SisukordEesti Hüpertensiooni Ühingu sügisseminari ajakava 2Beeta-blokaatorid kardiovaskulaarsete haiguste ravis. Eessõna

(Rein Teesalu) 3“Valge kitli” hüpertensioon on seotud vererõhu muutustega

koormuspuhuselt (lühiteade) 3Beeta-blokaatorid ja hüpertensioon

(Tiina Tõruvere) 4Ülevaade beeta-adrenoblokaatorite toimest endoteelile

(Priit Kampus, Rein Teesalu) 9Arteriaalne hüpertensioon, rütmihäired ja beeta-adrenoblokaatorravi

(Jüri Kaik) 13B-tüüpi natriureetilised peptiidid (BNP) – läbimurre

südamepuudulikkuse diagnostikas (lühiteade) 15Beeta-adrenoblokaatorravi ja hüpertensioon

südamepuudulikkusega haigetel (Merle Kadarik) 16

Torasemiid kroonilise südamepuudulikkuse ravisfarmakoökoloogilisest vaatenurgast

(Krista Fischer, Baldur Kubo, Inge Ringmets, Kersti Meiesaar) 20Beeta-adrenoblokaatorite erinevused

(Kristin Lamp) 21Beeta-blokaatorite kasutamine Eestis

(Ly Rootslane) 26

PriitKampus

AnuHedman

HelgiJaagus

SergeiNazarenko

TiinaRistimäe

MargusViigimaa

Toimetuskolleegium

Rein Teesalu – peatoimetaja

EHÜ kodulehekülg http://www.ehy.kliinikum.eeAS Atlex, Tähe 91a, Tartu, e-post: atlex@atlex.ee, http://www.atlex.ee ISSN 1406-9660

Blood Pressure (since 2001). Journal of the Estonian Society of Hypertension

2

Eesti H¸pertensiooni ‹hingu s¸gisseminar

“Beeta-adrenoblokaad jaarteriaalnehüpertensioon”31. oktoobril 2003. a Hotell Viru Konverentsikeskuses

Juhatajad: Rein TeesaluSergei Nazarenko

Programm:12.15 – 13.00 Registreerumine, näitus ja kohv

I osa13.00 – 13.05 Tervitussõnad13.05 – 13.30 Beeta-adrenablokaatorite erinevused

Kristin Lamp13.30 – 14.00 Ülevaade beeta-adrenoblokaatorite toimest endoteelile

Priit Kampus14.00 – 14.30 Beeta-adrenoblokaatorite kasutamisest hüpertensiooni ravis

EestisLy Rootslane

14.30 – 15.15 Näitus, kohv, suupisted

II osa 15.15 – 15.45 Beeta-adrenoblokaatorravi ja hüpertensioon rütmihäiretega

haigetelJüri Kaik

15.45 – 16.15 Beeta-adrenoblokaatorravi ja hüpertensioon südamepuudu-likkusega haigetelMerle Kadarik

16.15 – 16.30 Haigusjuhu arutelu(G. Goldsteine, A. Hedman, H. Jaagus)

16.30 – 17.30 Buffet õhtusöök

3 Vererõhk

β -blokaatorid on üldtunnus-tatult väga olulised ravimidkardiovaskulaarsete haigustekogu kontiinumi ulatuses niiüksikravimina kui kombinee-ritud ravi koostisosana. Onhästi teada, et ravimata arte-

riaalne hüpertensioon suurendab kar-diovaskulaarset haigestumust ja sure-

must. β-blokaatorite varane kasutamine arteri-aalse hüpertensiooni ravis aeglustab või koguniväldib patoloogiliste muutuste progresseeru-mise kardiovaskulaarsete haiguste kontiinumijärgmiste raskemate astmeteni (südameisheemiatõbi, sealhulgas müokardiinfarkt,insult, südamepuudulikkus jm). β-blokaatoridon väga efektiivsed vasaku vatsakesehüpertroofiaga haigetel, vähendades dias-toolset düsfunktsiooni. β-blokaatori ravi ontulemuslik kardiaalse äkksurma vältimisel.Vaatamata tõestatud efektiivsusele on β-blo-kaatorravi alakasutatud. Selle üheks põhjusekspeetakse kõrvaltoimete ületähtsustamist ars-tide poolt. Uurimused on näidanud, et näiteks

diabeetikud ja perifeersete arterite haigusegapatsiendid, kelle puhul arstid suhtuvad β-blo-kaatorite kasutamisse sageli kõhklevalt, saavadtegelikult β-blokaatorist suurt kasu. Reeglinaon β-blokaatorravi hästi talutav. Ka vanematelpatsientidel on β-blokaatorravi efektiivne.Praegusel tõenduspõhise meditsiini ajastul onβ-blokaatorid tõestatud efektiivsusega anti-hüpertensiivsed, antianginaalsed ja antiarütmi-lised ravimid, mis viimastel aastatel on muutu-nud ka südamepuudulikkuse ravi üheks põhi-komponendiks. β-blokaatorid on heterogeenneravimiklass. Jätkuvalt viiakse läbi uurimusi,millega püütakse välja selgitada konkreetseteβ-blokaatorite vahelised erinevused ja nendeolulisus erinevate haigekontingentide ravimisel,optimaalsed doosid ja kombinatsioonid teisteravimitega.

EHÜ käesolev seminar tahab anda omapanuse informatsiooni levitamiseks β-blokaa-torite kui efektiivse ravimiklassi kohta ja selle-ga kaasa aidata nii tüsistusteta kui kardiovas-kulaarsete haigustega tüsistunud arteriaalsehüpertensiooniga patsientide ravi tõhustamisele.

Beeta-blokaatorid kardio-vaskulaarsete haigusteravis. Eessõna

Rein Teesalu, peatoimetaja

“Valge kitli” hüpertensioon on seisund, mispuhul uuritaval mõõdetakse meediku poolt kõrgenenudvererõhu väärtused, kuid väljaspool meditsiinilist keskkonda on vererõhu väärtused normaalsed.“Valge kitli” hüpertensioon võib esineda nii noortel kui vanuritel, normo- ja hüpertoonikutel, rase-datel. Teadaolevalt võib ärevusseisund suurendada vererõhu väärtuseid kuni 30 mm Hg. Seda käsitletaksepsühholoogilise reaktsioonina, kaitsereaktsioonina. Esineb sageli nii eriolukordades, aga ka

“Valge kitli” hüpertensioon on seotudvererõhu muutustega koormuspuhuseltBlood Pressure Monitoring 2002; 7: 209–213

(järg lk 8)

4

Beeta-blokaatoreid on hüperten-siooni ravis kasutatud üle 25aasta, esimesed platseebo-kon-trollitud kliinilised uuringud,kus näidati selle ravimgrupiefektiivsust kardiovaskulaarsetetüsistuste langetamisel hüper-

toonikutel, avaldati 1980ndatel aastatel.Beeta-blokaatorite antihüpertensiivne

toime põhineb adrenergiliste retseptoriteblokaadil, beeta-blokaatoritel on negatiivneinotroopne efekt (südame minutimaht langeb15–20%), samuti negatiivne dromotroopne jakronotroopne efekt. Beeta-blokaatorid pidur-davad ka KNS sümpaatilist aktiivsust ning üleselle langeb reniin-angiotensiin-aldosteroon(RAAS)-süsteemi aktiivsus, reniini vabanemineväheneb 60%. Samaaegselt inhibeerib perifee-rias beeta-retseptorite blokaad vasodilatatsioo-ni, jättes alfaretseptorid avatuks katehhool-amiinide vahendatud vasokonstriktsioonile.Ülalnimetatud toimemehhanismidest tulenevadnii beeta-blokaatorite positiivsed efektid kuikõrvaltoimed.

1980ndatel olid beeta-blokaatorid diuree-tikumide kõrval üheks enamkasutatud anti-hüpertensiivsete ravimite grupiks. Kuna beeta-blokaatoritele omistatakse suhteliselt paljukõrvaltoimeid võrreldes uuemate ravimigruppi-dega ning ka farmaatsiatööstuse aktiivsusnende ravimite propageerimisel jääb oluliseltalla uuematele (kallimatele, mittepatenteeri-tud) ravimitele, siis beeta-blokaatorite kasu-tamissagedus hüpertensiooni ravis on lan-genud (1, 2).

1987. a avaldati HAPPHY (Heart AttackPrimary Prevention in Hypertension Trial)uuring, kus osalesid 40–64 a mehed ja leiti,et beeta-blokaator (atenolool või metoprolool)on võrreldes diureetikumidega ühtviisi efektiiv-ne kardiovaskulaarsete tüsistuste ärahoidmisel.Esimene uuring, kus tõestati, et hüpertooniku-tel vähendab beeta-blokaator (metoprolool)võrreldes diureetikumiga kardiovaskulaarseidtüsistusi, sh üldsuremust, avaldati 1988(MAPPHY – Metoprolol AtherosclerosisPrevention in Hypertensives Study) (3).Samaaegselt avaldati ka ISIS-1 (First Interna-tional Study of Infarct Survival) ning SMT(Stockholm Metoprolol Trial), kus näidatibeeta-blokaatorite eluiga pikendavat toimetinfarktijärgses perioodis. Atenolool ja meto-prolool vähendavad infarktijärgseid tüsistusi,

langetades äkksurma, korduva infarkti, eluoht-like rütmihäirete sagedust nii hüpertoonikutekui normotoonikute seas (1, 2).

Hilisemad suured hüpertensiooni uuringudon võrrelnud juba pigem ravistrateegiaid kuikindlaid ravimeid. On teostatud ka võrdlusi“uute” ravimgruppide (AKE-inhibiitorid) javanade ravimite ehk n-ö kuldse standardi (diu-reetikumid, beeta-blokaatorid) vahel. Suurteskliinilistes uuringutes ei ole suudetud tõestadauute ravimgruppide selget eelist vanemateravimite ees, sellest lähtuvalt olid JNC VI(USA Hüpertensiooni Rahvusliku Ühiskomiteejuhised, 1997) järgi hüpertensiooni esmava-liku ravimiteks diureetikumid ja beeta-blokaa-torid. Käesoleval aastal ilmunud JNC VIIannab soovitusliku eelistuse vaid diureetiku-midele, lähtuvalt ALLHAT (Antihypertensiveand Lipid-Lowering Treatment to PreventHeart Attack Trial) uuringust. EuroopaHüpertensiooni Ühingu ravijuhiste järgi onbeeta-blokaatorid sarnaselt diureetikumidele,AKE-inhibiitoritele, AT II retseptorblokaa-toritele ning kaltsiumantagonistidele hüperten-siooni esmavaliku ravimiteks (4, 5).

Kui 1970ndatel aastatel oli hüpertooniku-tel juhtivaks surma põhjuseks südamepuudu-likkus, siis hüpertensiooni ravi on langetanudotseselt kõrgest vererõhust tingitud komplikat-sioonide, nagu kongestiivne südamepuudu-likkus, sagedust. Praegusel ajal on hüpertoo-nikute peamiseks surma põhjuseks koronaar-haigus (1).

Beeta-blokaatorid on kindlasti näidustatudhüpertensiooni raviks patsientidele, kes onpõdenud müokardi infarkti või kellel on stabiil-ne stenokardia, samuti südamepuudulikkusegapatsientidele. Beeta-blokaatorid sobivad hästihüperkineetilise hüpertensiooniga patsientide-le, samuti neile, kel kaasuvaks migreen võiärevushäire (treemor, higistamine, tahhükar-dia) (1, 4, 5).

Kirjanduses leidub rohkesti viiteid nii beeta-blokaatorite positiivsete omaduste kui kapotentsiaalsete kõrvaltoimete kohta.

Üheks sagedamini mainitud kõrvaltoimekson üldine jõuetus, aga ka depressioon, sek-suaalne düsfunktsioon. 2002. a JAMAs (TheJournal of the American Medical Association)avaldatud ülevaates, kus on summeeritud 15kliinilise uuringu (uuritud hüpertensiooni,südameinfarkti, südamepuudulikkust) tulemu-sed 35 000 patsiendi kohta, leiti, et ravi

Beeta-blokaatorid jahüpertensioon

Tiina Tõruvere, Põhja-Eesti Regionaalhaigla kardioloog

beeta-blokaatoritega ei tõsta depressiooniriski(20,1% beeta-blokaatorite grupis, 20,5%platseebogrupis). Beeta-blokaatoreid saanutehulgas oli enam jõuetust (33,4% vs 30,4%;üks lisajuhtum iga 57 patsiendiaasta kohta)ning seda esines enam mitteselektiivsete prepa-raatide saajate seas. Samuti esines beeta-blo-kaatorite tarvitajate seas enam seksuaalsetdüsfunktsiooni (21,6% vs 17,4%; üks lisajuh-tum 199 patsiendiaasta kohta). Jõuetuse tõttuoli ravi katkestanud 2,4% ravi saanutest, sek-suaalse düsfunktsiooni tõttu katkestas ravi1,3% patsientidest (6). UKPDS (UK Pros-pective Diabetes Study) uuringus oli atenoloolija kaptopriili grupis ülalnimetatud kõrvaltoi-meid võrdselt (7).

Beeta-blokaatorid, sealhulgas selektiivsed,võivad süvendada klaudikatsiooni ning põhjus-tada patsienti häirivat jalgade külmetamist.UKPDS uuringus esines neid probleeme ate-nolooli grupis statistiliselt oluliselt sagedaminikui kaptopriili grupis (4% vs 0%) (7).

Beeta-blokaatorite kasutamise suhteliseksvastunäidustuseks peetakse obstruktiivseidkopsuhaigusi. 2002. a Annals of InternalMedicine's avaldatud ülevaates, kus summeeri-takse 29 uuringu tulemused, jõutakse järeldu-sele, et selektiivsed beeta-blokaatorid eisüvenda obstruktiivset sündroomi kerge jakeskmise raskusega astma ning krooniliseobstruktiivse kopsuhaiguse korral. Kirjandusejärgi on vaid raske astma ning äge obstrukt-siooniga kulgev atakk selektiivsete beeta-blokaa-torite kasutamise kindlaks vastunäidustuseks(8). Neid kaht haigusseisundit ja väljendunudbradükardiat võikski lugeda selektiivsetebeeta-blokaatorite ainukesteks absoluutseteksvastunäidustusteks. Mitteselektiivseid beeta-blokaatoreid tuleks obstruktiivsete kopsuhai-guste korral vältida (9).

Beeta-blokaatorite kasutamine vanema-ealistel (> 60 a) on leidnud kirjanduses eraldikäsitlust.

2003. a avaldatud ravijuhiste järgi tulebvanemaealiste patsientide antihüpertensiivseravi valikul lähtuda samadest printsiipidest,mis nooremate puhul. Et vanemaealistel kaas-neb hüpertensiooniga sagedamini madalsüdame minutimaht ning kõrge perifeerneresistentsus, on autoreid, kelle arvates onvanemaealistel tüsistumata hüpertensiooniravis esmavaliku ravimiks diureetikumid.Suurim ülevaade sellel teemal avaldati 1998. aJAMAs. Teostatud kümnel uuringul põhinevasmetaanalüüsis leiti, et diureetikumid olid efek-tiivsemad kui beeta-blokaatorid aju isheemi-liste atakkide (OR 0,61; 95% CI 0,51–0,72),kardiovaskulaarse suremuse (OR 0,75; 95%CI 0,64–0,87) ja üldsuremuse (OR 0,86;95% CI 0,77–0,96) langetamisel (10).

On avaldatud ka arvamust, et vanemaealis-tel võivad beeta-blokaatorid soodustada kar-diovaskulaarsete tüsistuste tekkimist ortostaa-tilise hüpertensiooni korral, olles samaaegseltsobivaks ravimgrupiks ortostaatilise hüpoten-siooni korral (11, 12).

Beeta-blokaatorid omavad negatiivseidmetaboolseid kõrvaltoimeid. Kuigi beeta-blo-kaatorid tõstavad triglütseriidide ja langetavadHDL-kolesterooli nivood, ei ole üheski kliini-lises uuringus täheldatud selle ravimigrupikasutamisel kardiovaskulaarsete tüsistustetõusu võrreldes metaboolselt neutraalseteravimitega (1). (Vahemärkusena meeldetule-tus, et ALLHAT uuringus doksasosiini grupisvaatamata selle ravimi väga heale metaboolseleprofiilile kardivaskulaarsete tüsistuste arv tõu-sis (5).) UKPDS uuringus, kus võrreldi ateno-looli ja kaptopriili diabeetikute antihüperten-siivse ravimina, ei täheldatud atenolooli nega-tiivset mõju lipiidiprofiilile (7).

Beeta-blokaatorid soodustavad insuliinre-sistentsuse tõusu ning võivad soodustada dia-beedi manifesteerumist. 2000. a avaldati aja-kirjas New England Journal of Medicine pros-pektiivne uuring, kuhu oli haaratud 15 792kliiniliselt väljendunud ning ka varjatudaterosklerootilise vaskulaarse haigusega45–64 aastast mittediabeetikust patsienti.Kuue aasta pärast vaadeldi selle grupi seasdiabeedi tekkesagedust ning seost hüperten-siooni ja selle ravimitega ning leiti, et beeta-blokaatorite kasutajate seas tekkis 28%sagedamini diabeeti kui teisi ravimeid kasu-tanute seas (beeta-blokaatorite grupis kuueaasta jooksul 31 uut juhtu 1000 patsiendiaas-ta kohta). Samas ei olnud eraldi analüüsi sellekohta, kas kasutati selektiivseid või mitteselek-tiivseid preparaate (13). Ka CAPPP (TheCaptopril Prevention Project) uuringus kuju-nes diabeet beeta-blokaatoreid ja diureetikumesaanute grupis välja sagedamini kui kaptopriiligrupis (14).

Beeta-blokaatorite kasutamisel diabeetiku-tel kirjeldatakse negatiivseid toimeid kahestaspektist. Hüpoglükeemia sümptomid ja orga-nismi vastusreaktsioon sellele vahendatakseadrenaliini poolt. Beeta-blokaatorite kasu-tamisel võivad hüpoglükeemia sümptomidsaada maskeeritud, ka organismi vastureakt-sioon veresuhkru normaliseerimiseks saabpidurdatud. Insuliinresistentsuse tõusu tõttuvõivad beeta-blokaatorid veresuhkrunivoodtõsta, põhjustades diabeedi dekompensatsioo-ni. Arvatavalt on selektiivsete beeta-blokatori-tega see probleem marginaalne. Siiski,UKPDS uuringus oli atenolooli kasutanuteseas HbA1c esimesel neljal aastal kõrgem kuikaptopriili grupis. Samuti vajas uuringu käigusatenolooli grupis enam patsiente lisaravimitdiabeedi ohjamiseks. Hüpoglükeemilisi episoo-de oli mõlemas grupis võrdselt (7).

Nii I kui II tüübi diabeetikud on väga kõrgekardiovaskulaarse riskiga, eriti kui kaasnebhüpertensioon. Diabeetikutel esineb autonoom-se närvisüsteemi düsfunktsioon, mis väljendubsümpatoadrenaalse süsteemi aktivatsioonis,tulemuseks südamesageduse tõus, QT-intervallipikenemine, äkksurma riski tõus. Ülalnimetatudfakte arvestades on beeta-blokaatorid vaatama-ta potentsiaalsetele negatiivstele metaboolseteletoimetele diabeetikute ravis eriti kohased.

7Vererõhk

Beeta-blokaatorid, kasutades infarktijärgselt diabeetikutel, langetavad suremust48%, samal ajal kui patsientide seas tervikunaoli langus 33% (15).

UKPDS uuringus olid kaptopriil ja ateno-lool võrdselt efektiivsed hüpertensiooni ravismakrovaskulaarsete tüsistuste (müokardiinfarkt, insult, südamepuudulikkus) langetami-sel, siiski just eelpool käsitletud kõrvaltoimetetõttu oli tervikuna ravivastus kaptopriili grupisparem kui atenolooli grupis (7).

KokkuvõteArvestades beeta-blokaatorite mitmeküm-

neaastast kasutuskogemust, tõestatud efektiiv-sust ja koronaarhaiguse sagedast esinemisthüpertoonikute seas, on beeta-blokaatoridhüpertensiooni esmavaliku ravimiteks.Potentsiaalsed suhteliselt harvaesinevad kõr-valtoimed ei tohiks saada nende kasutamisepõhimõtteliseks takistuseks. Koos JNC VIIravijuhistes esmavaliku preparaadiks nimetatudtiasiid-diureetikumidega omavad beeta-blokaa-torid aditiivset toimet ning võimaldavad efek-tiivset hüpertensiooni ohjamist ka vägapiiratud ravieelarve juures.

Kliiniliste uuringute tulemusi arvestadesvõiks beeta-blokaatorite heterogeensestgrupist eelistuse anda suurtes elulemusuurin-gutes kasutatud preparaatidele, eelkõige kar-dioselektiivsetele atenoloolile ja metoproloo-lile.

Kirjandus:1. Kaplan N. Clinical Hypertension 7th Ed. Williams &

Wilkins 1998; 136–149, 189, 205–214.

2. Braunwald E. Heart Disease 5th Ed. Saunders 1997;853–854.

3. Wikstrand J. Primary prevention with metoprolol inpatients with hypertension. Mortality results from theMAPHY study. JAMA 1988; 259: 1976–82.

4. Seventh Report of the Joint National Committee onPrevention, Detection, Evaluation and Treatment ofHigh Blood Pressure. NHLBI 2003.

5. 2003 ESC Guidelines for the Management of ArterialHypertension. Journal of Hypertension 2003; 21:1011–1053.

6. Ko D et al. Betablocker therapy and symptoms ofdepression, fatigue and sexual dysfunction. JAMA2002; 288: 351–357.

7. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy ofatenolol and captopril in reducing risk of macrovascu-lar and microvascular complications in type 2 diabetes(UKPDS 39). BMJ 1998; 317: 713–720.

8. Salpeter S. Cardioselective betablockers in patientswith reactive airway disease: a metaanalysis. AnnIntern Med, 2002; 137: 715–725.

9. Epstein P. Fresh air and betablocade. Ann InternMed, 2002; 137: 766–767.

10. Messerli H. Are betablockers efficacious as first-linetherapy for hypertension in the elderly? JAMA 1998;273: 1903–1907.

11. Kario K. Pressor effects of betablocers on standingblood pressure may be harmful for older patients withorthostatic hypertension. Circulation 2002; 106:e196.

12. Cleophas T. Pressor effects of betablocers on standingblood pressure may be harmful for older patients withorthostatic hypertension. Circulation 2002; 106:e196–197.

13. Gress T. Hypertension and antihypertensive therapy asrisk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med2000; 342: 905–12.

14. Hansson L. Effect of ACE inhibition compared withconventional therapy on cardiovascular mortality andmorbidity: the CAPPP trial. Lancet 1999; 353:611–616.

15. Webster M. What cardiologists need to know aboutdiabetes. Lancet, 1997; 350: 23sI–28sI.

8

perearsti tavavastuvõttudel. On oluline, et kliinilisi otsuseid ei langetataks vererõhu väärtuste alusel,mis suure tõenäosusega on mõõdetud äreval isikul. “Valge kitli” hüpertensiooni prognostilinetähendus ei ole veel lõplikult selge.Diagnostiline valikvahend kõrgenenud vererõhu ja “valge kitli” hüpertensiooni diferentseerimisekson ambulatoorne vererõhu monitooring.Hiljuti lõppenud uurimus haaras 421 patsienti, kes pöördusid arstile hüpertensiooni uuringuteks jakellel teostati 24-tunnine vererõhu monitooring. “Valge kitli” efektina käsitleti diferentsi arsti poolt mõõdetud keskmise vererõhu ja monitooringu-ga saadud keskmise päevase vererõhu väärtuse vahel. “Valge kitli” efekti täheldati süstoolse vererõhu osas 259 patsiendil ja diastoolse vererõhu osas 264uuritaval. Uurimistulemuste põhjal arvatakse, et “valge kitli” hüpertensiooniga võib kaasneda suurem vere-rõhukoormus päevaste tegevuste ajal, mis omakorda võib soodustada lõpp-organite kahjustust.

(algus lk 3)

9Vererõhk

Endoteeli funktsiooni kahjustuson südame ja veresoonkonnahaiguste tekkes ja tüsistusteväljakujunemisel keskse tähen-dusega (1). Veresoonesisekesta vooderdava endoteelifunktsiooni langust põhjustavad

enamus kardiovaskulaarsüsteemi haigusteriskifaktorid ning juba väljakujunenud haigus-seisund süvendab omakorda endoteeli düs-funktsiooni. Kõrgenenud vererõhk koos oksü-datiivse stressiga kahjustab lämmastikoksiidi(NO) produktsiooni endoteelirakkudes (2–4).Kliiniliselt väljendub endoteeli langenud NOsünteesivõime arteriaalse süsteemi suurenenudjäikuses, mis omakorda tõstab arteriaalset ve-rerõhku. Kestva hüpertensiooni tingimusteskujunevad välja lisaks arterite funktsionaalsuselangusele ka strukturaalsed muutused. Endo-teeli düsfunktsioon on seega hüpertensioonioluliseks riskiteguriks ja kliinilist kulgumääravaks faktoriks (5, 6), mille mõjutamisekaudu on võimalik vähendada haigestumust jasuremust kardiovaskulaarsüsteemi haigustesse.Antud artikkel annab ülevaate beeta-adrenoblo-kaatorite (BB) mõjust endoteeli funktsioonileja varajastele aterosklerootilistele muutustele.

Endoteeli kahjustuse patoge-neesi kliiniliselt olulisedaspektid h¸pertensioonikorral

Endoteel omab keskset rolli südame vere-soonkonna haiguste patogeneesis. Essentsiaal-se hüpertensiooni korral on kahjustunud NOproduktsioon endoteelirakkudes (2–4). Endo-teeli funktsiooni kahjustuse korral tekib vasku-laarse homeostaasi häire, mida iseloomustabvasokonstriktsiooni prevaleerumine vasodila-tatsiooni üle, leukotsüütide ja trombotsüütidesuurenenud aktiivsus, silelihasrakkude prolife-ratsioon ning madala tihedusega lipoproteiiniliigoksüdatsioon. Need muutused viivadaterosklerootilise naastu tekkimiseni. Struktu-raalsete ja funktsionaalsete muutuste tõttuarterites suureneb arteriaalse süsteemi jäikus

(7, 8). Lõpuks kujuneb välja kliiniliste sümp-tomitega aterosklerootilise geneesiga kardio-vaskulaarne haigus.

Lisaks haigusseisunditele muutuvadarterite seinad jäigemaks ka organismi vanane-des, mis väljendub omakorda arteriaalse vere-rõhu tõusus (9). Arteriaalse süsteemi jäikuselekui iseseisvale kardiovaskulaarsüsteemi hai-guste riskitegurile (10) on viimastel aastatelhakatud üha rohkem tähelepanu pöörama.Tekkinud on võimalus mitteinvasiivselt hinnataarterite jäikust ja sellest tulenevat südame javeresoonkonna haiguste riski. Paljude südameja veresoonkonna haiguste (sh kõrgvererõhu-tõbi) korral levib arteriaalne rõhulaine jäige-nenud veresoonestikus suurenenud kiirusega.Seetõttu jõuab südamest levima hakanud japerifeeriast tagasipeegeldunud rõhulaine aordialgusossa tagasi juba süstolis ja põhjustab sealtäiendava süstoolse vererõhu tõusu. Kõrgene-nud tsentraalne süstoolne vererõhk põhjustabsüdame järelkoormuse kasvu ja vasaku vatsa-kese hüpertroofiat, mis on iseseisev ja sõltu-matu südame ja veresoonkonna haigusteriskitegur (11, 12).

Endoteeli funktsiooni jaarterite struktuuri hindamisvıi-malused

Arvestades endoteeli keskset rolli hüper-tensiooni patogeneesis on hakatud uurimaerinevate antihüpertensiivsete ravimgruppidetoimet endoteeli funktsioonile ning struktu-raalsetele muutustele arteriseinas (unearterisise- ja keskkesta paksus) mitme metoodika-ga.

Tänapäeval on võimalik hinnata endoteelifunktsiooni erinevate meetoditega, millestoleme andnud ülevaate ka “Eesti Arsti”käesoleva aasta juunikuu numbris (1).

Invasiivsetest meetoditest kasutatakseperifeersete arterite endoteeli hindamiseksvenoosset oklusioonipletüsmograafiat, millekäigus mõõdetakse käe verevoolu muutustvasoaktiivsete ainete intraarteriaalse manus-tamise järgselt. Südame pärgarterite endoteeli

Ülevaade beeta-adrenoblokaatoritetoimest endoteelile

Priit Kampus, Rein Teesalu, TÜ Kardioloogia kliinik

10

funktsiooni hindamiseks kasutatakse invasiivse-test meetodidest koronarograafiat ja intravas-kulaarset doppler-ultraheliuuringut.Perifeersete arterite endoteeli funktsiooni mit-teinvasiivseks hindamiseks kasutatakse laial-daselt ultraheliuuringut, millega hinnataksearterite (N: radiaalarteri) dilatatsiooni pärastisheemia tekitamist (7, 13). Lisaks eelpool-mainitule on endoteeli funktsiooni ja arteriaal-se süsteemi jäikust võimalik mitteinvasiivselthinnata ka pulsilaine analüüsi ja pulsilaine le-vimise kiiruse määramise abil (14, 15).

Arterite strukturaalsete muutuste avastami-seks kasutatakse unearterite ultraheliuuringut,mille käigus mõõdetakse unearteri sise- jakeskkesta paksust (intima-media). Seevõimaldab hinnata strukturaalseid muutusiveresoontes (hüpertroofia, lipiidsed naastud),mis on tingitud kõrgenenud arteriaalsestrõhust ning ateroskleroosist (16).

Beeta-aadrenoretseptori blokaa-torite toime endoteelile ningvarajastele atero-ssklerootilistelemuutustele

Beeta-adrenoretseptorid jagunevad orga-nismis beeta-1- ja beeta-2-adrenoretseptori-teks. Beeta-1-adrenoretseptorid esinevadpeamiselt südamelihaskoes, beeta-2-adrenoret-septorid bronhide ja veresoonte silelihaskoes,aga vähesel määral ka südamelihaskoes.Vastavalt toimele erinevatesse beeta-adrenoret-septoritesse jagatakse BB nelja erinevassegruppi (17).

1. Kardioselektiivsed BB (atenolool, meto-prolool, nebivolool jt), mille peamine toimeavaldub üle beeta-1-retseptorite (suurematesannustes kardioselektiivsus antud grupisväheneb).

2. Mittekardioselektiivsed BB (propra-nolool jt), toimivad nii beeta-1- kui beeta-2-retseptoritesse.

3. Seesmise sümpatomimeetilise aktiiv-susega (ISA) BB (pindolool, tseliprolool).

4. Alfa- ja beeta-adrenonoblokaatorid(labetalool, karvedilool).

Uuringuid erinevate BB toimest endoteelifunktsioonile ja arteriaalse süsteemi jäikusele

on hetkel läbi viidud vähe. Sümpatoadrenergilise süsteemi aktivat-

sioon on olulisel kohal mitmete kroonilistesüdameveresoonkonna haiguste patogeneesis(hüpertensioon, südame isheemiatõbi,südamepuudulikkus jt). Läbiviidud loomkatsedon näidanud, et sümpaatilise närvisüsteemiaktivatsioon on seotud aordi endoteelirakkudekahjustusega (18). Näiteks, noradrenaliinipikaajaline infusioon põhjustas katseloomadelaterosklerootiliste naastude suurenemist, midaoli võimalik samaaegse BB manustamisegavältida (19, 20). Loomkatsed BB protektiiv-sest toimest endoteeli funktsioonile lubasidoletada ka nende positiivset toimet inimeseendoteeli funktsioonile. Varasemad uuringudteiste antihüpertensiivsete ravimitega (angioten-siini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja kalt-siumkanali antagonistidega) on näidanudnende ravimgruppide endoteeli funktsiooniparandavat toimet.

Mitteselektiivsete BB (propranolool)endoteeli funktsiooni parandav toime pole lõp-likult selge. Kuigi loomkatsed on näidanudpropranolooli lämmastikoksiidi produktsioonisuurendavat toimet (21), ei ole propranolooli-ga läbiviidud inimuuringud tema soodsattoimet endoteelile kinnitanud (22).

Kardioselektiivsete beeta-1-blokaatorite-ga läbiviidud inimuuringud on andnud vastu-käivaid tulemusi selle ravimgrupi antiateroskle-rootilisest ja endoteeli funktsiooni parandavasttoimest.

Pikatoimelise metoprolooliga läbiviidudBCAPS (23) (Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study) jaELVA (24) (Effect of Long-Term Treatmentof Metaprolol CR/XL on Surrogate Variablesfor Atherosclerotic Disease) uuringud tões-tasid esmakordselt, et BB pikaajaline kasuta-mine vähendas unearteri sise- ja keskkesta(intima-media) paksust. Unearteri intima-media paksuse vähenemine ilmnes nii uurita-vate seas, kellel oli diagnoositud kliiniliseltmitteoluline unearteri naast kui hüperkoleste-roleemikute grupis. Metoprolooli võimalik anti-aterosklerootiline toime on tõenäoliselt vahen-datud üle kolme erineva toime: 1) tsentraalneβ1-adrenoblokaad vähendab perifeerset süm-paatomimeetilist aktiivsust; 2) kardioselektiiv-ne β1-adrenoblokaad langetab südame löögi-sagedust, arteriaalset vererõhku ja südame

β1-blokaad β2-blokaad α1-blokaad ISA Lisatoimed*

Karvedilool + + + – +

Metoprolool + – – – +

Atenolool + – – – –

Tseliprolool + – (Osaline β2 agonist) – + +

Nebivolool + – – – +

Bisoprolool + – – – –

* Arterite funktsionaalseid ja strukturaalseid omadusi parandav toime

Tabel 1. Beeta-adreno-

blokaatoriteerinevad

toimekohad

kontraktiilsust; 3) metaboolsete radade β1-adrenoblokaad, mis vähendab endoteeli kah-justust, trombotsüütide aktiivsust ja silelihasrak-kude proliferatsiooni ning madala tihedusegalipoproteiinide liigoksüdatsiooni ning suuren-dab prostatsükliinide produktsiooni (18,25–27). Seega, metoprolooli arterite intima-media paksust vähendav toime on vahendatudnii vererõhu langusest tingitud arterite seinahüpertroofia vähenemisest kui ka ravimi anti-aterosklerootilise ja antioksüdantse aktiivsusekaudu.

Kardioselektiivse beeta-1-blokaatori ateno-looliga on teostatud hüpertoonikutel mitmeiduuringuid, kus on näidatud, et vaatamata efek-tiivsele antihüpertensiivsele efektile ei avaldanad positiivset toimet endoteeli funktsioonile(28, 29).

Kardioselektiivne uue põlvkonna BB nebi-volool on viimastel aastatel omandanud järjestsuuremat tähelepanu eelkõige oma vasodilatee-riva omaduste tõttu. Läbiviidud loomkatseteson näidatud nebivolooli süsteemset vaskulaar-set resistentsust vähendav ja südame väljutus-fraktsiooni suurendav toime (30). Nii loom-kui inimkatsetes on näidatud, et nebivoloolsoodustab nii normo- kui hüpertoonikutelendoteelirakkudes lämmastikoksiidi (NO) pro-duktsiooni, mille kaudu on vahendatudosaliselt antud ravimi nii antihüpertensiivne kuiantiaterosklerootiline toime (31–36). Samution näidatud, et samaväärse perifeerse vererõ-hu languse juures essentsiaalse hüpertensiooniravis toimib nebivolool efektiivsemalt süsteem-se vaskulaarse jäikuse langetamisel võrreldesbisprolooliga (37). Vasodilateerivate omadus-tega uue põlvkonna kardioselektiivne beeta-adrenoblokaator nebivolool omab lisakseelpoolmainitule ka oksüdatiivset stressivähendavat toimet (38).

Seesmise sümpatomimeetilise aktiivsusegabeeta-adrenoblokaatoril tseliproloolil (selek-tiivne beeta-1-adrenoblokaator ja beeta-2-adrenoretseptori osaline agonist) on samutinäidatud positiivne toime endoteelist sõltuvalevasodilatatsioonile parandades endoteeli funkt-siooni (39, 40).

Alfa- ja beeta-aadrenoblokaa-torid

Tuntum antud grupi ravim on karvedilool.Lisaks alfa- ja beeta-adrenoretseptori blokaa-dile iseloomustab karvedilooli ka tugev antiok-südantne toime, mis avaldub raua ioonidepoolt indutseeritud lipiidide peroksüdatsioonipidurdamises (41). Kui seni peeti karvedilooliendoteeli funktsiooni parandava toime põhju-seks tema tugevat antioksüdantsust, siisviimasel ajal on näidatud, et karvediloolsoodustab ka NO sünteesi ja omab seetõttuendoteeli funktsiooni parandavat toimet (42).

Beeta-aadrenoblokaatoritetoimemehhanismid endoteeli-rakule

Täielikku mehhanismi, mille kaudu BB(nebivolool, metoprolool, tseliprolool ja karve-dilool) toimivad NO produktsioonile poleteada. Uuringud on näidanud, et nebivoloolimetabolismi käigus tekkiv vaheühend jatseliprolool avaldavad otsest toimet endoteeli-raku β2-adrenoretseptori kaudu, suurendadesendoteelirakkude tsütoplasmas vaba Ca++

hulka, mis põhjustab NO süntaasi aktivatsioonining NO produktsiooni. Viimasel ajal on näi-datud, et lisaks β1- ja β2-adrenoretseptorileesineb endoteeliraku pinnal ka β3-adrenoret-septor, mille kaudu oletatakse mitmete BBtoimet endoteelile (43). Hiljuti publitseerituduuring (44) demonstreeris, et lisaks β2- jaβ3-adrenoretseptori vahendatud sünteesirajale,mõjutab nebivolool ja karvedilool ka ATPvabanemist endoteelirakust, mis viib mehhano-sensitiivsete P2Y retseptori vahendusel Ca++

taseme tõusuni ning NO sünteesini.

KokkuvıteKardiovaskulaarsete haiguste (sh hüperten-

siooni) tekkimine ja arenemine on keerukas jahõlmab endas mitmeid erinevaid patogeneetili-si mehhanisme ning metaboolseid radasid,mida tuleb arvestada ravi ordineerimisel.Endoteeli funktsioonihäire on teadaolevalt üksvõtmeprotsesse selles patogeneesi kaskaadis,mistõttu endoteeli düsfunktsiooni vältimineerinevate ravimgruppidega on üks tänapäevakardioloogia sõlmküsimusi. Osadel uuemapõlvkonna beeta-adrenoblokaatoritel on ilm-nenud endoteeli funktsiooni parandav toime,mis lisab atraktiivsust sellele kardioloogilisespraksises niigi laialt kasutusel olevale ravim-grupile.

Kirjandus:1. Kals J, Kampus P, Põder P, Pulges A, Teesalu R,

Zilmer M. Pulsilaine analüüs – uudne mitteinvasiivnemeetod endoteeli funktsiooni hindamiseks. Eesti Arst2003; 6: 423–430.

2. Taddei S, Virdins A, Ghiadoni L, Sudano I, SalvettiA. Endothelial dysfunction in hypertension. Fact orfantasy? J Cardiovasc Pharmacol 1998; 32: S41–47.

3. Taddei S, Virdins A, Ghiadoni L, Magagna A, SalvettiA. Vitamin C improves endothelium-dependentvasodilatation by restoring nitric oxide activity inessential hypertension. Circulation 1998; 97:2222–2229.

4. Taddei S, Ghiadoni L, Virdins A, Buralli S, Salvetti A.Vasodilatation to bradykinin is mediated by anouabain-sensitive pathway as a compensatory mecha-nism for impaired NO availability in essential hyper-tensive patients. Circulation 1999; 100: 1400–1405.

5. AL Suwaidi J, Hamasaki S, Higano ST, NishimuraRA, Holmes DR, Lerman A. Long-term follow-up ofpatients with mild coronary artery disease and

11Vererõhk

endothelial dysfunction. Circulation 2000; 101:948–854.

6. Schächinger V, Britten MB, Zeiher AM. Prognosticimpact of coronary vasodilatation dysfunction onadverse long-term outcome of coronary artery disease.Circulation 2000; 101: 1899–1906.

7. Verma S, Anderson TJ. Fundamentals of EndothelialFunction for the Clinical Cardiologist. Circulation2002; 105: 546–549.

8. Zilmer M, Karelson E, Vihalemm T. Meditsiinilinebiokeemia II. Inimorganismi metabolism: bio-keemilised ja meditsiinilised aspektid. Tartu 1999.

9. Heijden-Spek JJ, Staessen JA, Fagard RH, Hoeks AP,Boudier HA, van Bortel LM. Effect of age on brachialartery wall properties differs from the aorta and isgender dependent: a population study. Hypertension2000; 35: 637–642.

10. O`Rourke MF, Pauca A, Jiang X-J. Pulse wave analy-sis. Br J Clin Pharmacol 2001; 5: 507–522.

11. Westerhof N, O`Rourke MF. Haemodynamic basis forthe development of left ventricular failure in systolichypertension and for its logical treatment. J Hypertens1995; 13: 943–952.

12. Levy D, Garrison R, Savage DD, Kannel WB,Castelli WP. Prognostic implications of echocardio-graphically determined left ventricular mass in theFramingham Heart Study. N Engl J Med 1990; 332:1561–1566.

13. Farouque HM, Meredith IT. The Assessment ofEndothelial Function in Humans. Coron Artery Dis2001; 12: 445–454.

14. Hinto U, Teesalu R. Arterite jäikus südame- ja vere-soonkonnahaiguste riski näitajana arteriaalsehüpertensiooni korral. Eesti Arst 2001; 80(6):317–322.

15. Wilkinson IB, Hall IR, MacCallum H, Mackenzie IS,McEniery CM, van der Arend BJ et al. Pulse – WaveAnalysis. Clinical Evaluation of a Noninvasive, WidelyApplicable Method for Assessing EndothelialFunction. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22:147–152.

16. Elmet M, Ulst K, Ristimäe T. Unearterite intima-media paksuse hindamine ultraheliga – tõhus ja ohutumeetod ateroskleroosi hindamisel. Eesti Arst 2003; 1:35–39.

17. Eesti Hüpertensiooni Ühing. ArteriaalneHüpertensioon – praktilised aspektid. Teine väljaanne.Tartu 2000.

18. Petterson K, Bejne B, Björk H, Strawn WB, BondjersG. Experimental sympathetic activation causesendothelial injury in the rabbit thoracic aorta via β1-adrenoreceptor activation. Circ Res 1990; 67:1027–1034.

19. Ablad B, Björkman JA, Gustafsson D, Hansson G,Ostlund-Lindqvist AM, Pettersson K. The role of sym-pathetic activity in atheriosclerosisis: effect of β-blo-cade. Am Heart J 1988; 116: 322–327.

20. Östlund-Lindquist AM, Lindquist P, Brautigam J,Olsson G, Bondjers G, Norborg C. Effect of meto-prolol on diet-induced atherosclerosis in rabits.Arteriosclerosis 1988; 8: 40–45.

21. Kaplan JR, Manuck SB, Adams MR, Weingand KW,Clarkson TB. Inhibition of coronary atherosclerosis bypropranolol in behaviorally predisposed monkeys fedan atherogenic diet. Circulation 1987; 76:1364–1372.

22. Ohlstein EH, Arleth AJ, Storer B, Romanic AM.Carvedilol inhibits endothelin-1 biosynthesis in cul-tured human coronary artery endothelial cells. J MolCell Cardiol 1998; 30: 167–173.

23. Hebdlad B, Wikstrand J, Janzon L, Wedel H,Berglund G. Low dose metoprolol CR/XL and fluvas-tatin slow progression of carotid intima-media thic-ness: main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plague Study (BCAPS).Circulation 2001; 103: 1721–1726.

24. Wiklund O, Hulthe J, Wikstrand J, Schmidt C,Olofsson SO, Bondjers G. Effect of controlledrelease/extended release metoprolol on carotid intima-media thickness in patients with hypercholestero-laemia: a 3-year randomized study. Stroke 2002; 33:572–577.

25. Pettersson K, Hansson G, Björkman JA, Ablad B.Prostacyclin synthesis in relation to sympathoadrenalactivation: effect of β-blockade. Circulation 1991; 84;VI38–VI43.

26. Pettersson K, Björk H. Inhibition of platelet accumu-lation by β1-adrenoreceptor blockade in the thoracicaorta of rabbits subjected to experimental sympatheticactivation. Cardiovasc Drug Ther 1992; 6: 505–511.

27. Linden T, Camejo G, Wiklund O, Warnold I, OlofssonSO, Bondjers G. Effect of short term β-blockade onserum lipid levels and on the interaction of LDL withhuman arterial proteoglycans. J Clin Pharmacol 1990;30: S124–131.

28. Schiffrin LE, Deng LY. Structure and function ofresistance arteries of hypertensive patients treatedwith a β-blocker or a calcium channel antagonist. JHypertens 1996; 14: 1247–1255.

29. Taddei S, Virdis A, Buralli S et al. Effect of calciumantagonist or beta blockade treatment on nitric oxide-dependent vasodilatation and oxidative stress in essen-tial hypertensive patients. J Hypertens 2001; 19: 1–8.

30. Van De Water A, Xhonneux R, Reneman RS, JanssenPA. Cardiovascular effects of dl-nebivolol and itsenantiomers – a comparsion with those of atenolol.Eur J Pharmacol 1988; 156: 95–103.

31. Gao Y, Nagao T, Bond RA, Janssens WJ, VanhouttePM. Nebivolol induces endothelium-dependent relac-tions of canine coronary arteries. J CardiovascPharmacol 1991; 17: 964–969.

32. Cockroft JR, Binns LA, Howes AJ, Ritter JM. Effect ofracemic nebivolol on forearm blood flow in healthyvolunteers. British Journal of Clinical Parmacology1993, 35: 542–543.

33. Bowman AJ, Chen CP, Ford GA. Nitric oxide mediat-ed venodilator effects of nebivolol. Br J ClinPharmacol. 1994; 38(3): 199–204.

34. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE et al.Nebivolol vasodilatates human forearm vasculature:evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism.J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: 1067–1071.

35. Daves M, Brett SE, Chowienczyk PJ, Mant TG,Ritter MJ. The vasodilatator action of nebivolol inforearm vasculature of subject with essential hyperten-sion. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 460–463.

36. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivololreverses endothelial dysfunction in essential hyperten-sion. Circulation 2001; 104: 511–514.

37. Brett SE, Forte P, Chowienczyk PJ, Benjamin N,Ritter JM. Comparison of the effects of nebivolol andbisoprolol on systemic vascular resistance in patientswith essential hypertension. Clin Drug Invest 2002;22: 355–359.

38. Troost R, Schwedhelm E, Rojczyk S, Tsikas D,Frolich JC. Nebivolol decreased systemic oxidativestress in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol2000; 50: 377–379.

39. Mehta JL, Lopez LM, Chen L, Cox OE. Alterations innitric oxide synthase activity, superoxide anion genera-tion, and platelet aggregation in systemic hyperten-sion, and effects of celiprolol. Am J Cardiol. 1994;74: 901–905.

40. Noda K, Oka M, Ma FH, Kitazawa S, Ukai Y, TodaN. Release of endothelial nitric oxide in coronaryarteries by celiprolol, a beta(1)-adrenoceptor antago-nist: possible clinical relevance. Eur J Pharmacol.2001; 415: 209–216.

41. Noguchi N, Nishino K, Niki E. Antioxidant action ofthe antihypertensive drug, carvedilol, against lipid per-oxidation. Bioc Pharmac 2000; 59: 1069–1076.

42. Watanabe H, Nakagawa K. Carvedilol improvesendothelial dysfunction in patients with essentialhypertension (abstract). Circulation 1999; 100:I–104.

43. de Groot AA, Mathy MJ, van Zwieten PA, Peters SL.Involoment of the β3-adrenoreceptor in nebivolol-induced vasorelaxation in the rat aorta. J CardiovascPharmacol. 2003; 42(2): 232–236.

44. Kalinovski L, Dobrucki LW, Szczepanska-Konkel M,Jankowski M, Martyniec L, Angielski S, Malinski T.Third-generation β-blockers stimulate nitric oxiderelease from endothelial cells through ATP efflux.Circulation 2003; 107: 2747–2752.

12

13Vererõhk

Beeta-adrenoblokaatorid (BB),mille põhitoime seisneb kateh-hoolamiinide efekti blokeerimi-ses beeta-retseptorite tasemel,on kõige universaalsemad kar-diovaskulaarsüsteemi mõju-tavad ravimid ning kasutusel

rohkem kui 40 aasta jooksul. BB-le oniseloomulik isheemiavastane, hüpotensiivne,antiaadrenergiline, antiarütmiline ja antifibrilla-toorne toime. BB efektiivsus südamehaigusteesmases ja sekundaarses preventsioonis onüldtuntud. Viimaste aastate suurimas meta-analüüsis näitasid Gottlieb ja kaasautorid, etmüokardi infarkti põdenud haigetest oli 69153 BB-ravil oleval patsiendi 2-aasta suremus40% väiksem kui 132 599 patsiendil, kelleleBB ravi oli jäänud ordineerimata (1). Tänasepäeva seisuga ootab veel lõplikku lahendustküsimus BB-ravi efektiivsuse kohta vanemaeal-istel patsientidel, sest seni avaldatud andmedon mõneti vasturääkivad (2, 3). Käesolevalaastal on lõppemas kaks väga huvitavatuuringut kolmanda põlvkonna BB nebivolooli-ga – ENECA ja SENIORS –, millesse onkaasatud vanemaealised südamepuudulikkuse-ga patsiendid ning mis peaksid andmaammendava vastuse ka sellele küsimusele. BBon arteriaalse hüpertensiooni esmase valikupreparaatideks kõikide praegu kehtivate ravi-juhistes põhjal – The US Joint NationalCommittee VI Guidelines (1997) ja VIIGuidelines (2003), Canadian Guidelines(1999), World Health Organization – Inter-national Society of Hypertension guidelines(1999), nende efek-tiivsus on palju kordileidnud tõestamist mitmetes mahukates ravim-uuringutes.

Väga oluline probleem on BB rakendaminepotentsiaalselt eluohtlike rütmihäirete ravimiselja kardiaalse äkksurma vältimisel arteriaalsehüpertensiooniga haigetel, sest ravimuuringu-test on teada, et ligikaudu pooled selle kontin-gendi haigetetel registreeritud surmajuhtumidon osutunud äkksurmadeks (4). Beta-BlockerHear Attack Trial (BHAT) andmetel tõi propa-

nolooli rakendamine doosis 180–240 mg/päevasendaga kaasa äkksurmade praktiliselt täielikukadumise ajavahemikus kella 5–8 hommikulning vähendas oluliselt nende sagedust kella 8ja 14 vahel.

Beta-bblokaatoriteantiar¸tmiline toime

BB on kolm põhilist antiarütmilist toimet:1) adrenergilise stimulatsiooni (katehhoolamii-nide toime) konkureeriv blokeerimine südamesja veresoontes beeta-adrenoretseptoritetasemel; 2) membraanistabiliseeriv (Na-blo-keeriv toime), mis avaldub küll üksnes kliinilistkontsentratsiooni ületavaate dooside rakenda-misel ja 3) repolarisatsioonifaasi pikendav (K-blokeeriv toime), mis on iseloomulik ainultantiarütmiliste ravimite III klassi arvatudsotaloolile. Seega on BB põhiline antiarütmi-line efekt seotud ülemäärase adrenergilisestimulatsiooni ja kaudselt reniin-angiotensiin-süsteemi (RAAS) üliaktiivsuse – algselt kom-penseerivate tegurite toime nivelleerimisegaenamiku enamlevinud südamepataloogiate(arteriaalne hüpertensioon, koronaarhaigus,krooniline südamepuudulikkus) korral.

Adrenergiline stimulatsioon kutsub südamesesile mitmeid potentsiaalselt arütmogeenseidelektrofüsioloogilisi protsesse: 1) suurendabCa-ioonide liikumist mööda L-kaltsiumkanaleid,põhjustades hiliseid järeldepolarisatisoone;2) intensiivistab ioonvoogu If, kiirendades akt-sioonipotentsiaali 4. faasi ning tõstes sellegarakkude normaalset ja patoloogilist automatis-mi; 3) kiirendades ioonvoogu Iks lühendabaktsioonipotentsiaali 2. ja 3. faasi arvel ja sel-lega vatsakeste refraktaarsust; 4) suurendabNa ioonide voogu ning kiirendab sellega akt-sioonipotentsiaali 0 faasi. Lisaks sellele stimu-leerib katehoolamiinide üleproduktsioonreniin-angiotensiin süsteemi (RAAS), tõstesaldosterooni produktsiooni ning põhjustadessoola ja vedeliku retensiooni ning hüpokalee-

Arteriaalanehüpertensioon,rütmihäired ja beeta-adrenoblokaatorravi

Jüri Kaik, Eesti Kardioloogia Instituut

miat.BB antiarütmiline efektiivsus sõltub ravimi

doosist, ravimi optilisest isomeerist, beeta-1selektiivsusest, lipo- või hüdrofiilsusest ningsisemise sümpaatomimeetilise toime olemas-olust. Kuigi südame-veresoonkonna ravimeidsoovitatakse rakendada ravimuuringutes kasu-tatud maksimaaldoosides, on viimaste aastateuuringud näidanud, et BB puhul võib prakti-liselt maksimaalne efekt olla saavutatav suhte-liselt väikeste doosidega. Nii näiteks osutusSerlini ja kaasautorite uuringus (5) 40 mgpropranolooli manustatuna 2 korda päevassama efektiivseks kui 80, 160 ja 240 mgmanustamine kaks korda päevas. Enamik BBtoodetakse kahe, D- ja L-isomeeri seguna,kusjuures β-blokereeriv toime iseloomulik ai-nult L-isomeerile. Kui preparaadi antiarütmilinetoime avaldub üksnes D-isomeeri rakendami-sel, on see sõltumatu beeta-adrenoblokaadist,nagu näiteks sotalooli puhul, mis ennekõike onIII klassi antiarütmiline preparaat. Samas onSWORD ravimuuringu tulemused veenvalttõestanud, et beeta-adrenoblokaadiga mitteseotud antiarütmiline efekt ei ole piisav kar-diaalse äkksurma vältimiseks. Kuigi ei oleveenvaid tõendeid beeta-1-selektiivsete BBsuurema antiarütmilise efektiivsuse kohta võr-reldes mitteselektiivsete BB-ga, on teatavadvasodilatatoorsete lisatoimetega III põlvkonnaBB (karvedilool, nebivolool) osutunud efektiiv-semaks äkksurmade sageduse ja üldsuremusevähendamisel I põlvkonna BB võrreldes. Lipo-fiilseid BB (metoprolool) peetakse liopfiilsete-ga võrreldes mõnevõrra efektiivsematekskardiaalsete äkksurmade ärahoidmisel, millepõhjuseks arvatakse olevat nende parem pene-tratsioonivõime kesknärvisüsteemi. Sisemisesümpaatommeetilise toimega (osalised beeta-retseptor-agonistid) preparaatide (pindolool,atsebutolool) rakendamist peetakse eelistatu-maks patsientidel väljendunud ülejuhtehäirete-ga – atrioventrikulaarblokaad, siinussõlmedüsfunktsioon jt, samal ajal kui äkksurma ära-hoidmisel on nende efektiivsus mitmete ravim-uuringute tulemuste põhjal mõnevõrra tagasi-hoidlikum. Kokkuvõtteks võib öelda, et BBefektiivsus on suurim supraventrikulaarsete javentrikulaarsete rütmihäirete korral, mis ontekkinud ennekõike katehoolamiinide ülepro-duktsioonist (koormus, müokardi isheemia jahüpertroofia, digitaalisintoksikatsioon, feokro-motsütoom). Eluohtlike rütmihäirete ravis ningäkksurmade sageduse vähendamisel on kõrgeriskiga haigete kontingendil osutunud vägaefektiivseks BB kombineerimine amiodarooni-ga, mis leidis tõestamist hästituntud ravim-uuringutes EMIAT (1997) ja CAMIAT (1997).

R¸tmih‰ired arteriaalseh¸pertensiooni korral

Hüpertensiooni korral on rütmihäiretesagedus ja gradatsioon määratud vererõhu

väärtuste, vasaku vatsakese hüpertroofia(VVH) olemasolu ja ulatuse, selle geomeetrilisevariandi, südameõõnte mõõtmete, vasaku vat-sakese düsfunktsiooni astme ja paljude teisteparameetritega.

Juba 1981. a tõestasid Messleri ja kaas-autorid (6), et VVH elektrokardiograafilistetunnustega hüpertensiivsetel haigetel on ventri-kulaarsed arütmiad Holteri monitooringulsagedasemad kui saranase vererõhuväärtuste-ga kuid ilma VVH-ta hüpertensiivsete patsien-tidel või normotensiivsetel patsientidel. Needtulemused leidsid hiljem kinnitust Framinghamiuuringu (7) ja teistes suurtes epidemioloogilis-tes uuringutes. Sümpaatilise närvisüsteemi jareniin-aldosteroon-angiotensiinsüsteemi(RAAS) ülemäärane aktiveerumine on kaasa-tud hüpertensiooni patogeneesi ning osalevadVVH väljakujunemisel, kusjuures neist esimeseületalitlus omab otsest, teise ületalitlus kaud-set arütmogeenset toimet.

Oma olemuselt on VVH adaptatsiooniprot-sess vastuseks järelkoormuse suurenemisele,kuid teatava piiri ületamisel käivituvad mitmedarütmogeensed mehhanismid, kusjuures teki-vad rütmihäired võivad olla ebanormaalseautomatismi, hilinenud järeldepolarisatsioonidevõi re-entry mehhanismiga:

1) arteriaalne hüpertensioon (nii VVH-gakui ilma) põhjustab müokardi subendokar-diaalset isheemiat ning nn mikrovaskulaarnestenokardia on levinud sündroom kõrgenenudvererõhuga patsientide hulgas (8);

2) ulatusliku ja kiire müokardi hüpertroofiakorral ei jõua koronaarvereringe areng järgimüokardi massi suurenemisele ning tekibsüdamelihase suhteline alaperfusioon;

3) sõltumata VVH olemasolust ja geomeet-riast on arteriaalne hüpertensioon iseseisevkoronaarhaiguse riskifaktor;

4) kõikide VVH geomeetriliste variantidepuhul ilmneb müokardis elektrilise aktivatsioo-ni mittehomogeensus, mis on eriti tähelepanu-väärne ekstsenrilise hüpertroofia korral, samalajal kui kontsetrilise hüpertroofia korral domi-neerivad koronaarvereringe häired;

5) VVH korral põhjustab muutunud müot-süütide-fibrooskoe suhe aktivatsiooni mitteho-mogeensust ning võib põhjustada re-entrytüüpi rütmihäireid;

6) hüpertrofeerunud müotsüüdi elektrofü-sioloogilised omadused teisenevad ning rakkomandab arütmogeensed iseloomujooned,müokardis kujunevad välja osaliselt depolari-seerunud (rahuolekupotentsiaal 55 mV javähem) müotsüütide tsoonid, mis sümpaatiliseaktivatsiooni tõustes põhjustavad müokardielektrilist ebahomogeensust;

7) arteriaalse vererõhu kõikumine labiilsehüpertensiooni puhul kutsub esile südamerak-kude mehhaanilise ärrituse, mis viib nende fib-rillatsiooniläve alanemiseni (9).

Rütmihäirete ravi ja kardiaalse äkksurmasageduse vähendamisel on esmatähtsusegaarteriaalse vererõhu normaliseerimine, millegakaasneb ka VVH vähenemine. VVH taandare-

14

nemise puhul peetakse olulisemaks vererõhualandamise ulatust kui mingi konkreetseravimitegrupi rakendamist. Sellele vaatamataomavad kõige suuremat toimet VVH-le AKE-inhibiitorid, millele järgnevad mitte-dihüdro-püridiinrea Ca-antagonistid ja beeta-blokaa-torid. Reeglina kaasneb VVH taandarenemise-le ventrikulaarsete rütmihäirete sageduse jagradatsiooni vähenemine, kuid on avaldatuduuringuid, mille andmetel on rütmihäiretesageduse langus seotud peamiselt järelkoor-muse vähe-nemisega vererõhu normaliseeru-misel ning müokardi massi vähenemine võibteatud tingi-mustel kaasa tuua ka arütmiatesagenemise, seda müotsüüdid/kollageen suhtevähenemise tõttu lihaskoe kahjuks (10).

Kokkuvõtteks võib öelda, et sümpaatilisenärvisüsteemi (ja osaliselt ka RAAS) kõrge-nenud aktiivsus paistab olevat siduv lüli arte-riaalse hüpertensiooni, VVH, vasaku vatsakesedüsfunktsiooni ja südame rütmihirete vahel,mistõttu beeta-blokaatorid peaksid kuulumapraktiliselt kõikide arteriaalse hüpertensiooni-ga patsientide raviskeemi.

Kirjandus:1. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta

blocade on mortality among high-risk and low-riskpatients after myocardial infarction. N Engl J Med

1998; 89: 630–638.2. Grossman F, Messerli FH. Why beta-blockers are not

cardioprotective in elderly patients with hypertension.Curr Cardiol Rep 2002; 4: 468–473.

3. Prisant LM. Should beta-blockers be used in treat-ment of hypertension in the elderly. J Clin hypertens2002; 4: 286–294.

4. Landray MJ. Sudden death: ACE inhibitors and beta-blockers. Basic Res Cardiol 2000; 95, Suppl. 1:137–140.

5. Serlin MM, Orme MLE, Baber N et al. Propranololin the control of blood pressure: A dose-responsestudy. Clin Pharmacol. Ther 1980; 27: 586–591.

6. Messleri FH, Glade LB, Elizari DG et al. Cardiacrhythm, arterial pressure, and urinary cathecolaminesin hypertension with and without left ventricularhypertrophy. (Abstr.) Am J Cardiol. 1981; 47: 480.

7. Levy D, Anderson KM, Savage DD et al. Risk of ven-tricular arrhythmias in left ventricular hypertrophy: theFramingham Heart Study. Am J Cardiol 1987; 60:560–565.

8. Burke AP, Farb A, Liang YH et al. Effect of hyperten-sion and cardiac hypertrophy on coronary artery mor-phology in sudden cardiac death. Circulation 1996;94: 3138–3145.

9. James MA, Jones JV. Systolic wall stress and ventricu-lar arrhythmia: the role of acute change in blood pres-sure in the isolated working rat heart. Clin Sci 1990;79: 499–504.

10. Mayet J, Chapman N, Shahi M et al. The effects oncardiac arrhythmias of antihypertensive therapy caus-ing regression of left venricular hypertrophy Am JHypertens 1997; 10: 611–618.

15Vererõhk

BNP on südame vatsakestes sünteesitud neurohormoon, mille lõpptoimeteks on vasodilatat-sioon ning natriureesi ja diureesi suurendamine. Müotsüüdi venitamisprotsessi tagajärjel muude-takse eelhormoon preproBNP ensümaatiliselt N-terminaali-proBNP-ks (NT-proBNP) ja BNP-ks.Neid mõlemaid neurohormoone kasutatakse südamepuudulikkuse (SP) diagnostikas. Tänasekspäevaks on BNP heaks kiidetud ka FDA (Ameerika Ühendriikide Toidu- ja Ravimiameti) pooltkui südamepuudulikkuse diagnostiline “veretest” ning kasutatakse rutiinselt kliinilises praktikas.BNP sisaldus veres on aktsepteeritud ka nii ägeda koronaarsündroomi prognostilise markerinakui südamepuudulikkuse ravi efekti hindajana. BNP on ka usaldusväärne äkksurma prediktor.

Kui BNP sisaldus veres on < 50 pg/ml, ulatub südamepuudulikkuse negatiivne ennustusjõud96%-ni, kusjuures BNP on suremuse hindamiseks täpsem diagnostiline näitaja kui ehhokardio-graafiliselt hinnatud väljutusfraktsioon, maksimaalne hapnikutarbivus koormustestil, varasem hai-guse anamnees või röntgenoloogiline leid. Düspnoega patsientidel on SP esinemine väga vähetõenäoline kui BNP < 100 pg/ml. SP esinemine on võimalik, kui BNP 100–500 pg/ml, kunaselliseid BNP väärtusi võivad anda ka kopsuhaigused, neerupuudulikkus, müokardi infarkt ningkopsuarteri trombemboolia. SP on aga tõenäoline, kui BNP > 500 pg/ml. SP-ga patsientidel,kel hospitaliseerimise jooksul BNP ei lange või püsib väärtuses > 500 pg/ml, on korduv hospi-taliseerimine ja letaalsus väga kõrge. Ägeda koronaarsündroomi puhune BNP tõus > 80 pg/mlon näidanud kõrgemat riski nii korduvate isheemiliste atakkide tekkeks kui hospitaliseerimiseksSP tõttu ning ka äkksurmaks. On uuringuid, mis näitavad, et BNP on diastoolse SP puhul mada-

B-tüüpi natriureetilised peptiidid (BNP) –läbimurre südamepuudulikkusediagnostikasAllikas: McCullough PA, Omland T, Maisel AM. B-type Natriuretic Peptides: ADiagnostic Breakthrough for Clinicians. Reviews in Cardiovascular Medicine2003, 4 (2): 72–80.

(järg lk 25)

S¸damepuudulikkus t‰nap‰eva¸hiskonnas

Südamepuudulikkust ei peeta iseseisvakshaiguseks vaid nende sümptomite kogumiks,mis tulenevad südamelihase puudulikust võimesttäita oma funktsiooni tsirkulatsioonipumbana.Enamasti põhjustab südamepuudulikkust kashaigus südamelihases või veresoonte süstee-mis. Südamepuudulikkuse kõige tavalisemakspõhjuseks on südame isheemiatõbi, millelejärgnevad hüpertensioon, klapirikked, kardio-müopaatiad ja diabeet (Framinghami Südame-uuringu populatsioonis leiti, et 91%-l südame-puudulikkuse haigetest on anamneesis hüper-tensioon). Kuna erinevate kardiovaskulaarsetehaiguste ravi on muutunud järjest efektiivse-maks, on märgatavalt pikenenud südamehai-gete eluiga. Eriti kui põhjuseks on hüperten-sioon või läbipõetud südamelihase infarkt. Kakeskmine eluiga on tõusutendentsiga. Needtegurid on põhjenduseks faktile, et südame-puudulikkuse esinemissagedus viimastel aasta-tel tõuseb pidevalt, ulatudes populatsioonis0,4–2%-le ning kasvab vanuse tõustes. Fra-minghami Südameuuringu kohaselt on temaesinemissagedus üle 60-aastaste inimeste hul-gas üle 6% ja üle 80-aastaste hulgas isegikuni 10%. (On leitud, et Ida-Euroopas onesinemissagedus 1,5–2 korda kõrgem kuiUSA-s). See kõik eeldab tervishoiu valmis-olekut tegeleda südamepuudulikkusega patsien-tide suurenenud arvuga lähimas tulevikus.Südamepuudulikkuse ravi on seotud suurtekulutustega ühiskonnale ning on alusekssagedasele hospitalisatsioonile, halvale elukva-liteedile ja kõrgele suremusriskile. On leitud,

et aastane suremus südamepuudulikkuse raskus-astmete alusel on: NYHA I < 5%, NYHAII–III 10–20%, NYHA IV > 40%. 20–40%(60%) surma põhjuseks on rütmihäirest tingi-tud äkksurm.

S¸mpaatiline n‰rvis¸steem(SNS) ja s¸damepuudulikkus

Viimaste aastakümnete jooksul on veenvalttõestatud, et neurohumoraalsel (e endokriin-sel) süsteemil on südamepuudulikkuse väljaku-junemisel oluline osa. Siinkohal pöörame enamtähelepanu just SNS-i osale (kuigi on kateised patogeneetiliselt olulised süsteemidnagu RAAS, südame kojapeptiid, vasopressiin,prostaglandiinid, endoteliin ja nende omavahe-lised koostoimed).

Autonoomne närvisüsteem kontrollib jareguleerib pidevalt kõikide organite tööd.Füsioloogilisetele muutustele organsüsteemi-des reageerib organism läbi sümpaatilise- japarasümpaatilise regulatsiooni, tagades vere-ringe ja teised autonoomsed funktsioonid.Vereringe kontrollfunktsioonide hulka kuulubka vererõhu regulatsioon, kus eesmärgiks onhoida vererõhu väärtused optimaalsetena, ettagada organite adekvaatne verevarustus.Südamepuudulikkuse puhul organite perfu-sioon langeb. Nendes olevad erinevad retsep-torid reageerivad sellele ja tulemuseks onsümpaatiliste eferentsete signaalide sagenemi-ne, mis omakorda viib südame löögisagedusekiirenemisele, kontraktsioonijõu tugevnemisele,reniini vabastamise stimuleerimisele javasokostriktsioonile. Südamepuudulikkuse

16

Beeta-adrenoblokaator-ravi ja hüpertensioonsüdamepuudulikkusegahaigetel

Merle Kadarik

Südamepuudulikkus – väljapumbatava vere maht eitaga kudede metaboolseid vajadusi või kudedemetaboolsete vajaduste tagamiseks on vaja suure-nenud kardiaalset täitumisrõhku.

17Vererõhk

algstaadiumis annavad kompensatoorsedmehhanismid positiivse efekti – verevarustusparaneb. Kuivõrd probleem on aga krooniline,SNS-i aktiivsuse tõus pidev, siis pikaajalinetoime on südamele pigem negatiivse efektiga:müokardi energiavajaduse tõus; halvenenudmüokardi perfusioon; müokardi remodelleeru-mine ja funktsioonihäired, rakusurm, nekroosja apoptoos; soodumus arütmiateks (ventriku-laarsed tahhükardiad ja vatsakeste fibrillat-sioon), rasvhapete suurenenud oksüdatsioon.Reflektoorselt aktiveerunud SNS-il on nega-tiivne efekt nii südamele kui veresoonkonnalening tulemuseks on circulus vitiosus'e väljaku-junemine (joonis 1).

Tänu autonoomsele närvisüsteemi regulat-sioonile ei ole südame sagedus kunagi kons-tantne vaid erineb ööpäeva lõikes. Südame-puudulikkuse korral on autonoomne tasakaalhäirunud (SNS-i aktiivsuse tõus, parasümpaa-tilise närvisüsteemi aktiivsuse langus), esinebsüdamesageduse normist väiksem muutlikkus,millel omakorda on tõestatud seos äkksurmasuurenenud riskiga.

SNS-iga seotud retseptoreid on mituttüüpi α- ja β-retseptoreid. Olulisimad nendeston α1-, β1- ja β2-retseptorid. Enam südamesasuvate β1-retseptorite stimulatsioonil sagenebsüdametegevus ja suureneb müokardi kontrak-tiilsus. Veresoontes ja bronhides domineerivateβ2-retseptorite stimulatsiooni tulemuseks onvaso- ja bronhodilatatsioon. Veresoontes asu-vate α-retseptorite aktivatsiooni tulemusel kut-sutakse esile vasokonstriktsioon. Signaalsubs-tants on noradrenaliin. Lisaks annab SNSkaudset endokrinoloogilist toimet läbi neeru-pealiste innervatsiooni, mille tulemuseks on ad-renaliini vabanemine. Noradrenaliin ja adrena-liin mõjuvad samadele retseptoritele, kuid veidierinevate mehhanismide kaudu. Veel üheksoluliseks neurohumoraalseks toimemehhanis-miks südamepuudulikkuse korral esineva SNS-iaktivatsiooni puhul on reniin-angiotensiin-aldosteroon süsteemi (RAAS) aktiviseerumine,

mis põhjustab angiotensiin II kõrgenenud pro-duktsiooni organismis, mida teiselt pooltpõhjustab ka otsesest SNS-i stimulatsioonisttulenev vasokonstriktsioon neeru veresoontes.

Ravi β-bblokaatoritegaAjaloostβ-blokaatorid kui ravimgrupp on teada

juba 1960. aastatest. Esimestel aastakümne-tel, kui teada oli vaid nende negatiivne toimesüdamelihase kontraktsioonivõimele, olisüdamepuudulikkus üheks vastunäidustuseksselle ravimgrupi kasutamisele. 1980. aastatelläbiviidud suured kliinilised uuringud südame-infarkti põdenud haigete hulgas tõestasid, etβ-blokaatorite positiivne efekt ei olnud halvemhaigeil, kel esinesid südamepuudulikkuse tun-nused infarkti väljakujunemisel.

Esimesks platseebo-kontrollgrupiga uurin-guks oli MDC-uuring (Metoprolol in DilatedCardiomyopathy), millel oli kombineeritudlõppeesmärgiks suremuse ja südame trans-plantatsioonivajaduse hindamine. Paari aastapärast avaldati positiivseid tulemusi andnudUSA-s läbi viidud uuring α1-, β1-, β2-blokaa-tori karvedilooliga (US Carvedilol HeartFailure Study). Seejärel alustati mitmeid ravim-uuringuid selgitamaks β-blokaatorite elu piken-davat efekti. Esimesena valmis uuring nimegaCIBIS-II (Cardiac Insufficiency BisoprololStady), mis katkestati enneaegselt seosesmärkimisväärselt väiksema suremusega aktiiv-ses ravigrupis. Kasutati β1-selektiivset blokaa-torit bisoprolooli. Kohe peale seda katkestatika MERIT-HF uuring (Metoprolol CR/XLRandomised Intervention Trial in CongestiveHeart Failure) samal põhjusel. Siin kasutatisamuti β1-selektiivset blokaatorit metopro-looli. Järgnenud on elulemusuuring karvediloo-liga COPERNICUS (Carvedilol ProspectiveRandomized Cumulative Survival trial) ja

Joonis 1.Südamepuudu-likkuse circulusvitiosus, kuskirjeldatakse tege-likult kahte sule-tud ringi:üks, mis puudutabhemodünaamilisiefekte ja teine,mis kirjeldabefekte rakutasemel.

Energia tarbimineSubstraatide vähesusRakusurm

SüdamesagedusKontraktiilsusHüpertroofia

VasokonstriktsioonVee ja soola retensioon

Eel- ja järelkoormus ↑

Sümpaatilinenärvisüsteemi toonus ↑

Minutimaht ↓

Müokardi funktsioon ↓

18

käesoleval aastal avaldatud COMET(Carvedilol or Metoprolol European Trial),mis on esimene elulemusuuring võrdlemakskahte β-blokeeriva toimega ravimit omavahel.Kõigi elulemusuuringute analüüsimisel leiti, etsuremusrisk väheneb 34–35%, väheneb riskäkksurmale, südamepuudulikkuse progressee-rumine ja hospitalisatsioon. On tehtud mõnedväiksemad uuringud ka teiste β-blokaatoritega(atenolool, nebivolool, bucindolool) ja leitudsamuti positiivseid tendentse, kuid südame-puudulikkuse näidustust nad ei oma.

Kuidas ja kellele toimib?β-blokaatorite positiivsed toimed südame-

puudulikkuse puhul:• löögisageduse aeglustumine• müokardi perfusiooni paranemine• diastoolse täitumuse paranemine• müokardi hapnikuvajaduse vähenemine• vähenenud oht arütmiate tekkeks• apoptoosi vähenemine• rasvhapete vähenenud oksüdatsioon• vasaku vatsakese remodelleerumise

vähenemine.Kroonilise südamepuudulikkuse puhul saab

vereringe sõltuvaks kõrgest neurohormonaal-sest stimulatsioonist, mis aitab hoida vereõhkustabiilsena. Selle stimulatsiooni järsk pärssimi-ne, näiteks suure doosi β-blokaatori lisamise-ga võib viia südame kontraktsioonijõu järsulanguseni, põhjustades vererõhu languse. See-tõttu saamaks optimaalset positiivset efekti,tuleb ravi alustada väikeste doosidega, milleksloetakse 1/10 planeeritud lõppdoosist. Kahe-nädalaste intervallidega tõstetakse doosi järk-järgult seni, kuni on saavutatud optimaalneravidoos. Mida tugevam müokard, seda suure-maid doose talutakse. Ravi täisefekt saavuta-takse tavaliselt 6–18 kuuga, mille jooksultoimub südame reservide taastumine ja pumba-funktsiooni paranemine.

Esamased kogemused ja kliinilised uurin-gud näitasid positiivset efekti just südameis-heemiatõve haigetel, kuid tänapäeval on veen-valt tõestatud, et raviefekt on sama hea kadilatatiivse kardiomüopaatia- ja vererõhuhaige-tel. Erinevate ravimuuringute alagruppideanalüüsimisel on selgunud, et eriti hea ravi-efekti on saanud diabeetikud. Vähem on uurin-guid muu geneesiga südamepuudulikkuse ravikohta.

Praktilised kogemused ja läbiviidud uurin-gute analüüs näitab, et leidub väike hulksüdamepuudulikkusega haigeid, kellel ravi käi-gus ei toimu haigussümptomite vähenemist jasüdame pumbafunktsiooni paranemist või onraviefekt kaheldav. Põhjused on tavaliselt tead-mata (välistades ravimi mittevõtmise).

Loomulikult peavad olema täidetud näidus-tuste (sümptomaatiline südamepuudulikkusNYHA I–IV; optimaalne baasravi diureetikumi,AKE-inhibiitori ja vajadusel digitaalise prepa-raatidega; stabiilne seisund viimase paarinädala jooksul; väljutusfraktsioon < 40%) javastnäidustuste (dekompenseeritud südame-puudulikkus; II ja III astme AV blokaad; hüpo-

tensioon – süstoolne vererõhk alla 90 mmHg;ravi verapamiili või diltiaseemiga; ravi vajavobstruktiivne kopsuhaigus; eelnev teadaolevtalumatus β-blokaatori suhtes) kriteeriumid.Osa vastunäidustusi on suhtelised ja seetõttupeaks sellistel juhtudel olema eelnev kogemussüdamepuudulikkuse ravis β-blokaatoritega.Problemaatilistel juhtudel tuleks ravi alustadastatsionaaris.

Ravi alustamine. ProbleemidEnne esmase β-blokaatorravi alustamist

peaks olema veendutud, et patsient on kom-penseeritud stabiilses seisundis. Ravitud eelne-valt antud haige jaoks optimaalsete diureetiku-mi, AKE-inhibiitori ja digitaalise doosidega.Üldist seisundit mõjutavad infektsioonid peaksolema kontrolli all.

Alustada võiks NYHA I–II klassi korral25 mg metoprolooli või 12,5 mg karvedilooli-ga kord päevas. NYHA III–IV klass peaksalustama 12,5 mg metoprolooli või 6,25 mg(vajadusel 3,125 mg) karvedilooliga kord päe-vas. Vastunäidustuste puudumisel kahekordis-tatakse ravidoosi igal teisel nädalal seni, kunion saavutatud lõppdoos (200 mg metoproloolsuktsinaati 1x päevas, 100 mg metoprool tar-traati 2x päevas või 25 mg karvedilooli 2xpäevas).

Doosi tiitrimise ajal võib esimeste doosidetõstmise järgselt tekkida hemodünaamilisiprobleeme, mille kõige tavalisemaks põhjusekson liiga suur doos, mis ei vasta patsiendi süda-mefunktsioonile ning tulemuseks on liiga suursüdame minutimahu langus (väsimus, jõuetus,pearinglus, mao-seedetrakti häired).

Kergete nähtude puhul tuleks haiget jälgi-da ning oodata üleminekuga kõrgemale doosilekuni sümptoomide kadumiseni. Kui sümptoo-mid kestavad, on ilmselt tegemist β-blokaatori-te tõelise talumatusega ja ravi tuleb katkestada.Kui jääb kahtlus, et AKE-inhibiitorite raviefektei olnud saavutanud optimaalset taset, võibpaari kuu pärast β-blokaatorit uuesti proovida.Bradükardia on β-blokaadi otsene toime ja eianna tavaliselt sümptoome. Kui patsiendiüldine enesetunne on hea, siis talutaksetavaliselt pulsisagedust 50x minutis hästi.Bradükardiast tingitud sümptoomide tekkelpeaks doosi langetama või kaaluma digitaaliseärajätmist. I astme AV blokaadi ei pea ravima,kuid peab jälgima. II astme AV blokaad agaeeldab doosi langetamist. Perifeerne turse onmüokardi depressiooni tunnuseks ning ondoosi tiitrimise käigus harvaesinev komplikat-sioon, mida saab kupeerida diureetikumi doositõstmisega.

β-blokaatorravi tiitrimine, doosi tõstminepeab käima ambulatoorse kontrolli all, jälgideshaige enesetunnet ja võimalikku südamepuudu-likkuse süvenemise tunnuseid, pulssi, rõhku,tursete esinemist, EKG-d.

Elektrolüütide tasakaalu ja neerufunktsioo-ni ei pea iga kord määrama kuna β-blokatoridneid tavaliselt ei mõjuta. Mõnedel patsientideltekitavad β-blokaatorid meeleolulangust jadepressiooni. Kui see tendents ravi foonil on

selgelt nähtav, siis tuleb kaaluda ravi katkes-tamist. Sagedamini võib ette tulla rohkete jaebameeldivate unenägude esinemist. Selliseljuhul tuleks doosi langetada, kuid ebameeldiva-te unenägude jätkumisel tuleks ravi katkestada.

Positiivseid raviefekte peale pulsisageduselanguse esimeste ravinädalate jooksul eriti eitäheldata (küll aga vähenevad stenokardilisedvaevused koronaarhaigetel). Diastoolse täitu-mise paranemist ja hiljem ka väljutusfraktsioo-ni suurenemist (EhhoKG-l) täheldatakseesimeste kuude jooksul. Sellejärgselt peakspatsient tundma ka sümptomatoloogia vähene-mist füüsilise koormuse taluvuse ja töövõimetõusu. 6–12 kuuga on tavaliselt saavutatudmaksimaalne raviefekt.

Kombineerimine teiste ravimitegaUuemad kliinilised ravimuuringud β-blo-

kaatoritega on teostatud südamepuudulikkusehaigetel, kes baasraviks said AKE-inhibiitoreid,diureetikume digitaalise preparaate. Seninipole ebasoodsaid koostoimeid nende ravim-gruppide vahel täheldatud. Võimalik on hüpo-toonia ravi algul koos AKE-inhibiitoritega.Digitaalise osas peaks jälgima bradükardia võiAV blokaadi teket. Sellisel juhul tuleks digi-taalise doosi vähendada või ravi katkestada(arvestades märgatavalt suuremat positiivseinformatsiooni osa β-blokaatorite kasutamiselsüdamepuudulikkuse ravis). Kaltsiumiantago-nistide osas tuleks olla ettevaatlik esimesepõlvkonna kaltsiumiantagonistide kasutamisel.Suurem osa uuringuid antud ravimitega onnäidanud negatiivset või neutraalset toimetsüdamepuudulikkusega haigeil. Negatiivseinotroopse toimega kaltsiumiantagoniste (vera-pamiil, diltiaseem) ei tohiks koos β-blokaato-ritega kasutada. Uuema põlvkonna kaltsiumi-antagonistidel (amlodipiin, felodipiin, latsidi-piin, nitrendipiin) ei ole negatiivset toimet süü-damepuudulikkusele.

Ravi katkestamineβ-blokaatorravi ei tohi kunagi katkestada

järsku. Kui tekib vajadus ravi katkestamiseks,tuleb seda teha astmeliselt langetades doosipoole võrra igal teisel nädalal. Vastasel juhulon oht südamepumbafunktsiooni järsule hal-venemisele, äkksurmaohu tõusule.

Kokkuvõtteksβ-blokaatorid on tänapäeval AKE-inhibiito-

rite ja diureetikumide järel südamepuudulikku-se raviskeemis olulisel kohal (eriti südameishee-miatõve, hüpertensiooni, diabeedi ja dilatatiiv-se kardiomüopaatiaga patsientidel), paranda-des elulemust, vähendades hospitalisatsiooni jatõstes elukvaliteeti. Arvestades suurte kliinilis-te uuringute analüüse, on nad ohutult kombi-neeritavad teiste siiani südamepuudulikkuseravis kasutatavate preparaatidega.

Kirjandus1. Andersson B, Waagstein F. Spectrum and outcome of

congestive heart failure in a hospitalized population.Am Heart J 1993; 126: (3 Pt 1): 632–640.

2. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The epi-demiology of heart failure: the Framingham Study. JAm Coll Cardiol 1993; 22: (4 Suppl A): 6A–13A.

3. Herlitz J, Waagstein F, Lindqvist J, Swedberg K,Hjalmarson A. Effect of metoprolol on the prognosisfor patients with suspected acute myocardial infarctionand indirect signs of congestive heart failure (a sub-group analysis of the Goteborg Metoprolol Trial). AmJ Cardiol 1997; 80: (9B): 40J–44J.

4. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, Camerini F,Fowler MB, Silver MA et al. Beneficial effects ofmetoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy.Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) TrialStudy Group [see comments]. Lancet 1993; 342:(8885): 1441–1446.

5. 3-year follow-up of patients randomised in the meto-prolol in dilated cardiomyopathy trial. The Metoprololin Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group[letter] [see comments]. Lancet 1998; 351: (9110):1180–1181.

6. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS,Fowler MB, Gilbert EM et al. The effect of carvedilolon morbidity and mortality in patients with chronicheart fai-lure. U.S. Carvedilol Heart Failure StudyGroup [see comments]. N Engl J Med 1996; 334:(21): 1349–1355.

7. A randomized trial of beta-blockade in heart failure.The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS).CIBIS Investigators and Committees [see comments].Circulation 1994; 90: (4): 1765–1773.

8. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure:Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial inCongestive Heart Failure (MERIT-HF) [see com-ments]. Lancet 1999; 353: (9169): 2001–2007.

9. Eichhorn EJ, Bedotto JB, Malloy CR, Hatfield BA,Deitchman D, Brown M et al. Effect of beta-adrener-gic blockade on myocardial function and energetics incongestive heart failure. Improvements in hemodynam-ic, contractile, and diastolic performance with bucin-dolol [see comments]. Circulation 1990; 82: (2):473–483.

10. Andersson B, Hamm C, Persson S, Wikstrom G,Sinagra G, Hjalmarson A et al. Improved exercisehemodynamic status in dilated cardiomyopathy afterbeta-adrenergic blockade treatment. J Am CollCardiol 1994; 23: (6): 1397–1404.

11. Rundquist B, Friberg P, Andersson B, Elam M,Bergmann-Sverrisdottir Y, Eisenhofer G. Metoprololtreatment reduces sympathetic nerve activity inpatients with heart failure. Eur Heart J 1999; 20:(Abst Suppl): 2000.

12. Andersson B, Stromblad SO, Lomsky M, WaagsteinF. Heart rate dependency of cardiac performance inheart failure patients treated with metoprolol [seecomments]. Eur Heart J 1999; 20: (8): 575–583.

13. Borjesson M, Magnusson Y, Hjalmarson A, AnderssonB. A novel polymorphism in the gene coding for thebeta(1)-adrenergic receptor associated with survivalin patients with heart failure [In Process Citation].Eur Heart J 2000; 21: (22): 1853–1858.

14. Hall SA, Cigarroa CG, Marcoux L, Risser RC, Gray-burn PA, Eichhorn EJ. Time course of improvement inleft ventricular function, mass and geometry inpatients with congestive heart failure treated withbeta-adrenergic blockade. J Am Coll Cardiol 1995;25: (5): 1154–1161.

15. Fisher ML, Gottlieb SS, Plotnick GD, Greenberg NL,Patten RD, Bennett SK et al. Beneficial effects ofmetoprolol in heart failure associated with coronaryartery disease: a randomized trial. J Am Coll Cardiol1994; 23: (4): 943–950.

16. Hjalmarson A, Goldstein S, Fagerberg B, Wedel H,Waagstein F, Kjekshus J et al. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalizations,and well-being in patients with heart failure: theMetoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial incongestive heart failure (MERIT-HF). MERIT-HFStudy Group [see comments]. Jama 2000; 283:(10): 1295–1302.

19Vererõhk

20

17. Regitz-Zagrosek V, Leuchs B, Krulls-Munch J, FleckE. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in long-term treatment of dilated cardiomy-opathy. Am Heart J 1995; 129: (4): 754–761.

18. Jansson K, Karlberg KE, Nylander E, Karlsson E,Nyquist O, Dahlstrom U. More favourable haemody-namic effects from metoprolol than from captopril inpatients with dilated cardiomyopathy. Eur Heart J1997; 18: (7): 1115–1121.

19. Effects of metoprolol CR in patients with ischemicand dilated cardiomyopathy: the randomized evalua-tion of strategies for left ventricular dysfunction pilotstudy. Circulation 2000; 101: (4): 378–384.

20. The effect of digoxin on mortality and morbidity inpatients with heart failure. The Digitalis InvestigationGroup [see comments]. N Engl J Med 1997; 336:(8): 525–523.

21. Sanderson JE, Chan SK, Yip G, Yeung LY, Chan KW,Raymond K et al. Beta-blockade in heart failure: acomparison of carvedilol with metoprolol. J Am Coll.Cardiol 1999; 34: (5): 1522–1528.

22. Morimoto S, Shimizu K, Yamada K, Hiramitsu S,Hishida H. Can beta-blocker therapy be withdrawnfrom patients with dilated cardiomyopathy? [see com-ments]. Am Heart J 1999; 138: (3 Pt 1): 456–459.

Berlin Chemie tellimusel analüüsisid Quintiles Eesti ja AS Resta Balti riikide haigekassadepoolt välja antud farmakoökonoomilise juhise [5] järgi, mida tähendaks Eestis kroonilise südame-puudulikkuse ravis furosemiidi asendamine kliiniliste katsete tulemuste põhjal efektiivsema kuidkallima torasemiidiga.

Ekspertidena osalesid projektis Krista Fischer, PhD Tartu Ülikool, Resta; Kersti Meiesaar,PhD Tartu Ülikool; Marko Ölluk, MD Quintiles Eesti ja Baldur Kubo, MBA Resta.

Analüüs toetus torasemiidi ja furosemiidi efektiivsust ja erinevust tervishoiukuludes hindavateuuringute materjalidele [1], [2], [3], [4] ja Eesti Haigekassa 2002. a retseptide, raviandmete jaajutise töövõimetuse hüvitiste (haigushüvitiste) andmebaasi andmetele.

Haiglakulude vähenemise hindamisel eeldati, et haiglaravi kulud sõltuvad nii hospitaliseeritudpatsientide arvust kui ka haiglapäevade arvust patsiendi kohta. Kohandamaks uuringutes leitudhinnanguid Eesti patsientide populatsiooni soolis-vanuselisele struktuurile, kasutati logistilistregressiooni.

Haigekassa andmetel olid furosemiidi ja torasemiidiga ravitud kroonilise südamepuudulikku-sega patsientide ravikulud e riigi tervishoiukulud aastal 2002 kokku 195 114 084 EEK.

Selgus, et aasta jooksul on välja kirjutatud 31 645 furosemiidi või torasemiidi retsepti 17 133kroonilise südamepuudulikkuse diagnoosiga patsiendile. Nendest 28 703 (90,7%) olid furose-miidi ja 2942 (9,3%) torasemiidi retseptid. Raviarvete andmebaasis oli 2002. aasta kohta15 848 haiglaravi arvet 8236 isikule, kellele nimetatud ravimeid oli välja kirjutatud. Patsienti-dest, kellele kirjutati kroonilise südamepuudulikkuse raviks välja furosemiidi või torasemiidi, hos-pitaliseeriti 48,1% aasta jooksul vähemalt üks kord. Nende haiglaravi maksumuseks 2002. a oli141 179 402 EEK. 5236 (63,6%) haiglaravil viibinud patsienti oli hospitaliseeritud kardio-vaskulaarse haiguse diagnoosiga. Ainult furosemiidiga (90,7% retseptidest) ravitud patsientidepuhul läks 2002 a. ravimikuludeks 1,4% kogu ravikuludest e 2 369 101 EEK. Enamuse raviku-ludest (72,7%) moodustasid haiglaravikulud, 21,7% ambulatoorsed kulud ja 4,8% haigushüvi-

Torasemiid kroonilisesüdamepuudulikkuse ravisfarmakoökonoomilisestvaatenurgast

Krista Fischer, PhD1,2; Baldur Kubo MBA2; Inge Ringmets, MSc2;Kersti Meiesaar, PhD1

1Tartu Ülikool, Tervishoiu instituut; 2AS Resta

(järg lk 25)

Hormoonid, mida tuntaksekui katehhoolamiine (nor-adrenaliin, adrenaliin)aktiveerivad spetsiifilisi,adrenergilisi retseptoreidraku pinnal. Retseptorilon spetsiifiline struktuur,

mis lubab medikamendil või hormoonil seon-duda sellega nagu võti sobib lukule. Puhtfar-makoloogiliste kriteeriumide alusel eristatakseα- ja β-adrenoretseptoreid.

Adrenergilise n‰rvis¸steemiinhibiitorid

Adrenergilise närvisüsteemi aktiivsust onvõimalik maha suruda toimides süsteemi erine-vatesse lülidesse. Hüpertensiooni puhul kasu-tatavad ravimid on (2):

• Perifeersed neuronaalsed inhibiitorid(Reserpine, Guanethidine, Guanadrel, Betha-nidine)

• Tsentraalsed adrenergilised inhibiitorid(Methyldopa, Clonidine, Guanabenz, Guanfa-cine)

• α-adrenoretseptor-blokaatorid(Phenoxybenzamine, Phentolamine, Doxazo-sin, Terazosin)

• β-adrenoretseptor-blokaatorid(Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Bisoprolol,Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Nebivolol,Penbutolol, Pindolol, Propranolol, Timolol)

• α- ja β-adrenoretseptor-blokaatorid(Labetolol, Carvedilol)

Beeta-aadrenoretseptor-bblokaa-torid

β-adrenoblokaatorid erinevad üksteisestkardioselektiivsuse, seesmise sümpatomimee-tilise toime, lipiid-lahustuvuse poolest, toimepoolest seerumi lipiidide tasemele.

KardioselektiivsusOrganismis esineb põhiliselt kahte tüüpi β-

21Vererõhk

Beeta-adrenoblokaatoriteerinevused

Kristin Lamp, SA Tartu Ülikooli Kliinikum, kardioloogia kliinik

Tähelepanek, et sümpaatiline närvisüsteem koordi-neerib organismi funktsioone, pärineb tõenäoliseltII sajandi Kreeka arstiteadlaselt Galenoselt, kesõpetas, et närvid on õõnsad torud, mis kannavadkehas laiali looma tundeid, sellega tagades koos-kõlastatud tegevust ehk ”sümpaatiat” erinevateorganitega. 1552. aastal kirjeldas BartolomeoEustachius esmakordselt sümpaatilisi närve ningneerupealist. Nende struktuuride funktsioon oliaga teadmata kuni 19-nda sajandini, mil Bernard jtkirjeldasid sümpaatilise närvisüsteemi stimulasioo-niga seotud efekte. 1895 aastal kirjeldasid Oliverja Schäfer neerupealise ekstrakti stimuleerivattoimet kardiovaskulaarsele süsteemile. Üsna varstipeale seda identifitseerisid Abel ja Takamine adre-naliini kui neerupealisest pärineva aine. 1920-nda-tel aastatel defineeris Walter Cannon sümpaatilisinärve ja neerupealise medullat kui ühtset funktsio-naalset ühikut – sümpatiko-adrenaalset süstemi (1).

adrenoretseptoreid: β1- ja β2-adrenoretsepto-rid. Erinevates kudedes on nad esindatud eri-neval määral. β1-retseptorid paiknevad valda-valt südames. Nende stimulatsioon kutsub esi-le südame löögisageduse tõusu, atrioventriku-laarse ülejuhte kiirenemise, kontraktiilsusesuurenemise. β2-adrenoretseptorid paiknevadsuuremal määral arterites, kopsus, emakas.β2-retseptorite stimulatsioon põhjustab bron-hodilatatsiooni, vasodilatatsiooni, emaka sileli-has-relaksatsiooni.

Mitteselektiivsed e I põlvkonna β-adreno-blokaatorid (propranolol, nadolol, penbutolol,pindolol, sotalol, timolol) blokeerivad nii β1-kui β2-adrenoretseptoreid.

Selektiivsed e II põlvkonna β-adrenoblokaa-torid (atsebutolol, atenolol, bisoprolol, esmolol,metoprolol) blokeerivad valdavalt β1-retsepto-reid, mõjutades minimaalselt β2-retseptoreid.Ravimannuste olulisel tõstmisel kardioselektiiv-sus väheneb.

III põlvkonna β-adrenoblokaatorid (Nebivo-lol, Carvedilol), erinevalt klassikalistest beeta-blokaatoritest omavad lisaks beeta-blokeerivaletoimele veel endoteel-sõltuvat vasodilatatoorsettoimet, vähendades süsteemset vaskulaarsetresistentsust tänu NO vabastamisele vaskulaar-setest endoteelirakkudest. Seejuures Nebivololomab kõrgeimat kardioselektiivsust (β1/β2-blokeering = 290) (3, 4). Kuni hilise ajani oliNO vabastamise mehhanism, eriti mis puudu-tas just mikrotsirkulatsiooni parandamisemolekulaarseid mehhanisme, veel täpselt tead-mata (4). 2003. aastal näitasid L. Kalinowskijt (5), et glomerulaarsetes endoteeli rakkudesvabastatakse NO ekstratsellulaarse ATP toimel,mis modulleerib erinevaid rakufunktsiooneaktiveerides P2-puriinoretseptoreid.

Seesmine sümpatomimeetiline aktiiv-sus (SSA)

β-blokaatorid, mis omavad seesmist süm-patomimeetilist aktiivsust (Acebutolol, Carteo-lol, Celiprolol, Penbutolol, Pindolol) on osalisedbeeta-agonistid samal ajal blokeerides ülemää-rast endogeensete katehhoolamiinide toimet.Pindolol ja Acebutolol põhjustavad nõrkabeeta-stimulatsiooni kui sümpaatiline aktiivsuson madal (rahuolekus). Ravidoosis langetavadnad vererõhku praktiliselt samal määral kuiteised β-adrenoblokaatorid, kuid põhjustavadväiksemat südame löögisageduse, vasema vat-sakese väljutusfraktsiooni langust. Kõrvaltoi-mena võivad nad negatiivselt mõjutada lipiididemetabolismi. Ilma SSA-ta ravimid langetavadvasema vatsakese väljutusfraktsiooni 15–20%(2).

LipiidlahustuvusHüdrofiilsusest jalipofiilsusest sõltub β-ad-

renoblokaatorite adsorbtsioon ja metabolism.Lipofiilsed β-adrenoblokaatorid (Propranolol,Metoprolol, Labetalol, Pindolol) absorbeeru-vad gastrointestinaaltraktist kiiresti, metaboli-seeruvad põhiliselt maksas, omavad suhteliseltlühikest pool-elu-aega ning tavaliselt nõuavadpideva farmakoloogilise efekti saamiseks kor-duvat manustamist päeva jooksul. Hüdrofiilsed

β-adrenoblokaatorid (Atenolol, Sotalol, Nado-lol) ei absorbeeru täielikult gastrointestinaal-traktis, ei inaktiveeru maksas, eritatakse muu-tumatul aktiivsel kujul neerude kaudu. Nendepool-elu-aeg on pikk, võimaldades manustadaneid ka ühekordselt päeva jooksul (2). Kunanende tungimine ajusse on raskendatud, siiskutsuvad nad esile vähem kesknärvisüsteemipoolseid kõrvalnähte (6).

Toime lipiidide tasemele veresMitte SSA-toimet omavad beeta-adreno-

blokaatorid ei muuda oluliselt üldkolesteroolining LDL-kolesterooli taset, kuid nad tõstavadtriglütseriidide sisaldust (kuni 50%) ja vähen-davad HDL-kolesterooli hulka (kuni 15%)veres (7). Negatiivne toime lipiidide tasemeleon enam väljendunud mitteselektiivsetel β-ad-renoblokaatoritel. Ravimid, mis omavad SSA-aktiivsust, olulist mõju lipiidide spektrile eioma.

β-adrenoblokaatorid ja proinflamma-toorsed tsütokiinid

On näidatud, et proinflammatoorsed tsüto-kiinid interleukiin 1 (IL1), tuumor-nekrotisee-riv faktor α (TNFα), vähendavad kontraktiil-sust nii müokardis kui veresoonte seintes (8).Südamepuudulikkusega haigetel leitakse veresoluliselt kõrgenenud proinflammatoorsete tsü-tokiinide tase (IL6, IL8, TNF-R1, TNF-R2).Kui tavapärasele südamepuudulikkuse ravilelisatakse beetaadrenoblokaator metoprolol,saavutatakse põletikuliste tsütokiinide tasemelangus veres (9). Kliiniliselt väljendub seesüdamepuudulikkuse dekompensatsiooninäh-tude vähenemises.

On näidatud, et katehhoolamiinid indutsee-rivad kopsuödeemi hemodünaamiliste ja põleti-kuliste mehhanismide kaasamise teel, midavahendatakse nii α- kui β-adrenergilise stimu-latsiooni abil (10). Tõenäoliselt on ka nendepatofüsioloogiliste mehhanismide arvestaminening vajadusel adrenoblokaatorite rakendaminekardiaalsete haigete ravis oluline.

Kokkuvıteβ-adrenoblokaatorid on üheks kardioloogi-

lises praktikas enim kasutatavaks ravimgrupiks,millega ravimise näidustuste hulk on pidevaltsuurenenud. Neil on mitmeid grupisiseseid eri-nevusi, mida tuleks arvestada ravi määramisel.

Kirjandus1. Goldstein DS, Robertson D, Esler M et al.

Dysautonomias: Clinical Disorders ofthe AutonomicNervous System. Ann Intern Med, 2002; 137(9):753–763.

2. Braunwald E. Heart Disease. A textbook ofCardiovascular Medicine, 2001.

3. McNeely W, Goa KL. Nebivolol in the Management ofEssential Hypertension. Drugs 1999, Apr, 57(4):633–651.

4. Brett SE, Forte P, Chowienczuk PJ. Comparison ofthe effects of Nebivolol and Bisoprolol on systemic

22

vascular resistance in patients with essential hyperten-sion. Clin. Drug Invest 2002; 22(6): 355–359.

5. Kalinowski L, Dorucki LW, Szczepanska-Konkel M.Third generation beta-blockers stimulate nitric oxiderelease from endothelial cells through ATP efflux: anovel mechanism for antihypertensive action.Circulation 2003; 107(21): 2747–2752.

6. Yudofsky SC. β-blockers and depression. The clini-cian’s dilemma. JAMA 1991; 267: 1295–1299.

7. Lehtonen A. Effect of beta-blockers on blood lipidprofile. Am Heart J. 1985; 109: 1192–1199.

8. Sasayama S, Matsumori A, Kihara Y. New insightsinto the pathophysiological role of cytokines in heartfailure. Cardiovasc. Res. 1999; 42: 557–564.

9. Loppnow H, Werden K, Wermer C. The enhancedplasma levels of soluble tumor necrosis factor recep-tors (sTNF-R1; sTNF-R2) and interleukin-10 (IL10)

in patients suffering from chronic heart failure arereversed in patients treated with β-adrenoreceptorantagonist. Autonom & Auta Pharm 2002; 22 (2):83–92.

10. Rassler B, Reissig C, Briest W et al. Catecholamine-induced pulmonary edema and pleural effusion in rats– α- and β-adrenergic effects. Resp Physiol &Neurobiol 2003; 135 (1): 25–37.

25Vererõhk

lam kui süstoolse SP korral. BNP võib olla naistel kõrgem kui meestel. Seega on natriureetilisedpeptiidid üheks diagnostiliseks läbimurdeks kardioloogilises praktikas.

Järgnevas tabelis on ära toodud antud hormoonide omadused ja erinevused.

BNP NT-proBNP

Hormonaalne aktiivsus Jah Ei, inaktiivne peptiidAllikas NT-proBNP Südamevatsakeste

müotsüüdidPoolväärtusaeg 20 min 120 minEritumine Endopeptidaasi Neerude kaudu

retseptori kauduSisalduse suurenemise sõltuvus elueast + ++++Korrelatsioon glomerulaarfiltratsiooniga –0.20 –0.60Diagnostiline väärtus SP puhul 100 pg/ml <75 a: 125 pg/ml

>75 a: 450 pg/mlSaanud FDA heakskiidu SP raskuse hindamiseks Jah EiSaanud FDA heakskiidu ägeda koronaarsündroomi prognoosi hindamiseks Jah EiProspektiivsed uuringud erakorralises meditsiinis Jah EiRahvastikupõhised skriininguuringud Jah JahLõpetatud uuringud 1370 39Kasutamine kliinilises praktikas 2000. a 2002. a dets

tised.Murray, Deer jt uuringu [3] põhjal prognoositi muutuseid haiglapäevade arvus ja haiglaravi

kuludes Eestis (kardiovaskulaarsetel põhjustel hospitaliseerimiste osas), kui praegu furosemiidigaravitavate patsientide puhul kasutada torasemiidi.

Selgus, et ravides torasemiidiga kroonilise südamepuudulikkuse diagnoosiga patsientide rühma,kelle puhul praegu on kasutusel furosemiid ja arvestades ravimikulude suurenemist, väheneksidkõigi kardiovaskulaarsete haiguste raviga seotud kogukulud aastas 22,7 miljoni krooni ehk 14%võrra.

Arvestades torasemiidi kliinilist efektiivsust väiksema suremuse ja paremate elukvaliteedi näi-tajate osas, võib Eestis kroonilise südamepuudulikkusega patsientide ravimisel ka majanduslikelkaalutlustel soovitada torasemiidi eelistamist furosemiidile.

Kirjandus1. Cosin J, Diez J. Torasemide in chronic heart failure: results of the TORIC study. The European Journal of Heart

Failure, 4 (2002): 507–513.2. Cosin J, Diez J. Effects of type of diuretic on mortality in patients with chronic congestive heart failure (CHF). Eur J

Heart Fail, 2000 Jun; 2 Suppl, 2: 20, Abstract.3. Murray MD, Deer MM, Ferguson JA et al. Open-label randomized trial of torasemide compared with furosemide the-

rapy for patients with heart failure. Am J Med 2001; 111: 513–520.4. Stroupe K, Forthofer M, Brater D, Murray M. Healthcare Costs of Patients with heart Failure Treated with

Torasemide or Furosemide. Pharmacoeconomics, 2000 May; 17(5): 429–440.5. Balti riikide juhis ravimite farmakoökonoomiliseks hindamiseks http://www.haigekassa.ee/HK/Ravikindlustus/soodus-

ravimid/Balti_juhend.htm

(algus lk 15)

(algus lk 20)

MetoodikaTavaline ravimistatistika, mis põhineb ravi-

mitele kulutatud rahal või originaalpakenditearvul, ei näita seost ravimite hulga ja inimesetervise vahel. Selliste andmete põhjal pole või-malik võrrelda ravimite kasutamist erinevatesmaades ega erinevusi ajas, samuti ei saa sum-meerida erinevaid ravimeid või ravimvorme.Seetõttu on ravimistatistikas võetud kasutuselemõiste “defineeritud päevadoos” – DPD,inglise keeles Defined Daily Dose (DDD).DPD on ravimi tavaline ööpäevane annus täis-kasvanul vastavalt peamisele kasutamisnäidus-tusele. DPD-d on välja töötatud MaailmaTervishoiuorganisatsiooni (MTO) vastavatöörühma poolt Põhjamaades enamiku sealkasutusel olevate ravimite kohta. DPD onkokkuleppeline suurus, mis ei tähista ravimitegelikku või soovitavat doosi, sest ravimil võibolla mitu näidustust ning manustatud annusedsellele vastavalt ka erineda.

Ravimite kasutamise andmeid esitatakseDPD arvuna tuhande inimese kohta ööpäevas(DPD/1000/ööpäevas), mis näitab ravimikasutamise intensiivsust populatsioonis – mituinimest tuhandest võis iga päev kasutada sedaravimit.

Ravimiameti ravimite kasutamise andmedpõhinevad ravimite hulgimüüjate aruannetel jakajastavad ravimite müüki kogu Eestis, kuid eisisalda informatsiooni diagnoosi ja patsiendikohta. Diagnoosi põhiselt saab andmeid ana-lüüsida lähtudes Haigekassa retseptiravimitekompenseerimise andmebaasi andmetest.

Tulemused1. Ravimikasutus EestisAjavahemikul 1994–2002. a suurenes

hüpertensiooni ravimite kasutamine Eestisenam kui 3 korda, kõige enam on peaaegu 70korda suurenenud AKE inhibiitorite kasuta-mine, mis tähendab, et 1994. a neid ravimeidEestis praktiliselt ei kasutatud. Beeta-blokaa-torite kasutamine on küll suurenenud, kuidneed ravimid moodustavad endiselt vaid 10%kõikidest kasutatud hüpertensiooniravimitest.Selles suhtes erineb Eesti Põhjamaadest, kusbeeta-blokaatorid moodustavad kõikidestkasutatud hüpertensiooniravimitest 20–25%.

1994. a kasutati Eestis beeta-blokaatori-test kõige sagedamini propranolooli. Alates1997. a hakkas propranolooli kasutamine vä-henema ning eelistatud ravimiks sai atenolool.

26

Beeta-blokaatorite kasu-tamine Eestis

Ly Rootslane, Ravimiamet, ravimistatistika büroo juhataja

Ajavahemikul 1994–2002 on muutunud paljuderavimite kasutamise traditsioonid Eestis, suuredmuutused on toimunud ka südameravimite, shbeeta-adrenoblokaatorite kasutamises, muutunudon nii ravimite valik kui ka kasutamise sagedus.

Beeta blokaatorite kasutamine Eestis 1994 2002

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

DPD

/100

0/öö

päev

as

teised beetablokaatoridnebivolool atenoloolmetoprolool

sotaloolpropranolool

Diagramm.Beeta-blokaatorite

kasutamisestEestis 1994–2002.

Peale 2000. a muudatusi retseptiravimitekompenseerimise korras on järjest suurenenudmetoprolooli kasutamine ja eelmisel aastalmoodustas metoprolool juba enam kui poolekõikidest kasutatud beeta-blokaatoritest. Roh-kem kui poole (53%) metoprolooli kogusestmoodustab toimeainet prolongeeritult vabastavpreparaat.

2. Rahvusvaheline võrdlusVõrreldes Põhjamaadega kasutatakse

Eestis beeta-blokaatoreid oluliselt harvemini.Näiteks kui 2002. a kasutati Eestis beeta-blokaatoreid 14,8 DPD/1000/ööpäevas, siisSoomes oli vastav number 55 ja Rootsis 42.Eestiga sarnase ajaloolise taustaga Tšehhivabariigis oli beeta-blokaatorite kasutamis-sagedus 2000. a aastal 61 DPD/1000/öö-päevas.

Põhjamaades kasutatakse beeta-blokaatori-test kõige enam metoprolooli, nagu ka Eestisviimastel aastatel. Teiste ravimite osas on kaPõhjamaade vahel on suured erinevused.Näiteks moodustab Soomes ¼ beeta-blokaa-torite koguhulgast bisoprolool, mis Rootsiskasutamist ei leia. Rootsis aga on metoproloolikõrval peaaegu samas mahus kasutusel ateno-lool, mille osakaal Soomes moodustab alla10% kõigist beeta-blokaatoritest.

3. Retseptide andmete uuringAjavahemikus 2001–2002 Haigekassa

andmebaasi andmete põhjal läbi viidud uuringuvalimisse kuulusid rohkem kui 37 tuhat pat-sienti, kellele kirjutati esmakordselt väljahüpertensiooni ravimeid. Tehtud analüüs kajas-tas, et tüsistumata hüpertensiooni diagnoosigapatsientidel kasutati esmase ravimina 35% juh-tudest beeta-blokaatoreid, 33% kaltsiumikana-li antagoniste ja 22% AKE-inhibiitoreid.

Uuringu tulemused näitasid, et ravimite valikei sõltunud patsiendi soost ega ravimit välja-kirjutanud arsti spetsialiseerumisest (perearstvõi spetsialist), küll aga vähenes beeta-blokaa-torite kasutamine patsientide vanuse suurene-des.

4. Kulutused beeta-blokaatoriteleKõikidest ravimite rühmadest enam kuluta-

ti Eestis 2002. a südameravimitele – 349 mil-jonit krooni (hulgimüügi hinnas). Beeta-blo-kaatorid moodustasid südameravimite käibestvaid 10%, millest omakorda 70% kulus meto-proloolile. Võrdluseks, Soomes moodustasid18% kõikidest südameravimitest kulutusedbeeta-blokaatoritele.

2003. a I kvartalis moodustasid kardiovas-kulaarravimitele tehtud kulutused 48% kogukuludest, mis tehti I ja II soodusravimiteloetellu kuuluvatele ravimitele. Hüpertensioonidiagnoosiga välja kirjutatud ravimitele kulus33% kogu kuludest, beeta-blokaatoritele 5%.

KokkuvıteBeeta-blokaatorite kasutamine Eestis on

suurenenud, kuid vähem kui näiteks AKE-inhibiitorite või kaltsiumikanalite blokaatoritekasutamine. Peamiselt on suurenemine toimu-nud metoprolooli, eriti selle toimeainete pro-longeeritult vabastavad preparaadi arvelt.Kulutused beeta-blokaatoritele on suurenenudoluliselt kiiremini kui ravimite kasutaminekoguseliselt.

Võrreldes teiste riikidega on Eestis beeta-blokaatorite osakaal südameravimite osasendiselt suhteliselt väike.

27Vererõhk

0

10

20

30

40

50

60

EST 1994 EST 1998 EST 2002 FIN 1994 FIN 1998 FIN 2002 SWE 1994 SWE 1998 SWE 2000

DPD

/100

0/öö

päev

a

teised beetablokaatoridbisoprolool atenoloolmetoproloolsotaloolpropranoloolpindolool

Diagramm.Beeta-blokaatoritekasutamine Eestisja Põhjamaades1994–2002.