transiotioning click to edit master title style to use of integrase inhibitors in...
TRANSCRIPT
Click to edit Master title styleTransiotioning to use of integrase
inhibitors in Brazil
Estevão Portela Nunes
Instituto Nacional de Infectologia
FIOCRUZ
Click to edit Master title style
Conflitos de Interesse
De acordo com a Resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com aRDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro que:
• Pesquisa Clínica: como médico investigador, participo de estudos patrocinadospor: Abbvie
• Apresentações: como palestrante convidado, participo dos eventos de:GSK/ViiV,Janssen, Abbvie, Bristol-Meyers
• Consultoria: como membro de advisory boards, participo de reuniões com:Abbvie,GILEAD, GSK;ViiV, Janssen
Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.
Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia dopensamento científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão,aspectos que esta empresa respeita.
Click to edit Master title style
Cascata de cuidado contínuo do HIV*, 2017
(*) As estimativas foram revistas de acordo com a nova metodologia de identificação de duplicidades no Siscel e no Siclom,
incluindo o modelo de estimativa do número de PVHIV.
866.092
730.739
686.733
601.262
547.799
460.210
0
100.000
200.000
300.000
400.000
500.000
600.000
700.000
800.000
900.000
1.000.000
PVHIV Diagnosticadas Vinculadas Retidas TARV CV suprimida (<50cópias/mL)
Click to edit Master title style
Inibidores de Integrase
Caracteristicas comuns a classe
• Rápida queda de Carga viral (maior risco de IRIS?)1,2
• Excelente tolerabilidade 1,2
• Perfil de Segurança Satisfatório (baixo potencial de toxicidade
ósseo/renal/Cardiovascular a longo prazo)3,4
• Baixo potencial para Interações farmacocinéticas
– Raltegravir< Dolutegravir< Elvitegravir/cobicistat
• 1- Rockstroh J, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63:77-85
• 2-Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013; 369:1807-18
• 3-McComsey G, et al. IAS 2017. Abstract TUPDB0205LB.
• 4-Lennox JL, et al. Ann Intern Med. 2014;161:461-471
Click to edit Master title style
Eficácia da Tarv inicial em relação a base de
ITRN, Terceira droga e outros fatores
• Eficácia 70% vs 62% com HIV-1 RNA < vs ≥ 100,000 copias/mL
• Eficácia 75% vs 65% em esquemas “preferenciais” pelo DHHS vs “alternativos”
• Número de comps ou doses por dia sem associação com eficácia
• Bases específicas de ITRN e Terceira droga associada com eficácia
Lee FJ, et al. PLOS One 2014
Efficacy, % (SD) Coefficient (95% CI) P Value
Base de ITRN
TDF/FTC 73 (10) Ref
ABC/3TC 63 (7) -7.6 (-12.7 to -2.6) .003
Terceira droga
ITRNN 61 (15) Ref
INI 84 (5) 11.9 (4.6 to 19.2) .002
IP-r 67 (9) -0.9 (-4.7 to 3.0) .660
Adjusted for multivariable analysis including year of commencement, other drugs received, baseline patient characteristics, and duration of follow-up.
Click to edit Master title style
INI
(DTG, RAL,
EVG/c)
INI
(DTG, RAL,
EVG/c)
INI
(DTG, RAL,
EVG/c)
EFV→DTG, EFV400
(NVP, DTG)
ou ou
IP/r (DRV/r,
DRV/c)
IP/r (DRV/r,
DRV/c)
ou
ITRNN (RPV em
pílula combinada)
TDF ou TAF(ABC somente com
3TC e DTG em pílula
combinada)
TDF ou TAF(ABC somente com
3TC e DTG em pílula
combinada)
TAF TDF
3TC ou FTC 3TC ou FTC 3TC ou FTC 3TC ou FTC
EACS jan 2017 DHHS jul 2016 IAS jul 2016 OMS 2016 →jul 2017
++ + +
+ + + +
Esquemas Preferenciais nas Diretrizes de TARV em 2017
Click to edit Master title style
Brasil- opção pelo Dolutegravir
Click to edit Master title style
INI
(DTG)
INI
(DTG, RAL,
EVG/c)
INI
(DTG, RAL,
EVG/c)
INI
(DTG, RAL,
EVG/c)
EFV→DTG, EFV400
(NVP, DTG)
ou ou
IP/r (DRV/r,
DRV/c)
IP/r (DRV/r,
DRV/c)
ou
ITRNN (RPV em
pílula combinada)
TDF TDF ou TAF(ABC somente com
3TC e DTG em pílula
combinada)
TDF ou TAF(ABC somente com
3TC e DTG em pílula
combinada)
TAF TDF
3TC 3TC ou FTC 3TC ou FTC 3TC ou FTC 3TC ou FTC
Brasil jan 2017 EACS jan 2017 DHHS jul 2016 IAS jul 2016 OMS 2016 →jul 2017
+ ++ + +
+ + + + +
Esquemas Preferenciais nas Diretrizes de TARV
Click to edit Master title style
Brasil na era dos Inibidores de Integrase
na primeira linha.
Fonte: MS/SVS/DIAHV.
Dados até 31/12/2017.
0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0%
79%
57%61% 63% 62%
68%
79%84%
88%
18%
36%35%
34% 34%30%
20%15%
11%
3%
1%0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0%3%2% 1% 2% 1% 1% 0% 0% 0%3% 2% 2% 2% 1% 1% 1% 0%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Título
2 NRTI + 1 II 2 NRTI + 1 NNRTI 2 NRTI + 1 PI/r 2 NRTI 2 NRTI + 1 PI Outros
Click to edit Master title style
570,176
112,88
7on DTG
73,022
39,865
Dolutegravir. Brasil, 2017
FONTE: MS/SVS/Departamento de IST, Aids e Hepatites Virais
Click to edit Master title style
Troca Raltegravir-Dolutegravir
Click to edit Master title style
(*) Inclui PVHIV com até 12 meses de TARV.
Proporção (%) de PVHIV que iniciaram TARV com regimes com
DTG versus com EFZ e alcançaram CV<50 cópias/mL, em meses
desde o início do tratamento. Brasil, 2016-17.
32%
73%
81% 84% 83% 85% 85% 87% 86% 88%
25%
47%
61%67% 78% 77% 81% 82% 83% 83%
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10+*
% C
V<5
0 c
p/m
L
Meses
Regimes com DTG (2017) Regimes com EFZ (2016-17)
FONTE: MS/SVS/Departamento de IST, Aids e Hepatites Virais
Click to edit Master title style
Fatores de risco para interrupção de dolutegravir
associada a eventos neuropsiquiátricos
• Resolução rápida dos
sintomas após a
interrupção do DTG
Sabranski M, et al. HIV Glasgow 2016. Abstract O214.
Fatores de risco RR (95% CI) P Valor
Sexo (fem vs masc) 2.64 (1.23-5.65) .0122
Idade (> 60 anos < 60 anos) 2.86 (1.42-5.77) .0033
Início concomitante de abacavir (sim vs não) 2.42 (1.38-4.24) .002
Período de início (2016 vs 2014-2015) 11.36 (4.31-9.41) < .0001
Mês em INI
Ta
xa
de
in
terr
up
çã
oa
sso
cia
da
a
eve
nto
sn
eu
ro-p
siq
uiá
tric
ose
Elvitegravir (n = 287)
Raltegravir (n = 678)
Dolutegravir (n = 985)
1.00
.95
.90
.85
.80
.750 5 10 15 20 25
Click to edit Master title style
Farmacovigilância- DTG 2017
Farmacovigilância- DTG 2017
Principais resultados coletados de abril a setembro de 2017 :
✓Incluídos 26.070 adultos naïve ART >18 anos
704 pacientes (2,7%) relataram 1.016 Eas
Aproximadamente 100 interrupções por EA
Fonte: Resultados apresentados no CROI, 2018. Abstract 494: SAFETY PROFILE OF DOLUTEGRAVIR: REAL-LIFE DATA OF LARGE SCALE IMPLEMENTATION IN BRAZIL, MS/SVS/DAIHV
349 (1,3%)
211(0,8%)148(0,6%) 128(0,5%)
40(0,2%) 40(0,2%) 26(0,1%)
Freq
uen
cia
de
EA p
or
sist
emas
N(%
)
EAs mais frequentemente reportados de abril a setembro 2017
Estudo Tsepamo (R01HD080471), BotswanaDefeitos de Tubo Neural e IC 95% por exposição à TARV desde concepção
Defeitos de Tubo Neural e IC 95% por exposição à TARV desde concepção
• DTG preconcepção: 4 crianças com DTN
• Todas nascidas em localidades diferentes
• Casos revisados por especialistas e controlados outros riscos (diabetes, uso de insulina, história epilepsia e uso de anticonvulsivantes)
• Nenhum caso de DTN entre mulheres que iniciaram DTG durante gestação (N=0/2749, 0,00%; 95% CI, 0.14%)
*DHHS: < 8 wks from last menstrual period; BHIVA and WHO: first trimester.†DHHS: ≥ 8 wks from last menstrual period; BHIVA and WHO: second and third trimesters.
Guidance on the Use of DTG in Women
References in slidenotes. Adapted from Doherty M, et al. AIDS 2018. Session TUSY15. Slide credit: clinicaloptions.com
Currently Receiving DTG?
Pregnancy StatusRecommendation on DTG
DHHS[1] BHIVA[2] WHO[3]
No
Early pregnancy*
Late pregnancy†
Childbearing potential, no contraception
Childbearing potential, effective contraception
Yes
Early pregnancy*
Late pregnancy†
Childbearing potential, no contraception
Childbearing potential, effective contraception
DTG may be used Use DTG or another option Do not use DTG
Distribuição de Casos:• 27 estados
• 166 municípios
• 227 serviços de saúde
15
18
23
25
43
47
67
23
18
12
10
9
8
87
4
4
3
3
3
3
3
2
2
1
1
1
429*MVHIV
engravidaram
em DTG
DTG em Mulheres- IVigilância Realizada no Brasil, jan. 2017-maio 2018
* Até 31/05/2018
Resumo dos dados preliminares:▪ Nenhum caso de malformação congênita foi identificado, até o
momento, através dos nossos sistemas de vigilância.
▪ Vigilância ativa de 124 casos de gestantes expostas ao DTG
▪ Elaboração de Nota Informativa sobre as recomendações de ARV para mulheres em idade reprodutiva
▪ Modificações no Siclom - regras de dispensação para mulheres
DTG em Mulheres- IIVigilância Realizada no Brasil, jan. 2017-maio
2018
DTG para MVHIV com possibilidade de engravidar
▪ MVHIV com possibilidade de engravidar não devem receber TARV contendo DTG
‒ Início de tratamento → genotipagem pré tratamento → EFZ
‒ Já em uso de DTG → Substituição →monitorar carga viral
▪ Uso de DTG está condicionado a método contraceptivo eficaz (DIU, implante hormonal)
18 Maio,2018
DTG para Mulheres HIV negativa com indicação de PEP
▪ Mulheres HIV negativa com possibilidade de engravidar não devem receber PEP contendo DTG
‒ Indicação de ATV/r
‒ Teste de gravidez no baseline e em 4 semanas
‒ Oferta de contracepção de emergência
Click to edit Master title style
Perspectivas
• Switch
• Tuberculose
• Segunda Linha
• Terapia Dupla
Click to edit Master title style
STRIIVING: Switch From Suppressive ART to
Fixed-Dose DTG/ABC/3TC
• Randomized, open-label phase IIIB study
– Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 24
– 12% to 13% of pts withdrew after randomization; ~ one half of withdrawals
were for protocol deviations
HIV-1 RNA < 50 copies/mL
on stable ART ≥ 6 mos;
no previous virologic failure;
HLA-B*5701 negative
(N = 551)
DTG/3TC/ABC(n = 274)
Wk 48Wk 24
Trottier B, et al. ICAAC 2015.
*Containing 2 NRTIs plus NNRTI, PI, or INSTI.
Baseline ART*(n = 277)
DTG/3TC/ABC
PI NNRTI INSTI FTC/TDF
BL ART use, % 42 31 26 77
Slide credit: clinicaloptions.com
Click to edit Master title style
STRIIVING: Outcomes at Wk 24
• Switch to DTG/3TC/ABC
noninferior to continued BL ART
• Treatment difference (95% CI):
– ITT-exposed (E): -3.4 (-9.1 to 2.3)
– Per protocol (PP): -0.3 (-4.9 to 4.4)
• No cases of protocol-defined
virologic failure
– 3 pts in DTG/3TC/ABC arm (1%)
and 4 pts in BL ART arm (1%) had
HIV-1 RNA > 50 but < 100
copies/mL through Wk 24
• 11 pts discontinued for AEs in
DTG/3TC/ABC arm vs 0 in baseline
ART arm
• However, significantly greater
increase in treatment satisfaction
score from baseline to Wk 24 in
DTG/3TC/ABC arm vs baseline
ART arm (P < .001)
Trottier B, et al. Trottier Antivir Ther 2017.
52
100
80
60
40
20
0Virologic
Success
Virologic
Nonresponse
No Virologic Data
HIV
-1 R
NA
< 5
0 c
/mL (
%)
DTG/3TC/ABC (n = 274)
Baseline ART (n = 277)
:
DTG/3TC/ABC (n = 220)
Baseline ART (n = 215)
85 8893 93
1410
61 1 < 1
ITT-E:
PP
Slide credit: clinicaloptions.com
Click to edit Master title style
NEAT 022: Switch From Boosted PI to DTG
in Suppressed Pts With High CV Risk
• Switching to DTG noninferior to
continuing boosted PI through Wk 48
• Switching to DTG associated with
improved lipid profile vs continuing
boosted PI through Wk 48
Gatell JM et al. IAS 2017. Abstract TUAB0102.
▪ No emergent resistance in pts with VF
▪ No significant differences in grade 3/4 AEs, serious AEs, AE-related d/c
Virologic
SuccessVirologic
Nonresponse
No
Virologic
Data
ITT
Popula
tion (
%)
Treatment difference: -2.1%
(95% CI: -6.6% to 2.4%)
4.9 4.4
100
80
60
40
20
0
93.1 95.2
2.0 0.5
DTG
PI/RTV 10
5
0
-5
-10
-15
-20
-25
DTG
PI/RTV0.7
-8.7-11.3
0.5
4.22.0
1.12.5
0.4
-18.4
-7.7 -7.0
TC Non-HDL-C TG
LDL-C
HDL-C TC/HD
L
Ratio
P < .001P < .001
P < .001
P < .001 P < .001
P = .286
Me
an
Ch
an
ge
Fro
m B
L to
Wk
48
(%
)
Click to edit Master title style
INSPIRING: DTG BID + 2 NRTIs para pcts VT emuso de esquema para TB contend Rifampicina
• Análise interina de estudo aberto, randomizado fase IIIb
– Desfecho primário- HIV-1 RNA < 50 c/mL na semana 48 (FDA snapshot modificado, ITT-E)
– Pts da Africa do Sul, Brazil, Peru, Mexico, Russia, Argentina, and Tailância
Dooley KE, et al. CROI 2018. Abstract 33. Slide credit: clinicaloptions.com
Pcts VT com HIV-1 RNA ≥
1000 c/mL e CD4+ cell ≥ 50
cells/mm3 e Tb sensível a RIF
(N = 113) EFV 600 mg QD + 2 NRTIs
(n = 44)
Wk 48
DTG 50 mg BID + 2 NRTIs
(n = 69)
*TB treatment containing RIF could be started up to 8 wks before randomization and no later than screening (28 to 14 days prior to
randomization). †DTG dose switch to occur 2 wks after TB treatment completed.
Wk
24†
DTG 50 mg QD + 2 NRTIs
(n = 69)
HRZE (2 mos)* HR (4 mos)TB treatment (all pts)
Randomization
INSPIRING: Efficacy and PK Outcomes
Slide credit: clinicaloptions.com
Virologic
Outcome
at Wk 24, n (%)
DTG +
2 NRTIs
(n = 69)
EFV +
2 NRTIs
(n = 69)
HIV-1 RNA
< 50 copies/mL56 (81) 39 (89)
HIV-1 RNA
≥ 50 copies/mL7 (10) 3 (7)
No virologic
data6 (9) 2 (5)
Dooley KE, et al. CROI 2018. Abstract 33.
Wk nDTG Concentration (Geometric
Mean), ng/mL (90% CI, %CV)
DTG 50 mg BID + RIF (TB Treatment Phase)
8 41 852 (208-2340, 118)
24 22 942 (19-3380, 276)
DTG 50 mg QD (Post-TB Treatment Phase)
36 16 1143 (80-4370, 151)
48 12 591 (19-3310, 359)
Segunda Linha-DAWNING: NRTIs + DTG or LPV/RTV as Second-line ART
▪ International, randomized, open-label phase IIIb noninferiority study
▪ Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Wk 48 by FDA Snapshot algorithm with noninferiority margin of 12%
*Investigator-selected NRTIs; included ≥ 1 fully active NRTI according to HIV genotypic resistance testing at screening.†Based on recommendation by monitoring committee, protocol amended to allow discontinuation of LPV/RTV arm and crossover to DTG arm due to superior efficacy.
DTG + 2 NRTIs*(n = 312)
LPV/RTV + 2 NRTIs*†
(n = 312)
Aboud M, et al. AIDS 2018. Abstract THPEB040. Slide credit: clinicaloptions.com
Stratified by number of fully active NRTIs (2 vs < 2), HIV-1 RNA (≤ vs > 100,000
c/mL)
Patients with HIV infection and VF (2 instances of HIV-1 RNA ≥ 400 copies/mL) on first-line
NNRTI + 2 NRTIs; receiving first-line regimen ≥ 6 mos; no primary resistance to INSTIs or PIs
(N = 624)
Primary Endpoint
Wk 48
DTG + 2 NRTIscontinuation
phase
Wk 52
Segunda LinhaDAWNING: Virologic Response at Wk 48
Aboud M, et al. AIDS 2018. Abstract THPEB040. Slide credit: clinicaloptions.com
DTG + 2 NRTIsLPV/RTV + 2 NRTIs
Virologic Outcomes Treatment Difference, % (95% CI)
*P < .001 for superiority.
13.8*
219/312
84
70
261/312
219/312
246/283
204/274
87
74
HIV
-1 R
NA
< 5
0 c
/mL
(%)
100
80
60
40
20
0
n/N =
ITT-E PP
DTGLPV/RTV
-12 -8 -4 0 4 8 12 16 20
24
ITT-E
PP
7.3 20.3
5.8 18.7
12.3
Segunda Linha- DAWNING: Virologic Withdrawal and Treatment-Emergent
Mutations
▪ Met criteria for virologic withdrawal: DTG, n = 11; LPV/RTV, n = 30
‒ Treatment-emergent resistance: DTG, n = 2; LPV/RTV, n = 3
VW and Treatment-Emergent Mutations by BL NRTI Resistance
DTG + 2 NRTIs (n = 314)* LPV/RTV + 2 NRTIs (n = 310)
VW, n/N INSTI, n NRTI, n VW, n/N PI, n NRTI, n
M184I/V only 3/77 0 0 10/85 0 0
M184I/V + others, including K65R 4/184 2† 1† 10/167 0 2‡
K65R ± others, but not M184I/V 1/16 0 0 2/17 0 0
Others, excluding K65R and M184I/V
1/7 0 0 0 0 0
None 2/30 0 0 8/33 0 1§
*Includes 2 subjects randomized to LPV/RTV but treated with DTG. †Emergent G118R + D67N or H51H/Y, G118R, E138E/K, and R263R/K. ‡BL K65R + M184I/V in both with emergent K219K/Q or K219K/E + K70K/Q/R. §Emergent K70K/R + M184V.
Wang R, et al. AIDS 2018. Abstract THPEB071. Aboud M, et al. AIDS 2018. Abstract THPEB040.
Slide credit: clinicaloptions.com
Terapia DuplaGEMINI-1 and -2: DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC in
Treatment-Naive Patients
▪ Parallel, international, randomized, double-blind phase III noninferiority studies
▪ Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/mL at Week 48 by FDA Snapshot analysis
‒ Noninferiority margin: -10%
ART-naive adults with HIV-1 RNA 1000-500,000 copies/mL, ≤ 10 days
on previous ART, no major resistance associated mutation, no HBV
infection or HCV requiring therapy(N = 1433)
DTG + 3TC PO QD (n = 716)
DTG + TDF/FTC PO QD(n = 717)
Wk 144Primary Analysis
Wk 48 Stratified by HIV-1 RNA (≤ vs > 100,000
copies/mL), CD4+ cell count (≤ vs > 200 cells/mm³)
Cahn P, et al. AIDS 2018. Abstract TUAB0106LB. ClinicalTrials.gov. NCT02831673. ClinicalTrials.gov. NCT02831764. Slide credit: clinicaloptions.com
Screening within 28 days of study start; studies double-blinded until Wk 96, open-label until Wk 144.
Continuation of DTG + 3TC permitted
Terapia Dupla- GEMINI-1 and -2: Response at Wk 48 by Baseline HIV-1 RNA and CD4+
Cell Count
▪ TRDF includes confirmed virologic withdrawal, withdrawal for lack of efficacy or treatment-related AEs, and participants meeting protocol-defined stopping criteria
Cahn P, et al. AIDS 2018. Abstract TUAB0106LB. Slide credit: clinicaloptions.com
Virologic Outcomes by TRDF Analysis
DTG + 3TC DTG + TDF/FTC
Pati
ents
Wit
ho
ut
TRD
F (%
)
Baseline CD4+Cell Count, cells/mm3
100
80
60
40
20
98
98 99 97 98 100
≤ 100,000 > 100,000
Baseline HIV-1RNA, c/mL
> 200 ≤ 200
566/576
553/564
138/140
149/153
642/653
647/662
62/63
55/55
98
98
Virologic Outcomes by FDA Snapshot Analysis
Baseline CD4+Cell Count, cells/mm3
100
80
60
40
20
91 94 92 90 93 93
79
93
≤ 100,000 > 100,000
Baseline HIV-1RNA, c/mL
> 200 ≤ 200
526/576
531/564
129/140
138/153
605/653
618/662
50/63
51/55
Pati
ents
Wit
hH
IV-1
RN
A <
50
c/m
L (%
)
n/N =n/N =00
Conclusões
• A presença do Dolutegravir em primeira linha representou um avanço do PCDT. Esta estratégia se mostrou segura e eficaz no cuidado das PVHIV
• Atual ampliação do uso para Troca estável em larga escala para pacientes sem história de falha.
• Cuidados e necessidade de observação na implementação do seu uso em TB, Terapia dupla, Tratamento de segunda linha sem IP e Mulheres em idade fértil