Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetéseaz Európai Unió új társadalmi kihívásainaka Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni EgyetemenAzonosító szám: TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Berki Tímea és Boldizsár FerencJelátvitel

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Transzkripciós faktorok (TFok) csoportjai szerkezetük alapján• Hélix-hurok-hélix pl. MyoD, c-Myc• Leucin cipzár pl. AP-1, CREB• Cink-koordinálta DNS-kötő domének pl. Cink

ujjak: szteroidok nukleáris receptorai, tiroid hormon; GATA faktor

• Hélix-turn-hélix pl. Homeobox; Forkhead/szárnyas hélix

• Béta scaffold faktorok, melyek a DNS kisebb görbületéhez kapcsolódnak pl. NFkB. NFAT, STAT, p53

• Egyéb

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A transzkripciós faktorok csoportjai szerkezetük alapján

CC

HH

CC

HH

DNS kötés

Cink-ujj transzkripciós faktorok

TranszaktivációTranszaktiváció

Zn

Zn

Bázikus hélix-hurok-hélix

HélixHélix

HélixHélix

DNS-kötődomén

DNS-kötődomén

HurokHurok

H2NNH2

Bázikus leucincipzár

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A transzkripciós faktorok funkcionális doménjei

Ligand

A/B C E FDN-terminális domén Hinge régió C-terminális domén

DNS-kötő domén (DBD) Ligand-kötő domén (LBD)

DimerizációTranszaktiváció

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Nukleáris receptor családok

GR GR

Szteroid Recetorok

GlükokortikoidMineralokortikoidProgeszteronAndrogén

GRMRPRAR

Dimer „Orphan”- Árva Receptorok

RXRCOUPHNF-4TR2TLXGCNF

9-cisz RARXRRXR

Monomer „Orphan” - Árva Receptorok

NGFI-BSF-1Rev-erbRORERR

RXR

T3RRARVDRPPARaPPARgEcRFXRCARLXRPXR/SXR

RXR Heterodimerek

Tiroid hormonAll-transz RA1,2,5-(OH)2-VDZsírsavak15d-Δ12,14-PGJEkdizonEpesavAndrosztánOxiszterolXenobiotikumok

RXR R

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A szteroid receptorok hatásmechanizmusai

HSPGRGRGR

HSP

GR

HRE

Ko-aktivátorRNS

polimerázGRGR

Ko-aktivátor

RNSpolimeráz

Ko-aktivátorRNS

polimerázRXR R

HRE

Ko-aktivátor

RNSpolimeráz

Ko-aktivátorRNS

polimeráz

HRE

RXRRXR

Ko-represszor

Hormon

Sejtmag

Plazma membrán

Citoplazma

Ko-represszorRXR R

HRE

Transzkripció Transzkripció Transzkripció

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

TF-ok funkcionális csoportjai• Általános transzkripciós faktorok: állandóan

aktívak, minden sejtben mindig megtalálhatóak,TATA boxhoz kötődnek, preiniciációs komplexet alkotnak pl. TFIIA-H.

• Specifikus transzkripciós faktorok/upstream transzkripciós faktorok, bizonyos esetben aktívak:– Fejlődés során (sejtspecifikus) pl. GATA,

MyoD, Hox, Winged hélix– Jeltől függően aktiválódó faktorok

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Jel-függő TFok• Extracelluláris ligand (pl. nukleáris

receptorok)• Intracelluláris ligand (pl. SREBP, p53)• Sejtmembrán receptor-függő• Rezidens nukleáris (pl. CREB, AP-1, Mef-2)• Látens citoplazmatikus (pl. STAT, NFAT, NFkB,

Notch)

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011Transzkripciós faktorok a T-sejt aktiváció indukálta citokin termelésben

TCR

a b

gd e e zz

CD28

Plazma membrán

Kalcium áram,NFAT aktiváció

MAPK aktiváció,AP1 kialakulás

GRB2

SOS

RAS

RASGRP1

DAG

GTP

NFAT FOS JUN IL-12Sejtmag

ZAP70

AP1

CD3

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

STAT szerkezete

NH2 Coiled coil DBD Lk SH2 TADYP

0 200 400 600 800

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A transzkripció szabályozása

Transzkripció szabályozásTranszkripciós faktorok, kromatin állapota,

kombinációs kontroll, ko-faktorok, alternatív promóterek stb.

Poszt-transzkripciós szabályozásMikroRNSek, alternatív splicing, alternatív poliadeniláció,

RNS-kötő fehérjék stb.

miRNS-ek

mRNS-ekTF TF

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

A szabályozás mechanizmusai• A transzkripciós faktorok és az RNS polimeráz

számos ko-regulátorral lépnek kapcsolatba(specifikus transzkripciós faktorok)

• Az aktivátorok enhancer elemekhez körődnek• A represszorok a DNS csendesítő elemeihez

kötődnek, a TATA boxtól upstream helyzetben

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011Növekedési faktor indukálta transzkripciós faktorok és biológiai hatásaik

Sejt túlélés Proliferáció Apoptózis rezisztencia

Metasztázis Érújdonképződés

SOSGRB2 Ras Rac RhoCDC42

MEK1/2

Erk

Raf

ERK útvonal

MKK4/7

JNK

MEKK

JNK útvonal

MKK3/6

p38

Tak

P38 útvonal

Akt

mTor

PI3K

HER2

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Néhány fontos transzkripciós faktor

CsaládReprezentatív transzkripciós faktorok

Funkciók

Homeodomén

Hox Hoxa-1, Hoxb-2, etc. Tengely kialakulása

POU Pit-1, Unc-86, Oct-2 Hipofízis fejlődés, idegrendszeri fejlődés

LIM Lim-1, Forkhead Fej fejlődés

Pax Pax1, 2, 3, etc. Idegi specifikáció; szem fejlődés

Bázikus hélix-hurok-hélix (bHLH)

MyoD, achaete, daughterlessIdeg és izom specifikáció; Drosophila nemének meghatározása

Bátikus leucin cipzár (bZip) C/EBP, AP1 Máj fejlődés; zsír sejt specifikáció

Zink ujj

Standard WT1, Krüppel, EngrailedVese, gonád és makrofág fejlődés, Drosophila segmentáció

Nukleáris hormon receptorokGlükokortikoid receptor, ösztrogén receptor, tesztoszteron receptor, retinolsav receptor

Másodlagos nem meghatározás ; craniofaciális fejlődés, végtag fejlődés

Sry-Sox Sry, SoxD, Sox2DNS görbület; emlős elsődleges nem meghatározás; ektoderma differenciáció

TÁMOP-4.1.2-08/1/A-2009-0011

Transzkripciós faktorok és betegségek• IPEX szindróma (Immunodysregulation

Polyendocrinopathy Enteritis X-linked), “korpás” fenotípus egérben: FoxP3

• Rett-szindróma: MECP2 • Li-Fraumeni-szindróma: p53