traitement des métastases hépatiques synchrones du cancer ... · 2. résection hépatique ou...
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Traitement des métastases hépatiques synchrones du cancer colorectal
Professeur Gilles MenthaDépartement de Chirurgie
HUG
Journées médico-chirurgicales
d’hépatologie et de gastroentérologie
30 novembre 2007
CCR en Europe: 360,000 nouveaux cas / année,
940,000 nouveaux cas / année dans le monde
Suisse: 2500 cas / année
Mortalité du CCR en Europe: 190,000 cas /
année
Epidémiologie
du cancer colorectal (CCR)
Cancer colorectal
•
Le cancer colorectal est responsable de 10% des décès par cancer dans les pays occidentaux
•
25% de métastases hépatiques synchrones
•
25% de métastases hépatiques métachrones
au cours de l’évolution de la maladie
•
50% des malades vont décéder de leurs métastases hépatiques
Cancer colorectal avec métastases hépatiques synchrones
•
Il s’agit d’un cancer avancé
avec pour le malade un pronostic réservé.
•
Il y a juste une décennie seul le traitement chirurgical pouvait être efficace et la chimiothérapie «
de l’époque
»
avait un taux de
réponse inférieur à
20% pour un temps limité….
•
Dès lors, une résection simultanée de la tumeur primitive et des métastases –
lorsqu’elle était
possible -
apparaissait comme le meilleur traitement.
Les progrès de la chimiothérapie néoadjuvante
ont permis la résection de
métastases jusque là
non résécables…
Easily resectable
Marginally resectable
Number
Size
Definitelyunresectable
SURGERY CHEMO + SURGERY CHEMO …
Pourquoi une chimiothérapie néoadjuvante?
1.
Le cancer colorectal avec des métastases hépatiques synchrones est déjà
une maladie systémique
(Lindemann F. Lancet 1992, Koch M. Ann Surg
2005)
2.
Une réponse objective peut être obtenue dans 70-80% des cas (Falcone A J Clin Oncol
2002, Seium
Ann Oncol
2005, Cervantes
A. Eur
J Cancer 2005)
3.
Une progression tumorale pendant la chimiothérapie est probablement une contre-indication à
la chirurgie
(Adam R. et al. Ann Surg
2004)
4.
La réponse histologique à
la chimiothérapie est un facteur prédictif de la survie à
long terme
(Rubbia-Brandt et al. Ann Oncol
2006)
Chimiothérapie de 1ère
ligne dans le CCR métastatique
résultats et évolution
0
10
20
30
40
50
60
BSC FU/FAmayo
FU/LOHP FOLFIRI
response rate %median survival :mths
Oxaliplatine
ouIrinotecan
Oxaliplatine
+ CPT-11 + 5-FU/LV
Falcone A. et al J Clin Oncol
20; 4006-14, 2002dans un but palliatif
•
2 fois par semaine CPT-11 175mg/m2, L-OHP 100mg/m2, LV 200mg/m2, 5-FU 3800mg/m2 en 48h.
–
42 patients, taux de réponse 71,4%,
–
Temps avant récidive 10.4 mois
–
Survie totale médiane 26.5 mois
OCFL Geneva
-
Lausanne -
St-Gallen
Seium Y et al. Ann Oncology 2005; 16: 762-766
Taux de réponse à
la chimiothérapie OCFL
Response Pts # %
measurable disease 28
CR 3 11%
PR 19 67%SD 5 18%
PD 1 4%
78%
Seium Y et al. Ann Oncology 2005; 16: 762-766
ACROBAT study: ERBITUX + FOLFOX-4 as first line in mCRC: efficacy results (n=42)
ERBITUX + FOLFOX-4 (n=42)
Overall response rate 81%
Complete response rate 10%
Disease control rate 98%Progression-free survival (months) 12.3
Cervantes A, et al. European Journal of Cancer Supplements 2005;3:181 [Abstract No. 642].
Resection of metastases depends on the tumor response rate
Studies including non-selected patients with mCRC
(solid line) (r=0.74; p<0.001)
Studies including selected patients (liver metastases only, no extrahepatic
disease)
(r=0.96; p=0.002)
Phase III studies including non-selected patients with mCRC
(dashed line)
(r=0.67; p=0.024)
Folprecht
G, et al. Ann Oncol
2005;16:1311–1319
Response rate0.90.80.70.60.50.40.3
Res
ectio
n ra
te
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Tumor
progression while
on chemotherapy A contraindication to liver resection for
multiple colorectal metastases?
131 consecutive
patients who
underwent
liver resection
for multiple (>4) CRM after
systemic
chemotherapy
between
1993-2000.Five-year
survival
Good response
58 patients 37%
Stabilization
39 patients
30%
Progression
34 patients
8%
Adam R. et al. Ann
Surg
2004, 240: 1052-1064
Progression-free survival in resected patients
HR= 0.73; CI:
0.55-0.97, p=0.025
Surgery only
Periop CT
33.2%
42.4%
+9.2% At 3 years
(years)0 1 2 3 4 5 6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
O N Number of patients at risk :104 152 85 59 39 24 1093 151 118 76 45 23 6
Nordlinger
B. ASCO June
2007, EORTC phase III study
40983
Les progrès de la chirurgie ont augmenté
le taux de résécabilité…
Progrès de la chirurgie hépatique–
Échographie per
opératoire couplée au doppler
très performante
–
Apport de la transplantation du foie (bipartition, donneur vivant, clampages, refroidissement)
–
Meilleure connaissance de la régénération du foie et de l’ischémie-reperfusion
–
Matériel (dissecteur ultrasonique, Argon, lunettes microchirurgicales, lampe frontale, etc,…)
–
Anesthésie avec PVC basse
MCR synchrones: hépatectomie première
•
Après embolisation portale droite
•
Hépatectomie droite élargie au segment IV
•
Technique provenant du donneur vivant pour un lobe gauche sans clampage
et sans
transfusions
Les progrès de la chirurgie hépatiqueDepuis 1991, Hôpitaux Universitaires de Genève
database
prospective
5 décès sur 650 hépatectomiesmortalité de 0,8%
dont 294 majeures (45%) 64% des hépatectomies sans transfusion
Kooby
DA et al. Influence of
transfusions on perioperative and
long-term
outcome
in patients following
hepatic
resection
for colorectal metastases. Ann
Surg
2003; 237: 860-69
NON RESECTABLE « HEPATIC » PATIENTS
Multi Unilobar Multi Bilobar Multi Bilobar
Remnant
Liver<30% ≤3 nod. ≤30 mm >3 nod
>30 mm
Hepatectomy +RxF or Cryo
2-Stage Hepatectomy
Portal Embolization
By courtesy
of
René
Adam
chemo
+++ <40%
Hép
2 temps: métastasectomies
radicales, technique de la nacelle
Vérification de la profondeur
Survival benefit 30-50% at 5 years
Resectable 10–20% Non resectable 80–90%
1-2%15–30 %
Résection simultanée tumeur primitive et MCR rarement possible
Les risques
•
Pendant que l’on traite la tumeur primitive, les métastases hépatiques vont progresser
•
La radiochimiothérapie
dirigée sur la tumeur rectale n’est pas efficace sur les métastases hépatiques
•
La chimiothérapie optimale sur les MCR ne permet pas une radiothérapie simultanée
Risques liés à
la chirurgie colorectale
Risques liés à
la chirurgie colorectale
Auteurs Journal et année
Nb de patients
mortalité morbidité désunions
G.MantionY. Panis
Enquête AFC 2003
997Rectum bas = 238
3.7%2.5%
38.3%43%
5%
colon11%
rectum
Matthiessen P.
Colorectal disease
2004
432rectum
2.1% ? 12%
Lipska
MG ANZ J Surg 2006
541 colon et rectum
3.7% ? 6.5%
Chiappa
A J Surg Oncol
2006
264 rectum 0% 39.4% 12%
Tran
CL Am J Surg2006
48 patientsrectum
0% 52% 17%
abcès et fistules
Preoperative
versus postoperative chemoradiotherapy
for rectal cancer
843 patients randomly
assigned
to receive:
preoperative
RxChemotherapyn = 421 patients
Postoperative
complications 36%
Received
full dose of radiotherapyN = 380 patients (92%)Received
full dose of chemotherapy
N = 369 patients (89%)
Local relapse 6%
postoperative
RxChemotherapyn = 402 patients
Postoperative
complications 34%
Received
full dose of radiotherapyN = 206 patients (54%)Received
full dose of chemotherapy
N = 193 patients (50%)
Local relapse 13%
Sauer
R. et German
Rectal Cancer Study
Group NEJM 2004; 351: 1731-40
Pourtant la chimiothérapie néoadjuvante…
•
Augmente significativement le taux de résécabilité
des patients
•
Permet souvent une épargne du parenchyme hépatique
•
Permet une sélection des patients «
répondeurs versus non répondeurs
»
•
Probablement augmente la survie après résection hépatique (études en cours)
…si elle peut être administrée !
Nouvelle stratégie: Evaluation prospective à
Genève
Clinical
Risk
Score (CRS) 1001 Patients
•
Métas hép
< 1 an•
Tx
N1
•
CEA > 200•
Méta > 5 cm
•
Métas (> 1)
5 critères
Fong
Y. et al. Ann Surg
1999; 230: 309-321
1 ou 2 critères
3 ou 4 critères40%
Survival of patients presenting with low mCRS, according to periodsPeriods were grouped in order to analyze survival between the period 1 versus the periods 2 and 3. Overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) since R0 were analyzed for patients presenting low mCRS. For patients with low mCRS, OS (A) as well as DFS (B) improved significantly from period 1 to periods 2 and 3.
63%
Andres A. et al. Ann Surg
Oncol
2007 Oct
2 (Epub
ahead
of print)
CRS < 3
MHCR: le traitement inverséMme R. 54 ans, consulte pour diarrhées
•
Coloscopie: adénocarcinome à
8 cm marge anale, T3 à
l’échoendoscopie
•
CEA 247•
Ct-scan 07.12.1999: 3 MH de 5-6 cms
•
Ct thoracique: normal•
CRS Fong
= 4
MHCR: le traitement inversé
Mme R. 54 ans
Score de Fong
= 4
Découverte des MH
07.12.1999
MHCR: le traitement inversé
Après 4 moischimio OCFL
Mme R. 54 ans
- Absence de symptômes-
Tum
prim
à
peine visible
à
l’endoscopie
MHCR: le traitement inversé
•
OCFL pendant 4 mois
•
16.05.2000 lobectomie gauche, résect ant
du IV, résection atypique des VI-VII
•
RXth
pelvienne 17.07 au 4.08 (39Gy)
•
RAB 28.09.2000
Mme R. 54 ans
MHCR: le traitement inversé
HistologieMétas hépatiques –
adénoca
moyennement
différencié, tissu fibreux hyalin au centre, tissu carcinomateux persistant en périphérie correspondant à
TRG 3 de la tumeur
Rectum –
lésion cicatricielle avec ulcération et en bordure de microscopiques foyers d’adénocarcinome résiduel, 1 foyer d’invasion péri-neural
Pas d’évidence de maladie à > 7ans
MHCR: le traitement inversé
1.
Chimiothérapie systémique2.
Résection hépatique ou embolisation
portale ou résections hépatiques itératives
3.
Si adénocarcinome du rectum, radio- chimiothérapie
4.
RAB
Stratégie thérapeutique curative
Résultats de la stratégie inversée comprenant une chimiothérapie première suivi de la résection des
MCR puis de la tumeur primitive
•
20 malades (11 H), âge médian 56 ans (37-68 ans) souffrant d’un CCR non obstructif (50% C rectal) avec des MH
•
Nb médian de métastases = 5 (2-21)
•
Taille médiane 5.75 cm (1-14 cms)
•
Bilobaires
chez 70% des patients
•
CRS de FONG >
3
•
2-6 cycles de chimiothérapie (12 OCFL et 8 OCX)Mentha
G et al. BJS 2006; 93: 872-878
Résultats 1
•
4 sur 20 patients (20%) ne purent avoir de résection 3 décès < 12 mois
•
16 patients (80%) purent être réséqués de leurs métastases (embolisation
portale ou
résection itérative pour 6) puis de la tumeur primitive
Résultats 2•
La survie actuarielle des patients réséqués a été
de 100% à
1 an
et 89% à
3 ans
•
La survie actuarielle de tous les patients a été
de 85% à
1 an et 71% à 3 ans
40%
89%
71%
Mentha
G. et al. BJS 2006; 93: 872-878
CHEMOTHERAPY
CRC + « potentially »resectable liver metastases
Poor
response
Palliative TTT
Good response
Metastases
resection
TTT of primary
tumor
Conclusions actuelles de cette stratégie inversée
•
L’apport des nouvelles chimiothérapies a permis une nouvelle approche du traitement des malades porteurs de métastases hépatiques synchrones avancées.
•
Cette nouvelle approche permet de réaliser une stratégie à but curatif.
•
Chacune des interventions chirurgicales doit permettre d’enlever la totalité
du tissu tumoral en respectant les règles
chirurgicales oncologiques.
•
Ces résultats préliminaires suggèrent une amélioration de la survie à
long terme comparés à
ceux de la littérature
chez des patients ayant des critères de gravité
similaires.
OncoSurgical
strategies in liver metastases: From palliative to curative
PalliativeCurative
Surv
ival
Time
Mr Z. 69 year-old•
Sigmoid
adenocarcinoma
with
2 synchronous
liver
metastases
(February
2007)
•
Largest
one 13 cm•
CEA 1429 ng/L (n < 5ng/L)
•
Clinical
risk
score 5 • expected survival at 3 years 27 to 38%
Fong
Y et al. Ann Surg
1999; 230: 309-321 and validated
in large series
(US, Australia
and Europa)
Patient 69 year-old: Clinical Risk Score = 5(Synchronous, > 1 CRLM, size 13.4 cm, CEA 1429 ng/L, N1)
CT scan February
2007 How would you like to treat this patient?
Mr Z. 69 year-old
• Very effective neoadjuvant chemotherapy
•
Oxaliplatine, Irinotecan, 5FU, leucovorine
(OCFL therapy) + Avastin
(stopped
for the last course)
•
After
3 courses of chemotherapy•
Largest
metastase
13cm 9 cm
•
CEA 1429 88
CT scan: 25.06.2007after
2 courses of neoadjuvant
chemotherapy
Ct Scan: 28.08.2007After
3 courses of neoadjuvant
chemotherapy
OCFL + Avastinand last course of OCFL only
Patient 69 year-old: Clinical RiskScore = 5 ( Synchronous, > 1 CRLM,> 13.4 cm, CEA 1429 ng/L, N1 (1/31)
CT scan 28.08.2007 : Primary
tumour
after
4 courses of neoadjuvant
chemotherapy
No symptoms
any
more, tumour
was
tattooed
by china ink
before
chemotherapy.
Liver surgery 29.08.2007: Right extended to segment IV hepatectomy
CEA 1429 ng/L 10.02. 2007 2.0 ng/L 28.09.2007
Patient discharged
at
postoperative
day
10
2 courses of chemotherapy OCFL followed by observation
…..to early
to say
but…..
Ct Scan: 28.08.2007After
4 courses of neoadjuvant
chemotherapy
OCFL + Avastin
Metastases
in macroscopicregression…
but histologically?
The dangerous halo!
Histological
partial response
with
fibro-hyalin transformation TGR 3:Excellent response
in the centre of the nodule…but in the periphery
proliferative
cancer cells! time to go to liver resection!
CT scan : 04.09.2007 enlarged
left
lobe and segment I
Before
the coelioscopic
low
anterior
resection
21.09.2007(Professeur Guy Bernard Cadière)
T3 N1 (1/33) M1.Primary
tumor
= TGR3 partial histological
response
CEA 1429 ng/L 10.02. 2007 2.0 ng/L 28.09.2007
Patient discharged
at
postoperative
day
10
2 courses of chemotherapy OCFL followed by observation
…..to early
to say
but…..