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Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 755–762

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

rticle original

omothérapie hélicoïdale dans le traitement du mésothéliome pleuralalin : impact des faibles doses sur la toxicité pulmonaire etsophagienne

elical tomotherapy in the treatment of malignant pleural mesothelioma:he impact of low doses on pulmonary and oesophageal toxicity

. Heloua,∗, K. Clément-Colmoub, A. Sylvestrea, L. Campionb, M. Amessisc, S. Zefkili c,

. Raphaeld, P. Bonnettee, F. Le Pimpec Barthes f, C. Périgaudg, M.A. Mahéb, P. Girauda,h

Service d’oncologie radiothérapie, hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, FranceService d’oncologie radiothérapie, institut de cancérologie de l’Ouest René-Gauducheau, boulevard Jacques-Monod, 44805 Saint-Herblain, FranceService d’oncologie radiothérapie, institut Curie, 26, rue d’Ulm, 75005 Paris, FranceInserm U981, unité thoracique, institut Gustave-Roussy, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif, FranceService de chirurgie thoracique, hôpital Foch, 40, rue Worth, 92150 Suresnes, FranceService de chirurgie thoracique, hôpital européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, FranceService de chirurgie thoracique, CHU, boulevard Jacques-Monod, 44093 Saint-Herblain, FranceUniversité Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 75015 Paris, France

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :ec u le 8 janvier 2013ec u sous la forme révisée

e 17 mai 2013ccepté le 24 juin 2013

ots clés :ésothéliome pleural malin

omothérapie hélicoïdaleaibles dosesoxicitéssoxicity

r é s u m é

Objectif. – Évaluer la tomothérapie hélicoïdale du mésothéliome pleural malin et l’impact des faiblesdoses sur la toxicité pulmonaire et œsophagienne.Patients et méthodes. – De juin 2007 à mai 2011, 29 patients atteints de mésothéliome pleural malin ontrec u une la tomothérapie hélicoïdale adjuvante. L’âge médian était de 63 ans (34–72). Histologiquement,83 % des patients étaient atteints d’un mésothéliome pleural malin épithélioïde. Cliniquement, 45 % destumeurs étaient classées T3 et 55 % N0. Quatre-vingt-six pour cent des patients ont été opérés par pleuro-pneumonectomie extrapleurale et 35 % ont rec u une chimiothérapie néoadjuvante par sels de platine etpémétrexed. La dose médiane dans la cavité de pneumonectomie était de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy.Résultats. – Le suivi moyen était de 2,3 ans après le diagnostic. Les probabilités de survie globale étaientrespectivement de 65 et 36 % à un et deux ans. La durée médiane de survie à partir du diagnostic étaitde 18 mois. Les volumes pulmonaires médians recevant 2, 5, 10, 13, 15 et 20 Gy (V2, V5, V10, V13, V15 etV20) étaient respectivement de 100, 98, 52, 36, 19 et 5 %. La médiane de la dose moyenne au poumonrestant était de 11 Gy. Deux patients sont décédés de complications pulmonaires, trois ont souffert d’unepneumopathie de grade 3, tandis qu’une toxicité œsophagienne de grade 3–4 a été observée chez trois.Aucun impact significatif des caractéristiques cliniques et des paramètres dosimétriques relevés n’a étéretrouvé sur la toxicité pulmonaire, cependant un V10 de 50 % ou plus, un V15 de15 % et ou plus unedose moyenne au poumon restant de 10 Gy ou plus auraient une tendance à être prédictifs de toxicité

pulmonaire (p < 0,1). La dose moyenne au poumon restant semble de plus avoir un impact significatif surla toxicité œsophagienne (p = 0,03), ainsi que les faibles doses pulmonaires : V5, V10 et V13 (p < 0,05).Conclusion. – La tomothérapie hélicoïdale est une technique prometteuse dans la prise en charge multimo-dale des mésothéliomes pleuraux malins. Les faibles doses rec ues par le poumon controlatéral semblentêtre cependant le facteur limitant. Il serait intéressant de les comparer à celles délivrées par d’autrestechniques comme l’arcthérapie volumétrique modulée.

© 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tousdroits réservés.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : heloujoelle@gmail.com (J. Helou).

278-3218/$ – see front matter © 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.06.045

756 J. Helou et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 755–762

Keywords:Malignant pleural mesotheliomaHelical tomotherapyLow dosesToxicity

a b s t r a c t

Purpose. – To evaluate the adjuvant treatment of malignant pleural mesothelioma by helical tomotherapyand the impact of low doses on esophageal and pulmonary toxicity.Patients and methods. – Between June 2007 and May 2011, 29 patients diagnosed with malignant pleu-ral mesothelioma received adjuvant radiotherapy by helical tomotherapy. The median age was 63 years(34–72). Histologically, 83 % of patients had epithelioid malignant pleural mesothelioma. Clinically, 45 %of patients were T3 and 55 % N0. Eighty six percent of the patients were treated by extrapleural pneu-monectomy and 35 % received neoadjuvant chemotherapy with platinum and pemetrexed. The mediandose in the pneumonectomy cavity was 50 Gy at 2 Gy/fraction.Results. – The mean follow-up was 2.3 years after diagnosis. Overall survival at 1 and 2 years was 65 and36 % respectively. The median survival from diagnosis was 18 months. Median lung volumes receiving2, 5, 10, 13, 15 and 20 Gy (V2, V5, V10, V13, V15 and V20) were 100, 98, 52, 36, 19 and 5 %. The median ofthe mean remaining lung dose was 11 Gy. Two patients died of pulmonary complications, three patientshad grade 3 lung toxicity, while esophageal grade 3–4 toxicity was observed in three other patients.No significant impact of clinical characteristics and dosimetric parameters were found on pulmonarytoxicity, however a V10 ≥ 50 %, a V15 ≥ 15 % and mean lung dose of 10 Gy or more had a tendency to bepredictive of pulmonary toxicity (P < 0.1). Moreover, in our analysis, the mean lung dose seems to havea significant impact on esophageal toxicity (P = 0.03) as well as low doses to the controlateral lung: V5,V10 and V13 (P < 0.05).Conclusion. – Helical tomotherapy is a promising technique in the multimodality treatment of malignantpleural mesothelioma. Low doses received by the contralateral lung appear to be the limiting factor. Adosimetric comparison with volumetric modulated arctherapy techniques would be interesting in thissetting.

© 2013 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. Allrights reserved.

1

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2

2

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Tableau 1Prescription de dose.Prescribed doses.

Volume Dose prescrite Dose par fraction

PTV1 50–54 Gy 2 GyPTV2 4–6 Gy 2,12–2,16 Gy SIB ou 2 Gy séquentiel

organes à risque. Une taille de faisceau de 2,5 ou 5 cm a été utiliséechez tous les patients avec un pitch allant de 0,286 à 0,43. Le facteurde modulation était entre 2 et 3. Un exemple de plan dosimétriqueest donné sur la Fig. 1.

Tableau 2Organes à risque et contraintes de dose.Organs at risk and dose constraints.

Organes à risque Contraintes de dose

Poumon controlatéral (PMN-PTV) V20 < 20 %Cœur V40 < 30 %Œsophage V50 < 35 %Moelle avec une expansion de 0,5 cm

(PRV)/canal médullaireDose maximale < 45 Gy

. Introduction

e mésothéliome pleural malin est une maladie concernant environ00 patients par an en France. Le nombre de nouveaux cas diag-ostiqués chaque année est actuellement en augmentation. Lesétastases sont rares, néanmoins la propension de cette tumeuraligne à envahissement local est telle que malgré les traitements

ngagés, le pronostic est extrêmement sombre et la probabilité deurvie à deux ans est inférieure à 10 % [1]. La prise en charge chi-urgicale consiste dans la majorité des cas en une décorticationleurale et, pour des patients très sélectionnés, en une pleuro-neumonectomie extrapleurale, qui peut être complétée par unehimiothérapie ou et/ou une radiothérapie dans le cadre d’essaisliniques [2,3]. La radiothérapie semble significativement amélio-er l’évolution à des doses supérieures à 45 Gy mais les difficultésechniques pour épargner les tissus sains adjacents, notammente poumon controlatéral et l’œsophage, sont des facteurs limi-ants [4–6]. La radiothérapie conformationnelle avec modulation’intensité (RCMI), et plus particulièrement la tomothérapie héli-oïdale dans ce contexte, peut changer la donne en s’adaptantieux aux contraintes morphologiques et, potentiellement, en

imitant les effets secondaires aux tissus adjacents. Plusieurs étudesontrent la faisabilité d’une telle pratique, mais le peu de recul fait

ue les études relatant des observations cliniques sont rares [7–9].lusieurs cas de pneumopathie radio-induite fatale ont néanmoinsté décrits avec la tomothérapie hélicoïdale, ce qui incite à unerande prudence quant à la généralisation de cette technique [10].es résultats cliniques et dosimétriques concernant les premiers4 patients qui ont rec u une tomothérapie hélicoïdale pour unésothéliome pleural malin dans deux grands centres franc ais ont

éjà été rapportés avec un suivi médian de 7 mois [8,11]. Nous nousroposons de réactualiser ce travail en approfondissant les liensntre les doses rec ues et la toxicité pulmonaire et œsophagienne.

. Patients et méthodes

.1. Patients

e juin 2007 à mai 2011, 29 patients atteints de mésothéliomeleural malin ont rec u une tomothérapie hélicoïdale à l’institut

PTV3 46 Gy 1,7 Gy

PTV : volume cible prévisionnel ; SIB : boost intégré simultané.

Curie (Paris) ou au centre de lutte contre le cancer René-Gauducheau (Nantes). Tous les patients ont eu un bilan d’extensioncomplet avant la chirurgie.

2.2. Planification et prescription de dose

Les différentes étapes de la planification du traitement ont étédécrites dans les travaux précédents [8,11]. L’optimisation inverses’est basée sur les doses et les contraintes définies par le mêmeprotocole mis en place dans le cadre de l’évaluation nationale dela tomothérapie hélicoïdale [12]. Les Tableaux 1 et 2 résument res-pectivement les doses et contraintes de doses aux volumes cibles et

Foie (mésothéliome D) V30 < 40 %Plexus brachial Dose maximale < 50 GyReins (droit et gauche) V15 < 20 %

PTV : volume cible prévisionnel ; PRV : planning organ at risk volume.

J. Helou et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 755–762 757

Fig. 1. A. Plan dosimétrique d’un patient ( : 20 Gy ; : 15 Gy ; : 13 Gy ; : 10 Gy ; : 5 Gy ; le trait plein vert foncé délimite l’œsophage et le blanc délimite le poumonrestant). B. Histogrammes dose-volume ( : PTV54 ; : PTV60 ; : canal médullaire ; : foie ; : œsophage ; : poumon droit ; : rein gauche ; : canal médullairePRV ; : rein droit).A y; theh

2PreDcaTlVv

. Dosimetric plan for one patient ( : 20 Gy; : 15 Gy; : 13 Gy; : 10 Gy; : 5 Gistograms.

.2.1. Volumes cibles et prescription de doseremier volume cible anatomoclinique (CTV1) : la cavité chi-urgicale, la cicatrice et les stations ganglionnaires initialementnvahies.euxième volume cible anatomoclinique (CTV2) : volume duomplément d’irradiation comprenant la tranche de sectiontteinte définie par le pathologiste et le chirurgien.

roisième volume cible anatomoclinique (CTV3) : optionnel, selone centre – médiastin homolatéral non envahi.olume cible prévisionnel : expansion isotrope de 0,5 à 1 cm duolume cible anatomoclinique correspondant.

green line is the esophagus and the white line is the remaining lung). B. Dose-volume

Conformément au protocole [12] :

• 95 % du volume doivent recevoir au moins 95 % de la dose ;• 98 % du volume doivent recevoir au moins 90 % de la dose ;• 3 % du volume ne doivent pas recevoir plus de 107 % de la dose ;• la dose est prescrite à la médiane du volume cible prévisionnel.

2.3. Assurance de qualité

Un contrôle qualité spécifique de la chaîne complète de traite-ment est effectué. Pour tous les patients, le sinogramme du plan de

7 diothé

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2

Lo1rlocCéme

2

LWtàca

3

3

LTcmegm

TCP

58 J. Helou et al. / Cancer/Ra

raitement a été appliqué auparavant à un fantôme cylindrique etomogène et la dose absorbée mesurée à l’aide d’un film chromiqueans le plan central scanné et d’une chambre d’ionisation sur l’axeerpendiculaire [13]. Les profils ont été comparés par cartogra-hie comparative des données mesurées et calculées avec l’indiceamma (3 mm–3 %).ne scanographie de haute énergie (MV) quotidienne a permis deérifier le repositionnement et de prendre en compte les écartsuotidiens aléatoires dus aux mouvements de certains organes

nternes.

.4. Méthodologie

es dossiers médicaux et les dosimétries des 29 patients traitésnt été réévalués. Les volumes pulmonaires recevant 2, 5, 10, 13,5 et 20 Gy ainsi que la dose moyenne au poumon restant ont étéelevés. Au niveau de l’œsophage, la dose rec ue par 2 % et 98 % de’œsophage de même que le volume œsophagien recevant 50 Gynt été relevés. La toxicité pulmonaire et digestive a été appré-iée en utilisant la classification CTCAE V3 (Common Terminologyriteria for Adverse Events, version 3.0). L’objectif de notre étudetait d’analyser l’impact des paramètres dosimétriques, notam-ent pulmonaire et œsophagien, sur la toxicité aiguë pulmonaire

t œsophagienne.

.5. Analyses statistiques

es tests statistiques utilisés étaient le test de Student et le test deilcoxon pour l’analyse de l’impact des différents paramètres sur la

oxicité pulmonaire et digestive. Le seuil de signification a été fixé 0,05. Nous avons construit des courbes ROC (receiver operatingharacteristic) pour identifier les valeurs seuils. L’analyse de survie

été faite selon Kaplan-Meier.

. Résultats

.1. Patients et traitements

es caractéristiques des patients sont représentées dans leableau 3. Au total, 29 patients ont rec u une tomographie héli-oïdale postopératoire pour un mésothéliome pleural malin. L’âge

édian était de 63 ans. Onze patients ont été traités dans un centre

t 18 dans l’autre. Le suivi médian était de 2,3 ans après le dia-nostic. Histologiquement, 83 % des patients étaient atteints d’unésothéliome pleural malin épithélioïde. Tous les patients étaient

ableau 3aractéristiques de la population.atients characteristics.

ÂgeMédiane 63 ansIntervalle 34–72 ans

SexeHomme 20Femme 9Sex-ratio 2,2

StadeII 12III 17

HistologieÉpithélioïde 24Biphasique 5

ChirurgiePleuropneumonectomie extrapleurale 25Chimiothérapie néoadjuvante 13Radiothérapie prophylactique des orifices de ponction 9

rapie 17 (2013) 755–762

classés stade II ou III selon la classification de l’IMIG (Interna-tional Mesothelioma Interest Group). Vingt cinq patients ont étéopérés par pleuropneumonectomie extrapleurale consistant en uncurage ganglionnaire systématique, une résection complète de laplèvre pariétale et viscérale, incluant le poumon, une partie dudiaphragme et le péricarde homolatéral. Chez trois patients, il ya eu soit préservation du diaphragme (n = 1), soit préservation dupéricarde (n = 1), soit des deux (n = 1). Chez un quatrième patient,une fonction pulmonaire limite a justifié une lobectomie inférieuregauche avec résection de l’hémidiaphragme et du péricarde. Letemps médian écoulé entre la chirurgie et le début de la radio-thérapie était de 58 jours (34–155). Treize patients ont rec u unechimiothérapie néoadjuvante par sels de platine et pémétrexed.

3.2. Paramètres dosimétriques et toxicité

Les doses médianes rec ues par 98 et 2 % du premier volume cibleprévisionnel étaient respectivement de 49 et 52 Gy.

3.2.1. Dose et toxicité pulmonaireLes volumes pulmonaires médians recevant 2, 5, 10, 13, 15 et 20 Gy(V2, V5, V10, V13, V15 et V20) étaient respectivement de 100, 98,52, 36, 19 et 5 %, avec un V5 inférieur à 60 % chez quatre patientsseulement et à 80 % chez cinq, mais un V20 de moins de 10 % cheztous les patients à l’exception de deux. La dose médiane rec ue parle poumon restant était de 11 Gy (2–17). La médiane des dosesmoyennes rec ue par 98 % du volume pulmonaire (D98) était de 5 Gy(1–10), et celle de la dose rec ue par 2 % du volume pulmonaire(D2) de 23 Gy (1–44). Deux patients sont décédés 29 et 50 joursaprès la fin de la radiothérapie de complications pulmonaires pou-vant être en rapport avec des effets secondaires de l’irradiation.Tous les deux avaient été opérés par pleuropneumonectomie extra-pleurale avec des suites postopératoires relativement simples. Lepremier a souffert d’un syndrome respiratoire aigu avec des cra-chats hémoptoïques et le second est mort d’une pneumonie avecembolies pulmonaires multiples sans pouvoir éliminer pour autantune pneumopathie radique. Trois patients ont été atteints d’unepneumopathie de grade 3. Les différents paramètres dosimétriquesdes patients ayant souffert d’une toxicité pulmonaire de grade 3 ouplus sont représentés dans les Tableaux 4 et 5. Aucun impact signi-ficatif des paramètres dosimétriques relevés, tout comme du stadeclinique ou de la réalisation préalable de chimiothérapie, n’a été

retrouvé sur la toxicité pulmonaire. Cependant, un V10 de 50 % ouplus, un V15 de 15 % ou plus et une dose moyenne au poumon res-tant de 10 Gy ou plus auraient une tendance à être prédictifs detoxicité pulmonaire (p < 0,1).

Tableau 4Paramètres dosimétriques pulmonaires des trois patients ayant souffert d’une toxi-cité de grade 3.Dosimetric parameters of the three patients who had grade 3 toxicity.

Patient V5 V10 V13 V15 V20 PM

1 82 29 17 12 4 92 82 56 31 19 5 113 99 55 19 8 2 11

Vx : volume recevant x Gy ; PM : dose moyenne au poumon restant.

Tableau 5Paramètres dosimétriques pulmonaires des deux patients ayant souffert d’une toxi-cité de grade 4–5.Dosimetric parameters of two patients who had grade 4–5 toxicity.

Patient V5 V10 V13 V15 V20 PM

1 99 87 70 55 22 172 99 79 65 47 7 14

Vx : volume recevant x Gy ; PM : dose moyenne au poumon restant.

J. Helou et al. / Cancer/Radiothé

Tableau 6Toxicité pulmonaire et digestive haute.Pulmonary and digestive toxicity.

Grade Toxicité pulmonaire Toxicité digestive haute

1–2 21 143 3a 24–5 2b 1

3LaD(csmllmrpp(m

3

Dpldsdé3

4

CtpaœcruepLa(ldpeclvCbpdc

a cf. Tableau 4.b cf. Tableau 5.

.2.2. Dose à l’œsophage et toxicité digestivee volume œsophagien médian recevant 50 Gy était de 12 % (0–68)vec pour deux patients seulement un V50 de plus de 50 %, la98 médiane était de 18 Gy (2–41) et la D2 médiane de 51 Gy

46–58). Une toxicité œsophagienne de grade 3–4 a été observéehez trois patients (Tableau 6). Il est à noter qu’aucun patient n’aouffert d’une toxicité de grade supérieur ou égal à 3 à la fois pul-onaire et œsophagienne. Une D98 de 10 Gy ou plus semblait être

e seul facteur prédictif de la toxicité digestive dans notre ana-yse (p = 0,04) (Fig. 2A). En outre, un impact significatif de la dose

oyenne au poumon restant sur la toxicité œsophagienne a étéetrouvé (p = 0,03), indépendamment du côté atteint, avec un seuilrédictif de 10 Gy (Fig. 2B). Une V5 de plus de 81 % du volume duoumon restant, un V10 de plus d e29 % et un V13 de plus de 17 %Fig. 2C–E) avaient également un impact significatif (respective-

ent p = 0,007, 0,007 et 0,03).

.3. Rechutes et mortalité

ix-neuf tumeurs, soit 66 %, ont récidivé dans les deux ans, et dixatients sont décédés directement d’une récidive de leur mésothé-

iome pleural malin. La récidive a été diagnostiquée en moyenneix mois après la fin de la radiothérapie. Les durées médianes deurvie sans événement et de survie globale étaient respectivemente 12 et 18 mois. Les probabilités de survie globale et de survie sansvénements étaient respectivement de 65 % et 50 % à un an et de6 % et 22 % à deux ans (Fig. 3).

. Discussion

ette étude réactualise l’expérience déjà rapportée dans la littéra-ure de deux centres Franc ais dans le traitement des mésothéliomeleural malin après chirurgie avec un suivi médian de 2,3 ans, enpprofondissant le lien entre la dose et la toxicité pulmonaire etsophagienne [8,11]. Bien que rétrospective et non randomisée,

ette série de 29 patients présente un intérêt particulier puisqu’elleeste l’une des plus importantes séries de patients traités selonn protocole homogène de tomothérapie hélicoïdale, d’une part,t offre d’autre part, une analyse plus approfondie de la toxicitéulmonaire et œsophagienne [12].e traitement du mésothéliome pleural malin constitue un réel défiu jour d’aujourd’hui. Malgré la publication récente de l’essai MARSMesothelioma and Radical Surgery) [14] ; une étude de faisabi-ité évaluant l’intérêt d’une pleuropneumonectomie extrapleuraleans un traitement trimodal du mésothéliome pleural malin, lalace de la pleuropneumonectomie extrapleurale dans la prisen charge des mésothéliomes pleuraux malins reste un sujet deontroverse au jour d’aujourd’hui [15]. Une approche multimodaleorsqu’elle est possible semble être associée à une durée de sur-ie globale de l’ordre de 18 à 20 mois selon les séries [6,16,17].ependant, les récidives locales continuent à constituer un pro-

lème majeur même après une radiothérapie adjuvante [18]. Celaourrait être du aux difficultés liées à la balistique de l’irradiationes mésothéliomes pleuraux malins : forme concave, taille du fais-eau et proximités de structures critiques. L’avènement de la RCMI

rapie 17 (2013) 755–762 759

a permis une irradiation plus conformationnelle du volume cibleaboutissant ainsi à une amélioration du contrôle locorégional et duprofil de toxicité [7,19,20]. L’appareil de tomothérapie hélicoïdaleest dédié à la radiothérapie avec modulation d’intensité et guidéepar l’image, et permet de traiter de grands volumes complexes avecune homogénéité et une protection d’organe supérieures à cellesobtenues avec les techniques conformationnelles et la RCMI clas-sique [21–23]. La comparaison d’une tomothérapie hélicoïdale etd’une irradiation step and shoot dans le traitement adjuvant desmésothéliomes pleuraux malins, montre une meilleure couverturedu volume cible, un meilleur indice d’homogénéité, tout en proté-geant mieux le poumon controlatéral et l’œsophage [23].Malgré le progrès apporté par ces techniques de modulationd’intensité, celles-ci restent limitées par une toxicité pulmonairenon négligeable [5,10,20,24,25]. En effet, les premiers résultatsdécrits par Allen et al. en 2006 sur 13 patients traités par irradia-tion conformationnelle avec modulation d’intensité dynamiquede 54 Gy en 30 fractions de 1,8 Gy après pleuropneumonectomieextrapleurale ont mis en évidence 46 % de décès par toxicité pul-monaire [10]. Un V20 compris entre 15,3 % et 22,3 %, un V5 comprisentre 81 et 100 % et une dose moyenne rec ue par le poumon res-tant entre 13,3 et 17 Gy ont été observés chez les sujets ayant étéatteints d’une pneumonie radique de grade 5. Suite à ces résultats,Allen et al. ont modifié de leur technique afin de mieux épargnerle poumon controlatéral [26]. Dans notre série, deux patientssont décédés de complications pulmonaires. Différents travauxrapportant les paramètres dosimétriques associés à une toxicitépulmonaire sévère après RCMI adjuvante des mésothéliomes pleu-raux malins sont résumés dans le Tableau 7. La plupart des auteursont suggéré un impact des V5, V10, V20 et de la dose moyennedélivrée au poumon restant [5,10,20,25,27]. À l’inverse, dans notresérie, aucun impact significatif des V5, V20 ou dose moyenne déli-vrée au poumon restant n’a été retrouvé sur la toxicité pulmonaire.Un V10 de 50 % ou plus, un V15 de15 % ou plus et une dose moyennedélivrée au poumon restant de 10 Gy ou plus auraient une tendanceà être prédictifs de toxicité pulmonaire. Cependant, chez la majoritéde nos patients, le V5 était de plus de 80 % et le V20de moins de 10 %,ce qui peut expliquer la non signification de ces paramètres. Chezles deux patients ayant souffert d’une toxicité de grade 5, le V5 étaitde 99 % et la dose moyenne délivrée au poumon restant de plus de10 Gy (respectivement 14 et 17 Gy), suggérant une sensibilité duparenchyme pulmonaire aux faibles doses d’irradiation. Par consé-quent, il est primordial chez ces patients opérés d’être très stricte auniveau des contraintes pulmonaires. Le faible nombre de patientsatteints de mésothéliome pleural malin ne nous permet pas dedéfinir des seuils discriminatifs. Cependant, une dose moyennedélivrée au poumon restant de plus de 8,5 Gy, un V5 de plus de80 %, un V10 de plus de 55 % et un V20 de plus de 7 % ont été notéschez la majorité des sujets décédés de toxicité pulmonaire dansnotre étude comme dans les études antérieures [5,10,20,25,26].L’œsophagite radio-induite constitue une des autres toxicités limi-tantes de l’irradiation thoracique [28,29]. Sterzing et al. ont montréqu’avec une forte modulation d’intensité, la tomothérapie hélicoï-dale pourrait réduire significativement la dose moyenne rec ue parl’œsophage par rapport à une RCMI step and shoot [23].Dans notre expérience, nous avons observés trois cas de toxi-cité œsophagiennes de grade 3 ou plus et 14 de grades 1–2. Lesfacteurs prédictifs de toxicité œsophagienne ne sont pas bienconnus ; ils ne font pas l’objet d’un consensus évident. Une pro-position de recommandations sur la tolérance de l’œsophage auxradiations ionisantes a été faite par Bera et al. en se basant surles contraintes de doses communément admise [28]. Les don-

nées existantes proviennent en majorité de séries rétrospectivesd’irradiation thoracique de cancers bronchiques non à petites cel-lules [29–31]. Les volumes d’œsophage irradiés à des doses de 40 à60 Gy sembleraient être corrélés avec la toxicité œsophagienne.

760 J. Helou et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 755–762

Fig. 2. Courbes ROC (receiver operating characteristic) prédisant la toxicité digestive haute. A. D98 de l’œsophage ≥ 10 Gy. B. Dose moyenne au poumon ≥ 10 Gy. C. V5 ≥ 81 %d ant. VR 98 of eD

Rrdsdmso4ndfp

u poumon restant. D. V10 ≥ 29 % du poumon restant. E. V13 ≥ 17 % du poumon resteceiver operating characteristic curves predictors of high gastro intestinal toxicity. A. D. V10 ≥ 29 % of the remaining lung. E. V13 ≥ 17 % of the remaining lung.

ose et al. ont suggéré dans une revue systématique de la litté-ature analysant 18 études regroupant 2773 patients, un impacte la dose moyenne, du V20, V30, V40, V45, et V50 œsophagienur la survenue de toxicité œsophagienne, et un impact probablees V35 et V60. Aucune contrainte de dose n’a par contre été for-ulée [29]. Un impact des faibles doses notamment du V15 a été

uggéré par Watkins et al. dans une analyse de 48 patients quint rec u une chimioradiothérapie concomitante bifractionnée de5 Gy pour des carcinomes bronchiques à petites cellules [32]. Dans

otre analyse, la dose rec ue par 98 % de l’œsophage a été pré-ictive de toxicité œsophagienne avec un seuil de 10 Gy, ce quiait insister de ce fait sur l’importance des faibles doses rec uesar l’œsophage. De plus les faibles doses rec ues par le poumon

x : volume pulmonaire recevant x Gy ; Dx : dose rec ue par x % du volume.sophagus ≥ 10 Gy. B. Mean pulmonary dose ≥ 10 Gy. C. V5 ≥ 81 % of the remaining lung.

controlatéral, ont été significativement corrélées avec la surve-nue de toxicité œsophagienne ; V5 du poumon controlatéral de81 % ou plus, V10 de 29 % ou plus et un V13 de 17 % ou plus enplus d’une dose moyenne délivrée au poumon restant de 10 Gyou plus. La discrimination n’est pas parfaite, cependant cette cor-rélation pourrait sous-entendre un impact des doses encore plusfaibles que celle décrites dans les irradiations bronchiques où lesdoses totales sont souvent supérieures à 60–66 Gy sur l’œsophage.L’importance du geste opératoire de la pleuropneumonectomie

extrapleurale responsable d’une possible réduction de la vascu-larisation œsophagienne ou des tissus périœsophagiens pourraitégalement expliquer cette sensibilité aux faibles doses. Il seraitintéressant d’analyser le volume œsophagien recevant 5, 10, 13 et

J. Helou et al. / Cancer/Radiothérapie 17 (2013) 755–762 761

Fig. 3. Courbes de survie. A. Courbe de survie globale. B. Courbe de survie sans événements.

Survival curves. A. Overall survival curve. B. Events free survival curve.

Tableau 7Toxicité pulmonaire sévère après traitement adjuvant par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité et paramètres dosimétriques prédictifs.Pulmonary toxicity after adjuvant treatment by intensity-modulated irradiation and predictive dosimetric parameters.

Chimiothérapie Dose de radiothérapie(Gy)

Contraintes de dose aupoumon restant

Paramètres prédictifs detoxicité pulmonaire

Rice et al. [20–25] Non Médiane 45 V20 < 20 %PM ≤ 8,5 Gy

V20 >7 %V5a > 300 mLV10a > 1200 ml

Allen et al. [10] Cisplatineintraopératoire oucisplatine/pémétrexed

54 V20 < 20 %PM < 15 Gy

V20 médian : 17,6 %PM : 15,2 GyV5 : 98,6 %

Miles et al. [5] 12/13Cisplatine/pémétrexed

Médiane 45 V20 ≤ 10 %V5 ≤ 75 %PM < 8 Gy

V5 : 92 %PM : 11 Gy

Kristensen et al. [27] Polychimiothérapie àbase de platine

50 hémithoraxipsilatéral60 si R1ou R2

V20 < 20 %PM < 15 Gy

V10 médian : 60,3 %PM : 13,9 Gy

a poump

1md

5

Lfietmdnduhscldpemnvpp

: analyse unifactorielle avec régression logistique ; V20, V10, V5 : volume total de

oumon restant.

5 Gy dans le cas de la tomothérapie hélicoïdale adjuvante desésothéliomes pleuraux malins (les doses délivrées sont de l’ordre

e 50 Gy).

. Conclusion

e mésothéliome pleural malin reste encore une pathologie dif-cile à traiter aujourd’hui. La place de la pleuropneumonectomiextrapleurale reste très controversée, cependant les associationshérapeutiques par des équipes entraînées semblent donner les

eilleurs résultats en termes d’efficacité, au prix cependant’une morbidité élevée. Le perfectionnement des techniques, avecotamment la tomothérapie hélicoïdale, permet de délivrer desoses curatives avec une meilleure couverture et homogénéité etn meilleur profil de toxicité. Cette irradiation effectuée en modeélicoïdal pose le problème des faibles doses délivrées aux tissusains avoisinant, qui n’était pas observé par l’agencement de fais-eaux statiques tridimensionnels. Le parenchyme pulmonaire et’œsophage semblent être particulièrement sensibles aux faiblesoses, inférieures aux contraintes décrites classiquement (20 Gyour le poumon, 50 Gy pour l’œsophage). Il serait par conséquentssentiel pour les tomothérapie hélicoïdales postopératoires desésothéliomes pleuraux malins e de renforcer les contraintes au

iveau des doses rec ues par le poumon controlatéral (dose déli-rée au poumon restant au plus de 8 Gy, V5 au plus de 80 %, V10 aulus de 55 % et V20au plus de 7 %) afin de diminuer le risque deneumonies radiques qui représentent la limite principale de cette

on recevant au moins 20 Gy, 10 Gy et 5 Gy respectivement ; PM : dose moyenne au

technique. Quant à l’œsophage, notre analyse est insuffisante pourétablir des conclusions, cependant le rôle des faibles doses sug-géré également par nos résultats devrait faire l’objet d’une analyseultérieure.L’arcthérapie volumétrique modulée (VMAT), déjà décrite pourcette indication [9], présente une alternative qu’il serait intéressantde comparer à la tomothérapie hélicoïdale. Enfin une modula-tion d’intensité par protons (IMPT) offrirait le double avantagedes propriétés physiques des protons avec le pic de Bragg, et unetechnique d’irradiation modulée permettant potentiellement unmeilleur taux de contrôle local et une dose très faible aux tissussains avoisinants [33].

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relationavec cet article.

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