte osteoblastik kemik metastazlarının tedavisinde kullanılır.

UNTK2015

Kemik Radyofarmasötikleri• Bu sınıfın bütün radyofarmasötikleri kemiğin mineral

komponentlerine bağlanır• 153Sm-EDTMP ve 186Re-HEDP• 89SrCl2

• 89Sr++ iyonu kalsiyumla aynı metabolik yolu izler ve kemiğin inorganik matriksi ile hızla birleşir.

• 89Sr kandan hızla temizlenir ve enjeksiyondan birkaç saat sonra verilen maddenin en az % 50si kemiklerde lokalize olur. Bağlanmamış radyonüklid böbreklerle atılır.

• 153Sm-EDTMP yeni oluşmuş hidroksiapatit kristallerine tutunarak iskelet dokusunda toplanır.

• 153Sm-EDTMP sağlıklı kemik dokusuna göre osteoblastik metastatik lezyonlarda 5 kat fazla toplanır.

UNTK2015

Kemik Radyofarmasötikleri• 153Sm-EDTMP 5.5 dakikalık yarı ömürle kandan temizlenir,

enjeksiyondan 1 saat sonra enjekte edilen aktivitenin % 1inden azı sirkülasyonda kalır.

• Enjekte edilen aktivitenin % 55-60ı iskelete bağlı olarak stabil kalır, kalan kısmı ise böreklerden atılır

• 223RaCl289SrCl2 ye benzer dağılım gösterir, enjekte edilen

aktivitenin %1inden azı 24 saat sonra sirkülasyonda kalır, ihmal edilemeyen miktarı da gastrointestinal sistemle atılır, gastrointestinal toksisiteye yol açar.

UNTK2015

Peptid-Reseptör Radyonüklid Tedavi (PRRT)

• Peptid reseptör radyonüklid terapi (PRRT ) peptidin hücre içinde ve dışında reseptör bazlı tutulumuna dayanır, özellikle somatostatin reseptör analoğu(SST)

• SSTR lerin nöroendokrin tümörlerde aşırı bulunması bu tip radyofarmasötiklerin geliştirilmesini teşvik etmiştir.

• DTPA-octreotide, DOTA-D-Phe-tyr3-octreotide (DOTA-TOC), DOTA-D-Phe-tyr3-octreotate (DOTA-TATE), ve DOTA-lanreotide.

• Makrolitik kelatör 1,4,7,10-tetraazosiklododekan-N,N’,N’’,N’’-tetraasetik asit (DOTA) 90Y ve 177LU gibi metal radyonüklidlerle stabil kompleks yaparlar.

• SSTbazlı radyofarmasötiklerin her biri (90Y-DOTA-TOC, 90Y-DOTA lanreotideve 177Lu-DOTA-TATE türevleri) SSTR için farklı afinite gösterirler,

• DOTA-TATE türevleri SSTR2 ye yüksek afinite gösterirken, • DOTA-lanreotid SSTR5e yüksek afinite gösterir.

UNTK2015

Peptid-Reseptör Radyonüklid Tedavi

• Tyr3-octreotide Tyr3-octreotate ‘e benzer böbrek uptaki gösterir fakat daha hızlı renal klerensi vardır. Renal parankimin toksisitesi açısından bir avantajdır

• 177Lu avantajları 90Y göre daha fazladır. • Gama ışını olması dosimetrik tahmin için sintigrafiye olanak verir. Ve kısa

doku menzili küçük boyutlu tümörlerin etrafındaki sağlıklı dokuda istenmeyen etkileri azaltır.

• 90Y tarafından salınan yüksek enerjili beta partikülleri daha yüksek doku menziline sahip olduğu için daha büyük boyutlu tömörler için daha uygundur.

• Bütün bu bileşikler böbreklerden temizlenir sonra tekrar kısmen proksimaltübüllerde absorbe olur. Böbrekler bu yüzden doz sınırlayıcı organdır.

• Radyopeptidin renal tübülleri reabsorbsiyonunu sature etmek için tedaviden önce lisin ve arginin gibi amino asitler verilerk nefrotoksisite azaltılır.

UNTK2015

Diğer Peptid Tedavi Radyofarmasötikleri

• Preklinik biyodağılım ve insan görüntüleme çalışmaları SST olmayan peptidler için umut vericidir. Tedavi potansiyeli hala erken araştırma fazındadır.

• Kolesistokinin analoğu (CCK8 ) ve bombesin analoğu peptidler GRP reseptörleri bulunduran prostat, meme, akciğer, ve pankreatik kanserlerde kullanılabilir

• Diğer araştırmalar arginin-glisin-aspartat (RGD) peptidler α v β3 reseptörlerinde, glukagon like peptidler-1 (GLP-1) ve melanokortin-1 reseptörü.

UNTK2015

Monoklonal Antikorlar

• Antikorlar vücuttaki spesifik reseptörlere hedeflenirler

• Tedavi ve teşhis için kullanılırlar– I-131, In-111, Y-90, Lu-177 ile isaretlenebilirler

UNTK2015

Karaciğer Tümörleri ve Metastazlarının Radyonüklid Tedavisi

• Albumin kolloid bağlı 32P ilk kez hepatoselluler karsinomlu ve karaciğer metastazlı hastalarda transarterial hepatik radyonüklid tedavi için kullanılmış.

• Şimdiki yöntemlerde bu tür hastalıkların tedavisinde saf beta yayan 90Y la işaretli glas veya reçine mikrosferleri (20-30 μm çapında), her bir mikrosfer 2500 Bq aktiviteye sahiptir ve tedavi formu karaciğerdeki hipervaskularize tumör lezyonunun radyoembolizasyonudur.

• Transarteriyal 131I bağlı lipidol hala hepatosellular karsinom tedavisi için kullanılmaktadır

UNTK2015

Teranostik Radyofarmasötikler• Tedavi – Görüntüleme tedavi sırasında bilgi • Alfa, Beta radyasyonu tedavi- gama radyasyonu izleme

UNTK2015

UNTK2015

UNTK2015

UNTK2015

UNTK2015

UNTK2015

Bi-213 DOTANOC treatment

Yitrium-90 ve Lutesyum-177 sonra Bi-213 tedavisi

UNTK2015

UNTK2015

UNTK2015