thabut vhc2016duhv

Traitement du VHC Traitement du VHC en 2016en 2016

DU Hépatites Virales 2016Pr Dominique THABUT

Service d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Pitié-SalpêtrièreParis, France

• Homme, 51 ans, adressé pour 2e avis sur PBH pour hépatite chronique C

• ATCD: – Maladie de Willebrandt– Fracture genou à l’âge de 20 ans (football)– Sérologie VHC positive connue depuis 1995 avec transaminases normales

– Sd dépressif • MDV: divorcé, vit en concubinage, 4 enfants, ingénieur

L’ histoire récente de Monsieur D… Jérôme …


• HDM:– Adressé à un hépato-gastroentérologue en mai 2014 pour « faire le point »• ALT=45, AST=50, Bili T/C=28/7, PAL=98, GGT=45, Leuco=3600, Hb=12.2, plq=151000, TP=69%, TCA=41/33, PCRVHC=6.8 logUI/ml, Génotype 1a, Sérologies B et VIH négatives

• FibroTest=0.75, interprétable, Fibroscan=15.7 kPa, interprétable, Echo-Doppler=dysmorphie hépatique, splénomégalie=14cm

– Proposition de prise en charge:• PBH• Bithérapie par Peginterferon/RBV

– Demande de 2ème avis

• Traitements disponibles en 2015 en France

• Organisation du traitement

• Les problèmes non résolus

Agenda

Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHCMardi 4 juin - Paris

Survie

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0 10 20 30 70

Mois depuis randomisation

Survie globale

VHB

VHC

2 ans 5 ans

99,6 %97,2 %

86,4 %96,8 %

p = 0,0002

6040 50

Trinchet JC, Paris, EASL 2013

Virémie et risque de complications

La cohorte CIRVIR

N=1308

N=315

Diminution complications extra-hépatiques

Diminution transmission

Le futur …

2001 2011 2014 et après…

PegIFN/RBVProtease inhibitor

Nucleos(t)ide polymerase inhibitorNonnucleoside polymerase inhibitorNS5A inhibitorHost targeting agent

Asselah T et al. Liver International 2009Asselah T et al. Liver International 2009

Inhibiteurs de protéase

NS3A4Inhibiteurs d’hélicase

NS3Cyclophiline

B

Inhibiteurs de

relargage

Inhibiteurs d’entrée

Inhibiteurs de

polymérase NS5B

Inhibiteurs de NS5A

Inhibiteurs d’assemblage

Les cibles potentielles des agents antiviraux

PreclinicalPhase I

Phase II

Phase III

Filed

BoceprevirBoceprevir(MSD)(MSD)

TelaprevirTelaprevir(Vertex/JJ)(Vertex/JJ)

SimeprévirSimeprévir(Tibotec/JJ)(Tibotec/JJ)

MK7009MK7009(MSD)(MSD)

Danoprevir Danoprevir (Roche/Intermune)(Roche/Intermune)

FaldaprevirFaldaprevir(BI)(BI)

AsunaprevirAsunaprevir(BMS)(BMS)

GS9256GS9256(Gilead)(Gilead)

MK5172MK5172(MSD)(MSD)

ABT450ABT450(ABT)(ABT)

ACH2684ACH2684(Achillion)(Achillion)

Daclatasvir(BMS)AZD-7295

(AZN)

BMS 824393

PPI-1301

EDP-239(Enanta)

GSK

Vertex

Idenix

MSD

Taribavirin(Valeant)

IFN λ(Zymogen/Novartis)

Debio025/ NIM811

(Novartis)

Nitazoxamide

Silibinine

Vitamine D

BMS

BI

ROCHE

Gilead Méricitabine(Roche /pharmasset)SofosbuvirGilead

BIJapon Tonbacco

R0622 (Roche)Medivir (Tibotec)

GLS9393 (GSK)

BiocrystINX 189 (Inhibitrex)

BMS791325 (BMS)Filibuvir

(PFE)

GS9190

(Gilead)

ANA598 (Anadys)

BI201127 (BI) Vx222

(Vertex)

ABT333ABT072 (ABT) IDX 375

(Idenix)

IDX 184 (Idenix)

SCY-835

PPI-461

VBY-376VBY-376VX-985VX-985(Vertex)(Vertex)VX-813VX-813

(Vertex)(Vertex)

GS9451GS9451(Gilead)(Gilead)

RG7348(Roche)

TMC 647055 (Tibotec)

A837093(Abbott)

VX-916VX-759

CelgosivirBavituximab

AVL-181AVL-181(Avila)(Avila)

AVL-192AVL-192(Avila)(Avila)

PSI-661 (Pharmasset)

ACH-2928

(Acillion)

Ledipasvir

VertexAbbott

DAA combinations (17) Nucleoside

NS5B Polymerase Inhibitors (11)

Nucleotide NS5B Polymerase

Inhibitors (1)

Non Nuc NS5BPolymerase inhibitors

(12)

NS3/4A Protease inhibitors (19)

NS5A inhibitors (13)

Others (6)

Cyclophilin. I (2)

ABT267

GENOTYPE 1

Miravisen

Pluri génotypique

s

Pan génotypiqu

es

Pluri génotypique

s

Pluri génotypiques

Sauf G3

Pluri génotypiques Sauf G5-6

Bourlière M et al. Ther Adv Infect 2013 DOI:10,1177/20499361135026

Les Molécules

Adapté de Famik H, et al. Antivir Ther 2012;17:771-783Bourlière MBourlière M et al. Ther Adv Infect 2013 DOI:10,1177/20499361135026 et al. Ther Adv Infect 2013 DOI:10,1177/20499361135026

Shah N et al. Expert Opin. Investing drugs 2013;22(9):1107-1121

AVD

Inhibiteurs protéase1ère génération

NouveauxInhibiteurs protéase

Inhibiteurs NS5A

Inhibiteurs polymérase non-nuc

Inhibiteurs polymérase nucléosidique

Inhibiteurs polymérase nucléotidique

Profil favorable Profil intermédiaire Profil moins favorable

Problème des interactions médicamenteuses à prendre en compte

Comparaison des profils des antiviraux directs

(AVD)Pangénotypique Efficacité Résistance Tolérance

Probabilité de guérison de l’hépatite

C

0%

20%

40%

60%

80%

100%

IFN 6 mois IFN 12mois

IFN + RBV IFN PEG IFN PEG +RBV

Génotype1-4

Génotype2-3

1988 1998 2001

2016-20

VHC : à quoi ressemble le traitement idéal ?

Traitement Simple

Durée courte, sans régles d’arrêt

Efficacité Pan -génotypique

Traitement utilisé quelque soit le

génotype

Efficacité

Efficacité importante chez les patients

difficilesà traiter

(Cirrhotiques,Non répondeurs)

Bien toléré

Effets indésirables peu fréquents et

gérables

Tout Oral

PegIFN/RBV remplacé par un nouveau

pillier du traitement en évitant le risque

de résistance

Facile à prendre

Peu de comprimés,

1 prise par jour

Le traitement du VHC en 2015

2011 2012 2013 2014 2015

AMM SMVMai 2014

AMM SOFOJan 2014

ATU de cohorteNov 2013: G4

ATU de cohorteOct 2013

ATU de cohorte SOF/LED,

Nov 2014: G1, G4, G3

AMM DCV Sept 2014

AMM et ATU AAD en France

ATU de cohorte SOF/DCV

mars 2014: G1, G4, G3

SOFOSBUVIR

SIMEPREVIR

LEDIPASVIR

DACLATASVIR

PARITAPREVIR/r; OMBITASVIR; DASABUVIR

AMM Jan 2015

AMM Harvoni Nov 2014

ATU de cohorte Abbvie

MoleculesDec 2014: G1,

G4

Ext. ATU1 Avril 14:

SMV+SOF G1/G4

GRAZOPREVIR, ELBASVIR

AMM 2016

Médicaments disponibles en France2016

Sofosbuvir – IndicationsJO du 4 novembre 2014

• en association avec d’autres médicaments, de l’hépatite C chronique chez l’adulte présentant :– Une fibrose hépatique F3 ou F4 – Une fibrose hépatique F2 sévère– Quel que soit le stade de fibrose hépatique

• chez l’adulte infecté concomitamment par le VIH• cryoglobulinémie mixte (II et III) systémique et symptomatique• lymphome B associé au VHC

• l’initiation du traitement est subordonnée à la tenue, dans les pôles de référence hépatites, d’une réunion de concertation pluridisciplinaire.

En France Qui peut-on traiter aujourd’hui avec ces

nouvelles molécules ?

Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC) et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées ou qui sont sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou rénale ou qui ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’infection par le virus de l’hépatite C. génotype 1,2,3,4.

DCV

génotype 1 ou 4, en association avec d’autres médicaments, chez les patients adultes ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extrahépatiques du VHC) et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées.

SIM

In association with SofosbuvirAdults with advanced disease (F3/F4 ou extrahepatic manifestations) WITHOUT any alternative ORWaiting list of LTOr - Liver transplanted with severe HCV recurrence or renal transplanted

LED

Adults with advanced disease (F3/F4 ou extrahepatic manifestations)

G1G4 with RBV3D


nouvelles molécules ?


nouvelles molécules ? Les recommandatiopns AFEF

Objectif: ERADIQUER la maladie virale C en France

F2 « sévères »-F3-F4 MEH VIH Greffés/attente greffe

• Fibroscan > 9,5 5,6-9,4

< 5,6

• Fibrotest > 0,59 0,27-0,58

< 0,27

• Fibromètre > 0,63 0,33-0,62

< 0,33

Avis d’experts de l’AFEF -

Septembre 2014: Fibrose

Maladie hépatique Sévère Difficile à évaluer Peu sévère

Traitement rapide 2° test Surveillance

Avis d’experts de l’AFEF –

Juin 2015

http://www.afef.asso.fr/communication/afef/news.phtml?id=rc%2forg%2fafef%2fnws%2fNews%2f2015%2f20150128-073633-494

« AFEF » et « VHC »

Plus d’interféron (sauf éventuellement G3) Traitements de 3 mois Beaucoup moins de Ribavirine


Juin 2015G1 avec cirrhose

Plus de PEGinterferon 12 sem avec RBV ou 24 sem sans RBV en général

*

* Sans RBV 12 sem pour G1b-Turquoise III

Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats des essais

RVS12 selon sous-type et Q80K

RVS12 selon le score

de fibrose

RVS12 selon le statut chez F4

100

RVS12 * (%)

95 96 98 95 96 94

G1asansQ80K

G1aavecQ80K

Répondeursnuls

40

60

80

100

18/18 38/40 25/26 44/45 37/39 21/22 16/17

G1b F3 F4 Naïfs

0

20

COSMOS (cohorte 2)

12 sem 12 sem+ RBV

24 sem+ RBV

24 sem

SOFO/DACLA

Lawitz et al., Lancet 2014Sulkowski et al., NEJM 2014

100 100 10095

14/14 15/15 41/41 39/41

Lawitzi et al., NEJM 2013

NEUTRINO (PRSof 12 sem)

Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1

cirrhotiques

• 513 patients G1 avec cirrhose compensée (31 % naïfs , 69 % en échec de traitement dont 68 % en échec de trithérapie PR + IP), 60 % G1a

Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé

Caractéristiques de la population

9

96 % RVS 20 patients en échec : 18 rechutes, 1 décès, 1

perdu de vueBourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé

S 0 S 12 S 36S 24

RVS12LDV/SOF

RVS12LDV/SOF + RBV

RVS12LDV/SOF + RBV

RVS12LDV/SOF

118

204

133

58

Réponse Virologique Soutenue

n

493/513

96 98

0

20

40

60

80

100

493/513

Tous

RVS1

2 (%)

305/322 188/191

95

12 sem. 24 sem.

10


cirrhotiques

Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé


Total Naïfs detraitement

En échec de

traitement

RVS12 globale

Durée12 sem.

24 sem.

RégimeLDV/SOF

LDV/SOF + RBV

Durée± RBV

LDV/SOF 12 sem

LDV/SOF + RBV 12 sem

LDV/SOF 24 sem

LDV/SOF + RBV 24 sem

RVS12, %

96 % 98 % 95 %

95 % 97 % 94 %

98 % 99 % 98 %

95 % 96 % 95 %

97 % 99 % 96 %

92 % 96 % 90 %

96 % 98 % 96 %

98 % 97 % 98 %

100 % 100 % 100 %


11


cirrhotiques

Turquoise 2 : paritaprevir/r/Ombitasvir +

Dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques

J0

n = 172

n = 208

S12

RVS12

RVS12

ABT-450/r + dasabuvir + ombitasvir + RBV

ABT-450/r + dasabuvir + ombitasvir + RBV

S24 S36 S48

Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé

Schéma de l’étude

RVS 12 selon les sous-types viraux et la charge virale

0

20

40

60

80

100

G1a G1b < 800 000 UI/ml > 800 000 UI/ml

160 174

149153

115121

124140

RVS12 (%)

5151

6768

1719

3134

12 semaines 24 semaines

88,6 95,0 100 91,2 89,5 92,0 97,498,5

Sous-type viral Charge virale initiale

Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé

Turquoise 2 : paritaprevir/r/Ombitasvir +

Dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques

➜ Les résultats de Turquoise III suggèrent que la RBV n’est pas nécessairechez les patients infectés par un VHC G1b avec une cirrhose compensée

TURQUOISE III : 3D (paritaprévir/r + ombitasvir + dasabuvir) sans RBV chez les patients cirrhotiques

infectés par un GT 1b

AASLD 2015 - D’après Poordad F et al., abstr. P1051 ; Jacobson IM et al., abstr. P1106, actualisés

29

Réponse virologique

6060

6060

6060

6060

• Étude de phase III chez 60 malades cirrhotiques de G1b

RVR : réponse virologique rapide.

• Protocole de traitement selon les recommandations actuelles

30

Résultats des 2 larges cohortes américaines de vraie vie

➜ Recueil des données démographiques, cliniques, virologiques et de tolérance

AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ;

Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés

Cohorte(Nb patients traités)

SOF/Peg/RBV SOF/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV

Target (2 063) 384 667 784 228Trio (995) 384 227 320

Cohorte Trio1211 patients inclusdans 231 centres

américains

Cohorte Target2 330 patients inclus

dans 53 centres américains,canadiens et allemands

Schémas thérapeutiques

Le traitement des patients Génotype 1 en 2014:

les résultats de la vraie vie

Target (n = 2 063)

Trio(n = 995)

Âge moyen, ans (extrêmes) 57,6 (20-83) 57 (17-86)Hommes, n (%) 1 300 (63,7) 565 (59)En échec de traitement, n (%)

1 077 (52,2) 407 (43)

– Échec IP (TVR/BOC) , n (%)

193 (17,9) 82 (20)

Cirrhose, n (%) 999 (48,4) 291 (30)– ATCD décompensation, n (%)

375 (43,1) -

Transplantation, n (%) 227 (11) -CHC, n (%) 211 (10,2) -VIH, n (%) 47 (2,3) -Génotypes 1a-1b - 1, n (%)

- 462 (48) – 179 (19) – 62 (6)

Génotype 2, n (%) - 212 (22)Génotype 3, n (%) - 7 (1)

31

Caractéristiques des patients inclus


les résultats de la vraie vie

AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ;

Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés

32

Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts)

➜ A confirmer avec les résultats de RVS12 et sur l’effectif total de la cohorte

RVS4 en fonction de la présence ou non d’une cirrhose avec ou sans RBV


les résultats de la vraie vie SOF/SIM

AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 actualisé

269303

113123

156180

6181

154180

8893

4454

1720

2734

33Le traitement des patients Génotype 1 en 2014:


AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 actualisé

Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts)

Facteurs d’échec : albumine basse, génotype 1a versus 1b, antécédentsde décompensation, échec à un traitement par IP

34

117 74 34 69 48 135 39 70 65

NRPR : non répondeurs aux inhibiteurs de protéase ; NRIP : non répondeurs à Peg + RBV.

80 31 70

Patients naïfs Patients en échec de traitement



Cohorte Trio – Patients de génotype 1Réponse virologique (per protocole) à S12 post-traitement avec SOF/SMV ± RBV

Facteurs d’échec : cirrhose, génotype 1a versus 1b, antécédents d’échec à un traitement par IP

AASLD 2014 - D’après Dieterich D et al., abstr. 46, actualisé

Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients

cirrhotiques G1 en échec de trithérapie avec IP • Etude de phase 2, multicentrique randomisée contrôlée en

double aveugle• 155 patients cirrhotiques G1 en échec de PR et d’une trithérapie avec IP de première génération

Sofosbuvir/ledipasvir + RBV pendant 12 semaines est la combinaison optimale chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie par IP de première génération

Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé

12 sem.

36 sem.24 sem. J0

LDV/SOF + placeboRVS 12

LDV/SOF + RBVPlaceboRVS12 96 %

97 %

(n = 77)

(n = 78)

14

75/7774/77

LDV/SOF 24 sem.

LDV/SOF + RBV12 sem.

3 rechutes 2 rechutes

Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé

Réponse virologique soutenue

17Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients

cirrhotiques G1 en échec de trithérapie avec IP

Sofosbuvir + daclatasvir chez les patients en échec

de trithérapie

• Etude randomisée de phase IIa• 41 malades de génotype 1 en échec de la trithérapie (TVR ou BOC)• Pas de cirrhose

Sulkowski M, USA, NEJM 14

Schéma de l'étude

DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV

DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j Suivi

Suivi

n = 21

n = 20

S24RVS4

RVS12

14


• Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24)

91 %100 % 100 % 100 % 100 %

80 %

95 % 100 % 100 % 95 %**

0

20

40

60

80

100

S2 S4 S24 RVS4 RVS12

DCV + SOFDCV + SOF + RBVManquant

21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n =

Malade

s avec

ARN V

HC < L

DQ* (%

)

Sulkowski M, USA, NEJM 14

Sofosbuvir + daclatasvir chez les patients en échec

de trithérapie

51 patients G1 non répondeurs• PEG-IFN/RBV + SOF : 25• SOF + RBV : 21• SOF placebo + PEG-IFN/RBV : 5

Schéma du retraitement RVS12 et RVS24 (%)

RVS12

98 %

0

20

40

60

80

100

5051

RVS24

98 %

5051

S12

Echec SOF(n = 51)

LDV/SOF + RBV

RVS12

S0 S36S24

Retraitement par LDV/SOF des patients ayant eu

une non-réponse à un traitement contenant du SOF

Wyles DL, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 235 actualisé

20

Avis d’experts de l’AFEF – Juin 2015

G1 avec cirrhose décompensée

Warning FDA AbbVie Child B (mins en Europe) IP et infections Sofo et troubles de conduction

• 50 patients avec cirrhose décompensée traités par SOFO+RBV: résultats à 24 semaines

• Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques

Amélioration de la fonction hépatique

Ascite Encéphalopathie hépatique

SOF + RBV(n = 25)

Observation(n = 25)

SOF + RBV(n = 25)

Observation(n = 25)

Initial 6 9 5 2

semaine 12 5 8 3 3

semaine 24 0 7 0 4

Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 actualisé

SOF + RBV chez des patients

ayant une cirrhose décompensée

LDV/SOF + RBV chez des patients


• 108 patients randomisés 1:1• Patients naïfs ou prétraités infectés par les G1 ou G4 ayant une cirrhose

décompensée (Child-Pugh B [score 7-9] ou C [score 10–12]*)• Autres critères :

– Absence de CHC– Bilirubine totale ≤ 10 mg/dl, hémoglobine ≥ 10 g/dl– CLcr ≥ 40 ml/min, plaquettes > 30 000/μl

• Stratifié selon le Child-Pugh B ou C

LDV/SOF + RBV

LDV/SOF + RBV

S0 S12 S24

RVS12

RVS12

S36

*Patients avec scores 13-15 exclus.

(n = 53)(n = 55)

Schéma de l’étude G1 et G4, Child-Pugh classe B et C

Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé

22



23LDV/SOF + RBV chez des patients


Child Pugh B Child Pugh C

RVS 12 (%)

Tous

45/52 42/47

LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem.

3 rechutes 1 DC

1 rechute 2 DC

1 rechute1 DC1 Perdu Vue

1 rechute1 DC

RVS12


6 sujets transplantés exclus de l’analyse3 sujets n’ont pas atteints RVS12

25

26/30 19/22 18/2024/27

LDV/SOF + RBV chez des patients


Variation du score de Child-Pugh à 4 semaines post-traitement

12

11

10

9

8

7

6

5

Amélioration (n = 33)Aggravatio

n (n = 4)

(n = 2)(n = 3)(n = 5)

Stabilité(n = 10)

Child- Pugh Score

Chaque flèche représente un patient




-6

-4

-2

0

2

4

-6

-4

-2

0

2

4

n = 5 n = 5 n = 2 n = 3

(-8)

(+10)

Child-Pugh B Child-Pugh C

12 sem. (n = 30)* 24 sem. (n = 29)*

12 sem. (n = 23)*

24 sem. (n = 26)*

*Données manquantes suivi-4 : n = 2 CP B 12 sem. ; n = 4 CP B 24 sem. ; n = 2 CP C 12 sem. ; n = 7 CP C 24 sem.

Variation du score MELD à la semaine 4 post-traitement




SOF/LDV + RBV x 12 ou 24 semaines, 667 patients; RVS12 : 92 %, rechute : 4 %

AASLD 2015, Gane EJ et al., Abs. 1049

Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant

et après TH : études SOLAR-1 et 2

Parmi les Child-Pugh B (n = 187) : 40 % des patients → Child-Pugh A Parmi les Child-Pugh C (n = 77) : 64 % des patients → Child-Pugh

B

Variations du MELD de l’inclusion à la fin du traitement (S24) chez les cirrhotiques Child-Pugh B/C qui ont eu une RVS12

A l’inclusionMELD < 15(n = 199)

Patients (%)

0

10

20

-16

0

-11 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 7 8 9 12 13

Aggravation : 26 %

0 0

Amélioration : 56 %

<1

2 3 3

8 8

15

17

18

13

7

2 1 <1

1<1

<1

<1

48

77 patients, cirrhose décompensée en attente TH (hors CHC)MELD moyen 12 ± 5 ; Child A (19 %), B (38 %) et C (40 %)

SOF/LDV +/- RBV ou SOF/DCV +/- RBV ou SOF/SMV +/- RBV RVS12 = 88 % ; réponse clinique et biologique : 31/72 patients (42 %)

AASLD 2015, Coilly A et al., Abs. 95

TH TH

Patients

InclusionS12 post TT

Devenir des 8 patients avec un score de MELD ≥ 20 avant traitement

16 % des patients sortis de liste d’attente pour amélioration

49Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant

TH : quelle amélioration ?

Disparition de l’ascite chez 32/44 (73%)


Juin 2015G1 sans cirrhose

Plus de PEGinterferon 12 sem SANS RBV sauf 3D et G1a

• ABT-493 : inhibiteur de protéase NS3/NS4A, pangénotypique• ABT-530 : inhibiteur de NS5A pangénotypique• Caractéristiques in vitro

– Forte barrière de résistance– Forte activité antivirale– Activité sur les variants de résistance (NS5A et NS3)

• 1 prise orale unique, élimination biliaire

➜ 79 patients G1, non-cirrhotiques, naïfs ou répondeurs nuls après PEG+RBV

SURVEYOR 1 : association ABT-493 + ABT-530 chez les patients de génotype 1 non-cirrhotiques (1)

AASLD 2015 - D’après Poordad F et al., abstr. OP41, actualisé

51

n = 39

n = 40

ABT-493 200 mg + ABT-530 40 mg

ABT-493 200 mg + ABT-530 120 mg

PT S24S12J1 Traitement post-traitement (PT) periode

• RVS 12 chez 100 % des patients prétraités, 1 patient naïf, traité à faible dose a rechuté

➜ Efficacité virologique avec 97 % et 100% de RVS12 selon la dose.➜ Pas d’impact des mutations de résistance présentes avant le traitement➜ Profil de tolérance satisfaisant

AASLD 2015 - D’après Poordad F et al., abstr. OP41, actualisé

52

RVS12

ABT-493+

ABT-530

200 mg+

40 mg

200 mg+

120 mg

38/39

40/40

Tolérance clinique du traitement

Events, n (%)ABT-493 200 mg + ABT-530 40 mg

(n = 39)

ABT-493 200 mg + ABT-530 120

mg(n = 40)

Tous EI 30 (77) 26 (65)

Arrêt de traitement 0 0

EI grade 3 1 (3) 2 (5)

EI graves 0 1 (3)

Décès 0 0

EI > 10 %FatigueCéphaléesNausée

5 (13)8 (21)8 (21)

9 (23)5 (13)5 (13)

SURVEYOR 1 : association ABT-493 + ABT-530 chez les patients de génotype 1 non-cirrhotiques (2)


Juin 2015Génotype 2

SURVEYOR 2 : association ABT- 493 + ABT- 530 chez les patients de génotype 2 non-cirrhotiques

AASLD 2015 - D’après Wyles DL et al., abstr. OP250, actualisé

54

• Étude de phase III d’une durée de 8 semaines• 74 patients G2, non-cirrhotiques, naïfs ou non-répondeurs après PEG+RBV

n = 25

n = 25

ABT-493 300 mg + ABT-530 120 mg

ABT-493 200 mg + ABT-530 120 mg

PT S24S12J1

Traitement Post-traitement

n = 25 ABT-493 200 mg + ABT-530 120 mg + RBV* ABT-493

+ABT-530

300 mg+

120 mg

200 mg+

120 mg

200 mg+

120 mg+ RBV

24a/25

24/24

29/31

25/25

RVS12 (ITT)

a 1 patient perdu de vue après 2 semaines de traitement.

➜ 100 % de RVS12 en per protocole dans le génotype 2➜ Pas d’impact des mutations NS3 et NS5A préthérapeutiques➜ Tolérance satisfaisante

Avis d’experts de l’AFEF – Juin 2015Génotype 3

Le plus difficile à traiter +++ SOF-Dacla 12-24 sem Nouveau combo Gilead

• Inclusion de 50 malades de génotype 3, F3 ou F4 traités par SOF + DCV + RBV• Randomisation : durée de traitement 12 versus 16 semaines

➜ Des taux de succès élevés, sans différence entre 12 et 16 semaines

ALLY3+ : sofosbuvir + daclatsvir + ribavirine chez les cirrhotiques de génotype 3

AASLD 2015 - D’après Leroy et al., abstr. LB3 actualisé

56

RVS selon le stade de fibrose et le bras de traitement (ITT)

* 2 rechutes et un décès non relié au traitement.

1414

66

88

3136

1518

1618

F4F3

• 284 patients traités par SOF/DCV 12 à 24 semaines ± RBV : âge moyen 54 ans, 75 % d’hommes, 79 % cirrhose dont 83 % compensée et 15 % fibrose sévère, 73 % en échec thérapeutique, 14 % co-infectés VIH

Efficacité et tolérance de l’association daclatasvir-sofosbuvir chez des patients

infectés par un génotype 3 – résultats de l’ATU de cohorte

AASLD 2015 - D’après Hezode C et al., abstr. OP206, actualisé

57

Population globale Non-cirrhotiques Cirrhotiques

12 semaines sans ribavirine12 semaines avec ribavirine

24 semaines sans ribavirine24 semaines avec ribavirine

4758

55

147166

4353

2425

11

2929

45

2333

44

116135

3948

Patie

nts

avec

une

RVS

12 (%

)

81

100

8981

96100 100

8070

100

8681

➜ Plus de 80 % d’efficacité sans différence entre bénéfice de la RBV pour la durée de 24 semaines

Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé

RVS12 en fonction du génotype

RVS12 en fonction du génotype et de la fibrose

Pas de cirrhose Cirrhose

100

G2 G3

RVS12 (%)

8393 83

0

20

40

60

80

100

13/14 10/129/9 10/12

G2 G3All

SVR12 (%)

89 9683

0

20

40

60

80

100

22/23 20/2442/47

LONESTAR 2 : sofosbuvir + PEG + RBV pdt 12 sem chez

G2/G3 prétraités

RVS en fonction du génotype et du traitement

Patients G2/G3 : retraitement par sofosbuvir après échec du

sofosbuvir

4/4 1/2 20/22 24/38

ARN

VHC

< L

DQ (%

)

* Une rechute expliquait tous les échecs virologiques Esteban R, Espagne, EASL 2014, Abs. O8 actualisé

SURVEYOR 2 : association ABT- 493 + ABT- 530 chez les patients de génotype 3 non-cirrhotiques

AASLD 2015 - D’après Kwo PY et al., abstr. PO248, actualisé

60

• 120 patients G3, non cirrhotiques, naïfs ou non répondeurs après PEG+RBV

• Taux de réponse élevé pour des patients G3 (97 % en per protocole)

• 1 seule rechute dans le bras forte dose 300/120 : posologies retenues pour les phases III

• Profil de tolérance satisfaisant

n = 30

n = 30

ABT-493 300 mg + ABT-530 120 mg

ABT-493 200 mg + ABT-530 120 mg

PT S24S12J1

Traitement Post-traitement

n = 31

n = 30

ABT-493 200 mg + ABT-530 120 mg + RBV

ABT-493 200 mg + ABT-530 40 mg

ABT-493+

ABT-530

300 mg+

120 mg

200 mg+

120 mg

200 mg+

120 mg+ RBV

200 mg+

40 mg

28/30

28/30

29/31

25/30

RVS12 (ITT)

• Étude multicentrique contrôlée randomisée comparant SOF/VEL (n = 250) 12 semaines et SOF/RBV (n = 250) 24 semaines chez des patients de génotype 3 (cirrhose 30 %)

➜ L’association SOF/VEL 12 semaines entraîne une RVS12 chez 95 % des malades

ASTRAL 3 : SOF/VEL 12 semaines versus SOF/RBV 24 semaines chez des patients de génotype 3

AASLD 2015 - D’après Mangia A et al., abstr. OP249, actualisé

61

264/277

221/275

p < 0,001

RVS12RVS12 en fonction de la présence ou non

d’une cirrhose et des antécédents de traitement

Statut cirrhotique Antécédents de traitement

191/197

163/187

73/80

55/83

200/206

176/204

64/71

45/71

SOF/VEL

SOF+RBV

• La présence de mutations NS5A préthérapeutiques est associée à un taux moindrede RVS (88 vs 97 %)

• L’association SOF/VEL est bien tolérée, sans les effets indésirables associés à la RBV


Juin 2015

12 sem 24 sem si pas de RBV et cirrhose

*

* AMM 2D AbbVie sans RBV-Agate I et II

ABT-450/r (150/100 mg /j) ; ombitasvir (25 mg/j) ; RBV ( 1 000 ou 1 200 mg/j) en 2 prises en fonction du poids

(n = 44)

(n = 42)

(n = 49)

J0 Semaine 12

ABT-450/r + ombitasvirNaïfs

ABT-450/r + ombitasvir + RBVNaïfs

ABT-450/r + ombitasvir + RBVRépondeurs nuls/partiels/rechuteurs

Schéma de l’étude

PEARL-I : paritaprevir/r/ombitasvir + RBV

pendant 12 semaines chez les patients G4

• Etude de phase II • 86 malades naïfs, G4, F0-F3• 49 malades en échec, G4, F0-F3 • ABT-450/r : inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir• Ombitasvir (ABT-267) : inhibiteur de NS5A

Pol S, France, AASLD 2014, Abs. 1928 actualisé

Réponse virologique chez les malades naïfs

* Rechutes (n = 2), échappements (n = 1), perdus de vue (n = 1)

0

25

50

75

100

Patients (%)

97,7 95,5 93,290,9*

97,6 100 100 100

ABT-450/r + ombitasvir ABT-450/r + ombitasvir + RBV

RVS4

RVS12

RVR (sem. 4)

Fin de traitement

4344

4244

4144

4044

4142

4242

4242

4242

Pol S, France, AASLD 2014, Abs. 1928 actualisé

PEARL-I : paritaprevir/r/ombitasvir + RBV

pendant 12 semaines chez les patients G4

➜ Seuls les résultats des bras A et B sont communiqués, l’étude étant toujours en cours pour les bras C et D

AGATE 1 : efficacité de l’associationparitaprévir/r + ombitasvir chez les patients

cirrhotiques de génotype 4 (1)

AASLD 2015 - D’après Asselah T et al., abstr. P714, actualisé

65

• Étude multicentrique internationale de phase III (Europe, États-Unis, Canada)

• 180 patients de génotype 4, cirrhotiques compensés (Child ≤ 6)Schéma de l’étude

2 AVD + RBVN ou T par IFN/RBV 24 semaines

2 AVD + RBVT par SOF/pegIFN/RBV

ou SOF/RBV 24 semaines

Tous les bras ont été traités par OBV/PTV/r (25 mg/150 mg/100 mg) x 1/j et RBV adaptée au poids

0 12 16 24 28 36

Bras D(n = 10)

Bras C(n = 60)

Partie II

Bras B(n = 61)

Bras A(n = 59)

Partie I

RVS12 Suivi S48

RVS12 Suivi S48

RVS12 Suivi S48

RVS12 Suivi S48

2 AVD + RBVN ou T par IFN/RBV

16 semaines

2 AVD + RBVN ou T par IFN/RBV

12 semaines

AVD antiviraux directs ; RBV : ribavirine.

➜ Un traitement de 12 semaines par l’association OBV/PTV/r + RBV est efficacechez les patients cirrhotiques compensés de génotype 4

AASLD 2015 - D’après Asselah T et al., abstr. P714, actualisé

66

• 2 non-réponses dans le bras A : 1 arrêt prématuré, 1 échappement• Tolérance satisfaisante: réduction de dose de ribavirine chez 36 patients

Réponse virologique prolongée (bras A et B)

57/59

52/54

61/61

49/49

AGATE 1 : efficacité de l’associationparitaprévir/r + ombitasvir chez les patients

cirrhotiques de génotype 4 (2)

• Étude multicentrique égyptienne traitant des patients de génotype 4 – Non-cirrhotiques (n = 100) traités par OBV/PTV/r 12 semaines– Cirrhotiques compensés traités par OBV/PTV/r 12 (n = 31) ou 24 semaines

(n = 29)

➜ Un traitement de 12 semaines par OBV/PTV/r + RBV est efficace et bien toléré chez les patients de génotype 4 avec ou sans cirrhose

AGATE 2 : efficacité de l’association paritaprevir/r + ombitasvir + ribavirine chez les patients avec

ou sans cirrhose de GT 4 en Egypte

AASLD 2015 - D’après Esmat G et al., abstr. P708, actualisé

67


Bras ANon-cirrhotiques

12 semaines

Bras BCirrhotiques12 semaines

Bras BCirrhotiques24 semaines

Rés

ulta

ts e

n at

tent

e

95/100 94/100 30/31 30/31 28/29

• Analyse poolée des études industrielles de phases II et III• 103 patients : 66 % d’hommes, âge moyen 50 ans, 87 % caucasiens, 46 % génotype 4a,

46 % 4d, 32 % avec ARN > 2 millions d’UI/ml, 22 % de cirrhotiques, 64 % de naïfs, 30 % co-infectés par le VIH

➜ Efficacité élevée de cette combinaison, l’intérêt de la durée de 16 semaineset de la RBV restant à prouver

Efficacité de l’association elbasvir-grazoprévir± ribavirine chez des patients infectés

par un génotype 4 : analyse poolée

AASLD 2015 - D’après Asselah T et al., abstr OP251, actualisé

68

Efficacité virologique

5456

1010

79

1415

35

88

66

5860

1317

1920




Agenda

Parcours du médicament pour un clinicien ?

+ Validation RCP

72

- Hépatologues- Virologues- Pharmaciens- IDE ETP- ARC essais cliniques- Infectiologues- Secrétaire

- Validation des indications thérapeutiques

- Proposition de schémas thérapeutiques- Interactions médicamenteuses- Impact des résistances chez les patients

prétraités- Réévaluation des schémas en fonction de

la réponse ?

- Compte rendu adressé au médecin prescripteur et /ou au pharmacien hospitalier

La RCP

Un changement radical des prises en charge thérapeutiques

• Traitements plus efficace et beaucoup mieux tolérés• Raccourcissement des durées de prise en charge • Suivi des traitement simplifié• Absence d’impact sur la vie sociale• Possibilité de traiter des malades graves : cirrhose

décompensée, greffés… • Résultats virologiques « réconfortants » après des

années difficiles• Motivation importante de la majorité des patients qui

sont demandeurs de traitement• Remobilisation des médecins généralistes• Réapparition de patients perdus vue….

73

Pour les patients

• Espoir important alimenté par les médias• Déception paradoxale face à une maladie peu sévère• Attente +++

• Délivrance hospitalière pour 28 jours• Etiquettes de pharmacie au bureau des entrées….• Possibilité de délivrance dans un hôpital de proximité• Nécessité d’être à jour pour l’ALD• Nécessité pour le pharmacien d’avoir un copie du CR de RCP• Surveillance biologique plus simple, traitement plus court• Visites hospitalières qui s’espacent …• Mais aussi doutes et interrogations chez les patients

multitraités

74




Agenda

Les effets indésirables, les interactions médicamenteuses

Cher(e)s collègues, Cher(e)s ami(e)s,Vous voudrez bien trouver ci-dessous un communiqué de l’ANSM au sujet du Sofosbuvir et du Daclatasvir.Très cordialement,Point d'information26 février 2015

Sofosbuvir et daclatasvir : des cas d’arythmies cardiaques rapportés

Surveillance de la cirrhose

77

• Echographie tous les 6 mois• FOGD tous les ans/2 ans si pas de prophylaxie

primaire ?

Survenue de CHCCardoso AC et al., J Hepatol 2010Bruno S et al., Hepatology 2010

Incidence des varices de novo

Survenue de VO

VA 7.2%

VA 7.7% VA

7.0%

Yehia BR et al., PLOSone 2014

What’s Beyond SVR12 ?


• Pas de PBH• FOGD: VO grade II, mise sous Propranolol 160 mg/j• Traitement Sofosbuvir-Siméprévir 12 semaines• RVS12 obtenue• Evaluation non-invasive prévue 6 mois après RVS12• Echo-Doppler/6mois, pas de FOGD régulières car

sous prophylaxie primaire

CHU Pitié-Salpêtrière, UF de Soins Intensifs d’hépatogastroentérologie

•Marika Rudler•Simona Tripon•Maxime Mallet

INSERM UMR_938

•Sarah Mouri•Sara Lemoinne •Chantal Housset•Nicolas Weiss•Haquima El-Mourabit•Colette Rey•P-Emmanuel Rautou

CHU Pitié-Salpêtrière, Services de réanimation

•Hélène Brisson•Alexandre Demoule•Alexandre Duguet•Julien Mayaux•JJ Rouby•Corinne Vezinet•Nicolas Weiss

Tel: 01 42 16 10 17/10 29Tel: 01 42 16 10 17/10 [email protected]@psl.aphp.frSecrétariat: 01 42 16 14 54Secrétariat: 01 42 16 14 54

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