thorakalna medicina br. 10

1

ФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВAНИЯ НА БЕЛИЯ ДРОБ

ЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА: ВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА И МИКРОБИОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА СЛУЧАИТЕ С МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА ТУБЕРКУЛОЗА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ, РЕГИСТРИРАНИ И СЪОБЩЕНИ ЗА ПЕРИОДА 2007 – 2009 Г.

СПЕЦИАЛИЗИРАНА БОЛНИЦА ПО ПНЕВМО-ФТИЗИАТРИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ЗА АКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ “Д.П.КУДОГЛУ” И ДЕЙНОСТТА Й ПО ПРЕВЕНЦИЯ И КОНТРОЛ НА ТУБЕРКУЛОЗАТА В ПЛОВДИВСКА ОБЛАСТ

CYTOMEGALOVIRUS ПНЕВМОНИИ ПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИ

МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА ПРИ БЪБРЕЧЕН РЕЦИПИЕНТ

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА КИСТИЧНА ФИБРОЗА ДИАГНОСТИЦИРАНА В ЗРЯЛА ВЪЗРАСТ

Toм III 2011 брой 4

2

ФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВAНИЯ НА БЕЛИЯ ДРОБ стр. 4С. Сурчева

ЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА: ВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК стр.10 М. Стаевска

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА И МИКРОБИОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА СЛУЧАИТЕ С МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА ТУБЕРКУЛОЗА В РЕПУБЛИКА БЪЛГАРИЯ, РЕГИСТРИРАНИ И СЪОБЩЕНИ ЗА ПЕРИОДА 2007 – 2009 Г. стр. 17В. Миланов, М. Замфирова, Т. Върлева, Е. Бачийска, А. Колева, А. Янева

СПЕЦИАЛИЗИРАНА БОЛНИЦА ПО ПНЕВМО-ФТИЗИАТРИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ЗА АКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ “Д.П.КУДОГЛУ” И ДЕЙНОСТТА Й ПО ПРЕВЕНЦИЯ И КОНТРОЛ НА ТУБЕРКУЛОЗАТА В ПЛОВДИВСКА ОБЛАСТ стр. 23Д. Шопов, Я. Барганова-Захариева, Т. Стоева

CYTOMEGALOVIRUS ПНЕВМОНИИ ПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИВ. Пенчева, О. Георгиев, Д. Петрова, Е. Паскалев, А. Темелков, П. Симеонов стр.28

МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА ПРИ БЪБРЕЧЕН РЕЦИПИЕНТ стр. 36В. Пенчева, О. Георгиев, Д. Петрова, Д. Стефанова, Е. Паскалев, П. Симеонов, Д. Генов

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА КИСТИЧНА ФИБРОЗА ДИАГНОСТИЦИРАНА В ЗРЯЛА ВЪЗРАСТ стр. 42В. Костадинова, Й. Радков, М. Пенева

КЛИНИЧНИ НАБЛЮДЕНИЯ ВЪРХУ ТУБЕРКУЛОЗАТА В БЪЛГАРИЯ стр. 47Руси Русев - Медицинско Списание 1936, ХІХ; 8: 337 – 342

съдържаниеобзори

оригинални статии

случаи отклиничната

практика

от архива

3

original articles

from the archive

case presentations

PHARMACOLOGICAL SYNERGISM IN MANAGEMANT OF OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE р. 4S. Surcheva

OVERALL ASTHMA CONTROL: THE RELATIONSHIP BETWEEN CURRENT CONTROL AND FUTURE RISK р.10M. Staevska

EPIDEMIOLOGICAL AND MICROBIOLOGICAL CHARACTERISTICS OF THE CASES WITH MULTIDRUG-RESISTANT TUBERCULOSIS RECORDED AND REPORTED IN THE REPUBLIC OF BULGARIA FOR THE PERIOD 2007-2009 р.17V. Milanov, M. Zamfirova, T. Varleva, E. Bachiyska, A. Koleva, A. Yaneva

SPECIALIZED HOSPITAL FOR ACTIVE TREATMENT OF PNEUMO- PHTYSIATRIC DISEASES "D. P. KUDOGLU" AND ITS ACTIVITIES IN PREVENTION AND CONTROL OF TUBERCULOSIS IN PLOVDIV REGION р. 23D. Shopov, Y. Barganova-Zaharieva, T. Stoeva

CYTOMEGALOVIRUS PNEUMONIA IN RENAL TRANSPLANT RECIPIENTS р. 28V. Pencheva, O. Georgiev, D. Petrova, E. Paskalev, A. Temelkov, P. Simeonov

MULTIDRUG-RESISTANT PULMONARY TUBERCULOSIS IN A KIDNEY RECIPIENT р. 36V. Pencheva, O. Georgiev, D. Petrova, D. Stefanova, Е. Paskalev, P. Simeonov, D. Genov

CASE REPORT OF CYSTIC FIBROSIS DIAGNOSED IN THE ADULT р. 42V. Kostadinova, Y. Radkov, M. Peneva

CLINICAL OBSERVATIONS OF TUBERCULOSIS IN BULGARIA р. 47Rusi. Rusev - Medical Journal 1936, ХІХ; 8: 337 – 342

CONTENTSreviews

4

ФарМаКОЛОГиЧен синерГиЗъМ При ЛеЧениеТО на ОБсТрУКТиВниТе ЗаБОЛЯВaниЯ на БеЛиЯ дрОБ

обзори Tоракална МедицинаТом III, декември 2011, бр.4

с. сурчеваКатедра по фармакология и токсикология,Медицински факултет, Медицински Унивеситет – София

РезюмеБронходилататори и инхалаторни кортикостероиди са широко прилагани средства при об-

структивни белодробни заболявания. Продължителната употреба на β2-адренорецепторни агонисти (вкл. дълго действащите агонитсти), води до развитие на толерантност към рецептор-ната стимулация, отслабване на бронходилатиращия ефект, което се свързва с влошаване на контрола на астмата и риск от повишена смъртност. Благоприятният ефект от комбинираната терапия с β2-рецепторни агонисти и кортикостероиди е свързан с преодоляване на рецептор-ната десензитация, подобрен контрол на заболяването и облекчаване на възпалението. Тези благоприятни ефекти на комбинираната терапия са научно обосновани от синергизъм на мо-лекулно ниво.

Ключови думи: β2-адренорецепторни агонисти, кортикостероиди, рецепторна десензита-ция, стероидна резистентност

5

обзориФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВaНИЯ НА БЕЛИЯ ДРОБ

Tоракална МедицинаТом III, декември 2011, бр.4

AbstractBronchodilators and inhaled corticosteroids are recommended medications for management

of obstructive pulmonary disease. Chronic use of inhaled beta2-adrenergic receptor agonists (ß2AR) (including long-acting drugs) can results in airway tolerance to ß2AR stimulation, loss of bronchodilator effect, and has been associated with worsening of bronchial hyperreactivity, and an increased incidence of asthma morbidity.

The therapeutic benefit of combined corticosteroids and beta2-adrenergic receptor agonists therapy relate to the attenuation of the adverse effects of ß2AR desensitization, which improves disease control and alleviates airway inflammation. Scientific rationale for the beneficial effects of this combination is the synergistic action at a molecular level.

Key words: β2-adrenoreceptor agonists, corticosteroids, receptor desensitization, steroid resistance

PHaRMaCOLOGICaL SYNERGISM IN MaNaGEMaNT OF OBSTRUCTIVE PULMONaRY DISEaSE

S. SurchevaDepartment of Pharmacology and ToxicologyMedical Faculty, Medical University – Sofia

6

Астмата и хроничната обструктивна бело-дробна болест (ХОББ) са сред най-разпрос-транените хронични заболявания в световен мащаб. Характерно и при двете заболявания е бронхиалната хиперсензитивност, и хро-ничното възпаление на дихателните пътища, независимо от разликата във възпалителните механизми и отговора на терапията (3).

Възпалението при астмата се характеризи-ра с активация на мастоцити, еозинофили и Т хелперни 2 (TH2) лимфоцити. Активираните мастоцити са типични при астмата, освобож-дават медиатори като хистамин, левкотриен D4, простагландин D2, предизвикващи брон-хоконстрикция, повишена микроваскуларна пропускливост и плазмена ексудация (3). Въз-палението засяга всички дихателни пътища, без да обхваща паренхима (4).

При ХОББ преобладават неутрофили, макро-фаги и цитотоксични Т-лимфоцити. Възпалени-ето засяга малките дихателни пътища, което води до прогресивното им стеснение, фибро-зиране и последваща деструкция на бело-дробния паренхим (3).

Клиничната и патофизиологична характе-ристика на тези заболявания (Табл. 1) предо-пределя терапевтичната роля на две основни гупи фармакологични средства – селективни β2-адреномиметици и глюкокортикостероиди.

Бета 2 адренергични агонистиТова е групата на най-често изписваните

бронходилататори, които облекчават симпто-матиката при обструктивните заболявания, без да променят хода на заболяването. Инха-латорните β2 рецепторни агонисти са средство на избор при астма, а системното прилагане на кратко действащи и неселективни агонисти се използва в редки случаи.

Създавенето им като лекарствени средства е на базата на замествания в структурата на нор-адреналина и адреналина, което определя и фармакологичните разлики между отделните представители. Норадреналинът се различава от адреналина само по терминалната аминна група. Модификациите на това място опреде-

обзориФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ

ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВaНИЯ

НА БЕЛИЯ ДРОБ


лят β-рецепторната селективност (салбутамол, тербуталин) (Фиг. 1). Екзогенните катехоламини се метаболизират бързо от catechol-O-methyl transferase (COMT), което определя тяхното краткотрайно действие. Модификациите на 3-хидроксилна позиция предотвратяват раз-граждането и удължават действието (1). Салме-теролът има дълга алифатна верига и тя веро-ятно го „закотвя” за свързващото място, което определя неговото продължително действие. Другият дълго действащ β2 агонист, формоте-рол, е също с „тромава” молекула (алифатната верига) и по-слабата му липофилност го за-държа до рецептора, което осигурява „депо ефект”. В процес на проучване са β2 агонисти за еднократно приложение (продължителност на действие >24 h, indacaterol) (11).

Директното свързване на агонистите с β2 рецепторите активира Gs-adenylyl cyclase-cAMP-PKA път, което води до инхибиция на активността на лековерижната миозин кина-за и последваща релаксация на бронхиалната гладка мускулатура. β2 рецепторните агонисти се класифицират съобразно техните фармако-логични характеристики – начало и продължи-телност на действие, рецепторна селективност, афинитет и ефикасност (14). Съвременните β2 рецепторни агонисти са с умерено до високо изразена рецепторна селективност. Способ-ността на агонистите да активират рецептора независимо от концентрацията или броя на рецепторите и да предизвикат активация на трансдукционни пътища водещи до физио-логичен отговор се дефинира, като вътреш-на активност или ефикасност. Адреналинът е агониста с най-висока вътрешна активност (пълен агонист), последван от формотерол, салбутамол и салметерол, който е с най-ниска ефикасност (парциален агонист) (14). Тези ха-

Таблица 1. Характеристика на астмата и ХОББ (6).

Обикновено интермитентна бронхиална обструкция, но чес-то може да е по-малко обратима.

Облекчаване на обструкцията с бронходилататори и кортико- стероиди.

Висока степен на бронхиална възбудимост.

Клетъчно възпаление с еозино-фили, мастоцити, Т лимфоцити; в тежки случаи – неутрофили.

Широк сперктър от възпалител-ни медиатори и цитокини.

Ремоделиране на бронхиалните стени (епително увреждане и фиброза).

Прогресивна обструкция на въздухоносните пътища.

По-слаб отговор на бронходила-татори и кортикостероиди.

Много от пациентите проявяват висока бронхиална чувствител-ност.

Възпаление с участието на неутрофили, макрофаги, еозино-фили и мастоцити.

Цитокини, хемокини, протеази.

Често емфизем (деструкция на паренхима).

Астма ХОББ

Фиг. 1. Химична структура на някои адреномиме-тици (1).

isoprenaline

HO

HO OH CH(CH3)2

CH CH2 NH

salbutamol

HOH2C

HO OH CH(CH3)2

CH CH2 NH

salmeterol

HOH2C

HO OH

CH CH2 NHCH2(CH2)5 OCH2(CH2)3

formoterol

HCONH

HO OH CH3

CH CH2 NHCH CH2 OCH3

adrenaline

HO

HO OH CH3

CH CH2 NH

noradrenaline

HO

HO OH

CH CH2 NH2

7

обзориФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВaНИЯ НА БЕЛИЯ ДРОБ


рактеристики биха имали клинично значение в случаи на респираторна недостатъчност, изискваща спешно прилагане на висока доза β2 агонист – на фона на развита десензитация от употребата на β2 агонисти и функционален антагонизъм от инфламаторните медиатори, предимство би имал пълният антагонист (8). В същото време трябва да се отчита дозо-зави-симия риск от нежелани реакции (тахикардия, хипокалиемия) при пълните агонисти в срав-нение с парциалните (14, 24).

Продължжителната употреба на бета 2 аго-нисти води до развитие на толерантност (де-сензитация) към бронходилатиращия ефект, най-често в резултат на down-регулация на рецепторите (1).

Освен бронхиалната мускулатура, особено богата на β2 рецептори, тяхното количество е високо и в други тъкани и клетки – субмукозни жлези, клетки на дихателния епител, ендотел, мастоцити, циркулиращи инфламаторни клет-ки, като еозинофили, лимфоцити, тип ІІ пнев-моцити и холинергични ганглии (14). Вероятно бронходилатацията не е само директна върху гладката мускулатура, но и индиректна, чрез повлияване на освобождаването на възпали-телни и бронхоконстрикторни медиатори:

- Потискане на медиаторното освобожда-ване от изолирани мастоцити от човешки бял дроб (чрез β2 рецептори);

- Потискане на микроваскуларната ексуда-ция и развитието на едем на бронхиалната му-коза след освобождаване на хистамин и левко-триен D4;

- Повишаване на мукусната секреция от субмукозните жлези и йонен транспорт през дихателния ендотел; тези ефекти улесняват мукоцилиарния клирънс и по този начин го възстановяват от увреждането при астма;

- Пресинаптичните β2 рецептори инхибират освобождаването на ацетилхолин, което ве-роятно редуцира рефлексната холинергична бронхоконстрикция (1).

Данните за противовъзпалителна активност на β2 рецепторните агонисти са противоре-чиви и нямат клинична значимост. Фактът, че те потискат медиаторното освобождаване от мастоцитите и микроваскуларната ексудация демонстрира, че те могат да модулират остро-то възпаление. Съществуват редица резултати от ин витро изследвания, които разкриват су-пресиращия ефект на дълго действащите β2 агонисти върху инфламаторни хемокини и ци-токини (12, 19), и това се сочи като благоприя-тен ефект при превенцията на екзацербации. За други автори недостатъчната сила на проти-вовъзпалителния отговор маскира възпалени-ето (23), потиска Т-h2 лимфоцитите в бронхиал-ните епителни клетки (17) и това не оправдава монотерапията с β2 рецепторните агонисти.

Продължителната употреба на кратко-действащи β2 агонисти се свърза с влошава-не на контрола на астмата и повишаване на

смъртността (20). Повишеният риск се свърза с употребата на агонисти с висока вътрешна активност (изопреналин, формотерол), така и с полиморфизъм на гена за β2 адренорецепто-ри (14, 15). Данните за двата дългодействащи агониста (формотерол и салметерол) са про-тиворечиви, но това също ограничава тяхната самостоятелна употреба и насочва внимание-то към едновременното им приложение с кор-тикостероиди.

ГлюкокортикостероидиТова са най-мощните противовъзпалителни

средства, ефективни при остро и хронично възпаление. Средство на избор при лечение-то на астма, в последните години те се утвър-диха и при лечението на ХОББ, базирайки се на ролята на възпалението в генезата на това заболяване (22). Инхалаторните кортикосте-роиди се наложиха с по-добрия си профил на безопастност при лечението на обструктивни възпалителни заболявания. При конкретния избор на медикамент, отново в съображение са фармакологичните характеристики на всеки от тях, засягащи неговата локална потентност, рецептор-свързваща константа, бионаличност. Независимо от вариациите засягащи предим-но фармакокинетиката, общите молекулни ме-ханизми осигуряват благоприятния ефект по отношение на симптоматиката и профилакти-ка на екзацербациите.

Мощният противовъзпалителен ефект на кортикостероидите се осъществява от акти-вацията или репресията на мултиплени гени, и контрола на транскрипционни фактори (2, 7, 10), регулирайки по този начин експресията на редица инфламаторни протеини. Кортикосте-роидите пасивно преминават през мембрани-те и се свързват с глюкокортикоиден рецептор (ГКР). Несвързаните рецептори в цитоплазма-та образуват неактивни комплекси с редица протеини (p23; heat-shock протеини 90, 70, 56 и 30, и др.). ГКР има две изоформи (α и β): α изо-формата е тази, която осъществява геномните ефекти, а β изоформата е неактивна и нейната експресия се свързва с развитието на корти-костероидна резистентност (7). Свързването на лиганда с ГКР дисоциира комплекса и го транслокира в ядрото, където образува хомо-димери, и се свързва директно със специфични места в ДНК (glucocorticoid` response elements) или с различни транскрипционни фактори (NF-kB и AP-1; протеин-протеин взаимодействия). Директното свързване с ДНК (трансактива-ция) предизвиква генна активация и засилена транскрипция на антиинфламаторни гени (Annexin 1, IκB-α, IL-10). Свързването с транс-крипционни фактори (трансрепресия) потиска активността на много проинфламаторни гени (цитокини, хемокини, адхезионни молекули, инфламаторни ензими и др.).

Днес е известно, че ремоделирането на хроматина е критично за транскрипционния контрол на гените. Хроматинът е основата на

8

Книгопис:1. Barnes PJ. Chapter 36. Pulmonary Pharmacology. In: Brunton LL, Chabner Ba, Knollmann BC, eds. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12nd ed. New York:

McGraw-Hill; 2011. http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=16671685.2. Barnes P J. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005 British Journal of Pharmacology (2006) 148, 245–254.3. Barnes PJ. Immunology of asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Nat Immunol Rev, 2008b, 8: 183–192.4. Barnes PJ. Mechanisms in COPD. Differences from asthma. Chest 2000;117:10S-14S.5. Barnes PJ. Scientific rationale for combination inhalers with a long-acting 2-agonists and corticosteroids. Eur Respir J, 2002, 19:182–191.6. Bleecker E R. Similarities and Differences in asthma and COPD: The Dutch Hypothesis. Chest 2004;126:93S-95S.7. de Bosscher K, and Minireview G H. Latest Perspectives on antiinflammatory actions of Glucocorticoids Molecular Endocrinology 23: 281–291, 2009.8. Bremner P, Siebers R, Crane J, Beasley R, Burgess C. Partial vs full beta-receptor agonism. a clinical study of inhaled albuterol and fenoterol. Chest 1996;109:957–62.9. Cates CJ, Lasserson TJ. Regular treatment with formoterol and an inhaled corticosteroid versus regular treatment with salmeterol and an inhaled corticosteroid for chronic asthma: serious

adverse events. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD007694.10. Catley MC. Dissociated Steroids TheScientificWorldJOURNaL (2007) 7, 421–430.11. Cazzola M, Matera MG. Novel long-acting bronchodilators for COPD and asthma. Br J Pharmacol, 2008, 155:291–299.12. Chu YT, Chang TT, Jong YJ, Kuo PL, Lee HM, Lee MS, Chang HW, Hung CH. Suppressive effects of formoterol and salmeterol on eotaxin-1 in bronchial epithelial cells. Pediatr allergy Immunol.

2010 Mar;21(2 Pt 1):345-52.13. Giembycz Ma, Kaur M, Leigh R, Newton R. a Holy Grail of asthma management: Toward understanding how long-acting beta(2)-adrenoceptor agonists enhance the clinical efficacy of inhaled

corticosteroids. Br J Pharmacol, 2008, 153:1090–1104.14. Hanania N a., Dickey B F., and Ra. Bond Clinical Implications of the Intrinsic Efficacy of Beta-adrenoceptor Drugs in asthma: Full, Partial and Inverse agonism Curr Opin Pulm Med. 2010

January ; 16(1): 1–5.15. Hizawa N. Pharmacogenetics of Beta (2)-agonists. allergol Int. 2011 Sep;60(3):239-46.16. Hodgson D, Mortimer K, Harrison T. Budesonide/formoterol in the treatment of asthma. Expert Rev Respir Med. 2010 Oct;4(5):557-66.17. Hung C H, Chu Y T, Hua Y M, Hsu S H, Lin C S, Chang C H, Lee M S, Jong Y J. Effects of formoterol and salmeterol on the production of Th1- and Th2-related chemokines by monocytes and

bronchial epithelial cells Eur Respir J 2008; 31: 1313–1321. 18. Ito K., Ito M., Elliott W. et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease. New England Journal of Medicine 2005; 352: 1967-76.19. Maneechotesuwan K, Essilfie-Quaye S, Meah S, Kelly C, Kharitonov Sa, adcock IM, Barnes PJ Formoterol attenuates neutrophilic airway inflammation in asthma. Chest. 2005 Oct;128(4):1936-

42.20. Pearce N. The use of beta agonists and the risk of death and near death from asthma. J Clin Epidemiol 2009;62:582–87.21. Rider CF, King EM, Holden NS, Giembycz Ma, Newton R Inflammatory stimuli inhibit glucocorticoid-dependent transactivation in human pulmonary epithelial cells: Rescue by long-acting

{beta}2-adrenoceptor agonists. J Pharmacol Exp Ther. 2011 May 27.22. Roche N., Marthan R, Berger P, Chambellan a, Chanez P, aguilaniu B, Brillet P Y, Burgel P R, Chaouat a, Devillier P, Escamilla R, Louis R, Mal H, Muir J F, Pe´rez T, Similowski T, Wallaert B and

aubier M. Beyond corticosteroids: future prospects in the management of inflammation in COPD Eur Respir Rev 2011; 20: 121, 175–182.23. Usmani OS, Ito K, Maneechotesuwan K, et al. Glucocorticoid receptor nuclear translocation in airway cells following inhaled combination therapy. am J Respir Crit Care Med, 2005, 172:704–

712.24. van Schayck CP, Cloosterman SG, Hofland ID, van Herwaarden CL, van Weel C. How detrimental is chronic use of bronchodilators in asthma and chronic obstructive pulmonary disease? am J

Respir Crit Care Med 1995; 151: 1317–1319.

Кореспонденция:Доц. д-р Славина СурчеваКатедра по фармакология

и токсикологияМедицински факултет, МУ-София

ул. „Здраве” 2 1431 София

e-mail: [email protected]

хромозомите, и се състои от ДНК и хистони. Хистоните са ключови за експресията на гени-те и определят дали те са транскрипционно ак-тивни или са супресирани (2).

Хистон деацетилаза-2 (HDAC2) е нуклеарен ензим, който потиска проинфламаторни гени, активирани от ацетилирането на хистони. При пациенти пушачи с ХОББ, количеството на ен-зима е редуцирано в алвеоларните макрофаги и това се разглежда, като вероятна причина за кортикостероидна резистентност при тях (18).

Клиничната ефикасност на приложението на бета 2 агонист и кортикостероид е добре по-зната при астма (1). Изясняването на молекул-ните механизми на това взаимодействие раз-кри перспективи за благоприятно повлияване на ХОББ, и преодоляване на кортикостероид-ната резистентност.

Кортикостероидите потенцират ефекта на бета 2 агонистите върху бронхиалната гладка мускулатура и превантират развитието на де-сензитация ин витро и ин виво (5, 13).

- Кортикостероидите повишават транскрип-цията на бета 2 рецепторни гени и стабил-ността на иРНК. Те повишават куплирането на рецепторите с Gs. В животински системи те предпазват от ефекта на down-регулация на β2 рецепторите (1);

обзориФАРМАКОЛОГИЧЕН СИНЕРГИЗЪМ

ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА ОБСТРУКТИВНИТЕ ЗАБОЛЯВaНИЯ

НА БЕЛИЯ ДРОБ


- От своя страна бета 2 агонистите улесняват транслокацията на рецепторния комплекс и действието на glucocorticoid response elements (свързването с ДНК); засилва се противовъз-палителната активност (1); ефектът е демонс-триран в макрофаги от бронхиален секрет на пациенти след третиране с бета 2 агонисти и кортикостероид (23).

ЗаключениеКлиничните проучвания и наблюдения ще

бъдат основа за доказване значимостта на фармакологичния синергизъм между бета 2 агонисти и кортикостероиди. За сега риско-вете от самостоятелната употреба на бета 2 агонистите не се потвърждават при едновре-менна употреба с кортикостероиди (9, 16), и това е заложено в препоръките на научните медицински общества. Натрупват се данни за механизмите на развитие на кортикостероид-на резистентност и бета 2 агонистите са алтер-натива за нейното преодоляване (21). Възмож-ността за механизъм насочено повлияване на обструктивните заболявания би осигурило максимална ефективност и надеждата за ми-нимална токсичност.

9

РезюмеРъководствата за лечение на астма подчертават значението, както на поддържане на насто-

ящия контрол, така и на намалението на бъдещия риск, но взаимоотношението между тези две цели не е добре проучено.

Цел: Този ретроспективен анализ на 5 проучвания на комбинацията budesonidе/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми (Symbicort Turbuhaler®) оценява връзката между въпросника за контрол на асмата (ACQ-5) и дефинирания от Глобалната инициатива за астмата (GINA) клиничен контрол, и бъдещия риск за нестабилност и екзацербация.

Методи: Процентът пациенти с контролирана астма по критериите на GINA в течение на вре-мето е оценен за комбинацията budesonidе/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми, в сравнение с 3 други варианти на поддържаща терапия: по-висока доза инхалато-рен кортикостероид (ICS), същата доза ICS в комбинация с дълго-действащ β2-агонист (LABA) и по-висока доза ICS/LABA, всичките в съчетание с кратко-действащ β2-агонист при нужда. Из-следвана е връзката между изходната оценка по ACQ-5 и екзацербациите. Използван е анализът на Markov, изследващ преходната вероятност за промяна на статуса на контрол в проучванията.

Резултати: Процентът пациенти, постигащи контрол на асмата се повишава с течение на вре-мето, независимо от типа лечение. Процентът на контролирани или частично контролирани па-циенти в края на проучването е подобен с budesonide/formoterol SMART и другите 3 варианта на лечение: по-висока доза ICS (56%/45%), същата доза ICS/LABA (56% /53%) и по-висока доза ICS/LABA (54%/54%). Изходната оценка по ACQ-5 корелира позитивно със степента на екзацерба-ции. Седмица с пълен или частичен контрол предшества седмица с поне частичен контрол (80% вероятност). Колкото по-добър е контролът, толкова по-малък е рискът от седмица със загуба на контрол. Вероятността от екзацербация е свързана с настоящия контрол и е по-ниска в групата на лечение с budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми.

Заключение: Настоящият контрол корелира позитивно с бъдещия риск от нестабилност на астмата и екзацербация. Budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми намалява риска от екзацербации спрямо алтернативните методи на лечение и постига поне съ-щия контрол.

Ключови думи: контрол на астмата, въпросник за контрол на асмата (ACQ), екзацербации, GINA

М. стаевскаКлиника по Алергология и Астма, УМБАЛ "Александровска", София

ЦЯЛОсТен КОнТрОЛ на асТМаТа: ВръЗКа МеждУ насТОЯЩиЯ КОнТрОЛ и БъдеЩиЯ рисК

обзори Tоракална МедицинаТом III, декември 2011, бр.4

10

AbstractBackground: Asthma guidelines emphasize both maintaining current control and reducing future

risk, but the relationship between these 2 targets is not well understood.Objective: This retrospective analysis of 5 budesonide/formoterol maintenance and reliever

therapy (Symbicort Turbuhaler®) studies assessed the relationship between asthma control ques-tionnaire (ACQ-5) and Global Initiative for Asthma (GINA) defined clinical asthma control and future risk of instability and exacerbations.

Methods: The percentage of patients with Global Initiative for Asthma – defined controlled asthma over time was assessed for budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy versus the 3 maintenance therapies; higher dose inhaled corticosteroid (ICS), same dose ICS/long-acting β2-agonist (LABA), and higher dose ICS/LABA plus short-acting β2-agonist. The relationship between baseline ACQ-5 and exacerbations was investigated. A Markov analysis examined the transitional probability of change in control status throughout the studies.

Results: The percentage of patients achieving asthma control increased with time, irrespec-tive of treatment; the percentage Controlled/Partly Controlled at study end was at least similar to budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy versus the 3 maintenance therapies: higher dose ICS (56% vs 45%), same dose ICS/LABA (56% vs 53%), and higher dose ICS/ LABA (54% vs 54%). Baseline ACQ-5 score correlated positively with exacerbation rates. A Controlled or Partly Controlled week predicted at least Partly Controlled asthma the following week (80% probability). The better control correlates with the lower risk of an uncontrolled week. The probability of an exa-cerbation was related to current state and was lower with budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy.

Conclusions: Current control predicts future risk of instability and exacerbations. Budesonide/for-moterol maintenance and reliever therapy reduces exacerbations versus comparators and achieves at least similar control.

Key words: Asthma control, ACQ, exacerbations, GINA

OVERaLL aSTHMa CONTROL: THE RELaTIONSHIP BETWEEN CURRENT CONTROL aND FUTURE RISK

обзориЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА:

ВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК


M. StaevskaClinic of Allergology and Asthma, University Hospital “Alexandrovska”, Sofia

11

обзориЦЯЛОСТЕН КОНТРОЛ НА АСТМАТА: ВРЪЗКА МЕЖДУ НАСТОЯЩИЯ КОНТРОЛ И БЪДЕЩИЯ РИСК


Наскоро публикуваните ръководства за лечение на астмата на Американскoто и Ев-ропейскoтo респираторни общества (5, 10, 14, 16) препоръчват промяна в дефиницията, и методите за измерване на контрола. Както и при други хронични болести, се приема, че цялостният контрол на астмата включ-ва настоящия контрол и дългосрочни ком-поненти, означени като ”риск” или “бъдещ риск” (Фиг. 1). Настоящият контрол включва нивото на контрол на симптомите и функци-оналния статус. Дългосрочните компоненти представляват риска от екзацербации, не-стабилност (повтарящи се епизоди на загуба на контрол), необратимо нарушение на бе-лодробната функция и странични ефекти на лечението.

Важен принцип в лечението на много хро-нични болести, като диабет и артериална хипертония, е осигуряване на специфично ниво на настоящ контрол с цел намаляване на риска от бъдещи усложнения. Възмож-ността за съществуване на връзка между настоящия контрол на астмата и бъдещия риск е малко проучена до този момент (2). Въпреки, че екзацербациите на астмата с по-тенциална хоспитализация и смърт е много важен бъдещ риск, нестабилният контрол на болестта е свързан със значително наруше-ние на качеството на живот, психосоциални и икономически последствия (12). Освен това, някои астматици могат да имат нару-шено развитие на белия дроб или ускорена загуба на белодробна функция чрез процеса на ремоделиране. Тези наблюдения подсказ-ват необходимостта да се проучи по-добре връзката между настоящия контрол и бъде-щия риск при астмата.

При време-независимите методи за ана-лиз, вероятността за промяна на състояни-ето на контрол (вероятност за промяна) за различните му нива се изследва за опреде-лени периоди от време или т.нар. епохи (ана-лиз на Markov). Този анализ дава представа за вероятността за промяна на състоянието на контрол (влошаване или подобряване) в следващите епохи, базирана на настоящето ниво на контрол (2, 4). Този метод е използ-ван за оценка на резултатите от проучването GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL – По-стигане на оптимален контрол на астмата) (2). Възможността за екзацербация или за-губа на контрол (нестабилност) е свързана с нивото на постигнатия настоящ контрол по време на първоначалната фаза на проучва-нето с повишаване интензивността на лече-нието, а не с лечението, получавано преди или по време на проучването. Връзката е по-скоро с постигнатото ниво на контрол, от-колкото с лечението, което го е постигнало. Тези данни подкрепят концепцията за пости-гане на по-високо ниво на контрол с оглед намаляване на бъдещия риск.

Тази концепция има нужда от потвър-ждаване при различни кохорти пациенти и терапевтични подходи. Комбинацията budesonide/formoterol в един инхалатор, като поддържаща терапия и терапия при симптоми, регистрирана в много страни, е показала в няколко големи, рандомизира-ни, контролирани проучвания при брон-хиална астма, че постига подобен контрол на астмата и е по-добра в редуцирането на екзацербациите в сравнение с алтернатив-ните терапевтични схеми (3, 8, 11, 13, 15). Те представляват или по-висока поддържаща доза budesonide, или същата или по-висока поддържаща доза инхалаторен кортикосте-роид (ICS)/дълго действащ β2-агонист (LABA) с кратко действащ β2-агонист (SABA) при нужда, както е в проучването GOAL. Резулта-тите от тези проучвания дават възможност от една страна да се потвърди установената връзка от проучването GOAL, и да се изслед-ва дали връзката между настоящия контрол и бъдещия риск се повлиява от различните терапевтични схеми (и по-специално, дали постигнатите нива на контрол са така високи, както на алтернативните схеми на лечение, дали вероятността за екзацербация се реду-цира различно при различните схеми и ако е така, дали това важи за всички пациенти или само за тези с по-ниско ниво на контрол). Авторите правят ретроспективен анализ на 5 проучвания (всички с продължителност 6 или 12 месеца), като се изследва взаимо-отношението между настоящия контрол, дефиниран или по GINA (Global Initiative for Asthma – Глобална инициатива за астма) или по ACQ-5 (Asthma Control Questionnaire – Въпросник за контрол на астмата с 5 точки) (7), и бъдещия риск от нестабилност и екза-цербации, както и дали взаимоотношението между тези компоненти на контрол е различ-но при пациентите, лекувани с budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми. Както предиктивни, така и време-независими методи са използвани за изследването на различните аспекти на това взаимоотношение.

Фиг. 1. Цели на лечението на астмата.

Цялостенконтрол на

астмата

Настоящконтрол

(постигане)

Бъдещриск

(намаляване)

Употреба наоблекчаващмедикамент

Загуба набелодробна

функция

Страничниефекти на

лекарствата

Нестабилност/влошаване

Белодробнафункция

Физическаактивност

ЕкзацербацииСимптоми

12

МЕТОДИПроучвания и популация: В ретроспек-

тивния анализ са включени 5 двойно-сле-пи, рандомизирани, клинични проучвания с паралелни групи (с продължителност 6 - 12 месеца), изследващи ефективността на budesonide/formoterol поддържаща те-рапия и терапия при симптоми (Symbicort Turbuhaler; AstraZeneca AB, Lund, Sweden), спрямо алтернативна терапия (по-висока доза budesonide плюс SABA при нужда [по-висока доза ICS плюс SABA] (11, 15), същата поддържаща доза budesonide/formoterol [Symbicort; AstraZeneca] плюс SABA при нуж-да [същата поддържаща доза ICS/LABA плюс SABA] (11, 13) и по-висока поддържаща доза budesonide/formoterol (8) или salmeterol/fluticasone [Seretide; Glaxo Smith Kline, Uxbridge, United Kingdom] (3, 8), плюс SABA при нужда [по-висока поддържаща доза ICS/LABA плюс SABA]) с време до първа тежка екзацербация, като първична цел на проуч-ването.

Оценявани са: тежки екзацербации на аст-мата, общ контрол на астмата дефиниран по GINA и контрол на астмата оценен по ACQ-5.

Статистически анализ: Оценени са про-мените на контрола на астмата с времето, ста-билността на контрола с помощта на анализа на Markov и ACQ-5 при рандомизация като предиктор за екзацербации чрез Kaplan–Meier плот и регресионен модел на Poisson.

РЕЗУЛТАТИ:Проучвания и популация: Време за постигане на дефинирания по

GINA контролПроцентът пациенти, постигащи седмица

с контролирана или контролирана/частич-но контролирана астма по критериите на GINA, се увеличава с течение на времето, независимо от използваната терапия, като това увеличение става главно през първите 3 до 6 месеца (Фиг. 2А). Установява се ста-тистически значима разлика между групата с budesonide/formoterol поддържаща тера-пия и терапия при симптоми спрямо групата с по-висока доза ICS плюс SABA, докато ре-зултатите спрямо другите лечебни схеми са подобни, включително и спрямо групата с по-висока поддържаща доза ICS/LABA плюс SABA.

Честотата на екзацербациите остава по-стоянна с течение на времето за всички те-рапевтични схеми (Фиг. 2B). За времето на цялото проучване, пациентите от групата на budesonide/formoterol поддържаща тера-пия и терапия при симптоми имат по-малък брой екзацербации налагащи медицинска интервенция спрямо другите 3 групи.

Подобрение на ACQ-5Контролът се подобрява с течение на вре-

мето, независимо от терапевтичната схема, с повишаване броя на пациентите постигащи по-високо ниво на контрол.




Фиг. 2. Процент пациенти с контролирана и контролирана/частично контролирана астма по седмици спрямо критерии-те на GINА (A) и екзацербации (B). Червената линия означава budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми, сивата – сравнителната терапия.

13



Вероятност за промяна или задържане на дадено ниво на определено по GINA ниво на контрол за определена седмица.

Независимо от терапевтичната група, па-циентите с контролирана или частично кон-тролирана астма през дадена седмица имат сходна (около 75%) вероятност да останат контролирани или частично контролирани, съответно, през следващата седмица. Веро-ятността за влошаване на контрола е около 20%. Пациентите с контролирана астма от всички терапевтични групи имат около 6% вероятност да загубят този контрол през следващата седмица. От друга страна, паци-ентите, които са частично контролирани или неконтролирани през дадена седмица имат от 6% до 16% шанс за подобрение. Вероят-ността за поява на екзацербация през всяка една седмица е толкова по-висока, колкото по-неконтролирана е била астмата през пре-дишната седмица.

Докато вероятността пациентите да ос-танат контролирани или частично контро-лирани е подобна в различните групи, ве-роятността за поява на екзацербация се различава (Табл. 1).

През седмицата, следваща една неконтро-лирана седмица, вероятността за екзацер-бация е по-ниска при пациенти лекувани с budesonide/formoterol поддържаща тера-пия и терапия при симптоми, спрямо трите сравнителни групи. Подобна сигнификант-на редукция се наблюдава и за групата на budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми при пациентите, които са имали частично контролирана сед-мица, с изключение на групата с по-висока поддържаща доза ICS/LABA плюс SABA. Бро-ят екзацербации в седмицата, следваща кон-тролирана седмица е малък (общо 83) и не показва определена тенденция.

ACQ-5 при рандомизация като преди-ктор на риска за екзацербация

Рискът от екзацербация в хода на лечени-ето се увеличава с повишаване на нивото на ACQ-5 при рандомизация. Вероятността за поява на екзацербация е по-висока при

пациенти с ACQ-5>0.75 спрямо пациентите с ACQ-5<0.50 при рандомизация (P<0.05). Анализът на броя екзацербации по терапев-тични групи и стратификация по ACQ-5, по-казва редукция при групата на budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми спрямо по-висока поддържа-ща доза ICS/LABA: намаляването е с 12% за ACQ-5<1.50 (P =0.4) и с 33% за ACQ-5>1.50 (P<0.001).

ДИСКУСИЯЛечението на хроничните болести изисква

повлияване, както на настоящите симптоми, така и на дългосрочните ефекти на болестта. Фокусът на лечението на астмата се премес-ти от лечение на асматичния пристъп към дългосрочен контрол и превенция на бъде-щия риск. С подобрение на контролиращата терапия, понастоящем се постига и поддър-жа за дълъг период от време удовлетвори-телно ниво на настоящ контрол (1). Така се поставя въпроса за идентифициране на тези терапевтични стратегии, които са най-ефек-тивни в редуцирането на бъдещия риск. На-стоящето проучване прави някои полезни наблюдения, както върху настоящия кон-трол, така и върху бъдещия риск.

На първо място, в общия анализ на 5 про-учвания (3, 8, 11, 13, 15), процентът пациен-ти постигащи дефинираните по GINA нива на контролирана/частично контролирана астма е приблизително с 10% по-висок при всички комбинирани схеми ICS/LABA спрямо тези, използващи единствено ICS. Тези резул-тати са в съответствие с резултатите от про-учването GOAL (1). Настоящият анализ оба-че, позволява сравнение на частта пациенти постигащи контрол със съдържащи LABA те-рапевтични схеми, включващи поддържаща доза ICS и LABA, плюс SABA при нужда (както е в GOAL), и budesonide/formoterol поддър-жаща терапия и терапия при симптоми. При еквивалентни поддържащи дози на фикси-рани ICS/LABA комбинации резултатите са подобни. Дори удвояването на поддържа-щата доза не води до допълнително подо-брение на контрола; до 60% от пациентите

Таблица 1. Сравнение на вероятността за екзацербация с всяка от трите терапии, във всяка седмица, според дефинира-ния по GINA контрол в предходната седмица.

Съотношение на шансовете (OR) e съотношение на вероятността за екзацербация през следващата седмица в рамото на budesonide/formoterol под-държаща терапия и терапия при нужда спрямо вероятността за екзацербация през следващата седмица в сравнителното рамо.BUD/FOR, budesonide/formoterol; К, Контролирана; OR, Съотношение на шансовете; Ч, Частично контролирана; Н, Неконтролирана.

14

постигат поне частично контролирана астма и по-малко от 20% напълно контролирана астма в края на проучването.

На второ място, тези резултати потвържда-ват важността на непрекъснатото лечение, тъй като процентът пациенти постигащи по-високо ниво на контрол се увеличава с тече-ние на времето.

На трето място, анализът на Bateman и сътр. хвърля светлина върху взаимоотно-шението настоящ контрол – бъдещ риск. На-стоящият контрол при рандомизация (ниво на ACQ-5) определя риска от екзацербация в хода на проучването. В настоящия анализ обаче, това взаимоотношение се различава в групата budesonide/formoterol поддържа-ща терапия и терапия при симптоми: при па-циентите с ACQ-5>1.50 при рандомизация. Това лечение намалява риска от екзацерба-ция с 33% в сравнение с пациентите, получа-ващи дори по-висока поддържаща доза ICS/LABA плюс SABA при нужда (P<0.001). Пови-шаването на фиксираната поддържаща доза ICS/LABA намалява броя на екзацербаците, но най-голямо намаление се наблюдава в групата с budesonide/formoterol поддържа-ща терапия и терапия при симптоми (нама-ление на екзацербациите с 54% спрямо съ-щата поддържаща доза ICS/LABA плюс SABA; P<0.001; Табл. 1). Тези резултати, които показ-ват разлики в отношението настоящ контрол и бъдещ риск, могат да бъдат разбрани по-добре, като се вземат предвид резултатите от анализа на Markov, който дава време-не-зависимата вероятност за промяна на ниво-то на контрол за една седмица спрямо друга. И за четирите терапевтични схеми, виското ниво на контрол на астматa е свързано с ви-сока вероятност за запазването му в след-ващите седмици, което означава клинична стабилност, като вероятността за промяна е подобна за четирите групи. Пациентите с контролирана седмица имат 94% вероятност да задържат този контрол през следващи-те седмици от проучването, независимо от терапивтичната схема. Така стабилността е отличителна черта на постигнатия контрол, независимо от типа лечение, което го е по-стигнало (2). По-нататък, анализът на Markov потвърждава, че колкото е по-добро нивото на контрол, толкова е по-нисък рискът от ек-зацербация. Въпреки, че преходната вероят-ност от екзацербация е еднакво ниска след една контролирана седмица, независимо от типа лечение, тя се различава за тези па-циенти, които имат частично контролирана или неконтролирана седмица. В сравнение с алтернативните терапевтични подходи, budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми се асоциира с нама-лена вероятност от екзацербация, потвърж-давайки селективното предимсто на този подход по отношение на бъдещия риск.

Явният лимит или “ефекта на тавана” на използваните терапевтични схеми за пости-гане на настоящ контрол при около 40% от пациентите, включени в тези проучвания, отразява относително рефрактерната при-рода на тяхната астма и ограниченията на използваните понастоящем терапии. Включ-ващите критерии в тези проучвания селек-тират пациенти с неконтролирана астма, въпреки лечението с ICS±LABA. Така, не е изненадващо, че много от тях не постигнат базираната на ръководствата крайна цел на лечението. Изненадващо е обаче, че 40% до 50% от пациентите остават неконтролира-ни в края на лечението. Рефрактерността на тяхната астма се илюстрира и от анализа на Markov, който показва, че една неконтро-лирана седмица има голяма вероятност да бъде последвана от друга неконтролирана седмица (>80% вероятност), независимо от прилаганото лечение. Ясно е, че тези паци-енти представляват кохорта с тежка астма и висок риск от екзацербации, нуждаещи се от допълнително лечение. Заслужава да се отбележи обаче, че дори и при тези паци-енти рискът от екзацербации значително се редуцира от приложението на budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми. Фактически, най-голяма пол-за от този подход се наблюдава при тази гру-па пациенти.

Тези данни имат няколко важни клинич-ни приложения. Те поддържат препоръ-ката, че постигането на по-високо ниво на настоящ контрол подобрява стабилността и намалява риска от екзацербации, когато в терапевтичната схема е включен ICS. Ако пациентите бъдат оставени на поддържащо лечение единствено с LABA или SABA, това може да доведе до “високо ниво на настоящ контрол”, но няма да подобри стабилността и риска от екзацербации (6, 9). Така, въпре-ки че вариабилността е отличителна черта на неконтролираната астма, контролирана-та астма може да остане стабилна за дълги периоди от време – едно важно послание за пациентите и лекарите. Тези резултати също така потвърждават, че по-висок процент пациенти постигат контрол с поддържаща терапия ICS/LABA в сравнение с по-висока поддържаща доза ICS. Освен това, резулта-тите поддържат тезата за важността на про-дължителното поддържащо лечение, защо-то допълнителен брой пациенти, особено тези, които влизат в проучванията с ниско ниво на контрол, продължават да се подо-бряват независимо от терапевтичната схема и след 6-ия месец. Накрая, данните подкре-пят допълнителната полза на budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми по отношение на екзацерба-циите. Въпреки че честотата на екзацерба-циите продължава да е свързана с нивото




15

Платена публикацияПубликацията е осъществена със съдействието на АстраЗенека БългарияКореспонденция:Д-р Мария Стаевска Клиника по алергология и астмаУМБАЛ „Александровска”Ул. Георги Софийски 1, София 1431

Книгопис:1. Bateman ED, Boushey Ha, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Pauwels Ra, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal asthma ControL study. am J Respir Crit

Care Med 2004;170:836-44.2. Bateman ED, Bousquet J, Busse WW, Clark TJ, Gul N, Gibbs M, et al. Stability of asthma control with regular treatment: an analysis of the Gaining Optimal asthma controL (GOaL) study. allergy

2008;63:932-8.3. Bousquet J, Boulet LP, Peters MJ, Magnussen H, Quiralte J, Martinez-aguilar NE, et al. Budesonide/formoterol for maintenance and relief in uncontrolled asthma vs. high-dose salmeterol/

fluticasone. Respir Med 2007;101:2437-46.4. Combescure C, Chanez P, Saint-Pierre P, Daures JP, Proudhon H, Godard P. assessment of variations in control of asthma over time. Eur Respir J 2003;22: 298-304.5. Global Initiative for asthma (GINa). Global strategy for asthma management and prevention: NHLBI/WHO workshop report. Bethesda: National Institutes of Health, National Heart, Lung and

Blood Institute. Updated 2008. available at: http://www.ginasthma.com. accessed January 11, 2010.6. Jenkins CR, Thien FC, Wheatley JR, Reddel HK. Traditional and patientcentred outcomes with three classes of asthma medication. Eur Respir J 2005;26:36-44.7. Juniper EF, Bousquet J, abetz L, Bateman ED. Identifying ‘‘well-controlled’’ and ‘‘not well-controlled’’ asthma using the asthma Control Questionnaire. Respir Med 2006;100:616-21.8. Kuna P, Peters MJ, Manjra aI, Jorup C, Naya IP, Martinez-Jimenez NE, et al. Effect of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy on asthma exacerbations. Int J Clin Pract

2007;61:725-36.9. Lazarus SC, Boushey Ha, Fahy JV, Chinchilli VM, Lemanske RF Jr, Sorkness Ca, et al. Long-acting beta2-agonist monotherapy vs continued therapy with inhaled corticosteroids in patients with

persistent asthma: a randomized controlled trial. JaMa 2001;285:2583-93.10. NaEPP (National asthma Education and Prevention Program). Expert Panel report 3: guidelines for the diagnosis and management of asthma. 2007. available at: http://www.nhlbi.nih.gov/

guidelines/asthma/asthgdln.pdf. accessed January 11, 2010.11. O’Byrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. am J Respir

Crit Care Med 2005;171:129-36.12. Peters D, Chen C, Markson LE, allen-Ramey FC, Vollmer WM. Using an asthma control questionnaire and administrative data to predict health-care utilization. Chest 2006;129:918-24.13. Rabe KF, atienza T, Magyar P, Larsson P, Jorup C, Lalloo UG. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-

blind study. Lancet 2006;368:744-53. 14. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, Boushey Ha, Busse WW, et al. an official american Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations:

standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. am J Respir Crit Care Med 2009;180:59-99.15. Scicchitano R, aalbers R, Ukena D, Manjra a, Fouquert L, Centanni S, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate

to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004;20: 1403-18.16. Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, Boushey Ha, Busse WW, Casale TB, et al. a new perspective on concepts of asthma severity and control. Eur Respir J 2008;32: 545-54.



на контрол, с тази терапия се постига едно по-нататъшно намаляване на екзацербаци-ите, поради навременното приложение на budesonide/formoterol, когато се прилага при симптоми. Данните също така показват, че повишаване на поддържащата доза ICS/LABA с цел максимално ниво на контрол не е достатъчно по отношение на екзацербаци-ите.

В настоящия анализ, Bateman и сътр. не са имали за цел да оценят други аспекти на бъдещия риск, като намаляването на бело-дробната функция или страничните ефек-ти от лечението. Общо взето последните са леки, но една постоянна благоприятна тен-денция е по-малката употреба на системни и инхалаторни кортикостероиди, особено в групата с budesоnide/formoterol поддържа-ща терапия и терапия при симптоми. Това, с течение на времето, може да доведе до на-маляване на риска от нежелани ефекти.

В заключение може да се каже, че този ана-лиз хвърля нова светлина върху връзката между настоящия контрол и бъдещия риск, които заедно формират цялостния кон-трол на астмата. Лечението с budesonide/formoterol поддържаща терапия и терапия при симптоми намалява екзацербациите, и постига поне същия настоящ контрол в сравнение с алтернативните схеми за лече-ние на астмата.

16

РезюмеПроведено е ретроспективно проучване на всички пациенти с мултирезистентна туберкуло-

за (MDR-TB), регистрирани и съобщени в България за периода 2007-2009 г. Цел: да се направи епидемиологична и микробиологична характеристика на всички културелно потвърдени паци-енти с MDR-TB, регистрирани и съобщени в страната за горепосочения период. Материали и методи: прегледани са индивидуалните данни за всички пациенти с туберкулоза, регистрирани и съобщени за периода 2007-2009 г. от областните лечебни заведения за туберкулоза; данните, изпратени от микробиологичните лаборатории за диагностика на туберкулозата, и регистрите на Националната референтна лаборатория (НРЛ) по туберкулоза към НЦЗПБ. Резултати: Според индивидуалните данни за периода 2007-2009 г. са регистрирани и съобщени 149 пациенти с MDR-TB на възраст между 18 и 87 години, които представляват 5.3% от всички изследвани за лекарствена чувствителност. От общия брой болни, 107 пациенти (72%) са мъже. Новите случаи с MDR-TB са 56 пациенти (38%), на повторно лечение са 93 болни (62%). От всички регистрирани, 88.6% са потвърдени от НРЛ по туберкулоза. Заключение: Регистрите по индивидуални данни дават точна клинична, микробиологична и епидемиологична информация, и не се допуска дуб-лиране на случаи през отчетната година. MDR-TB преобладава сред пациентите с туберкулоза на повторно лечение, основно сред рецидивите и след прекъсване на предшестващ курс на ле-чение с основни противотуберкулозни лекарствени продукти. Необходимо е активно издирва-не сред контактните на пациентите с MDR-TB и целевите групи пациенти (прекъснали, неуспех, хронични случаи), и своевременно потвърждаване на резистентността от НРЛ по туберкулоза с цел адекватно лечение на доказаните случаи с MDR-TB.

Ключови думи: туберкулоза, мултирезистентна туберкулоза, епидемиология.

В. Миланов1, М. Замфирова1, Т. Върлева1, е. Бачийска2, а. Колева3, а. Янева4

Дирекция „Управление на специализирани донорски програми”, Министерство на здравео-пазването1

Национална референтна лаборатория по туберкулоза, Национален център по заразни и паразитни заболявания2

„Специализирана болница за активно лечение на белодробни болести – Габрово” ЕООД, Габрово3

Програма „Подобряване на контрола на туберкулозата в България”, финансирана от Глобал-ния фонд за борба със СПИН, туберкулоза и малария, Министерство на здравеопазването4

еПидеМиОЛОГиЧна и МиКрО- БиОЛОГиЧна ХараКТерисТиКа на сЛУЧаиТе с МУЛТиреЗисТенТна ТУБерКУЛОЗа В реПУБЛиКа БъЛГариЯ, реГисТрирани и съОБЩени За ПериОда 2007 – 2009 Г.

оригиналнистатии Tоракална Медицина

Том III, декември 2011, бр.4

17

AbstractA retrospective study of all the patients with multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB) registered

and reported in Bulgaria during the period 2007-2009 was performed. Aim: To make epidemiological and microbiological characteristics of all the cases with culture confirmed MDR-TB recorded and reported in the country during the above-mentioned period. Materials and methods: Case-based data for all the TB patients recorded and reported by the regional TB health facilities for the period 2007-2009, data sent by the microbiological laboratories for TB diagnosis, and TB registries of the National TB Reference laboratory (NRL-TB) at the NCIPD were examined. Results: According to the case-based data, a total of 149 MDR-TB patients (age range 18-87) were recorded and reported during the period 2007-2009, representing 5.3% of all tested with Drug Sensitivity Testing (DST). Out of all MDR-TB cases, 107 (72%) were male. Fifty-six patients (38%) were new, and 93 cases (62%) were previously treated. Out of all registered MDR-TB patients (n=149), 88.6% were confirmed by the NRL-TB. Conclusion: The case-based registries provide exact clinical, microbiological and epidemiological information, avoiding case duplication during the reporting period. The frequency of MDR-TB among previously treated TB cases is higher, mainly among the relapses and the defaulters after previous treatment. Active investigation among the contacts of MDR-TB cases and among targeted groups of TB patients (defaulters, failure of treatment, chronic cases), and confirmation of the resistance by the NRL-TB is needed, in order to provide timely treatment of all confirmed MDR-TB cases.

Key words: tuberculosis (TB), multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB), epidemiology

V. Milanov1, M. Zamfirova1, T. Varleva1, E. Bachiyska2, a. Koleva3, a. Yaneva4

Directorate “Management of Specialized Donor-Funded Programmes”, Ministry of Health1

National Tuberculosis Reference Laboratory, National Center of Infectious and Parasitic Diseases2

Specialized Hospital for Active Treatment of Lung Diseases, Gabrovo3

Programme “Improve the Tuberculosis Control in Bulgaria”, funded by the Global Fund to fight AIDS, Tuberculosis and Malaria, Ministry of Health4

EPIDEMIOLOGICaL aND MICROBIOLOGICaL CHaRaCTERISTICS OF THE CaSES WITH MULTIDRUG-RESISTaNT TUBERCULOSIS RECORDED aND REPORTED IN THE REPUBLIC OF BULGaRIa FOR THE PERIOD 2007-2009

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА И МИКРО- БИОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА СЛУЧАИТЕ С МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА ТУБЕРКУЛОЗА В РЕПУБЛИКА БЪЛГА-РИЯ, РЕГИСТРИРАНИ И СЪОБЩЕНИ ЗА ПЕРИОДА 2007 – 2009 Г.


оригиналнистатии

18

ЕПИДЕМИОЛОГИЧНА И МИКРО- БИОЛОГИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НА

СЛУЧАИТЕ С МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА ТУБЕРКУЛОЗА В РЕПУБЛИКА БЪЛГА-

РИЯ, РЕГИСТРИРАНИ И СЪОБЩЕНИ ЗА ПЕРИОДА 2007 – 2009 Г.



Мултирезистентната туберкулоза (MDR-TB) представлява глобален проблем поради на-чина си на предаване, възможността за лесно придвижване на групи население, включител-но пациенти, които може да не знаят за забо-ляването си, и недостатъчните мерки за инфек-циозен контрол. Независимо от предприетите усилия за превенция и контрол на тази изклю-чително опасна форма на туберкулозата на ниво отделни страни и региони, не е възможно да се постигнат значими резултати без обеди-няване на усилията за предотвратяване на раз-витието и разпространението й (5).

Предшестващото, но неефективно лечение за туберкулоза е важна предпоставка за раз-витие на лекарствена резистентност (3). Някои автори предполагат, че младата възраст е не-зависим фактор за развитие на MDR-TB сред пациентите с предшестващо лечение (6).

Микробиологичната диагностика е един от най-значимите компоненти на контрола на ту-беркулозата, тъй като чрез нея се установява етиологичната диагноза на заболяването и се мониторира отговорът на пациентите към ле-чението. Тя е ценен източник на оперативна информация за целите на епидемиологичния надзор на туберкулозата и трябва да се осъ-ществява от добре структурирана и функцио-нираща лабораторна мрежа с различни нива на диагностика. Съвременните предизвикател-ства пред лабораторните структури са свърза-ни с повишаването на капацитета им, прила-гане на стандартизирани методи за поставяне на диагнозата “MDR-TB” и “XDR-TB” (2) и усъвър-шенстване на системата за контрол на качест-вото на микробиологичната диагностика.

Значимостта на проблема MDR-TВ се обусла-вя и от необходимостта от ангажиране на зна-чителни финансови средства за диагностика и лечение на тази форма на туберкулозата. В условията на ограничени ресурси възможно-стите за набавяне на необходимите средства понастоящем се реализират чрез успешното кандидатстване на отделните страни пред Гло-балния фонд за борба със СПИН, туберкулоза и малария, и пред Комитета „Зелена светлина” (GLC – Green Light Committee) към „Партньор-ство за спиране на туберкулозата” за осигу-ряване на противотуберкулозни лекарствени продукти от втори ред с доказано качество и на преференциални цени (7).

MDR-TB е поставена като основен приоритет за страната ни още през 2006 г. при разработ-ването на „Националната програма за превен-ция и контрол на туберкулозата в Република България за периода 2007-2011 г.” и при канди-датстването ни пред Глобалния фонд за борба със СПИН, туберкулоза и малария, за безвъз-мездно финансиране в 6-ти кръг на Програма „Подобряване на контрола на туберкулозата в България” и в 8-ми кръг на Програма „Укрепва-не на Националната програма по туберкулоза в България”.

Като страна-членка на Европейския съюз, България e включена в системата за епидеми-ологичен надзор на Европейския център за превенция и контрол на заболяванията (ECDC). От 2007 г. на ECDC се съобщават индивидуални данни за всеки случай с туберкулоза, регис-триран в лечебните заведения и съобщен в На-ционалния регистър, при спазване на изисква-нията за конфиденциалност на информацията.

От 2006 г. към Националния център по за-разни и паразитни заболявания е разкрита Национална референтна лаборатория (НРЛ) по туберкулоза, която през 2007 г. беше сер-тифицирана от Супранационалната лаборато-рия (СРЛ) на Световната здравна организация (СЗО) в Италия, за тестуване на изолираните туберкулозни бактерии с тест за лекарствена чувствителност (ТЛЧ) към противотуберкулоз-ни лекарствени продукти от първи ред. През 2011 г. НРЛ по туберкулоза беше сертифицира-на от СРЛ и за провеждане на ТЛЧ към противо-туберкулозни лекарствени продукти от втори ред.

Със заповед на министъра на здравеопазва-нето от 2008 г. всички изолирани туберкулозни щамове с MDR-TB от микробиологичните лабо-ратории в страната задължително се изпращат за потвърждаване от НРЛ по туберкулоза.

България е включена сред 27-те страни с високо разпространение на MDR-TB и XDR-TB. Включването на страната ни се основава на прогностичен модел на СЗО на базата на место-положението ни, тенденциите за разпростра-нението на MDR-TB и обхвата на диагностиката на пациентите. Данните за резистентността на изолираните туберкулозни бактерии от лабо-раторната мрежа в страната, вкл. за MDR-TB, до 2007 г. не се приемат за национално пред-ставителни, тъй като не всички лаборатории в страната прилагат изследване на лекарствена-та чувствителност и не навсякъде прилаганите методи за диагностика са съгласно междуна-родните стандарти. Съгласно прогностичния модел на СЗО за 2007 г. в България случаите с MDR-TB съставляват 9.4% от регистрираните нови случаи с туберкулоза и 37% от тези на повторно лечение (4).

Осъществено е ретроспективно проучване на всички пациенти с MDR-TB, регистрирани и съобщени в България за периода 2007-2009 г.

Целта на проучването е да се направи епи-демиологична и микробиологична характе-ристика на всички културелно потвърдени па-циенти с MDR-TB, регистрирани и съобщени в страната за горепосочения период.

Материали и методиПрегледани са индивидуалните данни за

всички пациенти с туберкулоза, регистрира-ни и съобщени за периода 2007-2009 г. от об-ластните лечебни заведения за туберкулоза; данните, изпратени от микробиологичните ла-боратории за диагностика на туберкулозата и регистрите на НРЛ по туберкулоза към НЦЗПБ.

19




Представени са основните определения, ка-тегории и класификации на случаите с MDR-TB и XDR-TB, които следват препоръките на СЗО и международните стандарти за диагностика, лечение и превенция на резистентните форми на туберкулоза (1).

Класовете противотуберкулозни лекарстве-ни продукти традиционно се делят на лекар-ствени продукти от първи и втори ред, като основните лекарствени продукти от първи ред са Изониазид, Рифампицин, Пиразинамид, Етамбутол и Стрептомицин. В медицинската практика често се използва тази класифика-ция, но в съответствие с препоръките на СЗО се използва и групова система, основана на ефикасност, опит от употребата и клас на ле-карствения продукт. Различните групи проти-вотуберкулозни лекарствени продукти са по-казани в таблица 1.

Резистентната туберкулоза се доказва чрез лабораторни тестове (ТЛЧ), които показват, че заразните изолати от M. tuberculosis растат in vitro в присъствието на един или повече про-тивотуберкулозни лекарствени продукти. Съ-ществуват четири типа лекарствена резистент-ност на туберкулозните бактерии:

• Монорезистентна туберкулоза – с резис-тентност към един противотуберкулозен ле-карствен продукт.

• Полирезистентна туберкулоза – с резис-тентност към повече от един лекарствен про-

a. Рифабутин не е в Списъка на СЗО за основни лекарстве-ни продукти. Той е добавен в таблицата, защото в много страни се използва рутинно при пациенти с коинфекция HIV/туберкулоза, които провеждат лечение с протеазни инхибитори

b. Високата доза H се определя като 16–20 mg/kg телесно тегло дневно

Таблица 1. Групи противотуберкулозни лекар-ствени продукти.

Група 1 – Перорални проти-вотуберкулозни лекарствени продукти от първи ред

Група 2 – Инжекционни проти-вотуберкулозни лекарствени продукти

Група 3 – Флуорохинолони

Група 4 – Бактериостатични перорални противотуберку-лозни лекарствени продукти от втори ред

Група 5 – Противотуберкулозни лекарствени продукти с неясна ефикасност или неясна роля при лечението на MDR-TB (не се препоръчват от СЗО за рутин-но прилагане при пациенти с MDR-TB)

Изониазид (H) Рифампицин (R) Етамбутол (E) Пиразинамид (Z) Рифабутин (Rfb)a

Канамицин (Km) Амикацин (Am) Капреомицин (Cm) Стрептомицин (S)

Моксифлоксацин (Mfx) Левофлоксацин (Lfx) Офлоксацин (Ofx)

Етионамид (Eto) Протионамид (Pto) Циклозерин (Cs) Теризидон (Trd) Пара-аминосилицилова киселина (PAS, ПАСК)

Клофазимин (Cfz) Линезолид (Lzd) Амоксицилин/Клавуланова кисе-лина (Amx/Clv) Тиоацетазон (Thz) Имипенем/Циластатин (Ipm/Cln) висока доза Изониазид (висока доза H)b Кларитромицин(Clr)

Група Лекарствени продукти

дукт от първи ред, различен от Изониазид (H) и Рифампицин (R) едновременно.

• Мултирезистентна туберкулоза (MDR-TB) – с резистентност поне към Изониазид (H) и Ри-фампицин (R) едновременно.

• Екстензивнорезистентна туберкулоза (XDR-TB) – MDR-TB, съчетана с резистентност към който и да е флуорохинолон и към поне един от инжекционните лекарствени продукти от втори ред: Капреомицин (Cm), Канамицин (Km) и Амикацин (Am).

Диагностичните категории пациенти с тубер-кулоза според СЗО са следните:

• Категория I – Нови случаи с белодробна туберкулоза с положително микроскопско изследване на храчка с обширно паренхимно ангажиране; тежка съпътстваща HIV инфекция или тежки форми на извънбелодробна тубер-кулоза.

• Категория II – Случаи с белодробна тубер-кулоза с положително микроскопско изслед-ване на храчка с предшестващо лечение: реци-див, лечение след прекъсване, лечение след неуспех.

• Категория III – Нови случаи с белодробна туберкулоза с отрицателно микроскопско из-следване на храчка (различни от Категория I) и по-леки форми на извънбелодробна тубер-кулоза.

• Категория IV – Хронични случаи (все още положителни при микроскопско изследване на храчка след проведен под наблюдение курс на повторно лечение) и случаи с MDR-TB.

Диагностична категория IV включва пациен-ти с:

• Потвърдена MDR-TB.• Подозирана MDR-TB. Пациентите могат да се

регистрират и да започнат лечение за Катего-рия IV преди да е потвърдена MDR-TB само ако представителни проучвания на ТЛЧ или други епидемиологични данни показват много голя-ма вероятност за MDR-TB.

• Полирезистентна туберкулоза. Някои слу-чаи с полирезистентна туберкулоза се нуждаят от продължително лечение (18 и повече месе-ци) с противотуберкулозни лекарствени про-дукти от първи ред, комбинирани с два или повече лекарствени продукти от втори ред, и трябва да се регистрират в Категория IV. Слу-чаите с моно- и полирезистентност, които не се нуждаят от лекарствени продукти от втори ред или се нуждаят само от един лекарствен продукт от втори ред, се въвеждат в Областния туберкулозен регистър по DOTS (Стратегията на СЗО за пряко наблюдение на лечението на болните с туберкулоза в съкратени срокове – Directly Observed Treatment – Short course).

Препоръчаните лечебни режими при случа-ите с резистентна туберкулоза са сходни, не-зависимо от локализацията на заболяването. Уточняването на местоположението е за цели-те на регистрацията:

1. Белодробна туберкулоза. Туберкулоза,

20






която обхваща само белодробния паренхим и/или дихателните органи (ларинкс, трахея, бронхи).

2. Извънбелодробна туберкулоза. Туберкуло-за на органи, различни от белите дробове и ди-хателните органи, напр. плевра, лимфни възли, корем, пикочо-полова система, кожа, стави и кости, менинги и др. Следователно туберку-лозната вътрегръдна лимфаденопатия (меди-астинална и/или хилусна) или туберкулозният плеврален излив без рентгенологични белези за ангажиране на белите дробове представля-ват случаи с извънбелодробна туберкулоза. Определянето на локализацията при случай с извънбелодробна туберкулоза с повече от една локализация зависи от мястото, където болестта е в най-тежка форма.

Пациенти с едновременна белодробна и из-вънбелодробна локализация следва да бъдат класифицирани като случаи с белодробна ту-беркулоза.

Пациентите от Категория IV трябва да бъдат регистрирани според наличието или липсата на предшестващо лечение, което е от полза за определяне на риска от MDR-TB. Наличието или липсата на предшестващо лечение трябва да бъдат оценявани към датата на вземане на пробата храчка, която се използва за потвър-ждаване на MDR-TB. Пациенти, регистрирани в Категория IV без лабораторно потвърждение за MDR-TB, трябва да се групират според нали-чието или липсата на предшестващо лечение към датата на регистриране.

Класификацията на пациентите от Категория ІV според предишната употреба на лекарства ги разделя на:

1. Нов. Пациент, който не е получавал проти-вотуберкулозно лечение или го е получавал за по-малко от месец. Пациентите се поставят в тази група, ако им е направен ТЛЧ в началото на режима за Категория I и са били преместе-ни в режим за Категория IV поради потвър-дена MDR-TB. Те трябва да се смятат за „нови”, ако ТЛЧ е бил проведен в рамките на месец от началото на лечението (дори да са получили повече от един месец лечениe по Категория I, преди да се получат резултатите от теста и да бъдат регистрирани в Категория IV).

2. С предшестващо лечение само с лекар-ствени продукти от първи ред. Пациент, кой-то е получавал лечение с противотуберкулоз-ни лекарствени продукти от първи ред за един или повече месеци.

3. С предшестващо лечение с лекарствени продукти от втори ред. Пациент, който е по-лучавал лечение с противотуберкулозни ле-карствени продукти от втори ред за един или повече месеци, с или без противотуберкулоз-ни лекарствени продукти от първи ред.

Класификацията на пациентите от Категория ІV според изхода от предшестващото лечение е съобразена с групите, използвани в систе-мата за регистриране и съобщаване по DOTS,

с допълнително подгрупиране на пациентите, които се лекуват след неуспех:

1. Нов. Пациент, който не е получавал проти-вотуберкулозно лечение или го е получавал за по-малко от месец.

2. Рецидив. Пациент, чийто последен изход от лечение е бил „излекуван” или „завършено лечение”, и който в последствие е бил диаг-ностициран с микробиологично положителна туберкулоза от микроскопско или културелно изследване на храчка.

3. Лечение след прекъсване. Пациент, който се завръща към лечение, с микробиологично положителна туберкулоза от микроскопско или културелно изследване на храчка, след прекъсване на лечението от два или повече последователни месеца.

4. Лечение след неуспех на Категория I. Паци-ент, който е получил лечение за туберкулоза по Категория I, при който лечението е с неуспех. Неуспехът се дефинира, като позитивиране на микроскопското изследване на храчка пет ме-сеца или по-късно по време на лечението.

5. Лечение след неуспех на Категория II. Паци-ент, който е получил лечение за туберкулоза по Категория IІ, при който лечението е с неуспех. Неуспехът се дефинира, като позитивиране на микроскопското изследване на храчка пет ме-сеца или по-късно по време на лечението.

6. Прехвърляне. Пациент, който е прехвърлен от друг регистър за лечение на резистентна туберкулоза, за да продължи лечение по Кате-гория IV.

Таблица 2. Разпределение на пациентите с MDR-TB (n=149) за периода 2007-2009 г. по области в България.

Благоевград

Бургас

Варна

Велико Търново

Видин

Враца

Габрово

Добрич

Ловеч

Монтана

Пазарджик

Перник

Плевен

Пловдив

Русе

Силистра

София град

София област

Стара Загора

Търговище

Хасково

Шумен

България – общо

1

5

5

2

1

1

4

3

1

5

5

0

1

16

4

2

10

1

2

1

2

4

76

0

2

5

1

2

0

2

0

0

6

2

0

0

1

1

1

5

0

1

0

1

0

30

0

0

1

1

4

2

4

2

3

5

2

1

0

5

1

0

6

0

3

2

0

1

43

1

7

11

4

7

3

10

5

4

16

9

1

1

22

6

3

21

1

6

3

3

5

149

Област 2007 г. 2008 г. 2009 г.Общо за периода

2007-2009 г.

21




7. Друг:• Пациент с положително микроскопско из-

следване на храчка с неизвестен изход от предшестващо лечение;

• Лекуван пациент с извънбелодробна тубер-кулоза;

• Пациент, получил няколко неуспешни курса лечение, считан за неизлечим; или пациент с активно туберкулозно заболяване без ле-чение; или пациент с неадекватно лечение.

РезултатиОт всички 9 099 случаи с туберкулоза, реги-

стрирани и съобщени с индивидуални данни за периода 2007-2009 г. (2007 г. – 3 038 случаи; 2008 г. – 3 150 случаи; 2009 г. – 2 911 случаи), пациентите с положително културелно изслед-ване на храчка са 2 790 (30.7%). От тях случаите с MDR-TB са 149 (5.3%).

Разпределението на пациентите с MDR-TB по области в страната е показано на таблица 2.

Географското разпределение на регистри-раните случаи с MDR-TB по области зависи от броя на населението в тях (броят на пациенти-те е по-голям в областите на големите градо-ве в страната: София, Пловдив, Варна, Бургас), но по-важна е тенденцията тези случаи да са повече в областите, в които през последните години се регистрира заболеваемост от тубер-кулоза над средната за страната – Монтана, Ви-дин, Габрово.

Средната възраст на пациентите с MDR-TB е 45.9 години, като варира между 18 и 87 години. Съотношението мъже/жени за периода 2007-2009 г. е 2.5/1 (107 мъже/42 жени). В таблица 3 е направено сравнение с разпределението по пол и съотношението мъже/жени за всички ре-гистрирани случаи с туберкулоза и при паци-ентите с MDR-TB през отделните години и общо за изследвания период.

Разпределението на случаите с туберкулоза и с MDR-TB по пол и възрастови групи е пред-ставено на фигура 1.

Новите случаи с MDR-TB са 56 (38% от всички пациенти с MDR-TB). Случаите с MDR-TB на пов-торно лечение са 93 (62% от всички пациенти с MDR-TB), разпределени както следва:

• Рецидиви – 40 случаи (27% от всички паци-енти с MDR-TB);

• Лечение след прекъсване – 25 случаи (17% от всички пациенти с MDR-TB);

• Лечение след неуспех на Категория І – 21 случаи (14% от всички пациенти с MDR-TB);

• Лечение след неуспех на Категория ІІ – 4 слу-чаи (3% от всички пациенти с MDR-TB);

• Други – 3 случаи (2% от всички пациенти с MDR-TB).

Разпределението на случаите с MDR-TB спря-мо всички изследвани с ТЛЧ за периода, спо-ред наличието или липсата на предшестващо противотуберкулозно лечение, е следното:

1. През 2007 г.:• 31 нови случаи с MDR-TB (от общо 886 нови

пациенти с туберкулоза, тестувани с ТЛЧ);

• 45 MDR-TB случаи на повторно лечение (от общо 121 пациенти с туберкулоза на пов-торно лечение, тестувани с ТЛЧ);

• общо 76 случаи с MDR-TB (от всичките 1 007 пациенти с туберкулоза, тестувани с ТЛЧ).


пациенти с туберкулоза, тестувани с ТЛЧ);• 17 MDR-TB случаи на повторно лечение (от

общо 103 пациенти с туберкулоза на пов-торно лечение, тестувани с ТЛЧ);

• общо 30 случаи с MDR-TB (от всичките 939 пациенти с туберкулоза, тестувани с ТЛЧ).


пациенти с туберкулоза, тестувани с ТЛЧ);• 31 MDR-TB случаи на повторно лечение (от

общо 128 пациенти с туберкулоза на пов-торно лечение, тестувани с ТЛЧ);

• общо 43 случаи с MDR-TB (от всичките 844 пациенти с туберкулоза, тестувани с ТЛЧ).

Необходимо е да се уточни, че при съобща-ването за първи път в страната на индивидуал-ните данни за туберкулоза през 2007 г. в тях са включени всички съществуващи случаи с MDR-TB за отчетния период, т.е. броят пациенти об-

Таблица 3. Брой регистрирани случаи с туберкулоза и с MDR-TB и съотноше-ние мъже/жени през отделните години, и общо за периода 2007-2009. г.

TB (всички)

MDR-TB

2 024

57

1 014

19

2/1

3/1

2 093

19

1 057

11

2/1

1.7/1

1 889

31

1 022

12

1.8/1

2.6/1

6 006

107

3 093

42

1.9/1

2.5/1

Форма 2007 г.

Мъже Жени М/Ж Мъже Жени М/ЖМъже Жени М/Ж Мъже Жени М/Ж

2008 г. 2009 г.Общо за периода

2007-2009 г.

0-14 г.

15-24 г.

25-34 г.

35-44 г.

45-54 г.

55-64 г.

>65 г.

3.8%

5.8%

9.4%

11.3%

13%

11.3%

11.4%

3.2%

4.5%

5.9%

4.5%

4.5%

4.3%

7.2%

7%

10.3%

15.3%

15.8%

17.5%

15.6%

18.6%

0

4%

9.4%

16.8%

19.5%

13.4%

8.7%

0

4.7%

5.4%

10%

4.7%

0

3.3%

0

8.7%

14.8%

26.8%

24.2%

13.4%

12%

Възрастова групаМъже Жени общо Мъже Жени общо

Случаи с туберкулоза (n=9 099) Случаи с MDR-TB (n=149)

Фигура 1. Разпределение на регистрираните случаи с туберкулоза (n=9 099) и с MDR-TB (n=149) за периода 2007-2009 г. по пол и възрастови групи (в проценти).

22






хваща и тези, регистрирани през предходните години. През 2008 г. и 2009 г. са съобщени само новорегистрираните за съответната година пациенти (нови и на повторно лечение). Това обяснява разликата между по-големия брой съобщени случаи с MDR-TB през 2007 г. в срав-нение с 2008 г. и 2009 г.

Честотата на случаите с MDR-TB спрямо из-следваните с ТЛЧ пациенти с положителни кул-турелни изследвания е представена на фигура 2.

При 132 случаи с MDR-TB – 88.6% от всички регистрирани – материали са били изпра-тени за изследване и потвърждаване на ре-зистентността от НРЛ по туберкулоза с ТЛЧ (BACTEC®MGIT960), в съответствие с препо-ръките на СЗО и международните стандарти. При останалите 17 случаи (11.4%), които не са потвърдени от НРЛ по туберкулоза, MDR-TB е била установена през 2007 г., в началото на пе-риода на проучването, с ТЛЧ по нитрат-редук-тазния метод (известен в България като метод на Калфин).

Типът на резистентността е, както следва: • HR, т.е. само мултирезистентна туберкулоза

– при 46 случаи (30.9% от всички регистрирани); • HRE, т.е. мултирезистентна туберкулоза,

едновременно съчетана с резистентност към Етамбутол – при 18 случаи (12% от всички регистрирани);

• HRS, т.е. мултирезистентна туберкулоза, едновременно съчетана с резистентност към Стрептомицин – при 30 случаи (20.1% от всички регистрирани);

• HRSE, т.е. мултирезистентна туберкулоза, ед-новременно съчетана с полирезистентност към

Стрептомицин и Етамбутол – при 55 случаи (37% от всички регистрирани).

При 20 пациенти с MDR-TB (13.4%) e про-ведено изследване с молекулярни тестове (MTBDRPlus®).

За периода 2007-2009 г. материали на 70 слу-чаи с MDR-TB (47% от всички регистрирани) са били изпратени от НРЛ по туберкулоза в СРЛ, Италия, за изследване с ТЛЧ към противоту-беркулозни лекарствени продукти от втори ред (Km, Am, Cm, Ofx). От тях:

• при 62 случаи е установена чувствителност към 4-те изследвани лекарствени продукти от втори ред;

• при 4 пациенти се касае за монорезистент-ност към Офлоксацин (Ofx);

• през 2010 г. на 4 пациенти с MDR-TB, реги-стрирани през 2007 г., от СРЛ беше потвърдена екстензивна резистентност (XDR-TB).

Изводи1. Регистрите по индивидуални данни дават

точна клинична, микробиологична и епидеми-ологична информация за пациентите с тубер-кулоза, позволяват валидиране на информа-цията, като не се допуска дублиране на случаи през отчетната година.

2. Разпределението на пациентите с MDR-TB по пол в сравнение с това на общата попула-ция пациенти с туберкулоза, показва по-често засягане на мъжете.

3. MDR-TB засяга най-често по-младите въз-растови групи: 35-44 г. и 45-54 г., за разлика от общата популация пациенти с туберкулоза, при които най-засегнатите възрастови групи са 45-54 г. и над 65 г.

4. MDR-TB преобладава сред пациентите с туберкулоза на повторно лечение, основно сред рецидивите и след прекъсване на пред-шестващ курс на лечение с основни противо-туберкулозни лекарствени продукти.

5. Не всички изолирани туберкулозни щамо-ве са изследвани с ТЛЧ, което обяснява нерав-номерното процентно съотношение на случа-ите с MDR-TB през отделните години.

6. Потвърждението на резистентността от НРЛ по туберкулоза гарантира качествена мик-робиологична диагностика на случаите с MDR-TB и XDR-TB.

7. Необходимо е активно издирване сред контактните на пациентите с MDR-TB и целе-вите групи пациенти (прекъснали, неуспех, хронични случаи) с цел адекватно лечение на доказаните случаи.

Книгопис:1. Методично указание за терапевтично поведение при резистентна туберкулоза, МЗ, 2010:13 - 32.2. Devaux I, Manissero D, Fernandez de la Hoz K, Kremer K, van Soolingen D; EuroTB network. Surveillance of extensively drug-resistant tuberculosis in Europe, 2003-2007. Euro Surveill. 2010

Mar 18; 15(11). pii: 19518.3. Espinal Ma, Laserson K, Camacho M, Fusheng Z, Kim SJ, Tlali RE, Smith I, Suarez P, antunes ML, George aG, Martin-Casabona N, Simelane P, Weyer K, Binkin N, Raviglione MC. Determinants

of drug-resistant tuberculosis: analysis of 11 countries. Int J Tuberc Lung Dis. 2001 Oct; 5(10): 887 - 93. 4. Global tuberculosis control: epidemiology, strategy, financing: WHO report 2009. WHO/HTM/TB/2009.411:253.5. Granich RM, Oh P, Lewis B, Porco TC, Flood J. Multidrug resistance among persons with tuberculosis in California, 1994-2003. JaMa. 2005 Jun 8; 293(22):2732-9. Erratum in: JaMa. 2005 Jul

6; 294(1):44. 6. Law WS, Yew WW, Chiu Leung C, Kam KM, Tam CM, Chan CK, Leung CC. Risk factors for multidrug-resistant tuberculosis in Hong Kong. Int J Tuberc Lung Dis. 2008 Sep; 12(9): 1065 - 70. 7. Mukherjee JS, Rich ML, Socci aR, Joseph JK, Virú Fa, Shin SS, Furin JJ, Becerra MC, Barry DJ, Kim JY, Bayona J, Farmer P, Smith Fawzi MC, Seung KJ. Programmes and principles in treatment of

multidrug-resistant tuberculosis. Lancet. 2004 Feb 7; 363(9407): 474 - 81. Review.

Кореспонденция:Д-р Владимир Миланов

Дирекция „Управление на специали-зирани донорски програми”

Министерство на здравеопазванетопл. „Св. Неделя” №5

София 1000тел. 946-14-82


Фигура 2. Честота на случаите с MDR-TB (в проценти) спрямо изследваните с ТЛЧ пациенти с туберкулоза с положителни културелни изследвания за периода 2007-2009 г.

23

РезюмеТуберкулозата е социално значимо заболяване – важен медицински и икономически проблем

за обществото.Обект на настоящото проучване е дейността на специализирана болница по пневмо-фтизиа-

трични заболявания за активно лечение “Д. П. Кудоглу”, гр. Пловдив по програмата за превенция и контрол на туберкулозата в България. Извършен е анализ на ретроспективно проучване за пе-риод от три години (2008 – 2010) на заболеваемостта от туберкулоза в Пловдивски регион, броят на преминали през диагностично-консултативния блок пациенти, новоткрити, бацилоносители и на провежданата химиопрофилактика. Установява се спад на заболеваемостта от активна тубер-кулоза през периода 2008 – 2010. Предлага се създаване на „Дом (офис) на здравето и благотво-рителността” на територията на болницата за подобряване превенцията, и контрола на туберку-лозата в Пловдивска област.

Ключови думи: туберкулоза, специализирана болница, бацилоносители, химиопрофилактика

д. Шопов, Я. Барганова-Захариева, Т. стоева

СБАЛБ по Пневмо-фтизиатрични заболявания „Д.П.Кудоглу”, Пловдив

сПеЦиаЛиЗирана БОЛниЦа ПО ПнеВМО-ФТиЗиаТриЧни ЗаБОЛЯВаниЯ За аКТиВнО ЛеЧение “д.П.КУдОГЛУ” и деЙнОсТТа Й ПО ПреВенЦиЯ и КОнТрОЛ на ТУБерКУЛОЗаТа В ПЛОВдиВсКа ОБЛасТ

оригиналнистатии Tоракална Медицина


24

D. Shopov, Y. Barganova-Zaharieva, T. StoevaSpecialized Hospital for Active treatment of Pneumo-Phtysiatric Diseases"D. P. Kudoglu", Plovdiv

AbstractTuberculosis is a socially important disease – it is an important medical and economic problem for

the society.The object of this study is the activity of the Specialized Hospital for Active treatment of Pneumo-

Phtysiatric Diseases “D. P. Kudoglu” (Plovdiv, Bulgaria) on the program for prevention and control of tu-berculosis in Bulgaria. An analysis has been performed over a 3-year retrospective study (2008 – 2010) on the incidence of tuberculosis in Plovdiv region, the number of undergone diagnostic and con-sultation patients, the number of newly diagnosed patients, the number of bacillus carriers, and the ongoing chemoprophylaxis. A decline of the incidence of the active tuberculosis during the period of 2008 – 2010 is found. A “House of Health and Charity” is proposed to be created within the hospital in order to improve the prevention and control of tuberculosis in the Plovdiv region.

Keywords: tuberculosis, specialized hospital, bacillus carriers, chemoprophylaxis

SPECIaLIZED HOSPITaL FOR aCTIVE TREaTMENT OF PNEUMO-PHTYSIaTRIC DISEaSES "D. P. KUDOGLU" aND ITS aCTIVITIES IN PREVENTION aND CONTROL OF TUBERCULOSIS IN PLOVDIV REGION

СПЕЦИАЛИЗИРАНА БОЛНИЦА ПО ПНЕВМО-ФТИЗИАТРИЧНИ

ЗАБОЛЯВАНИЯ ЗА АКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ “Д.П.КУДОГЛУ” И

ДЕЙНОСТТА Й ПО ПРЕВЕНЦИЯ И КОНТРОЛ НА ТУБЕРКУЛОЗАТА

В ПЛОВДИВСКА ОБЛАСТTоракална Медицина



25

СПЕЦИАЛИЗИРАНА БОЛНИЦА ПО ПНЕВМО-ФТИЗИАТРИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ЗА АКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ “Д.П.КУДОГЛУ” И ДЕЙНОСТТА Й ПО ПРЕВЕНЦИЯ И КОНТРОЛ НА ТУБЕРКУЛОЗАТА В ПЛОВДИВСКА ОБЛАСТTоракална МедицинаТом III, декември 2011, бр.4


Въведение:Туберкулозата е една от най-древните болести,

познати на човечеството. Най-ранните сигур-ни доказателства за това датират от епохата на плейстоцена. Открити са фрагменти ДНК от при-чинителя на заболяването в кост на бизон живял в Северна Америка и боледувал от туберкулоза преди 17 500 – 18 000 години (8). Все още не е ясно дали човекът се е превърнал в чувствителен за заболяването вид, заразявайки се от домашни-те животни или е настъпил точно обратния про-цес (7). При археологически разкопки в източно-то Средиземноморие, учени откриват общ гроб на майка и дете погребани преди около 9 000 го-дини. При изследване на костите им се установя-ват, че те са боледували от туберкулоза (5). През деветнадесети век на туберкулозата е придаден романтичен характер, благодарение на чувство-то на еуфория, възникващо в последния етап на болестта. При прогресиране на заболяването страдалците проявавят особен изблик на енер-гия, което ги прави по-креативни за кратък етап от болестта (6). Последните изследвания сочат, че основните причинители на туберкулозата при човека и говедата (Mycobacterium tuberculosis и Mycobacterium bovis) не произлизат пряко един от друг, а имат общ предшественик (4).

Туберкулозата е от епидемиите взели най-го-лям брой жертви. Всяка година заболяването е причина за смъртта на около три милиона души и засяга голяма част от населението, сравнително повече отколкото СПИН, малария и тропическите заболявания взети заедно.

През 2010 г. в нашата страна са регистрирани 2 658 болни с туберкулоза, което е с 253 по-малко в сравнение с 2009 година. През последните две години за първи път се наблюдава видимо сни-жаване на броя на заболелите. Основната цел, която е поставена от програмите за превенция и контрол на туберкулозата, финансирани от Глобалния фонд, е през 2014 г. заболеваемостта да спадне до 27 на 100 000. По данни на Нацио-налния статистически институт смъртността от туберкулоза в България през 2009 г. е 2.6 на 100 000 население и задържа това ниво през 2010 г, защото много от заразените разбират за пробле-ма, когато болестта е вече в напреднал стадий. Диагностиката и лечението на всички пациенти с туберкулоза, независимо от техния здравноо-сигурителен статус, е безплатно и средствата се осигуряват от бюджета на Министерство на здра-веопазването (1, 2, 3).

В Пловдивска област заболеваемостта от ак-тивна туберкулоза през периода 2008 – 2010 го-дина бележи спад, но е по-висока от тази в стра-ната като цяло. (Фиг. 1)

Цел на настоящото проучване е да се направи опит за оценка на развитието и разпростране-нието на туберкулозата в Пловдивски регион, в изследвания период от време (2008 – 2010 г.) и дейността на СБПФЗАЛ “Д.П.КУДОГЛУ” Пловдив по Националната програма за превенция и кон-трол на туберкулозата в Република България за периода 2007 – 2011 година (1).

Материал и методи:Обект на наблюдение е СБПФЗАЛ „Д. П. КУДО-

ГЛУ” – Пловдив. Първичната информация е из-влечена от годишните отчети на болницата. Про-

учването на документите е ретроспективно за 3-годишен период (2008 – 2010 г). При статисти-ческата обработка на събраната информация са използвани алтернативен, вариационен и непа-раметричен анализ. За компютърната обработка на събраната база данни са използвани статисти-ческия пакет SPSS версия 13 и Microsoft Excel.

Резултати и обсъждане:Специализирана болнична помощ в областта на

пневмо-фтизиатричните заболявания се осъщест-вява в СБПФЗАЛ “Д.П.КУДОГЛУ” Пловдив.

Предмет на дейност на лечебното заведение са:• оздравителни мерки в туберкулозни огнища

спрямо контактните и химиопрофилактика;• откриване, лечение и рехабилитация на болни

от туберкулоза и неспецифични белодробни заболявания;

• активно наблюдение на преболедували от ту-беркулоза т.е. мониторинг;

• здравно-просветна дейност в обслужвания ра-йон;

• трудово-лекарска експертиза на временна и трайна неработоспособност на лицата с пнев-мо-фтизиатрични заболявания;

• консултативна помощ на други лечебни заве-дения.В Фиг. 2 разглеждаме броя на населението на

териториален принцип, тъй като концентрацията на маси от хора на определено място, има значе-ние за развитието и разпространението на болест- та – туберкулоза. В посочения период от време се наблюдава относително постоянен брой хора, живущи в гр. Пловдив и тенденция към намалява-нето им в Пловдивска област.

Фиг. 1 Заболеваемост от активна туберкулоза в Пловдивска област за периода 2008 – 2010 година.

2008 г.2009 г.

2010 г.

34,1

33,3

31,6

3030,5

3131,5

3232,5

3333,5

3434,5

заболеваемост от активна туберкулоза на 100 000 души

Фиг. 2 Брой на населението в Пловдив и Пловдив-ска област за периода 2008 – 2010 година.

Брой население

347611348465347600

696300701684704057

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

800000

2008 2009 2010

Пловдив Пловдивска област

26

Годишният брой пациенти, преминали през диагностично-консултативния блок намалява (Табл.1) във връзка с промяна в методиката на на-блюдение. Отливът на пациенти се дължи не на липса на специалисти или качествено обслужва-не, а на това, че тези дейности не се заплащат на болницата от МЗ или от НЗОК. Трябва да се водят разговори с МЗ за решаване на тази ситуация. Наредбата за диспансеризация прехвърля тази дейност на семейните лекари, но смятаме, че те не са достатъчно квалифицирани в сравнение с колегите си в специализираната болница.

Броят на пациенти с новооткрита туберкуло-за варира, като се повишава през 2009 година, за да спадне през 2010 год. При живеещите в гр.Пловдив има по-висока заболеваемост от тези в Пловдивска област. Процесите на урбанизация концентрират повече население на определено място и с това благоприятстват контаминацията и разпространението на болестта (Фиг. 3). Струп-ване на големи маси ромско население в града има в кв. «Столипиново» (40-60 хиляди) и в «Ше-кер махала”. Ромската общност е сред уязвимите групи, поради социалната изолация, лоши жи-лищни условия, липсата на здравно осигуряване, затруднен достъп до здравни услуги, бедност и непълноценно хранене.

Водещи сред новооткритите пациенти с тубер-кулоза са мъжете. Към предразполагащите фак-тори може да се причислят повишената употреба на алкохол, тютюнопушене, употребата на нар-котици, които оказват влияние върху имунитета (Фиг.4). Тенденция е намаляване на общия брой заболели в наблюдавания период от време.

Фиг. 5 илюстрира заболеваемостта от туберку-лоза в детската възраст (до 18 год). При момчета-та има спад през 2010 год, а при момичетата - тен-денция към задържане.

Локализацията на туберкулозата в различните възрастови групи е представена в таблица 2. При пациентите над 18 години водеща е белодробна-та локализация. Следва я плевралната локализа-ция. При децата до 18 годишна възраст, водеща в заболяването е туберкулоза на вътрегръдните лимфни възли. Важно значение за разпростра-нението на туберкулозата имат хората (бацило-носители). През анализирания период от време

Табл. 1 Брой пациенти преминали през диагнос-тично-консултативния център за периода 2008 – 2010 година.

Брой пациенти 2951 2790 2526

2008 г. 2009 г. 2010 г.

СПЕЦИАЛИЗИРАНА БОЛНИЦА ПО ПНЕВМО-ФТИЗИАТРИЧНИ

ЗАБОЛЯВАНИЯ ЗА АКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ “Д.П.КУДОГЛУ” И

ДЕЙНОСТТА Й ПО ПРЕВЕНЦИЯ И КОНТРОЛ НА ТУБЕРКУЛОЗАТА

В ПЛОВДИВСКА ОБЛАСТTоракална Медицина



Фиг. 3 Новооткрита туберкулоза в Пловдив и Пло-вдивска област за периода 2008 – 2010 година.

Пловдив Пловдивска област

Новооткрита ТБК

78 8188 88

64

110

0

20

40

60

80

100

120

2008 г. 2009 г. 2010 г.

Фиг. 4 Разпределение на пациентите с новоот-крита туберкулоза за периода 2008 – 2010 година в Пловдив и Пловдивска област по пол.

Общо мъже Общо жени

Новооткрита ТБК съотношение мъже-жени

166

198

145

79 84 76

0

50

100

150

200

250

2008 г. 2009 г. 2010 г.

Фиг. 5 Заболеваемост от туберкулоза сред децата в Пловдивски регион: разпределение по пол, за периода 2008 – 2010 година.

момчет а момичет а

заболеваемост до 18 г.

21 22

1513

21 21

0

5

10

15

20

25

2008 г. 2009 г. 2010 г.

Табл. 2 Разпределение на пациентите с туберкулоза в Пловдивски регион за периода 2008 – 2010 година, според локализацията на болестта.

Белодробна

Вътрегръдни лимфни възли

Гръбначен стълб

Друга

Плеврална

Периферни лимфни възли

Стомашно-чревна

Урогенитална

Локализация

3

18

130

3

1

9

1

1

до 18 г. над 18 г.

Мъже

2008 год.

3

9

1

51

1

1

9

4

до 18 г. над 18 г.

Жени

2

20

159

1

1

13

1

1

до 18 г. над 18 г.

Мъже

2008 год.

4

17

44

1

1

1

9

6

1

до 18 г. над 18 г.

Жени

4

11

114

2

10

3

1

до 18 г. над 18 г.

Мъже

2008 год.

2

18

1

36

3

7

7

1

до 18 г. над 18 г.

Жени

27

924

659

Табл. 3 Химиопрофилактика на рисковите кон-тингенти за туберкулоза в Пловдивски регион за периода 2008 – 2010 година.

Брой контактни

Брой обхванати с химиопрофилактика

538

513

927

690

2008 г.година 2009 г. 2010 г.

СПЕЦИАЛИЗИРАНА БОЛНИЦА ПО ПНЕВМО-ФТИЗИАТРИЧНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ ЗА АКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ “Д.П.КУДОГЛУ” И ДЕЙНОСТТА Й ПО ПРЕВЕНЦИЯ И КОНТРОЛ НА ТУБЕРКУЛОЗАТА В ПЛОВДИВСКА ОБЛАСТTоракална МедицинаТом III, декември 2011, бр.4


Фиг. 6 Новооткрити бацилоносители в Пловдивски регион за периода 2008 – 2010 година.

Мъже Жени

2008 г. 2009 г. 2010 г.

Новооткрити бацилоносители

86 85

69

3531

20

010

20

30

40

50

60

70

80

90

100

(2008 – 2010г.) На Фиг. 6 е показно намаляване броя на новооткритите бацилоносители, като той е по-висок при мъжете. Това е продукт на актив-ната дейност на медицинските специалисти по Националната програма за превенция и контрол на туберкулозата в огнищата на развитие и раз-пространение на заболяването и сред рисковите контингенти.

Една от основните дейности в набора от профи-лактично-оздравителни мерки в туберкулозните огнища спрямо контактните лица е химиопрофи-лактиката. В анализирания период от време, бро-ят на обследваните и контактни лица се увелича-ва. Химиопрофилактиката обхваща все повече хора от рисковите контингенти (Табл.3).

Изводи:1. В Пловдивска област заболеваемостта от ак-

тивна туберкулоза през периода 2008 –2010 го-дина бележи спад, но е по-висока от тази в стра-ната като цяло.

2. Годишният брой пациенти, преминали през СБПФЗАЛ „Д.П.КУДОГЛУ” Пловдив намалява във връзка с промяна в методиката на наблюдение. Отливът на пациенти се дължи не на липса на спе-циалисти или качествено обслужване, а на това, че тези дейности не се заплащат на болницата от МЗ или от НЗОК. Наредбата за диспансеризация прехвърля тази дейност на семейните лекари, но смятаме, че те не са достатъчно квалифицирани в сравнение с колегите си в специализираната болница.

3. Съществен принос в превенцията и контро-ла на туберкулозата в Пловдивска област ще има създаване на «Дом (офис) на здравето и благо- творителността». За осъществяване на тази идея е възможно да се използва съществуваща на те-риторията на болницата стопанска сграда (каби-нет), която да бъде реновирана.

Предназначението на „Дом (офис) на здравето и благотворителността «Димитър Петров Кудо-глу” ще бъде за:• провеждане на методично обучение на работе-

щите по Програмата за превенция и контрол на туберкулозата в България (ПКТБ);

• мероприятия свързани с дейността на лечеб-ното заведение по отношение на подобряване контрола на туберкулозата в региона;

• провеждане на работни срещи с неправител-ствените организации работещи по ПКТБ;

• провеждане на съвместни срещи с НПО и це-леви групи от населението (роми, наркомани) в този офис;

• мероприятия по запознаване на населението от региона с проблема „туберкулоза” и раз-пространение на здравно-информационни ма-териали. Източници на средства за преустрой-ство на сградата и обзавеждане на „Дом(офис) на здравето и благотворителността Димитър Петров Кудоглу” могат да бъдат :- средства от Програма „ Подобряване на кон-

трол на туберкулозата в България” (2);- средства от дарения.

Книгопис:1. МЗ Национална програма за превенция и контрол на туберкулозата в Република България за периода 2007-2011 година.2. МЗ Програма „Подобряване на контрола на туберкулозата в България”.3. МЗ Програма „Укрепване на Националната програма по туберкулоза в България”4. Ernst JD, Trevejo-Nuñez G, Banaiee N. Genomics and the evolution, pathogenesis, and diagnosis of tuberculosis. // J. Clin. Invest. 117 (7). July 2007. DOI:10.1172/JCI31810. с. 1738 – 45.5. Hershkovitz I, Donoghue HD, Minnikin DE, Besra GS, Lee OY-C, et al.. Detection and Molecular Characterization of 9000-Year-Old Mycobacterium tuberculosis from a Neolithic Settlement in

the Eastern Mediterranean.. // PLoS ONE 3 (10). 15 October 2008. DOI:10.1371/journal.pone.0003426. с. e3426.6. Lawlor, Clark. "Transatlantic Consumptions: Disease, Fame and Literary Nationalism in the Davidson Sisters, Southey, and Poe". Studies in the Literary Imagination, Fall 2003. available at

findarticles.com.7. Pearce-Duvet J. The origin of human pathogens: evaluating the role of agriculture and domestic animals in the evolution of human disease. // Biol Rev Camb Philos Soc 81 (3). 2006.

DOI:10.1017/S1464793106007020. с. 369 – 82.8. Rothschild B, Martin L, Lev G, Bercovier H, Bar-Gal G, Greenblatt C, Donoghue H, Spigelman M, Brittain D. Mycobacterium tuberculosis complex DNa from an extinct bison dated 17,000 years

before the present. // Clin Infect Dis 33 (3). 2001. DOI:10.1086/321886. с. 305 – 11.

Кореспонденция:Д-р Димитър Шопов д.мСБПФЗАЛ “Д.П.Кудоглу”гр.Пловдивбул.Цариградско шосе 108e-mail: [email protected]

28

РезюмеВъзпалителните заболявания на белия дроб са едни от най-честите инфекциозни усложнения

след бъбречна трансплантация. При инфекция с Cytomegalovirus (CMV) се развива тежка пнев-мония, дихателна недостатъчност и респираторен дистрес синдром.

В настоящето проспективно проучване са включени 30 бъбречни реципиенти с клинико-лабо-раторни и рентгенови данни за инфилтративен възпалителен процес на белите дробове. След етиологичното им уточняване в 10 от случаите е доказана активна СМV-инфекция. Тя корелира с по-дълъг период на хемодиализа преди трансплантацията и развитие на пневмониите в по-ра-нен етап след операцията. Развитието на белодробни инфекции, асоциирани с Cytomegalovirus, определя по-продължителен болничен престой, повишен риск за развитие на остър респира-торен дистрес синдром и фатален изход.

Ранната активна диагноза и своевременното лечение на белодробните инфекции, причинени от Cytomegalovirus, намаляват честотата на усложнения и смъртността в групата на пациентите след бъбречна трансплантация.

Ключови думи: Cytomegalovirus пневмония, бъбречна трансплантация, имуносупресия

В. Пенчева1, О. Георгиев1, д. Петрова1, е. Паскалев2, а. Темелков3, П. симеонов2

Катедра по пропедевтика на вътрешните болести1

Клиника по нефрология и трансплантация2

КАИЛ3

УМБАЛ ”Александровска” – София

CYTOMEGaLOVIRUS ПнеВМОнии При БъБреЧни реЦиПиенТи



29

AbstractInflammatory lung diseases are one of the most frequent infectious complications after renal

transplantation. Respiratory infection with Cytomegalovirus (CMV) causes severe pneumonia, respiratory failure and respiratory distress syndrome.

Thirty kidney recipients with clinical, laboratory and radiological data for infiltrative pulmonary inflammation are included in the recent prospective study. In 10 cases active CMV infection was established based on etiological diagnosis. This infection correlates with a longer period of dialysis before transplantation and development of pneumonia in the early stage after surgery. Pulmonary CMV infections determine a longer hospital stay, increased risk of developing acute respiratory distress syndrome and fatal outcome.

Early diagnosis and active treatment of pulmonary infections caused by Cytomegalovirus reduce the incidence of complications and mortality in the group of patients after kidney transplantation.

Key words: Cytomegalovirus pneumonia, renal transplantation, imunosuppression

V. Pencheva1, O. Georgiev1, D. Petrova1, E. Paskalev2, a. Temelkov3, P. Simeonov2

Department of Propedeutic of Internal Diseases1

Clinic of Nephrology and Transplantation2

ICU3

UMHAT “Alexandrovska” – Sofia

CYTOMEGaLOVIRUS ПнеВМОнии При БъБреЧни реЦиПиенТи

CYTOMEGaLOVIRUS ПНЕВМОНИИ ПРИ БЪБРЕЧНИ РЕЦИПИЕНТИ



CYTOMEGaLOVIRUS PNEUMONIa IN RENaL TRaNSPLaNT RECIPIENTS

30




Бъбречната трансплантация, като лечение на крайна степен на бъбречна недостатъчност, е най-често извършваната органна трансплан-тация в около 60% от всички случаи. Новите подобрени хирургични техники, имуносупре-сиращи агенти и грижи след трансплантацията спомагат за удължаване продължителността и качеството на живот при тези болни (2). Въпре-ки добрата профилактика инфекциите остават особено важни за прогнозата при тази група пациенти (14, 15). Едни от най-честите инфек-циозни усложнения след бъбречна транс-плантация са възпалителните заболявания на белия дроб. Те се причиняват от различни па-тогени, като най-честия вирусен патоген при пациенти след солидна органна транспланта-ция е Cytomegalovirus (CMV) (20). Установено е, че 60-90% от всички кандидати за бъбречна трансплантация са с латентна CMV-инфекция, но само около 20-60% от тях развиват клинич-но изявено заболяване (21). При инфекция, засягаща белите дробове се развива тежка пневмония, дихателна недостатъчност и рес-пираторен дистрес синдром. Същевременно Cytomegalovirus причинява и имунологични феномени, включващи реакция на отхвърляне на присадката и предразположение към опор-тюнистични инфекции (9).

Целта на проведеното проспективно из-следване е ранно диагностициране и лече-ние на белодробните инфекции причинени от Cytomegalovirus и техните усложнения при па-циенти след бъбречна трансплантация.

Материал и методиВ проведеното проучване са включени 30

пациенти след бъбречна трансплантация с клинико-лабораторни и рентгенови данни за инфилтративен възпалителен процес на бе-лите дробове. Те са на средна възраст 40.63

години (±12.93). Демографските показатели са представени на таблица 1.

Единайсет от пациентите са жени (36.7%), а останалите 19 мъже (63.3%). В 18 (60%) от случаите трансплантацията е осъществена от жив донор, а в 12 (40%) от кадавър. Основното бъбречно заболяване, довело до терминална бъбречна недостатъчност в два от случаите е пиелонефрит, в 20 гломерулонефрит и при трима пациенти вродена бъбречна патология. При 5 пациента заболяването остава неуточне-но, тъй като в момента на диагностициране са били с изявена бъбречна недостатъчност.

Всички пациенти провеждат имуносупреси-раща терапия съгласно общоприетите между-народни протоколи (5). При 8 болни (26.7%) е използвана комбинация от два медикамента, а при останалите 22 (73.3%) – тройна комби-нация имуносупресираща терапия (Таблица 2). Използваните медикаменти са представени на фигура 1.

Пациентите са приети в отделението с кли-нико-лабораторни и рентгенови данни за ин-филтративен възпалителен процес на белите дробове. Водещите симптоми при постъпване-то са представени на таблица 3.

МетодиЗа целите на настоящето клинично проучва-

не са използвани следните методи:1. Клинични – анамнеза, соматичен статус с

измерване на витални показатели (артериално налягане, пулсова и дихателна честота).

2. Лабораторни и инструментални изследва-ния:

- изследване на хематологични кръвни пока-затели;

Таблица 1. Демографски показатели.

Мъже

Жени

40.26±12.16 (23-59)

42.09±14.65 (18-61)

1

1

7

13

1

2

2

3

5

13

6

6

Пол Възраст±SDПиелонефрит Гломерулонефрит

Основно бъбречно заболяванеТрупен донор

Жив донорВродено

заболяванеНеуточнено заболяване

11

19

Таблица 2. Имуносупресиращи комбинации.

Prednisone + Mycophenolate + Cyclosporine

Prednisone + Mycophenolate + Tacrolimus

Prednisone + Mycophenolate + Azathioprine

Prednisone + Mycophenolate + Everolimus

Prednisone + Mycophenolate

Prednisone + Cyclosporine + Azathioprine

Prednisone + Tacrolimus + Azathioprine

Mycophenolate + Cyclosporine

Mycophenolate + Tacrolimus

Cyclosporine + Azathioprine

Azathioprine + Sirolimus

9

7

2

1

2

1

2

1

1

3

1

30.0

23.3

6.7

3.3

6.7

3.3

6.7

3.3

3.3

10.0

3.3

Имуносупресираща комбинация N=30 % от случаите

31

Таблица 3. Симптоми на бъбречните реципиенти с белодробни инфекции.

Температура

Суха кашлица

Влажна кашлица

Задух

Болки в гърдите

Болки в стомаха

Гадене

30

5

17

12

7

1

2

100

16.7

56.7

40.0

23.3

3.0

6.7

Симптом N=30 %




- изследване на биохимични кръвни показа-тели;

- изследване на урина;- изследване на алкално-киселинно равнове-

сие и кръвни газове в артериална кръв;- функционално изследване на дишането –

спирометрия и измерване на дифузионен ка-пацитет в част от случаите;

- рентгенография на белите дробове;- компютър томография на торакс по пре-

ценка на изследователите;- при част от болните, фиброоптична брон-

хоскопия с бронхоалвеоларен лаваж, катетър-биопсия, и фиброщипкова биопсия с цитоло-гични и хистологични изследвания на взетите материали;

- микробиологични изследвания на храчка – директна микроскопия, културелни изслед-вания за аероби, анаероби, Candida species, Mycobacterium tuberculosis;

- T-SPOT.TB за Mycobacterium tuberculosis, при необходимост;

- микробиологично изследване на урина – аероби, анаероби и гъби;

- хемокултура – аероби, анаероби и гъби;- измерване на IgG-СМV и IgM-СМV чрез ELISA метод:За провеждане на теста от всеки пациент е

взета 3ml кръв в стандартна вакуум-епруветка, съдържаща К2ЕДТА като антикоагулант. Кръвта се центрофугира за 10-15 минути при 2000G за получаване на бедна на тромбоцити плазма. При невъзможност за анализ до 48 часа от мо-мента на отделянето, плазмата е замразявана и съхранявана при 2⁰С до 8⁰С за срок до 5 дни. Полученият серум се разрежда 1:21 (към 10μl серум се прибавят 200μl готов разтвор). При-готвената смес се накапва върху специални плаки, натоварени с антитела – IgM, съответно

IgG. Ако в серума присъстват СМV-антигени, те се свързват с антителата. Плаките се промиват и към всяка клетка се прибавя 100μl ензимен субстрат. Следва инкубиране на стайна тем-пература за 20 минути, след което плаките се промиват трикратно. Прибавя се 100μl суб-страт на ТМВ и се инкубира за 10 минути на стайна температура. След добавяне на 100μl от „стопер”-разтвора плаките се поставят в ELISA-рийдер за 15 минути. Получените резултати са негативни при индекс на антителата <0.9 (не се откриват СМV-антитела), гранично позитивни – 0.9-1.1 (необходимо е повтаряне на резулта-та). Над >1.1 индекс резултатът се счита за по-зитивен.

- определяне на СМV-ДНК в кръвта чрез PCR метод:

За провеждане на теста от всеки пациент е взета 3 ml кръв в стандартна вакуум-епрове-тка, съдържаща К2ЕДТА като антикоагулант. Кръвта се центрофурига за 10-15 минути при 2000G за получаване на бедна на тромбоци-ти плазма. При невъзможност за анализ до 48 часа от момента на отделянето плазмата е замразявана и съхраняване при 2⁰С до 8⁰С за срок до 5 дни. За изолиране на ДНК от плаз-мата (ЕДТА) се използва автоматизирана сис-тема за екстракция IPrep на Invitrogen. ДНК се екстрахира от 350μl плазма, към която се при-бавя 100μl буферен разтвор. Приготвя се от ре-акционния разтвор, към който се прибавя ROX (инертно багрило). На дъното на всяка ямка на плаката се пипетрират по 20μl от микса. Приба-вят се 5μl от изолираната ДНК към всяка ямка, а в отрицателните контроли вместо ДНК се до-бавя дестилирана вода. Плаката се покрива с оптично адхезивно фолио и се поставя за ана-лиз в апарата. Резултатите се отчитат като брой вирусни копия на милилитър.

3. Статистически методи – статистическа-та обработка на данните е осъществена чрез SPSS ver. 14.0. Използвани са t-тест за достовер-ност на различията между две извадки, тест на Ман-Уитни, регресионен и корелационен ана-лизи, като за статистически значимо се приема р<0.05.

РезултатиПри всички 30 пациента с клинико-лабора-

торни и рентгенови данни за възпалителен процес на белите дробове е направено PCR изследване за СМV. В 10 (33.3%) от пациентите е доказана активна СМV-инфекция, докато ос-

Таблица 4. Разпределение на имуносупресиращи-те медикаменти в двете групи.

Prednisone

Cyclosporine

Azathioprine

Mycophenolate

Tacrolimus

Everolimus

Sirolimus

8

5

3

8

4

0

0

16

9

6

15

6

1

1

0.995

0.846

0.995

0.846

0.681

0.846

0.846

медикамент CMV+ CMV- Р

Таблица 5. Лабораторни резултати.

Хемоглобин

Левкоцити

Тромбоцити

СУЕ

С-реактивен протеин

Креатинин

Фибриноген

111.30 (81.00 - 143.00; ±19.93)

8.74 (3.60 - 21.00; ±4.83)

204.30 (63.00 - 270.00; ±62.48)

49.50 (10.00 - 94.00; ±30.75)

53.47 (0.45 - 124.00; ±58.77)

198 (59 - 454; ±113.03)

5.72 (5 - 6; ±0.645)

116.90 (52.00 - 158.00; ±27.22)

9.31 (2.10 - 30.80; ±6.56)

251.50 (93.00 - 400.00; ±76.03)

54.40 (11.00 - 100.00; ±35.54)

58.93 (1.13 - 377.00; ±105.58)

207.90 (70 - 491; ±139.43)

5.80 (4.00 - 9.00; ±1.731)

0.422

0.983

0.248

0.696

0.938

0.779

0.995

ПоказателCMV+ CMV-

СМV-инфекцияР

32

тели.В групата на СМV-негативните пациенти в

девет от случаите рентгеновите промени са локализирани в десния бял дроб (45%), при 4 (20%) в левия. При 7 (35%) от болните инфил-тративните изменения са били двустранни. В групата на СМV-позитивните пациенти при 3 (30%) болни пневмоничните огнища са обхва-щали десния бял дроб, при 2 (20%) левия, а при петима (50%) са били двустранно (Фигура 5). По отношение на различията в локализацията на инфилтративните промени в двете групи па-циенти не се откриват статистически значими разлики (Z=-0.851,p=0.448).

Не съществува връзка между наличието на СМV-инфекцията и тежестта на хипоксемия-та от кръвно-газовия анализ при приемането (р=0.064). В групата на пациентите без СМV-инфекция с хипоксемия са били 5 души. Сред-ната стойност на парциалното налягане на кислорода при тези пациенти е 46.40mmHg (31.80-64.80, ±15.16). В групата с доказана ви-русна инфекция 6 пациента са били с хипо-ксемия. Средната стойност на парциалното налягане на кислорода при приемането в тези случаи е била 43.30mmHg (29.30-57.90, ±10.12) (Z=-0.548; p=0.662). На петия ден от приема-нето разликата в двете групи пациенти става статистически значима (Z=-2.870; p=0.028). В групата на пациентите с пневмония и активна СМV-инфекция хипоксемията персистира при шестимата болни, а в групата без СМV-инфек-ция с хипоксемия са само двама. Средните стойности на парциалното налягане на кисло-рода при петимата болни без СМV-инфекция е 57.90mmHg (SD 11.73), а при шестимата болни с хипоксемия и СМV-инфекция при приемане-то 39.88mmHg (SD 19.91) (Фигура 6).

Съществува изразена зависимост между продължителността на болничния престой и наличието на активна СМV-инфекция (р= 0.019). В групата на пациентите без СМV-инфек-ция продължителността на болничния престой е била средно 8.75 дни (4-17; SD 2.75), а в дру-гата група 12.20 дни (7-21; SD 4.91). Разликата в двете групи е статистически значима (Z=-1.997; p=0.049) (Фигура 7).

Най-честото усложнение на пневмониите от

таналите 20 (66.7%) са били СМV-негативни. В групата на пациентите с липса на СМV-вируси при PCR-изследване, един е бил IgM и IgG – по-зитивен, а други седемнайсет с позитивни IgG-антитела. В групата на пациентите, при които чрез PCR е доказано наличие на СМV-вируса, всички пациенти са били IgG позитивни. В осем от случаите са доказани IgM-антитела, докато в два от случаите такива липсват.

Наличието на СМV-инфекция не зависи от вида на донора. В групата на пациентите без СМV-инфекция в 8 (40%) от случаите транс-плантацията е била от трупен донор, а в 12 (60%) от жив. В групата на СМV-позитивните пациенти 4 (40%) пациента са били трансплан-тирани от трупен донор, а 6 (60%) от жив. В настоящото проучване не се доказва връзка между продължителността на хемодиализата преди трансплантация и развитието на СМV-инфекция след операцията (p=0.934). Разлика-та между двете групи пациенти е статистиче-ски незначима (Z =-0.440, p=0.681). В групата на СМV-позитивните пациенти хемодиализа е провеждана средно 35.35 месеца (3-127 ме-сеца, SD 34.28), а в другата група 34.30 месеца (4-91месеца, SD 27.56) (Фигура 2). Пациентите с активна СМV-инфекция и пневмония са раз-вили инфекцията средно 27 месеца след транс-плантацията (1-76 месеца, SD 29.24), докато СМV-негативните – 53.05 месеца след операци-ята (1-168 месеца, SD 56.44). Разликата в двете групи не е статистически значима (Z=-1.144; p=0.267) (Фигура 3).

Разпределението на пациентите по групи в зависимост от СМV-статуса и използваните имуносупресиращите медикаменти е предста-вено на фигура 4. Не съществува статистически значима разлика между имуносупресорите, използвани в двете групи (Таблица 4). Стойно-стите на основните изследвани лабораторни показатели – хематологични параметри, ско-рост на утаяване на еритроцитите (СУЕ), С-ре-активен протеин, фибриноген и креатинин са представени в таблица 5. Не се открива връзка между отклоненията в лабораторните показа-тели и доказването на активна СМV-инфекция. В двете групи пациенти няма статистически значими разлики между изследваните показа-




33

страна на дихателната система при бъбречни-те реципиенти е развитието на остър респи-раторен дистрес синдром (ОРДС). Съществува подчертана статистическа зависимост между наличието на активна СМV-инфекция и разви-тието на ОРДС (р=0.002). В групата с активна СМV-инфекция 6 (60%) от пациентите са раз-вили ОРДС, а в групата на СМV-негативните – само 2 (10%). Разликата е статистически значи-ма (Z=-2.870; p=0.028) (Фигура 8). В групата без СМV-инфекция само един от пациентите (5%) е починал, а в групата с активна СМV-инфекция двама (20%).

ОбсъжданеСпоред различните проучвания, сред паци-

ентите след бъбречна трансплантация, CMV-индуцираната пневмония е с честота от 2% до 10% (3). Описани са и случаи на субклинични пневмонити при реципиенти с CMV инфек-ция, и липса на клинични изяви (6). В настоя-щето проучване СМV-инфекция при пациенти с пневмония е доказана в 33.33% от случаите. По-високата честота на диагностицираните СМV-положителни болни в сравнение с публи-куваните резултати от други автори се дължи на активното търсене на инфекцията. Малкият брой пациенти също обуславят получаването на по-високи резултати. В проучването не са включени бъбречните реципиенти, заболели от пневмония за периода на проучването, ко-ито са лекувани амбулаторно.

За диагностиката на СМV-инфекцията съ-ществуват различни тестове. Чрез ELISA-мето-дите се доказва наличието на IgG или IgM анти-тела, като IgM-антителата са белег на активна инфекция. Методът е с ниска чувствителност и

специфичност. Детекцията на вирусния геном чрез CMV – PCR е с висока чувствителност – около 95% (1, 13, 15, 19). В едно проучване на Enan et al., са изследвани 98 бъбречни реципи-енти. Чрез РСR-методиката е доказана актив-на СМV-инфекция в 32 случая, като само при шест от тях са намерени IgM антитела. Всички изследвани пациенти са били с позитивни IgG антитела (8). ELISA методиката би могла да се използва ориентировачно, като доказателство за контакт на реципиента с СМV-вируса в ми-налото. За доказване на активна СМV-инфек-ция тестът има ниска диагностична стойност, затова в тези случаи трябва да се използват PСR-методи. Това се доказва и в нашето проуч-ване. В групата на пациентите с доказана чрез PСR активна инфекция двама са били без IgM-антитела. В групата на пациентите, при които не се открива наличие на СМV-геном един от пациентите е бил IgM-позитивен.

Етиологията на пневмонията, в частност раз-витието на СМV-инфекцията, зависи от пост-трансплантационния период. В предложения от Rubin модел най-често СМV-инфекцията се развива първия до шестия месец след опера-цията. Отклоненията от този разработен модел обикновено се свързват с епидемиологична експозиция или свръхсупресия (17). В насто-ящето проучване пациентите с активна СМV-инфекция са развили пневмония по-рано след трансплантацията, в сравнение с болните без СМV, но разликата не е статистически значима (Z=-1.144; p=0.267). Пациентите с активна СМV-инфекция и пневмония са заболели средно 27 месеца след трансплантацията (1-76 месеца, SD 29.24), докато СМV-негативните – 53.05 месеца




34

та мембрана в резултат на инфекцията. Част от алвеолите са изпълнени с течност, докато други колабират, при което рязко се нарушава съотношението вентилация/перфузия с мозаи-чен характер. Според проведените до момента проучвания развитието на ОРДС строго коре-лира с наличието на СМV-инфекция (7, 11). Това се потвърждава и в настоящето проучване (р=0.002). В групата с активна СМV-инфекция 6 (60%) от пациентите с пневмония са развили ОРДС, а в групата без СМV-инфекция – само 2 (10%) ( p= 0.028). В случаите на пневмония с ак-тивна СМV-инфекция се отчита по-продължи-телен болничен престой (р=0.049) и по-висо-ка смъртност. Двама от починалите пациенти са СМV-позитивни (20%), докато в групата на СМV-негативните пациенти е починал само 1 (5%).

ЗаключениеВ нашето проучване са изследвани 30 паци-

ента с пневмония след бъбречна трансплан-тация. В десет от случаите (33.33%) е доказана активна СМV-инфекция. От получените резул-тати става ясно, че за ранната и точна диагно-стика на активна СМV-инфекция е необходимо използването на PCR методи. Изследването на СМV-антитела чрез ELISA е с ниска чувствител-ност и специфичност. Чрез него не може кате-горично да се отхвърли наличието на вирусен геном в организма. СМV-инфекцията корели-ра с по-дълъг период на хемодиализа преди трансплантацията. Същевременно тя е свър-зана с развитие на пневмонии в по-ранен етап след трансплантацията. В нашето проучване тези зависимости не са статистически значи-ми, което най-вероятно се дължи на малкия брой болни, обхванати в проекта. Развитие-то на белодробни инфекции, асоциирани с Cytomegalovirus, определя по-продължителен болничен престой и повишен риск за развитие на остър респираторен дистрес синдром. Па-циентите с пневмония и активна СМV-инфек-ция са с повишен риск от фатален изход.

Ранната активна диагноза и своевременното лечение на белодробните инфекции, причине-ни от Cytomegalovirus, намаляват честотата на усложнения и смъртността в групата на паци-ентите след бъбречна трансплантация.

Проучването е финансирано от Медицински университет – София, по ГРАНТ договор № 10/2010г.

след операцията (1-168 месеца, SD 56.44). Про-дължителността на предтрансплантационната диализа строго се асоциира с преживяемостта на графта и смъртността при бъбречните ре-ципиенти. В различни проучвания е доказана връзка между продължителността на хемо-диализата и риска от развитие на пневмонии след трансплантацията. В част от проведените изследвания се съобщава за корелация между продължителността на предтрансплантацион-ната хемодиализа и развитието на СМV-инфек-ция след операцията (4, 10, 22). В настоящето проучване се забелязва тенденция към по-продължителен период на диализа в групата на пациентите с пневмония и активна СМV-ин-фекция, без обаче разликата да е статистиче-ски значима (р= 0.681).

По данни на Sarmiento и сътрудници, в кли-нично проучване, обхващащо 29 пациенти след бъбречна трансплантация е установено, че групата, в която е провеждано имуносу-пресивно лечение с mycophenolate mofetil е с по-ниска честота на органно засягане от CMV в сравнение с тази на терапия с azathioprine. Имуносупресивната терапия, съдържаща tacrolimus или mycophenolate mofetil се асоци-ира със сигнификантно по-висок процент на CMV-инфекции в сравнение с cyclosporine-ба-зираната имунотерапия (18). В нашето проуч-ване не се установява статистически зависима връзка между вида на имуносупресиращата терапия и наличието на СМV-инфекция. Ак-тивната СМV-инфекция обикновено причи-нява повишаване на креатинина (74%), тром-боцитопения (43%), левкоцитоза (22%) или левкопения – в около 21% (16). Промените в лабораторните показатели са неспецифични и са характерни за всички инфекции. В нашето проучване пациентите са с пневмония, поради което при всички се регистрират отклонения в лабораторните показатели. В случая тези промени не зависят от СМV-статуса (р>0.05). Рентгенологичната локализация на възпали-телните промени в двете групи пациенти също не показва различия, тъй като всички пациен-ти, включении в проучването са с възпалител-ни промени на белия дроб (p=0.448) (12).

В резултат на СМV-инфекцията настъпват допълнителни увреждания в алвеоло-капи-лярната мембрана, които утежняват протича-нето на пневмонията. Настъпва неравномерно разпределение на патологичните промени и нарушаване на съотношението вентилация/перфузия. Част от засегнатите зони са сла-бо вентилирани, а други слабо вентилирани/аперфузирани. Това способства допълнителни механизми за развитие на дихателна недоста-тъчност, респективно хипоксемия и хипоксия (5, 9, 22). Тези резултати се потвърждават и в нашето проучване.

Причината за развитие на ОРДС, като ус-ложнение на пневмониите се дължи на остро дифузно нарушение на алвеоло-капилярна-




35

Книгопис:1. Bernabeu-Wittel M, Pachón-Ibáñez J, Cisneros E, et al. Quantitative pp65 antigenemia in the diagnosis of cytomegalovirus disease: Prospective assessment in a cohort of solid organ

transplant recipients. J infect. 2005; 51:188-194.2. Chakinala M, Trulock E. Pneumonia in the solid organ transplant patient. Clin Chest Med. 2005; 26:113-121.3. Chang G, Wu C, Pan S, et al. The diagnosis of pneumonia in renal transplant recipients using invasive and noninvasive procedures. Chest. 2004; 125:541-547.4. Crumpacker C. Drug therapy: Ganciclovir. N Engl J Med. 1996; 335:721-729.5. Danovitch GM. Immunosuppressive Medications and Protocols for Kidney Transplantation. In: Danovitch GM, ed. Handbook of Kidney Transplantation. 3rd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott

Williams & Wilkins; 2001.6. de Maar E, Kas-Deelen a, van der Mark, TW, et al. Cytomegalovirus pneumonitis after kidney transplantation is not caused by plugging of cytomegalic endothelial cells only. Transpl Int.

1999; 12:56-62.7. Emoto T, Matsumoto T, Tanaka N, et al. HRCT findings of pulmonary complications in non-aIDS immunocompromised patients: are they useful in differential diagnosis? Radiation Medicine.

2003; 21:7-15. 8. Enan Ka et al. Comparison of Real-time PCR to ELISa for the detection of human cytomegalovirus infection in renal transplant patients in the Sudan. Virology Journal 2011, 8:222

doi:10.1186/1743-422X-8-222.9. Gandhi MK, Khanna R. Human cytomegalovirus: Clinical aspects, immune regulation, and emerging treatments. Lancet Infect Dis. 2004; 4:725-738.10. Griffith P. The treatment of cytomegalovirus infection. Journal antimicrobial Chemotherapy. 2002; 49:243-253.11. Grimaldi a, Baeletta a, Rascente F, et al. Infectious complications in the renal transplant recipient. Transpl Proc. 2005; 37:2502-2503.

12. Gulati M, kaur R, Jha V, et al. High-resolutaion CT in renal transplant patients with suspected pulmonary infections. acta Radiol. 2000; 41:237-241.13. Heli P: Quantitative PCR in the diagnosis and monitoring of human cytomegalovirus infection in organ transplant patients. In PhD Thesis. University of Helsinki, Sweden; 2004:55-70. 14. Jassal SV, Roscoe JM, Zaltzman JS et al. Clinical practice guidelines: Prevention of cytomegalovirus disease after renal transplantation. J am Soc Nephrol 1998; 9: 1697–1708. 15. Piiparinen H, Helantera I, Lappalainen M, et al. Quantitative PCR in the diagnosis of CMV infection and in the monitoring of viral load during the antiviral treatment in renal transplant

patients. J Med Virol. 2005; 76:367-372.16. Pour-Reza-Gholi F, Labibi a, Farrokhi F, et al. Signs and symptoms of cytomegalovirus disease in kidney transplant recipients. Transpl Proc. 2005; 37:3056-3058.17. Rubin RH. Infectious disease complications of renal transplantation.Kidney Int 1993; 44:221–236.18. Sagedal S, Nordal K, Hartmann a, et al. Pre-emptive therapy of CMVpp65 antigen positive renal transplant recipients with oral ganciclovir: a randomized, comparative study. Nephrol Dial

Transplant. 2003; 18:1899-1908.19. Schroeder R, Michelon T, Bortolotto a, et al. antigenemia for cytomegalovirus in renal transplantation: Choosing a cutoff for the diagnosis criteria in cytomegalovirus disease. transplant

Proc. 2005; 37:2781-2783.20. Shorr a, Susla, GM, O'Grady, NP. Pulmonary infiltrates in the non-HIV-infected immunocompromised patient: Etiologies, diagnostic strategies, and outcome. Chest. 2004; 125:260-271.

21. Tamm M, Traenkle P, Grilli B, et al. Pulmonary cytomegalovirus infection in immunocompromised patients. Chest. 2001; 119:838-843.22. Wei et al. Multivariate analysis of the risk factors of cytomegalovirus pneumonia after renal transplantation. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2009 Jun;29(6):1182-4.

Кореспонденция:Д-р Венцислава ПенчеваКатедра по пропедевтика на вътрешните болестиУМБАЛ „ Александровска ”Ул.”Св. Георги Софийски” 1София 1431e-mail: [email protected]




36

МУЛТиреЗисТенТна БеЛОдрОБна ТУБерКУЛОЗа При БъБреЧен реЦиПиенТ


практика Tоракална Медицина


В. Пенчева1, О. Георгиев1, д. Петрова1, д. стефанова2, е. Паскалев3, П. симеонов3, д. Генов3 Катедра по пропедевтика на вътрешните болести, УМБАЛ „Александровска” – София, България1

УСБАЛББ „Света София” – София, България2

Клиника по нефрология и трансплантация, УМБАЛ „Александровска” – София, България3

РезюмеПациентите след бъбречна трансплантация са с повишен риск от развитие на туберкулоза спрямо общата

популация. Честотата на мултирезистентната туберкулоза нараства в последните години.Пациентка на 38 години, десет години на имуносупресивно лечение след бъбречна трансплантация, е

приета в клиниката с оплаквания от температура и болки в гърдите. От образните изследвания (рентгено-графия и скенер на бял дроб) се описва инфилтративна зона в левия бял дроб, свързана с хилуса, двустранна фиброза и калцификати. Микробиологичните и цитологичните изследвания от бронхоалвеоларния лаваж не дават информация за патологичен агент. Имунологичният тест за туберкулоза – T-spot.TB, е позитивен. Въпреки липсата на микробиологично потвърждение се започна туберкулостатично лечение. На фона на неговото провеждане клиничното състояние на болната се влоши, с поява на менингиално дразнене и лим-фоцитарен ликвор. От посявката на храчка бе потвърдена мултирезистентна туберкулоза в Националната референтна лаборатория. Болната е включена на терапия с втори ред туберкулостатици. След шест месеч-на интензивна фаза и клинично подобрение, при липса на бацилоотделяне, лечението в продължителната фаза се провежда амбулаторно. Около една година след началото на заболяването пациентката постъпва с вирусна пневмония, в много тежко състояние в клиника за интензивни грижи. С картината на остър респи-раторен дистрес синдром завършва летално.

Ключови думи: мултирезистентна туберкулоза, бъбречен реципиент, имуносупресираща терапия

37

V. Pencheva1, O. Georgiev1, D. Petrova1, D. Stefanova2, е. Paskalev3, P. Simeonov3, D. Genov3 Department of Propedeutic of Internal Diseases; UMHAT “Alexandrovska” – Sofia, Bulgaria1

University hospital of pulmonary diseases “St. Sofia” – Sofia, Bulgaria2

Clinic of nephrology and transplantation, UMHAT „Alexandrovska” – Sofia, Bulgaria3

MULTIDRUG-RESISTaNT PULMONaRY TUBERCULOSIS IN a KIDNEY RECIPIENT

Abstract:The kidney transplant recipients are at higher risk of development of tuberculosis than the general

population. The incidence of multidrug-resistant tuberculosis is growing in recent years.A 38-year-old woman, with ten years immunosuppressive treatment after renal transplantation was

referred to hospital with symptoms of fever and chest pain. The chest X-ray and the thoracic computed tomography showed an infiltrative area in left lung associated

with the left hilus, bilateral fibrosis and calcifications.The microbiological and histological results of bronchoalveolar lavage were negative for infection

pathogens. Immunological test for tuberculosis - T-spot.TB, was positive. The tuberculostatic therapy was started despite no microbiological confirmation. The patient's condition worsened although the treatment. The meningitis was diagnosed (lymphocyte liquid). The result from TB-culture was multidrug-resistant TB (MDR-TB) proved in the National reference laboratory. Antituberculosis treatment with medicaments from second line was started. After six months of the initial phase, clinical improvement and negative sputum, the outpatient continuation phase of treatment was performed. The patient was admitted in critical condition with viral pneumonia after an year. She died from acute respiratory distress syndrome.

Key words: Multidrug-resistant tuberculosis, kidney recipient, immunosuppression therapy



случаи отклиничнатапрактика

38

МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА ПРИ БЪБРЕЧЕН

РЕЦИПИЕНТ



практика

ВъведениеМултирезистентната туберкулоза (MDR-

TB) е един от основните глобални здравни проблеми (5, 6, 10). Нараства броят на съ-общенията за случаи на MDR-TB от различ-ни точки на земното кълбо (19). Независи-мо от причините, довели до развитието на резистентност, появата на MDR-TB се дъл-жи на човешка намеса (1, 15, 18). Според данни на СЗО до 2010г. са регистрирани приблизително 500 000 случаи на MDR-TB при много висока смъртност (20). В резул-тат на имуносупресиращата терапия, па-циентите след бъбречна трансплантация са с повишен риск от развитие на MDR-TB спрямо общата популация (3, 8, 21).

Клиничен случайКасае се за 38 годишна жена, приета

в КПВБ-Белодробно отделение, УМБАЛ „Александровска” за диагностично уто-чняване и лечение. Повод за хоспитали-зацията са повишаване на температурата до 39⁰С, придружено с разтрисане; отпад-налост и бодежи в лява гръдна половина, появяващи се при по-дълбоко вдишване; слаба суха кашлица. Оплакванията са с давност 15 дни преди хоспитализацията. По този повод пациентката е приета в кли-ника по нефрология и трансплантация, къ-дето е проведено лечение с широкоспек-търен антибиотик за три дни без ефект. От направената рентгенография на бели дро-бове и сърце, с данни за инфилтративно засенчване, ангажиращо левия хилус.

Пациентката е бъбречно трансплантира-на през 2000 година от кдавър. Основното бъбречно заболяване довело до развитие на бъбречна недостатъчност е хроничен гломерулонефрит. Достигната терминал-на бъбречна недостатъчност през 1997г., като от тогава до момента на операцията, пациентката е провеждала хрониохемо-диализно лечение. След трансплантация-та провежда имуносупресивно лечение с Преднизолон, Сандимун и Селсепт, като по-следният е временно спрян в клиниката по нефрология и трансплантация. В последни-те 2-3 години е с чести уроинфекции.

Със симптоматична хипертония от над 10 години, на лечение с Ренаприл 2х10mg и Хлофазолин 3х1т. при максимални стойности на артериалното налягане до 150/90mmHg.

Минали заболявания – афективно раз-стройство през 2003г. Полисерозит (плев-рит и перикардит) през 1997г., най-веро-ятно със специфичен характер, пред вид остатъчните калцификати и фиброзни из-менения. Стероидна катаракта и глаукома.

Няма епидемиологичен контакт за ту-беркулоза.

При изписването персистират повише-но СУЕ, завишени стойности на уреята и креатинина. Останалите лабораторни по-казатели са нормализирани.

Инструментални изследвания От фасовата рентгенография на бял дроб

и сърце се установява овално засенчване в ляв трети белодробен сегмент. Сърдеч-ната сянка е с миопатична конфигурация и склеротични промени в аортата. Данни за

Таблица 1. Лабораторни резултати – втори стой-ности при изписването.

Хемоглобин

Хематокрит

Левкоцити

Тромбоцити

СУЕ

C-реактивен протеин

Урея

Креатинин

Фибриноген

Албумин

Д-димер

96g/l

0.29L/l

8.3 10^9/L

268 10^9/L

78 mm/h

245 mg/L

10.4

183 mkmol/L

5.57

31

250-500

128g/l

0.37L/l

8.3 10^9/L

221 10^9/L

66 mm/h

4.73 mg/L

10.1

173 mkmol/L

4.07

31

< 250

120-160

0.36-0.48

3.5-10.5

130-360

До 30

<5

2.6-7.2

58-96

2-4.5

35-53

< 250

Резултат при приеманетоИме на теста Резултат при

изписванетоРеферентни

стойности

Обективно състояние при диагности-цирането на възпалителния процес в белите дробове

Жена на видима възраст отговаряща на действителната, в задоволително общо състояние. Заема активно положение в леглото. Ало- и автопсихично ориенти-рана. Фебрилна – 38.2⁰С при приемането. Кожата и видимите лигавици са бледоро-зови. Нормостеничен хабитус. Костна и мускулна системи – нормално развити. Език – влажен, леко обложен с белезникав налеп. Периферни лимфни възли и щито-видна жлеза не се палпират увеличени. Симетричен гръден кош, двете гръдни по-ловини вземат еднакво участие в дишане-то. Ясен перкуторен тон, запазена респи-раторна подвижност, везикуларно дишане без прибавени хрипове. Ритмична сърдеч-на дейност, ясни тонове, АН135/75, пулс 92/min. Корем, черен дроб и слезка – без отклонения. Трансплант мек, неболезнен. Сукусио реналис е двустранно отрицател-но. Крайници с дискретни претибиални отоци, запазени периферни съдови пулса-ции.

Отклоненията в лабораторните изслед-вания са представени в таблица 1. При приемането в отделението кръвно-газо-вия анализ е с данни за компенсирана метаболитна ацидоза, без патологични от-клонения в артериалните кръвни газове. От функционалното изследване на диша-нето се установява лекостепенно рестрик-тивно вентилаторно нарушение.

39

Фиг. 1. Рентгенография на бял дроб и сърце. Фиг. 2. КТ на торакс.




инфилтративни пневмонични промени в ляво (Фиг. 1). От КТ на торакс: данни за об-ширно инфилтративно огнище в областта на ½ към 3-ти сегмент, с мекотъканни фи-брозни компоненти в него и калцификати, като формата му е продълговата и върви по хода на медиастиналната плевра. Нали-чие на въздушна бронхограма в областта на огнището. Двустранно зърнисти калци-фикати в областта на хилусите и единични пръснати в белодробния паренхим (Фиг. 2).

ЕхоКГ: Данни за лека левокамерна хи-пертофия. Данни за перикардни сраства-ния. Малки митрална и трикуспидална регургитации. Запазени функция и контра-ктилитет на лява камера.

От проведената фибробронхоскопия: Гласни връзки подвижни при фонация и респирация. Трахеята е проходима, под-вижна мембранозна част, запазен лигави-чен рисунък. Карина – остра, подвижна. В дясно бронхите са свободно проходи-ми, без патологични промени. Ляво – ляв главен бронх проходим, оточна лигавица покрита с белезникав налеп, лесно кървя-ща при контакт с апарата. Горнодяловият бронх е оточен и хиперемиран. Долно-дяловите бронхи в ляво са без промени. Направи се БАЛ от горен ляв белодробен бронх и катетър биопсия от В1+2 и В3 в ляво. Ендоскопската находка отговаря на възпалително променена бронхиал-на лигавица на ляв главен и горнодялови бронхи със съмнение за ендобронхиална туберкулоза.

Микробиологични изследвания Микробиологичните изследвания на

кръв, урина и гърлен секрет за аеробни и анаеробни бактерии, и гъби са негативни. Изследването на бронхоалвеоларен ла-важ (БАЛ) не дава развитие на патогенни бактерии или гъби, а директната микро-скопия за Mycobacterium tuberculosis е не-гативна.

От цитологичното изследване на БАЛ се установи обилие от цилиндричен епи-тел, единични неутрофилни левкоцити

и кръв. Проведеният T-SPOT-TB показва наличие на реактивни специфични ефек-торни Т-клетки към ESAT-6 антигена на M.tuberculosis.

Ход на заболяванетоЗапочна се комбинирано антибиотич-

но лечение срещу аероби, анаероби и гъби, на фона на двойна комбинация от имуносупресиращи медикаменти. Пора-ди персистиране на фебрилитета на 5-ия ден след началото на лечението се нало-жи преоценка на антибиотичната терапия. Първоначално включеният широкоспек-търен цефалоспорин от ІІІ-та генерация е заменен с флуорохинолон в подходяща дозировка. След деветнайсет дневен прес-той в клиниката пациентката е изписана без оплаквания, трайно афебрилна. Кон-тролните рентгенови снимки на бял дроб и сърце са без промяна от предходните. Поради наличието на позитивен T-SPOT-TB на фона на имуносупресията, двустранни калцификати в белодробния паренхим, анамнестични данни за преболедувани в миналото плеврит и перикардит (веро-ятна специфична генеза), се обсъди въз-можността да се касае за специфичен бе-лодробен процес – туберкулоза. С оглед на това е започната тройна туберкулоста-тична терапия с преоценка на лечението при необходимост след получаване на резултата от посявката. Двайсет дни след изписването пациентката отново повиша-ва температурата до 38.5⁰С, с отпадналост и главоболие. По този повод е приета в Клиника по нефрология и трансплантация с фебрилитет, анамнестични и клинични данни за менингиално дразнене. От на-правената лумбална пункция с данни за лимфоцитарен ликвор. На следващия ден след приемането са получени резултатите от микробиологичното изследване за ту-беркулоза (посявка), от които се доказва мултирезистентна туберкулоза. Болната е насочена за провеждане на противо-туберкулозна терапия с медикаменти от втори ред, съгласно общоприетите меж-дународни стандарти в съответното спе-

40

МУЛТИРЕЗИСТЕНТНА БЕЛОДРОБНА ТУБЕРКУЛОЗА ПРИ БЪБРЕЧЕН

РЕЦИПИЕНТ



практика

циализирано лечебно заведение. С добър толеранс към лечението, без съществени отклонения в стойностите на азотните тела (урея и креатинин). Около 1 година след първата хоспитализация пациентка-та развива остър респираторен дистрес синдром в резултат на вирусна инфекция на белите дробове, в следствие на което загива.

Обсъждане Туберкулозата е често срещано инфек-

циозно усложнение при пациенти след бъбречна трансплантация. Това се дъл-жи на имуносупресиращото действие на уремията и медикаментите, използвани в посттрансплантационния период (7). В последните години все по-често се регис-трират и мултирезистентни случаи. Зара-зяването може да настъпи чрез пренасяне на инфекцията от донора, чрез новозара-зяване или реактивация на латентна ту-беркулозна инфекция (4, 16). В описания клиничен случай най-вероятно се касае за реактивация на латентна инфекция. В полза на това насочва анамнезата за пре-карани в миналото плеврит и перикардит с оформянето на перикардни сраствания, както и описаните от компютърната томо-графия на торакс двустранни калцифика-ти в белодробния паренхим.

Клиничните симптоми на белодробната туберкулоза след бъбречна транспалнта-ция са нетипични, но често се среща фе-брилитет в комбинация с безапетитие и нощно изпотяване, експекторация и плев-рална болка. Специфичната клинична изя-ва при извънбелодробните форми зависи от засегнатия орган. Медикаментите, из-ползвани в посттрансплантационния пе-риод за подтискане реакцията на отхвър-ляне на трансплантата, нарушават целия имунен статус на реципиента. Това води до промяна в клиничното протичане на туберкулозата – чести са атипични форми, с дискретна клинична картина. От друга страна дисеминирането на туберкулозния процес е със значително по-висока често-та след бъбречна трансплантация. Среща се с честота около 40% до 64% при бъбреч-ните реципиенти с туберкулоза спрямо 0.6-1.4% от случаите в общата популация. В едно проучване на Queipo et al., което обхваща 1261 бъбречни реципиенти, ми-кобактериална инфекция е доказана в 27 от случаите (2.1%). В 35% от тях е наблюда-вано дисеминиране на инфекцията (13). В описания клиничен случай, като форма на дисеминиране, може да се интерпретира развитието на туберкулозен менингит.

Поради имуносупресията, диагности-ката на туберкулозата след бъбречна трансплантация е затруднена. Рутинно използваният кожен туберкулинов тест

е с ниска информативна стойност. В тези случаи приложение намират съвременни-те имунологични тестове, но диагнозата не може да се основава само на тях. Тя е комплексна, в комбинация с останалите диагностични методи. Доказването на ле-карствена резистентност изисква наличие на съвременни, модерно оборудвани ла-боратории и национална референтна ла-боратория (15).

Честотата на MDR-TB нараства в послед-ните години (12). Това налага терапия с медикаменти от втори ред за по-продъл-жителен период от време в сравнение с пациентите инфектирани с лекарствено-чувствителни щамове (1). Лекарствените препарати от втори ред, използвани за лечение на MDR-TB (аминогликозиди, цип-рофлоксацин, протеонамид, ПАСК, цикло-зерин) са свързани с промяна в серумните нива на имуносупресорите и се отличават с висока токсичност. Това налага необхо-димостта от стриктен лекарствен мони-торинг с чести промени в лекарствените дозировки при необходимост (2, 9, 11, 17).

MDR-TB инфекцията и нейното лечение водят до повишен риск от нефротоксич-ност и увеличават риска от отхвърляне на графта (3, 14). Същевременно MDR-TB се характеризира с висока смъртност (3). Прогнозата за изхода на пациента се вло-шава при развитие на други инфекции, по време на лечението на MDR-TB. Това се потвърждава и в нашия клиничен случай. След започване на анти-MDR-TB лечение при пациентката е отчетено клинично по-добрение. След коригиране дозата на иму-носупресивните медикаменти се запазва добра бъбречна функция, без значима промяна в стойностите на серумния креа-тинин. На по-късен етап от лечението при пациентката се развива вирусна инфек-ция. Тя ангажира белодробния паренхим и протича с клиничната картина на пнев-мония. Поради нарушения имунен статус в резултат на имуносупресията, и наличието на MDR-TB, заболяването бързо прогреси-ра. Пациентката загива в резултат на остър респираторен дистрес синдром.

MDR-TB при бъбречните реципиенти из-исква продължително лечение – от 24 до 36 месеца. Активната терапевтична фаза трябва задължително да се провежда в специализирано лечебно заведение (за България СБАЛББ – Габрово), като за лече-нието в посттрансплантационния период е необходим строг лекарствен мониторинг. MDR-TB след бъбречна трансплантация се характеризира с повишена смъртност, особено в случаите с развитие на допъл-нителни инфекции в хода на болестта.

41

Книгопис:1. Методично указание за терапевтично поведение при резистентна туберкулоза, МЗ, 2010.2. aguado JM, Torre-Cisneros J, Fortún J, et al. Tuberculosis in solid-organ transplant recipients: consensus statement of the group for the study of infection in transplant recipients (GESITRa)

of the Spanish Society of Infectious Diseases and Clinical Microbiology. Clin Infect Dis 2009; 48:1276.3. Basiri a, Hosseini Moghaddam SM, Simforoosh N, Einollahi B et al. Risk Factors and Laboratory Diagnostics for Post Renal Transplant Tuberculosis: a Case-Controlled, Country-Wide Study on

Definitive Cases, Tanaffos, 2006, 5(1), 19-24.4. Casal M., Vaquero M., Rinder H. et al. a Case-Control Study for Multidrug-Resistant Tuberculosis: Risk Factors in Four European Countries, MICROBIaL DRUG RESISTaNCE, 2005, Volume 11,

62-67.5. Corbett EL, Watt CJ, Walker N, Maher D, Williams B, 2. Raviglione MC, et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. arch Intern Med 2003;

163 : 1009-21.6. Dye C. Global epidemiology of tuberculosis. Lancet 2006; 367 : 938-40.7. John GT, Shankar V, abraham aM, Mukundan U, Thomas PP, Jacob CK. Risk factors for post-transplant tuberculosis. Kidney Int 2001;60:1148.8. Lopez de Castilla D, Schluger NW. Tuberculosis following solid organ transplantation. Transpl Infect Dis 2010; 12:106.9. Malhotra КК, Treatment of tuberculosis in chronic renal failure, maintenance dialysis and renal transplant, Indian J Nephrol 2003; 13: 69-71.10. Marahatta SB, Multi-drug resistant tuberculosis burden and risk factors: an update, Kathmandu University Medical Journal (2010), Vol. 8, No. 1, Issue 29, 116-125.11. Muñoz P, Rodríguez C, Bouza E. Mycobacterium tuberculosis infection in recipients of solid organ transplants. Clin Infect Dis. 2005 Feb 15;40(4):581-7.12. Ormerod L. P., Multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB): epidemiology, prevention and treatment, Br Med Bull, 2005, 73-74 (1): 17-24.13. Queipo, J. a., Broseta, E., Santos, M., Sánchez-Plumed, J., Budía, a. and Jiménez-Cruz, F. (2003), Mycobacterial infection in a series of 1261 renal transplant recipients. Clinical Microbiology

and Infection, 9: 518–525. 14. Rungruanghiranya S., Ekpanyaskul C., Jirasiritum S., Nilthong C., Pipatpanawong K. and V. Mavichak, Tuberculosis in Thai Renal Transplant Recipients: a 15-Year Experience, Transplantation

Proceedings,2008, 40, 2376–2379.15. Sharma SK, Mohan a. Multidrug-resistant tuberculosis - a menace that threatens to destabilize tuberculosis control. Chest 2006; 130 ; 261-72.16. Shitrit D, Bendayan D, Saute M, Kramer MR. Multidrug resistant tuberculosis following lung transplantation: treatment with pulmonary resection. Thorax 2004; 59 (1): 79- 80.17. Sundaram M, adhikary SD, John GT, Kekre NS. Tuberculosis in renal transplant recipients. Indian J Urol 2008;24:396-400.18. Surendra K. Sharma, Sanjeev Kumar et al. Prevalence of multidrug-resistant tuberculosis among Category II pulmonary tuberculosis patients, Indian J Med Res, 2011, 133, 312-315.19. World Health Organization. anti-tuberculosis drug resistance in the world; Report no. 4; Geneva, Switzerland. WHO/HTM/TB/2008.394. 20. World Health Organization. Multidrug and extensively drug-resistant TB (M/XDR-TB): 2010 global report on surveillance and response. 2010. 21. Yashodhara BM et al. Multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis from a general practice perspective, Infect Drug Resist. 2010; 3: 115–122.

Кореспонденция:Д-р Венцислава ПенчеваКатедра по пропедевтика на вътрешните болестиУМБАЛ „ Александровска ”Ул.”Св. Георги Софийски” 1София 1431e-mail: [email protected]




42

РезюмеМуковисцидозата е най-честото автозомно-рецесивно заболяване сред бялата раса. Предиз-

виква се от мутации в генa за трансмембранния регулатор на кистичната фиброза. Представен е случай на млада жена с муковисцидоза и рядката генетична мутация 3849+10kbC в двойна хе-терозиготна комбинация, с най-често срещаната delF508. Тази атипична форма е диагностици-рана на 20 годишна възраст и е асоциирана с по-леко протичане. Проследена е промяната в ан-тибактериалната резистентност на изолираните във времето щамове Pseudomonas aeruginosa.

Ключови думи: кистична фиброза, атипични форми, мутация 3849+10kbC, антибактериална резистентност

В. Костадинова, Й. радков, М. ПеневаКлиника по белодробни болести и алергологияМБАЛ ”Св. Марина”, Варна

КЛиниЧен сЛУЧаЙ на КисТиЧна ФиБрОЗа диаГнОсТиЦирана В ЗрЯЛа ВъЗрасТ


практика

43

V. Kostadinova, Y. Radkov, M. PenevaClinic of pulmonary diseases and allergologyMHAT ”St. Marina”, Varna

AbstractMucoviscidosis is the commonest autosomal recessive disease in the white race. It is caused by mu-

tations in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. A young woman case has been presented. The patient suffers from mucoviscidosis and a rare genetic mutation 3849+10kbC in double heterozygous combination with the commonest delF508. This atypical form has been di-agnosed at the age of 20. The cystic fibrosis was associated with milder course of the disease. The change in antibacterial resistance of strains isolated Pseudomonas aeruginosa was followed.

Key words: cystic fibrosis, atypical forms, mutation 3849+10kbC, antibacterial resistance

CaSE REPORT OF CYSTIC FIBROSIS DIaGNOSED IN THE aDULT




44

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА КИСТИЧНА ФИБРОЗА ДИАГНОСТИЦИРАНА

В ЗРЯЛА ВЪЗРАСТ



практика

Муковисцидозата е най-честото автозом-но-рецесивно заболяване сред бялата раса – 1:2500 новородени. За България средната чес-тота е 1:3000 – 3500 новородени (1, 3). Годишно се раждат около 20-30 деца с това заболяване и общият брой на пациентите в България е око-ло 180 (3). Предизвиква се от мутация в CFTR-ген за трансмембранния регулатор на кистич-ната фиброза (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Tой е локализиран вър-ху дългото рамо на 7-ма хромозома (7q31.2) и кодира синтеза на CFTR-протеина, който се експресира по повърхността на различни клетки. Основната му функция е свързана с патогенезата на заболяването, и е тази на йо-нен канал, регулиращ обема течност на епи-телните повърхности, чрез осъществяване на хлорна секреция и потискане на натриевата абсорбция (5). Намаленият обем течност води до запушване на каналчетата на жлезите с външна секреция и съответните клинични из-яви на заболяването (мукоцилиарна дисфунк-ция и оформяне на бронхиектазии, екзокрин-на панкреасна недостатъчност, стерилитет при мъжете). Установени са над 1600 мутации на CFTR-гена, които оказват различен ефект вър-ху функцията на трансмембранния регулатор и могат да доведат до различна фенотипна изява на заболяването. Най-честата е делеция на 508 кодон кодиращ фенилаланин (delF508, доско-ро известен като ΔF508) – около 70%. Някои мутации водят до по-леко протичане на бо-лестта, но няма достатъчно доказателства кои са свързани с по-добра прогноза за пациента (5). Понякога еднакви генетични нарушения се представят с различно по тежест заболяване и затова се търсят гени-модификатори, обясня-ващи този факт. Диагнозата на заболяването се поставя на базата на двукратно положителен потен тест (хлориди в потта над 60 mmol/l), на-личие на две мутации в CFTR-гена, една или ня-колко клинични изяви на болестта (хронично сину-пулмонално засягане, гастроинтестинал-ни нарушения, синдром на загуба на сол, об-структивна азооспермия при мъже), фамилна анамнеза, положителен неонатален скрининг (имунореактивен трипсин), абнормен назален епителен йонен транспорт. Диагностиката на заболяването се затруднява от наличието на т.нар. атипични форми. Highsmith установява мутацията 3849+10kbC-T, създаваща алтерна-тивен сплайсинг и синтез на нормално функ-циониращ заедно с нефункциониращ протеин, или само на частично функциониращ белтък, което води до по-леко протичане на заболя-ването, по-късна възраст на поставяне на ди-агнозата (7). Но Augarten et al. отбелязват, че белодробните увреждания са като при паци-ентите с други мутации, асоциирани с по-теж-ко протичане (4).

Описание на случаяПредставяме клиничен случай на 23 годиш-

на пациентка с муковисцидоза. Оплакванията

й започват на 19-годишна възраст и се изра-зяват в упорита кашлица, експекторация на бели, а в някои моменти, и на зелени храчки. Не е повишавала температура. Няма оплаква-ния от страна на гастроинтестиналния тракт и урогениталната система. Съобщава за синуит и често запушване на носа от детска възраст, без да е имала белодробни инфекции. Никога не е била пушачка. Няма фамилна обремененост за генетични заболявания.

По повод на кашлицата и експекторацията са осъществени рентгенови снимки на гръден кош и проведено амбулаторно лечение с по-редица от антибиотици без съществен ефект. Консултирана с пулмолог, направен PPD тест (нормоергична реакция), микробиологично изследване на храчки за БК (отрицателни) и приета диагноза БК-отрицателна белодробна туберкулоза. Започнато е туберкулостатично лечение за MDR-туберкулоза, но оплакванията персистирали. Осъществена е компютърна то-мография (КТ) на бял дроб (18.06.2007) с данни за двустранни разпространени цилиндрични бронхиектазии, с предимно горно лобарна ло-кализация; единична кавитираща структура в периферията на лингулата (Фиг. 1).

От амбулаторно изследвана храч-ка (20.08.2008) е изолиран Pseudomonas aeruginosa. Изказано е съмнение за муковис-цидоза и пациентката е насочена за генетично изследване.

Постъпва в клиниката за първи път на 24.11.2008г. със засилване на кашлицата и слуз-но-гнойна експекторация. Обективно: в леко увредено общо състояние; астеничен хабитус; афебрилна; кожа и видими лигавици – розови; неувеличени периферни лимфни възли; симе-тричен гръден кош, сонорен перкуторен тон, везикуларно дишане с прибавени влажни хри-пове в средни и долни белодробни полета; рит-мична нормофреквентна сърдечна дейност; АН 120/80; корем – мек, неболезнен, без данни за органомегалия; крайници без отоци. От па-раклиничните изследвания: СУЕ – 13mm; хемо-глобин – 120g/l; еритроцити – 4.02x10⁹; хема-

Фиг. 1. КТ образ на бял дроб при пациентка с кистична фиброза –цилиндрични бронхиектазии, разположени предимно в горните лобове.

45




токрит – 0.35; левкоцити – 5.3x10⁹; ДКК в норма; CRP – 7.38mg/l; кръвна захар – 4.4mmol/l; урея – 3.8mmol/l; креатинин – 80mmol/l; кръвни ар-териални газове в норма. Потен тест – 122.4 mEq/L (референтни граници за лабораторията 26 – 60 mEq/L). ФИД – нормални спирографски показатели. Дифузионен капацитет – запазен (86,3%). BMI – 19 (долна граница на нормата). EКГ – синусов ритъм, индиферентна електри-ческа позиция. Храчка за бактериална флора – изолирани Seratia marcescense и Citrobacter freundii. Рентгенография на бял дроб и сърце: нисък стоеж и изгладен конвекситет на двата диафрагмални купола; свободни косто диа-фрагмални синуси (КДС); двустранно в горни-те полета множество пръстеновидни и кръгли сенки с максимален размер 10-12 mm, веро-ятно саксиформени бронхиектазии, някои от които изпълнени със секрет (при изписва-нето без патологични нива) (Фиг. 2); липсват инфилтративни засенчвания в белодробния паренхим; ССС-в норма. Рентгенография на околоносни синуси: засенчен на около 2/3 ляв максиларен синус. Ехоскопия на коремни ор-гани: без особености. Консултация с УНГ- мезо-фарингоскопия и отоскопия – без особености; риноскопия – ливидна лигавица; заключение – синуит. Проведено лечение с Цефтазидим

2х2g/дн., Амикацин 2g/дн., Бромхексин 2х2 амп./дн., вливане на водно-солеви разтвори за 12 дни, в резултат на което оплакванията постепенно намаляха, а физикалната находка се редуцира. Диагноза при изписването: Брон-

Фиг. 2. Рентгенография на бял дроб и сърце при пациентка с кистична фиброза.

Табл.1. Антимикробна чувствителност на изолираните щамове Pseudomonas aeruginosa.

DOXYCYCLIN

COLISTIN/ POLYMYXIN

SUKFONAMID-TRIMETHOPRIM

AMPICILLIN/AMOXICILLIN

AMPICILLIN-SULBACTAM

AMOXICILLIN-CLAV.ACID

AZLOCILLIN

PIPERACILLIN

PIPERACILLIN-TAZOBACTAM

CEFAZOLIN

CEFUROXIM

CEFOPERAZON

CEFOPERAZON-SULBACTAM

CEPHALOTHIN

CEFOTAXIM

CEFTRIAXON

CEFTAZIDIM

CEFEPIM

IMIPENEM

MEROPENEM

GENTAMICIN

TOBRAMYCIN

AMIKACIN

CIPROFLOXACIN

LEVOFLOXACIN

MOXIFLOXACIN

FOSFOMYCIN

AZTREONAM

TETRACYCLIN

R

R

R

R

R

S

S

S

S

S

R

R

R

S

R

R

R

R

R

S

S

R

S

S

S

S

R

R

R

S

S

R

R

R

S

S

S

S

R

S

S

S

S

S

R

R

S

R

R

R

S

S

R

R

R

R

S

S

S

S

R

R

S

S

-

R

S

R

R

S

S

R

R

R

R

S

S

S

S

R

R

S

S

R

R

S

R

S

S

S

S

S

S

R

S

S

S

09.2009Име на теста 01.2010 06.2010 12.201011.2010 01.2011

46

КЛИНИЧЕН СЛУЧАЙ НА КИСТИЧНА ФИБРОЗА ДИАГНОСТИЦИРАНА

В ЗРЯЛА ВЪЗРАСТ



практика

хиектазна болест. Левостранен максиларен си-нуит. В диференциално диагностичен план, въз основа на положителния потен тест, се обсъди наличие на кистична фиброза, но се реши да се изчака резултата от генетичното изследване, направено преди хоспитализацията.

Генетичното изследване (16.01.2009г., Нацио-нална генетична лаборатория) определя паци-ентката, като двоен хетерозигот за мутациите delF508 и 3849+10kbC и потвърждава клинич-ната диагноза муковисцидоза. От тогава про-вежда инхалаторно лечение с TOBI и Pulmosim и перорално с Kreon 25000Е/дневно.

Пациентката пролежава в клиниката общо 7 пъти от ноември 2008г. до февруари 2011г., като поводите за хоспитализациите след по-ставяне на диагнозата са инфекциозен тласък на заболяването, провеждане на редовен курс системна антибактериална терапия, а послед-ният път – кръвохрак (втори епизод в рамки-те на два месеца, като за първия е хоспитали-зирана в друго лечебно заведение). От 2008 година (преди дефинитивната диагноза) до момента, от храчките са изолирани еднократ-но Seratia marcescense и Citrobacter freundii (12.2008), Streptococcus pyogenes (02.2009), Staphylococcus aureus (11.2010) и осемкрат-но Pseudomonas aeruginosa, като в единият случай са изолирани два щама, но с еднаква антимикробна чувствителност (Табл. 1). Про-ведените в клиниката парентерални антиби-отични курсове (Amikacin, Ceftazidim, Ciprinol, Piperacillin, Gentamicin, Tazocin в оптимални дневни дози) при всяко пролежаване са с продължителност 10-14 дни, съобразени са с предшестващите антибиограми и неколко-кратно последвани от перорално амбулаторно лечение с Ciprofloxacin 1000-1500 mg/дневно 10-20 дни.

Тъй като в предходните 12 месеца в повече от 50% oт изследваните храчки се изолира P. Aeruginosa, според критериите от Leeds имаме основание да приемем хронична колониза-ция. От момента на диагностициране се леку-ва с инхалаторен Tobramycin. Първите изолати Pseudomonas бяха чувствителни на този препа-рат, а последните два са резистентни (Табл. 1).

Книгопис:1. Петрова Г. Муковисцидоза – старо заболяване, изискващо модерен мултидисциплинарен подход, част II, Наука пулмология 2008; 3: 106 –108. 2. Савов А. Генетични дефекти при пациентите с муковисцидоза в България InSpiro 2011; 3: 30 – 33.3. Тончева Д., Лалчев С. Медицинска генетика, Издателска къща СИЕЛА, София, 1999. 4. augarten et al. Mild cystic fibrosis and normal or borderline sweat test in patients with the 3849 + 10 kb C->T mutation, BMJ 1993; Jul 3; 342 (8862): 25 – 6.5. Davies J., alton E., Bush a. Cystic fibrosis BMJ 2007; 335: 1255 – 9.6. De Breakeleer M., Dugueperoux I. The CFTR 3849+10kbC->T and 2789+5G->a alleles are associated with a mild CF phenotype Eur Respir J 2005; 25: 468 – 473.7. Highsmith W. E., Jr. Personal Communication. 1991. Chapel Hill, N.C.

Кореспонденция:Д-р Ваня Костадинова

Клиника по белодробни болести и алергология

МБАЛ ”Св. Марина”, Варнабул. ”Христо Смирненски” 1


ОбсъжданеПредставеният клиничен случай е на паци-

ентка с муковисцидоза и рядката генетична му-тация 3849+10kbC (честота от 0.2% за общата европейска популация, до около 4% при евре-ите от източна Европа и поляците (6); за Бълга-рия – 1.92% (2)) в двойна хетерозиготна комби-нация с най-често срещаната delF508. Подобно на известното в литературата до момента, този тип мутации са свързани с по-късна възраст на поставяне на диагнозата (в представения случай 20 години и 6 месеца в момента на ге-нетичния анализ и потния тест), по-леко проти-чане, липса на гастроинтестинални проблеми, добри спирографски показатели, в сравнение с хомозиготи за delF508. За разлика от френско проучване включващо 39 пациента носители на поне един алел 3849+10kbC, които показват хлориди в потта близки до нормалните (сред-но 67.9 mEq/L), в нашия случай стойностите са значително завишени (122.4 mEq/L) (6). Ос-вен това двойните хетерозиготи 3849+10kbC/delF508 са по-често без панкреасна недоста-тъчност (екзокринна и ендокринна), и без чер-нодробна цироза, в добър нутритивен статус, но с белодробни проблеми, което установява-ме и при нашата пациентка (4).

Проследявайки микробните изолати от храчка при младата жена се установява, че ан-тимикробната им чувствителност се променя с времето. Първите щамове P. аeruginosa (като причинителят e с безспорно доказано най-не-гативно влияние върху белодробната функ-ция и преживяемостта) са чувствителни към Tobramycin (единственият инхалаторен анти-биотик наличен в България за лечение при му-ковисцидоза), а последващите – резистентни. Това подкрепя необходимостта от често мик-робиологично изследване на бронхиалните секрети, за да се оптимизира антибактериал-ната терапия при тези пациенти.

47

КЛИНИЧНИ НАБЛЮДЕНИЯ ВЪРХУ ТУБЕРКУЛОЗАТА В БЪЛГАРИЯРуси Русев Медицинско списание 1936, ХІХ; 8: 337 – 342


от архива

48

КЛИНИЧНИ НАБЛЮДЕНИЯ ВЪРХУ ТУБЕРКУЛОЗАТА В

БЪЛГАРИЯРуси Русев

Медицинско списание 1936, ХІХ; 8: 337 – 342


от архива

49



от архива

50





от архива

51



от архива

52





от архива

53



от архива

54

Издател:Българско дружество по белодробни болести

Publisher:Bulgarian Respiratory Society

Главен редактордоц. Даниела Петрова, д.м.Катедра по пропедевтика

на вътрешните болестиУМБАЛ “Александровска”

Медицински Университет, СофияChief editor

assoc. prof. Daniela Petrova, MD, PhDDepartment of Internal Diseases

UMHAT”Alexandrovska”Medical University, Sofia

Редакционен съветДоц. Донка Стефанова, д.м.Доц. Денчо Османлиев, д.м.

Доц. Димитър Попов, д.м.Доц. Димитър Костадинов, д.м.

Доц. Пенка Николова, д.м.Доц. Данаил Петров, д.м.н.Доц. Йордан Радков, д.м.

Доц. Маринка Пенева, д.м.Доц. Владимир Ходжев, д.м.

Д-р Цаня Попова

Section editorsassoc. prof. Donka Stefanova, MD, PhD

assoc. prof. Dencho Osmanliev, MD, PhDassoc. prof. Dimitar Popov, MD, PHD

assoc. prof. Dimitar Kostadinov, MD, PhDassoc. prof. Penka Nikolova, MD, PhD

assoc. prof. Danail Petrov, MD, PhDassoc. prof. Iordan Radkov, MD, PhD

assoc. prof. Marinka Peneva, MD, PhDassoc. prof. Vladimir Hodjev, MD, PhD

Tzania Popova, MDТехнически редактор:

Мартин Николовд-р Цанко Мондешки

Стилова редакция, терминологичен и семантичен контрол:

Мартин Николовд-р Венцислава Пенчева

Дизайн и предпечат:Айдия адвертайзинг ЕООД

ISSN 1313-9827

55

За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описание на случаи от кли-ничната практика и писма до редакторите.

Текстовете, таблиците и фигурите се предават в електронен ръкопис (на носител или в елек-тронно писмо) на български и английски език, изработени с текстообработваща програма Word. Фигурите се предават във формат .tif или .jpg. Освен включени в електронния текст, фигурите трябва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на обзорните статии не трябва да надхвърля 15 стандартни страници, на оригиналните статии - 10 страници и на представените клинични случаи - 7 страници (до 30 реда, 60 - 66 знака на ред, формат А4).

Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите, както следва: инициал на собственото име и фамилия. Посочва се местоработата на авторите. Ако авторският колектив е от повече от една институции, имената се маркират с цифров индекс.

Всички статии задължително се придружават от резюме на български и английски език в обем до 250 думи и до 6 ключови думи.

Структурата на всяка оригинална статия задължително включва следните шест раздела: увод, цел, материал и методи, резултати, обсъждане и заключение (изводи).

Библиографията да съдържа дo 40 литературни източника за обзорни статии и до 20 за ори-гинални статии, подредени по азбучен ред , като имената на авторите се цитират в текста на оригинален език, а поредният номер на цитираната публикация се отбелязва с арабска цифра.

Библиографските източници се цитират по следния начин:* цитат на статия: Автори (фамилно име, инициал на собствено име). Заглавие на статията.

Заглавие на списанието (съкратено по Index Medicus), година, том, брой, страници (от-до).* цитат на книга: Автор. Заглавие на книгата. Издателство, местоиздаване, година на издаване,

страници.* цитат на сборник: Автор. Заглавие на главата. Заглавие на сборника. Издателство, местоиз-

даване, година на издаване, страници.В края на електронния ръкопис задължително се отбелязва адрес за кореспонденция, съдър-

жащ името на първия автор, пощенски и електронен адрес, телефонен и факс номер. Авторите прилагат декларация, че предоставения материал не е публикуван или предаден за печат в дру-го печатно издание.

Електронни ръкописи не се връщат на авторите. Редакцията не изплаща хонорари.

Материалите се изпращат на адрес:

Главен редактор: доцент Даниела ПетроваКЛИНИКА ПО ПРОПЕДЕВТИКА НА ВъТРЕШНИТЕ БОЛЕСТИУМБАЛ “АЛЕКСАНДРОВСКА”ул. “Св. Георги Софийски” 1София 1431e-mail: [email protected] [email protected]Тел./ Факс: 0887 250 037

иЗисКВаниЯ КъМ аВТОриТе

thorakalna medicina br. 10

Documents