traitement de l’ostÉoporose postmÉnopausique en 2004 · 2010-02-06 · rev med liege 2004; 59 :...

Rev Med Liege 2004; 59 : 11 : 633-647

INTRODUCTION

L’ostéoporose postménopausique est devenue,dans tous les pays développés, un problèmemajeur de santé publique. Sa définition la décrit

comme «une atteinte systémique du squelettecaractérisée par une diminution de la masseosseuse et une détérioration microarchitecturale,responsable d’une fragilité osseuse accrue et d’unaccroissement du risque fracturaire». Les événe-ments fracturaires survenant dans le décoursd’une ostéoporose touchent principalement lepoignet (fracture de Pouteau Colles), la colonnevertébrale (tassement fracturaire) et l’extrémitésupérieure du fémur (fracture du col fémoral).Pendant de nombreuses années, la fracture du coldu fémur a été considérée comme la seule com-plication de l’ostéoporose justifiant, cliniquementet économiquement, la mise en place de stratégiespharmacologiques, préventives. La fracture ducol du fémur est grevée d’une lourde mortalitépouvant atteindre, dans l’année suivant l’événe-ment fracturaire, 15 fois celle de la populationgénérale de même âge (1). De plus, la qualité de

(1) Directeur, Centre Collaborateur de l ’ Insti tut Mon-dial de la Santé pour les Aspects de Santé Publiquedes Maladies Rhumatismales, Liège – Belgique - Chefde c l in ique, Uni té d ’Explorat ion du Métabol isme del’Os et du Carti lage, Service de Médecine de l ’AppareilLocomoteur (Pr. J.-M. Crielaard) C.H.U. Centre-Vil le,L iège, Belg ique – Professeur, Serv ice de SantéPubl ique, Epidémiologie et Economie de la Santé,(Professeur J-Y Reginster), Université de Liège – Bel-gique(2) Directeur, Uni té de Rhumatologie et du Métabo-l isme Phosphocalcique, Chef du Service de Rhumato-logie, Univers i té Cathol ique de Louvain, Cl in iquesUniversitaires Saint-Luc, Bruxelles - Belgique

TRAITEMENT DE L’OSTÉOPOROSEPOSTMÉNOPAUSIQUE EN 2004

RÉSUMÉ : Au cours des dix dernières années, des progrès déter-minants ont été réalisés dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique. L’avancée la plus significative a été ledéveloppement de plusieurs médicaments dont la démonstrationde l’efficacité anti-fracturaire repose sur des bases scientifiqueset méthodologiques robustes. Les spécificités pharmacologiquesdes ces substances permettent aujourd’hui de mettre en place destraitements adaptés aux besoins et aux demandes de chaque typede patientes ménopausées. Une supplémentation calcique (500mg/jour) peut être proposée à toutes les femmes, à partir de laménopause, sauf en cas d’anamnèse alimentaire reflétant unapport suffisant. De même, tenant compte de la prévalence éle-vée de la carence vitaminique D chez les sujets au-delà de 65 ans,dans notre pays, le recours systématique à une formulation com-binant le calcium et la vitamine D, à partir de cet âge, semble rai-sonnable. Le raloxifène est une option séduisante pour lesfemmes présentant une ostéoporose caractérisée par une masseosseuse diminuée ou par la présence d’un épisode fracturairevertébral. Cette molécule se caractérise par une efficacité incon-testable au niveau du rachis et par un effet anti-fracturaire péri-phérique établi chez les patientes à risque élevé de présenter cetype de complications. Les bisphosphonates (alendronate et risé-dronate) préviennent la survenue de fractures axiales ou périphériques. La mise à disposition d’une formulation hebdo-madaire a amélioré l’observance et l’adhérence des patientes à cetype de traitement, sans en faire disparaître toutes les contrainteset l’inconfort inhérent à son intolérance potentielle au niveau dutractus gastro-intestinal supérieur. Les bisphosphonates sont uneoption de choix pour les patientes présentant une ostéoporoseplus évoluée avec un risque élevé de fracture de la hanche. Latériparatide (fragment de l’hormone parathyroïdienne) se profilecomme une approche pharmacologique originale, destinée préfé-rentiellement sinon exclusivement, du fait de son mode d’admi-nistration parentéral et de son coût élevé, aux patientes souffrantd’ostéoporose sévère (masse osseuse basse et fracture préva-lente). Le Ranelate de Strontium pourrait, au vu de l’ubiquité deson effet anti-fracturaire et de son excellente tolérance générale,jouer un rôle de premier plan dans la prise en charge de l’ostéo-porose.

TREATMENT OF POSTMENOPAUSAL OSTEOPOROSIS

SUMMARY : Major improvements have been observed, duringthe last ten years, in the management of postmenopausal osteo-porosis. The most significant benefits have been obtainedthrough the availability of new medications which have demons-trated their anti-fracture efficacy in the course of well conduc-ted, scientifically sound studies. Due to the pharmacologicalproperties of these new medications, treatment of osteoporosiscan now be tailored to the needs of each and every single post-menopausal woman. Calcium supplementation (500 mg/day)should be offered to all post menopausal women unless dietaryrecords show a sufficient intake. On the grounds of the hignprevalence of low serum vitamin D levels in the ederly Belgianpopulation, the systematic use of a calcium-vitamin D combi-nation, after the age of 65 years, appears to be justified. Raloxi-fene is an interesting option for women with low mineral densityor prevalent vertebral fractures. This molecule has demonstra-ted unequivocal anti-fracture efficacy at the level of the spineand is also caracterized by a beneficial effect on non-spinalfractures, in high risk women. Bisphosphonates (alendronateand risedronate) have shown the anti-fracture efficacy at thelevel of the axial and appendicular skeleton. The availability ofa weekly formulation improves their compliance, notwithstan-ding the constrains related to the potential upper gastro-intesti-nal toxicity of these compounds. Bisphosphonates appear to bethe first-line choice for patients with more severe osteoporosisand high risk to develop hip fractures. Teriparatide (1-34 Frag-ment of parathyroid hormone) is a new pharmacologicaloption, oriented, mainly if not exclusively because of its paren-teral administration and high cost, to patients with severe osteo-porosis (low bone density and prevalent vertebral fracture(s).Strontium ranelate offers an anti-fracture efficacy at all skele-ton sites and an oustanding overall tolerance and may play amain role in the future management of osteoporosis.KEYWORDS : Osteoporosis - Treatment - Bisphosphonates -Raloxifene - Strontium

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vie des patientes ayant présenté ce type de frac-ture est significativement obérée (2). La fracturedu col entraîne dans 30 à 80 % des cas une perted’indépendance définitive, justifiant le recours àl’institutionnalisation de sujets souvent indépen-dants avant la fracture (3). Sur le plan écono-mique, la fracture du col du fémur représente, enBelgique, une charge financière annuelle dépas-sant 150 millions d’euros (3) et les projectionsdémographiques font état d’une multiplicationpossible de cette somme par 7 en 2050, si desmesures préventives adéquates ne sont pas misesen place (4). La prise en compte des consé-quences de la fracture vertébrale est beaucoupplus récente. Il est maintenant unanimementaccepté qu’elle s’accompagne d’un accroisse-ment de mortalité comparable, dans les sexes et àtout âge, à celui enregistré lors d’une fracturefémorale (1). La pathogénie de ces décès consé-cutifs à une fracture vertébrale reste toutefoisincomplètement élucidée et il est possible quel’épisode fracturaire, et l’éventuelle hospitalisa-tion qui en résulte, favorisent la décompensationde co-morbidités pré-existantes (5). En termes dequalité de vie, la fracture vertébrale entraîne éga-lement une réduction drastique des utilités del’état de santé (de 20 à 70 % selon les auteurs) (6),pouvant persister plusieurs années après l’épisodefracturaire (7). Un élément essentiel, récemmentdémontré, est que tout épisode fracturaire estassocié, à densité minérale osseuse (DMO) équi-valente, à un risque accru de récidive fracturaire,dès la première année de suivi et quel que soit lesite osseux considéré. Ainsi, la survenue d’unefracture vertébrale chez une femme de 60 anssignifie que cette patiente, par rapport à unefemme de même âge et à DMO comparable, pré-sente un risque 9 fois plus élevé de présenter, dansles 12 mois, une nouvelle fracture vertébrale, cechiffre étant de 7,1 pour son risque de fracture dela hanche (8).

Les stratégies thérapeutiques de l’ostéoporosedoivent donc aujourd’hui se concentrer sur laprévention, la plus précoce possible des épisodesfracturaires, de manière à endiguer la cascadedes fractures récurrentes, observées dans ledécours naturel de cette affection. Si les étudespharmacoéconomiques ne privilégient pas unestratégie de prévention de masse, dès la méno-pause, il apparaît néanmoins essentiel deprendre en charge les patientes dont le risqueindividuel de fracture est significativementaccru par rapport à la population générale (9).La tendance actuelle, en recherche épidémiolo-gique, est de développer des outils d’évaluationde ce risque individuel incluant plusieurs déter-minants, comme la DMO, l’âge ou éventuelle-

ment le niveau de remodelage osseux (10,11).Toutefois, pour des raisons pratiques évidenteset en attendant la validation, à grande échelle, deces outils complexes, la décision de mise enplace d’un traitement pharmacologique repose,en clinique quotidienne, sur la définition opéra-tionnelle de l’ostéoporose, proposée en 1994 parl’Organisation Mondiale de la Santé (OMS)(12,13). Dans cette définition, et en accord avecles prérequis de l’Institut National d’AssuranceMaladie Invalidité (INAMI-RIZIV) belge, enmatière de remboursement des médicaments del’ostéoporose, le seuil d’intervention thérapeu-tique est basé sur une mesure de DMO. Lessujets à traiter se caractérisent par une valeur deDMO à la colonne lombaire ou à la hanche, 2,5écart-type ou plus sous la valeur moyenne d’unepopulation de référence jeune, et cela, avec(ostéoporose sévère) ou sans (ostéoporose) frac-ture prévalente (14).

BUT DU TRAITEMENT DE L’OSTÉOPOROSE

L’ostéoporose est une pathologie chronique,le plus souvent symptomatique avant la surve-nue du premier épisode fracturaire et touchantune population généralement au-delà de la cin-quième décennie. Aujourd’hui, un traitement del’ostéoporose doit répondre à trois critères indis-pensables.

Il doit avoir fait la preuve, non équivoque, desa capacité à réduire l’incidence des (nouvelles)fractures, tant au niveau du squelette axial quedu squelette appendiculaire. La définition del’ostéoporose exprime clairement les aspectsquantitatifs (diminution de masse) et qualitatifs(troubles de l’architecture) à l’origine de l’ac-croissement du risque fracturaire. Une simpleaugmentation de la DMO, quel que soit le siteconsidéré, ne peut donc, en l’absence dedémonstration d’une réduction de l’incidencefracturaire, être considérée comme une garantied’efficacité d’un traitement anti-ostéoporotique.Dans le passé, des doses élevées de sels de fluoront permis d’augmenter de manière spectacu-laire la DMO vertébrale mais sans que l’os nou-vellement synthétisé ne possède des propriétésbiomécaniques suffisantes pour que le gain deDMO se traduise en un bénéfice clinique (réduc-tion fracturaire) équivalent (15).

Le caractère chronique de l’ostéoporoseimplique, de facto, la mise en place d’un traite-ment prolongé. La plupart des options thérapeu-tiques actuelles sont prescrites pour plusieursannées. Le rapport risque-bénéfice de ces traite-ments ne peut donc être défavorable, à longterme, en engendrant des effets secondaires plus

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importants que le bénéfice obtenu par la réduc-tion de l’incidence fractuaire. L’hormonothéra-pie substitutive (HRT) de la ménopause a étélongtemps considérée comme une option de pre-mière ligne dans la prise en charge de l’ostéopo-rose postménopausique, nonobstant des résultatsdiscordants en terme d’effet anti-fracturaire(15). Les publications récentes d’études rétros-pectives (16) ou prospectives (17) montrant quela prise prolongée d’HRT était associée à uneincidence accrue d’effets indésirables sérieux, amodifié cette perception. Indépendamment durôle que joue HRT dans la prise en charge dessymptômes climatériques, sujet qui dépasse lecadre de cet article, il ne parait plus indiqué,aujourd’hui, d’instaurer un HRT à long termedans le but exclusif de prévenir ou de traiter uneostéoporose postménopausique et ce, quel quesoit le risque fracturaire initial des patientesconcernées (16).

Enfin, le caractère asymptomatique desstades préfracturaires de l’ostéoporose engendresouvent un manque de motivation des patientespour la prise régulière de médicaments, d’autantque cette prise est parfois grevée de précautionsd’utilisation contraignantes. Cette adhérence(observance et persistance) insuffisante aux trai-tements anti-ostéoporotiques a été bien décritelors de l’administration quotidienne de bisphos-phonates oraux (18). Toute diminution d’adhé-rence se traduit malheureusement par une pertesimultanée d’efficacité anti-fracturaire (19). Lesoptions modernes du traitement de l’ostéoporosedoivent privilégier cette dimension, en offrantdes formes d’administration perçues commeacceptables, voire conviviales, par les patienteset les prescripteurs.

CALCIUM ET VITAMINE D

En cas de balance calcique négative, l’orga-nisme puise automatiquement la quantité de cal-cium nécessaire à l’accomplissement des sesfonctions vitales au sein de son réservoir princi-pal, le squelette. Pour éviter une riposte parathy-roïdienne et l’hyper-résorption ostéoclastiquequi en résulte, suite à un gradient négatif de cal-cémie, il est donc essentiel que l’alimentation,en combinaison avec d’éventuels supplémentspharmacologiques, couvre les besoins physiolo-giques en calcium. Ces besoins sont chiffrés à1500 mg/jour chez la femme ménopausée, cequi correspond à l’ingestion d’environ 1,5 litrede lait ou 150 gr de fromage. Même si on consi-dère que les produits maigres contiennent unequantité de calcium proche de celle des produitslaitiers entiers et que, les sujets intolérants au

lait ou au fromage supportent généralement bienle yaourt, il est rare de rencontrer des patientesdont l’alimentation apporte, de manière chro-nique, l’intégralité des besoins quotidiens encalcium (20). De même, la vitamine D et plusspécifiquement son métabolite dihydroxylé,1.25 (OH)2 D, est nécessaire pour une captationcalcique intestinale optimale. En Belgique, unecarence en vitamine D (taux sérique de 25 (OH)vitamine D < 18 mg/ml) est décrite chez plus dela moitié des individus de 70 ans, qu’ils vivent àdomicile ou en institution (21).

Une supplémentation quotidienne en calcium(500 mg) et vitamine D (700 UI) a permis deréduire de 60 % après 3 ans (RR 0.4; IC 95 : 0.2– 0.8) le risque de fracture non vertébrale dansune population nord-américaine des deux sexes,âgée de plus de 65 ans (22). De même, dans unecohorte de femmes françaises, institutionnali-sées et âgées de 84 ans, la prise de 1.2 gr de cal-cium et de 800 UI de vitamine D3 pendant 3 ansa permis de réduire le nombre de sujets présen-tant une fracture non vertébrale OR 0.72; IC 95: 0.60 - 0.84) ou une fracture du col fémoral OR0.73; IC 95 : 0.62 – 0.84) (23). La méthodologiedes études visant à apprécier l’intérêt d’une sup-plémentation calcique isolée, sur le risque frac-turaire, est plus critiquable (15) et ne permet pas,à ce jour, de recommander une supplémentationpharmacologique, supérieure à celle permettantde couvrir une éventuelle carence alimentaire(15). En dehors de résultats négatifs, observéslors d’une étude réalisée en Hollande et où unesupplémentation en vitamine D3 a été offertesans supplémentation calcique pendant 3 ans àune population dont les taux de base en 25 (OH)vitamine D reflétaient un état proche de la réplé-tion (RR pour les fractures de hanche 1.18; IC95 : 0.81 – 1.71) (24), la majorité des étudespubliées suggèrent un effet anti-fracturaire del’administration de vitamine D (15). Une étuderécente a d’ailleurs montré la possibilité deréduire l’incidence de l’ensemble des fractures(RR 0.78; IC 95 : 0.61 – 0.99) et des fractures dehanche (RR 0.67; IC 95 : 0.48 – 0.93) par l’ad-ministration orale de 100 000 UI de vitamineD3, tous les 4 mois, pendant 5 ans, chez leshommes et femmes de plus de 65 ans (25).

L’insuffisance de l’apport calcique alimen-taire (20) de la population belge justifie deconsidérer, dès la ménopause, le recours à unesupplémentation pharmacologique systématiqueen calcium (sauf anamnèse alimentaire indivi-duelle révélant un apport suffisant). Une posolo-gie de l’ordre de 500 mg (calcium élément) parjour est le plus souvent appropriée. Bien que cer-taines études à court terme aient suggéré un effet

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préférentiel de l’une ou l’autre formulation, surla freination de la sécrétion de l’hormone para-thyroïdienne (26), aucune donnée ne permet deconfirmer que le choix de l’un ou l’autre sel cal-cique puisse engendrer un bénéfice anti-fractu-raire additionnel. La prévalence élevée de lacarence en vitamine D dans notre pays (21) et lefaible coût marginal de la prescription d’uneassociation de calcium et de vitamine D, par rap-port à l’administration de calcium seul, impliqueque cette démarche pourrait devenir systéma-tique au-delà de 65 ans, en épargnant alors lacharge financière induite par des dosagessériques répétitifs des métabolites (25 (OH) ou1.25 (OH)2) de la vitamine D (27). Comme pourla prescription isolée de calcium, aucune formu-lation n’a à ce jour démontré de supériorité anti-fracturaire à long terme et, pour autant que laposologie administrée soit suffisante (au mini-mum 400 UI/jour), la priorité doit être accordéeaux préparations les plus conviviales, assurantune observance thérapeutique maximale, enfonction des préférences individuelles de chaquepatiente.

MODULATEURS SÉLECTIFS DES

RÉCEPTEURS AUX OESTROGÈNES (SERM)

Les SERM sont des molécules non-hormo-nales dont la structure tertiaire leur permet de selier aux récepteurs oestrogéniques au sein de dif-férents tissus. Ils se comportent comme des ago-nistes des oestrogènes vis-à-vis de certains deces tissus cible (l’os ou le foie), mais ils exercentun effet opposé à celui des oestrogènes et/ou uneaction agoniste minime (non signifiante du pointde vue clinique) au niveau des organes repro-ducteurs comme le sein ou l’utérus (28). A lalumière de ce profil pharmacologique unique,des études approfondies ont été entreprises pourévaluer les propriétés des SERM au niveau dusquelette humain. Un SERM est actuellementcommercialisé, en Belgique, pour le traitementde l’ostéoporose postménopausique. Il s’agit duraloxifène (Evista®), qui s’administre en priseorale quotidienne.

Le raloxifène (60 ou 120 mg/jour) a d’abordété administré à des femmes ménopausées pré-sentant au moins une fracture prévalente auniveau vertébral et comparé, dans une étude de 2ans (en double aveugle, prospective, randomiséecontre placebo) à la prise de 700 mg de calciumet de 400 UI de vitamine D. Les marqueurs duremodelage osseux, comme les phosphatasesalcalines osseuses (-24 %), l’ostéocalcine (-36%) et le C-télopeptide urinaire du collagène I (-36 %) ont significativement chuté. Une augmen-

tation de la densité minérale osseuse de lacolonne lombaire, du corps entier et de la zonetotale de la hanche a été observée par rapportaux témoins (29). Dans l’étude «Multiple Out-comes of Raloxifene Evaluation» (MORE),7705 femmes (ménopausées depuis au moins 2ans) ont reçu 60 ou 120 mg/jour de raloxifène ouun placebo (toutes les femmes ont reçu une sup-plémentation quotidienne de 500 mg de calciumet de 400 UI/jour de vitamine D) (30). L’objectifprincipal de MORE était la réduction du pour-centage de femmes présentant une nouvelle frac-ture vertébrale sous raloxifène. Les objectifssecondaires étaient l’évaluation du risque relatifde fracture non vertébrale, de cancer du sein etd’événements cardiovasculaires. Après 3 ans detraitement, en étudiant les radiographies obte-nues chez 6828 femmes, 503 (7,4 %) avaient aumoins une nouvelle fracture vertébrale dont 10,1% des femmes recevant le placebo, 6 % desfemmes recevant 60 mg/jour de raloxifène et 5,4% de celles recevant 120 mg/jour de raloxifène.Le risque de nouvelles fractures vertébrales étaitréduit dans les deux groupes recevant le raloxi-fène (dans le groupe 60 mg/jour : RR 0.7; IC 95: 0.5 – 0.8; dans le groupe 120 mg/jour RR 0.5;IC 95 : 0.4 – 0.7). Dès la première année de trai-tement, le raloxifène à la posologie de 60mg/jour réduit de 68 % le risque d’apparition denouvelle fracture clinique (RR 0.32; IC 95 : 0.13– 0.80) dans l’ensemble de la population étudiéeet de 66 % (RR 0.34; IC 95 : 0.11 – 0.77) chezles femmes présentant une fracture prévalente.Le risque d’apparition d’une fracture vertébraleclinique dans le groupe traité par raloxifène 60mg/jour était réduit de 46 % (RR 0.54; IC 95 :0.34 – 0.86) à 2 ans et de 41 % (RR 0.59; IC 95: 0.41 – 0.83) à 3 ans (31). En considérant l’en-semble de la cohorte, le risque de fracture nonvertébrale n’était pas significativement différentchez les patientes traitées par raloxifène 60mg/jour et 120 mg/jour ou par placebo (RR 0.9;IC 95 : 0.8 – 1.1). Il faut toutefois se rappelerque l’âge moyen des femmes ayant participé àl’étude MORE était de 67 ans, soit relativementjeune. Epidémiologiquement, cette populationne correspond pas à un échantillon dans lequell’incidence attendue des fractures non verté-brales, et a fortiori des fractures de hanche, estsuffisamment élevée pour permettre la démons-tration d’un effet protecteur d’un nouveau médi-cament, quelle que soit l’entité chimiqueétudiée. Les auteurs de cette étude ont néan-moins souhaité, dans une analyse réalisée a pos-teriori, identifier un sous-groupe de femmesprésentant un risque réel de fracture non verté-brale. La présence d’un tassement vertébral


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sévère (Semi Quantitative 3) au début de l’études’est révélée être le facteur prédictif le plussignificatif, à l’échelle individuelle, du risque deprésenter au cours des 3 ans de l’étude, un épi-sode fracturaire non-vertébral. Chez ces femmesprésentant une fracture vertébrale sévère et cor-respondant donc à la population redevable d’untraitement visant à prévenir les fractures péri-phériques incidentes, l’administration de raloxi-fène à 60 mg/jour, pendant 3 ans, permet deréduire à la fois le risque de nouvelle fracturevertébrale (RR 0.73; IC 95 : 0.54 – 0.99) et nonvertébrale (RR 0.53; IC 95 : 0.9 – 0.99) (32).

Outre leur caractère prédictif du risque dedévelopper ultérieurement un épisode fracturairenon-vertébral, ces fractures vertébrales sévèresont un impact clinique dramatique, obérant sou-vent de manière significative la qualité de viedes sujets atteints. Au cours des 3 ans de l’étudeMORE, le raloxifène a permis de réduire l’inci-dence des nouvelles fractures vertébrales, quan-tifiées radiologiquement comme modérées àsévères, à hauteur de 61 % chez les femmes sansfracture vertébrale (RR 0.39; IC 95 : 0.17 – 0.69)et de 37 % chez les femmes présentant déjà audébut de l’étude une fracture vertébrale (RR0.63; IC 95 : 0.49 – 0.83) (33). Parmi lesfemmes indemnes de fracture vertébrale etinclues dans l’étude MORE, sur la base de laprésence d’une valeur de densité osseuse corres-pondant à la définition opérationnelle de l’os-téoporose proposée par l’OMS, un intérêtparticulier s’est porté sur les valeurs de DMO dela hanche. Le raloxifène (60 mg/jour) a permisde réduire significativement l’incidence de nou-velles fractures vertébrales tant chez les femmesqui présentaient à l’inclusion une ostéopéniefémorale (T-score entre -1 et -2.5) (RR 0.53; IC95 : 0.32 – 0.88) que chez celles qui avaientdéveloppé une ostéoporose fémorale (T-score <-2.5) (RR 0.31; IC 95 : 0.06 – 0.71) (34). Enfin,il faut noter que l’extension de l’étude MORE àune quatrième année a confirmé le maintien del’efficacité anti-fracturaire du raloxifène. Aucours de cette quatrième année, prise isolément,le risque de nouvelle fracture vertébrale estréduit de 38 % (RR 0.62; IC 95 : 0.41 – 0.96) oude 50 % (RR 0.50; IC 95 : 0.26 – 0.98) selon quele traitement était administré à des femmes pré-sentant ou non, en début d’essai, une fracturevertébrale (35).

Un problème récurrent lors du traitement defemmes ostéoporotiques par le raloxifène estcelui de l’évaluation des résultats du traitement(monitoring). Contrairement aux bisphospho-nates, par exemple (36), la mesure répétitive dela DMO de patientes individuelles traitées par le

raloxifène ne permet pas de corréler les varia-tions de DMO observées après quelques mois detraitement à la réduction de l’incidence fractu-raire escomptée après 3 ou 4 ans de traitement.Dans l’étude MORE, seul 4 % de l’effet anti-fracturaire observé à 3 ans pouvait être préditpar les variations de DMO mesurées après 1 ou3 ans (37). Par contre, les variations observéesau cours des 6 ou 12 premiers mois de traite-ment, dans les taux sériques des marqueurs duremodelage osseux, pouvaient expliquer, quant àelles, près d’un tiers de l’effet anti-fracturaire duraloxifène (38,39).

L’action du raloxifène s’exprimant là où lesrécepteurs aux oestrogènes sont présents, un cer-tain nombre d’effets extra-squelettiques ont éga-lement été observés. Après 3 ans de traitement,13 cas de cancer du sein on été confirmés parmiles 5129 femmes sous raloxifène, contre 27 chezles 2576 femmes sous placebo (RR 0.24, 95 %IC, 0.13 – 0.44). Le raloxifène a réduit le risquede cancer du sein invasif, positif pour les récep-teurs aux oestrogènes, de 90 % (RR 0.10; 95 %IC, 0.04 – 0.24) (40). Le raloxifène a enfin per-mis de réduire le risque de complications cardio-vasculaires dans un groupe de femmes à risquecardio-vasculaire élevé (déterminé par la pré-sence de facteurs de risque cardio-vasculairemultiples ou d’antécédents d’atteinte coronaireou de procédure de revascularisation). Dansl’ensemble de la population étudiée dans l’étudeMORE, il n’y avait pas de différence significa-tive entre les groupes traités, dans le nombrecombiné de complications coronaires et cérébro-vasculaires : 96 (3.7 %) avec le placebo, 82 (3.2%) avec 60 mg/jour de raloxifène et 94 (3.7 %)avec 120 mg/jour de raloxifène. Toutefois, chez1035 femmes dont le risque cardio-vasculaireétait augmenté au départ, celles qui étaient trai-tées par raloxifène avaient une réduction de 40% du risque de complications cardio-vasculaires(RR 0.60; IC 95 : 0.38 – 0.95) (41).

L’apparition de bouffées de chaleur a été l’effetsecondaire le plus fréquent conduisant à l’arrêt dutraitement et survenant chez 0.1 %, 0.7 % et 0.5% des femmes dans le groupe placebo, raloxifène60 mg ou raloxifène 120 mg. L’apparition decrampes au niveau des jambes a été plus fré-quente sous raloxifène (7 % dans le groupe 60 mget 6.9 % dans le groupe 120 mg) contre 3.7 %dans le groupe placebo. Après 3 ans, le raloxifènea augmenté le risque de maladies veineusesthromboemboliques (RR 3.1; IC 95 : 1.5 – 6.2)mais n’a pas augmenté le risque de cancer endo-métrial (RR 0.8; IC 95 : 0.2 – 2.7) (30).

Le raloxifène a donc démontré clairement sacapacité à réduire les fractures vertébrales tant


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chez les femmes souffrant d’ostéoporose (T-score de densité inférieure à -2.5) que d’ostéo-porose sévère (fracture vertébrale prévalente).Les fractures vertébrales sont réduites dès la pre-mière année de traitement et l’effet se poursuit,au moins, jusqu’à la fin de la quatrième année.Les fractures non-vertébrales sont réduites deprès de la moitié dans la population effective-ment exposée à ce type de complications de l’ostéoporose. Chez les sujets souffrants d’os-téopénie ou d’ostéoporose, mesurées, au niveaudu col fémoral, le raloxifène réduit significative-ment le risque de fracture vertébrale. Par sonmode d’action spécifique, via le récepteurœstrogénique, le raloxifène induit un certainnombre de bénéfices extra-squelettiques, parexemple sur le cancer du sein ou la maladie car-dio-vasculaire. Par contre, son utilisation doitêtre évitée chez les femmes présentant des mani-festations climatériques importantes (boufféesde chaleur) ou un risque accru de troubles de lacoagulation (thrombose veineuse profonde).Enfin, la surveillance des patientes traitées parle raloxifène peut recourir à la mesure annuellede la DMO (pour dépister les patientes non-répondeurs, c'est-à-dire présentant une chute deDMO supérieure à la limite de détection de latechnique), ce qui devra faire considérer lerecours à un autre traitement. Toutefois, en casde maintien ou d’augmentation marginale de laDMO, aucune conclusion ne pourra être tirée surl’efficacité, ou l’absence d’efficacité du traite-ment. Dans ce cas, la mesure d’un paramètresérique de la formation (propeptide N-terminaldu procollagène de type I-PINP) ou de la résorp-tion (C-télopeptide du collagène de type I CTX)osseuse, montrant le retour de ces paramètres ausein des valeurs de référence décrites pour lafemme eugonadique (préménopause) est un élé-ment rassurant, confirmant l’action normalisa-trice du raloxifène sur le remodelage osseux. Cedosage peut être répété annuellement et est, à cejour, le meilleur prédicteur décrit d’une actionanti-fracturaire du raloxifène (38).

BISPHOSPHONATES (BP)

Les BP sont des inhibiteurs extrêmementpuissants de la résorption osseuse. Ils interfèrentavec différentes étapes du processus d’ostéoré-sorption. Plusieurs mécanismes d’action agis-sant simultanément et synergiquement sontprobablement impliqués, à des degrés divers, enfonction des différentes molécules, dans l’inhi-bition de la résorption. Celle-ci résulte d’uneaction aiguë, principalement physico-chimique,et d’un effet cellulaire et/ou biochimique néces-

sitant une latence plus importante pour se mani-fester (42,43). Trois BP sont actuellement com-mercialisés en Belgique pour le traitement del’ostéoporose postménopausique. L’alendronate(Fosamax®) et le risédronate (Actonel®) sont dis-ponibles en formulation orale, à prise quoti-dienne ou hebdomadaire. Leurs conditions deremboursement sont similaires à celles duraloxifène et requièrent la présence d’une ostéo-porose objectivée par la densitométrie (T-score <-2.5 à la colonne lombaire, la zone totale de lahanche ou la zone propre du col fémoral) ou parla présence d’un tassement fracturaire prévalent.L’étidronate (Didronel®, Osteodidronel®) admi-nistrable oralement à raison de 14 jours tous les3 mois nécessite, pour être remboursé, la pré-sence concomitante d’une DMO basse et d’unefracture prévalente. Cette différence dans lesconditions de remboursement des différents BPreflète bien l’efficacité anti-fracturaire nette-ment supérieure de l’alendronate et du risédro-nate, par rapport à l’étidronate, molécule déjàjugée obsolète pour le traitement de l’ostéopo-rose, par un consensus national interuniversi-taire belge, il y a plusieurs années (44).

La première démonstration d’un effet anti-fracturaire de l’alendronate a été obtenue encombinant les effets observés dans 3 groupes depatientes recevant, respectivement 5 mg/jour et10 mg/jour pendant 3 ans ou 20 mg/jour pendant1 an suivi de 5mg/jour pendant 2 ans et en lescomparant à un groupe ayant reçu un placebopendant 3 ans. Les patientes traitées par alen-dronate présentaient une réduction de 48 % del’incidence fracturaire vertébrale (RR 0.52; IC95 : 0.28 – 0.95) (45). Toutefois, l’évidence laplus robuste de l’efficacité de l’alendronate pro-vient de l’analyse de l’étude «Fracture Interven-tion Trial» (FIT). Cette étude, s’adressant à unepopulation féminine, ménopausée depuis aumoins 2 ans et âgée de 55 à 81 ans, a été diviséeen deux bras : 4432 femmes à masse osseusebasse et sans fracture vertébrale prévalente et2027 femmes souffrant de fracture vertébraleprévalente ont reçu 5 mg d’alendronate pendant2 ans puis 10 mg durant une troisième année.Dans la population souffrant d’ostéoporosesévère, ce régime a permis de réduire de 47 %(RR 0.53; IC 95 : 0.41 – 0.68) le nombre depatientes présentant une ou plusieurs nouvellesfractures vertébrales. Les fractures vertébrales àexpression clinique ont, quant à elles, étéréduites de moitié (RR 0.45; IC 95 : 0.27 –0.72). Dans cette population, l’alendronate aégalement permis de réduire l’ensemble desfractures (vertébrales et non vertébrales) àexpression clinique (RR 0.72; IC 95 : 0.58 –


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0.90), les fractures de hanche (RR 0.49; IC 95 :0.23 – 0.99) et les fractures du poignet (RR 0.52;IC 95 : 0.31 – 0.87). Si ces résultats sont indis-cutablement robustes, et confirment l’efficacitéanti-fracturaire de l’alendronate dans tous lessites squelettiques, chez des femmes souffrantd’ostéoporose sévère, il faut constater le faiblenombre de fractures de hanche observé (22 dansle groupe placebo pour 11 dans le groupe alen-dronate) et rappeler que si une seule des frac-tures de hanche observées était survenue chezune patiente traitée par alendronate plutôt querecevant le placebo, la signification statistiquede ces résultats aurait disparu (46). Ce segmentde l’étude FIT a été réanalysé, a posteriori, pourvérifier la constance de l’effet anti-fracturaire del’alendronate, en fonction de la présence de fac-teurs de risque prévalents. La réduction des frac-tures vertébrales s’est révélée identique avant(RR 0.49; IC 95 : 0.35 – 0.68) ou après (RR0.62; IC 95 : 0.41 – 0.94) l’âge de 75 ans, en pré-sence d’une DMO inférieure (RR 0.54; IC 95 :0.40 – 0.72) ou supérieure (RR 0.53; IC 95 :0.32 – 0.90) à 0.59 gr/cm2 et chez la femme pré-sentant une seule (RR 0.58; IC 95 : 0.39 – 0.87)ou un minimum de 2 fractures vertébrales pré-valentes (RR 0.52; IC 95 : 0.37 – 0.72) (47).Chez la femme sans fracture vertébrale préva-lente, la réduction de l’incidence des fracturesvertébrales radiologique a atteint 44 % (RR 0.56; IC 95 : 0.39 – 0.80) dans l’ensemblede la population. Toutefois, les fractures àexpression clinique n’ont été significativementréduites que dans la population dont la DMOfémorale était, à l’inclusion, inférieure à -2.5écart-type sous la moyenne de la populationjeune (RR 0.65; IC 95 : 0.50 – 0.82). La réduc-tion de ces fractures symptomatiques n’a atteintle seuil de signification statistique ni dans l’en-semble de la population (RR 0.86; IC 95 : 0.73 –1.01) ni chez les femmes dont le T-score deDMO était supérieur à -2.5 (RR 1.08; IC 95 :0.87 – 1.35) (48). Une méta-analyse, regroupantle résultat de 5 études ayant évalué l’efficacitéanti-fracturaire de l’alendronate, a abouti à laconclusion que ce médicament réduisait signifi-cativement et de manière constante à travers lesétudes, le risque de fracture non vertébrale (RR0.71; IC 95 : 0.501 – 0.997) (49). Plus récem-ment, une autre méta-analyse, indépendante, aabouti à des conclusions similaires, tant pour lesfractures vertébrales (RR 0.52; IC 95 : 0.43 –0.65) que pour les fractures non vertébrales (RR0.51; IC 95 : 0.38 – 0.69) (15). Bien que toutesces études cliniques n’aient pas mis en évidenced’accroissement significatif des effets indési-rables survenus au niveau du tractus gastro-

intestinal, plusieurs publications indépendantesultérieures ont décrit l’apparition d’épisodesd’irritation oesophagienne, lors de la prised’alendronate, pouvant aller jusqu’à l’oesopha-gite ulcérée (50,51). Ces troubles oesophagienssemblent particulièrement fréquents chez lespatientes qui ne respectent pas scrupuleusementles modalités de prise du médicament, décritesdans la notice (absorption avec un grand verred’eau, maintien de la position assise ou deboutaprès la prise du médicament), et destinées àéviter le contact prolongé du bisphosphonate etde la muqueuse oesophagienne (51). Dans le butde minimiser les contraintes inhérentes à la toxi-cité digestive potentielle de l’alendronate (etcelles induites par la nécessité d’éviter touteprise alimentaire concomitante en raison de lafaible absorption du produit par la muqueusedigestive), une formulation hebdomadaire (70mg) a été développée. Un gain de DMO compa-rable à celui de la forme quotidienne (10 mg) aété obtenu au niveau fémoral et vertébral (52) etdes études de préférence ont indiqué que cetteformulation semble plus acceptable pour lesfemmes ostéoporotiques (53). Aucune étuderandomisée et contre placebo n’a été conduitepour évaluer l’effet anti-fracturaire de l’alendro-nate au-delà d’une période de 3 ans. Toutefoisplusieurs publications récentes ont décrit desaméliorations de DMO lombaires et fémoralesproportionnelles à la durée totale du traitementet apparentes jusqu’à la dixième année de prisedu bisphosphonate (54,55).

Tout comme pour l’alendronate, l’efficacitéanti-fracturaire du risédronate a été évaluée dansplusieurs études, de méthodologie appropriée etde taille suffisante pour en tirer des conclusionsépidémiologiquement et statistiquementrobustes. Le risédronate, à la dose de 5 mg/jour,a réduit significativement les fractures verté-brales, dès la première année de traitement, chezdes femmes présentant une ostéoporose sévère,caractérisée par la présence d’au moins une (RR0.35; IC 95 : 0.19 – 0.62 après 1 an et RR 0.6, IC95 : 0.39 – 0.94 après 3 ans) ou au moins 2 frac-tures vertébrales (RR 0.39; IC 95 : 0.22 – 0.68après 1 an et RR 0.51 ; IC 95 : 0.36 – 0.73 après3 ans) (56,57). En regroupant les différentesétudes ayant testé l’efficacité de ce traitement,une réduction de l’incidence de la première frac-ture vertébrale a aussi été démontrée chez lespatientes présentant une DMO basse (T-score =-3.3) et sans fracture vertébrale prévalente (RR0.25; IC 95 : 0.10 – 0.63). Cette réductionsemble quantitativement comparable chez desfemmes d’un âge moyen de 64 ans (RR 0.30; IC95 : 0.10 – 0.92) ou de 76 ans (RR 0.20; IC 95 :


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0.04 – 0.93) (58). Au niveau non-vertébral, uneréduction significative a été observée dans l’une(RR 0.6; IC 95 : 0.39 – 0.94) (56) mais pas dansl’autre (RR 0.67; IC 95 : 0.44 – 1.04) (57) desétudes initialement réalisées pour évaluer l’effi-cacité anti-fracturaire du risédronate au niveaudu rachis. Ce médicament a été le premier testédans une étude spécifiquement réalisée dans unepopulation âgée, à haut risque de fracture dehanche. Dans une cohorte composée, d’une part,de 5445 femmes âgées de 70 à 79 ans, cumulantune ostéoporose fémorale et des facteurs derisque de chute et, d’autre part, de 3886 femmesâgées de plus de 80 ans, présentant l’un oul’autre de ces éléments, l’administration de 5mg/jour de risédronate pendant 3 ans a réduitl’incidence des fractures de hanche de 30 % (RR0.7; IC 95 : 0.6 – 0.9) et celles de l’ensemble desfractures non-vertébrales de 19 % (RR 0.8; IC95 : 0.7 – 1.0). Il faut toutefois noter que l’effetsur la fracture de la hanche n’a été relevée quedans une sous population (16 % de l’ensembledes femmes) âgée de 70 à 79 ans et porteuses defractures vertébrales (RR 0.4; IC 95 : 0.2 – 0.8).Aucun effet significatif n’a été observé chez desfemmes de même âge à DMO basse sans frac-ture vertébrale (RR 0.6; IC 95 : 0.3 – 1.2) ouchez des femmes âgées de plus de 80 ans (RR0.8; IC 95 : 0.6 – 1.2) (59). En réanalysant, aposteriori, ces études, une réduction du risque defracture non-vertébrale, dès le sixième mois detraitement, a été suggéré (RR 0.34; IC 95 : 0.11– 0.98) (60). L’efficacité anti-fracturaire du risé-dronate a également été confirmée au niveauvertébral (RR 0.64; IC 95 : 0.54 - 0.77) et nonvertébral (RR 0.73; IC 95 : 0.61 – 0.87) par uneméta-analyse indépendante (15). Les étudesprinceps (56,57) ont été limitées à une durée de3 ans, mais un suivi thérapeutique de 2 ans a étémis en place sur une faible partie (n=265) dessujets initialement enrôlés (n=1226) dansl’étude vertébrale européenne et a montré uneréduction de l’incidence fracturaire vertébralede 59 % (RR 0.41 ; IC 95 : 0.21 – 0.81), durantla quatrième et la cinquième année de traitementpar risédronate (61).

Bien que certaines études endoscopiques decourte durée (14 jours) aient suggéré que le risé-dronate pourrait être moins irritant pour lamuqueuse oesophagienne que l’alendronate(62,63), des travaux similaires, effectués par lesmêmes auteurs, ont abouti à des conclusionsopposées (64). Il n’y a donc à ce jour, aucuneévidence robuste permettant d’affirmer une dif-férence clinique relevante sur le plan gastro-intestinal, entre les 2 bisphosphonates, lors d’unusage prolongé. Une formulation hebdomadaire

de risédronate (35 mg) a également été dévelop-pée, montrant un effet similaire à celui de laforme quotidienne (5 mg) sur la DMO de lacolonne lombaire ou du col fémoral (65). L’utili-sation d’un groupe contrôle «historique» consti-tué par les patientes ayant reçu un placebo aucours des études pivotales (56,57) suggère que laréduction des fractures vertébrales observéesaprès 12 mois d’utilisation des formulationshebdomadaires et quotidiennes pourrait êtresimilaire, avec toutefois toutes les réservesméthodologiques qu’engendre cette approcherelevant plus de la construction mathématiqueque de l’investigation scientifique (66).

Contrairement à ce qui été observé avec lesSERM, il apparaît que la mesure régulière de laDMO, au cours d’un traitement par BP peut êtreconsidérée comme la méthode de choix pourl’identification des patientes pouvant obtenir unbénéfice optimal de ce traitement. Sous alendro-nate, les patientes présentant après 12 mois uneaugmentation de DMO fémorale de 3 % ou plusont un risque de fracture vertébrale, à 3 ans,réduit de moitié par rapport aux patientes qui,durant la même période, présentaient une pertede DMO ou un gain quantitativement moinsimportant (RR 0.45; IC 95 : 0.27 – 0.72) (36).

L’administration d’alendronate et de risédro-nate durant 3 ans permet donc de prévenir la sur-venue de fracture du rachis et de l’extrémitésupérieure du col du fémur. Cet effet apparaîtdés la première année de traitement. Cette pro-priété a été démontrée au cours d’essais théra-peutiques de grande échelle et de méthodologierigoureuse, puis confirmée par des méta-ana-lyses indépendantes. Cet effet a été mis en évi-dence, pour les deux bisphosphonates, chez lesfemmes souffrant d’ostéoporose sévère et pourl’alendronate et dans une moindre mesure pourle risédronate (analyse a posteriori des résultatsissus de plusieurs études), chez des femmesostéoporotiques sans fracture. Aucune étuded’incidence fracturaire n’a permis de comparerl’efficacité relative des deux BP. La seule com-paraison directe publiée à ce jour a montré quela formulation hebdomadaire d’alendronateinduisait, après 12 mois de traitement, une dimi-nution de l’élimination urinaire du N-télopep-tide terminal du collagène I et un gain de DMOlombaire et fémoral supérieurs à ceux observéslors de la prise non à jeun quotidienne de risé-dronate (67). Cette impression de supérioritérelative de l’alendronate est en accord avec lesrésultats de la méta-analyse indépendante com-parant les différents traitements de l’ostéoporosequi concluait que «la réduction du risque fractu-raire obtenue sous alendronate est de l’ordre de


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50 % pour les fractures vertébrales et non verté-brales. Elle est légèrement supérieure à un tierspour les fractures vertébrales et de l’ordre de unquart pour les fractures non-vertébrales, sousrisédronate» (15) (Figure 1).

Un certain nombre d’experts ont toutefois, aucours des dernières années, évoqué la possibilitéque les BP, par la freination drastique du remo-delage osseux qu’ils engendrent, puissentréduire les processus physiologiques intra-osseux de réparation des micro-dommages sur-venant au cours de l’évolution naturelle dusquelette. Une sidération quasi totale du remo-delage osseux, telle qu’elle a été démontrée sousBP, aurait alors, sur la biomécanique du sque-lette, des conséquences tout aussi délétères quecelles engendrées par un hyper-remodelage(Figure 2) (68). Aucun accroissement de l’inci-dence fracturaire n’a, à ce jour, été observée,chez l’homme, lors des traitements prolongéspar alendronate ou risédronate. Néanmoins,l’utilisation de doses élevées de ces deux BPdans un modèle animal de chiennes Beagles, aentraîné l’accumulation de micro-fissures cos-tales (155 % pour le risédronate et 332 % pourl’alendronate par rapport aux contrôles), propor-tionnelles à l’inhibition du remodelage osseuxintra-cortical (69). Cette observation, faite chezle chien, pourrait expliquer l’absence de béné-fice anti-fracturaire observée chez la femmeostéoporotique traitée par le risédronate, lorsquele niveau de remodelage est freiné au-delà d’uncertain seuil, semblant correspondre à 55 % - 60% ou à 35 % - 40 %, selon qu’il est apprécié par

la mesure des C- ou N-télopeptides terminauxdu collagène I (70). Des données complémen-taires semblent donc nécessaires avant d’envisa-ger la prescription des BP pour des périodesdépassant celles (5 ans) des études prospectiveset en double insu qui ont démontré, sans équi-voque, une réduction fracturaire par rapport auxfemmes recevant un placebo. Cette prudence estencore renforcée si on tient compte de l’effetsquelettique rémanent des bisphosphonates et dufait qu’une freination des paramètres biolo-giques reflétant la résorption osseuse est encoredécrite 5 à 7 ans après l’arrêt du traitement(54,55).

LES PEPTIDES DE LA FAMILLE DE

L’HORMONE PARATHYROÏDIENNE

Les inhibiteurs de la résorption osseuse ontdémontré leur intérêt dans le traitement de l’os-téoporose. Toutefois, ils présentent un certainnombre de limites, dont une absence de restau-ration complète de la matrice osseuse, une élé-vation modérée de la densité minérale osseuse etune réduction du risque fracturaire axial ouappendiculaire plafonnant aux alentours de 50 %(71). Un intérêt majeur a donc été porté, aucours des dernières années, à des molécules dontle mode d’action s’orienterait plutôt vers une sti-mulation préférentielle de la formation osseuse.Les peptides de la famille de l’hormone parathy-roïdienne (PTH) ont été expérimentés dans letraitement de l’ostéoporose depuis près de 30ans (71). Un accroissement continu de la pro-


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Figure 1 :Efficacité anti-fracturaire relative des bisphosphonates (d’après réf.15)

duction de PTH, tel qu’on le rencontre dansl’hyperparathyroïdie primitive ou secondaire,peut avoir des conséquences délétères sur lesquelette, principalement dans son comparti-ment cortical. Au contraire, l’administrationquotidienne de PTH, par exemple sous la formed’une injection sous-cutanée quotidienne, induitun accroissement du nombre et de l’activité desostéoblastes, conduisant à une augmentation dela masse osseuse, accompagnée d’une améliora-tion de l’architecture, tant au niveau trabeculaireque cortical. On observe également un accrois-sement de l’épaisseur de l’os cortical.

Dans une cohorte de 1637 femmes, âgées de70 ans en moyenne, l’administration sous-cuta-née quotidienne de 20 µg du fragment 1-34 dePTH (teriparatide), pendant une durée médianede 21 mois, a permis de réduire l’incidence frac-turaire tant vertébrale (RR 0.35 ; IC 95 : 0.22 –0.55) que périphérique (RR 0.47 ; IC 95 : 0.25 –0.88). La tolérance à ce traitement a été excel-lente, seules quelques sensations vertigineuseset crampes des membres inférieurs étant rele-vées plus fréquemment sous PTH que dans legroupe recevant le placebo (72). Il faut noter quel’effet anti-fracturaire de la PTH, au niveau dusquelette axial, ne diffère pas en fonction del’âge des sujets (< 65 ans, 65-75 ans ou plus de75 ans), des valeurs prévalentes de DMO verté-brale (T-score < -2.5 ou > -2.5) ou du nombre defractures vertébrales prévalentes (1 fracture ou 2fractures et plus) (73). A l’issue de cette étudepivotale, les patientes ont été suivies pour une

période additionnelle de 18 mois, sous PTH, aucours de laquelle elles furent libres de recourir àtout traitement de l’ostéoporose jugé opportunpar leur médecin. Bien que la proportion depatientes ayant eu recours à un inhibiteur de larésorption ostéoclastique ait été plus élevée chezles patientes précédemment issues du groupeplacebo que chez les patientes ayant reçu 20µg/jour de PTH, la réduction des fractures verté-brales observées dans ce groupe, au cours del’étude initiale, s’est confirmée durant la périodede 18 mois de follow-up (RR 0.59; IC 95 : 0.42– 0.85) (74). En comparaison directe, avecl’alendronate, durant 14 mois, chez des femmesostéoporotiques, une dose élevée (40 µg/jour) dePTH entraîne une augmentation statistiquementplus importante (12.2 % vs 5.6 %) de la DMOlombaire. Cet effet se retrouve également sur laDMO fémorale ou du corps entier mais, parcontre, la DMO du tiers distal du radius, zone àprédominance corticale, évolue de manièremoins favorable sous PTH que sous alendronate.Dans cette étude de taille restreinte, l’incidencedes fractures non-vertébrales était moindre sousPTH (4.1 %) que sous alendronate (13.4 %)(75). Il faut noter que l’administration concomi-tante de PTH et d’alendronate n’apporte aucunbénéfice par rapport aux effets observés lors dela prise isolée de PTH. Le bisphosphonatesemble au contraire prévenir les effets favorablesde la PTH sur la masse osseuse trabéculaire etsur le volume cortical (76,77).


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Figure 2 : Relation entre le niveau de remodelage osseux et la résistance osseuse (d’après réf. 68)

Le fragment 1-34 de l’hormone parathyroï-dienne (tériparatide) est donc la premièreapproche pharmacologique capable d’agir préfé-rentiellement sur le versant de la formationosseuse. Cette molécule, administrable par voiesous-cutanée, peut rapidement réduire l’inci-dence des fractures vertébrales et périphériques,chez des femmes présentant une ostéoporosesévère. Cet effet bénéfique perdure jusqu’à 18mois après l’arrêt du traitement. La tériparatide(Forsteo®) a été enregistrée à la fin de l’année2003 par l’Agence Européenne du Médicamentet sa mise sur le marché belge dépend à l’heureactuelle des négociations habituelles de prix etde remboursement.

LE RANELATE DE STRONTIUM

Le Ranelate de Strontium (SR) est une molé-cule caractérisée par un mode d’action totale-ment original. En effet, cette substance est lepremier traitement de l’ostéoporose capable,simultanément, de stimuler la formation ostéo-blastique (augmentation de la synthèse de colla-gène et des protéines non-collagéniques ainsique de la prolifération des ostéoblastes) et defreiner la résorption ostéoclastique (inhibitionde la différenciation des préostéoclastes et del’activité des ostéoclastes matures) (78). Lesétudes pivotales appréciant l’efficacité et la tolé-rance de SR dans l’ostéoporose postménopau-sique ont porté sur plus de 9000 patientes,initialement enrôlées dans un plan de normalisa-tion des apports en calcium et de vitamine D, la

«Fracture International Run-In SR Trial»(FIRST). A l’issue de cette phase précoce, deuxétudes ont étudié l’effet de la prise orale de 2gr/jour de SR, à distance des repas (il existe uneréduction de l’absorption de SR en cas de prisealimentaire concomitante) sur respectivement,l’incidence des fractures vertébrales chez 1649femmes âgées de 70 ans en moyenne (SpinalOsteoporosis Therapeutic Intervention : SOTI)et l’incidence des fractures périphériques chez5091 femmes âgées de 77 ans en moyenne(Treatment of Peripheral Osteoporosis : TRO-POS). Dans SOTI, l’incidence des nouvellesfractures vertébrales a été réduite de 49 % dès lapremière année de traitement (RR 0.51; IC 95 :0.36 – 0.74) et la réduction cumulée de ces frac-tures, au bout de 3 ans était de 41 % (RR 0.59;IC 95 : 0.48 – 0.73). Aucune manifestation indé-sirable sévère n’a été enregistrée au cours de cetraitement, seule une légère augmentation d’épi-sodes diarrhéiques étant décrite sous SR (6.1 %)par rapport au placebo (3.6 %) (79). Les résul-tats préliminaires de TROPOS, non encoreexhaustivement publiés, indiquent, après 3 ans,un effet significatif sur l’ensemble des fracturesnon-vertébrales (RR 0.84; IC 95 : 0.70 – 0.99) etsur les fractures de hanche, pour les femmestraitées au moins 18 mois (-41 %), comparable àce qui a été décrit pour les BP.

Le Ranelate de Strontium est donc un nou-veau paradigme dans le traitement de l’ostéopo-rose, grâce à son mécanisme d’action original.Son efficacité anti-fracturaire vertébrale est


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Figure 3 : Nombre nécessaire de patientes à traiter pour prévenir une fracture non vertébrale dans une population à risque élevé(d’après réf.15 et 32)

comparable à ce qui a été décrit pour les traite-ments actuellement considérés comme la réfé-rence dans l’ostéoporose postménopausique.Les résultats préliminaires d’efficacité sur lesfractures périphériques et, plus spécifiquement,la fracture de hanche sont également au moinsdu même ordre que ce qui a été décrit pour lesBP. Son excellente tolérance pourrait être unargument de choix important chez des sujetsâgés, souvent polymédicalisés et fragiles sur leplan gastro-intestinal. Le SR (Protelos®) vient derecevoir l’autorisation de mise sur le marché del’Agence Européenne du Médicament.

CONCLUSION

Au vu des habitudes alimentaires de la popu-lation belge, il parait raisonnable de supplémen-ter les femmes au-delà de 50 ans (sauf anamnèsealimentaire révélatrice d’un apport suffisant) parune dose d’environ 500 mg de calcium élémentpar jour. Dès 65 ans, l’addition de vitamine D(au moins 400 UI/jour) semble justifiée, par laprévalence élevée de carence vitaminique biolo-gique dans cette population. Au cours des dixdernières années, des progrès déterminants ontété réalisés dans le traitement de l’ostéoporosepostménopausique. L’avancée la plus significa-tive a été le développement de plusieurs médica-ments dont la démonstration de l’efficacitéanti-fracturaire repose sur des bases scienti-fiques et méthodologiques robustes. Les spécifi-cités pharmacologiques de ces substancespermettent aujourd’hui de mettre en place des

traitements adaptés aux besoins et aux demandesde chaque type de patientes ménopausées. Austade précoce d’une ménopause symptomatique,l’hormonothérapie substitutive reste l’approchede choix pour la prise en charge des manifesta-tions climatériques, tout en garantissant, pourautant que des doses suffisantes soient adminis-trées, une prévention de la perte osseuse carac-téristique de cette période. Le raloxifène est uneoption séduisante pour les femmes présentantune ostéoporose caractérisée par une masseosseuse diminuée ou par la présence d’un épi-sode fracturaire vertébral. Cette molécule secaractérise par une efficacité incontestable auniveau rachidien, par un effet anti-fracturairepériphérique établi chez les patientes à risqueélevé de présenter ce type de complication, parun profil de tolérance favorable (à conditiond’éviter sa prescription chez des patientes pré-sentant des symptômes climatériques ou unrisque accru de thrombose veineuse) et par laprésence de bénéfices extra-squelettiques, parexemple au niveau du sein ou du système cardio-vasculaire. L’alendronate et le risédronate pré-viennent la survenue des fractures axiales oupériphériques. Leur efficacité au niveau verté-bral est comparable à celle du raloxifène. Auniveau non-vertébral, les résultats de l’étude FIT(alendronate) semblent équivalents à ceux obte-nus dans le sous-groupe à risque élevé de l’étudeMORE (raloxifène) et sont légèrement supé-rieurs à ceux du risédronate (Figure 3). La miseà disposition d’une formulation hebdomadairede BP a amélioré l’observance et l’adhérence


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Figure 4 : Schéma de prise en charge de l’ostéoporose et place relative des différents traitements.

des patientes à ce type de traitement, sans enfaire toutefois disparaître toutes les contrainteset l’inconfort, inhérents à son caractère poten-tiellement toxique au niveau digestif supérieur.Les BP sont une option de choix pour despatientes présentant une ostéoporose plus évo-luée, avec un risque élevé de fracture de lahanche. La tériparatide (PTH) se profile commeune option pharmacologique originale, destinéepréférentiellement, sinon exclusivement, du faitde son mode d’administration parentéral et deson coût élevé, aux patientes souffrant d’ostéo-porose sévère (masse osseuse basse et frac-ture(s) prévalente(s)). Le Ranelate de Strontiumpourrait, au vu de l’ubiquité de son effet anti-fracturaire et de son excellente tolérance géné-rale, jouer un rôle de premier plan dans la priseen charge de l’ostéoporose (Figure 4). Quelleque soit la molécule considérée, il semble pru-dent de limiter le traitement à une durée iden-tique à celle décrite dans les études pivotales,évaluant contre placebo l’efficacité anti-fractu-raire de ces médicaments.

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Les demandes de t i rés à par t sont à adresser au Prof. J.Y. Reginster, Unité d’Exploration du Métabo-l isme Osseux, CHU Centre Vil le, 45, Quai GodefroidKurth, 4020 Liè[email protected]

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