tugas bf etosuksimid fix banget
DESCRIPTION
farmasiTRANSCRIPT
ETOSUKSIMID
Suksinimid diperoleh dari hasil pencarian sistemik senyawa efektif yang kurang
toksik dibandingkan turunan oksazolidindion untuk penanganan absence seizure.
Etosuksimid (ZARONTIN) merupakan senyawa utama untuk tipe epilepsi ini.
Hubungan struktur-aktivitas etosuksimid
Hubungan struktur-aktivitas suksimid sesuai dengan hubungan struktur-aktivitas
golongan antiseizure lain. Metsuksimid (CELONTIN) dan fensuksimid (MILONTIN)
mempunyai subsituen fenil dan lebih efektif terhadap seizure elektrosyok maksimal. Kedua
obat ini tidak lagi digunakan secara umum saat ini. Bahasan mengenai obat-obat ini dapat
dilihat dalam buku edisi. Etosuksimid, dengan subtituen alkil, merupakan suksinimid yang
paling aktif terhadap sizure yang di induksi oleh pentilentetrazol dan paling selektif untuk
ansence seizure.
Efek farmakologi
Karakteristik etosuksimid yang paling menonjol pada dosis nontoksik adalah
perlindungan melawan seizure motorik kolonik yang diinduksi oleh pentilentetrazol.
Namun, pada dosis nontoksik, etoksusimid tidak menhambat ekstensi tonik tungkai
belakang pada hewan berkaki empat pada seizure elektrosyok atau seizure kindled. Profil
ini berkolerasi dengan efikasi terhadap absence seizure pada manusia.
Mekanisme kerja
Etosuksimid menurunkan arus Ca2+ bernilai ambang rendah (arus T) dalam neuron-
neuron talamus (coulter et al., 1998). Talamus berperan penting dalam pembentukan ritme
lonjakan-gelombang 3-Hz yang khas pada absence seizure (coulter, 1998). Neuron di
talamus menunjukkan lonjakan arus T beramplitudo besar yang mendasari terjadinya
ledakan potensial aksi dan kemungkinan berperan pada aktivitas osilasi tumulus seperti
aktivitas lonjakan-dan-gelombang 3-Hz. Pada konsentrasi yang sesuai secara klinis,
etosuksimid menghambat arus T, seperti tampak dalam rekaman klem tegangan neuron
talamus ventrobasal yang diisolasi secara akut dari tikus dan marmut. Etosuksimid
menurunkan arus ini tanpa memodifikasi ketergantungan tegangan inaktivasi keadaan tunak
atau waktu berjalannya pemulihan dari inaktivasi. Sebaliknya, turunan etosuksimid dengan
sifat kovulsan tidak menghmabat arus ini. Etosuksimid tidak menhambat perangsangan
berulang terus menerus atau meningkatkan respon GABA pada konsentrasi yang sesuai
secara klinis. Data saat ini sesuai dengan gagasan bahwa penghabatan arus T merupakan
mekanisme etosuksimid menghambat absence seizure.
Sifat farmakokinetik
Absorpsi etosuksimid tampak terjadi sempurna, dan konsentrasi, dan konsentrasi
puncak dalam plasma terjadi sekitar 3 jam setelah pemberian suatu dosis oral tunggal.
Etosuksimid tidak banyak berikatan dengan protein plasma; selama terapi janhka panjang,
konsentrasinya dalam CSS mirip dengan dengan konsentrasi dalam plasma. Volume
distribusi nyata rata-rata 0,7liter/kg.
Pada manusia 25% obat tersebut diekskresi dalam bentuk tidak berubah dalam urin.
Sisanya dimetabolisme oleh enzim mikrosom hati, namun tidak diketahui apakah
metabolisme oleh enzim sitokorom P450 atau bukan. Metabolit utamanya, sekitar 40% dari
obat yang diberikan, adalah turunan hidroksietil dan sebagai glukuronid dalam urin. Waktu
paruh etosuksimid dalam plasma rata-rata antara 40 dan 50 jam pada orang dewasa dan
pada anak-anak.
Toksisitas
Efek sampingh yang berhubungan dengan dosis yang paling umum adalah keluhan
gastrointestinal ( mual, muntah dan anoreksia) serta efek SSP ( rasa kantuk, letargi,
euphoria, pusing, sakit kepala, dan cegukan). Suatu toleransi berkembang terhadap efek-
efek ini. Gejala mirip-parkinson dan fotofobia juga telah dilaporkan. Kegelisahan, agitasi,
ansietas, agresif, tidak mampu berkonsentrasi, serta efek prilaku lain telah terjadi terutama
pada pasien yang sebelumnya mempunyai riwayat gangguan kejiwaan.
Urtikaria dan reaksi kulit lain, termasuk sindrom stevens-johnson juga lupus
eritematosus sistemik, eosinofilia, leucopenia, trombositopenia, pansitopenia, dan anemia
aplastik juga dapat ditimbulkan oleh obat ini. Leucopenia mungkin terjadi sementara
walaupun pemberian obat dilanjutkan, tetapi beberapa kematian terjadi akibat depresi
sumsum tulang. Toksisitas ginjal atau hati belum pernah dilaporkan.
Konsentrasi obat dalam plasma
Selama terapi jangka panjang, konsentrasi etosuksimis dalam plasma rata-rata
sekitar 2µg/ml per dosis sehari 1mg/kg. pada kebanyakan pasien diperlukan konsentrasi
plasma 40 sampai 100µg/ml untuyk memperoleh pengendalian yang baik terhadap absence
seizure.
Penggunaan terapeutik
Etosuksimid efektif terhadap absence seizure, tetapi tidak terhadap seizure tonik-
klonik dalam memiliki resiko efek merugikan yang lebih rendah dari pada trimetadion, obat
yang dulu digunakan untuk menangani absence seizure . etosuksimid merupakan obat yang
penting dalam tipe epilepsy ini.
Dosis awal 250 mg pada anak-anak ( usia 3 sampai 6 tahun) dan 500mg pada anak-
anak yang lebih tua dan orang dewasa dinaikkan dengan tambahan 250 mg tiap interval
seminggu sampai seizure cukup terkendali atau terjadi toksisitas sehingga peningkatan
dosis harus dihentikan. Kadang-kadang diperlukan dosis tebagi untuk mencegah mual atau
mengantuk akibat pemberian dosis tunggal sehari. Dosis pemeliharaan yang lazim adalah
20 mg/kg per hari. Perlu lebih hati-hati jika dosis sehari melebihi 1500 mg pada orang
dewasa atau 750 sampai 1000 mg pada anak-anak.
Parameter farmakokinetik klinik dasar
Ethosuximide dieliminasi terutama oleh metabolisme hati (70-80%) melalui
hidroksilasi dan kemudian diubah menjadi metabolit tidak aktif. Sekitar 20-30% dari dosis
ethosuximide tidak berubah dalam bentuk urine. Ethosuximide tidak signifikan terikat
protein plasma. Pada konsentrasi melebihi 100 mg / mL, obat dapat mengikuti nonlinear
farmakokinetik, mungkin karena metabolisme Michaelis-Menten (tergantung konsentrasi
atau kejenuhan). Karena bentuk intravena obat tidak komersial
tersedia, bioavailabilitas absolut pada manusia tidak diketahui. Namun, berdasarkan pada
uji klinis pada hewan, bioavailabilitas ethosuximide oral kapsul (250 mg) dan sirup (250
mg / 5 ml) diasumsikan 100% .
Pengaruh penyakit dan kondisi pada farmakokinetika dan dosis
Nilai Ethosuximide clearance oral (Cl / F) untuk anak-anak (berusia ≥12 tahun) dan
dewasa adalah 12 mL / jam / kg dan untuk anak-anak muda adalah 16 mL / jam / kg.
Volume distribusi etosuksimid (V / F) adalah 0,7 L / kg, dan rata-rata waktu paruh yang 30
jam pada anak-anak dan 60 jam di dewasa. Meskipun studi pada pasien dengan penyakit
hati tidak tersedia, 70-80% dari obat dieliminasi oleh metabolisme hati. Karena itu, pasien
dengan sirosis hati atau hepatitis akut harus diturunkan dosis ethosuximide karena
kerusakan hati parenkim. Hilangnya sel-sel hati fungsional mengurangi jumlah enzim yang
tersedia untuk memetabolisme obat dan mengurangi klirens. Indeks disfungsi hati dapat
diperoleh dengan menerapkan Child-Pugh sistem klasifikasi klinis untuk pasien.
TEST SKOR 1 POIN SKOR 2 POIN SKOR 3 POIN
Total Bilirubin <2.0 2-3 >3.0
Serum Albumin >3,5 2,8-3,5 <2,8
Protrombin Time <4.0 4-6 >6
Ascites Tidak Ada Sedikit Sedang
Hepatik Enselopati Tidak Ada Sedang Parah
Child-Pugh skor terdiri dari lima tes laboratorium atau gejala klinis: serum albumin,
bilirubin total, protrombin time, ascites, dan ensefalopati hati. Masing-masing
daerah diberi skor 1 (normal) untuk 3 (sangat abnormal), dan skor
untuk lima daerah dijumlahkan. Child-Pugh skor untuk pasien dengan fungsi hati yang
normal adalah 5 sedangkan skor untuk pasien dengan serum albumin abnormal, bilirubin
total, dan nilai-nilai protrombin time, ascites parah dan ensefalopati
adalah 15. Untuk Child-Pugh skor lebih besar dari 8 adalah untuk penurunan dosis obat
harian awal 25-50% ethosuximide. Untuk setiap pasien dengan atau tanpa disfungsi hati,
dosis awal dimaksudkan sebagai titik awal untuk dosis berdasarkan respon pasien dan
menghindari efek samping. Konsentrasi serum ethosuximide dan adanya
efek samping obat harus sering dimonitor pada pasien dengan sirosis hati.
Demikian pula, sejumlah kecil (20-30%) dari ethosuximide biasanya dieliminasi tidak
berubah oleh ginjal sehingga pasien dengan disfungsi ginjal (kreatinin <30 mL / menit)
menerima ethosuximide harus tetap dimonitor. Etosuksimid secara signifikan
dieliminasi oleh hemodialisis, dan dosis tambahan mungkin perlu diberikan setelah dialisis.
Obat dapat berpindah ke plasenta dan memasuki ASI.
Interaksi obat
Tidak seperti obat antiepilepsi lain, ethosuximide tidak diinduksi atau diinhibisi
enzim hati dan dapat menyebabkan interaksi obat penting yang tidak klinis. asam valproat
dapat menghambat metabolisme ethosuximide dan meningkatkan konsentrasi steady-state,
terutama ketika konsentrasi serum ethosuximide berada di ujung atas kisaran terapeutik.
Metode penentuan dosis awal (Metode dosis farmakokinetik)
Beberapa metode tersedia untuk memulai terapi ethosuximide. Metode dosis
farmakokinetik adalah metode yang paling sering digunakan.
Tujuan dari dosis awal ethosuximide adalah untuk menghitung dosis terbaik untuk
Pasien yang sesuai dengan kondisi penyakitnya. Untuk melakukan ini, parameter
faramkokinetik untuk pasien akan diestimasi menggunakan parameter rata-rata untuk
digunakan pada pasien lain dengan penyakit dan kondisi yang hampir sama.
Perkiraan klirens
Ethosuximide yang didominasi dimetabolisme oleh hati. Sayangnya, tidak ada cara
yang baik untuk memperkirakan karakteristik obat yang dimetabolisme dihati
menggunakan penanda endogen fungsi hati dengan cara yang sama bahwa serum kreatinin
dan estimasi kreatinin digunakan untuk mengestimasi agen yang dieliminasi di renal.
Karena itu, pasien dikategorikan menurut kondisi dan keadaan penyakit yang dikenal untuk
mengubah klirens ethosuximide dan klirens sebelumnya dalam penelitian ini digunakan
sebagai perkiraan klirens pasien saat ini. Misalnya, untuk pasien anak 20-kg, ethosuximide
akan diasumsikan sama 16 mL / h / kg: 20 kg 16 mL / h / kg = 320 mL / jam atau 0,32 L /⋅
jam. Untuk menghasilkan dosis ethosuximide yang paling konservatif pada pasien dengan
beberapa penyakit bersamaan atau kondisi yang mempengaruhi farmakokinetik
ethosuximide, keadaan penyakit atau kondisi dengan klirens terkecil dapat digunakan untuk
menghitung dosis. Pendekatan ini akan menghindari kesalahan overdosis.
Perkiraan volume distribusi
Volume distribusi ethosuximide diasumsikan sama dengan 0,7 L / kg untuk orang
dewasa dan anak-anak. Jadi, untuk pasien pediatrik 20-kg, diperkirakan volume distribusi
ethosuximide yang akan digunakan 14 L. jadi Vd x BB = 0,7 L/kg ⋅ 20 kg = 14 L.
T ½ dan perkiraan nilai eliminasi konstan
Setelah klirens dan volume distribusi diidentifikasi untuk pasien, mereka dapat
dikonversi ke dalam t ½ ethosuximide dan eliminasi laju konstan (k) menggunakan
persamaan berikut: t1 / 2 = (0.693 ⋅ V) / Cl, k = 0.693 / t1 / 2 = Cl / V.
Rekomendasi Dosis berdasarkan Literatur
Karena jumlah variabilitas dalam farmakokinetik ethosuximide besar, bahkan
ketika keadaan penyakit bersamaan dan kondisi diidentifikasi, kebanyakan dokter percaya
bahwa penggunaan dosis ethosuximide standar untuk berbagai situasi dijamin.
Perhitungan dosis ini didasarkan pada metode dosis farmakokinetik, dan kemudian
dimodifikasi berdasarkan pengalaman klinis. Secara umum, konsentrasi serum steady-state
digunakan untuk menghitung dosis adalah 40-50 mg / mL. biasanya dosis pemeliharaan
awal untuk pasien anak (<12 tahun) adalah 20 mg / kg / hari. Untuk pasien yang lebih tua,
dosis pemeliharaan awal adalah 15 mg / kg / d. Satu atau dua dosis harian terbagi awalnya
digunakan untuk jumlah dosis ini. Untuk menghindari efek samping gastrointestinal, dosis
lebih 1500 mg diberikan pada satu waktu harus dihindari. Kenaikan dosis 3-7 mg / kg / d
dibuat setiap 1-2 minggu tergantung respon dan efek samping. Sementara dosis maksimal
yang 40 mg / kg / d untuk anak-anak berusia kurang dari 12 tahun dan 30 mg / kg / d untuk
pasien yang lebih tua, ethosuximide konsentrasi serum dan efek samping harus digunakan
untuk menilai respon optimal untuk obat. Jika pasien memiliki disfungsi hati yang
signifikan (Child-Pugh skor ≥8), dosis pemeliharaan yang ditentukan dengan menggunakan
metode ini harus diturunkan 25-50% tergantung bagaimana agresif terapi diperlukan untuk
menjadi bagi individu. Untuk menggambarkan persamaan dan perbedaan antara metode
perhitungan dosis dan metode dosis farmakokinetik, contoh yang sama digunakan pada
bagian sebelumnya akan digunakan.
Penggunaan Konsentrasi Serum Etosuksimid Untuk Mengubah Dosis
Linear Metode Farmakokinetik
Karena ethosuximide linear, farmakokinetik dosis-proporsional di sebagian besar
pasien dengan konsentrasi di dalam dan di bawah kisaran terapeutik, konsentrasi serum
steady state berubah secara proporsional dengan dosis sesuai dengan persamaan berikut:
D baru / Css baru = D lama / Css lama atau D baru= (Css baru / Css lama) D lama
dimana D adalah dosis, Css adalah konsentrasi steady-state, Css lama menunjukkan dosis
yangmenghasilkan konsentrasi steady state yang sedang pasien terima, dan Css baru
menunjukkan dosis yang diperlukan untuk menghasilkan konsentrasi baru yang diinginkan.
Keuntungan dari metode ini adalah bahwa itu adalah cepat dan sederhana. Kerugiannya
adalah konsentrasi Css yang diperlukan, dan asumsi farmakokinetik linear mungkin tidak
berlaku pada semua pasien. Ketika konsentrasi serum steady state meningkat lebih dari
yang diharapkan setelah kenaikan dosis atau mengurangi kurang dari yang diharapkan
setelah penurunan dosis, nonlinear farmakokinetik ethosuximide adalah penjelasan yang
mungkin untuk pengamatan. Karena ini, meningkatkan dosis yang disarankan lebih besar
dari 75% menggunakan metode ini harus diteliti oleh dokter meresepkan, dan risiko
terhadap manfaat bagi pasien dinilai sebelum memulai meningkat dosis besar (> 75% over
dosis).
Farmakokinetik Metode Parameter
Metode parameter farmakokinetik menyesuaikan dosis obat adalah
teknik yang tersedia untuk mengubah dosis menggunakan konsentrasi serum. Hal ini
memungkinkan perhitungan dari diri sendiri, menggunakan mereka untuk menghitung
dosis yang mencapai konsentrasi ethosuximide diinginkan. Parameter farmakokinetik
Metode mengharuskan tunak telah dicapai dan hanya menggunakan ethosuximide
konsentrasi steady-state (Css). Klirens etosuksimid (Cl) dapat dihitung dengan
menggunakan rumus berikut:
Cl = [F (D / τ)] / Css,
di mana F adalah fraksi bioavailabilitas untuk bentuk sediaan oral (F = 1 untuk produk
ethosuximide oral), D adalah dosis ethosuximide di miligram, Css adalah konsentrasi
steady state ethosuximide dalam miligram per liter, dan τ adalah interval dosis di jam.
Contoh Soal 1
Pasien YH diresepkan 300 mg setiap hari dari ethosuximide sirup selama 1 bulan,
dan konsentrasi steady-state ethosuximide sama dengan 40 ug / mL.
Pasien bermasalah dengan regimen dosis nya. Disarankan regimen dosis etosuksimid
dirancang untuk mencapai konsentrasi steady state ethosuximide dari 75 ug / mL.
Solusi untuk masalah
Linear Metode Farmakokinetik
Hitunglah dosis baru untuk mencapai konsentrasi serum yang diinginkan.
Menggunakan farmakokinetik linear, jumlah konsentrasi steady-state ethosuximide serum
yang dihasilkan :
D baru = (Css baru / Css lama) D lama
Dosis Baru = (75 ug / mL / 40 g / mL) 300 mg / d = 563 mg / hari dibulatkan menjadi
600mg / hari setelah steady state tercapai dalam 1-2 minggu. Konsentrasi ethosuximide
serum harus juga diukur jika pasien mengalami eksaserbasi epilepsi, atau jika pasien
mengalami tanda-tanda atau gejala keracunan ethosuximide potensial.
Farmakokinetik Metode Parameter
1.Hitung parameter farmakokinetik. Pasien akan diharapkan untuk mencapai kondisi mapan
setelah 1-2 minggu terapi. Ethosuximide klirens dapat dihitung dengan menggunakan
konsentrasi steady-state ethosuximide :
Cl = [F (D / τ)] / Css = [1 (300 mg / 24 h)] / (40 mg / L) = 0,31 L / jam.
(Catatan: ug / mL = mg / L dan Unit konsentrasi ini digantikan untuk Css dalam
perhitungan sehingga unit konversi tidak diperlukan.)
2. Hitung ethosuximide dosis. Ethosuximide klirens digunakan untuk menghitung dosis
baru:
D = (Css τ Cl) / F ⋅ ⋅ = (75 mg / L 0,31 L / h 24 h) / 1 = 558 mg, dibulatkan menjadi 600⋅ ⋅
mg setiap 24 jam.
Konsentrasi steady-state total ethosuximide serum harus diukur setelah steady state tercapai
dalam 1-2 minggu. Konsentrasi ethosuximide serum harus juga diukur jika pasien
mengalami eksaserbasi epilepsi, atau jika pasien mengembangkan tanda-tanda atau gejala
keracunan ethosuximide potensial.
Contoh soal 2
FD adalah 9 tahun, 35 kg perempuan (4 ft 6 in) dengan kejang absence yang membutuhkan
terapi dengan ethosuximide oral. Dia memiliki fungsi hati normal. Menyarankan
ethosuximide awal regimen dosis dirancang untuk mencapai konsentrasi ethosuximide
mapan sama 75 ug / mL.
Solusi untuk masalah
Farmakokinetik Metode Dosis
1. Perkiraan klirens dan volume distribusi menurut keadaan penyakit dan kondisi pasien
saat ini. Tingkat clearance untuk pasien pediatrik adalah 16 mL / jam / kg. Menggunakan
nilai ini, estimasi klirens :
Cl = 35 kg 16 mL / h / kg = 560 mL / jam atau⋅ 0.560 L / jam.
Menggunakan 0,7 L / kg, Volume distribusi : 35 kg 0,7 L / kg = 25 L.⋅
2. Perkiraan T ½ dan laju eliminasi konstan.
Setelah klirens dan volume distribusi diidentifikasi untuk pasien, maka dapat dikonversi ke
dalam t ½ ethosuximide (t1 / 2) dan eliminasi laju konstan (k) menggunakan persamaan
berikut:
t1 / 2 = (0.693 V) / Cl ⋅ = (0.693 25 L) / 0.560 L / ⋅ jam= 31 jam
k = Cl / V = 0.560 L / jam / 25 L
= 0,022 jam-1.
3. Hitung dosis regimen.
Sirup ethosuximide Oral akan diresepkan untuk pasien ini dengan (F = 1). (Catatan: ug /mL
= mg / L dan Unit konsentrasi ini digantikan untuk Css dalam perhitungan sehingga Unit
yang tidak perlu konversi tidak diperlukan.) Persamaan dosis untuk ethosuximide oral
adalah :
D = (Css τ Cl) / F ⋅ ⋅ = (75 mg / L 0.560 L / h 12 h) / 1⋅ ⋅ = 504 mg, dibulatkan menjadi
500 setiap 12 jam.
Konsentrasi steady-state ethosuximide serum harus diukur setelah steady state dicapai
dalam 3-5 paruh. Karena pasien diharapkan memiliki waktu paruh yang sama dengan 31
jam, konsentrasi steady-state ethosuximide dapat diperoleh setiap saat setelah hari keenam
dosis (5 t1/2 = 5 31 ⋅ jam = 155 jam atau 6 hari). Konsentrasi serum Ethosuximide juga
harus diukur jika pasien mengalami suatu eksaserbasi epilepsi atau jika pasien mengalami
tanda-tanda atau gejala potensial toksisitas ethosuximide.
DAFTAR PUSTAKA
Goodman and Gilman. 2008. Dasar Farmakologi Terapi Volume 1. Jakarta:Penerbit Buku
Kedokteran EGC
Bauer, Larry A. 2008. Applied Clinical Pharmakocinetics. Washington:Mc.Graw Hill
Medical
BIOFARMASETIK & FARMAKOKINETIKA
ETOSUKSIMID
Kelompok 2 :
Riki Saputra 1443700119
Faradina 1443700131
Linda Yusnita 1443700100
Cheryl Anggun K 1443700126
Fitri Sartika 1443700104
Aprisa Mila Sari 1443700130
Tiara Kasih D P 1443700166
Fransiskus S 1443700209
UNIVERSITAS 17 AGUSTUS 1945
JAKARTA 2015
ANGKATAN 34