toksyczne uszkodzenia wątroby · • ostre zapalenie wątroby • ostra niewydolność wątroby, z...
TRANSCRIPT
Toksyczne uszkodzenia wątroby
Halina Cichoż-Lach Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową UM w
Lublinie III Rzeszowskie Dni Hepatogastroenterologiczne
Rzeszów 15-16.09.2017.
Toksyczne uszkodzenia wątroby
- substancje chemiczne (kleje, toluen, - leki rozpuszczalniki organiczne, - suplementy diety fluorowęglowodory, chloroform) - parafarmaceutyki - używki (alkohol, ekstazy) - preparaty ziołowe (HILI) - ksenobiotyki pokarmowe (grzyby - amanityna, mykotoksyna orzeszków ziemnych -aflatoksyna) Polekowe uszkodzenia wątroby – DILI
(Drug Induced Liver Injury)
DILI - epidemiologia • 1-20/100 000 mieszkańców (kraje rozwinięte) • 4,1/100 000 (Włochy) • 13,9/100 000 (Francja), 12% wymaga hospitalizacji, śmiertelność-6% • 19,1/100 000 (Islandia) – 2 lata obserwacji -96 przypadków: 75% w następstwie przepisania pojedynczego leku 16% -suplementy diety 26 chorych – żółtaczka 22 przypadki – konieczność hospitalizacji
• 5% przypadków ostrego zapalenia wątroby • 30-70% przypadków ostrej niewydolności wątroby
• 20% chorych z ostrym uszkodzeniem wątroby (Chiny) • 70% chorych (Południowa Korea)
Yu Y et al. Hepatol Int, 2017
DILI - przyczyny
• Antybiotyki - 46% DILI w USA • NSAID • Tuberkulostatyki • Cytostatyki • Leki sercowo-krążeniowe • Leki stosowane w zaburzeniach metabolicznych • Neurologiczne • Hormonalne • Preparaty biologiczne • Preparaty ziołowe (HILI)
• > 1000 leków/parafarmaceutyków o potencjalnym działaniu
hepatotoksycznym
DILI - przyczyny
Licata A et al.Eur Rew Med. Pharmacol Sci, 2017
Lek
Hepatocyt
Metabolizm leków w wątrobie
P450 CYP CYP2D6 - m.in. chinidyna, metoprolol CYP2C19 – IPP CYP2E1- etanol
transferazy
wydalanie
białka transportowe
Mechanizm działania leków hepatotoksycznych
• bezpośredni efekt hepatotoksyczny - zależy od dawki, możliwy do przewidzenia, krótki okres latencji 1-8 tyg., można go zaobserwować u in. osób (paracetamol, kwas walproinowy)
• zjawisko idiosynkrazji – rzadka nadwrażliwość na hepatotoksyczny efekt danego leku (1/1-10 tys. zastosowań) – różnorodny okres latencji 1tydz.-12 mies., różny obraz kliniczny, efekt nie zależy od dawki, trudny do przewidzenia
reakcje immunologiczne reakcje metaboliczne (alergiczne) (niealergiczne) Tesche R et al. Int J Mol Sci 2017.
Hepatotoksyczne mechanizmy działania leków
• Uszkodzenie funkcji organelli komórkowych poprzez ich trwałe połączenie z toksycznymi metabolitami apoptoza, martwica
• Zaburzenie mitochondrialnej β-oksydacji kw. tłuszczowych stęż. ATP, produkcja wolnych rodników tlenowych • Zaburzenie kurczliwości włókien cytoplazmatycznych deformacja
błony komórkowej, liza komórki wątrobowej
• Blokowanie funkcji białek przezbłonowych kanalika żółciowego (BESP, MDR3) - kanalikowa sekrecja kw. żółciowych/fosfolipidów
• Pobudzenie receptora TNF α apoptoza
Interakcje między lekami a antygenami układu HLA- odpowiedź immunologiczna
Gerd A Kullak-Ublick et al. Gut 2017
Czynniki predysponujące do rozwoju DILI • wiek • płeć żeńska • nadużywanie alkoholu, in.używek • dieta • palenie papierosów • stan odżywienia • praca przy narażeniu na toksyny przemysłowe • współistniejące in. choroby wątroby np. WZW B, C • schorzenia ogólnoustrojowe (niewydolność nerek,
cukrzyca, sepsa, nowotwory, AIDS) • predyspozycje genetyczne (np. HLA B*5701,
polimorfizm genów N-acetylotransferazy 2, izoformy CYP)
Yu Y et al. Hepatol Int,2017.
Diagnostyka DILI
• stwierdzenie faktu uszkodzenia wątroby • udowodnienie związku między uszkodzeniem
wątroby a stosowaniem leku - żmudna analiza chronologii zjawisk laboratoryjnych i klinicznych
• ocena reakcji wątroby na odstawienie leku • wykluczenie chorób wątroby o innej etiologii
Trudności diagnostyczne DILI
• często związek między przyjmowaniem leku a wystąpieniem objawów hepatotoksycznych nie jest oczywisty
• jednoczesne stosowanie kilku leków • współistnienie innych chorób wątroby • brak specyficznych zaburzeń laboratoryjnych,
typowych markerów klinicznych i histopatologicznych
Obraz kliniczny DILI • uczucie rozbicia, zmęczenia • ból w nadbrzuszu • objawy nadwrażliwości: gorączka, wysypka, zapalenie
śluzówek, eozynofilia, objawy zapalenia naczyń, powiększenie węzłów chłonnych
• żółtaczka • ostre zapalenie wątroby • ostra niewydolność wątroby, z ciężką encefalopatią - 10% • bezobjawowa zwyżka testów wątrobowych • przewlekłe uszkodzenie wątroby
• okres od przyjęcia leku do ujawnienia obj.klinicznych - 2- 8
tygodni, a nawet kilku miesięcy
Spektrum kliniczne DILI
miąższowe cholestatyczne mieszane
R ≥5 R ≤ 2 2<R<5
Diagnostyka DILI
• Test odstawienia leku (dechallenge test ) - obserwacja wyników bad. laboratoryjnych
przed i po odstawieniu leku - wskaźniki uszkodzenia miąższowego wykazują
szybszy spadek niż wskaźniki cholestazy
• Test powtórnej ekspozycji (rechallenge test) – należy unikać zwłaszcza w uszkodzeniu wątroby z martwicą
RUCAM score (Roussel Uclaf Assessment Method)
Kullak-Ublick GA et al. Gut, 2017.
RUCAM score
Biomarkery DILI • MicroRNA-122 (miR-122) • Białko HMGB1 (amfoteryna) • Cytokeratyna-18 • Kadheryna 5 • Białko L-FABP (liver fatty acid-binding protein) – białko
wiążące kwasy tłuszczowe • Dehydrogenaza glutaminowa (GLDH) • 5-transferaza glutationu (GSTα) • Osteopontina (OPN) • Receptor stymulujący makrofagi okrężnicy - (MCSFR)
macrophage colony-stimulating factor receptor • Dehydrogenaza sorbitolu (SDH) • Kwasy żółciowe- glycodeoxycholowy (GDCA) Kullak-Ublick GA et al. Gut, 2017.
Biopsja wątroby w DILI • Wzrost testów wątrobowych/postępujące
upośledzenie wydolności wątroby mimo wycofania leku –wykluczenie in.przyczyn
• Brak obniżki ALT o > 50% w ciągu 30-60 dni po odstawieniu leku, lub brak obniżki ALP o > 50% w ciągu 180 dni
• Nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych > 180 dni • Konieczność dalszego stosowania leku lub ponownego
narażenia na prawdopodobny czynnik sprawczy • Podejrzenie AIH i rozważa się leczenie
immunosupresyjne
Nieprawidłowe testy wątrobowe/ostre uszkodzenie wątroby
Dokładny wywiad / stosowane leki/zioła, suplementy diety
Podejrzenie DILI/ Oszacować R score Wykluczyć in.choroby wątroby
miąższowe mieszane cholestatyczne
HAV, HBV, HCV, CMV, EBV , auto p/ciała, IgG badania obrazowe wątroby
TAK
Diagnostyka patologii wątroby NIE
Negatywny „dechallenge”
Sprawdzić bazę LivTox, Micromedex
Biopsja wątroby
Łagodne/złośliwa obstrukcja dróg żółc.
Algorytm postępowania w DILI
ŻÓŁTACZKA
PSC, PBC
BEZ ŻÓŁTACZKI
Leczenie • Brak leczenia przyczynowego N-acetylocysteina - zatrucie paracetamolem- 140mg/kg c.c. lewokarnityna- zatrucie kwasem walproinowym
• Natychmiastowe odstawienie leku podejrzanego o
działanie hepatotoksyczne
• Stosowanie kwasu tiazolidynokarboksylowego • UDCA w cholestazie • Ostra niewydolność wątroby przeszczep
Profilaktyka DILI • Rozważyć wskazania i p/wskazania do
zastosowania leku zwłaszcza przy współistnieniu in. patologii wątroby
• U każdego pacjenta leczonego preparatem o znanym potencjalnie działaniu hepatotoksycznym (Micromedex, LivTox) należy okresowo wykonywać badania parametrów wątrobowych
Alempijevic T et al. WJH,2017.
Podsumowanie
• Polekowe uszkodzenia wątroby stanowią gł.przyczynę ostrej niewydolności wątroby
• Polekowe uszkodzenie wątroby należy brać pod uwagę w diagnostyce różnicowej nieprawidłowych parametrów wątrobowych zwłaszcza u osób starszych
Podsumowanie
• Przedział czasowy między ekspozycją na lek a wystąpieniem objawów cechuje duża różnorodność: 1 tydzień- 12 miesięcy
• Zapobieganie polekowym uszkodzeniem wątroby opiera się na indywidualnej analizie wskazań i p/wskazań do stosowania leku, identyfikacji czynników ryzyka, okresowej kontroli surowiczych parametrów wątrobowych
Dziękuję za uwagę