tema 8 - cronofarmacologia 2.pdf

T15

1

T15

Atacs dasma

2

Cronopatologia de lasma0 4 8 12 16 20 24

Asma

Grup de Cronobiologia

U B


U B

T15

3

T15

Distribuci de 1631 atacs dasma

Ritme estacional de incidncia d'asma

4


Dethleesen & Repges 1985

U B


Cronobiologa bsica y clnica p 638

U B

T15

5

T15

6

Diametre bronquial

Flux Expiratori Mxim4.0

Controls3.0

2.0 0 4 8 12 16 20 24

Normal Asma

Asmtics1.0 8 12 16 18 24 4 8


U B


U B

1

T15

Asma: confluncia de factorsFactors externs Exposici a alergens Aire fred Factors interns Increment del to vagal durant la nit (ach) Descens de catecolamines durant el son Descens cortisol nocturn: menys efecte AI Sensibilitat a broncoconstrictors (his, ach)

7

T15

Ritmes reactivitat bronquial: His, ACh, alerg, fred

8


U B

Extret de: AE Reinberg, G Labrecque & MH Smolensky. Chronobiologie et Chronoterapeutique, 1991, p89.Grup de Cronobiologia

U B

T15

9

T15

10

Ritme d'IgE serica en nens asmtics (___) i sans (---)

Cronoterpia del asma: Evitar disminuci patolgica nocturna del diametre bronquial:-Teofilina (broncodilatador i antiinflamatori9 - Corticoides -Agonistes beta2

Cronobiologa bsica y clnica p 641Grup de Cronobiologia

U B


U B

T15

Asma: TeofilinaConcentraci plasmtica Teofilina (800 mg) a les 8 PM Teofilina (370mg) a les 8 am i a les 8 pm

11

T15

12

Ritme de teofilina (900mg) administrada a diferentes hores (subjectes sans)

Dosis ms altres per la nit, o dosi unica per la nit

Velocitat de flux expiratori mxim

Cmax menor i Tmax ms llarg, en ladministraci nocturna de teofilina

Extret de: PH Refdern & B Lemmer (eds) Physiology and Pharmacology of Biological Rhythms, 199, p222.Grup de CronobiologiaU B


U B

2

T15

13

T15

14

Inhibici de cortisol per infusi de metilprednisolona

Inhibici cortisol per inhalaci corticoides


U B


U B

T15

No-inhibici cortisol per la ciclesonida

15

T15

Terbutalina, agonista b2Simpaticomimtics beta-2 (terbutalina): Millora lefecte en una dosificaci desigual durant les 24 h, ms dosi a la nit.

16


U B

Smolensky MH, Lemmer B, Reinberg A Chronobiology and chronotherapy of allergic rhinitis and bronchial asthma. Advanced Drug Delivery Reviews, 59:852-882, 2007


U B

T15

Bambuterol (profarmac terbutalina), agonista b2

17

T15

18

Rinitis al.lergicaTractament amb mequitazina, antagonista H1, 10mg


U B


U B

3

T15

19

T15

20

lcera gastroduodenal

lcera gastroduodenal0 4 8 12 16 20 24


U B


U B

T15

21

T15

22

Ritme de secreci H+ normal i amb lcera

Patr de secrecio H+ normal i amb ulcera

lcera pptica

normal

Extret de: B Lemmer (ed) From the Biological clock to Pharmacology, 1996, p132Grup de Cronobiologia

U B


U B

T15

23

T15

Patr pH gastric ulcera placebo i ranitidina

Patr pH gastric ulcera placebo i famotidina

24

(menjars)


U B


U B

4

T15

25

T15

26

Ulcera pptica0 4 8 12 16 20 24

Sensibilitat de la mucosa gstrica Lesions gstriques induides per laspirina administrada al mat o al vespre

-Variaci HCl gstric (ms acidesa al final de la tarda-nit).

- Antagonistes H2 (ranitidina, cimitidina, famotidina, rozatidina, rizatidina) un cop al dia al vespre, quan incrementa la secreci cida - Inhibidors de la bomba de protons (omeprazol, lansoprazol...) produeixen una supressi superior de la secreci cida de 24h i sn ms eficacos si sadministren al mat (es creu per la biodisponibilitat)Extret de: PH Refdern & B Lemmer (eds) Physiology and Pharmacology of Biological Rhythms, 1997, p567.Grup de CronobiologiaU B


U B

T15

27

T15

28

Sistema cardiovascular

Cardiovascular


U B

Portaluppi F and Lemmer B. Chronobiology and chronotherapy of ischemic heart disease. Advanced Drug Delivery Reviews 59:952-965


U B

T15

29

T15

30

Portaluppi F and Lemmer B. Chronobiology and chronotherapy of ischemic heart disease. Advanced Drug Delivery Review, 2007, 59:952-965


U B

Portaluppi F and Lemmer B. Chronobiology and chronotherapy of ischemic heart disease. Advanced Drug Delivery Reviews 59:952-965, 2007


U B

5

T15

Efecte de diurtics en PAS de dippers i no-dippers

31

T15

32

Sistema cardiovascular Antagonistes betadrenergics (propanolol, pindolol) Redueixen els valors dirns tensionals i no afecten els nocturns sn ineficaos en la reducci de lincrement de Pa observat al mat. (igual per la Fc). Aix correlaciona amb el ritme circadiari del to simptic Antagonistes Ca (Verapamil o diltiazem) menys eficaos a la nit (per ?)En hipertensi primaria: Frmacs a primera hora del mat En hipertensi secundria: Dosi nocturna o afegir una dosi nocturnaU B U B

Efecte dels dirtics sobre la mitjana dels valors dirns i nocturns de la PASExtret de: JA Madrid & MA Rol (eds). Cronobiologa Bsica y Clnica, 2006, p696.Grup de Cronobiologia


T15

33

T15

34

Effects of three doses of the chronotherapy, verapamil HCL COER-24, versus placebo on trough (evening) and peak (early morning) systolic and diastolic BP after 8 weeks of therapy in 287 hypertensive patients.

Etiologia de la prdua de descens nocturn de la pressi arterial en malalts hipertensos.- Sndromes de disfuncions del SNA - Diabetis mellitus (amb neuropatia i/o nefropatia) -Insuficincia renal amb hipertensi dependent de volum (pacients amb dilisi) - Feocromocitoma - Sndrome de Cushing - Hiperaldosteronisme primari - Frmacs (e.g., ciclosporina i alta dosi de corticoides) -Hipertensi sistlica severa a la vellesa

verapamil HCL COER-24: Controlled-onset,extended-release Retard de 5 hores i extensi 18 hores Administraci al vespre (la concentraci ptima s entre 6-12)

Chronopharmacology of cardiovascular therapy. White WB and GM LaRocca, 2002Grup de Cronobiologia

U B

Chronopharmacology of cardiovascular therapy. White WB and GM LaRocca, 2002Grup de Cronobiologia

U B

T15

35

T15

36

Altres


U B


U B

6

T15

Intensitat de dolor

37

T15

38

Anestsia local: Efecte de la lidocaina

Extret de: PC Deedwania (ed) Circadian Rhythms of Cardiovascular Disorders, 1997, p158Grup de CronobiologiaU B


U B

T15

39

T15

40

Cronoterpia a la prctica clnica:- Als anys 60 sintrodueix lestratgia de dosi al mati en la metilprednisolona. - Teofilina a la nit pel tractament de lasma nocturna (dosi nica). - Verapamil COER al vespre. - Tractament hiperlipidmia al vespre - Antagonistes H2 al vespre o antagonistes bomba de protons al mati per tractament de la lcera pptica. - Hipntics al vespre - Testosterona al mat en terpia de sustituci andrognica - Infusi cronomodulada pel tractament del cncer

Cronocancerologia

Extret de Chornopharmacology Focused on Biological Clock, 2007, Drug Metab. Pharmacokinet, 22(1)3-14


U B


U B

T15 Estrs, ambiente, etc.Otras regiones del cerebro Hipotlamo

41

T15

42

CICLE CEL.LULARDiferenciaci

NSQGlndula pineal Otras regiones Sistema nervioso autnomo HipfisisMelatonina

Creixement cel.lular Sntesi dARN i protenes

G2

Mitosis

M

Fases del cicle cel.lularS

Creixement cel.lular Sntesi dARN I protenes

G1

Cl.lules quiescents

G0

Gnadas

Glndula suprarrenalglucocorticoides

Sntesi Replicaci de lADN

Interferones

Tejidos perifricos

Interleucina 1

Ciclo celular y apoptosisRelacin entre el sistema circadiano y el ciclo celular. Las lneas punteadas indican sistemas de retroalimentacin. Figura modificada de Fu L, Chilee C. The circadian clock

Dependncia de ciclines i factors que frenen el cicle cel.lular (ex. P53) Fase S: Ms sensibilitat a frmacs antitumoralsU B



U B

7

T15

43

T15Taxa de canvi %379 337 28 40 77 143 312 75 123 61 47 85 51 50 40 322 87 117 300 945 96 542 40

44

Ritmes en la mucosa oral

Incorporaci de 3HTdR al ADNLlengua Esfag Estmac Epiddim

Porcentaje de clulas positivas/ mm

Testcles

131 121 111

P53

175 150 125 100 75 50 00 0

Ciclina-E

160 140 120 100 80 60 00 0

Ciclina-B1Mapa dacrofases dels ritmes circadiaris de la incorporaci de 3HTdR en el ADN de 15 teixits diferents, o del index mittic en el epiteli corni del ratol. Cada punt (cercle o triangle) indica el lacrofase i la lnia els limits de confiana. La taxa de canvi indica la diferncia entre els punts mnims i mxims, ssent el mnim igual al 100%.. Figura modificada de Scheving LE, Tsai TH, Feuers RJ, Scheving LA. Cellular mechanisms involved in the action of anticancer drugs. Dins de: Chronopharmacology: Cellular and Biomedical interactions. Ed: B. Lemmer. Marcel Dekker Inc. New York, pp: 344, 1989.

Fetge Colon Recte Jej Duod Ili Veixiga Timus Med. ssia Melsa MITOSI Crnia

101 91 81 0

Radiation therapy (NCIC)

08

12

16

20

04

08

12

16

20

04

08

12

16

20

00

04

Hora de muestreo (hora de reloj)Levi, F. y Madrid, J.A. Cronoterapia del cncer. En: Cronobiologa y Cronoterapia. Madrid, J.A. y Rol de Lama M.A. (Editores). Editec@red.. Grup de Cronobiologia

00:00

06:00

12:00

18:00

24:003/19/78 n=7 6/8/77 n=8

Data de lexperiment i nombre danimals utilitzats

U B


U B

T15

Ritme dactivitat mittica de lepidermis humana(2 estudis diferents) Cambio relativo (% de la media de 24 h.)3501 0

45

T15

46

RELACI ENTRE GENS DEL RELLOTGE I CICLE CEL.LULAR

300 2505 1 3 2 6

200 150 150 501 0 5 1 1 33 7 1 9 1 9 1 6 6 3 1 1 5 2 8 1 4 1 10 1 0 5 9

6

3

6 3

9

1 0 1

06:00

12:00

18:00

Tiempo (h)

24:00

06:00

Levi, F. y Madrid, J.A. Cronoterapia del cncer. En: Cronobiologa y Cronoterapia. Madrid, J.A. y Rol de Lama M.A. (Editores). Editec@red. p719 Grup de Cronobiologia

U B


U B

T15

47

T15

48

GENS DEL RELLOTGE I FASES DEL CICLE CEL.LULARHora del valor mximo (acrofase) + - 95% limites de confianza Piel, fase-S

SINTESI DNA EN HUMANS

Piel, hPer1 Piel, hBmal1 Mucosa, hPer1 Mucosa, hBmal1 Actividad timidilato sintasa (indicador de la fase S) P53 (fase G1 tarda) Ciclina-E (fase G1/S) Ciclina-A (fase G2) Ciclina-B1 (fase M) Mucosa oral fase G1 S/G2 M

Piel

Piel, fase-M

120

sntesis DNA (% de la mitjana)

Mucosa oral

110 linfoma medula sea

100

90

80

00

04

08

12

16

20

00

0

4

8

12 hore s

16

20

Hora del da

Relaci entre lexpressi de gens rellotge i les fases del cicle cel.lular en cl.lules de la pell i mucosa oral en humans. Cada cercle indica la acrofase i les lnies els limits de confiana Els cercles blancs indiquen un segon pic de menor valor. Figura modificada Bjarnason GA, Jordan RC, Wood PA, Li Q, Lincoln DW, Sothern RB, Hrushesky WJM, Ben.David Y. Circadian expression of clock genes in human oral mucosa and skin. Association with specific cell-cycle phases. Am. J. Pathol. 158:1793-1801, 2001.Grup de Cronobiologia

U B


U B

8

T15

49

T15

Variacions del flux sanguni

50

Ritmes marcadors ??

Blumenthal et al., European Journal of Cancer 36:1876-1884, 2000Grup de CronobiologiaU B


U B

T15

51

T15

Efecte de la quimioterpia segons el flux sanguni del tumorTumors petits45 45

Primers asssajos cronofarmacolgics

52

Tumors grans

40

40

Tractament control (sense tractament) 4 HALO 16 HALO b

35

Tamao del tumor (cm3)

a

Mida del tumor (cm3)

35

30

30

c

25

25

20

15

20

10

15

5

10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12

Dies desprs de la quimioterapia

Dies desprs de la quimioterapia

a: 1/10 rates control van morir de cncer; b: 2/6 rates control van morir de cncer; c: 1/8 rates tractades van morir de cncer

Diferncies en la taxa de curaci de nens amb leucmia aguda limfoide tractats amb el mateix tipus de quimioterpia. Mat, n=36 i tarda, n=82). De Rivard et al. Lancet 1985.U B

Efecto producido por la quimioterapia en tumores pequeos (< 4 cm3) y tumores grandes (< 16 cm3) inducidos en ratas. El tratamiento consisti en 5mg/Kg de doxorubicina administrada a las 4 HALO o a las 16 HALO. Cada punto est representado por la media y su desviacin estndar. Figura modificada de Hori K, Zhang Qh, Li HC, Saito S, Sato Y. Timing of cancer chemotherapy based on circadian variations in tumor tissue blood flow. Int. J. Cancer 65:360-364, 1996.



U B

T15

53

T15Ifosfamida Actinomicina-D i.p. Mitomicina-C Vinorelbina

54

CRONOTOLERABILITAT% de supervivencia respecte de la mortalitat mitjana global

Epirubicina Daunorubicina

0 21 18 Fase d activitat 15 12 Fase de reps 9 3Fluorouracilo

100 Cisplat Carboplat Oxaliplat Cisplatino i.p. Mitomicina C i.v Floxuridina i.p. Metotrexato i.v. Vinblastina i.p. Cisplatino i.v. Oxaliplatino i.v. Carboplatino i.v. Mitoxantrona

75 -

6

Irinotecan Docetaxel

Cronotolerabilitat del ratol a anlegs del plat, prenent com a indicador la supervivncia respecte al 50% de mortalitat global. La tolerabilitat ptima pels 3 compostos t lloc a la fase de foscor (activitat de lanimal). Figura modificada de Mormont C, Boughattas N and Lvi F. Mechanisms of circadian rhythms in the toxicity and efficacy of anticancer drugs: Relevance for the development of new analogs. In: Chronopharmacology: Cellular and Biomedical interactions. Ed: B. Lemmer. Marcel Dekker Inc. New York, pp: 395-438,1989. p403.Grup de Cronobiologia

50 -

25 -

Citarabina i.p. Docorubicina i.p. Etopsido s.c y i.v. Melfalan i.p. Pirarubicina. Rayos X.

0 0 3 7 11 15 13 23

Doxorrubicina iv Vincristina. Ritmes circadiaris en la tolerabilitat de frmacs anticancerosos en animals nocturns (rata o ratol). Les fletxes indiquen lhora de mxima tolerabilitat. i.v: intravens; i.p: intraperitoneal. Figura modificada de Mormont MC, Levi F. Cancer chronotherapy: principles, applications and perspectives. Cancer 97:155Grup de Cronobiologia 169, 2003.

Ciclofosfamida i.p.

Temps (HALO)

U B

U B

9

T15

55

T15

56

Ratas con tumores slidos60

% de respuesta completa

50

40

30

Doxorrubicina 10 HALO + cisplatino 18 HALO Doxorrubicina 18 HALO + cisplatino 10 HALOPeor protocolo circadiano

20

10 0

Mejor protocolo circadiano

Tractament de cncer dovari A: doxorubicina 6:00, cis-plat 18:00 B: doxorubicina 18:00, cis-plat 06:00 A/B un mes de cada, per ms dosiU B

Levi, F. y Madrid, J.A. Cronoterapia del cncer. En: Cronobiologa y Cronoterapia. Madrid, J.A. y Rol de Lama M.A. (Editores). Editec@red. p732Grup de Cronobiologia

Levi et al 1990U B


T15

Frmacs anticancerosos assajats en humans

57

T15

58

Fluorodioxiuridina 5-fluorouracil 5-fluorouracil / leucovorina 5-fluorouracil / leucovorina / oxaliplatino 5-fluorouracil / leucovorina / mitoxantrona 5-fluorouracil / ac. Folnico / carboplatino

Tasa de administracin (unidades arbitrarias )

Fluoropirimidines

5-Fluorouracilo 600-1100 mg/m2/d

Leucovorina 300 mg/m2/d Oxaliplat 25 mg/m2/d 5% glucosa

Derivats del platoxaliplati Cisplat

10

13

16

19

22Hora local

1

4

7

10

DoxorubicinaDoxorubicina / cisplatino

Metotrexat6 mercaptopurina / metotrexatGrup de CronobiologiaU B


Cronoterapia amb tres frmacs proposada contra el cncer colorectal. Perfil de infusi cronomodulada dels frmacs al llarg de les 24h. Aquest cicle acostuma a repetir-se automaticament durant 4 o 5 dies consecutius.. Figura modificada de Mormont MC, Levi F. Cancer chronotherapy: principles, applications and perspectives. Cancer 97:155-169, 2003.

Chronotherapy Group of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC).

U B

T15

59

T15

Efectes secundaris en pacients amb 5-FU i oxaliplat

Bombes programables

60

Fig. 4. Main results of a chronotherapeutic trial involving 186 patients receiving first-line chemotherapy with 5-FULV and oxaliplatin as a constant (flat) or chronomodulated rate (chronoFLO5) infusion. ChronoFLO5 was significantly better than flat delivery with regard to both the incidence of severe toxicities (grade three or four, according to the World Health Organization grading system) and to antitumor activity (rate of patients whose tumor regressed by 50% or more) over the 12 courses of treatment [After Lvi et al., 69]. Levi et al. Implications of circadian clocks for the rhythmic delivery of cancer therapeutics. Advanced drug delivery reviews, 2007Grup de Cronobiologia

Multichannel pump for chronotherapy Melodie, Aguettant, Lyon, France).

Levi, F. y Madrid, J.A. Cronoterapia del cncer. En: Cronobiologa bsica y cnica. Madrid, J.A. y Rol de Lama M.A. (Editores ). [email protected] B


U B

10

T15

61

T15

62

Pacientes (%)100

Toxicitat

ALTERACIONS RTMIQUES DEGUDES AL CNCERPacientes (%)100

Eficcia

90 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Tasa constanteMucositis P 50% P = 0,001

Levi, F. y Madrid, J.A. Cronoterapia del cncer. En: Cronobiologa bsica y clnica. Madrid, J.A. y Rol de Lama M.A. (Editores). Editec@red. p739 Grup de Cronobiologia

U B


U B

T15

63

T15

64

Ratolins mutants per2 (artmics) predisposici a tumors Treballadores nocturnes i membres de tripulacions de vols a llarga distncia, tenen ms risc de patir cncer de mama.

ALTERACIONS DELS RITMES EN HUMANS ACTIMETRIA

Les alteracions dels ritmes circadiaris sn un risc de generaci de tumors i a ms afavoreixen el desenvolupament de tumors existents.Pati AK, Parganiha A, Kar A, Soni R, Roy S, Choudhary V. Alterations of the characteristics of the circadian rest-activity rhythm of cancer in-patients Chronobiol Int. 2007;24(6):1179-97.Grup de CronobiologiaU B


U B

T15

65

T15CONTROLES Nsq-LESIONADOS

66

Relaci entre la supervivncia i el patr rtmic

Supervivencia a 4 aos (%)

60 50 40 30 20 10 0 11 22 26

55

Ritmo amortiguado Ritmo normal Implantaci de tumors a ratolins control i amb lesi als NSQ: els tumors van crixer

p

tema 8 - cronofarmacologia 2.pdf

Documents

ischemic heart disease

2002grup de cronobiologia

grup de cronobiologia

grup de cronobiologiau

rol de lama

ph refdern

verapamil hcl coer

cronoterapia del cncer