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TIF 2006/1
Universidade Federal do Rio de JaneiroUniversidade Federal do Rio de JaneiroFaculdade de FarmáciaFaculdade de Farmácia
Tecnologia Industrial FarmacêuticaTecnologia Industrial Farmacêutica
Camila Braga
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 22
TIF 2006/1
EstabilidadeEstabilidade☛ É a capacidade de um produto de manter suas
características originais conformeas suas especificações de pureza, qualidade e potência.O estudo da estabilidade se realiza em uma fase prévia da comercialização deum produto novo, ou quando se efetuaram mudanças no processo de elaboração.
Portaria nº 500/MS/SNVS, de 9 de outubro de 1997
ESTABILIDADE FARMACÊUTICA ESTABILIDADE QUÍMICA
INTRODUÇÃO
características originais
farmacêutica X química
formulação
prazo de validade
registro/comercialização
estimativa do prazo de validade
subsídios para o aperfeiçoamento de formulações
orientação do desenvolvimento da formulação e do material de acondicionamento adequado
auxílio no monitoramento da estabilidade organoléptica, físico-química e microbiológica, produzindo informações sobre a confiabilidade e segurança dos produtos
registro e comercialização dos produtos
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 33
TIF 2006/1
RegulamentaçãoRegulamentação⇝DÉCADA DE 50:descobertas e lançamento de novos
medicamentos – uso da cinética química (redução de 10% do teor original)
HISTÓRICO
metodologias próprias
RE 398/2004
RE 01/2005
guidelines
⇝DÉCADA DE 90: harmonização
⇝DÉCADA DE 80: regulamentos PAÍS GUIDELINE ANO DE
INTRODUÇÃO
Japão Standards for Stability Testing of New Drugs 1984
UK Guidance Notes on Applications for Products Licenses 1984
USA Submitting Documentation for the Stability of 1987
Human Drugs and Biologicals
EU Stability Testing on Active Ingredients and Finished 1988Products
* Brasil (2002): Guia para a Realização de Estudos de Estabilidade
FARMACOVIGILÂNCIA: “ciência relativa à identificação, avaliação, compreensão e prevenção dos efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionados a medicamentos”
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 44
TIF 2006/1
O detentor do registro do medicamento é responsável pela manutenção das características especificadas perante o órgão de vigilância sanitária e perante a sociedade.
DL50 = 7500mg/KgDL50 = 65mg/Kg
ác. oxálicofurfuralác. ascórbico
HO OH
OO
+
O CHOO
O
HO OH
OH
OH
Ex.: 1g vitamina C 900mg + 100mg
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 55
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Fatores que influem na estabilidadeFatores que influem na estabilidadeFATORES EXTRÍNSECOS
tempo: envelhecimento do produtotemperatura ↑: aceleração de reações físico-químicas
↓: possível aceleração de alteraçõesfísicas
(produção, transporte, estocagem)
luz e oxigênio: radicais livres – reações de oxi-reduçãoumidade:aspecto físico, contaminação... – uso de
revestimento e materiais absorventes
embalagem: testes de compatibilidademicrorganismos: água livre – uso de sistemas conservantes
fatores extrínsecos
fatores intrínsecos
FATORES INTRÍNSECOS incompatibilidade física: precipitação, separação de
fases, cristalização...
incompatibilidade química: pH, reações químicas,interações fármaco–excipiente /
fármaco-fármaco /fármaco-embalagem
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 66
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pHpH
Ex.1: minimização da oxidação da adrenalina (inj.)INCOMPATIBILIDADE
QUÍMICA - pH
adrenalina
O
ONHMe
OH
OO
ONHMe
OH
pH HO
HONHMe
OH
ác.tartárico pH 2,8 – 3,6
Ex.2: Em geral, formulações de antiretrovirais são tamponadas com carbonato de sódio, de cálcio ou óxido de magnésio para que seja evitada sua degradação em pH ácido (estômago)
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 77
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FUNÇÕES ORGÂNICAS
SENSÍVEIS À DEGRADAÇÃO
☛ Metodologia Analítica - ANVISA
-O método analítico empregado deve ser indicador de estabilidade, demonstrando especificidade e sensibilidade para os produtos de degradação eventualmente formados, não sendo, necessariamente o mesmo empregado no teste de determinação de teor;
-O método deve ser validado em presença dos sub-produtos e/ou produtos de degradação;
-Na ausência de padrões, deve-se submeter as amostras a condições de estresse (luz, calor, umidade, hidrólise e oxidação).
Ex.: métodos cromatográficos, espectrofotométricos
Separação
Identificação
Quantificação
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 88
TIF 2006/1
Reações que causam degradaçãoReações que causam degradação1) Hidrólise
2) Oxidação
* AUTO-OXIDAÇÃO
a)
CO2H
O
O
CO2H
OHhidrólise
HO
H
OH
O
ác. acetil salicílico ác. salicílico ác. acético
+
cloranfenicol
O2N
OHNH
OH
Cl
Cl
O
O
H
H
hidrólise
O2N
OHNH
OH
H
HO
Cl
ClO
+
b)
IMCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - REAÇÕES
hidrólise
oxidação
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3) Isomerização geométrica e óptica (racemização E epimerização)
4) Reações Fotoquímicas
isomerizaçãoFÁRMACO(S)
polimerização
EXCIPIENTES ciclização
Fotoestabilidade o ICH aponta o teste de luminosidade como uma parte integrante do teste de estresse.
- Teste na substância ativa
- Teste no produto fora da embalagem intermediária
- Teste no produto na embalagem intermediária
- Teste na embalagem comercial
Outras reaçõesOutras reaçõesIMCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - REAÇÕES
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FotoestabilidadeFotoestabilidade
Fontes de Luz:
Opção 1 – qualquer fonte de luz projetada para produzir saídas similares aos padrões de emissão D65 / ID65 (ISO10977 1993)
Ex.: Lâmpadas fluorescentes combinando UV-visível e lâmpadas de Xenônio ou haletos metálicos
Opção 2 – exposição da amostra às lâmpadas de UV-próximo e fluorescente branca
* Actinômetro químico de quinina: Este sistema descreve um procedimento para monitorar a exposição de uma amostra a uma lâmpada de UV-próximo.
IMCOMPATIBILIDADE QUÍMICA - REAÇÕES
fotoestabilidade
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Interações (1)Interações (1)⇝Os mecanismos de decomposição no estado
sólido não são bem conhecidos como aqueles em solução.
⇝Os excipientes podem afetar a estabilidade: - agindo como catalisador de superfície
- alterando o pH da fase líquida
- reagindo diretamente com o fármaco
- modificando sua cristalinidade
- formando complexos de solubilidade em água diferente da original
⇝Não se trata de um problema comumente observado.
A maioria das ocorrências envolvem trans-acilação de um fármaco com outro contendo grupamentos hidroxila ou amina - pode ainda afetar outros parâmetros como a dissolução, por exemplo (amilorida e furosemida).
INCOMPATIBILIDADE QUÍMICA Interação
fármaco-excipiente
Interação fármaco-fármaco
interação fármaco-excipiente
interação fármaco-fármaco
Ex.: captopril + estearato de magnésio dissulfeto de captopril
Ex.: vitamina C + vitamina B12 redução da B12
.
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PE: amolece com óleos, permeabilidade a gases e vapores
PVC: fica mais rígido e duro com a extração do seu plastificante com solventes hidrocarbonados
Interações (2)Interações (2)INCOMPATIBILIDADE
QUÍMICA
interação fármaco-embalagem
Interação fármaco-embalagem
Estágios que devem ser monitorados:
- Estudos de pré-formulação
- Seleção de excipientes
- Desenvolvimento do processo
- Avaliação de embalagem
- Método analítico - seletivo e sensível
- Recomendações apropriadas de condições de estocagem
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 1313
TIF 2006/1
Previsão de decomposiçãoPrevisão de decomposiçãoETAPA 1 Estudo crítico da estrutura
do fármacoROTEIRO
GRUPAMENTO FUNCIONAL
AMIDA
ÉSTER
LACTONA
ÁLCOOL
AMINA
OLEFINA
ARIL HALO DERIVADO
análise de grupo funcional
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 1414
TIF 2006/1
ROTEIRO ETAPA 2 Informações sobre propriedades físico-
químicas
pKa, KpS, máx
ETAPA 3 Estudos de estresse (decomposição
forçada)
- calor (10oC > est. acelerado)
- umidade (≥ 75%)
- hidrólise (pH ácido / pH alcalino)
- oxidação
- fotólise
X 4 branco condições normais
condições de estresse
amostra condições normais
condições de estresse
propriedades físico-químicas
estresse
Previsão de decomposiçãoPrevisão de decomposição
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 1515
TIF 2006/1
ROTEIRO
padrões
validação
Previsão de decomposiçãoPrevisão de decomposiçãoETAPA 4 Identificação e caracterização
Preparação de padrões
Ex.: cromatografia I.V.
ETAPA 5 Validação
“Evidência documentada”
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 1616
TIF 2006/1
Prazo de validade a partir de Prazo de validade a partir de equações cinéticas (1)equações cinéticas (1)
Cinética química ordem da reação de decomposição, em função da temperatura: cálculo do tempo necessário para que ocorra uma redução de 10% do teor original (= t90 = prazo de validade)
Equação de Arrhenius (1889) relação entre a constante de velocidade k e a temperatura T
onde: A = fator de freqüência
Ea = energia de ativação
R = constante de gases ideais
T = temperatura absoluta
* Limitação: este tipo de determinação somente pode ser feito para substâncias puras e dissolvidas em água.
CINÉTICA QUÍMICA
equação de Arrhenius
FK(60)
tempotempo
K(90)
F FK(40)
tempo
Reações de ordem zero : K = d[ F ]
dt
tempo
K(40)F
tempo
K(90)
F FK(60)
tempo
log log log
d log[ F ]
dtReações de primeira ordem : K = x 2,303
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 1717
TIF 2006/1
Dada uma reação genérica do tipo:
a A + b B ----------> c C + d D
segundo a lei de Guldberg-Waage: V = k [A]a [B]b
onde:
V = velocidade da reação
[ ] = concentração em mol/L
k = constante da velocidade
OBS.: sólidos não participam da expressão
constante de proporcionalidade K
☛ Reações de ordem zero
☛ Reações de 1a ordem
Prazo de validade a partir de Prazo de validade a partir de equações cinéticas (2)equações cinéticas (2)
CINÉTICA QUÍMICA
lei de Guldberg-Waage
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 1818
TIF 2006/1
K = -d[F]/dt ≡ [F] – [F]0 = -K.t
*[F] = 0,9[F]o
0,9[F]o – [F] = - Kt t90 = 0,1 [F]o / K
Exemplo:
-solubilidade aspirina (pH = 2,5) = 0,33g/100mL
-suspensão de 13g/100mL K = 1,65.10-7g/mL.s
- [aspirina] = constante
- Vreacional: independe da [ ]inicial
- equação de ordem zero
t90 = 0,1 x 13 t90 = 7,9.106s = 91 dias
1,65.10-7
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 1919
TIF 2006/1
K.[F] = -d[F]/dt ≡ ln[F] = ln[F]0 – K.t
*[F] = 0,9[F]o
ln 0,9[F]o = ln[F]o – Kt90
t90 = ( ln[F]o – ln0,9[F]o ) / k t90 = 0,105 / K
Exemplo:
-pH = 2,5; T = 25oC: K para degradação do AAS na solução de aspirina = 5.10-7s-1
- equação de 1a ordem
t90 = 0,105 t90 = 2,1.105s = 2 dias
5.10-7
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 2020
TIF 2006/1
RE 398/2004RE 398/2004* Ementa não-oficial: Determina publicação do guia
para a realização de Estudos de Estabilidade
TIPOS DE ESTUDO
⇝ Estudo de estabilidade aceleradoEstudo projetado para acelerar a degradação química ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. Os dados assim obtidos, juntamente com aqueles derivados dos estudos de longa duração, podem ser usados para avaliar o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte.
40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R. 6 meses
(0, 1, 2, 3 e 6 meses)
50oC ± 2oC / 90% ± 5% U.R. 3 meses
(0, 1, 2 e 3 meses)
prazo de validade provisório de 24 meses
* O prazo de validade deve ser confirmado mediante a apresentação de um estudo de estabilidade de longa duração
MONOGRAFIA
TIPOS DE ESTUDO
estabilidade acelerada
* Quando mudanças significativas ocorrem durante o estudo de estabilidade acelerada, este será desconsiderado, e prevalecerão os dados do estudo de longa duração
- perda de 5% em relação ao valor de teor inicial
- qq produto de degradação fora do limite especificado
- pH fora do limite especificado
- dissolução fora do limite especificado (p/ 12 cápsulas ou comprimidos)
- produto não atende às especificações para aparência e props. físicas
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 2121
TIF 2006/1
TIPOS DE ESTUDO⇝ Estudo de estabilidade de acompanhamento
Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.
RE 398/2004RE 398/2004
-Deverão ser realizados testes, no mínimo, a cada ano durante o prazo de validade do produto.
-Somente poderá ser realizado se o produto não sofrer nenhuma alteração após a conclusão do estudo de longa duração.
- Caso ocorra qq alteração: novo estudo de longa duração.
TIPOS DE ESTUDO
estabilidade de acompanhamento
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 2222
TIF 2006/1
TIPOS DE ESTUDO
⇝ Estudo de estabilidade de longa duração
Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados serão usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento.
30oC ± 2oC / 65% ± 5% U.R.
(0, 3, 6, 9, 12, 18 24 meses, e anualmente após
o 2o ano até o prazo de validade declarado no registro)
RE 398/2004RE 398/2004TIPOS DE ESTUDO
estabilidade de longa duração
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 2323
TIF 2006/1
ZONAS CLIMÁTICAS
Espaço ou zona geograficamente delimitada de acordo com os critérios de temperatura e umidade aplicável quando da realização de estudos de estabilidade.
Temperatura Cinética Média: temperatura calculada em que o processo de degradação será equivalente àquele resultante da flutuação da temperatura durante o período de estocagem (USP 28)
RE 398/2004RE 398/2004ZONAS CLIMÁTICAS
BRASIL
zona IV
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 2424
TIF 2006/1
SELEÇÃO DE LOTESAmostragem
- Para fins de autorização: 3 lotes- Os lotes amostrados deverão conter no mínimo 10% do lote original- Para ativos de concentração menor que 0,99 mg: lotes piloto iguais aos industrias, salvo para soluções- Os lotes deverão ser fabricados com diferentes lotes do princípio ativo
* Devem constar do estudo, todos os detalhes sobre o lote n° do lote:
tamanho do lotedata de fabricaçãomaterial de acondicionamentocondições de armazenamenton° de amostras testadas por loten° de amostras testadas por períodoresultado dos ensaios
RE 398/2004RE 398/2004SELEÇÃO DE LOTES
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 2525
TIF 2006/1
CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO
Depois de avaliada a estabilidade do produto, uma das seguintes recomendações deve ser indicada na embalagem 1ria e 2ria do produto farmacêutico:
- conservar a temperatura ambiente (15o a 30oC)- conservar abaixo de 25oC- conservar entre 2o e 8oC, sob refrigeração- conservar congelado (-5o a –20oC)- conservar abaixo de –18oC
RE 398/2004RE 398/2004ARMAZENAMENTO
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 2626
TIF 2006/1
RELATÓRIO DE ESTABILIDADE
Deve apresentar detalhes do plano do estudo, bem como resultados e conclusões.
Os resultados devem ser apresentados em tabela e em gráfico.
RE 398/2004RE 398/2004RELATÓRIO
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 2727
TIF 2006/1
RE 398/2004 RE 398/2004 XX RE 01/2005 RE 01/2005TIPOS DE ESTUDO
⇝ Estudo de estabilidade de longa duração
RE 398/2004 RE 01/2005
30oC ± 2oC / 65% ± 5% U.R. 30oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R.
RE 398/2004 RE 01/2005
O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem final.
O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem primária.
RE 01/2005
DISPOSIÇÕES GERAIS
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 2828
TIF 2006/1
RE 398/2004 RE 01/2005
Quando mudanças significativas ocorrem durante o estudo de estabilidade acelerada, este será desconsiderado, e prevalecerão os dados do estudo de longa duração perda de 5% em relação ao valor de teor inicial
PV provisório de 24 meses variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações.
Variações entre 5,1% e 10,0%: prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses.
RE 398/2004 RE 398/2004 XX RE 01/2005 RE 01/2005
RE 398/2004 RE 01/2005
40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R. (0, 1, 2, 3 e 6 meses)
50oC ± 2oC / 90% ± 5% U.R. (0, 1, 2 e 3 meses)
40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R. (0, 3 e 6 meses)
RE 01/2005
FREQUÊNCIA DOS LOTES Estudo de estabilidade acelerado⇝
ESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICASESTABILIDADE DE FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS 2929
TIF 2006/1
CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO
RE 398/2004 RE 398/2004 XX RE 01/2005 RE 01/2005RE 01/2005
RE 398/2004 RE 01/2005
- conservar a temperatura ambiente (15o a 30oC)
- conservar abaixo de 25oC
- conservar entre 2o e 8oC, sob refrigeração
- conservar congelado (-5o a –20oC)
- conservar abaixo de –18oC
- conservar a temperatura ambiente (15o a 30oC)
- conservar entre 2o e 8oC, sob refrigeração
- conservar congelado (-5o a –20oC)