tratamento farmacológico do tabagismo novas propostas viii curso nacional de atualização em...
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Tratamento Farmacológicodo Tabagismo
NOVAS PROPOSTAS
VIII Curso Nacional de Atualização em Pneumologia
São Paulo, 19 a 21 de abril de 2007
JONATAS REICHERT (PR)
• A nicotina se liga preferencialmente a receptores colinérgicos
nicotínicos (nACh) no sistema nervoso central; o primário é o
receptor nicotínico α4β2 na Área Tegmentar Ventral (ATV)
• Depois que a nicotina se liga ao
receptor nicotínico α4β2 na
ATV, resulta uma
liberação de dopamina no
Núcleo Accumbens
(nAcc),que se acredita estar
associada à recompensa
Mecanismo de ação da nicotina no sistema nervoso central
Nucleusaccumbens
(nAcc)
Área tegmentar
ventral(VTA)
Nicotina
Dopamina
Mesolimbic System
4 2224
Receptor nicotínico
4b2
tirosina hidroxilase
↓ TIROSINA
↓
DOPA ← descarboxilação (3,4 – hidroxifenilalanina)
↓ DOPAMINA
Sistema de neurotransmissão da dopamina = recompensa (Meso-límbico Mesocortical)-James Olds – década de 50.
Dopamina: síntese dentro doSistema de Recompensa apar-tir do aminoácido tirosina
Estímulo do Sistema deRecompensa: causas Naturais: ↑ até 100%Substâncias psicoativas: até 1000 x
Minimizar os sintomas da síndrome de abstinência.
Facilitar a abordagem cognitivo-comportamental.
APOIO MEDICAMENTOSO
Objetivos
DEVE SER SEMPRE UTILIZADO JUNTO COM O APOIO COGNITIVO-COMPORTAMENTAL
SITUAÇÕES PONTENCIAIS PARA UTILIZAÇÃO
DO APOIO MEDICAMENTOSO
Pacientes que fumam 20 ou mais cigarros por dia.
Pacientes que fumam o 1º cigarro até 30 minutos após acordar e fumam, no mínimo 10 cigarros por dia. Pacientes que tentaram parar com abordagem cognitivo-comportamental, e não conseguiram devido a sintomas de abstinência insuportáveis.
Não haver contra-indicações clínicas.
Tratamento Farmacológico do Tabagismo
Atual
* Nicotínicos (TRN)
* Não Nicotínicos
Terapia de Reposição de Nicotina: adesivo transdérmico goma de mascar inalador em aerossol aerossol
TRN
Não há relato de dependência
Boa aderência do paciente ao tratamento
Dessensibilização de receptores
Liberação lenta e contínua pela corrente sangüínea
Absorção rápida pela derme
ADESIVO TRANSDÉRMICO
Dosagem 07, 14, 21 mg
Posologia 20 ou mais cigarros por dia:semana 1 a 4: 21 mg/dia semana 5 a 8: 14 mg/dia semana 9 a 12: 07 mg/dia
10 a 20 cigarros por dia fumam 1º cigarro nos primeiros 30 min
semana 1 a 4: 14mg/diasemana 5 a 8: 07mg/dia
semana 9 a 12:07mg/diasemana 9 a 12:07mg/dia
Efeitos irritação local, eritema infiltrativo, náuseas,colaterais vômitos, , hipersalivação, diarréia
ADESIVO
TRANSDÉRMICO
Absorção pela mucosa oral
Mascação forte e lenta por 30 min
Liberação da nicotina varia com a força de mascar
Liberação não contínua, em picos
Absorção média durante 15 horas do dia
Menor aderência do paciente ao tratamento
GOMA DE MASCAR:
Dosagem 2, (4 mg)
Posologia até 20 cigarros por dia
1º cigarro nos primeiros 30 min
semana 1 a 4: 1 tablete a cada 1 a 2 horas
semana 5 a 8: 1 tablete a cada 2 a 4 horassemana 9 a 12: 1 tablete a cada 4 a 8 horas
mais de 20 cigarros por dia
semana 1 a 4: 1 tablete de 4mg a cada 1 a 2 horas
semana 5 a 8: 1 tablete de 2mg a cada 2 a 4 horassemana 9 a 12: 1 tablete de 2mg a cada 4 a 8 horas
Efeitos hipersalivação, náuseas, ulceração nas
Colaterais gengivas , amolecimento dos dentes
GOMA DE MASCAR
Não fumar durante o tratamento
Gravidez
Amamentação
História de úlcera péptica
Passado de infarto do miocárdio, angina, arritmia cardíaca, derrame cerebral
REPOSIÇÃO DE NICOTINA
CONTRA-INDICAÇÕES E PRECAUÇÕES
Amfebutamone(bupropiona)
Mecanismo de ação: supõe-se bloquear a recaptção neural da dopamina, norepinefrina e em menor intensidade a serotonina.
A menor disponibilidade dos mesmos diminui a sensação de prazer em fumar.
Não-Nicotínico1ª. linha
Amfebutamone(bupropiona)
• Absorção: rápida pelo trato gastrointestinal.
pico plasmático em 3 horas.
meia-vida de 21 horas.
liga-se às proteínas plasmáticas (84%).
liberação lenta.
• Eliminação principal: renal (87%).
• Posologia e modo de administração:
300 mg/dia durante 3 meses, divididas em duas tomadas,
com intervalo mínimo de 8 horas, a partir do 4º dia. Nos
3 primeiro dias a dose é única de 150 mg/ dia.
Amfebutamone(bupropiona)
Segurança:
• baixo potencial para uso abusivo.
• Baixo risco de interação com drogas que afetam o citocromo
P450 (antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação da serotonina, betabloqueadores, antiarritmicos,
antipsicóticos).
Tolerância:
• geralmente bem tolerada.
• Efeitos colaterais mais freqüentes: insônia, cefaléia, boca seca,
alguns casos de diminuição dos reflexos.
Amfebutamone(bupropiona)
Efeitos adversos:
• Risco de convulsões: 1:1.000 pacientes (doses recomendadas).
Contra-indicações relativas:
• Uso de carbamazepina, cimetidina, barbitúricos, fenitoína, anti-psicóticos, antidepressivos, teofilina, corticosteróides
sistêmicos, uso de hipoglicemiantes orais ou insulina e hi-
pertensão não controlada.
Amfebutamone(bupropiona)
Contra-indicação absoluta:
• Risco de convulsão (antecedente convulsivo, epilepsia, con-
vulsão febril na infância , alterações no EEG), alcoolistas em
fase de retirada, uso de benzodiazepínico ou inibidor da MAO, doença cerebro-vascular, bulimia, anorexia nervosa e síndro-
me do pânico, gestação (risco gestacional e fetal em categoria B nos estudos em animais e sem dados de avaliação em huma-
nos).
intervenção farmacológica combinada
Jorenby, DE, leischow SJ, Nides MA et al. – A controlled trial of sustainedrelaease bupropion. A nicotine patch, or both for somoking cessation. N Eng J Med. 1999;340:685N 893Combinações: bupropiona + adesivo de nicotina bupropiona + adesivo placebo tablete placebo + adesivo placebo
Após 12 meses o percentual de abstinência foi: bupropiona + adesivo de nicotina 36% (p<0,001) bupropiona ... 30% (p<0,001) adesivo de nicotina ... 16% (p=0.84) placebo ... 16% (p=0,84)
esta associação eleva o índice de sucesso!
NOVAS PROPOSTAS
• Rimonabante• Methoxsalen (Nicogen)• Vacinas Anti-Nicotina• Vareneclina
Rimonabant
• Antagonista CB1 (endocanabinóide) seletivo
bicíclico
• Diminui a Nicotino-Adição atenuando:
hiperativação do sistema endocanabinóide
via neuronal mesolímbica dopaminérgica
• Uso primário: atenuação de riscos cardiometa-
bólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM
tipo II vantagens adicionais
• Ensaios clínicos: fase III
Methoxsalen (Nicogen)
• ↓ metabolismo da Nicotina, mantendo
nível sérico ↑, ↓ compulsão de fumar.
• ↓ Nicotino-Adição atenuando:
hiperativação do sistema endocanabinóide
via neuronal mesolímbica dopaminérgica
• Uso primário: atenuação de riscos cardiometa-
bólicos: peso, nível lipídico e glicêmico no DM
tipo II vantagens adicionais
• Ensaios clínicos: fase III
“Imunoterapia” – Vacina
conceito
• A idéia de A idéia de reduzir ou tornar mais lenta a distribuição reduzir ou tornar mais lenta a distribuição da nicotina no cérebroda nicotina no cérebro poderia ser uma estratégia poderia ser uma estratégia útil no tratamento do tabagismo;útil no tratamento do tabagismo;
• A vacina contra a nicotina produziria A vacina contra a nicotina produziria anticorpos anticorpos específicosespecíficos que se ligariam que se ligariam com grande afinidadecom grande afinidade a a nicotina no plasma e em líquidos extracelulares; nicotina no plasma e em líquidos extracelulares;
• O O acesso da nicotina ao cérebroacesso da nicotina ao cérebro estaria estaria impedidoimpedido já já que por seu tamanho não conseguiria atravessar a que por seu tamanho não conseguiria atravessar a barreira hemato-encefálica e, também não produziria barreira hemato-encefálica e, também não produziria efeitos secundários.efeitos secundários.
Mecanismos de Ação
• Se uma fração importante da nicotina vai se unir a Se uma fração importante da nicotina vai se unir a anticorpos ficando “seqüestrada” no sangue e evitando a anticorpos ficando “seqüestrada” no sangue e evitando a distribuição cerebral da nicotina, os efeitos distribuição cerebral da nicotina, os efeitos neurofarmacológicos da mesma seriam atenuados. neurofarmacológicos da mesma seriam atenuados.
• Se a nicotina não consegue alcançar o cérebro, não Se a nicotina não consegue alcançar o cérebro, não pode desencadear sensações prazerosas, de pode desencadear sensações prazerosas, de recompensa. recompensa.
• Também não poderá acalmar os sintomas de Também não poderá acalmar os sintomas de abstinência e as fissuras (abstinência e as fissuras (necessidade de associar necessidade de associar
farmacoterapia?farmacoterapia?).).
Vacina
A nicotina é uma molécula muito pequena (PM= 162,23 A nicotina é uma molécula muito pequena (PM= 162,23 Da) incapaz de produzir uma resposta imunológica e, Da) incapaz de produzir uma resposta imunológica e, por isto, os fumantes não têm anticorpos contra ela;por isto, os fumantes não têm anticorpos contra ela;
Para conseguir poder imunogênico, capaz de estimular o Para conseguir poder imunogênico, capaz de estimular o sistema imunológico, a nicotina deve estar ligada a um sistema imunológico, a nicotina deve estar ligada a um carregador protéico carregador protéico Vacina conjugada Vacina conjugada
Pode ser acrescentado um adjuvante (alumen) para Pode ser acrescentado um adjuvante (alumen) para aumentar a resposta imunológica.aumentar a resposta imunológica.
Vacinas em estudoVacinas em estudo
1.1. Nic-VAXNic-VAX – Nabi Biopharmaceuticals (USA) – Nabi Biopharmaceuticals (USA) (carregador: exoproteina A recombinante de Pseudomonas (carregador: exoproteina A recombinante de Pseudomonas
aureoginosa - rEPA)aureoginosa - rEPA)
2.2. TA-NicTA-Nic – Xenova (UK) – Xenova (UK) (carregador: sub-unidade B (carregador: sub-unidade B recombinante da toxina da cólera-rCTB)recombinante da toxina da cólera-rCTB)(1)(1)
3.3. Nic-QbNic-Qb – Cytos Biotechnology (Suiça-Zurique) – Cytos Biotechnology (Suiça-Zurique) (carregador: partícula vírus simil formada de bacteriófago Qb)(carregador: partícula vírus simil formada de bacteriófago Qb)
1. Se conhece a segurança desta proteína já que é a base da vacina utilizada contra a cólera.1. Se conhece a segurança desta proteína já que é a base da vacina utilizada contra a cólera.
Vareniclina
Mecanismo de ação x Eficácia
• Eficácia da vareniclina na dependência de tabaco – Acredita-se resultar da atividade agonista parcial no receptor
acetilcolínico - nicotínico α4β2– Prevenindo a ligação da nicotina, a vareniclina
• Reduz o craving e sintomas de abstinência (atividade agonista)• Produz uma redução dos efeitos de recompensa e reforço do
tabagismo (atividade antagonista)– Os eventos adversos freqüentemente relatados (>10%) com
vareniclina foram náusea, cefaléia, insônia e sonhos anormais.
Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960
Farmacocinética da Vareniclina
• Meia-vida ~24 horas
• Cmax dentro de 3 a 4 horas
• Estado de equilíbrio alcançado dentro de 4 dias
• Biodisponibilidade oral não afetada pela alimentação
• 92% da droga é excretada inalterada (renal)
• Sem inibição por enzimas do citocromo P450
• Nenhuma interação farmacológica clinicamente significativa identificada
• Sem restrição de dose em pacientes com insuficiência hepática
• Ajuste de dose necessário para insuficiência renal grave; pode ser considerado para insuficiência renal moderada
• Ajuste de dose não é necessário para pacientes idosos sem insuficiência renal
Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960
• Indicada para cessação do tabagismo em adultos• Período de tratamento de 12 semanas• Um período adicional de 12 semanas de tratamento pode ser
considerado para pacientes que pararam de fumar ao final de 12 semanas, o que aumenta ainda mais a probabilidade de abstinência prolongada.
• A vareniclina é disponibilizada para administração oral em 2 doses: 0,5 e 1,0 mg; a progressão da dose é a seguinte:
1 mg duas vezes ao diaDia 8–Fim do tratamento
0,5 mg duas vezes ao diaDias 4–7
0,5 mg uma vez ao diaDias 1–3
Vareniclina: informação para prescrição
Gillian M. Keating and M. Asif A. Siddiqu. CNS Drugs 2006; 20 (11): 945-960