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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD PILOTO DE ODONTOLOGA
ESCUELA DE POSTGRADO
DR. JOS APOLO PINEDA
ANALISIS COMPARATIVO DEL EFECTO DE LOS
AINES: DICLOFENACO VS KETOROLACO EN
CIRUGIA ORAL. INDICACIONES Y
CONTRAINDICACIONES. VENTAJAS Y
DESVENTAJAS.
DR. JOHAN MARCOS NARVAEZ COLLANTES
2009
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UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD PILOTO DE ODONTOLOGA
ESCUELA DE POSTGRADO
DR. JOS APOLO PINEDA
Monografa establecida como requisito para optar por el
Ttulo de:
DIPLOMA SUPERIOR EN ODONTOLOGA
INTEGRAL.
ANALISIS COMPARATIVO DEL EFECTO DE LOS
AINES: DICLOFENACO VS KETOROLACO EN
CIRUGIA ORAL. INDICACIONES Y
CONTRAINDICACIONES. VENTAJAS Y
DESVENTAJAS.
DR. JOHAN MARCOS NARVAEZ COLLANTES
2009
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Editorial de Ciencias Odontolgicas U. de G.
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INDICE
1. Introduccin....1
2. Revisin literaria....................................................4
2.1. AINES...4
2.1.1. Clasificacin de los AINES..4
2.1.2. Uso de los AINES.....8
2.1.3. Efectos indeseables y su tratamiento.10
2.1.4. Dosis analgsicas de los AINES.14
2.1.5. Factores a valorar antes de recomendar
un AINE.18
2.1.6. Indicaciones teraputicas y
posologa20
2.1.7. Contraindicaciones.....21
2.1.8. Advertencias y precauciones.21
2.1.9. Interacciones...22
2.1.10. Reacciones adversa..22
2.2. Inhibicin especifica de COX-2 en el manejo del
dolor..23
2.2.1. Antecedentes..23
2.2.2. Pasos en la sntesis de
prostaglandinas24
2.2.3. Principios moleculares de la inhibicin
especifica...29
2.2.4. Fisiopatologa de la transmisin del
dolor..31
2.2.5. Papel de la prostaglandina en la
sensibilizacin del nociceptor33
2.2.6. Contraversiones sobre el bloqueo
especifico de COX-2.....................................35
2.2.7. Beneficios adicionales del bloqueo de la
ciclooxigenasa 236
2.2.8. Evaluacin de la selectividad COX-
2.37
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2.2.9. Antiinflamatorios no estreoideos
selectivos de la COX-2..38
2.2.9.1. CALECOXIB (celebrex).39
2.2.9.2. ROFECOXIB (vioxx)..42
2.2.9.3. VALDECOXIB45
2.2.9.4. PARECOXIB...47
2.2.9.5. ETORICOXIB.....49
2.2.9.6. LUMIRACOXIB.50
2.2.10. COX-2 y funcin renal.52
2.3. Diclofenaco.....54
2.3.1. Qumica del frmaco..54
2.3.2. Mecanismo de accin.54
2.3.3. Indicaciones55
2.3.4. Usos del diclofenaco...57
2.3.5. Contraindicaciones....58
2.3.6. Efectos secundarios59
2.3.7. Formas farmacuticas...62
2.3.8. Posologa.........63
2.3.9. Nombres comerciales del diclofenac y
laboratorios..64
2.4. Ketorolac...66
2.4.1. Accin farmacolgica y mecanismo de
accin.....67
2.4.2. Acciones farmacolgicas teraputicas..69
2.4.2.1. Accin analgsica69
2.4.2.2. Accin antiinflamatoria..70
2.4.2.3. Accin antitrmica...70
2.4.2.4. Acciones farmacolgicas
perjudiciales..70
2.4.2.5. Accin gastrointestinal,
incidencia y mecanismos..71
2.4.2.6. Accin renal.72
2.4.3. Propiedades74
2.4.4. Fenmenos de hipersensibilidad...76
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2.4.5. Reacciones hematolgica...77
2.4.6. Contraindicaciones....77
2.4.7. Precauciones...78
2.4.8. Advertencias...78
2.4.9. Interacciones...79
2.4.10. Posologa...80
2.4.11. Nombres comerciales del Ketorolaco y
laboratorios..81
3. Conclusin82
4. Recomendacin84
5. Bibliografa...86
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1. INTRODUCCIN
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) son las drogas ms
comnmente empleadas en prctica mdica, en Latino Amrica,
se prescriben alrededor de 60 millones de recetas al ao. Son
usados en el tratamiento de enfermedades reumticas o
degenerativas de las articulaciones y en el alivio del dolor e
inflamacin muscular y osteoarticular post-traumtico. Son
conocidos desde 1763 con el descubrimiento del cido
acetilsaliclico (AAS) en la corteza del rbol de sauce por el
reverendo Edmont Stone. Posteriormente han aparecido gran
cantidad de AINES, bsicamente con la finalidad de reducir los
efectos indeseables que el AAS produce, en especial la toxicidad
gastrointestinal.
El efecto deletreo de los AINES que con mayor frecuencia se
observa es sobre el tracto gastrointestinal. En Latino Amrica se
calcula que por cada 10.000 prescripciones escritas ocurren 2
casos de toxicidad gastrointestinal. Si se tiene en cuenta el
volumen de productos expendidos se ve que esta cantidad no es
nada despreciable.
Se calcula que entre el 30 y el 50% de los pacientes que mueren
de complicaciones relacionadas con enfermedad ulcero-pptica
haban tomado recientemente AINES.
Los AINES producen toxicidad gastrointestinal tanto por la
accin directa del medicamento sobre la mucosa como por su
efecto sistmico, es por esto que los preparados parenterales no
estn libres de efectos colaterales.
Para entender el efecto secundario de los AINES hay que
entender su mecanismo de accin. Desde 1971, gracias al
trabajo de Sir Jhon Vane, se conoce que el principal mecanismo
de accin de los AINES es debido a su accin inhibitoria sobre
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la enzima ciclo-oxigenasa. La enzima ciclo-oxigenasa convierte
el cido araquidnico en prostaglandina, que es un potente pro-
inflamatorio. El problema est en que tambin inhiben la
produccin de prostaglandinas E 1, E 2, I 2, y F 2, que a nivel
gastrointestinal incrementan la produccin de bicarbonato,
preserva la microvasculatura de la mucosa e incrementa su
regeneracin. Estas prostaglandinas "buenas", que tienen una
funcin fisiolgica de proteccin sobre el tracto gastrointestinal,
son inhibidas por los AINES tradicionales.
Recientemente se ha descrito que no existe una sola ciclo-
oxigenasa sino dos: la COX-1 y la COX-2. La COX-1 est
involucrada en la produccin de las prostaglandinas "buenas"
antes descritas, que tienen efecto fisiolgico en la mucosa
gstrica, rin y endotelio, mientras que la COX-2 lo est en las
prostaglandinas encargadas del proceso inflamatorio. El AINE
ideal debe inhibir selectivamente a la COX-2.
En 1993, Meade y cols. Realizaron una estudio in Vitro sobre
cuales AINES inhiben con mayor selectividad a la COX-1 y
cuales a la COX-2. Los AINES que eran igualmente selectivos
tanto a la COX-1 como a la COX-2 fueron flubiprofen,
ibuprofen y meclofenamato. Los que inhiban selectivamente a
la COX-1 fueron piroxican, indometacina y sulindac. Un
metabolito de nabumetone fue el ms selectivo hacia la COX-2,
7 veces ms que hacia COX-1. A pesar de que se trata de un
estudio in Vitro, los resultados coinciden con un estudio in vivo
que report que slo el 0,1% de los usuarios crnicos de
nabumetone sufran complicaciones gastrointestinales
comparado con el 2 a 4% de los usuarios de AINES en general
y con una revisin epidemiolgica efectuada en 1994 que indica
que los AINES involucrados en ms casos de toxicidad
gastrointestinal son piroxican e indometacina. No hay
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evidencias de que nimesulide tenga menor toxicidad
gastrointestinal que el grupo de AINES en general.
Como OBJETIVO general este trabajo es dar a conocer que los
antiinflamatorios no esteroideos (AINES) son uno de los
medicamentos ms prescritos en la prctica mdica
odontolgica; y los efectos secundarios producidos por su uso
son muy frecuentes, en especial sobre el tracto gastrointestinal.
Como OBJETIVO especifico es recomendar los recientes
avances en la comprensin de la toxicidad por AINES; las
medidas profilcticas ms adecuadas que se deben emplear con
su uso, y el desarrollo de nuevas drogas cada vez ms inocuas.
Una de las preguntas que ms interesan al mdico cuando
prescribe AINES es cual tiene menor toxicidad gastrointestinal.
El descubrimiento de las dos ciclo-oxigenasas nos ha aclarado
esta pregunta, ya que el AINE con mayor especificidad sobre la
COX-2 ser el que menores efectos secundarios posea.
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2. REVISION LITERARIA
2.1 AINES.
Los frmacos bsicos en el tratamiento del dolor estn
constituidos por los analgsicos-antitrmicos y AINE,
juntamente con los opioides.
Algunos de estos frmacos, aparte de su efecto analgsico tienen
otros efectos como el antitrmico o de disminucin de la fiebre y
el antiinflamatorio. De forma estricta, deberan diferenciarse los
frmacos analgsicos y antitrmicos de los que poseen adems
propiedades antiinflamatorias, pero desde el punto de vista
prctico, se consideran estos frmacos dentro de un mismo
grupo, ya que se suelen utilizar en patologas similares aunque
cada grupo tiene sus propias caractersticas. As muchos tienen
mucha actividad analgsica y otra poca actividad
antiinflamatoria y otros frmacos como el cido Acetil Saliclico
tiene adems efecto sobre la coagulacin de la sangre cuando se
administra a dosis bajas.
Mecanismo de accin: (AINES)
Inhibe la biosntesis de prostaglandinas, conocidos mediadores
de la inflamacin.
2.1.1 CLASIFICACIN DE LOS AINES.
De las varias clasificaciones que existen de estos frmacos
nosotros hemos adoptado la de Flores, que diferencia los grupos
de AINE segn su estructura qumica.
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Tabla 1. Grupos farmacolgicos de los AINES
Acido acetil saliclico (AAS, Aspirina, Adiro)
Acetil - salicilato de lisina (Inyesprin, solusprin)
Diflunisal (Dolobid)
Fosfosal (Disdolen)
Salsalato (Umbradol)
Preparados de liberacin retardada
Preparados tamponados efervescentes
Paracetamol (Gelocatil, Dolgesic, Termalgin, Efferalgan,
Apiretal, Febrectal)
Metamizol o dipizona (Nolotil, Lasain, Neomelubrina)
Propifenazona (Budirol, Cibalginar)
Fenilbutazona (Butadiona, Butazolidina, Lanidol)
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Acemetacina (Espledol)
Aceclofenaco (Airtal, Falcon, Gerbin)
Diclofenaco (Dolofren, Voltarn)
Glucametacina (Euminex)
Indometacina (Artrinovo, Inacid, Indolgina, Indonilo)
Ketorolaco (Droal, Tonun, Toradol)
Osametacina (Restid)
Sulindaco (Sulindal)
Tolmetina (Artrocaptin)
Acido tiaprofnico
Pontibufeno (Mijal)
Fembufeno (Cincopal)
Flurbiprofeno (Froben, Neoartrol, Tulip)
Ibuprofeno (Algiasdin, Algisan, Ibuprofeno, Hubber,
Neobrufen, Nurogen 400)
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Ibuproxam
Ketoprofeno (Arcental, Fastum, Orudim)
Naproxeno (Antalgin, Naproxyn, Naproxeno, Proxen)
Droxicam (Drogelon)
Piroxicam (Artragil, Feldene, Improntal, Sasulem,
Vitaxicam)
Tenoxicam (Artriunic, Reutenox, Tilcotil)
Meloxicam ( Movalis )
Acido mecrofenmico (Medomen)
Acido mefenfico (Coslan)
Acido niflmico (Actol)
Morniflumato (Actol retard)
Floctafenina (Idarac)
Clonixinato de lisina (Dolalgial)
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Isonixina (Nixyn)
Oxipizona (Diflamil)
Proglumetacina (Proglumida + Indometacina)
Nabumetona (Listran, Relif).
2.1.2 USO DE LOS AINES.
En la utilizacin de este grupo de frmacos debe tenerse en
cuenta:
Si se van a utilizar para el tratamiento de un dolor agudo
o de un dolor crnico. Por ejemplo si se busca calmar un
dolor menstrual o se pretende disminuir el dolor de una
artrosis.
Si se busca ms su efecto antiinflamatorio que su efecto
analgsico. Por ejemplo el tratamiento del dolor asociado
a un reumatismo, frente al dolor de una migraa.
Otras enfermedades que sufra tambin el paciente as
como los tratamientos mdicos utilizados para estas
enfermedades. Estos frmacos pueden reaccionar de
forma incorrecta con los AINES y provocar reacciones
indeseables en el paciente.
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Tabla 2. Factores a tener en cuenta antes del uso de los AINES.
Tipo de dolor:
Agudo
Crnico
Accin:
Analgsica
Antiinflamatoria
Antipirtica
Analgsica antiinflamatoria.
+ Enfermedades y tratamientos del paciente
La Utilizacin principal de estos frmacos es el tratamiento del
dolor de intensidad leve y moderada como pueden ser:
Cefaleas.
Dismenorreas.
Dolores en las articulaciones.
Inflamaciones (boca, garganta, odo)
Dolor despus de operaciones quirrgicas orales
Dolores clicos (clico de rin)
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2.1.3 EFECTOS INDESEABLES Y SU
TRATAMIENTO.
Los AINES son unos frmacos muy utilizados, con frecuencia en
tratamiento prolongados y muchas veces son los propios
pacientes los que los solicitan, sin previa prescripcin facultativa.
Por tanto es muy importante estar informado no solo de los
efectos curativos sino tambin de los inconvenientes que pueden
surgir de su utilizacin incluso en los casos de indicaciones
adecuadas y dosis y vas de administracin correctas.
Ya veremos como algunos de estos frmacos pueden producir,
por ejemplo, reacciones alrgicas imposibles de saber de
antemano y como la mayora tienen efectos secundarios a nivel
gstrico incluso en pacientes sin trastornos digestivos anteriores
conocidos. Es por ello, que la preocupacin fundamental de la
industria farmacutica sea la bsqueda del AINE o del
analgsico sin efectos perjudiciales sobre el tubo digestivo.
Tabla 3. De Efectos indeseables de los AINES
1.- Irritacin digestiva:
- efectos menores:
ardores
diarreas
estreimiento
- efectos mayores:
-
lcera
hemorragia
2.- Reacciones alrgicas:
erupciones
urticaria
picor y escozor
asma
congestin fosas nasales
3.- Alteraciones sanguneas:
hemorragias
anemia
agranulocitis
4.- Alteraciones renales
edemas
aumento en tensin arterial
fallo funcin renal
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a) Lesiones gastrointestinales:
Los efectos menores como ardores, diarreas o estreimiento
suelen ser relativamente frecuentes y se resuelven al dejar de
tomar el frmaco. En pocas ocasiones es necesario aadir un
anticido, un antidiarreico o un laxante.
Los efectos mayores son debidos a lesiones irritativas graves
de la pared interna del estmago y en algunos frmacos del
intestino. Estas lesiones pueden llegar a provocar una hemorragia
con sangrado escaso pero continuo o bien sangrado abundante y
rpido. En el primer paso la sangre se descubre en las heces y en
el segundo se presenta en forma de vmitos. Este efecto
indeseable es mas frecuentes en personas mayores y sobre todo,
si han realizado tratamientos con corticoides (asmticos,
reumticos). El otro grupo a tener mucha precaucin, es con las
personas que tienen antecedentes gstricos, sobre todo gastritis y
lcera de estmago. Aunque no existen coincidencias en los
estudios sobre estos efectos parece que los AINE ms irritantes
digestivos seran el piroxicam, la indometacina, la aspirina
y el naproxeno.
Para prevenir la aparicin de la lcera en pacientes con
antecedentes digestivos o de edad avanzada, est indicado el
misoprostol, la cimetidina y el acexamato de Zn .
En caso de aparicin de estas complicaciones el tratamiento se
realiza con cimetidina, ranitidina u omeprazol adems de
retirar el AINE.
b) Reacciones alrgicas:
Las reacciones alrgicas que pueden presentar los AINE, aunque
no son muy frecuentes deben conocerse. Pueden aparecer tanto al
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principio del tratamiento como a los varios das del tratamiento.
Los ms habituales son:
Erupciones en la piel acompaadas de picores y
sensacin de quemazn, con o sin enrojecimiento de una
zona de la piel.
Congestin de las fosas nasales (rinitis alrgica), con
secrecin de mucosidades lquidas. El tratamiento de
estas complicaciones consiste en suspender el tratamiento
con AINE, con los que habitualmente desaparece el
problema. En estos pacientes que han presentado cuadros
alrgicos se recomienda, si necesitan de nuevo AINE,
utilizar paracetamol.
c) Alteraciones sanguneas:
Aunque son muy infrecuentes, como quiera que el uso del AINE
esta muy extendido la posibilidad de que se presente es real. As:
unas veces se producirn por exceso de la dosis
tomada, como por ejemplo las hemorragias.
Otras veces por causas debidas al propio paciente como
las anemias y las agranulocitosis.
En cualquier caso, se trata de problemas graves que obligan a la
retirada del tratamiento con el AINE, y el control mdico urgente
del paciente.
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d) Alteraciones renales:
De una forma similar a los otros efectos indeseables, los AINE
pueden producir alteraciones en el funcionamiento de los
riones, sobre todo:
en los pacientes que ya presentaban algn tipo de
enfermedad como tensin arterial elevada, insuficiencia
cardiaca, lesiones del hgado e hinchazones en las piernas
en los pacientes que toman AINE de forma prolongada
como en los pacientes de reumatismos.
En los dos casos, adems de suspender los AINE deben
realizarse estudios mdicos para determinar el grado de lesin
renal, para evitar si es posible, que se llegue a un cuadro
insuficiente funcin renal crnica.
2.1.4. DOSIS ANALGSICAS DE LOS AINES
Las dosificaciones de los principales AINES en su uso como
frmacos analgsicos ser reflejada en la siguiente tabla (Dosis
analgsicas de los AINES diarias- va oral)
Tabla 4: Dosificacin e intervalos
AINES Dosis Intervalos
a) SALICILICATOS
Acido acetil saliclico..
Acetil - salicilato de lisina (Inyesprin,
solusprin).
1.8gr.
0.5 gr
6-8 h
8-12 h
-
Diflunisal
Fosfosal...........
Salsalato..
1.2 gr
1 gr
0.5-1 gr
8 h
8 h
4-6h
b) PARA AMINOFENOIDES
Paracetamol.........................................
0.5-1 gr
6-8 h
c) PIRAZOLONAS
Metamizol o dipizona.........................
Propifenazona.....................................
Fenilbutazona......................................
0.5 gr
0.2 gr
0.1 gr
6-8 h
6-8 h
12h
d) DERIVADOS DEL ACIDO
ACETICO
Aceclofenaco.......................................
Diclofenaco.........................................
Indometacina.......................................
50 mgr
25 mgr
10 mgr
8 h
8-12 h
6 h
-
Ketorolaco...........................................
Sulindaco.............................................
Tolmetina............................................
0.2 gr
0.4 gr
150 mgr
12 h
8 h
8 h
e) DERIVADOS DEL ACIDO
PROPIONICO
Flurbiprofeno......................................
Ibuprofeno...........................................
Ketoprofeno....................................
Naproxeno..........................................
0.4 gr
25 mgr
250
500 mgr
20 mgr
4 - 6 h
4 - 8 h
12 h
24 h
f) OXICANAS
Piroxicam................................
Tenoxicam...........................................
20 mg
20 mg
24 h
6 h
g) DERIVADOS DEL ACIDO
ANTRANILICO
-
Acido mecrofenmico........................
Acido mefenfico................................
Floctafenina.........................................
250 mg
50 mg
200 mg
6 h
6- 8 h
4- 6 h
h) DERIVADOS DEL ACIDO
NICOTINICO
Clonixinato de lisina...............................
250 mg
24 h
i) OTROS
Nabumetona..
1 g
8 h
Sin duda una vez elegido el frmaco, el problema ms
importante que se plantea siempre delante del enfermo es la
frecuencia de administracin. Para muchos pacientes los
calmantes se deben tomar cuando hay dolor. Sin embargo
los conocimientos sobre la duracin del efecto analgsico de
estos frmacos nos permiten adelantar cual debe ser la dosis y a
qu intervalos de tiempo deben tomarse. Esta es la nica forma
razonable de utilizacin de los analgsicos, a la dosis adecuada y
con un intervalo correcto. As por ejemplo los oxicamas se deben
dar cada 24 horas, mientras que el paracetamol cada 4-6 horas.
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2.1.5. FACTORES A VALORAR ANTES DE
RECOMENDAR UN AINE.
Dentro del mercado farmacutico latino, el grupo de frmacos
con ms especialidades los constituyen los AINE. Representan el
18% de los productos farmacuticos que se expenden, el 15% de
los frmacos que se prescriben y el 32% de las especialidades
publicitarias. Esto implica que antes de escoger el AINE
adecuado para cada circunstancia especfica se deban valorar los
factores. Tanto relativos al frmaco como los relativos al
paciente.
Tabla 5: Factores a valorar de los AINES
En relacin con el frmaco:
su eficacia
la tolerancia
su seguridad
su dosificacin
En relacin con el paciente:
Sus caractersticas individuales
Tipo de dolor
La severidad
Los tratamientos farmacolgicos anteriores
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Los tratamientos asociados
La necesidad o no de eficacia antiinflamatoria.
El tiempo probable de tratamiento analgsico.
Entre los relativos al frmaco debemos considerar la eficacia, la
tolerancia, su seguridad, la conveniencia y la dosificacin. Entre
los relativos al paciente hay que tener presente las caractersticas
individuales, la naturaleza del dolor, los tratamientos
farmacolgicos previos, los tratamientos asociados, la edad, la
severidad del dolor, la necesidad o no de eficacia
antiinflamatoria y el tiempo probable de tratamiento analgsico
requerido.
As en dolores leves y moderados se puede recomendar el
paracetamol ya que no produce molestias gstricas ni
alteraciones sanguneas. El ibuprofeno y el cido acetil
saliclico estaran tambin indicados pero valorando los
antecedentes gstricos del paciente. Como no posee propiedades
antiinflamatorias, si el origen del dolor es por un proceso
inflamatorio debemos utilizar otro AINE. En esta situacin ser
mas adecuado la utilizacin de naproxeno, aclofenaco,
nabumetona, ibuprofeno y salicilatos con presentacin
efervescente por ejemplo.
Cada vez se utiliza mas con fines analgsicos el ibuprofeno,
que ha pasado a ser un AINE de eleccin en el tratamiento de
ciertas cefaleas y de las dismenorreas.
En dolores clicos se aconseja el uso de diclofenaco y el
metamizol por va intramuscular y oral.
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En el dolor de los procesos inflamatorios reumticos, que son
tratamientos crnicos y por lo tanto de larga duracin, salvo en
los casos de AINE especficos, como la indometacina y la
fenilbutazona en la espondilitis anquilopoytica, el tipo de
enfermedad, la tolerancia por parte del paciente, la efectividad
analgsica que ste compruebe y la experiencia en el uso de uno
u otro AINE por parte del profesional odontlogo condicionar
la eleccin de uno de los muchos presentes en el mercado
farmacutico.
2.1.6. INDICACIONES TERAPUTICAS Y
POSOLOGA:
No sobrepasar 15 mg/da.
Utilizar dosis efectiva ms baja y durante menos tiempo posible
y reevaluar peridicamente.
Tratamiento Sintomtico de corta duracin de las crisis agudas
de artrosis: oral y rectal: 7,5 mg/da. Si no hay mejora
aumentar a 15 mg/da.
Tratamiento Sintomtico a largo plazo de artritis reumatoide o
espondilitis anquilosante: oral y rectal: 15 mg/da.
Tratamiento Sintomtico a corto plazo de las exacerbaciones
agudas de artrosis reumatoide y espondilitis anquilosante
(cuando no son adecuadas las otras vas): IM: 15 mg/da (mx.
2-3 das). Ancianos y dializados con I.R. grave: 7,5 mg/da.
No administrar a nios < 15 aos (oral y rectal) y < 18 aos
(IM).
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2.1.7 CONTRAINDICACIONES:
Embarazo y lactancia; hipersensibilidad a meloxicam o a Aines,
AAS.
No debe administrarse con manifestaciones asmticas, plipos
nasales, edema angioneurtico o urticaria despus de la
administracin de AAS u otros AINES.
Antecedentes de hemorragia o perforacin gastrointestinal
relacionada con un tto. Previo con AINES; lcera/hemorragia
pptica activa o antecedentes de lcera/hemorragia pptica
recurrente (2 o ms episodios distintos confirmados de lcera o
hemorragia); I.H. grave; I.R. grave no dializada; hemorragia
gastrointestinal, hemorragia cerebrovascular u otros trastornos
hemorrgicos; insuf. Cardiacas graves; antecedentes de proctitis
o rectorragias (sup.); trastornos hemostticos o tratamiento
concomitante con anticoagulantes (va IM).
2.1.8 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES.
Antecedentes de esofagitis, gastritis, lcera pptica, colitis
ulcerosa y/o enf. de Crohn; con sntomas gastrointestinales;
insuf. cardiaca o HTA (induce retencin de sodio, potasio y
agua), monitorizar al inicio del tto.; enf. infecciosa (enmascara
sntomas); en ancianos efectos adversos, en especial los renales
y digestivos, son peor tolerados. Existe riesgo de reacciones
cutneas y de hipersensibilidad, incremento de transaminasas
sricas, bilirrubina srica u otros parmetros hepticos,
creatinina srica y BUN tambin de hiperpotasemia, que puede
verse favorecido por la diabetes, monitorizar niveles de potasio.
Controlar diuresis y funcin renal, al iniciar tto. o al aumentar
dosis en: ancianos, ttos. Concomitantes con IECA, antagonistas
-
de la angiotensina II, sartanes, diurticos, hipovolemia, ICC,
I.R., sndrome nefrtico, nefropata lpidica y disfuncin
heptica grave (ndice de Child-Pugh 10). Precaucin en
mujeres con intencin de concebir o sometidas a pruebas de
infertilidad. Suspender si aparece hemorragia gastrointestinal o
lcera. Por va IM riesgo de abscesos y necrosis en el lugar de
iny. Si el efecto teraputico es insuficiente, no exceder de la
dosis mx., permitida ni aadir otro AINE.
2.1.9 INTERACCIONES.
Efecto sinrgico con: otros AINE, incluyendo AAS > 3 g/da.
Riesgo aumentado de hemorragia con: anticoagulantes orales,
trombolticos y antiagregantes plaquetarios. Reduce el efecto
de: diurticos y otros antihipertensivos. Disminuye efecto
antihipertensivo de: -bloqueantes. Aumenta nefrotoxicidad de:
ciclosporina. Disminuye eficacia de: dispositivos intrauterinos.
Incrementa toxicidad de: litio, metotrexato (> de 15 mg/semana,
no recomendable, dosis inferiores monitorizar el hemograma y
la funcin renal). Eliminacin acelerada por: colestiramina.
2.1.10 REACCIONES ADVERSA.
Anemia; sensacin de aturdimiento, cefalea; dispepsia, nuseas,
vmitos, dolores abdominales, estreimiento, flatulencia,
diarrea; prurito, rash; edema incluyendo edema de los miembros
inferiores e hinchazn.
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2.2 INHIBICIN ESPECIFICA DE COX2 EN EL MANEJO DEL DOLOR
2.2.1 ANTECEDENTES
En 1859 en Alemania, fue sintetizado por primera vez el cido
saliclico y solo fue comercializada hasta 1899 por la casa
farmacutica Bayer en el mismo pas. Desde entonces han
aparecido numerosos medicamentos que comparten las
propiedades teraputicas y efectos secundarios del medicamento
y por ende han sido agrupados bajo la denominacin de
antiinflamatorios no esteroideos (AINES), para diferenciarlos de
los glucocorticoides, la otra familia de frmacos con propiedades
antiinflamatorias reconocidas.
Sin embargo, durante muchos aos, el mecanismo de accin de
tales sustancias era desconocido, a pesar de que la similitud de
sus efectos dejaba entrever que todos actuaban por una misma
va. El descubrimiento de las prostaglandinas en los aos sesenta
y la posterior identificacin del bloqueo de la produccin de las
mismas al inhibir la enzima responsable de su sntesis, dieron la
pauta para aclarar el mecanismo de accin de esta familia
teraputica.
En forma paralela a los beneficios observados, desde 1938 ya era
evidente que la aspirina era una sustancia lesiva para la mucosa
gstrica. Los descubrimientos posteriores de nuevos
medicamentos confirmaron que lo mismo ocurra con los dems
miembros del grupo. Un paso gigante hacia la comprensin de
las acciones tanto benficas como lesivas de los antiinflamatorios
fue el reconocimiento de la participacin de ciclooxigenasa en
ambos tipos de evento y la manera como sta aumentaba su
produccin ante estmulos inflamatorios determinando el
incremento en la produccin de prostaglandinas. Hasta el
-
momento de dicho descubrimiento, se pensaba que tal aumento
era debido a una mayor produccin de sustrato (cido
araquidnico).
2.2.2 PASOS EN LA SNTESIS DE
PROSTAGLANDINAS
Desde el punto de vista qumico, las prostaglandinas son
derivados del cido araquidnico, un compuesto abundante en
las membranas celulares. En condiciones normales, ste est
unido a los triglicridos, pero puede ser separado de stos bajo la
accin de la enzima fosfolipasa A2. Una vez libre, el cido
araquidnico sufre una serie de transformaciones qumicas bajo
la accin de la enzima ciclooxigenasa, dando origen a las
prostaglandinas PGG2 y PGH2, precursoras de los dems
componentes de la familia de los prostanoides.
En reacciones subsiguientes y bajo la accin de sintetasas
especficas, son generadas el resto de prostaglandinas. Tales
molculas tienen una estructura qumica caracterstica,
conformada por un cido graso de 20 carbonos, que contiene un
anillo cclico (ciclopentano o ciclohexano), un doble enlace entre
el carbono 13 y 14, y un grupo hidroxilo en el carbono 15. La
nomenclatura internacional reconoce cuatro variedades
principales, a saber: D, E, F, I, lo mismo que dos tromboxanos:
A y B. La diferencia entre cada uno de los prostanoides est dada
por la localizacin de los grupos de oxgeno en el anillo cclico.
De igual manera el subndice 2, traduce el nmero de enlaces en
las cadenas de carbonos. De este modo, son configurados los
cinco prostanoides ms importantes del ser humano: PGD2,
PGE2, PGF2, PGI2 (conocida como prostaciclina) y tromboxano
A2 (TXA2). Cada uno de los anteriores tiene propiedades
diferentes, e interviene en la regularizacin de numerosas
funciones biolgicas, as como en la gnesis de los fenmenos
-
inflamatorios.
En la mucosa gstrica, las prostaglandinas protegen a las clulas
epiteliales por medio de varios mecanismos, que incluyen
vasodilatacin local (lo cual permite barrer los hidrogeniones que
penetran en la mucosa), disminucin en la produccin de cido
clorhdrico y aumento en la secrecin de moco. En el rin,
mantiene el flujo sanguneo ptimo y estimulan la produccin de
renina en los estados de hiponatremia. Los prostanoides (en
particular, PGI2), liberados por el endotelio, tambin ejercen
efectos vasodilatadores y antitrombticos. Por su parte, TXA2,
generado por las plaquetas, interviene en los procesos
hemostticos. Las dos prostaglandinas ms importantes en los
mecanismos inflamatorios son la PGE2, y PGI2, las cuales
producen vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular.
Tales efectos, desde el punto de vista clnico, se reflejan como
calor, rubor y edema.
Graf. 1 -Esquema que ilustra la sntesis de las prostaglandinas a
partir de los fosfolpidos de la membrana y el cido araquidnico, con
la participacin de las ciclooxigenasas COX1 y COX2.
Tomada de GUT.Intervencin especfica sobre la ciclooxigenasa tipo
II: un paso adelante en el manejo del dolor.
-
Gracias a los avances en biologa molecular efectuados en las
dos ltimas dcadas, se logr descubrir dos variedades en la
enzima ciclooxigenasa: COX-1 y COX-2 (Needleman 1991).
Mientras ambas isoformas de la COX usan el mismo sustrato, el
cido araquidnico, y forman los mismos productos por igual
reaccin cataltica, difieren de manera marcada en sus funciones
fisiolgicas.
Mientras que la actividad de la COX-1 est restringida al cido
araquidnico, la COX-2 es capaz de metabolizar un rango amplio
de sustratos, incluyendo varios cidos grasos. La COX-1 (
prostaglandina H1 sintetasa) es la forma constitutiva responsable
de la produccin de prostaglandinas comprometidas en las
seales de clula a clula y en las funciones celulares de
mantenimiento, tales como la regulacin de la homeostasis
vascular y la coordinacin de las acciones de las hormonas
circulantes. Se encuentra en el retculo endoplsmico de todas las
clulas, es expresada en diferentes rganos del cuerpo
incluyendo la mucosa digestiva, el sistema cardiovascular, en
clulas hematolgicas, y en el rin (en los tbulos colectores y
en la asa de Henle). Cumple funciones fisiolgicas de enorme
importancia como intercambio de agua y solutos a nivel renal,
proteccin gstrica (incrementando la produccin de moco y
bicarbonato, control de la hemostasia (aumentando la produccin
del tromboxano A2 el cual media la agregacin plaquetaria) y
reactividad vascular, entre otros.
La COX-2 (prostaglandina H2 sintetasa) es inducida en clulas
activadas por la exposicin a mediadores de la inflamacin tales
como citoquinas y endotoxinas, y es responsable de la
produccin de prostanoides que median la inflamacin, el dolor y
la fiebre. Una vez inducida, sta es encontrada en el retculo
endoplasmtico y la membrana nuclear de macrfagos,
leucocitos, fibroblastos y en el endotelio La COX-2 se expresa
-
tambin en la vasculatura renal, en la mdula densa cortical, en
las clulas intersticiales medulares, y est relacionada con la
produccin de renina. La COX-2 se expresa constitutivamente en
el cerebro y posiblemente participa en actividades centrales
como la conectividad de las neuronas, el aprendizaje y la
memoria; tambin se expresa en los riones, donde participa en
el mantenimiento del flujo sanguneo y el equilibrio sodio/agua;
en las clulas de los islotes pancreticos e interviene en la
ovulacin y en la implantacin del vulo, as como en la
cicatrizacin de las lceras de la mucosa y en la tolerancia
intestinal a algunos antgenos alimentarios; recientemente se han
aadido evidencias en que se relaciona con el cncer de colon.
Mientras que la expresin de la COX-1 puede aumentar 2 y 3
veces por encima de su valor basal durante la estimulacin, la de
la COX-2 puede aumentar de 20 a 80 veces cuando es inducida
por productos bacterianos como las endotoxinas, las citoquinas
(IL-1 y TNF_. La induccin de la COX-2 se caracteriza por la
produccin sbita de una gran cantidad de prostaglandinas en un
perodo relativamente corto de tiempo.
La induccin de COX-2 tarda en iniciarse 1 hora, alcanza su pico
a las 3 horas. Su induccin es suprimida por los anti-
inflamatorios esteroides, y por aquellas citoquinas que inhiben la
inflamacin. Las isoformas COX-1 y COX-2 derivan de genes
diferentes, los que en el ser humano se localizan en el
cromosoma 9 y 1, respectivamente. El orden de las porciones
intron/exn es idntico, excepto que los exones 1 y 2 de la COX-
1 se condensan en un exn simple en la COX-2.
Luego de la lesin o inflamacin de los tejidos perifricos, las
prostaglandinas sintetizadas por los COX-2 sensibilizan los
receptores perifricos por medio de la activacin de los
nociceptores localizados en la terminaciones nerviosas
-
perifricas; aumentando la respuesta frente al dolor que incluye:
hiperalgesia (respuesta aumentada al estmulo doloroso) y
alodinia. (Dolor en respuesta a un estmulo que normalmente es
inocuo). Esto contribuye a elevar la sensibilidad en el sitio donde
los tejidos han sido daados, hiperalgesia primaria, a travs de la
proteinkinasa A que media la fosforilacin de los canales sdicos
en las terminales nociceptivas. Durante mucho tiempo se ha
pensado que los efectos analgsicos de los AINES son mediados
primariamente a travs de la inhibicin de las prostaglandinas en
la periferia. Evidencias recientes sugieren que acciones en el
SNC pueden tambin contribuir a su actividad analgsica.
Aunque los niveles de COX-2 en el SNC son normalmente bajos,
la regulacin de la enzima es estimulada en la mdula espinal por
la inflamacin perifrica, conduciendo a la produccin de
prostaglandina E2 (PGE2). La PGE2 puede facilitar la
transmisin nociceptiva a travs de la alteracin de la
excitabilidad neuronal del asta dorsal.
Esquema 1.Agresin Tisular
-
Mediante tcnicas complejas de cristalografa, se logr
identificar la estructura tridimensional de ambas isoenzimas.
Esto dio inicio a una nueva etapa en analgesia con la esperanza
de poder bloquear en forma selectiva las acciones indeseables de
las prostaglandinas, manteniendo los efectos benficos de las
mismas.
Los primeros resultados fueron obtenidos con compuestos
altamente selectivos para las COX-2, es decir que a pesar de
inhibir ambas isoenzimas, la proporcin de bloqueo es mayor
para esta variedad de ciclooxigenasa.
Prototipos de esta clase de medicamentos son meloxicam y
nabumetona con afinidades mayores hacia COX-2 en
proporciones de hasta 77 a 1 y 16 a 1, respectivamente. Se han
aprobado por ahora en el curso del ltimo ao, dos
medicamentos con afinidad especfica por la isoenzima COX-2,
es decir con ausencia total de efectos sobre COX-1.
2.2.3 PRINCIPIOS MOLECULARES DE LA
INHIBICIN ESPECFICA
Las ciclooxigenasas estn en ntima relacin con la membrana
celular, y durante los procesos inflamatorios capturan el cido
araquidnico procedente de los lpidos de la membrana, para
transformarlos en prostaglandinas.
Las dos variedades tienen una estructura alargada y acanalada,
similar a un tubo, y son susceptibles de ser inhibidas por los
AINES, mediante un mecanismo que involucra la penetracin
del agente en su luz, para fijarse a un residuo de arginina en la
-
posicin 120. Sin embargo, en la posicin 523, la constitucin de
aminocidos es diferente entre ambas enzimas.
As, en el caso de la COX-2, est ocupado por valina, la cual, por
su pequeo tamao, permite la formacin de un pequeo bolsillo
lateral. Por el contrario, en COX-1, la isoleucina 523, de mayor
tamao, oculta y hace inaccesible dicha hendidura para los
frmacos que sobre ella actan.
Por eso se desarrollaron agentes con una constitucin
tridimensional tal, que les permitiera fijarse en el bolsillo lateral
abierto por la molcula de valina de COX-2. Como consecuencia
pudo lograrse que los inhibidores especficos demuestren una
selectividad 800 veces mayor para COX-2, con respecto a COX-
1. Los AINES COX-1 bloquean este canal a la mitad de su
recorrido. Este bloqueo ocurre por el hidrgeno ligado a la
arginina polar en posicin 120. Sin embargo, es el aminocido
vecino, en posicin 523, el que resulta crtico para la
selectividad.
En los COX-1 es el aminocido isoleucina el que est en
posicin 523, mientras que en los COX-2 es la valina (ms
pequea por poseer simplemente un grupo metilo).
En la prctica, estos efectos son responsables de los trabajos
experimentales que demuestran que tales frmacos no afectan la
produccin de prostaglandinas protectoras en la mucosa gstrica.
As mismo, en estudios clnicos, la eficacia como analgsico es
igual a la obtenida con AINES, con una incidencia menor de
efectos colaterales digestivos.
-
Graf. 2 Tomada de GUT. Intervencin especfica sobre la
ciclooxigenasa tipo II: un paso adelante en el manejo del dolor.
2.2.4 FISIOPATOLOGA DE LA TRANSMISIN DEL
DOLOR
La inhibicin de la ciclooxigenasa redunda en un efecto
analgsico importante. Los estmulos sensoriales son
transmitidos en primera instancia por neuronas sensitivas cuyo
cuerpo celular est localizado en el ganglio de la raz dorsal o en
el ganglio del trigmino. En el caso del dolor, existe un subgrupo
especializado de clulas encargado de conducir tal estmulo,
denominado nociceptor aferente primario. Dichos elementos
nerviosos poseen caractersticas nicas, que les permiten cumplir
-
su funcin a cabalidad. Desde el punto de vista estructural, son
neuronas unipolares, con un axn nico que se bifurca en una
rama perifrica, la cual termina en los tejidos somticos (piel,
msculos, articulaciones) o viscerales y otra central que
establece sinapsis con neuronas en la mdula espinal (o del tallo
cerebral en el caso del nervio trigmino).
Los axones perifricos emiten numerosas prolongaciones en los
diferentes rganos, conocidas como terminaciones nerviosas
libres. Cada una de ellas funciona como un transductor en
miniatura, que experimenta fenmenos de despolarizacin de
membrana en respuesta a determinados estmulos. El potencial
de accin generado, es conducido a travs del axn hasta la
mdula espinal.
A diferencia de otras neuronas sensitivas, los nociceptores
aferentes primarios tienen un elevado umbral a los estmulos, de
tal manera que slo generan potenciales de accin en respuesta a
las agresiones intensas.
Los nociceptores aferentes primarios son abundantes en la piel,
pero tambin han sido identificados en el msculo estriado y las
articulaciones, siendo responsables de la transmisin del dolor
msculo esqueltico.
De igual manera, estn presentes en la pared de muchas vsceras
lo cual explica el cuadro sintomtico que ocurre en respuesta a la
distensin o traccin de rganos abdominales, as como a los
estmulos qumicos.
En el caso especfico del corazn, dicho rgano posee
terminaciones nerviosas que responde a determinadas molculas
liberadas durante la isquemia.
-
Graf. 3. Ilustracin del nociceptor primario con su axn distal en
tejido perifrico, su cuerpo celular en la raz del ganglio dorsal y su
axn proximal con conexiones al cuerno posterior. Tomada de GUT.
Intervencin especfica sobre la ciclooxigenasa tipo II: un paso
adelante en el manejo del dolor.
2.2.5 PAPEL DE LAS PROSTAGLANDINAS EN LA
SENSIBILIZACIN DEL NOCICEPTOR
Cuando los estmulos nociceptivos son aplicados en forma
repetida, ocurre un fenmeno conocido como sensibilizacin,
que consiste en una disminucin notoria del umbral doloroso,
con activacin de los receptores perifricos a un grado de
estimulacin mnima.
Los fenmenos de sensibilizacin son desencadenados por
agentes externos como interleuquina, interfern gamma o factor
-
de necrosis tumoral alfa, compuestos producidos en cuadros
infecciosos o procesos inflamatorios locales. Tambin puede ser
desencadenado por sustancias liberadas durante la destruccin
tisular, tales como bradicinina, el potasio o las prostaglandinas.
Bajo determinadas circunstancias, la liberacin de noradrenalina
por parte de las clulas postganglionares del sistema simptico,
es capaz de inducir manifestaciones similares.
En respuesta a estmulos nociceptivos, las terminaciones
nerviosas liberan sustancia P, un pptido que pertenece a la
familia de las neurocininas o taquicininas. Dicha sustancia
prolonga la respuesta inflamatoria e induce mayor
sensibilizacin de los nociceptores, pues estimula la liberacin
de bradicinina en los tejidos y aumenta la permeabilidad
vascular. Tambin, promueve la liberacin de histamina por
parte de los mastocitos y de serotonina por las plaquetas. Por su
parte las prostaglandinas (conocidas tambin como
prostanoides), constituyen uno de los principales responsables de
los mecanismos de sensibilizacin y han sido sustancias
ampliamente estudiadas en las tres ltimas dcadas debido a que
constituyen el blanco teraputico de los analgsicos ms
utilizados en el mundo entero.
Graf. 4. Tomada de GUT.Intervencin especfica sobre la
ciclooxigenasa tipo II: un paso adelante en el manejo del dolor.
-
Los procesos por medio de los cuales las prostaglandinas ejercen
su actividad son en gran parte desconocidos. Sin embargo,
investigaciones realizadas en las ltimas dcadas han permitido
identificar tres mecanismos principales. Por una parte, existen en
la membrana celular receptores especializados conformados por
protenas, con siete dominios transmembranales, que generan
seales intracelulares por medio de protenas G. Adems, actan
como segundos mensajeros, capaces de activar de manera directa
el sistema de las tirosinascinasas, sensibilizan los nociceptores
perifricos, incrementando la respuesta de los mismos a los
estmulos qumicos, fsicos y trmicos. Tales fenmenos, por
supuesto, constituyen el sustrato biolgico del dolor e
hipersensibilidad locales. Sin embargo, no todas las funciones de
las prostaglandinas tienen que ver con la transmisin y gnesis
del impulso doloroso.
2.2.6 CONTROVERSIAS SOBRE EL BLOQUEO
ESPECFICO DE COX-2
La eficacia y seguridad de los medicamentos que actan de
manera especfica sobre la ciclooxigenasa-2 ya han sido
probadas en numerosos ensayos clnicos, algunas publicaciones
recientes advierten sobre el riesgo terico y los potenciales
efectos deletreos de dicha estrategia teraputica. Uno de los ms
importantes, el publicado por Newberry, destaca el papel
preventivo de COX-2 contra las inflamaciones intestinales
mediadas por la constante exposicin a antgenos que tiene que
soportar el epitelio del tracto digestivo. Por otra parte,
investigadores de Hospital Gastroenterolgico Universitario de
Nottingham, en Inglaterra publicaron resultados de un estudio
sobre la produccin de las dos variedades de ciclooxigenasa en
las clulas del epitelio gstrico, encontrando que ambas iso
-
enzimas son secretadas por dicho tejido. Aunque la proporcin
de COX-2 que es producida por el estmago es inferior a su
contraparte, una segunda fase del estudio, en el que fue evaluado
el efecto de la inhibicin de la produccin de ambas variedades
de ciclooxigenasa, demostr que el bloqueo de la fraccin
inducible interfiere con los procesos de angiognesis necesarios
para la adecuada cicatrizacin de los tejidos lesionados en casos
de gastritis o lceras. Los resultados parecen avalar
observaciones previas que reportaban una demora en la
reparacin de lesiones duodenales y gstricas en ratones
sometidos a bloqueo selectivo de COX-2. Sin embargo, cabe
destacar que estos hallazgos, por el momento, estn limitados tan
slo al aspecto terico y ser necesario esperar a que haya
transcurrido un lapso mayor desde la salida al mercado de los
inhibidores especficos de COX-2 para poder evaluar los efectos
con el uso crnico de estos medicamentos.
2.2.7 BENEFICIOS ADICIONALES DEL BLOQUEO
DE LA CICLOOXIGENASA 2
Existe la posibilidad de que la inhibicin especfica sobre COX-2
pueda tener un impacto benfico sobre otras entidades
patolgicas diferentes a la inflamacin. As como se ha
demostrado la produccin de enzimas en la mucosa gstrica,
otros tejidos tambin pueden expresarla y ya comienzan a
publicarse estudios que analizan el papel especfico del
compuesto en la gnesis de otras anormalidades. El ms
estudiado de estos papeles es el que tiene que ver con el dao
renal terminal producido por enfermedades crnicas como la
hipertensin arterial y la diabetes mellitus en las cuales, a pesar
de no haberse precisado el mecanismo por el cual esto sucede,
parece existir una clara intervencin de esta enzima. As mismo
-
la relacin entre COX y estudios epidemiolgicos en los cuales
los usuarios frecuentes de AINES han demostrado menor
incidencia de la enfermedad, es tambin materia de investigacin
pero an se desconocen los mecanismos por los cuales podra
darse dicha asociacin.
2.2.8 EVALUACIN DE LA SELECTIVIDAD COX-2
El proceso inicial implica, estudios bioqumicos in vitro de
inhibicin de la COX, los resultados se expresan en la
concentracin del agente farmacolgico que se reduce en 50% de
la actividad enzimtica COX-1 y COX-2 (CI50), entonces la
comparacin de la CI50 para COX-1, respecto a la CI50 COX-2,
es frecuentemente utilizada para definir la selectividad
bioqumica, a pesar de que esta metodologa tiene sus
limitaciones, dada su precaria estandarizacin, sigue siendo el
primer paso en el proceso. Basado en la definicin bioqumica de
selectividad, se pasa a la definicin biolgica y farmacolgica, el
mejor anlisis se establece in vivo en clulas sanguneas
humanas especialmente en plaquetas para los efectos de
inhibicin COX-1, en monocitos en inhibicin COX-2, si bien
tiene la desventaja que no permite establecer difusin a tejidos,
estima la inhibicin enzimtica a una dosis estimada del frmaco,
determinando el grado de selectividad con relacin a la dosis.
-
2.2.9 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
SELECTIVOS DE LA COX-2
COXIB (clase M01AH con los dgitos finales 01 para celecoxib
y 02 para rofexoxib, dado el orden de aceptacin por las
autoridades sanitarias)
Hay vastas diferencias en la selectividad de los AINES
convencionales para las dos isoformas. La aspirina, la
indometacina y el ibuprofeno son inhibidores ms potentes para
la COX-1 que para la COX-2.El diclofenac, el paracetamol, y el
naproxeno son inhibidores equipotentes para ambos tipos .La
nimesulida y el meloxicam son inhibidores preferenciales de la
COX-2. La nueva generacin de COX-2 selectivos, los coxibs,
tienen muy baja o ninguna actividad contra la COX-1. El primer
medicamento estudiado fue el meloxicam, (oxicam) el cual fue
introducido en septiembre de 1996. Su habilidad para inhibir
COX-2 en comparacin con COX-1 es 10 veces mayor, con buen
efecto analgsico y antiinflamatorio pero con mayor tolerabilidad
gstrica en comparacin con el diclofenac, el piroxicam y el
naproxeno.
-
2.2.9.1 CELECOXIB (CELEBREX)
Graf. 5. STICHTENOTH, Dirk. FROLINCH, Jurgen. The second
generation of COX-2 inhibitors.
Celecoxib, fue el primer inhibidor especfico de la COX-2
aprobado para uso clnico, es aproximadamente siete veces ms
especfico para la COX-2 que para la COX-1. Est disponible
slo para administracin oral. Es altamente lipoflico con un
volumen de distribucin grande (>400 litros). Es metabolizado
en el hgado por la encima citocromo CYP 2C9 a metabolitos
inactivos. Su biodisponibilidad oral es del 22 al 40%. Su vida
media de eliminacin es de 11 hs., aproximadamente. Su unin a
las protenas plasmticas es >97%.El celecoxib posee una cadena
lateral que le impide adaptarse, con fines inhibitorios, a la
molcula de COX-1 porque no posee el bolsillo lateral
hidroflico al que se adaptara el componente molecular lateral.
Por el contrario s se acopla al bolsillo lateral presente slo en
COX-2 y ejerce as su efecto inhibitorio selectivo pero
-
especfico; en otras palabras, encuentra una estructura a la que se
fija de modo preciso, especfico, en contraste con la
imposibilidad de que esto ocurra con las molculas lineales de
los AINES convencionales. El celecoxib (celebrex) fue aprobado
por la ( Food and Drugs Administration) en diciembre de 1998
para ser usado en pacientes artrticos. Su rango de dosis es de
100mg a 200mg dos veces al da; en dosis bajas para osteoartritis
y en dosis altas para el dolor y la artritis reumatoide.
Tabla 6: Especificidad COX2
Especificidad COX-2:COX-1 7:1
Va de suministro Oral
Lipofilicidad / Hidrofilicidad Lipoflico
Volumen de Distribucin >400 litros
Metabolizacin Heptica
Biodisponibilidad oral 22-40%
Vida Media de Distribucin 11 horas
T MAX 3 horas
Unin Pts Plasmticas >97% (37)
En Europa y en USA el Celecoxib est aprobado para ser usado
en el tratamiento de la osteoartritis y en la artritis reumatoidea.
En USA tambin se ha aprobado para su empleo en el
tratamiento de pacientes con poliposis adenomatosa familiar
intentando minimizar el riesgo de que ella pueda desarrollar
cncer colorrectal. Se ha demostrado que el suministro de
Celecoxib lleva a la reduccin significativa del adenoma
"burden" en pacientes con adenomatosis poliposa. Los pacientes
que tienen reacciones de hipersensibilidad a los AINES y a las
sulfonamidas, presentan reacciones tambin a este medicamento.
-
Celecoxib es un inhibidor de la ciclooxigenasa que posee
especificidad para COX-2 (375 veces ms) que para COX-1. En
modelos animales se ha demostrado su capacidad como
antiinflamatorio, analgsico y antipirtico, siendo tan eficiente en
estas condiciones como los AINES convencionales. Por su parte,
hay una diferencia importante y demostrada en el menor dao
gastrointestinal. Adems, no ejerce influencia adversa sobre la
funcin plaquetaria ni experimental ni clnica en humanos ni
influye en forma cualitativa y cuantitativamente importante en la
funcin renal. Se une a las protenas casi en su totalidad (97.4%)
y tiene una amplia distribucin tisular y se metaboliza de manera
importante por la va del citocromo P450 2C9 en el hgado,
originando funda- mentalmente tres metabolitos (un alcohol
primario, el correspondiente cido carboxlico y su conjugado
glucurnido), inactivos tanto para C0X1 como para COX-2. La
vida media de celecoxib es en promedio de 11.2 horas
(postadministracin de 200 mg por va oral) y la depuracin
plasmtica aparente es de 27.7%. Celecoxib se elimina
principalmente a travs de metabolismo heptico recuperndose
menos del 3% del frmaco, sin cambios, en la orina o en las
heces. La constancia en su comportamiento farmacolgico
permite que no se requieran ajustes en la dosis en las diferentes
poblaciones.
En el manejo del dolor dental, tiene un tiempo de efectivizacin
mayor comparado con el ibuprofeno, pero una vez alcanza su
efecto analgsico ste perdura por un periodo de 8 a 12 horas. No
hay diferencia significativa en los efectos gastrointestinales de
estos dos analgsicos, cuando se utilizan en corto tiempo (tres
das, tiempo mximo de pico inflamatorio en un dolor de origen
dental).
-
2.2.9.2 ROFECOXIB (VIOXX)
Graf. 6. STICHTENOTH, Dirk. FROLINCH, Jurgen. The second
generation of COX-2 inhibitors.
Rofecoxib, el segundo coxib en ser aprobado para uso clnico, es
un inhibidor selectivo de la COX-2 cuyos estudios in vivo han
demostrado que hasta en dosis de 1000 mg/da, no posee efectos
sobre la COX-1. Tanto en estudios in vivo como in Vitro se ha
demostrado una selectividad ms alta sobre COX-2 con respecto
a la del celecoxib y el meloxicam. Sus dosis teraputicas
corresponden a 12.5, 25 o 50 mg/da.
Al igual que el celecoxib slo se dispone de la presentacin oral.
Su Biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 90%, y su
concentracin plasmtica mxima se alcanza a las 2-3 horas. El
rofecoxib es metabolizado en hgado por reduccin citoslica,
por medio de la flavoprotena reductasa, una va independiente
de la citocromo P450. La vida media de eliminacin es de 10-17
horas. En los pacientes que toman warfarina el rofecoxib puede
-
aumentar en el Porcentaje Normalizado Internacional (INR).
Esto puede reflejar un aumento de la concentracin plasmtica
de warfarina, biolgicamente menos activa. En muchos pacientes
que toman warfarina, un pequeo aumento en el INR en estado
de equilibrio es probable que no tenga significacin clnica
importante; Sin embargo, se debe tener la conducta de monitoreo
estndar del INR en los pacientes que estn medicados con
warfarina y que inician tratamiento con rofecoxib o cambian el
mismo, particularmente durante los primeros das .Lo mismo que
otros AINES, el rofecoxib puede reducir la efectividad de la
teraputica antihipertensiva. La co administracin de rofecoxib
con el inductor enzimtico de la citocromo P-450, rifampicina,
puede producir una disminucin del 50% de la concentracin
plasmtica de rofecoxib, por lo que debe considerarse aumentar
la dosis inicial en los pacientes que estn tomando inductores
enzimticos.
En ensayos clnicos controlados el rofecoxib fue ms efectivo
que el celecoxib, y similar a los AINES convencionales, para el
tratamiento de la osteoartritis y la artritis reumatoidea.. Atraviesa
la barrera placentaria y la hematoenceflica.
Tabla 7: Especificidad COX2-1
Especificidad COX-2:COX-1 35:1
Va de suministro Oral
Concentracin Plasmtica Mxima 2-3 hs
Metabolizacin Heptica
Biodisponibilidad oral 90%
Vida Media de Eliminacin 10-17 horas
-
El rofecoxib (50mg), se ha estudiado en el control del dolor por
cirugas orales mostrando analgesia comparable con la obtenida
por otros AINES, pero con una duracin de 24 horas despus de
una dosis y sin efectos gastrointestinales. Sus propiedades
analgsicas son superiores a las del celecoxib. (200mg).
Rofecoxib es el segundo inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa
2 (COX-2) disponible en Canad, y aprobado para la venta en
octubre de 1999. Desde el 25 de octubre de 1999, al 23 de
noviembre de 2000, se recibieron en el Programa de Monitoreo
de Reacciones Adversas de Canad (Canadian Adverse Drug
Reaction Monitoring Programme -CADRMP) 151 notificaciones
espontneas que describan 417 reacciones adversas asociadas
con el uso de rofecoxib. Se informaron cinco muertes asociadas
al uso del rofecoxib, donde el frmaco pudo ser causa
contribuyente. Las causas de muerte incluidas fueron:
desconocidas; insuficiencia cardiaca, causa de la muerte
desconocida; lcera duodenal hemorrgica; e infarto agudo de
miocardio y lcera duodenal perforada.
De los 151 informes recibidos, 62 (41,1%) implicaron efectos
adversos gastrointestinales presumiblemente por rofecoxib, con
109 reacciones adversas conocidas. Aunque los inhibidores
selectivos COX-2 se asocian a una reduccin de efectos adversos
gastrointestinales, estos medicamentos todava tienen un riesgo
asociado de toxicidad gastrointestinal.
En odontologa est indicado su uso en pacientes con
alteraciones gastrointestinales, o lceras gstricas o duodenales.
En pacientes con dolor crnico de la ATM. Su principal
desventaja es el costo.
-
2.2.9.3 VALDECOXIB
Graf. 7 STICHTENOTH, Dirk. FROLINCH, Jurgen. The second
generation of COX-2 inhibitors.
a) FARMACODINMICA
El valdecoxib (4-5 metil-3 penil4- isoxazolyl
benzenesulfonamida) es 30 veces ms selectivo para la COX-2.
Dosis teraputicas por encima de 40 mg dos veces al da por una
semana no tiene efecto sobre la agregacin plaquetaria y el
tiempo de sangra. Los niveles sricos de tromboxano B2, que no
son dependientes de COX-1 no son reducidos con dosis de 200
mg de ste. Es un potente analgsico y antiinflamatorio. Su
efecto antiinflamatorio es comparable con el naproxeno.
-
b) FARMACOCINTICA
Es rpidamente absorbido despus de la ingesta oral, su unin a
protenas plasmticas es del 98% y su vida media es e 8-11
horas. Es metabolizado primariamente por las enzimas hepticas
citocromo P-450, CYP 2C9 y CYP 3A4. Tanto el parecoxib
como el valdecoxib son inhibidos por la CYP 2C9 y por lo tanto,
potencialmente, hay probabilidades de que interacten con otras
drogas metabolizadas de manera similar como es el caso del
propofol.
Al comparar el valdecoxib (40mg) con acetaminofen/codena, en
pacientes sometidos a ciruga oral, se observan efectos
analgsicos muy parecidos pero el tiempo de duracin el efecto
es mayor para el valdecoxib (24horas) comparado con el
acetaminofen/codeina (5horas). La principal desventaja de este
medicamento es el costo.
c) SEGURIDAD
La seguridad gastrointestinal de este medicamento ha sido
observada en varios estudios con ayuda de endoscopias de vas
digestivas altas y bajas, en pacientes con osteoartritis a los cuales
se les administran dosis de 5 a 40 mg. diarios por 12 a 14
semanas. El ndice de aparicin de estas lesiones es
relativamente bajo comparado con otros AINES. Sus efectos
adversos sobre la funcin renal son directamente proporcionales
a las dosis y a su cronicidad de uso al igual que el naproxeno y el
ibuprofeno.
-
2.2.9.4 PARECOXIB
Graf. 8 STICHTENOTH, Dirk. FROLINCH, Jurgen. The second
generation of COX-2 inhibitors Parecoxib (N-4,5 metil-3-penil-
4isoxasosyl-phenil-sulfoni-propanamida)
El parecoxib sdico es una pro-droga, soluble en agua, del
valdecoxib un inhibidor potente y selectivo de la COX-2.
Recientemente ha sido aprobado para su uso clnico en Europa.
a) FARMACODINMICA
En dosis teraputicas de 40mg dos veces al da por va IV por 8
das, no tiene efectos sobre la agregacin plaquetaria.
b) FARMACOCINTICA
El parecoxib es el nico inhibidor de la COX-2 disponible para
ser usado por va endovenosa e intramuscular. En los humanos el
-
parecoxib es llevado rpida y completamente a valdecoxib por
hidrlisis amdica. Luego de la inyeccin venosa a las 0,5 horas
alcanza la mxima concentracin plasmtica; mientras que si se
suministra por va intramuscular aquella se logra en 1,5 horas. El
valdecoxib, el metabolito activo del parecoxib, es 28.000 veces
ms selectivo COX-2 que COX-1 en los ensayos en humanos
usando enzimas recombinante.
Tabla 8
Especificidad COX-
2:COX-1 28,5:1
Va de suministro EV - IM
Concentracin Plasmtica
Mxima
0,5 hs (EV)
1,5 hs (IM)
Metabolizacin Heptica a Valdecoxib (metabolito
activo) (41)
En dolor postciruga, y en dolor dental, 40 mg parecoxib son
comparables con 60 mg de ketorolac, pero con menos efectos
colaterales. 40 mg de parecoxib ha sido superior a 4 mg de
morfina.
c) SEGURIDAD
En dosis teraputicas altas (40mg) durante 7 das produce menos
erosiones gastro duodenales y lceras comparadas con el
ketorolac.
-
2.2.9.5 ETORICOXIB
Graf. 9 STICHTENOTH, Dirk. FROLINCH, Jurgen. The
second generation of COX-2 inhibitors.
a) FARMACODINMICA
Etiricoxib (5-cloro-2-(6-metilpiridin-3-yL-3(4 metil-sulfonipenil)
piridina) letoricoxib es un coxib de segunda generacin, potente
y de accin rpida que se encuentra actualmente bajo ensayos
clnicos. Es el ms altamente COX-2 selectivo de todos los
coxibs.
En los ensayos con sangre entera la razn de la selectividad de la
COX-2 fue de 106, haciendo que el etoricoxib sea
aproximadamente 3 veces ms selectivo que el rofecoxib y el
valdecoxib, y 15 veces ms selectivo que el celecoxib.
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b) FARMACOCINTICA
Es rpidamente absorbido despus de su ingesta oral con
biodisponibilidad del 80% y Tmx. De 1 a 1.5 horas. Su
metabolismo es exclusivamente heptico con metabolitos
inactivos excretados en las heces o en la orina. Dentro de las
isoenzimas involucradas en su metabolismo estn: CYPA4, y en
menor grado CYP2C9, CYP2D6 y CYP!A2 y posiblemente
CYP2C19.
Se usa en pacientes con osteo artritis, artritis reumatoide y
procesos degenerativos con muy buen xito clnico y con
menores efectos colaterales comparados con el diclofenac y el
naproxeno.
2.2.9.6 LUMIRACOXIB
El desarrollo de lumiracoxib (COX-189) est en fase de
experimentacin y slo ha sido publicado en forma abstracta.
a) FARMACODINAMIA
Lumiracoxib es 700 veces as selectivo para COX-2 comparado
con celecoxib y rofecoxib.
Despus de su ingesta es rpidamente absorbido con un T
mximo de 2-3 horas, su vida media es corta de 3-6 horas. En
fase II de experimentacin se observ que una dosis de 400mg
de lumiracoxib es comparable con 400mg de ibuprofen con
menores efectos colaterales, aunque se ha observado en 1%
efectos sobre la funcin renal.
-
LA INHIBICIN COMPLETA DE LA COX-2 EN LOS
HUMANOS PODRA IMPLICAR RIESGOS AN
DESCONOCIDOS
Mediante estudios recientes se ha demostrado que la COX-2 se
encuentra expresada constitutivamente en las neuronas y en las
clulas epiteliales gstricas, y que podra ser importante en la
transmisin neural de la proteccin gstrica. La COX-2 del
endotelio vascular tambin podra ser importante para la
vasoconstriccin. En estudios recientes se ha sugerido que la
COX-2 podra tener un rol crucial en la proteccin contra el dao
de la mucosa gstrica. Las prostaglandinas desempean un papel
importante en la cicatrizacin de las lceras estomacales y el
RNAm que codifica la sntesis de la COX-2 es intensamente
inducido en la mucosa gstrica vecina a una lcera. Las
prostaglandinas desempean un rol fisiolgico importante en los
riones manteniendo la perfusin renal, especialmente ante una
disminucin de la presin de perfusin o del volumen plasmtico
En pacientes susceptibles, los AINES pueden provocar trastornos
de la hemodinamia renal que terminen en insuficiencia renal
aguda. Las prostaglandinas tambin regulan la liberacin de
ADH e inhibirlas puede resultar en retencin de sal, edema y en
una reduccin del efecto antihipertensivo de los diurticos.
Mientras que los efectos renales adversos han sido
principalmente atribuidos a la inhibicin de la COX-1, ahora se
reconoce que la COX-2 desempea un rol fisiolgico en la
homeostasis renal. (40)La COX-2 es la nica isoforma que ha
sido detectada en la mcula densa y su expresin se dispara ante
la restriccin de sal.
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2.2.10 COX-2 Y FUNCION RENAL
El mantenimiento del equilibrio corporal de sodio depende de la
preservacin de la funcin renal y esta a su vez se encuentra
estrechamente ligada al buen funcionamiento de la COX-2 que
se expresa en la esfera renal. Cuando se administra a un sujeto
una dieta baja en sodio se estimula la expresin de la COX-2 a
nivel del rin con la consecuente sntesis de una sustancia
denominada 20-HETE (cido hidroxieicosatetraenoico), la cual
constituye el principal metabolito vasoconstrictor derivado del
Acido Araquidnico. Esta sustancia es producida en los
microvasos preglomerulares, particularmente en la arteriola
aferente. Por ello, en la arteriola aferente se centran los
mecanismos que regulan el flujo sanguneo renal y el compuesto
20-HETE participa activamente en el mantenimiento del flujo
sanguneo renal y por ende ejerce influencia directa sobre la
salud renal y cardiovascular del paciente.
Este mecanismo se dispara toda vez que ocurre en un paciente
una disminucin del flujo sanguneo por cualquier circunstancia,
activndose la COX-2 renal (por consumo reducido de sodio)
localizada en los microvasos preglomerulares la cual transforma
al 20-HETE (que es un vasoconstrictor) en anlogos
vasodilatadores de prostaglandinas, especialmente en 20-OH-
Prostaglandina E2. Esta sustancia vasodilatador permitir
compensar el desbalance creado por el estado de disminucin del
flujo sanguneo, restituyendo el funcionamiento renal y
cardiovascular a lo normal asegurando con ello la salud global
del paciente.
Cuando no ocurre la normal estimulacin de la COX-2 a nivel
renal, es decir, cuando sta es inhibida de manera especfica por
un coxib, ocurre disminucin del flujo sanguneo renal e
incremento de la resistencia vascular del rin. Esta situacin
-
con toda facilidad puede conducir a una elevacin de la presin
arterial del paciente lo cual, en el contexto de un paciente
hipertenso bien puede explicar el advenimiento de una crisis
hipertensiva.
Se ha sugerido que el uso de inhibidores selectivos de la COX-2
tendr efectos negativos sobre la circulacin renal cuando son
utilizados en sujetos con deplecin de sal o en enfermedades en
las que caractersticamente se encuentran anormalidades del
sodio y el agua, como por ejemplo en Insuficiencia Cardiaca
Congestiva. La base de esta consideracin descansa en la
activacin de la accin vasoconstrictora directa del 20-HETE en
los microvasos preglomerulares por inhibicin de la COX-2. Esta
inhibicin especfica de la COX-2 no permite que la sustancia
20-HETE sea transformada a anlogos vasodilatadores de
prostaglandinas.
-
2.3 DICLOFENACO
El diclofenaco (tambin conocido como diclofenac) es un
medicamento inhibidor relativamente no-selectivo de la
ciclooxigenasa y miembro de la familia de antiinflamatorios no
esteroideos (AINES) indicado para reducir inflamaciones y como
analgsico, reduciendo dolores causados por heridas menores,
dolores fuertes como los de la ciruga bucal y dolores tan
intensos como los de la artritis.
2.3.1 QUMICA DEL FRMACO
El diclofenaco es un derivado fenilactico, cuyo nombre qumico
es el cido 2-[2-[(2,6-diclorofenil) amino] fenil] actico, con la
frmula qumica C14-H11-Cl2-NO2=0).
2.3.2 MECANISMO DE ACCIN
El tiempo de accin de una dosis (de 6 a 8 horas) es
generalmente mucho mayor que el corto lapso indicado en los
productos comerciales. Esto puede deberse en parte a una
concentracin elevada del frmaco en los fluidos sinoviales.
El mecanismo exacto de accin no est totalmente descubierto,
pero se cree que el mecanismo primario, responsable de su
accin antiinflamatoria y analgsica es la evitacin de la sntesis
de prostaglandinas causada por la inhibicin de la enzima
ciclooxigenasa (COX).
La inhibicin del COX tambin disminuye la produccin de
prostaglandinas en el epitelio del estmago, hacindolo mucho
-
ms vulnerable a la corrosin por los cidos gstricos. Este es el
principal efecto secundario del diclofenaco. El diclofenaco posee
una preferencia baja a moderada (aproximadamente unas diez
veces) a bloquear la isoenzima COX2 y se cree que por eso
posee una baja incidencia de efectos negativos gastrointestinales
que los mostrados por la indometacina y la aspirina.
Existen evidencias de que el diclofenaco inhibe las funciones de
la lipooxigenasa, por lo que reduce la formacin de leucotrienos
(sustancias inflamatorias). Tambin se especula que el
diclofenaco inhibe la produccin de la enzima fosfolipasa A2 en
su mecanismo de accin. Estas acciones adicionales explican su
alta efectividad.
Hay marcadas diferencias entre los antiinflamatorios no
esteroideos en su inhibicin selectiva de los dos subtipos de
ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2. Muchos medicamentos han
sido diseados para centrarse en la inhibicin de COX-2 como
una forma de minimizar los efectos gastrointestinales de otros
AINES (antiinflamatorios no esteroideos) como la aspirina. En la
prctica, el uso de algunos inhibidores de COX-2 ha trado como
consecuencia numerosos paros cardiacos de pacientes que no
resistieron el tratamiento, sin embargo, otro grupo significativo
de pacientes usando inhibidores de COX, como el diclofenaco,
ha sido perfectamente tolerado.
2.3.3 INDICACIONES
El diclofenaco es usado para padecimientos msculo-
esquelticos, en especial artritis (artritis reumatoide, osteoartritis,
espondiloartritis, espondilitis anquilosante), ataques de gota y
manejo del dolor causado por clculos renales y vesiculares. Una
http://es.wikipedia.org/wiki/Aspirina
-
indicacin adicional es el tratamiento de las migraas agudas. El
diclofenaco es usado regularmente para tratar el dolor leve a
moderado posterior a ciruga o tras un proceso traumtico,
particularmente cuando hay inflamacin presente. El frmaco es
efectivo contra el dolor menstrual. En supositorios rctales, el
diclofenaco puede ser considerado el medicamento de primera
eleccin para la analgesia preventiva y nusea postoperatoria.
El uso de diclofenaco a largo plazo, al igual que con otros
AINES (antiinflamatorios no esteroideos) predisponen a la
aparicin de lceras ppticas, por lo que muchos pacientes con
esta predisposicin reciben tratamiento de diclofenaco en
combinacin con misoprostol, un anlogo sinttico de las
prostaglandinas que protege la mucosa gstrica en un solo
producto (Arthrotec, Artrotec en pases de habla hispana).
Un producto con diclofenaco al 3% con base de gel se ha puesto
a disposicin para el tratamiento de la queratosis actnica, la cual
es un padecimiento causado por una sobre exposicin a la luz
solar (Solareze).As mismo, algunos pases han aprobado el
uso del gel con diclofenaco para tratar condiciones musculo-
esquelticas.
Existen tambin presentaciones con licencia venta libre sin receta
para emplearse contra dolores leves y fiebre asociada con
infecciones comunes.
Muchos pases venden al pblico colirios para tratar la
inflamacin aguda y crnica, no causada por bacterias, en la
parte anterior del ojo (por ejemplo en estados post ciruga). El
nombre de marca es Voltarn oftlmico.
-
2.3.4 USOS DEL DICLOFENAC
El diclofenaco es usado a menudo para tratar el dolor crnico
asociado con el cncer, particularmente si hay presencia de
inflamacin. Es el paso I del esquema teraputico de la OMS
(Organizacin Mundial de la Salud) para combatir el dolor
crnico. En mujeres con cncer de seno y en el dolor asociado
con la metstasis sea se han apreciado buenos resultados (en
ocasiones mejores que en los opiceos).
En caso necesario, el diclofenaco se puede combinar con
derivados opiceos. En Europa existen marcas comerciales con
una combinacin de diclofenaco y codena a razn de 50 mg de
cada componente (Combaren) para el tratamiento del dolor del
cncer. As mismo existen combinaciones de diclofenaco con
frmacos psicoactivos tales como el cloroprotixeno y la
amitriptilina, que segn ciertas investigaciones pueden
resultar tiles en cierto nmero de pacientes con cncer.
La fiebre causada por la linfogranulomatosis maligna (linfoma de
Hodgkin) puede responder al diclofenaco. El tratamiento puede
finalizar al mismo tiempo en que el tratamiento usual con
radiacin o quimioterapia causen remisin de la fiebre.
El diclofenaco puede evitar el desarrollo de la enfermedad de
Alzheimer si se administra diariamente a dosis bajas por varios
aos. Todas las investigaciones fueron detenidas despus de
encontrar que algunos AINES (antiinflamatorios no esteroideos)
investigados como el naproxeno y el rofecoxib tenan una
alta incidencia de muertes por acontecimientos cardiovasculares
y accidentes cerebrovasculares comparados contra placebo.
Se ha visto que el diclofenaco eleva la presin sangunea en
pacientes con el sndrome Shy-Drager (hipotensin autnoma)
-
que a veces se presenta en pacientes con diabetes. Actualmente,
esto est en investigacin por lo que no se recomienda como
tratamiento de rutina.
Se ha observado que el diclofenaco es efectivo contra todas las
cepas de la E. coli (Escherichia coli) resistente a mltiples
frmacos con una CIM (concentracin inhibitoria mnima) de 25
microg/mL. Por lo tanto, se ha sugerido que el diclofenaco tiene
la capacidad de tratar las ITU (infecciones del tracto urinario) no
complicadas causadas por la E. coli.
2.3.5 CONTRAINDICACIONES
Hipersensibilidad reconocida al diclofenaco.
Historia de reacciones alrgicas (broncoespasmo, choque, rinitis,
urticaria) seguidas al uso de Aspirina(r) u otros AINES.
Tercer trimestre de embarazo.
Ulceracin estomacal y/o duodenal activa.
Sangrado gastrointestinal.
Padecimientos inflamatorios intestinales tales como enfermedad
de Crohn o colitis ulcerativa.
Insuficiencia cardiaca severa (segn la clasificacin de la
Asociacin Cardiolgico de Nueva York NYHA III/IV).
-
Recientemente la Administracin de Drogas y Alimentos (FDA
por sus siglas en ingls) ha advertido no tratar con ste
frmaco a pacientes convalecientes de ciruga cardiaca.
Severa insuficiencia heptica (Clase C, segn la escala Child-
Pugh).
Severa insuficiencia renal (depuracin de creatinina
-
Los problemas que ms se ven en la prctica son los gastrointestinales. El desarrollo de ulceraciones o
sangrado requiere terminacin inmediata de la terapia
bajo diclofenaco. Como profilaxis durante los
tratamientos largos, la mayora de los pacientes pueden
recibir algn frmaco ulcero-protector (como 150 mg de
ranitidina o de misoprostol al acostarse, 20 mg de
omeprazol al acostarse).
Poco frecuente es la depresin de la mdula sea (leucopenia, agranulocitosis, trombopenia con o sin
prpura, anemia aplsica). En caso de ser detectadas
tardamente, estas condiciones pueden ser una amenaza
contra la vida y ser de carcter irreversible. Todos los
pacientes deben ser monitorizados de cerca. El
diclofenaco es un inhibidor dbil y reversible de la
agregacin tromboctica, evento requerido para una
coagulacin sangunea normal.
Dao renal y heptico ocurren infrecuentemente, aunque son usualmente reversibles. Hepatitis puede ocurrir
raramente sin ningn sntoma de advertencia y podra ser
fatal. Los pacientes con osteoartritis desarrollan ms
frecuentemente sntomas de enfermedad heptica que los
pacientes con artritis reumatoide. La funcin renal y
heptica deber ser monitorizada regularmente durante
los tratamientos de larga duracin. Si el diclofenaco es
usado en tratamientos cortos de dolor o fiebre, el
diclofenaco no ha sido hallado responsable de cuasar
mayor dao hepatotxico que cualquier otro AINE. Se
-
observan elevaciones de las enzimas aminotransferasas
con ms frecuencia con el uso del diclofenac que con
otros AINES.
Los AINES "estn asociados con efectos renales adversos causados por la reduccin de la sntesis renal de
prostaglandinas"2 en personas o especies animales
sensibles, y potencialmnte durante el uso por largos
periodos en personas no sensibles, la resistencia a los
efectos colaterales disminuye con la edad.
Desafortunadamente este efecto colateral no puede ser
evitado simplemente por el uso de un inhibidor selectivo
COX-2 porque, "Ambas isoformas de COX, COX-1 y
COX-2, son expresadas en el rin. Consecuentemente,
las mismas precauciones relacionadas al riesgo de dao
renal que son observadas para AINES no selectivos,
debern ser observadas tambin cuando inhibidores
selectivos COX-2 sean administrados.
Posterior a la identificacin del riesgo incrementado de ataques cardiacos con el Inhibidor COX-2 rofecoxib en el
2004, la atencin se ha enfocado en todos los otros
miembros del grupo AINES, incluyendo al diclofenaco.
Los resultados de investigacin son una mezcla de meta-
anlisis de artculos y reportes actualizados hasta Abril
del 2006 que sugieren un rango relativamente
incrementado de enfermedad cardiaca de 1,g3 comparado
a los no usuarios. El profesor Peter Weissberg, Director
Mdico de la Fundacin Britnica del Corazn dijo, "Sin
embargo, el riesgo incrementado es pequeo y muchos
http://es.wikipedia.org/wiki/Diclofenaco#cite_note-Brater2002-1#cite_note-Brater2002-1
-
pacientes con dolor crnico debilitante podran sentir
muy bien que este pequeo riesgo vale la pena a fin de
aliviar sus sntomas". Slo naproxeno ha sido hallado
como el nico en no incrementar el riesgo de enfermedad
cardiaca, sin embargo es conocido que naproxeno tiene
un rango mayor de producir lcera gstrica que el
diclofenaco.
Un amplio estudio subsecuente de 74,838 usuarios de AINES
o de los coxibs, publicado en Mayo 2006 no encontr riesgo
cardiovascular adicional por el uso del diclofenaco.
2.3.7 FORMAS FARMACUTICAS
Voltarn y Voltarol contienen sales de sodio de diclofenaco. En
el Reino Unido Voltarol pueden ser solamente suplidos con otras
sales de sodio o potasio
El diclofenaco est disponible en formulaciones resistentes a los
cidos gstricos (25 y 50 mg), rpidos comprimidos
efervescentes (50 mg), formas de liberacin lenta y controlada
(75, 100 o 150 mg), supositorios (50 y 100 mg), y en frmulas
inyectables (50 y 75 mg).
En algunos pases el diclofenaco es un medicamento de venta
libre (OTC: over the counter o encima del mostrador):
Voltarn Dolo (12,5 mg diclofenaco como una sal de
potasio) en Suiza y Alemania, y
preparados con 25 mg de diclofenaco en Nueva Zelanda.
-
La combinacin de diclofenaco con misoprostol es una
preparacin que disminuye la ulceracin gastrointestinal, pero
causa diarrea en algunos usuarios. Otra combinacin del
diclofenaco, esta vez con el omeprazol tuvo efectividad en
reducir el riesgo de sangramiento recurrente, pero se notaron
efectos adversos renales en ciertos pacientes de alto riesgo. El
diclofenaco a dosis de 150 mg/da parece reducir el flujo
sanguneo renal y la tasa de filtracin glomerular. Una
preparacin oftlmica al 0,1% es recomendada para la
prevencin de las inflamaciones oftlmicas postoperatorias y
puede ser usado despus del implante de lente y las operaciones
de estrabismo.
2.3.8 POSOLOGA
Adultos: Como norma la dosis diaria para adultos es de 100 a
150 mg. En casos leves como para nios mayores de 14 aos la
dosis diaria de 50 a 100 mg es suficiente. La dosis debe
fraccionarse en 2 3 tomas. En caso de dismenorrea primaria la
dosis diaria debe adaptarse individualmente, vara por lo general
de 50 a 100 mg. Los comprimidos se debern ingerir con lquido
preferiblemente despus de las comidas.
Ampollas: La forma inyectable en procesos agudos se administra
a dosis de 75 mg. (una ampolla intramuscular). 1 2 veces al da
durante 1 5 das y posteriormente se pasa a la forma oral.
Tabletas retard: Se administra en una dosis diaria de 100 mg.
(una tableta) preferiblemente al acostarse.
Supositorios peditricos: En nios menores de 2 aos, un
supositorio 2 veces por da.
-
Gel: Uso externo, 3 veces al da aplicar en el rea afectada en
adultos como en nios.
Gotas peditricas: Utilizar en nios mayores de 1 ao, de 0.5 a
2 mg/kg de peso/da, repartidos en 2 3 tomas.
2.3.9 NOMBRES COMERCIALES DEL
DICLOFENAC Y LABORATORIOS.Tabla 9
Nombre comercial Sustancia activa Laboratorio
Artren Diclofenaco sdico MERCK
Berifen Diclofenaco MEPHA
Berifen gel Diclofenaco MEPHA
Berifen retard Diclofenaco MEPHA
Cataflam Diclofenaco
potsico
NOVARTIS
Cataflam DD Diclofenaco NOVARTIS
Clofen Diclofenaco sdico JULPHARMA
Desinflam Diclofenaco sdico ROCNARE
Diclo gotas Diclofenaco ROWE
Diclofenaco GA Diclofenaco GENAMERICA
Diclofenaco Genfar Diclofenaco GENFAR
Diclofenaco Diclofenaco sdico PENTACOOP
Diclofenaco Diclofenaco sdico ROCNARF
Diclofenaco MK Diclofenaco sdico MCKESSON
Diclofenaco
potsico
Diclofenaco
potsico
TEUTO
Diclofenaco sdico Diclofenaco sdico GRUNENTHAL
Diclofenaco sdico Diclofenaco sdico KRONOS
Diclo-K gotas Diclofenaco sdico ROWE
Diclonac S Diclofenaco sdico HG
-
Diclowal Diclofenaco HOSPIMEDIKKA
Dioxaflex Diclofenaco sdico BAG
Disflam dispersable Diclofenaco GUTIS
Disflam gotas Diclofenaco GUTIS
Disflam K Diclofenaco GUTIS
Dolostop Diclofenaco ITALFARMA
Fenagen Diclofenaco LIFE
Flenac Diclofenaco sdico PHARMABRAND
Flexen Diclofenaco
potsico
ACROMAX
Flogam Diclofenaco
potsico
MERCK
Hit Diclofenaco
potsico
BIONINDUSTRIA
Lertus Diclofenaco sdico MEDICAMENTA
Lertus retard Diclofenaco sdico MEDICAMENTA
Lertus 75 SRd Diclofenaco sdico MEDICAMENTA
Librafenac Diclofenaco sdico L