trimetazidine - combined annex i and iii - clean -...

Příloha I

Seznam názvů léčivých přípravků, lékové formy, koncentrace, způsob podání, držitelé rozhodnutí o registraci v členských státech

1/42

Členský

stát Držitel rozhodnutí o

registraci Název Koncentrace Léková forma Způsob podání

Rakousko

Servier Austria GmbH Mariahilfer Straße 20/5 Vienna 1070 Austria

Vastarel 35 mg - Filmtabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung

35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním

Perorální podání

Bulharsko

Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

Preductal MR 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání

Bulharsko Medica AD Industrial area Sandanski 2800 Bulgaria

Prectazidine MR 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním


Bulharsko Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjordur Iceland

Vascotasin 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání

Bulharsko ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany

Trimetazidine-ratiopharm 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání

Bulharsko S.C. Labormed Pharma S.A. 44 B, Theodor Pallady, sector 3 Bucharest Romania

Predozone 20 mg Obalená tableta Perorální podání

Bulharsko Sopharma AD 16 Iliensko shosse str. 1220 Sofia Bulgaria

Trimductal 20 mg Potahovaná tableta Perorální podání

Bulharsko Mylan S.A.S. 117 Allee des Parcs 69800 Saint Priest France

Trimetazigen MR 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním Perorální podání

Bulharsko Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic

Apstar 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání

2/42

Bulharsko Gedeon Richter Plc. Gyomroi ut 19-21 H- 1103 Budapest Hungary

Moduxin MR 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním Perorální podání

Bulharsko

Sandoz d.d. Verovskova 57 1000 Ljubljana Slovenia

Trimeluzine 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání

Kypr

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

VASTAREL 20 mg 20mg Potahovaná tableta Perorální podání

Kypr Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

VASTAREL 20mg/ml Perorální kapky Perorální podání

Kypr Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

VASTAREL MR 35mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Česká republika


PREDUCTAL MR 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání

Česká republika

Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland

TRIMETAZIDIN ACTAVIS 35 MG

35 mg Tableta s řízeným uvolňováním


Česká republika

Mylan S.A.S 117 Alleé des Parcs 69 800, Saint-Priest France

TRIMETAZIDIN MYLAN 35 MG 35mg

Tableta s prodlouženým uvolňováním Perorální podání

Česká republika

SANDOZ s.r.o. U Nákladového nádraží 10 130 00 Prague Czech Republic

TRIMETAZIDIN SANDOZ 35 MG 35mg


Česká republika

Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic

PORTORA 35 MG TABLETY S PRODLOUŽENÝM UVOLŇOVÁNÍM

35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním


3/42

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Radlická 3185/1c 150 00 Prague 5 Czech Republic

TRIMETAZIDIN TEVA RETARD 35 MG 35 mg


Dánsko


Vastarel 20 mg Potahovaná tableta Perorální podání

Estonsko


TRIMETAZIDINE MR SERVIER 35mg

Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání

Estonsko


PREDUCTAL MR 35mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání

Estonsko

Actavis Group PTC ehf Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjördur Island

TRIMETAZIDINE ACTAVIS 35mg Tableta s řízeným uvolňováním Perorální podání

Estonsko

Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Utrecht The Netherlands

TRIMETAZIDINE TEVA 35 MG 35 mg Potahovaná tableta Perorální podání

Estonsko

Sandoz d.d. Verovskova 57 SI-1000 Ljubljana Slovenia

ZIDMETIN 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním Perorální podání

Francie

BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex France

TRIMETAZIDINE ALMUS 20 mg Potahovaná tableta Perorální podání

Francie BIOGARAN 15, boulevard Charles de Gaulle 92707 Colombes Cedex France

TRIMETAZIDINE BIOGARAN 20 mg Potahovaná tableta


4/42


TRIMETAZIDINE BIOGARAN 20 mg/ml Perorální roztok



TRIMETAZIDINE BIOGARAN 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Francie CRISTERS 22 quai Gallieni 92150 Suresnes France

TRIMETAZIDINE CRISTERS 20 mg Potahovaná tableta


Francie QUALIMED 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France

TRIMETAZIDINE QUALIMED 20 mg/ml Perorální kapky, roztok



TRIMETAZIDINE QUALIMED 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Francie Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

VASTAREL 20 mg Potahovaná tableta



VASTAREL 20 mg/ml Perorální kapky, roztok



VASTAREL 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Francie VENIPHARM 4, bureaux de la Colline 92213 Saint-Cloud France

TRANETIZ 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním



TRIGEMAX 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


5/42


TRIMETAZIDINE BGR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Francie CLL PHARMA Nice Premier - Arénas 455, Promenade des Anglais 06299 Nice Cedex 03 France

TRIMETAZIDINE CLL PHARMA 35 mg

Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Francie SOCIÉTÉ IPSOR GENERIQUES - IGEN 18, avenue des Champs-Elysées 75008 Paris France

TRIMETAZIDINE IGEN 20 mg/ml Perorální kapky, roztok


Francie LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees 75008 Paris France

TRIMETAZIDINE IPSOR 20 mg Potahovaná tableta


Francie LABORATOIRES IPSOR 18 Avenue des Champs Elysees 75008 Paris France

TRIMETAZIDINE IPSOR 20 mg/ml Perorální kapky, roztok


Francie PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul Vaillant-Couturier 94200 Ivry-sur-Seine France

TRIMETAZIDINE ISOMED 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním



TRIMETAZIDINE MILGEN 20 mg Potahovaná tableta


6/42


TRIMETAZIDINE MILGEN 20 mg/ml Perorální kapky, roztok


Francie RATIOPHARM GMBH Graf Arco Strasse 3 89079 Ulm Germany

TRIMETAZIDINE RATIOPHARM



Francie SUBSTIPHARM 8, rue Bellini 75116 Paris France

TRIMETAZIDINE SUBSTIPHARM 20 mg/ml Perorální kapky, roztok


Francie ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d’Activités des Peupliers 92000 Nanterre France

TRIMETAZIDINE ZYDUS 20 mg Potahovaná tableta


Francie ZYDUS FRANCE 25, rue des Peupliers ZAC Les Hautes Pâtures - Parc d’Activités des Peupliers 92000 Nanterre France

TRIMETAZIDINE ZYDUS 20 mg/ml Perorální roztok



TRIMEVENI 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Francie TEVA SANTE Le Palatin 1 1 cours du Triangle 92936 Paris la Défense Cedex France

TRIMETAZIDINE TEVA 20 mg/ml Perorální roztok


7/42


TRIMETAZIDINE TEVA 20 mg Potahovaná tableta



TRIMETAZIDINE TEVA 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Francie SANOFI AVENTIS FRANCE 1-13, boulevard Romain Rolland 75014 Paris France

TRIMETAZIDINE WINTHROP 20 mg Potahovaná tableta



TRIMETAZIDINE WINTHROP 20 mg/ml Perorální roztok



TRIMETAZIDINE WINTHROP 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Francie AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld 16000 Angoulême France

RIMETAZE 20mg Potahovaná tableta


Francie AJC INVEST 6, rue de la Rochefoucauld 16000 Angoulême France

RIMETAZE 20 mg/ml Perorální roztok


Francie MYLAN SAS 117, allée des Parcs 69800 Saint-Priest France

TRIMETAZIDINE MYLAN 20 mg Potahovaná tableta


8/42


TRIMETAZIDINE MYLAN 20 mg/ml Perorální roztok



TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Francie SANDOZ 49, avenue Georges Pompidou 92300 Levallois-Perret France

TRIMETAZIDINE SANDOZ 20 mg Potahovaná tableta



TRIMETAZIDINE SANDOZ 20 mg/ml Perorální roztok


Francie ACTAVIS France La Boursidière Centre d'Affaires 92357 Le Plessis Robinson France

TRIMETAZIDINE ACTAVIS 20 mg Potahovaná tableta



TRIMETAZIDINE QUALIMED 20 mg Potahovaná tableta


Francie PLUS PHARMACIE SA 26, boulevard Paul Vaillant-Couturier 94200 Ivry-sur-Seine France

TRIMETAZIDINE ISOMED 20 mg Obalená tableta


Francie EG LABO - LABORATOIRES EUROGENERICS "Le Quintet" - bâtiment A 12, rue Danjou 92517 Boulogne Billancourt Cedex France

TRIMETAZIDINE EG 20 mg Potahovaná tableta


9/42


TRIMETAZIDINE EG 20 mg/ml Perorální roztok



TRIMETAZIDINE EG 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Francie ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon France

TRIMETAZIDINE ARROW 20 mg Potahovaná tableta


Francie ARROW GENERIQUES 26, avenue Tony Garnier 69007 Lyon France

TRIMETAZIDINE ARROW 20 mg/ml Perorální roztok



TRIMETAZIDINE RATIOPHARM 20 mg Obalená tableta



TRIMETAZIDINE RATIOPHARM 20 mg/ml Perorální roztok



TRIMETAZIDINE SANDOZ 35 mg

Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Německo

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Str. 3 89079 Ulm Germany

Trimetazidin-ratiopharm 35 mg Retardtabletten 35 mg

Tableta s prodlouženým uvolňováním


10/42

Německo

Mepha Investigacao, Desenvolvimento e Fabricacao Farmaceutica, Lda. Lagoas Park, Edificio 5A, Piso 2 2740-298 Porto Salvo Portugal

Mephatrim 35 mg Retardtabletten



Řecko

HELP ABEE, Valaoritou 10 Metamorfosi Attikis 14452 Greece

NOVAZIDINE 20mg/ml Perorální kapky, roztok


Řecko

FOINIXFARM EPE Dervenakion 38 & Sachini Gerakas 15344 Greece

ZIDIN 20mg/ml Perorální kapky, roztok


Řecko

SERVIER HELLAS PHARMACEUTICALS Ltd, Ethnikis Antistaseos 72 & Agamemnonos Greece

VASTAREL 20 mg/tab Potahovaná tableta


Řecko


VASTAREL 20mg/ml Perorální kapky, roztok


Řecko


VASTAREL 35 mg/tab Tableta s kontrolovaným uvolňováním


Mďarsko

Richter Gedeon nyrt. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hungary

Moduxin MR 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním


Mďarsko Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

Preductal MR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


11/42

Mďarsko EGIS Gyógyszergyár nyrt. Keresztúri út 30-38. 1106 Budapest Hungary

Adexor MR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Mďarsko Glenmark Pharmaceuticals s.r.o Hvezdova 1716/2b Prague 4, 140 78 Czech Republic

APSTAR 35 mg retard tabletta 35 mg



Mďarsko ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany

TRIMETAZIDIN- RATIOPHARM 35 mg retard tabletta



Mďarsko Mylan S.A.S 117 Allee des Parcs 69800 Saint Priest France

TRIMETAZIDINE MYLAN 35 mg retard tabletta 35 mg



Mďarsko Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjördur Iceland

VASCOTASIN 35 mg módosított hatóanyagleadású tabletta



Mďarsko Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország Hungary

TRIMETAZIDINE SANDOZ 35 mg retard tabletta



Irsko

Servier Laboratories (Ireland) Ltd First Floor, Block 2 West Pier BusinessCampus Old Dunleary Road, Dun Laoghaire Dublin Ireland

Vastarel 20mg Potahovaná tableta


12/42

Irsko


Trimetazidine 35mg Potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním


Irsko


Vastarel 35mg Potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním


Itálie

Istituto Farmaco Biologico Stroder S.R.L. Via di Ripoli, 207V - 50126 Firenze Italy

VASTAREL 20 MG Obalená tableta


Lotyšsko

Gedeon Richter Plc. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21 Hungary

Moduxin 35 mg ilgstošās darbības tabletes



Lotyšsko Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjorður Iceland

Trimetazidine Actavis 35 mg ilgstošās darbības tabletes 35 mg

Tableta s řízeným uvolňováním


Lotyšsko Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

Preductal MR 35 mg ilgstošās darbības apvalkotās tabletes



Lotyšsko Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

Trimetazidine MR Servier 35 mg ilgstošās darbības apvalkotās tabletes



Lotyšsko Teva Pharma B.V. Computerweg 10, 3542 DR Ultrecht The Netherlands

Trimetazidine Teva 35 mg ilgstošās darbības tabletes 35 mg



13/42

Lotyšsko Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia

Zidmetin 35 mg ilgstošās darbības tabletes 35 mg

Tableta s řízeným uvolňováním


Litva

Sandoz d.d Verovskova 57, SI-1000 Ljubljana Slovenia

Zidmetin 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním


Litva




Litva


Trimetazidine MR Servier 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Litva

Teva Pharma B.V. Computerweg 10 3542 DR Ultrecht The Netherlands

Trimetazidine-Teva 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním


Litva

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78 220 Hafnarfjorður Iceland

Trimetazidine Actavis 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním


Lucembursko


Vastarel-20 20mg Obalená tableta


Lucembursko Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

Vastarel 20mg/ml Kapky


Lucembursko Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

Vastarel-35 35mg Tableta s prodlouženým uvolňováním


Malta


VASTAREL 20 mg 20 mg Potahovaná tableta


14/42

Malta


VASTAREL MR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Polsko

Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa 39 60-175 Poznań Poland

Cyto-Protectin MR 35mg Tableta s prodlouženým uvolňováním


Polsko Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne LEK-AM Sp. z o.o. Ostrzykowizna 14A 05-170 Zakroczym Poland

Trimeductan MR 35mg Tableta s prodlouženým uvolňováním


Polsko Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. Marszałka J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice Poland

Metazydyna 20 mg Potahovaná tableta


Polsko Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

Preductal 20 mg Potahovaná tableta


Polsko ANPHARM Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne S.A. ul. Annopol 6B 03-236 Warszawa Poland



Polsko Gedeon Richter Polska Sp. z o.o. Graniczna str. 35 05-825 Grodzisk Mazowiecki Poland

Protevasc SR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním


Polsko ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, 89079 Germany

Trimetaratio 20 mg Potahovaná tableta


Polsko ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 Ulm, 89079 Germany

Trimetazidine-ratiopharm PR 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním


15/42

Polsko Ethifarm Sp. z o. o. ul. Hiacyntowa 39 60-175 Poznań Poland

Cyto-Protectin MR 35mg Tableta s prodlouženým uvolňováním


Polsko Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b Praga 4 CZ-140 78 Czech Republic

Portora 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním


Polsko Zentiva, k.s. U kabelovny 130 Praga 10, Dolni Mecholupy 10237 Dolni Mecholupy Czech Republic

Trimedal 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním


Polsko Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 A-6250 Kundl Austria

Dimesar 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním


Portugalsko

Servier Portugal - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Portugal

Vastarel 20 mg Obalené tablety


Portugalsko Servier Portugal - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Portugal

Vastarel 20 mg/ml Perorální roztok


Portugalsko Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7 - 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal

Trimetazidina Zentiva 20 mg Obalené tablety


16/42

Portugalsko Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Portugal

Trimetazidina Labesfal 20 mg Comprimidos Revestidos 20 mg Obalené tablety


Portugalsko Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº 1499-016 Algés Portugal

Trimetazidina Mylan 20 mg Obalené tablety


Portugalsko Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

Trimetazidina Generis 20 mg Comprimidos Revestidos

20 mg Obalené tablety


Portugalsko Servier Portugal - Especialidades Farmacêuticas, Lda. Av. António Augusto de Aguiar, 128 1069-133 Lisboa Portugal

Vastarel LM 35 mg Potahovaná tableta


Portugalsko Bluepharma Genéricos - Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo 3045-016 Coimbra Portugal

Trimetazidina Bluepharma 20 mg Comprimidos



Portugalsko Vida - Produtos Farmacêuticos, S.A. Rua da Estação, 42 - Vala do Carregado 2600-726 Castanheira do Ribatejo Portugal

Trimetazidina Vida 20 mg Obalené tablety


Portugalsko Helm Portugal, Lda. Estrada Nacional n.º 10, Km 140, 260 2695-066 Bobadela - Loures Portugal

Trimetazidina Baldacci 20 mg Comprimidos 20 mg Obalené tablety


17/42

Portugalsko Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A - Piso 2 2740-298 Porto Salvo Portugal

Trimetazidina Mepha 20 mg Comprimidos Revestidos



Portugalsko Jaba Recordati, S. A. Lagoas Park, Edificio 5, Torre C, Piso 3 2740-298 Porto Salvo Portugal

Trimetazidina Jaba 20 mg Comprimidos revestidos 20 mg Obalené tablety


Portugalsko Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1 - 3º 2740-264 Porto Salvo Portugal

Trimetazidina Teva 20 mg Obalené tablety


Portugalsko Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex France

Tacirel LM 35 mg Potahovaná tableta


Portugalsko Cinfa Portugal, Lda. Av.Tomás Ribeiro, 43 - Bloco 1, 4º B - Edifício Neopark 2790-221 Carnaxide Portugal

Trimetazidina Cinfa 20 mg Comprimidos revestidos por película

20 mg Potahované tablety


Portugalsko Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro - Edifício Tejo - 6º Piso 2790-143 Carnaxide Portugal

Trimetazidina Ratiopharm 20 mg Potahované tablety


Portugalsko Ratiopharm - Comércio e Indústria de Produtos Farmacêuticos, Lda. Rua Quinta do Pinheiro - Edifício Tejo - 6º Piso 2790-143 Carnaxide Portugal

Trimetazidina Ratiopharm 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


18/42

Portugalsko Generis Farmacêutica, S.A. Rua João de Deus, 19 2700-487 Amadora Portugal

Trimetazidina Generis 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


Portugalsko Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Park, Edifício 1 - 3º 2740-264 Porto Salvo Portugal

Trimetazidina Teva 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


Portugalsko Labesfal - Laboratórios Almiro, S.A. Zona Industrial do Lagedo 3465-157 Santiago de Besteiros Portugal

Trimetazidina Labesfal 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


Portugalsko Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal

Trimetazidina Sandoz 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


Portugalsko Mepha - Investigação, Desenvolvimento e Fabricação Farmacêutica, Lda. Lagoas Park, Edifício 5 A - Piso 2 2740-298 Porto Salvo Portugal

Trimetazidina Mepha LP 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


Portugalsko Bluepharma Genéricos - Comércio de Medicamentos, S.A. São Martinho do Bispo 3045-016 Coimbra Portugal

Trimetazidina Bluepharma LP

35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


Portugalsko Sandoz Farmacêutica, Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1, 2º - Escritório 15 2710-693 Sintra Portugal

Trimetazidina Itraxel 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


19/42

Portugalsko Pharmakern Portugal - Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda. Edifício Atlas II, Av. José Gomes Ferreira, N.º 11 - 3º, Sala 31 - Miraflores 1495-139 Algés Portugal

Lupamadazine 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


Portugalsko Mylan, Lda. Rua Doutor António Loureiro Borges, Edíficio Arquiparque 1, R/C Esqº 1499-016 Algés Portugal

Trimetazidina Mylan 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


Portugalsko Sanofi-Aventis - Produtos Farmacêuticos, Lda. Empreendimento Lagoas Park, Edifício 7 - 3º Piso 2740-244 Porto Salvo Portugal

Zilutra 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


Rumunsko

MYLAN S.A.S. 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest France

Trimetazidina Mylan 35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


Rumunsko

S.C. TERAPIA S.A. Str. Fabricii nr. 124 Cluj Napoca România

DILATAN MR 35 mg, comprimate filmate cu eliberare modificată, 35 mg

35 mg Tablety s prodlouženým uvolňováním


Rumunsko


DILATAN 20 mg, comprimate filmate, 20 mg

20mg Potahovaná tableta


Rumunsko

S.C. VIM SPECTRUM S.R.L., Şos. Sighişoarei nr. 409, Sat Corunca, Com. Livezeni Jud. Mureş România

TRIMETAZIDIN VIM SPECTRUM 20 mg, capsule 20 mg Tobolka


Rumunsko


PREDUCTAL MR 35 mg, comprimate filmate cu eliberare modificată



20/42

Rumunsko


PREDUCTAL 20 mg, comprimate filmate 20 mg Potahovaná tableta


Rumunsko

GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr. 99 – 105 Târgu – Mureş România

MODUXIN MR 35 mg, comprimate filmate cu eliberare prelungită



Rumunsko

GEDEON RICHTER ROMÂNIA S. A. Str. Cuza - Vodă nr. 99 – 105 Târgu – Mureş România

MODUXIN 20 mg, comprimate filmate 20 mg Potahovaná tableta


Rumunsko


TRIMETAZIDINA 20 mg, drajeuri 20 mg Obalená tableta


Rumunsko

LABORMED PHARMA S.A. Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3, Bucureşti România

TRIMETAZIDINǍ LPH 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată



Rumunsko


TRIMETAZIDINǍ LPH 20 mg, comprimate filmate

20 mg Potahovaná tableta


Rumunsko


Oxcardin 20 mg, comprimate filmate 20 mg Potahovaná tableta


Rumunsko


Oxcardin MR 35mg, comprimate filmate cu eliberare modificată



Rumunsko

GLENMARK PHARMACEUTICALS s.r.o. Hvezdova 1716/2b, Prague 4, 140 78 Czech Republic

APSTAR 35 mg comprimate cu eliberare prelungită 35 mg



21/42

Rumunsko

S.C.SANDOZ S.R.L. Str. Livezeni nr. 7A 540472 Târgu Mureş România

TRIMELUZINE 35 mg comprimate cu eliberare prelungită



Slovenská republika

ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany

Trimetazidin-ratiopharm 20 mg 20 mg Potahovaná tableta



ratiopharm GmbH Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Germany

Trimetazidin ratiopharm retard 35 mg




PRO.MED.CS PRAHA a.s. Telčská 1 140 00 Praha Czech Republic

Angitrim 20 mg Potahovaná tableta



EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út 30-38, 1106 Budapest Hungary

Adexor 20 mg Potahovaná tableta




PREDUCTAL MR 35 mg Potahovaná tableta s řízeným uvolňováním



Mylan S.A.S 117, Allée des Parcs 69800 Saint Priest France

Trimetazidin Mylan 35 mg 35 mg Tableta s prodlouženým uvolňováním



Deml Group s.r.o. Jeneweinova 51a 617 00 Brno Czech Republic

Trimetazidin - DemlGroup PR 35 mg 35 mg

Potahovaná tableta s prodlouženým uvolňováním



Actavis Group PTC ehf Reykjavkurvegi 76-78 220 Hafnarfiroi Iceland

Vascotazin 35 mg 35 mg Tableta s řízeným uvolňováním



Glenmark Pharmaceuticals s.r.o. Hvezdova 1716/2b 140 78 Praha 4 Czech Republic

Apstar 35 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním 35 mg



22/42

Slovinsko

Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia

PREDUCTAL MR 35 mg filmsko oblozene tablete s prirejenim sproscanjem



Slovinsko

Servier Pharma d.o.o. Pot k sejmiscu 33 SI-1231 Ljubljana Crnuce Slovenia

TRIMETAZIDIN SERVIER 35 mg filmsko obložene tablete s prirejenim sproščanjem



Španělsko

LABORATORIOS DAVUR, S.L. C/ Teide, 4- planta baja Polígono Empresarial La Marina 28703 San Sebastian de los Reyes (MADRID) Spain

TRIMETAZIDINA DAVUR 20 mg comprimidos recubiertos EFG



Španělsko RIMAFAR, S.L. Polígono Industrial Malpica Calle C, Nº 4 50016 ZARAGOZA Spain

TRIMETAZIDINA RIMAFAR 20 mg comprimidos recubiertos EFG



Španělsko RATIOPHARM ESPAÑA, S.A. Avda. Burgos, 16 D-5ª planta 28036 MADRID Spain

TRIMETAZIDINA RATIOPHARM 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG



Španělsko DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, 33 28043 Madrid Spain

IDAPTAN 20 mg comprimidos recubiertos con película



Španělsko DANVAL, S.A. Avda. de los Madroños, 33 28043 Madrid Spain

IDAPTAN 20 mg/ml solución oral 20 mg/ml Perorální roztok


Španělsko LABORATORIOS CINFA, S.A. C/ Olaz-Chipi, 10 Polígono Industrial Areta 31620 Huarte (PAMPLONA) Spain

TRIMETAZIDINA CINFA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG



23/42

24/42

Španělsko PENSA PHARMA, S.A.U. C/ Jorge Comín (Médico Pediatra) 3-bajos 46015 Valencia Spain

TRIMETAZIDINA PENSA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG



Příloha II

Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci

25/42

Vědecké závěry

Celkové shrnutí vědeckého hodnocení léčivých přípravků obsahujících trimetazidin (viz

příloha I)

Trimetazidin je metabolická látka působící jako ochrana před ischemií, a to zvýšením metabolismu

glukózy v poměru k metabolismu mastných kyselin. Mechanismus působení je částečně důsledkem

jeho účinku na buněčný metabolismus. Snížením oxidace mastných kyselin na úrovni 3-ketoacyl

koenzym A thiolázy napomáhá trimetazidin oxidaci glukózy, čímž v případě ischemie zlepšuje využití

energetických zásob buněk. Na krevní tlak ani na tepovou frekvenci trimetazidin hemodynamicky

nepůsobí.

Léčivé přípravky obsahující trimetazidin jsou indikovány v rámci profylaktické léčby krize při angině

pectoris, jako podpůrná symptomatická léčba vertiga a tinnitu a podpůrná léčba poklesu zrakové

ostrosti a poruch zrakového pole z cévních příčin.

Léčivé přípravky obsahující trimetazidin jsou registrovány v 21 členských státech Evropské unie.

Poprvé byly registrovány v roce 1978 ve Francii a v rámci EU jsou k dispozici ve třech lékových

formách: 20 mg tablety , 20 mg/ml perorální roztok a 35mg tablety s řízeným uvolňováním.

Dne 22. dubna 2011 požádala Francie výbor CHMP, aby vydal stanovisko podle článku 31 směrnice

2001/83/ES ohledně toho, zda mají být rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující

trimetazidin zachována nebo by měla být s ohledem na zvýšený počet hlášení Parkinsonovy choroby

pozměněna, pozastavena nebo stažena.

Je třeba poznamenat, že všechny údaje předložené a hodnocené v rámci tohoto přezkoumání jsou

nové údaje získané po prvním udělení registrace trimetazidinu.

ÚČINNOST

Angina pectoris

Klinické zkušenosti s trimetazidinem se datují do začátku 70. let 20. století.

Výbor CHMP vzal v úvahu všechny studie, jež byly v této indikaci předloženy. Studie TRIMPOL-II

(2001), studie Sellier (2003) a revidovaná data ze studie VASCO (2011) však poskytují doklady na

podporu indikace trimetazidinu jako doplňkového léčiva ke stávající terapii u symptomatických

pacientů s anginou pectoris. Tyto údaje potvrzují účinnost trimetazidinu jako léčiva přidaného ke

stávající terapii betablokátory. Také dvě studie, které provedli Manchanda a kol. (1997 a 2003), a čtyři

menší studie se považují za podpůrné při prokazování účinnosti trimetazidinu jako doplňkového léčiva

při stávající terapii pomocí blokátorů vápníkových kanálů.

Ve studii TRIMPOL II, což byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie

zahrnující 426 pacientů, zlepšil ve srovnání s placebem trimetazidin (60 mg/den) přidaný k

metoprololu 100 mg denně (50 mg podávaných dvakrát denně) po dobu 12 týdnů statisticky

významně parametry zátěžových testů a klinické příznaky: celková doba zátěže + 20,1 s, p = 0,023,

celková zátěž + 0,54 MET, p = 0,001, čas do deprese ST segmentu o 1 mm + 33,4 s, p = 0,003, čas

do nástupu anginy pectoris + 33,9 s, p < 0,001, počet ataků anginy pectoris za týden +0,73,

p = 0,014, a spotřeba krátkodobě působících nitrátů za týden - 0,63, p = 0,032, bez

hemodynamických změn.

Studie TRIMPOL-II prokázala, že trimetazidin jako doplněk metoprololu významně zlepšuje zátěžovou

kapacitu a zátěží navozenou myokardiální ischemii. Je třeba poznamenat, že studie byla provedena

s použitím Bruceova protokolu, o němž je známo, že oproti modifikovanému Bruceovu protokolu

26/42

podhodnocuje léčebný účinek léčiva. Pokud jde o velikosti účinku trimetazidinu, lze tedy výsledky

studie považovat za konzervativní. Ačkoli metodiku, kterou se řídil držitel rozhodnutí o registraci, lze

považovat za metodiku, která přesně neodpovídá současným akceptovaným standardům, nezdá se, že

je interpretace výsledků studie ovlivněna nějakým výraznějším zkreslením, a všechny analýzy

prokazují prospěšný účinek trimetazidinu v kombinaci s metoprololem na toleranci zátěže,

myokardiální ischemii a klinické příznaky. Post-hoc analýza studie zahrnující 298 pacientů, kteří

dostávali trimetazidin většinou v kombinaci s metoprololem, je s těmito výsledky v souladu a lze ji

považovat za užitečnou z hlediska lepšího hodnocení účinku trimetazidinu u populace pacientů,

u kterých je často léčba přípravky ovlivňujícími hemodynamiku obtížná. Je důležité, že účinnost byla

potvrzena u pacientů užívajících maximální dávku metoprololu i u pacientů s rekurentní anginou

pectoris.

Cílem Sellierovy studie (2003) bylo posoudit účinnost kombinace trimetazidinu 70 mg/den s řízeným

uvolňováním u pacientů trpících anginou pectoris, u nichž nebylo při užívání 50 mg/den atenololu

dosaženo po dvou měsících léčby dostatečné kontroly. V této dvojitě zaslepené, placebem

kontrolované studii, v níž bylo randomizováno 223 pacientů a v rámci které byla k 50 mg atenololu

(podávanému jednou denně) přidána po dobu 8 týdnů jedna 35mg tableta trimetazidinu s řízeným

uvolňováním (podávaná dvakrát denně), došlo 12 hodin po užití léčiva v zátěžových testech u

podskupiny pacientů (n = 173) ve srovnání s placebem k významnému prodloužení času do deprese ST

segmentu o 1 mm (+ 34,4 s, p = 0,03). Byl zaznamenán také významný rozdíl v čase do nástupu

anginy pectoris (p = 0,049). U ostatních sekundárních parametrů (celková doba zátěže, celková zátěž

a klinické parametry) nebyly mezi jednotlivými skupinami zjištěny významné rozdíly.

K prokázání přínosu u denních epizod anginy pectoris je třeba správným způsobem vyhodnotit výchozí

výskyt anginy pectoris a sublingvální užívání nitrátů a vypočítat velikost vzorku na základě

očekávaného léčebného účinku. Sellierova studie byla zaměřena na fyzickou zátěž a nebyla primárně

navržena pro hodnocení klinických parametrů. Proto lze na tuto studii pohlížet pouze jako na doklad

účinnosti trimetazidinu vzhledem k primárnímu hodnocenému parametru – času do nástupu anginy

pectoris, protože u dalších hodnocených parametrů – celkové doby zátěže, celkové zátěže a klinických

parametrů – nebyly mezi jednotlivými skupinami zjištěny žádné významné rozdíly.

Ve studii VASCO (2011) – tříměsíční, randomizované, dvojitě zaslepené studii zahrnující 1 962 pacientů

– byly ve srovnání s placebem testovány dvě dávky trimetazidinu (70 mg/denně a 140 mg/denně) jako

doplněk k atenololu 50 mg/denně. V celkové populaci, zahrnující jak asymptomatické, tak

symptomatické pacienty, nebyl přínos trimetazidinu prokázán ani u ergometrických parametrů (celková

doba zátěže, čas do nástupu deprese ST segmentu o 1 mm a čas do nástupu anginy pectoris), ani

u klinických parametrů. Ve skupině symptomatických pacientů (n = 1 574) však trimetazidin (140 mg)

významně zlepšil celkovou dobu zátěže (+ 23,8 s oproti + 13,1 s u placeba, p = 0,001) i čas do

nástupu anginy pectoris (+ 46,3 s oproti + 32,5 s s placebem, p = 0,005).

Studie VASCO zahrnovala jak symptomatické, tak asymptomatické pacienty s chronickou ischemickou

chorobou srdeční. Z pacientů zařazených do studie VASCO trpělo i přes pravděpodobné onemocnění

koronárních tepen chronickou stabilní anginou pectoris méně než 50 % osob. Přítomnost stabilní

anginy pectoris je stěžejním kritériem pro zařazení do studie, protože identifikuje cílovou populaci pro

užívání antianginózních léčiv. Je známo, že pacienti s prokázaným onemocněním koronárních tepen,

kteří jsou asymptomatičtí, nemusejí mít inducibilní ischemii a že u těchto pacientů je léčba

antianginózními přípravky v rámci zvyšování kapacity fyzické zátěže neúčinná.

Studie VASCO prokázala ve skupině symptomatických pacientů významný rozdíl mezi účinkem nejvyšší

dávky trimetazidinu (140 mg) a placeba na ergometrické parametry. Analýza provedená držitelem

rozhodnutí o registraci byla nezávisle opakována italskými zdravotními ústavy (ISS). Z této analýzy

vyplynulo, že u pacientů s chronickou stabilní anginou pectoris zlepšuje trimetazidin podávaný jako

27/42

přídavek ke stávajícímu atenololu toleranci fyzické zátěže (p < 0,01), čas do deprese ST segmentu

o 1 mm i čas do nástupu anginy pectoris. Zlepšení primárního hodnoceného parametru u trimetazidinu

bylo zjištěno při souhrnné analýze pacientů, kteří dostávali 35 a 70 mg trimetazidinu dvakrát denně,

i při analýze pacientů, kteří dostávali dvakrát denně buď 35 mg, nebo 70 mg trimetazidinu.

Účinnost trimetazidinu byla dále shrnuta v rámci nové síťové metaanalýzy zahrnující 358 klinických

studií a 27 058 pacientů. Účinek prokázaný u trimetazidinu byl velmi podobný účinku antianginózních

léčiv, které nesnižují tepovou frekvenci – nikorandilu, ranolazinu, dlouhodobě působících nitrátů

a dihydropyridinů, u kterých byly rozdíly v ergometrických parametrech testů tolerance zátěže menší

než několik sekund. Tam, kde je při léčbě symptomatických pacientů s anginou pectoris, u nichž není

dosaženo adekvátní kontroly antianginózními přípravky první linie nebo kteří jsou vůči nim intolerantní,

trimetazidin používán jako přídatná léčba ke stávající terapii v krátkodobém až střednědobém měřítku

(týdny/měsíce), je jeho účinnost dostatečně prokázána.

Výbor CHMP má za to, že revidovaná indikace je v souladu s vědeckými doklady, jež jsou v současnosti

o trimetazidinu jako o léčivu přidávanému ke stávající terapii dostupné, a že ji podporují jak studie,

které jsou k dispozici v době po prvotní registraci a jež jsou považovány za dostatečně metodicky

kvalitní, tak metaanalýzy, které dospěly k podobným závěrům. Z nedávných průzkumů u pacientů

s onemocněním koronárních tepen vyplývá, že většina pacientů s anginou pectoris nedostává kvůli

hemodynamické intoleranci nebo chronotropní inkompetenci odpovídající antianginózní léčbu.

Trimetazidin jako přídatná léčba proto může zejména u pacientů, u kterých nelze dosáhnout optimální

kontroly příznaků dalšími antianginózními léčivy v monoterapii z důvodu hemodynamické intolerance

nebo chronotropní inkompetence, představovat možný přídavný lék pro použití ve spojení

s antianginózními léčivy první linie.

Otologie – ušní, nosní a krční (ORL)

V reakci na žádost výboru CHMP o přehodnocení poměru přínosů a rizik trimetazidinu (všech forem

a dávkování) v ORL indikacích bylo předloženo nebo ve formě odkazů na literaturu citováno

9 klinických studií (Wayoff, 1984; Sterkers, 2001; Vitte, 2002; Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990;

Martini, 1990; Morgon 1990; Coyas 1990 a francouzská studie kochley z roku 2009 předložená na

podporu bezpečnosti, protože ukazatel účinnosti nebyl dosažen). Většina těchto studií zahrnovala

pacienty s velmi heterogenními patologiemi různé závažnosti bez předchozí stratifikace těchto patologií

a s velmi omezeným trváním léčby (mezi 2 a 3 měsíci), což je v rozporu s potřebou dlouhodobé léčby

u těchto patologií.

Z těchto studií bylo pět studií provedeno v porovnání s placebem, včetně další studie, kterou v roce

1990 publikoval Coyas. Každá studie se obecně zaměřovala na několik cílů (farmakodynamická či

klinická hodnocení). Studie také směšovaly ORL patologie a symptomatologie s jinými etiologiemi, jako

je tinnitus, různé typy vertiga nebo hluchoty. Hlavní studie provedené ve srovnání s placebem provedli

Wayoff a kol. (tinnitus, závratě, ztráta sluchu) a Morgon a kol. (tinnitus). Tyto studie, jejichž výsledky

jsou často interpretovány tak, jako že statisticky svědčí ve prospěch trimetazidinu, jsou zejména

z metodických důvodů diskutabilní. Další dvě novější studie se zaměřují na závratě, ale kvůli

explorativnímu charakteru studie Sterkerse a kol. (2001) a velice úzké zkoumané populaci

(28 pacientů) nemají uváděné výsledky důkazní váhu. Také studie, kterou provedli Vitte a kol. (2002),

měla stejné metodické slabiny jako studie Wayoffa a Morgona. Příznivé výsledky vyplývaly z menších

studií, které provedli Sterkers a kol. a Vitte a kol. a jež využívaly zjišťovacího dotazníku u osob trpících

výraznými závratěmi. Tyto výsledky byly sdruženy bez potvrzení kladného účinku. K doložení

klinického přínosu trimetazidinu při léčbě závrati byly provedeny tři studie v porovnání s betahistinem

(Haguenauer, 1980; Kluyskens, 1990; Martini, 1990). Žádná z těchto tří studií nebyla předem

28/42

definovaná jako studie non-inferiority. Proto výsledky, které byly prezentovány jako potvrzující

podobnou účinnost jako u trimetazidinu, nejsou spolehlivé. Žádný z těchto výsledků odvozených

z údajů získaných v období po schválení registrace tedy neprokazují u pacientů trpících tinnitem,

závratěmi nebo ztrátou sluchu významný klinický přínos trimetazidinu.

Lze tedy učinit závěr, že v případě pacientů trpících symptomatickým tinnitem, závratí nebo ztrátou

sluchu, což je cílová ORL terapeutická indikace uváděná v současnosti v evropských rozhodnutích

o registraci, neprokazují předložené údaje dostatečně klinický přínos trimetazidinu v ORL indikacích.

Studie navrhovaly v oblasti ORL omezenou metodiku a nejsou v souladu se současnou metodikou

zkoumání aplikující základní statistické principy metodiky klinických studií. V devíti z deseti

předložených studií nebyly aplikovány příslušné metodické principy, které jsou v současnosti

k prokázání účinnosti vyžadovány. Vzhledem k těmto metodickým slabinám nelze tedy z dokumentace

vyvodit závěr, že je klinický přínos trimetazidinu jakožto adjuvantní symptomatické léčby závrati,

tinnitu nebo ztráty sluchu dostatečně prokázán.

Výbor CHMP dospěl k závěru, že omezené množství údajů získaných v rámci předložených klinických

studií v ORL indikaci neprokazuje v dostatečné míře významný klinický přínos trimetazidinu pro

pacienty trpící tinnitem, vertigem nebo ztrátou sluchu a že ani ORL indikaci, jež je v současnosti

registrována, ani indikace, v případě kterých byly podané nové žádosti o registraci, nelze podpořit.

Oftalmologie

V reakci na žádost výboru CHMP o přehodnocení poměru přínosů a rizik trimetazidinu (všech forem

a dávkování) v jeho oftalmologických indikacích byla předložena dokumentace zahrnující devět studií.

Osm z těchto studií zahrnovalo pacienty s velmi heterogenními a různě závažnými patologiemi, jež

nebyly předem stratifikovány, a týkalo se krátkodobé léčby (mezi 2 a 6 měsíci), ačkoli, jak je známo,

tyto patologie postupují pomalu a vyžadují dlouhodobou léčbu. Tyto patologie nakonec vedou ke

slepotě. Ve většině oftalmologických klinických studií s trimetazidinem byla aplikována síla 20 mg,

v některých z nich však byly použité denní dávky (20 mg a 40 mg/den) nižší než dávky doporučené v

současném rozhodnutí o registraci (60 mg nebo 70 mg), což je také omezení těchto studií, zejména při

dokladování bezpečnosti registrovaného dávkování.

Z těchto devíti studií byly tři studie nekomparativní (Guillaumat, 1982; Millara, 1988; Nowak, 2007);

tři byly krátkodobé (do 3 měsíců) komparativní studie provedené v porovnání s přípravky používanými

v době provádění těchto studií, např. cinnarizinem nebo piridoxilátem, které již v současnosti nejsou

oftalmology považovány za možné terapie při léčbě nebo prevenci onemocnění sítnice či glaukomu;

dvě studie (Couderc, 1984 a Aron-Rosa, 1988) byly provedeny ve srovnání s placebem. Konečně

nejnovější studie využívající vhodnou metodologii byla předložena pouze s ohledem na hodnocení

bezpečnosti, protože cíl účinnosti nebyl dosažen (Francie, ARMD 2, 2008).

Klinické studie v oblasti oftalmologie se vyznačují závažnými metodickými nedostatky.

Kvůli nekomparativní povaze tří studií provedených u pacientů s heterogenními očními poruchami nelze

z jejich výsledků vyvodit o klinickém přínosu žádný závěr.

Tři krátkodobé (do 3 měsíců) studie provedené ve srovnání s tehdejšími referenčními léky (např.

s cinnarizinem nebo piridoxilátem) zahrnují malý počet pacientů (studie Cornand (1982): n = 19,

Cordella (1982): n = 24, Perdriel (1988): n = 8) s velmi heterogenními nebo špatně definovanými

patologiemi. Tyto studie měly i další specifické slabiny: Studie, kterou provedli Cordella a kol. (oproti

cinnarizinu), neobsahovala srovnání jednotlivých skupin. Dále nebyla při statistických analýzách vzata

v úvahu multiplicita porovnání a kritéria nebyla uspořádána hierarchicky, takže toto porovnání nemá

důkazní hodnotu, a konečně jednodávková elektroretinografická studie, kterou provedli Perdriel a kol.

29/42

(oproti piridoxilátu), používala injikovatelnou nitrožilní formu trimetazidinu 20 mg, která není

registrována.

Nejnovější studie z roku 1999 provedená s trimetazidinem 35 mg (Francie, ARMD 2) se týká vysokého

počtu pacientů sledovaných po dobu 3 až 5 let. Výsledky této studie neprokazují u pacientů trpících

věkově podmíněnou makulární degenerací žádný klinický přínos trimetazidinu ve srovnání s placebem

při prevenci bilateralizace chorioidální neovaskularizace, což je hlavní hodnoticí kritérium zvolené pro

prokázání klinického přínosu trimetazidinu 35 mg při zpomalování progrese věkově podmíněné

makulární degenerace (ARMD).

Na základě dat předložených v oftalmologických indikacích dospěl výbor CHMP k závěru, že doklady

nesplňují požadavky a kritéria pro hodnocení účinnosti, jež jsou v současnosti u těchto patologií

požadovány. Předložené údaje porovnávající trimetazidin s placebem nebo s jinými referenčními

přípravky nebo založené na kohortách bez srovnávacího léčiva neprokazují dostatečně klinicky

významný přínos trimetazidinu v rámci podpůrné léčby poklesu zrakové ostrosti a poruch zrakového

pole z cévních příčin. Výbor CHMP dospěl po zhodnocení všech těchto studií k závěru, že účinnost

trimetazidinu v oftalmologické indikaci není prokázána.

BEZPEČNOST

V rámci jedné preskripční studie ve Francii bylo zjištěno, že z celkového počtu případů, kdy byl

trimetazidin předepisován, jich 45,3 % připadalo na kardiovaskulární indikace, 30 % na ORL indikace

a 0,4 % na oftalmologické indikace. U 24,3 % byla indikace neznámá. Pacienti s kardiovaskulárním

profilem byli významně starší (průměrný věk: 74,8 let) než pacienti s oftalmologickým (70,3 let) nebo

ORL profilem (63,5 let).

Hlavním zjištěným nežádoucím účinkem přípravku byl Parkinsonův syndrom a související syndromy.

Toto riziko bylo zjištěno v době po uvedení přípravku na trh a z literatury na základě pozitivního ústupu

příznaků Parkinsonovy choroby po vysazení pouze trimetazidinu, pozitivního vyvolání příznaků po

opětovném nasazení léčiva, významně vyššího současného předepisování léků proti parkinsonismu ve

skupině s trimetazidinem oproti kontrolní skupině (studie IMS) a významně vyššího počtu pacientů,

kteří začínají užívat léky proti parkinsonismu po zahájení terapie trimetazidinem, oproti kontrolní

skupině (studie IMS).

Nejexponovanější populaci představují podle údajů z výdeje pacienti starší 75 let, kteří lék dostávají po

velmi dlouhou dobu zejména v kardiologických indikacích.

Četnost hlášení Parkinsonova syndromu věrohodně souvisejících s trimetazidinem je posledních osm let

stálá, a to i přes vzestup počtu spontánních hlášení Parkinsonova syndromu a souvisejících příznaků od

roku 2007.

Je známo, že extrapyramidové příznaky hlášené u pacientů, kteří dostávali trimetazidin, mají nízkou

prevalenci (incidence 0,36/100 000 pacientoroků) a obecně bývají po vysazení trimetazidinu

reverzibilní. U některých pacientů jsou však příznaky po vysazení trimetazidinu reverzibilní pouze

částečně a v některých případech ireverzibilních příznaků nelze spojitost s trimetazidinem vyloučit.

Po zvážení všech údajů, které jsou v současnosti k dispozici, dospěl výbor CHMP k závěru, že

u pacientů s Parkinsonovou chorobou, parkinsonskými syndromy, třesem, syndromem neklidných

nohou a dalšími souvisejícími pohybovými poruchami by měly být léčivé přípravky obsahující

trimetazidin kontraindikovány. Dále je třeba upravit souhrn údajů o přípravku tak, aby obsahoval

upozornění týkající se parkinsonismu navozeného trimetazidinem, jeho diagnostiky a léčby. Tyto

změny se považují pro řízení rizika parkinsonských příznaků a třesu za odpovídající.

30/42

U starších pacientů může být expozice trimetazidinu kvůli věkem podmíněnému poklesu funkce ledvin

vyšší. Z populačních farmakokinetických údajů vyplývá, že závažné nežádoucí příhody jsou častější

u léčených starších pacientů s vysokými plazmatickými koncentracemi trimetazidinu. Farmakokinetická

studie Emeriau prokázala vysoké plazmatické koncentrace trimetazidinu u starších pacientů, kteří

dostávali obvyklou dávku 35 mg dvakrát denně. Podle toho byl souhrn údajů o přípravku upraven tak,

že obsahuje informace o dávkách u starších pacientů a pacientů se středně závažným poškozením

ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min). Dále byla s držitelem rozhodnutí o registraci dohodnuta

farmakokinetická studie pro zkoumání vlivu poškození ledvin a věku na bezpečnostní profil

trimetazidinu.

Po zvážení všech údajů, jež jsou v současnosti k dispozici, dospěl výbor CHMP k závěru, že u pacientů

se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) by měly být léčivé přípravky

obsahující trimetazidin kontraindikovány.

Během postupu přezkoumání se objevily některé nové možné, velmi vzácné a reverzibilní nežádoucí

účinky, jako je trombocytopenie, agranulocytóza a jaterní dysfunkce, které byly zařazeny do plánu

řízení rizik a zohledněny v příslušných bodech souhrnu údajů o přípravku.

Pro řešení obav týkajících se dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti trimetazidinu může být vhodná

navrhovaná multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, dlouhodobá

studie pacientů, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci, a prospektivní a komparativní

kohortová studie k hodnocení prevalence extrapyramidových příznaků u pacientů dostávajících

trimetazidin.

Výbor CHMP požaduje poregistrační studii bezpečnosti ke zhodnocení veškerých důležitých, možných i

zjištěných rizik, zejména rizika parkinsonismu, a studii používání léčiva pro sledování toho, zda jsou

opatření k minimalizaci rizik uplatňovaná v důsledku tohoto postupu přezkoumání účinná.

Celkový závěr

Po posouzení nově dostupných údajů dospěl výbor CHMP k celkovému závěru, že u pacientů s anginou

pectoris sice přínosy i nadále převažují nad riziky, ale že by léčivý přípravek měl být používán pouze

jako doplněk stávající léčby u pacientů, u nichž nebylo dosaženo adekvátní kontroly jinými léčivými

přípravky na anginu pectoris nebo kteří jsou vůči těmto přípravkům intolerantní. Nově navržené znění

u indikace angina pectoris je v souladu s dostupnými hodnocenými údaji o účinnosti a bezpečnosti.

U zbývajících dvou indikací, kterými jsou symptomatická léčba tinnitu a vertiga a poruch zrakového

pole, dospěl výbor CHMP k závěru, že vzhledem k nově dostupným údajům týkajícím se bezpečnosti

a velmi omezené účinnosti již přínosy za normálních podmínek použití nad riziky nepřevažují, a proto

by tyto terapeutické indikace měly být odstraněny.

Souhrn údajů o přípravku byl doplněn o doporučenou dávku pro pacienty se středně závažným

poškozením ledvin (clearance kreatininu 30–60 ml/min). U starších pacientů může být expozice

trimetazidinu vyšší kvůli věkem podmíněnému poklesu funkce ledvin. Titrace dávky by měla být

u starších pacientů prováděna opatrně. Po zvážení všech údajů, které jsou v současnosti k dispozici,

dospěl výbor CHMP k závěru, že u pacientů s Parkinsonovou chorobou, parkinsonskými syndromy,

třesem, syndromem neklidných nohou a dalšími souvisejícími pohybovými poruchami a dále u pacientů

se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) by měly být léčivé přípravky

obsahující trimetazidin kontraindikovány.

Výbor CHMP se shodl na tom, že trimetazidin může způsobovat nebo zhoršovat parkinsonské příznaky

(třes, akinezi, hypertonii), které je třeba pravidelně vyšetřovat, zejména u starších pacientů. Ve

sporných případech by měl být pacient odeslán na příslušná vyšetření na neurologii. Výskyt

31/42

pohybových poruch, jako jsou parkinsonské příznaky, syndrom neklidných nohou, třes nebo nestabilita

při chůzi, by měl vést ke konečnému vysazení trimetazidinu. Tyto případy mají nízkou prevalenci a po

přerušení léčby bývají obvykle reverzibilní. U většiny pacientů, kteří se uzdravili, vymizely příznaky

během čtyř měsíců po vysazení trimetazidinu. Jestliže parkinsonské příznaky přetrvávají déle než čtyři

měsíce po vysazení léčiva, měl by pacient vyhledat neurologa. U pacientů, u nichž se předpokládá

zvýšená expozice z důvodu středně závažného poškození ledvin, či u starších pacientů nad 75 let věku

je při předepisování trimetazidinu zapotřebí opatrnosti.

Výbor CHMP schválil přímé sdělení zdravotnickým pracovníkům, v němž je bude informovat

o výsledcích současného přezkoumání.

Výbor CHMP také odsouhlasil protokol, podle kterého by měla být provedena studie k posouzení vlivu

poškození ledvin a věku na farmakokinetiku trimetazidinu. Byla také odsouhlasena poregistrační studie

bezpečnosti ke zhodnocení veškerých důležitých, možných i zjištěných rizik, zvláště rizika

parkinsonismu, a studie používání léčiva k ověření toho, nakolik předepisující lékaři dodržují po

změnách v rozhodnutí o registraci omezení indikací.

Poměr přínosů a rizik

Výbor proto dospěl k závěru, že při symptomatické léčbě pacientů se stabilní anginou pectoris, u nichž

není dosaženo kontroly antianginózní terapií první linie nebo kteří jsou vůči této terapii intolerantní,

zůstává poměr přínosů a rizik léčivých přípravků obsahujících trimetazidin, pokud jsou používány jako

doplněk stávající terapie, za normálních podmínek použití příznivý, avšak pod podmínkou uplatnění

omezení, upozornění, změn v informacích o přípravku, dalších aktivit v rámci farmakovigilance

a opatření k minimalizaci rizik. U zbývajících dvou indikací, kterými jsou symptomatická léčba tinnitu

a vertiga a poruch zrakového pole, dospěl výbor CHMP k závěru, že vzhledem k nově dostupným

údajům týkajícím se bezpečnosti a velmi omezené účinnosti již přínosy za normálních podmínek použití

nad riziky nepřevažují, a proto by tyto terapeutické indikace měly být odstraněny.

Zdůvodnění změny podmínek rozhodnutí o registraci

Vzhledem k tomu, že:

výbor zvážil předložení věci k přezkoumání podle článku 31 směrnice 2001/83/ES,

výbor přezkoumal veškeré dostupné předložené údaje z klinických studií, publikované literatury

a zkušenosti z období po uvedení přípravku na trh, pokud jde o bezpečnost léčivých přípravků

obsahujících trimetazidin, zejména s ohledem na Parkinsonův syndrom a související příhody.

Výbor dospěl k závěru, že trimetazidin je spojen s výskytem Parkinsonova syndromu

a souvisejících příznaků,

výbor vzal v úvahu také předložené kumulativní údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti

v indikacích: profylaktická léčba ataků anginy pectoris, podpůrná symptomatická léčba vertiga

a tinnitu a podpůrná léčba poklesu zrakové ostrosti a poruch zrakového pole z cévních příčin,

výbor je toho názoru, že u pacientů s anginou pectoris nadále převažují přínosy nad riziky, ale

že je třeba použití léčiva omezit tak, že bude pouze doplňkem ke stávající léčbě u pacientů,

u nichž nebylo dosaženo adekvátní kontroly jinými léčivými přípravky na anginu pectoris nebo

kteří jsou vůči těmto přípravkům intolerantní,

pokud jde o indikace symptomatické léčby tinnitu a vertiga a poruch zrakového pole, dospěl

výbor CHMP k závěru, že s ohledem na nově dostupné údaje týkající se bezpečnosti a velmi

omezené účinnosti již přínosy nad riziky za normálních podmínek použití nepřevažují, a proto

by tyto terapeutické indikace měly být odstraněny,

32/42

s ohledem na veškeré v současnosti dostupné údaje týkající se bezpečnosti dospěl výbor

k závěru, že u pacientů s Parkinsonovou chorobou, parkinsonskými syndromy, třesem,

syndromem neklidných nohou a dalšími souvisejícími pohybovými poruchami a u pacientů se

závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) by měl být trimetazidin

kontraindikován,

výbor dále konstatoval, že trimetazidin může způsobovat nebo zhoršovat parkinsonské

příznaky (třes, akinezi, hypertonii), a doporučil, aby v případě výskytu pohybových poruch,

jako jsou parkinsonské příznaky, syndrom neklidných nohou, třes nebo nestabilita při chůzi, byl

trimetazidin s konečnou platností vysazen. Tyto případy mají nízkou prevalenci a po přerušení

léčby bývají obvykle reverzibilní. Při předepisování trimetazidinu pacientům, u nichž se

předpokládá zvýšená expozice, jako jsou pacienti se středně závažným poškozením ledvin

a starší pacienti nad 75 let věku, je zapotřebí opatrnosti,

výbor dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik zůstává u léčivých přípravků obsahujících trimetazidin

za normálních podmínek použití příznivý, ovšem pouze v těch případech, kdy jsou použity jako doplněk

stávající terapie při symptomatické léčbě pacientů se stabilní anginou pectoris, u nichž není dosaženo

kontroly antianginózní terapií první linie nebo kteří jsou vůči této terapii intolerantní, a pod podmínkou

uplatnění omezení, upozornění, změn v informacích o přípravku, dalších aktivit v rámci

farmakovigilance a opatření k minimalizaci rizik.

33/42

Příloha III

Pozměňovací návrh příslušných bodů souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace

34/42

A. Souhrn údajů o přípravku 4.1 Terapeutické indikace [současně schválené indikace by měly být odstraněny a nahrazeny následovně] Trimetazidin je indikován u dospělých jako přídatná léčba k symptomatické léčbě pacientů se stabilní anginou pectoris, kteří jsou nedostatečně kontrolováni nebo netolerují antianginózní léčbu první volby. 4.2 Dávkování a způsob podání [měl by být vložen text uvedený níže] Dávka je jedna tableta trimetazidinu 20 mg nebo 1 ml (20 kapek) perorálních kapek, roztoku trimetazidinu třikrát denně v průběhu jídla. Dávka je jedna tableta trimetazidinu 35 mg 2 krát denně v průběhu jídla. […] Zvláštní populace Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [30-60] ml/min) (viz body 4.4 a 5.2) je doporučená dávka 1 tableta 20 mg nebo 1 ml (20 kapek) perorálních kapek, roztoku dvakrát denně, tj. jednou ráno a jednou večer v průběhu jídla. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [30-60] ml/min) (viz body 4.4 a 5.2) je doporučená dávka 1 tableta 35 mg ráno v průběhu snídaně. Starší pacienti U starších pacientů může dojít ke zvýšení hladiny trimetazidinu v důsledku snížené funkce ledvin způsobené věkem (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [30-60] ml/min) je doporučená dávka 1 tableta 20 mg nebo 1 ml (20 kapek) perorálních kapek, roztoku dvakrát denně, tj. jednou ráno a jednou večer v průběhu jídla. Při titraci dávky u starších pacientů je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4). U starších pacientů může dojít ke zvýšení hladiny trimetazidinu v důsledku snížené funkce ledvin způsobené věkem (viz bod 5.2). U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [30-60] ml/min) je doporučená dávka 1 tableta 35 mg ráno v průběhu snídaně. Při titraci dávky u starších pacientů je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. […] 4.3 Kontraindikace [současně schválené kontraindikace by měly být odstraněny a nahrazeny následovně] - Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

35/42

- Parkinsonova choroba, příznaky parkinsonismu, tremor, syndrom neklidných nohou a další příbuzné poruchy hybnosti.

- Závažná porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití [měl by být vložen text uvedený níže] […] Trimetazidin může způsobit nebo zhoršit příznaky parkinsonismu (tremor, akinézu, hypertonii), které by měly být pravidelně vyšetřovány, zvláště u starších pacientů. V nejasných případech by měli být pacienti doporučeni na příslušné neurologické vyšetření. Výskyt pohybových poruch jako jsou příznaky parkinsonismu, syndrom neklidných nohou, třesy, nestabilní chůze by měly vést k definitivnímu ukončení léčby trimetazidinem. Tyto případy mají nízký výskyt a jsou obvykle reverzibilní po přerušení léčby. Většina pacientů se uzdravila během 4 měsíců po ukončení léčby trimetazidinem. Pokud příznaky parkinsonismu přetrvávají déle než čtyři měsíce po přerušení léčby, je třeba vyžádat posudek neurologa. V souvislosti s nestabilitou při chůzi nebo hypotenzí může docházet k pádům, zvláště u pacientů, kteří užívají antihypertenziva (viz bod 4.8). Opatrnosti je třeba při předepisování trimetazidinu pacientům, u kterých se očekává zvýšená expozice:

- středně těžká porucha funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2), - starší pacienti, kterým je více než 75 let (viz bod 4.2)

[…] 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje [současně schválené znění tohoto bodu by mělo být odstraněno a nahrazeno následovně] Trimetazidin nemá hemodynamické účinky v klinických studiích, nicméně po uvedení přípravku na trh byly zaznamenány případy závratě a ospalosti (viz bod 4.8), které mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky [měl by být vložen text uvedený níže] […]

Třídy orgánových systémů Frekvence Preferovaný název

Poruchy nervového systému Časté Závrať, bolest hlavy

Není známo Příznaky parkinsonismu (tremor, akinéza, hypertonie), nestabilní chůze, syndrom neklidných nohou, ostatní příbuzné poruchy hybnosti, obyčejně reverzibilní po vysazení léčby

36/42

Není známo Poruchy spánku (nespavost, ospalost)

Srdeční poruchy Vzácné Palpitace, extrasystoly, tachykardie

Cévní poruchy Vzácné Arteriální hypotenze, ortostatická hypotenze, která může být spojena

s malátností, závratí nebo pádem, zvláště u pacientů užívajících

antihypertenziva, zčervenání

Gastrointestinální poruchy Časté Bolest břicha, průjem, dyspepsie, nauzea a zvracení

Není známo Zácpa

Poruchy kůže a podkožní Časté Vyrážka, svědění, kopřivka.

tkáně Není známo Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP), angioedém

Celkové poruchy a reakce Časté Astenie v místě aplikace

Poruchy krve a Není známo Agranulocytóza lymfatického systému Trombocytopenie Trombocytopenická purpura

Poruchy jater a žlučových Není známo Hepatitida cest

[…] 5.1 Farmakodynamické vlastnosti [měl by být vložen text uvedený níže] […] Mechanismus účinku […] Trimetazidin inhibuje ß-oxidaci mastných kyselin blokováním dlouhého řetězce mitochondriální 3-ketoacyl CoA thiolázy, který zvyšuje oxidace glukózy. Ischemická buňka, kde je energie získaná během oxidace glukózy, vyžaduje menší spotřebu kyslíku než u procesu ß-oxidace. Zesílení oxidace glukózy optimalizuje procesy buněčné energie, tím udržuje vhodný energetický metabolismus během ischémie. Farmakodynamické účinky U pacientů s ischemickou chorobou srdeční má trimetazidin metabolické účinky, zachovává hladiny vysoce energetických fosfátů v myokardu. Antiischemické účinky jsou dosaženy bez průvodních hemodynamických účinků. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost trimetazidinu v léčbě u pacientů s chronickou anginou pectoris, buď samostatně, nebo pokud byl přínos jiných antianginózních léků nedostatečný.

37/42

V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s 426 pacienty (TRIMPOL-II), trimetazidin (60 mg/den) přidaný k metoprololu 100 mg denně (50 mg dvakrát denně) po dobu 12 týdnů léčby signifikantně zlepšil statistické parametry zátěžových testů a klinické symptomy v porovnání s placebem: celkovou dobu zátěže + 20,1 s, p=0,023, celkovou vynaloženou práci + 0,54 METs (metabolický ekvivalent), p=0,001, dobu do vzniku deprese ST úseku o 1 mm + 33,4 s, p=0,003, doba do začátku anginy + 33,9 s, p�0,001, výskyt anginózních záchvatů za týden - 0,73, p=0,014 a týdenní spotřebu krátkodobě působících nitrátů, - 0,63, p=0,032, bez hemodynamických změn. V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii s 223 pacienty (Sellier), 1 tableta trimetazidinu 35 mg s řízeným uvolňováním (dvakrát denně) přidaná k 50 mg atenololu (jednou denně) po dobu 8 týdnů způsobila signifikantní prodloužení (+ 34,4 s, p=0,03) doby do vzniku deprese ST úseku o 1 mm u zátěžových testů, v podskupině pacientů (n=173), v porovnání s placebem, 12 hodin po podání přípravku. Signifikantní rozdíl byl také prokázán u doby do začátku anginy pectoris (p=0,049). Signifikantní rozdíl nebyl nalezen mezi skupinami pro další sekundární cílové parametry účinnosti (celková doba zátěže, celková vynaložená práce a klinické cílové parametry účinnosti). Ve tříměsíční, dvojitě zaslepené, randomizované studii (Vasco studie) s 1962 pacienty byly testovány atenolol 50 mg/den, dvě dávky trimetazidinu (70 mg/den a 140 mg/den) versus placebo. V celkové populaci, zahrnující asymptomatické i symptomatické pacienty, neprokázal trimetazidin přínos v ergometrických cílových parametrech účinnosti (celková doba zátěže, dobu do vzniku deprese ST úseku o 1 mm a doba do začátku anginy pectoris) a v klinických cílových parametrech účinnosti. Avšak v podskupině symptomatických pacientů (n=1574) definovaných v následné analýze trimetazidin (140 mg) signifikantně zlepšil celkovou dobu zátěže (+ 23,8 s versus +13,1 s placebo; p=0,001) a dobu do začátku anginy pectoris (+ 46,3 s versus + 32,5 s placebo; p=0,005). B. Příbalová informace [text uvedený níže by měl být vložen do příslušných bodů] 1. Co je <smyšlený název > a k čemu se používá Tento přípravek je určen pro použití u dospělých pacientů v kombinaci s dalšími přípravky k léčbě anginy pectoris (bolest na hrudi způsobená onemocněním srdce). 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete <smyšlený název> užívat Neužívejte <smyšlený název> - jestliže jste alergický(á) na trimetazidin nebo na kteroukoli další složku přípravku (uvedeno v bodě 6), - jestliže máte Parkinsonovu chorobu: onemocnění mozku ovlivňující pohyb (třes, strnulý postoj,

pomalý pohyb a „šoupavou“, nesouměrnou chůzi), - jestliže máte závažné problémy s ledvinami.

Upozornění a opatření Před užitím přípravku <smyšlený název> se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. […] Tento přípravek může vyvolat nebo zhoršit příznaky jako třes, strnulý postoj, pomalé pohyby a „šoupavou“, nesouměrnou chůzi, především u starších pacientů. Příznaky je třeba vyšetřit a na základě výsledků může Váš lékař přehodnotit léčbu. […]

38/42

Děti a dospívající <Smyšlený název> není určen pro podávání u dětí mladších než 18 let. […] Těhotenství a kojení […] Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Tento přípravek může způsobit závrať a ospalost, které mohou mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 3. Jak se <smyšlený název> užívá Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Doporučená dávka přípravku <smyšlený název> 20 mg je jedna tableta užitá třikrát denně během jídla. Doporučená dávka přípravku <smyšlený název> 20 mg/ml je 20 kapek užitých třikrát denně během jídla. Doporučená dávka přípravku <smyšlený název> 35 mg je jedna tableta užitá dvakrát denně během jídla, ráno a večer. Jestliže máte problémy s ledvinami nebo jste starší než 75 let, Vás lékař by Vám měl upravit doporučenou dávku. […] 4. Možné nežádoucí účinky […] Časté: Závrať, bolest hlavy, bolest břicha, průjem, porucha trávení, pocit nevolnosti, zvracení, vyrážka, svědění, kopřivka a pocit slabosti. Vzácné: Rychlý nebo nepravidelný srdeční tep (tzv. palpitace), srdeční tep mimo pravidelný rytmus, zrychlený srdeční tep, pokles krevního tlaku při postavení, který způsobuje závrať, pocit omámení nebo mdloby, malátnost (celkový pocit nevolnosti), závrať, pád, zčervenání (v obličeji). Není známo: Extrapyramidové příznaky (neobvyklé pohyby včetně třesu a chvění rukou a prstů, kroutivé pohyby těla, šoupavá chůze a ztuhlost rukou a nohou), obvykle vratné (příznaky odeznějí) po ukončení léčby. Poruchy spánku (obtíže se spaním, ospalost), zácpa, závažná celková červená kožní vyrážka s výskytem puchýřků, otok obličeje, rtů, úst, jazyka nebo hrdla, který může způsobit obtíže s polykáním nebo dýcháním. Závažné snížení počtu bílých krvinek, které zvyšuje pravděpodobnost vzniku infekce, snížení počtu krevních destiček, které zvyšuje riziko krvácení a podlitin.

39/42

Postižení jater (pocit na zvracení, zvracení, ztráta chuti k jídlu, celkový pocit nemoci, horečka, svědění, zažloutnutí kůže a očí, světle zbarvená stolice, tmavě zbarvená moč). Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

40/42

Příloha IV

Podmínky rozhodnutí o registraci

41/42

42/42

Podmínky rozhodnutí o registraci

Příslušné orgány členského státu / členských států nebo případně referenční členský stát / referenční

členské státy zajistí, aby držitel rozhodnutí o registraci splnil tyto podmínky:

Podmínky Termín Rozeslání přímých sdělení zdravotnickým pracovníkům podle akčního plánu a podmínek schválených výborem CHMP

Do 30 dnů od vydání rozhodnutí Komise

Klinické údaje / bezpečnost Držitel rozhodnutí o registraci provede farmakokinetickou studii k posouzení vlivu poškození ledvin a věku na farmakokinetiku trimetazidinu podle protokolu odsouhlaseného výborem CHMP. Konečné výsledky studie budou příslušným vnitrostátním orgánům / referenčnímu členskému státu předloženy do:

30. září 2014

PhV 1 Držitel rozhodnutí o registraci provede studii používání léčiva k ověření toho, nakolik předepisující lékaři dodržují po změnách v rozhodnutí o registraci omezení indikací. Konečný protokol studie bude předložen do 60 dnů od vydání rozhodnutí Komise členským státům / referenčnímu členskému státu ke konečnému odsouhlasení před zahájením studie. Konečná zpráva ze studie bude příslušným vnitrostátním orgánům / referenčnímu členskému státu předložena do:

30. září 2014

PhV 2 Držitel rozhodnutí o registraci provede poregistrační studii bezpečnosti ke zhodnocení všech důležitých, možných i zjištěných rizik, zejména rizika parkinsonismu. Úplný protokol vnořené studie případů a kontrol na kohortě Evropské kardiologické společnosti za účelem zkoumání možných souvislostí mezi extrapyramidovými příznaky a trimetazidinem bude členským státům / referenčnímu členskému státu předložen do 60 dnů od vydání rozhodnutí Komise k závěrečnému schválení před zahájením studie. Konečná zpráva ze studie bude členským státům / referenčnímu členskému státu předložena do:

31. března 2015 – pilotní studie 31. prosince 2016 – hlavní kohorta (jednoroční výsledky)

trimetazidine - combined annex i and iii - clean -...

Documents