日 門 充 会 誌 2006; 12: 285-290

原 著

肝 腎症 候 群 に対 す るterlipressinに よ る治療 経験

楢 原 義 之1,金 沢 秀 典1,福 田 健1,張 本 滉 智1,松 下 洋 子1,

城 所 秀 子1,片 倉 玲 樹1,厚 川 正 則1,滝 保 彦1,

木 村 祐1,中 塚 雄 久1,坂 本 長 逸1

肝 腎症 候 群 の治 療 と してterlipressinを 投 与 した 肝 硬 変 患 者8例 の 治 療 効 果 に つ い て検 討 した.

Terlipressin1～3mg/日 の静 注 とアル ブ ミン(12.5～37.5g/日)の 併 用 投与 を平均4.Oq～

14) 日間行 っ た.Terlipressinと アル ブ ミンの投与 に よ り,尿 量 と尿中Na排 泄 量 は増 加 し,ク レアチ

ニ ンは2.43mg/dlか ら1.81mg/dlへ 低 下 し,ク レアチ ニ ンク リア ラ ンスは14.5ml/minか ら28l7

ml/minへ 上昇 し,血 漿 レニ ン活 性 は低 下 した.副 作用 と して下痢 を5例 に認 め た.ま た,腹 痛 を3

例 に認 め,こ の うち1例 で は投 与量 の減 量 を,1例 で は投 与 の中止 を必 要 と した.肝 腎 症候 群 に対 す

るterlipressinと アル ブ ミンの投与 に よ り有効 循環 血液 量 は増 加 し,糸 球体 濾過 値 の上昇,尿 量 の増加,

ク レアチ ニンの低 下 が得 られ た.Terlipressinに よる重 篤 な副作用 は認 めず,本 剤 は肝 腎症 候群治 療薬

と して安全 に使用 で きる もの と思 わ れた.

KEY WORDS: terlipressin, albumin, hepatorenal syndrome, liver cirrhosis

Narahara Y1, Kanazawa Hl, Fukuda T1, Harimoto Er, Matsushita Y1, Kidokoro Hl, Katakura T1, Atsukawa M1, Taki Y1, Kimura Y1, Nakatsuka K1, Sakamoto C1: An experience of terlipressin therapy for patients with hepatorenal syndrome. JJPH 2006; 12: 285-290

I. は じ め に

肝腎症候群 は肝硬変末期 に合併す る機 能的腎不全 で

あ り,急 速 に腎機 能が悪化す る1型 肝腎症候群の生存

期 間中央値 は約2週 間と極めて不良である1).一 方,緩

徐 に腎機能が悪化す る2型 肝腎症候群 の生存期間中央

値 は約5カ 月である2).現 在肝腎症候群の治療法 として

は,種 々の薬物療法,経 頸静脈的肝内門脈大循環短絡術

(transjugularintrahepaticportosystemicshunt:TIPS),肝

移植等が行われているが,根 治的な治療法は肝移植 とさ

れている3).し か し,本 邦において急速に進行する1型

肝腎症候群に対 し肝移植 を行 うことは難 しく,病 態の改

善をもたらす薬物療法が求められている.

Vasopressinア ナログであ り,V1レ セプターのアゴニス

トであるterlipressin(triglycy1-lysine平asopressin)は,肝

腎症候群の治療薬 として主に欧州で使用 され,そ の有用

性が報告 されている4-8)が,本 邦においては肝腎症候群

症例に対 し本剤 を投与 した報告例はない.

そ こで今 回我 々は,肝 腎 症 候 群 症 例 にterlipressinを 投

与 して,そ の 臨 床 的有 用 性 につ い て検 討 を行 った.

II. 対象および方法

1. 肝 腎症 候 群 の 診 断基 準

肝 腎 症 候 群 の 診 断 は,表1の ご と くInternational

AscitesClubの 診 断 基 準9)に 基 づ き診 断 し た.す な わ

ち,診 断 基 準 のMajorcriteria5項 目す べ て を満 た す もの

を 肝 腎 症 候 群 と診 断 し,さ ら に,2週 間 以 内 に ク レア チ

ニ ン(creatinine:Cre)が 倍 増 し2.5mg/d1以 上 に達 す る

場 合,ま た は,ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス(creatinine

clearance:Ccr)が50%低 下 し20ml/min以 下 に低 下 す る

場 合 に1型 肝 腎 症 候 群 と判 定 した.な お,そ れ 以 外 の 腎

機 能 が 緩徐 に悪 化 す る もの を2型 肝 腎症 候 群 と判 定 した.

2. 対 象

2005年2月 か ら2006年9月 ま で に 当 科 に入 院 した 肝

硬 変 患 者 の う ち,11例 がInternationalAscitesClubの 診

断 基 準 に よ り肝 腎 症 候 群 と診 断 さ れ た.こ の う ち,門 脈

腫 瘍 塞 栓 を伴 っ た 高 度 進 行 肝 細 胞 癌 の1例,心 不 全 の1例,

洞 不 全 症 候 群 の1例 を除 い た8例 を対 象 と した.

3. 方 法

肝 腎 症 候 群 の 診 断 後,24時 間 以 内 にterlipressin

(Glypressin:FerringAB,Limhamn,Sweden)の 投 与 を

1日 本 医科 大 学 消 化器 内科(〒113 -8603東 京 都 文 京 区千 駄 木1-1-5)

1 Department of Internal Medicine, Division of Gastroenterology,

Nippon Medical School, 1-1-5 Sendagi, Bunkyo-ku, Tokyo, 113-8603

Japan

(本論文の要 旨は第13回 日本 門脈圧充進症学会総会,東 京(2006)

にて発表 した)(2007年7月17日 受付,2007年9月26日 受理)

285

行 っ た.Terlipressinlmgを ワ ン シ ョ ッ トで 静 注 し,8

～12時 間 毎 に1mgを 同 様 の 方 法 で 投 与 し た.ま た,

terlipressin投 与 時 に は ア ル ブ ミ ンの 併 用 投 与 を行 っ た.

副 作 用 を認 め た場 合 に は,terlipressinの 投 与 量 を減 量 な

い し中 止 と した.

対 象 の 背 景,terlipressinと ア ル ブ ミ ンの 投 与 量 お よ

び 投 与 日数,投 与 前 後 の 尿 量,尿 中Na排 泄 量,腎 機 能

(BUN,Cre,Ccr),神 経 体 液 因子(血 漿 レ ニ ン活 性(plasma

reninactivity:PRA),ア ル ドス テ ロ ン,ノ ルェ ピネ フ リ ン,

atrialnatriureticpeptide(ANP))の 変 化,転 帰,生 存 期 間,

死 因,副 作 用 に つ い て 検 討 した.

なお,terlipressinは 本 邦 で は 未承 認 薬 の た め 自 己輸 入

に よ り入 手 した.そ の た め,本 研 究 は学 内 倫 理 委 員 会 の

承 認 を受 け,患 者 か らinformedconsentを 得 た の ち行 った.

成 績 はmean±S.D.で 示 し た.統 計 学 的 検 定 は,

Wilcoxonの 符 号 付 順 位 和 検 定 に よ り行 い,p<0.05を 有

意 とみ な した.

III. 成 績

1. 対 象 の 背 景(表2)

1型 肝 腎 症 候 群5例 は 全 例 腹 水 を 合 併 して お り,そ の

う ち2例 で は利 尿 剤 が 投 与 され て い た.肝 細 胞 癌 合 併 例

は2例 あ り,い ず れ も脈 管 浸 潤 を伴 わ ない 多 発 肝 細 胞 癌

で あ っ た.Child-Pughscoreは12.8点,MELDscoreは

31.4点,TBi1は13.5mg/dl,PTは41%と 重 度 の肝 硬 変

を呈 して お り,Creは2.81mg/dl,Ccrは10.3ml/minと

腎不 全 を 併 発 して い た.一 方,2型 肝 腎 症 候 群3例 の 主

訴 は 難 治 性 腹 水 で あ り利 尿 剤 の 投 与 を受 け て い た.1例

は 単発 の 肝 細 胞 癌 を合 併 して い た.Child-Pughscoreは

10.3点,MELDscoreは16.8点,TLBilは1.8mg/dl,Cre

は1.8mg/dl,Ccrは21.6ml/minと 重 度 な肝 障 害 を有 す

る もの の,肝 腎機 能 は1型 肝 腎 症 候 群 と比 べ 軽 度 で あ った.

2. Terlipressinと ア ル ブ ミン投 与 量 投 与 日数(表3)

Terlipressinは,症 例1か ら3と 症 例6か ら8は1mg

を12時 間 毎(2mg/日),症 例4,5は1mgを8時 間 毎(3

mg/日)に 投 与 した.な お,腹 痛 の た め症 例6で は投 与

の 中 止 を,症 例4で も投 与 量 の減 量 を必 要 と した.ま た,

併 用 投 与 で 使 用 した ア ル ブ ミ ン投 与 量 は,症 例1,6は

259/日,症 例2か ら4と 症 例7,8は12.59/日,症 例5

は初 日37.5g/日,2日 目25g/日,3日 目以 降 は12.5g/

日 と漸 減 しな が ら投 与 した.Terlipressinと ア ル ブ ミ ンの

投 与 期 間 は,症 例1,4は3日 間,症 例6は1日 間,症 例2,

7,8は2日 間,症 例3は5日 間,症 例5は14日 間 で あ った.

3. 尿 量 尿 中Na排 泄 量 腎 機 能,神 経 体 液 因 子 の

変 化

尿 量 は投 与 前834±541ml/日 か ら投 与 終 了 時1182±

1 型肝腎症候群

2 型肝腎症候群

表1　 肝 腎症 候 群 の診 断基 準(Internationa1AscitesClub)

表2　 対象の背景

286 日 門 充 会 誌2006;12:285-290

664ml/日 へ 有 意 に増 加 し(p=0.04),尿 中Na排 泄 量 も

24.7±17.4mEq/日 か ら51.7±38.7mEq/日 へ 有 意 に増

加 した(p=0.01)(図1).

Terlipressin投 与 前 後 のBUNは,59.4±33.7mg/dlか

ら49.2±28.8mg/dlと 低 下 した が,有 意 な変 化 は 認 め ら

れ な か った(p=0.07).Creは2.43±0.75mg/dlか ら1.81

±0 .72mg/d1へ 有 意 に低 下 し(p=0.03),Ccrは14.5±

7.6ml/minか ら28.7±16.2ml/minへ 有 意 に上 昇 した(p

＝0 .01)(図2).投 与 終 了 時 にCreが1.5mg/dl未 満 に低

下 し た例 を離 脱 例,Creが1.5mg/dl未 満 に 至 ら な い も

の の投 与 前 値 よ り30%以 上 低 下 した例 を改 善 例,離 脱 例

お よ び改 善 例 を有 効 例 と規 定 す る と,1型 肝 腎 症 候 群 で

は5例 中3例(60%)が,ま た,2型 肝 腎 症 候 群 で は3

例 中1例(33%)が 有 効 例 で あ っ た.な お,1型 肝 腎 症

候 群 の 有 効3例 中1例 が 離 脱 例,2例 が 改 善 例 で あ り,2

型 肝 腎 症 候 群 の 有 効1例 は離 脱 例 で あ っ た.ま た,Cre

の低 下 が 投 与 前 値 よ り30%未 満 に留 ま っ た例,あ るい は,

投 与 前 よ り悪 化 した例 を 無 効 例 とす る と,1型 肝 腎 症 候

群 で は5例 中2例(40%),2型 肝 腎 症 候 群 で は3例 中2

例(67%)が 無 効 例 で あ っ た.

PRAは8.6±7.9ng/ml/hrか ら5.1±6.6ng/ml/hr(p

＝0 .03)(図2)へ,ア ル ドス テ ロ ン は289±211pg/ml

か ら163±115pg/ml(p=0.04)へ い ず れ も 有 意 に 低

下 し た が,ノ ル ェ ピネ フ リ ン は1228±924P9/mlか ら

1040±794pg/m1(p=0.16),ANPは80.0±128.3pg/

m1か ら66.1±49.gP9/ml(p=0.80)と 有 意 な 変 化 を 認

め なか っ た.

4. 治 療 後 の経 過

表3に 治 療 後 の 転 帰,生 存 期 間,死 因 を示 した.1型

肝 腎 症 候 群5例 の う ち,症 例4は 肝 腎 症 候 群 か らの 離 脱

が 得 られ 軽 快 退 院 した.そ の 後 の 経 過 観 察 中肝 腎 症 候 群

の 再 発 は 認 め られ な か っ た が,診 断後170日 目に 肝 不 全

に よ り死 亡 した.Tbrlipressinに よ り改 善例 と な っ た2例

(症 例3,5)で は,投 与 終 了 直 後 よ り腎 機 能 の 再 増 悪 を

き た し診 断 後30日 以 内 に死 亡 した.ま た,terlipressin

が 無 効 で あ っ た2例(症 例1,2)の う ち,症 例1は 投

図1　 尿量お よび尿中Na排 泄量の変化(%=8)

図2　 腎機 能お よび血漿 レニ ン活性の変化(%=8)

日 門 充 会 誌 2006; 12: 285-290 287

1 型肝腎症候 群

2 型肝 腎症候群

与 中 に は28.6%のCre低 下(投 与 前2.24mg/dl,投 与 終

了 時1.6mg/d1)を 認 め た が 投 与 終 了 後 増 悪 を認 め,ま

た,症 例2は 投 与 中 も肝 腎 症 候 群 の 進 行 を 阻 止 で きず,

両 者 と も診 断 後30日 以 内 に死 亡 した.こ れ ら の4例 で

は 投 与 終 了 後 さ ら に 重 度 の肝 腎 不 全 状 態 に 陥 っ た た め,

terlipressinの 再 投 与 は行 わ な か っ た.1型 肝 腎 症 候 群5

例 の 平 均 生 存 期 間 は53.4±65.5日 で あ っ た.

2型 肝 腎 症 候 群3例 の う ち,症 例8はterlipressinに よ

り肝 腎 症 候 群 か ら離 脱 し た が 大 量 腹 水 が 存 続 す る た め,

terlipressin投 与 終 了13日 後 にTIPSを 施 行 し軽i央 退 院

した.そ の 後 腹 水 コ ン トロ ー ル は 概 ね 良 好 で あ っ た が,

TIPS後363日 後 に肝 不 全,1型 肝 腎 症 候 群 とな り死 亡 した.

無 効 で あ っ た 症 例6は,腹 水 は存 続 す る もの の 比 較 的軽

度 で あ っ た た め 一 旦 退 院 とな っ た.そ の 後 も腎 機 能 は緩

徐 に推 移 し て い た が,診 断 後548日 目 に1型 肝 腎 症 候 群

に よ り死 亡 した.こ の2症 例 で は,terlipressinの 再 投 与

は同 意 が 得 られ ず 行 え な か っ た.症 例7はterlipressinの

投 与 終 了 時 は 無 効 例(投 与 前Cre2.05mg/dL投 与 終 了

時Cre1.72mg/dl,-1a1%)で あ り,終 了10日 後 に 難

治性腹水に対 しTIPSが 行われた.そ の後Creは1.7mg/

dlま で低下 し軽快退院 した。経過観察中短絡路狭窄にバ

ルン拡張術 を必要 とし,ま た,Creは2.Omg/dlか ら2.5

mg/dlを 推移 しているが現在492日 間生存 している.2

型肝腎症候群3例 の平均生存期間は472.0±87.7日 であっ

た.

なお,肝 腎症候群8例 のうち多発肝細胞癌 を合併 した

2例(症 例1,4)を 除く6例 は肝移植を考慮 したが,ド ナー一

がいないため肝移植は行えなかった.

5. 副作用

血管収縮 による重篤な虚血性の副作用は認めなかった.

下痢 を5例 に認めたが,い ずれも投与継続が可能であっ

た.ま た,腹 痛 を3例 に認め,こ の うち症例4で は投与

量 の減量 を,症 例6で は投与の中止を余儀 な くされた.

なお,下 痢,腹 痛合併例において,こ れらが肝腎症候群

の病態を悪化させることはなかった.

IV. 考 察

Terlipressinはvasopressinア ナ ログであ り,V1レ セ

プターのアゴニス トである.V1レ セプターは特 に内臓

領域の動脈に多 く存在 し,腎 血管 には少ないとされてい

る10).肝 腎症候群においては,内 臓領域の細動脈拡張 と

心拍出量の減少による有効循環血液量の減少か ら内因性

血管収縮 因子が著増 し,機 能的な腎不全 をきたす とされ

ている11).Terlipressinに よる腎機能改善の機序 としては,

V1レ セプターを介 した内臓領域の細動脈収縮による有効

循環血液量の増加,こ れに起因する血管収縮因子の減少

と腎血流量の増加によりもた らされると考えられる12).

従来肝腎症候群の治療 としてはアルブミンを用いて腎機

能の改善を図る治療が行われたが,そ の有効性は限定的

であった413).近 年,血 管収縮剤であるterlipressinと

アルブミンを併用 したところ,肝 腎症候群症例 の約60

～75%に 腎 機 能 改 善 と い う 良 好 な 治 療 成 績 が 得 られ る

こ とが 報 告 さ れ て き た 杢8).ま た,最 近 の 報 告 に よ れ ば

terlipressinと ア ル ブ ミ ンの 併 用 投 与 は,terlipressin単 独

投 与 に 比 べ て 腎 機 能 改 善 効 果 が 高 く,両 者 の 併 用 は 生 存

率 向 上 に寄 与 す る可 能性 が あ る こ と も示 され て い る7).

しか し,肝 腎 症 候 群 に 対 す るterlipressinと アル ブ ミ ン

の 投 与 方 法 は い ま だ 定 ま っ て い な い.推 奨 され る投 与 方

法 と して は,一 回0.5～1mgを4～6時 間 毎 に投 与 し(2

～6mg/日),効 果 不 十 分 な 場 合 は一 回 の 投 与 量 を2mg

まで 増 量 す る.同 時 に,ア ル ブ ミ ン を初 日19/体 重kg,

そ の 後20～40g/日 投 与 す る.投 与 期 間 は最 大15日 間,

表3　 TerliDressinと ア ル ブ ミ ン投 与 量.投 与 日数 治療 効 果,転 帰,生 存 期 間,死 因

288 日 門 充 会 誌2006;12:285-290

あ る い は,Creが1.5mg/dl未 満 に 改 善 す る ま で と さ れ

て い る3).今 回terlipressinを 投 与 す る に あ た っ て は,本

邦 に お け る 臨 床 経 験 が 全 く無 い こ とか ら,安 全 性 を重 視

して 少 量 短 期 投 与 か ら開 始 した.当 初,terlipressin1～

2mg/日 を1～3日 問 投 与 した.そ の結 果,重 篤 な 副 作

用 が 認 め られ な か った こ とか ら投 与 期 間 の 延 長 を試 み た.

そ の 後,terlipressin投 与 量 を3mg/日 ま で増 量 し,投 与

期 間 も最 大14日 間,あ る い は,Creが1.5mg/dl未 満 に

改 善 す る ま で に 変 更 し た.ま た,今 回 併 用 した ア ル ブ ミ

ンの投 与 量 も海 外 で の 推 奨 投 与 方 法3)と 比 べ て 少 量 で あ

るが,そ の 理 由 は保 険 的制 限 の た め で あ る.

こ の よ うに,今 回の 検 討 で は 症 例 毎 にterlipressinや ア

ル ブ ミ ン の 投 与 量,投 与 日 数 が 異 な っ て い る こ と か ら,

肝 腎 症 候 群 に お け るterlipressinの 臨床 的 有 用 性 を今 回 の

成 績 の み か ら断 定 す る の は難 しい.今 後 一 定 の 投 与 法 下

で の 検 討 が 必 要 と考 え られ る.

今 回 の検 討 に お い て,1型 肝 腎 症 候 群5例 の 平 均Child-

Pughscoreは12.8点 で示 され る よ うに,極 め て 重 度 な肝

硬 変 で あ っ た.こ う した 重 度 肝 硬 変 に加 えて,Creは2.81

mg/dl,Ccrは10.3m1/minと 腎 不 全 を併 発 して お り,そ

の 平 均 余 命 は 文 献 に 述 べ られ て い る よ う に2週 間程 度 と

考 え られ る.

こ う した対 象 群 にお い て,Creが 症 例3で は2.68mg/d1

か ら1.67mg/d1(-37.7%)へ,症 例4で は2.21mg/dl

か ら0.93mg/dl(-57.9%)へ,症 例5で は3.84mg/d1

か ら2.27mg/dl(-40.9%)へ と,terlipressin投 与 終 了

時 に有 効 例 を5例 中3例(60%)に 認 め た意 義 は大 きい.

2例 の 無 効 例 にお い て も,terlipressinと ア ル ブ ミ ン の投

与 量,投 与 日数 が 少 量 か つ 短 期 間 で あ っ た こ とか ら,十

分 な投 与 量 か つ よ り長 期 の 投 与 に よ り改 善 が 得 られ た 可

能 性 は あ る.

症 例4は 肝 腎 症 候 群 か ら の 離 脱 が 得 ら れ た 著 効 例 で

あ っ た.本 例 で 離 脱 が 得 ら れ た 理 由 と して は,肝 腎 症 候

群 の早 期 診 断 が で き治 療 開 始 が 早 か っ た た め,投 与 開始

時 の 腎 機 能 障害 が軽 度(Cre2.21mg/d1)で あ っ た こ とが

推 測 され る.一 方,症 例5の よ う に十 分 か つ 長 期 の 投 与

を行 っ て も肝 腎 症 候 群 か らの 離 脱 が 得 ら れ な か っ た 症 例

を経 験 した.こ の 理 由 と して は,事 前 のCreが3.84mg/

dlと や や 高値 で あ っ た こ と,TBil24.9mg/dlと 重 度 の肝

不 全 状 態 が 存 在 した こ とが 考 え ら れ る.な お,既 報 に よ

れ ば 腎 機 能 改 善 に寄 与 す る 因 子 と してChild-Pughscore

13点 以 下5)が 挙 げ られ て お り,併 存 す る肝 硬 変 重 症 度 も

重 要 な 因 子 と考 え られ る.

今 回1型 肝 腎 症 候 群5例 の 平 均 生 存 期 間 は53.4日 で

あ っ た.診 断 後10日 以 内 の 早 期 死 亡 例 は な く,既 報 の

平 均 余 命 か らみ る と まず ま ず の成 績 と考 え られ る.現 在

ま でterlipressinを 使 用 したrandomizedcontrolledtrialは

Solankiら4)の 一 件 が 報 告 され て い る に す ぎ ない.こ れ に

よ る と,terlipressinと ア ル ブ ミ ンの 併 用 投 与 は,プ ラ セ

ボ と ア ル ブ ミ ン の併 用 投 与 に比 べ,腎 機 能 改 善 効 果 が 有

意 に 高 く,良 好 な予 後 で あ っ た と され て い る.

1型 肝 腎 症 候 群 は 腎 不 全 の み な らず 重 度 な肝 硬 変 を併

発 して い る こ とか ら,そ の長 期 予 後 は 腎機 能 の み な らず,

肝 不 全,感 染 症 な ど多 数 の 因 子 に よ っ て 決 定 さ れ る.こ

め た め,1型 肝 腎 症 候 群 の 予 後 改 善 に は肝 不 全 治 療 の改 良,

抗 生 剤 投 与 に よ る肝 腎 症 候 群 再 発 防 止,併 発 す る肝 細 胞

癌 治 療 可 能 で あ れ ば安 定 化 後 に肝 移 植 へ の 移 行 な ど集

学 的 治 療 が 必 要 で あ る.

一 方,2型 肝 腎 症 候 群3例 の 平 均Child-Pughscoreは

10.3点 と1型 肝 腎 症 候 群 に 比 べ 低 く,そ の 主 訴 は 難 治 性

腹 水 で あ っ た.今 回 の 検 討 で は,terlipressin投 与 量 は1

～2mg/日,投 与 期 間 も1～2日 間 と低 用 量 か つ 短 期 間

で あ った が,Creは 症 例6で は1.9mg/d1か ら1.68mg/dl

(-11.1%)へ,症 例7で は2.05mg/dlか ら1.72mg/d1

(-16.1%)へ,症 例8で は1.5mg/dlか ら1.3mg/dl

(-13.8%)へ 低 下 を認 め,1例 に 離 脱 例 を得 た.し か し,

3例 全 例 に お い て投 与 終 了 後 か ら腎 機 能 の 悪 化 す る 傾 向

を認 め た.Alessandriaら14)も,2型 肝 腎症 候 群 に対 す る

terlipressin投 与 は 有 効 で あ る もの の,そ の 効 果 は 一 時 的

で あ っ た こ と を報 告 して い る.

1型 肝腎症候群では,特 発性細菌性腹膜炎 などの先行

する誘引が存在することが多 く,こ うした誘因により内

臓領域 の細動脈拡張 と心拍出量の減少による有効循環血

液量の減少から神経体液因子(レ ニン・アンギオテンシン・

アル ドステロン系,交 感神経系)の 活性化がさらに充進 し,

全身循環不全を呈する.神 経体液因子の活性化 を抑制す

る本剤 は,先 行病変によって生 じた全身循環不全 を改善

することから,腎 不全の改善,安 定化 をもた らすことが

期待で きる.

一方,2型 肝腎症候群 では,持 続的な神経体液因子の

活性化は純粋 に門脈圧土充進症 に起因するため,本 剤 の効

果は投与期 間中だけに留まることが考えられる.2型 肝

腎症候群 は緩徐 な進行を示 しその主症状は難治性腹水で

あることから,2型 肝腎症候群に対す る本剤による治療

意義は少なく,肝 移植やTIPSな ど門脈圧充進症に対する

根本的治療が必要 と考 える.

今回の8例 においては重篤 な有害事象は認めなかった.

5例 に下痢,3例 に腹痛を認め,こ の うち1例 で投与量

の減量 を,1例 で投与 の中止 を余儀な くされた.こ れは

平滑筋収縮 による腸管運動の充進による.同 様 に血管収

縮による心筋虚血等の重篤な虚血の事例 は今回見 られな

かった.こ のため,terlipressinは 日本人の肝腎症候群症

例において も安全 に投与できるもの と思われたが,下 痢

と腹痛への配慮は必要 と思われた.

日 門 充 会 誌 2006; 12: 285-290 289

肝 腎 症 候 群 にterlipressinを 投 与 した 報 告 に よ れ ば,

投 薬 の 減 量 中 止 を 必 要 と し た 副 作 用 の 出 現 は10数%と

さ れ て い る15).重 篤 な も の と して は,心 筋 梗 塞,心 筋

虚 血,末 梢 性 虚 血,虚 血 性 腸 炎 な どが あ る.し か し,

terlipressinで の こ う した 副 作 用 の 出 現 率 はvasopressin,

ornipressinに 比 べ 低 率 で あ る15).Terlipressinは 主 と し

て 欧 州 に お い て 食 道 静 脈 瘤 破 裂 に 対 し多 数 の症 例 に投 与

さ れ て お り,そ の安 全 性 は高 い と考 え られ る.

虚 血 性 心 疾 患,心 筋 症,重 篤 な 不 整 脈,脳 血 管 障 害,

慢 性 動 脈 閉 塞 症,70歳 以 上 の 高 齢,慢 性 閉塞 性 肺 疾 患,

コ ン トロ ー ル不 良 な高 血 圧 症 な どの 投 与 除外 基 準15)を 遵

守 す る こ とに よ り,そ の 安 全 性 は さ らに高 ま る と思 われ る.

IV. 結 語

肝腎症候群に対するterlipressinと アルブミンの投与に

より有効循環血液量は増加 し,糸 球体濾過値の上昇,尿

量の増加,Creの 低下が得 られた.Terlipressin投 与によ

る重篤 な副作用は認めず,本 剤 は肝腎症候群治療薬 とし

て安全 に使用できるもの と思われた.今 回は少数例での

異なった投与法 における成績であっため,今 後 さらに症

例を増やし一定の投与法下での検討が必要である.

文 献

1) Gines A, Escorsell A, Gines P, et al: Incidence, predictive factors, and prognosis of the hepatorenal syndrome in cirrhosis with ascites. Gastroenterology 1993; 105: 229-236

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An experience of terlipressin therapy for patients with hepatorenal syndrome

Yoshiyuki Naraharal, Hidenori Kanazawa', Takeshi Fukudal, Hirotomo Harimotol, Yoko Matsushita', Hideko Kidokorol,

Tamaki Katakural, Masanori Atsukawal, Yasuhiko Takil, Yuu Kimura', Katsuhisa Nakatsukal, Choitsu Sakamotol 1Department of Internal Medicine, Division of Gastroenterology, Nippon Medical School

Effect of terlipressin on hepatorenal syndrome was investigated in 8 patients with liver cirrhosis. Terlipressin (1-3 mg/day) and albumin (12.5-37.5 g/day) were administered for a mean period of 4 days (1-14 days). Urine volume, urine sodium excretion, and creatinine clearance increased significantly [from 834 541 to 1182 664 ml (p = 0.04), from 24.7 17.4 mEq/day to 51.7 38.7 mEq/day (p = 0.01), and from 14.5 7.6 ml/min to 28 16.2 ml/min (p = 0.03), respectively], while serum creatinine level and

plasma renin activity fell significantly [from 2.43 0.75 mg/dl to 1.81 0.72 mg/dl (p = 0.03) and 8.6 7.9 ng/ml/hr to 5.1 6.6 ng/ml/hr (p = 0.03), respectively] after the treatment. Diarrhea and abdominal cramp events were seen in 5 and 3 patients, respectively, during the treatment, and they required reduction of the dose of terlipressin in 1 patient and discontinuation of the treatment in 1 patient. These results suggest that terlipressin, together with albumin, safely and effectively improves hepatorenal syndrome by increasing effective arterial blood volume and glomerular filtration rate.

290 日 門 尤 会 誌2006;12:285-290