Titel: Udredning og behandling af Graves’ Orbitopati

16/ 9 2013

Dato Godkendt den: Skal opdateres: (dato + 3 år)

Forfattere: Birte Nygaard, Thomas Brix, Jesper Karmisholt, Eva Ebbehøj,

Anne Lene Riss, Lene Ring Madsen, Nicolai Sjø, Nico Gampienrider, Amra

Alibegovic, Jesper Olund Christensen.

Tovholder:

Birte Nygaard E-mail adresse: birte.nygaard@dadlnet.dk ,

birte.nygaard@regionh.dk

Hvad omfatter denne NBV: Udredning og behandling af Graves’

Orbitopati

Hvad omfatter denne NBV ikke: Behandling af thyrotoksikose – her

henvises til (link til endo NBV thyrotoksikose)

Diagnosekoder (ICD): DH06.2 eksoftalmi ved struma

Definition:

Graves’ Orbitopati (GO), også kaldet Thyroidea Associeret Oftalmopati (TAO), ses hos patienter med autoimmune thyroideasygdomme, især hos patienter med

Graves’ sygdom, kan dog også ses ved autoimmunt betinget myksødem (Hashimoto’s thyroiditis). GO inddeles i 3 sværhedsgrader (1)

Mild GO: Øjengenerne påvirker ikke dagligdagen i nævneværdig grad og

immunosupressiv behandling eller kirurgi er ikke indiceret. Kendetegnet af et eller flere af følgende tegn: minimal lidlack (< 2 mm), diskret bløddelshævelse af øjenomgivelserne, exophtalmus < 3 mm mere end normalt for alder og køn,

forbigående eller intet dobbeltsyn og god effekt af kunstig tårevæske til behandling af konjunktival irritation.

Moderat GO: Patienter uden synstruende GO, men med tilstrækkelig

indflydelse på dagligdagen til, at det retfærdiggør risikoen ved immunosuppressiv behandling (såfremt tilstanden er aktiv) eller kirurgi.

Patienterne har typisk et eller flere af følgende symptomer: lidlack > 2 mm, moderat eller betydelig bløddelshævelse af øjenomgivelserne, exophthalmus > 3 mm mere end normalt for alder og køn eller periodevis eller konstant

dobbeltsyn.

Svær GO: Synstruende GO med dysthyroid opticus neuropati (DON) og/eller svær corneasygdom betinget af GO. Denne kategori kræver akut intervention.

Aktiviteten scores med Clinical Activity score (CAS) og sværhedsgrad med

NOSPECS – (link til skema)

Forekomst:

Ca. 30% af patienter med Graves' sygdom udvikler i sygdomsforløbet GO - oftest

forbigående og mild GO. GO kan i sjældne tilfælde optræde forud for hypertyreose,

ved samtidig hypotyreose (pga. blokerende antistoffer eller Hashimoto) eller være

ensidig. I et dansk materiale ses moderat til svær GO hos 5 % af patienter med

Graves´ thyreotoksikose – det ses typisk i alderen 40 - 60 år og sjældent hos

personer < 40 år (2)

Ætiologi: Præcis patogenese er ikke klarlagt, men ved GO findes ophobning af

glycosaminoglykaner i orbitale muskler og fedtvæv. Formegentlig udløst af fælles

autoantigen mellem glandula thyroidea og det orbitale væv. Rygning forværrer

tilstanden.

Udredning:

Anamnese: Familiær disposition til øjensygdom, tidligere øjensygdom og tidligere

øjenoperationer.

Symptomer: Hævede og/eller røde øjenlåg, smerter omkring øjnene, smerter ved

bevægelse af øjnene, dobbeltsyn, udstående øje/øjne, tilbagetrukne øjenlåg,

grusfornemmelse, tåreflåd, røde øjne, sløret syn og ændret farvesyn.

Blodprøver: TSH, T3, T4 og TSH-receptor antistoffer (TRAb).

Billeddiagnostik: MR-skanning (eller CT-skanning – anbefales uden kontrast)

Er som regel ikke nødvendig, men bør benyttes ved: ved ensidig GO

o tvivl om diagnose

o ved henvisning til strålebehandling

o før orbital dekompressionsoperation.

Ved anamnese eller klinik svarende til moderat til svær GO anbefales vurdering af

øjenlæge.

Øjenundersøgelsen hos patienter med klinisk mistanke om Graves orbitopati

omfatter en registrering af relevante symptomer og kliniske fund. Dermed bliver man

i stand til at afgøre, om patienten har eller har haft Graves orbitopati og om tilstanden

er behandlingskrævende. (Link til Øjenundersøgelse)

Prognose: Der er tendens til spontan bedring, men sjældent fuld remission ved

sværere tilfælde trods behandling (3).

Behandling:

Behandling af GO omfatter

Sikre vedvarende euthyroidisme, da perioder med såvel hypo-som

hyperthyroidisme kan medføre forværring af GO. (link til NBV thyrotosikose)

Non-farmakoloigsk beh (link)

Derudover afhænger behandlingsvalg af sygdommens sværhedsgrad og

aktivitet.(link til beh algoritme)

Behandling med binyrebarkhormon (link)

Retrobulær stråling (link)

Immunmodulerende behandling (link)

Non-farmakoloigsk behandling:

Tobaksrygning

Rygestop anbefales. Evidence grad OO++ (low); Recomandationsgrad 1 (4)

Idet følgende gælder for rygning:

- er en væsentlig risikofaktor for at udvikle GO (2)

- forværrer eksisterende GO (2) - reducerer effekten af behandling (1)

Lokalbehandling af Graves orbitopati

Lubrikerende øjendråber anvendt typisk 4-6 gange dagligt kan mindske generne

betinget af okulær overfladesygdom (grusfornemmelse, tåreflåd og lysskyhed).

Øjendråber indeholdende kcortikosteriod kan anvendes i begrænsede perioder (typisk

uger) til at dæmpe inflammationsbetingede gener, såsom konjunctival injektion og

chemosis.

Blinkhindrende forbinding, øjenlågstape eller fugtkamre kan være en nødvendig del af

behandlingen hos patienter med lagophthalmos og deraf følgende svær keratopati.

Ortoptisk behandling med prismer benyttes typisk til patienter med

symptomgivende dobbeltsyn, som ikke kan behandles kirurgisk – f.eks. klinisk aktiv

GO.

Behandling med binyrebarkhormon

Indikation: Aktiv moderat til svær GO, CAS > 3 (link)

Kontraindikationer:

Relative: svær depression, ulcus duodeni/ventriculi, ukontrolleret

ukontrollerbar hypertension, dysreguleret diabetes, glaukom, ustabil

iskæmisk hjertesygdom

Absolutte: svær leverpåvirking (femfold forhøjet ALAT)

Behandling:

Binyrebarkhormon er effektiv ved GO med aktiv inflammation. Behandling

med binyrebarkhormon skal derfor overvejes tidligt i forløbet.

Behandlingseffekten forringes ved samtidig rygning.

Førstevalg er i.v. methylprednisolonbehandling, idet der her ses størst

effekt og færrest bivirkninger i forhold til p.o. behandling (1, 5). Evidence

grad O+++ (moderate); Recomandationgrad 1

Et dokumenteret regime med afvejning af langtidseffekt og bivirkninger er

(5):

500 mg methylprednisolon opløst i isoton NaCl/ isoton glukose, infunderes

over 3-4 timer 1 gang ugentligt i 6 uger, derefter 250 mg

methylprednisolon opløst i isoton NaCl/ isoton glukose 1 gang ugentligt i

yderligere 6 uger. Kumuleret dosis: 4,5 g.

Evidence grad O+++ (moderate); Recomandationgrad 1

Dosis kan individualiseres i forhold til patientens komorbiditet.

Andet valg er peroral behandling med binyrebarkhormon.

Tabl. prednisolon 60 mg dagligt i 2 uger, herefter 40 mg prednisolon

dagligt i 2 uger, derefter 30 mg prednisolon dagligt i 4 uger, 20 mg

prednisolon dagligt i 4 uger. Her efter nedtrapning med 2,5 mg/uge (5).

Dosis kan individualiseres.

Bivirkninger: Vægtøgning, cushingoide træk, hypertension, depression/mani,

forværring af manifest/latent DM, hjertesvigt, AMI, apoplexia cerebri,

leversvigt, osteoporose, ulcus. I litteraturen er der beskrevet dødsfald i

forbindelse med i.v. methylprednisolonkure, men det har været hos

patienter, hvor den kumulative prednisolondosis har været 10-24 g

og/eller der er givet gentagne, daglige doser over 500 mg (6).

Paraklinisk screening før behandlingsopstart: Thyroideatal, TRAb, levertal, CRP, L+D,

HbA1c, BS, EKG, BT

Monitorering under behandling:

Øjne: Monitorering af inflammationstegn. Individuel øjenlægevurdering.

Øvrige: BS og BT i forbindelse med hver infusion. Thyroideatal, levertal hver 4. uge.

Supplerende behandling: Kalk og D-vitamintilskud, evt. PPI-behandling samt

antiresorptiv behandling ved osteopeni.

Retrobulbær bestråling

Ved moderat til svær Graves Orbitopati (GO) har randomiserede studier (7,8) vist:

- at retrobulbær bestråling er mere effektiv end placebo

- at retrobulbær bestråling har samme effekt som peroral binyrebarkhormon - at kombinationen af retrobulbær bestråling og peroral binyrebarkhormon er

mere effektiv end disse modaliteter i monoterapi.

Effekten af retrobulbær bestråling manifesterer sig gradvist over uger til måneder

Indikation

Ved moderat til svær GO kan retrobulbær bestråling bruges som:

- førstevalg, især hvis problemstillingen er diplopi og/eller bevægeindskrænkning af bulbus.

- som kombination til samtidig behandling med binyrebarkhormon.

- ved manglende effekt af binyrebarkhormonbehandling.

Evidence grad O+++ (moderate); Recomandationgrad 1

Kontraindikationer

Retrobulbær bestråling er kontraindiceret ved aktiv hypertensiv øjensygdom og/eller

diabetisk proliferativ retinopati..

Procedure

Behandlingen gives typisk via onkologisk afdeling. Der findes flere protokoller.

Randomiserede studier har vist effekt af nedenstående regimer. Generelt er der

tendens til, at lav stråledosis og prolongeret behandling er associeret med en lavere

grad af bivirkninger. Behandlingen gives som engangsbehandling.

Behandlingsregimer:

De hyppigst anvendte regimer er:

- 20 Gy, fordelt på 10 fraktioner givet over 2 uger

- 10 Gy, fordelt på 10 fraktioner givet over 2 uger Et retrospektivt studie finder ens effekt ved disse to regimer (9)

Retrobulbær bestråling kan gives som monoterapi, men som regel vil der samtidig

gives binyrebarkhormon.

Bivirkninger/langtidskonsekvenser

Er sjældne og som regel milde, men marginalt hårtab i tindingeregionerne og let øget

risiko for katarakt er beskrevet. I observationelle studier med opfølgningstid på mere

end 20 år er der ikke observeret alvorlige langtidskonsekvenser af retrobulbær

bestråling.

Immunmodulerende behandling

Selen I et nyligt randomiseret og placebokontrolleret multicenterstudie viste 6 måneders

behandling med selen at have effekt på aktivets-score og livskvalitet uden samtidige bivirkninger1(10). Undersøgelsen blev foretaget i områder hvor selenindtagelse med kosten er lav.

Effekten hos patienter med høj selenindtagelse er ukendt. Danmark betragtes som et område med sufficient selenindtagelse2 (11) og effekten af Selenbehandling på danske

patienter uvis.

- Ønskes anvendelse af denne behandling kan den tillægges til normalisering og stabilisering af thyroideafunktionen og der kan gives 6 måneders behandling

med selen 100 mikrogram 2 gange dagligt til patienter med mild Graves orbitopati. Behandlingen kan overvejes til såvel mild, moderat og svær GO. Evidence grad OOO+ (very low); Recomandationgrad 2

Ciclosporin Ciclosporin er vist mere effektiv i tillæg til oral glukokortikoid end oral glukokortikoid

alene og mere effektiv end begge behandlinger alene. Prednisolondosis kan reduceres34 (12,13). Der foreligger dog ikke studier af effekten sammenlignet med

intravenøs pulsbehandling med methylprednisolon - Der kan evt. suppleres med ciclosporin ved svær progredierende exophthalmus

med mangelfuld respons af prednisolon eller prednisolonbivirkninger.

- Evidence grad OOO+ (very low); Recomandationgrad 2

Kontraindikationer: Tidligere bivirkninger under ciclosporinbehandling. Graviditet. Før behandlingsstart: CT af tænder. Tandrodsinfektion og evt. tandlæge tilsyn. Dosis 100 mg x 2 i 2 uger med successiv dosisøgning til max 5 (10) mg/kg

legemsvægt, justeret efter serum værdier. Terapeutisk niveau for se-Cya er 75-150 ng/ml (0,08-0,33 mikromol/l). Gives som Kaps. Sandimmun neoral à 100 mg.

Behandlings varighed maks. ½ år. Kan evt. gives i kombination med peroral prednisolon som ’prednisolonbesparende’ behandling. Bivirkninger: Nefrotoxitet, leverpåvirkning, tremor, kramper, hirsutisme og

hypæstesier. Kontrol: De første 4 uger kontrol en gang ugentligt af: S-kreatinin, urin albumin,

basiske fosfataser, S-ciclosporin og thyroideaprøver, (Sidste Sandimmuntabl. indtages aftenen før a.h.t. S-ciclosporin). Derefter ovennævnte blodprøver 1 gang om måneden

Somatostatin Somatostatinanaloger har ikke vist signifikant effekt i randomiserede studier (3,14)

- Ved manglende effekt af iv-methylprednisolon, eller i ventetiden på retrobulbær bestråling, kan forsøges behandling med somatostatinanalog. (octreotid, Sandostatin) Evidence grad OOO+ (very low); Recomandationgrad 2

Der er høje omkostninger ved behandlingen, og endelige opgørelser over effekten

foreligger endnu ikke. Behandlingen gives i de første døgn som hurtigtvirkende Sandostatin sv.t. 50 µg sc. 2-3 gange dgl. med øgning til 100 µg sc. 2-3 gange dgl. Tolereres denne behandling gives langtidsvirkende Sandostatin LAR 20 mg im. hver 4.

uge. Under behandlingen kontrolleres IGF-1 og væksthormon.

Bivirkningerne til Sandostatin er primært gastrointestinale med mavesmerter, som oftest er forbigående, dog bør man være opmærksom på mulig øget risiko for

udvikling af galdesten (pga. påvirkning af gastrointestinale hormoner). Diabetes mellitus.

Rituximab

Rituximab er et humant monoklonalt antistof, der specifikt bindes til CD20-antigenet

på overfladen af B-lymfocytter. Virkningsmekanisme af Rituximab formodes at være

antistofafhængig cellulær toksicitet, hæmmet celleproliferation og induktion af

apoptose (15).

Ved autoimmune sygdomme er Rituximab foreslået som en ny terapeutisk mulighed.

Denne behandling er endnu ikke etableret mod GO, men flere case-serie studier har

vist effekt med et gennemsnitligt fald i CAS (clinical activity score) på 3.5. (16).

Yderligere studier afventes inden denne terapeutisk mulighed kan implementeres i

klinikker. Evidencegrad OOO+ (very low); Recomandationgrad 2.

Kirurgisk behandling af Graves orbitopati omfatter subakut kirurgisk behandling

ved DON (orbital dekompression, i sjældne tilfælde lateral cantholyse), og behandling

af kosmetiske følgevirkninger, når der ikke er tegn til aktiv sygdom.

Øjenlågskirurgi kan f.eks. omfatte behandling af orbitalt fedtprolaps, dermatochalasis (overskydende hud) og øjenlågsretraktion.

Skelekirurgi udføres, lige som kosmetisk øjenlågskirurgi, først når der ikke er tegn til aktiv sygdom. Generende dobbeltsyn forsøges i den aktive fase

behandlet med prismebriller eller øjenklapbehandling. Orbital dekompression udføres ved DON. Desuden tilbydes indgrebet også på

kosmetisk rehabiliterende indikation. Orbital dekompression udføres i Danmark

hyppigst som dekompression af enten den orbitale medialvæg, -lateralvæg og/eller orbitagulvet.

Forebyggelse af GO efter 131I-behandling

Radioaktiv jodbehandling af skjoldbruskkirtlen kan forværre øjengenerne hos personer

med GO, idet destruktionen kan forværre den immunologiske proces.

Følgende faktorer disponerer til udvikling/øget aktivitet af GO efter I131 behandling:

Rygning

Udtalt hypertyreose

Høje værdier af TRAb

Stor struma

TPO antistoffer

- Ved kendte disponerende faktorer behandles forebyggende med tabl, f.x.

Prednisolon 30 mg dagligt, startende dag 2 efter I131-behandlingen og en måned frem, herefter aftrapning over 2 måneder (1).

- Evidence grad O+++ (moderate); Recomandationgrad 2

Andre regimer kan benyttes

Hos patienter uden disponerede faktorer gives ingen forebyggende behandling i

relation til I131-behandling, men patienterne orienteres om at kontakte den

behandlende afdeling såfremt der kommer øjensymptomer. I så fald startes

behandling efter vanlige retningslinier.

- Forebyggelse af GO efter thyroidektomi.

Der foreligger ikke sikker evidens men ej heller RCT for eller imod binyrebarkhormon behandling i relation til thyroidektomi. Hos patienter med svær GO, stor struma og svær styrbart stofskifte, kan total thyroidektomi

kombineret med prednisolon behandling overvejes (samme behandlingsregime som efter I131 behandling) (1).

- Evidence grad OOO+ (very low); Recomandationgrad 2

Visitation: Patienter med moderat til svær behandlingskrævende GO

anbefales visiteret til centre med fælles endokrinologisk og oftalmologisk

samarbejde

Opfølgning: Bør følges i endokrinologisk/oftalmologisk regi indtil

tilstanden er stabiliseret og stabil.

Klassifikation af sværhedsgrad af GO

“NOSPECS”

klassifikation (GO)

Klasser og grader

Forandringer

0. ingen tegn eller symptomer

1. kun tegn

2. Bløddelsforandringer

0 ingen

a minimalt

b moderat

c udtalt

3. Proptose

0 < 23 mm

a 23-24 mm

b 25-27 mm

c > 28 mm

4. Ekstraokulær muskelpåvirkning

0 ingen

a kun i yderstilling

b bevægelseshæmning

c fiksation af øjet/øjnene

5. Corneapåvirkning

0 ingen

a uregelmæssigheder

b ulcerationer

c uklarheder, nekroser, perforation

6. Synstab

0 > 0,67

a 0,67-0,33

b 0,32-0,10

c < 0,10

CAS

klassifikation (GO)

Klasser og grader

Forandringer ( 1 point pr punkt)

Smerter Smerter, trykken bag øjet gennem de sidste 4

uger

Smerter i relation til bevægelse af øjet gennem de

sidste 4 uger

Rødme. Rødme af øjenlåg

Diffus rødme af conjunctiva dækkende mindst en

kvadrant

Hævelse Hævelse af øjenlåg

Chemosis

Hævelse af karunkel

Ved opfølgende kontrol kan der yderligere scores for:

Stigende proptose >2mm

Fald i monokulær motilitet i en retning på > 8o

Fald i synsstyrke på > 1 liniepå Snellen tavle

Øjenlægeundersøgelsen kan omfatte registrering af følgende forhold:

Externa: øjenlågsødem, øjenlågserytem, tegn til lid-lag, øjenlågsretraktion, palpation

af retrobulbær resistance.

Stilling, leje og motilitet, herunder registrering af øjnenes protrusion med f.eks.

Hertels exopthalmometer og hvor vidt patienten angiver diplopi ved

motilitetsundersøgelsen.

Pupilforhold: naturlig reaktion for lys?

Visus med relevant afstandskorrektion

Farvesyn

Synsfelt: såfremt man mistænker dysthyreoid opticus neuropati, udføres

autoperimetri frem for andre synsfeltsundersøger.

Spaltelampeundersøgelse: chemosis (måles bedst mellem limbus cornea og canthus

laterale), conjunctival injektion, erytem af plica semilunaris eller karunklen, tegn til

keratopati.

Intraokulært tryk: ved mistanke om restriktiv motilitetsindskrænkning måles det

intraokulære tryk såvel ved blik lige frem som til siden, idet det intraokulære tryk i så

fald oftest divergerer.

Oftalmoskopi

Sygdommens aktivitet graderes i henhold til CAS gradering, sværhedsgraden i

henhold til NOSPECT gradering. (link til skema)

(http://www.eugogo.eu/clinical_evaluation.php).

Ved behov suppleres med:

Ortoptisk undersøgelse i tilfælde af generende dobbeltsyn mhp. undersøgelse

for behov for prismebehandling og, ved inaktiv Graves orbitopati, skelekirurgi Fundusfoto ved behov for dokumentering af f.eks. papilforhold

Behandlingsalgoritme for patienter med Graves orbitopati (Oversat og

modificeret fra; “Treatment of mild, moderate-to-severe and very severe Graves

orbitopathy”, Marcocci C, Best Practice and research Endcrinology & Metabolism 26

(2012) 325-337) (6)

Gældende for alle med GO

Genopret euthyroidisme

Tilskynd rygestop

Henvis til specialist (fraset ved mild)

Non-farmakologisk behandling

Mild Moderat Svær/ DON

aktiv

Afvent

Stabil og inaktiv

Rehabiliteringskirurgi

(hvis nødvendigt)

inaktiv

I.v. steroid (se tekst) +/- orbital bestråling

aktiv

I.v. steroid (se tekst)

Dårligt respons efter 2 uger

Subakut dekompression

Stabil og inaktiv

Reference List

1. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson AJ, Eckstein A, Kendall-Taylor P, Marcocci C,

Mourits MP, Perros P, Boboridis K, Boschi A, Curro N, Daumerie C, Kahaly GJ, Krassas G, Lane CM, Lazarus JH, Marino M, Nardi M, Neoh C, Orgiazzi J, Pearce S, Pinchera A, Pitz S, Salvi M, Sivelli P, Stahl M, von AG, Wiersinga WM:

Consensus statement of the European group on Graves' orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves' orbitopathy. Thyroid 18:333-346, 2008

2. Laurberg P, Berman DC, Bulow P, I, Andersen S, Carle A: Incidence and clinical presentation of moderate to severe graves' orbitopathy in a Danish population before and after iodine fortification of salt. J Clin Endocrinol Metab 97:2325-

2332, 2012

3. WM Wiersinga and GJ Kahaly. Graves' Orbitopati, A multidisciplinary approach.

2010.

4. Bartalena L, Marcocci C, Tanda ML, Manetti L, Dell'Unto E, Bartolomei MP, Nardi M, Martino E, Pinchera A: Cigarette smoking and treatment outcomes in Graves

ophthalmopathy. Ann Intern Med 129:632-635, 1998

5. Kahaly GJ, Pitz S, Hommel G, Dittmar M: Randomized, single blind trial of

intravenous versus oral steroid monotherapy in Graves' orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 90:5234-5240, 2005

6. Marcocci C, Marino M: Treatment of mild, moderate-to-severe and very severe

Graves' orbitopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 26:325-337, 2012

7. Rajendram R, Bunce C, Lee RW, Morley AM: Orbital radiotherapy for adult thyroid

eye disease. Cochrane Database Syst Rev 7:CD007114, 2012

8. Tanda ML, Bartalena L: Efficacy and safety of orbital radiotherapy for graves' orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab 97:3857-3865, 2012

9. Kahaly GJ, Rosler HP, Pitz S, Hommel G: Low- versus high-dose radiotherapy for Graves' ophthalmopathy: a randomized, single blind trial. J Clin Endocrinol Metab

85:102-108, 2000

10. Marcocci C, Kahaly GJ, Krassas GE, Bartalena L, Prummel M, Stahl M, Altea MA, Nardi M, Pitz S, Boboridis K, Sivelli P, von AG, Mourits MP, Baldeschi L, Bencivelli

W, Wiersinga W: Selenium and the course of mild Graves' orbitopathy. N Engl J Med 364:1920-1931, 2011

11. Rasmussen LB, Mejborn H, Andersen NL, Dragsted LO, Krogholm KS, Larsen EH, Ovesen LF, Tjonneland AM: [Selenium and health]. Ugeskr Laeger 168:3311-3313, 2006

12. Kahaly G, Schrezenmeir J, Krause U, Schweikert B, Meuer S, Muller W, Dennebaum R, Beyer J: Ciclosporin and prednisone v. prednisone in treatment of

Graves' ophthalmopathy: a controlled, randomized and prospective study. Eur J Clin Invest 16:415-422, 1986

13. Prummel MF, Mourits MP, Berghout A, Krenning EP, van der Gaag R, Koornneef L,

Wiersinga WM: Prednisone and cyclosporine in the treatment of severe Graves' ophthalmopathy. N Engl J Med 321:1353-1359, 1989

14. Bartalena L, Lai A, Compri E, Marcocci C, Tanda ML: Novel immunomodulating agents for Graves orbitopathy. Ophthal Plast Reconstr Surg 24:251-256, 2008

15. Hegedus L, Smith TJ, Douglas RS, Nielsen CH: Targeted biological therapies for

Graves' disease and thyroid-associated ophthalmopathy. Focus on B-cell depletion with Rituximab. Clin Endocrinol (Oxf) 74:1-8, 2011

16. Hegedus L, Bonnema SJ, Smith TJ, Brix TH: Treating the thyroid in the presence of Graves' ophthalmopathy. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 26:313-324, 2012