Tensor decomposition­based unsupervised feature extraction identifies candidate 

genes that induce post­traumatic stress disorder­mediated heart diseases

Y­h. Taguchi, Dept. Phys., Chuo Uinv., Tokyo, Japan

Best Paper Awards of BMC Track of

 InCoB 2017 (BMC Med. Geno., Silver)

1. Introduction PTSD  (Post  Traumatic  Stress  Disorder)  is primarily a mental disease that can mediate other physical  diseases,  e.g.,  diabetes  (Roberts  et  al., JAMA Psychiatry, 2015).

In  this study, we study how PTSD mediates heart failure  in  spite  of  the  remote  distance  between heart and brain where PTSD primarily takes place.

We  hypothesize  that  similar  gene  expression between  heart  and  brain  might  mediate  PTSD mediated heart diseases. 

2. Methods

Applying  tensor  decomposition  (TD)  based  unsupervised feature  extraction  (FE)  to  gene  expression  tensor, treatments treatments    tissuestissues    genesgenes,  identify  genes  co­expressed between brain and heart, but differentially between control and treated samples.   

Tensor

GenesGenesTiss

ues

Tissues

Treatm

entsT

reatments

Genes expressive selectively at the specific combination of tissues and conditions

3. Synthetic data

10 treatments  10 tissues = 100 classes1 sample / 1 class

1st 100 genes:  expressive  in 4 tissues at 1st treatment

2nd 100 genes: expressive in other 4 tissues at 2nd treatment

….10th 100 genes: expressive in other 4 tissues at 10th treatment

1,000 expressive genes + 29,000 noise =30,000

1st 100 genes set2nd 100 genes set 

3rd 100 genes set

4th 100 genes set

5th 100 genes set6th 100 genes set

7th 100 genes set

8th 100 genes set

9th 100 genes set

10th 100 genes setTotal 1,000 genes

Task:Identification of 1000 expressive genes among 30,000  genes  composed  of  1,000  expressive genes and 29,000 noise.

Tensor representation:xi1i2i3

 :  1 ≤ i1  ≤ 30,000 genes,

             1 ≤ i2  ≤ 10 tissues,              1 ≤ i3  ≤ 10 treatments.

HOSVD (Higher Order Singular Value Decomposition)

xi1i2i3 = ∑ l1l2l3

 G(l1l2l3) xl1i1 xl2i2

 xl3i3

1 ≤ l1  ≤ 30,000, 1 ≤ l2  ≤ 10, 1 ≤ l3  ≤ 10.

G(l1l2l3): core tensor

xl1i1, xl2i2

, xl3i3  :singular value vectors

                         (orthogonal matrices) 

xi1i2i3

Gxi1l1

xi2l2

xi3l3

xl1i1, 2 ≤ l1 ≤ 5

1,000 genes are well separated.

(10 classes=

5 colors

5 symbols)29,000 genes are omitted.

Selection of 1,000 genesSelection of 1,000 genes assuming that xl1i1

, 2 ≤ l1 ≤ 5 obey multiple Gaussian. 

In  other  words,  genes  not  obeying  Gaussian  are supposed to be expressive genes.Pi1

s are attributed to 1 ≤ i1 ≤ 30,000 by 2 

distribution. Pi1

 = P2

 [> ∑ 2 ≤ l1 ≤ 5 (xl1i1/l1

)2]

P2

 [> x] :Cumulative probability that argument is 

larger than x under the 2 distribution.l1

 : standard deviation.  

Pi1 are corrected by  multiple comparison correction

.. . AUCadjusted Pi1

 <0.1  adjusted Pi1

 <0.05adjusted Pi1

 <0.01

True positive rateFalse positive rate

Benjamini­Hochberg FDR

adjusted Pi1 <0.1  

Comparison between true classes vs two clustering results of selected genes

True classes

Clusteri ng

Gaussian mixture

Ward (hierarchical clustering)

Conclusions of synthetic data

1. Singular value vectors given by HOSVD clusters 10 classes well.

2. Singular value vectors given by HOSVD discriminate 1,000 expressive genes from 29,000 noise

3. Unsupervised clustering by singular value vectors given by HOSVD are coincident with 10 classes.

4. Either ANOVA, SAM, or limma,  could not achieve comparative performance  for discriminating 1,000 genes from other 29,000 genes (omittedomitted).

4. Real Data sets

PTSD model mouse:  numbers: controls, treated

AY: amygdala,  HC: hippocampus,  MPFC: medial prefrontal cortex,  SE: septal nucleus,ST: striatum,VS: ventral striatum.

xj1j2j3j4i :  1 ≤ j1  ≤ 2 control vs treated 

             1 ≤ j2  ≤ 10 tissues,             1 ≤ j3  ≤ 2  stress periods (5 vs 10 days)             1 ≤ j4  ≤ 3  rest periods              1 ≤ i  ≤ 43,379 genes,

xj1j2j3j4i=∑l1l2l3l4l5G(l1l2l3l4l5)xl1j1

xl2j2xl3j3

xl4j4xl5i

HOSVD

Control vs treated Tissues

xl1=2,j1xl2=4,j2

AY

HC

hear them

i brai n

In  order  to  identify  xl3j3,xl4j4

,xl5i  associated 

with l1=2 and l2=4, we rank G(2,3,l3,l4,l5) since G  with  larger  absolute  value  means  more contributions.

Stress l3=1,2Rest l4=1,2,3

Gene l5=1,4,11

Gene selection

Pi = P2

 [> ∑ l5 =1,4,11  (xl5i/l5)2]

BH correction Adjusted Pi <0.01   → 801 genes

Differential expression between control and treated is checked in raw data.

Successful!

Conclusions of real data

1. TD based unsupervised FE applied to real gene expression identify 801 genes.

2.  801 genes are expressed commonly between heart and brain, but differently between controls and treated.

3. ANOVA, SAM, and limma failed to identify reasonable number of  genes (omittedomitted).

4. Biological validation of genes are promising (omittedomitted).