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UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ
FACULDADE DE VETERINÁRIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS VETERINÁRIAS
MESTRADO ACADÊMICO EM CIÊNCIAS VETERINÁRIAS
FRANCISCO ANTÔNIO FÉLIX XAVIER JÚNIOR
UTILIZAÇÃO DE BIOMARCADORES NA DOENÇA RENAL AGUDA EM
GATOS
FORTALEZA – CEARÁ
2019
2
FRANCISCO ANTÔNIO FÉLIX XAVIER JÚNIOR
UTILIZAÇÃO DE BIOMARCADORES NA DOENÇA RENAL AGUDA EM
GATOS
Dissertação apresentada ao Curso de
Mestrado Acadêmico em Ciências
Veterinárias do Programa de Pós-
Graduação em Ciências Veterinárias da
Faculdade de Veterinária da
Universidade Estadual do Ceará, como
requisito parcial para obtenção do título
de Mestre em Ciências Veterinárias. Área
de concentração: Reprodução e Sanidade
Animal.
Orientadora: Prof.ª Dra. Janaina Serra
Azul Monteiro Evangelista.
Coorientador: Dr. Daniel de Araújo
Viana.
FORTALEZA – CEARÁ
2019
3
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação
Universidade Estadual do Ceará
Sistema de Bibliotecas
4
5
Dedico esse trabalho à Deus, aos meus
pais, Félix e Neudete, a minha irmã,
Andrezza e a minha gata Nami que
ensinou a beleza e amor de se criar um
gato.
6
AGRADECIMENTOS
A Deus, autor e consumador da minha fé, sem Ele não estaria aqui nesse momento tão
especial para mim. Senhor, quero a cada dia, ofertar minha vida, minha consagração a
Comunidade Católica Shalom de Aliança, pela Igreja, pelos jovens e mais necessitados e
onde eu estiver.
A Universidade Estadual do Ceará, a Faculdade de Veterinária, ao Programa de Pós-
Graduação em Ciências Veterinárias, ao Hospital Veterinário Prof. Sylvio Barbosa
Cardoso e ao Laboratório de Patologia Clínica Veterinário por terem propiciado subsídio
físico, estrutural e intelectual para minha formação acadêmica e realização deste projeto.
À Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior, CAPES, pela bolsa de
estudo concedida e pelo auxílio financeiro para realização dos experimentos.
A minha orientadora Janaina Serra Azul Monteiro Evangelista, por todo o aprendizado,
lutas para que desse certo a concretização desse projeto, carinho, amor e todas as
oportunidades a mim concedidas, sempre terei uma eterna gratidão e serei seu filho
cietífico.
Ao meu co-orientador Daniel de Araújo Viana, obrigado por me ter acolhido, aberto seu
laboratório para realizar uma parte desse projeto, pelos ensinamentos acadêmicos,
profissionais e humanos, como sempre falo, o senhor é um dos modelos de mestre que
almejo ser.
A professora da Faculdade de Veterinária da Universidade Estadual do Ceará, amiga,
parceira e irmã científica Dra. Glayciane Bezerra de Morais, obrigado por sempre me
ensinar a ser pesquisador, clínico e apaixonado por nefrologia e urologia veterinária. Por
você me ajudar e apoiar nos momentos difíceis e ser uma das pessoas que almejo ser
mestre um dia, serei eternamente grato.
Ao Laboratório de Pesquisa Renal e Doenças Tropicais da Universidade Federal do Ceará
(LPRDT-UFC) em nome da Profa. Dra. Alice Maria da Costa Martins, por ter
disponibilizado seu laboratório para concretização de fato desse projeto e por ter
acreditado na sua executabilidade.
7
Ao Laboratório de Farmacologia de Venenos Toxinas e Lectinas da Universidade Federal
do Ceará (LAFAVET) em nome da Profa. Dra. Helena Serra Azul por ter subsidiado uma
parte experimental, as dosagens de eletrólitos e osmolalidade.
Ao Laboratório de Patologia Clínica Veterinário da Universidade Estadual do Ceará, em
nome do Prof. Dr. Isaac Neto Goes da Silva, por ter nos ajudado no subsídio e realização
da uroculturas e testes de sensibilidade antimicrobiana, muito obrigado pela prontidão e
paciência para comigo.
Ao Laboratório de Anatomia Patológica & Patologia Clínica (PATHOVET), em nome
do meu co-orientador e dona Filomena por ceder o espaço físico e estrutura para a
realização da patologia clínica, mas também aos médicos veterinários patologistas
clínicos Douglas, Aline e Wesley pela ajuda e disposição além da técnica de laboratório
Mana pelo carinho e cuidado com minhas amostras.
A Nestlé Purina Proplan em nome da médica veterinária responsável por Ceará,
Alessandra Patrícia de Souza Fernandes, muito obrigado pela parceria realizada com a
alimentação dos pacientes renais e por ter comprado a ideia do meu projeto além do
carinho da empresa para comigo.
Aos meus pais, Félix e Neudete, pelo amor incondicional, exemplo de integridade,
dedicação e força nos momentos mais difíceis, além de incentivo e apoio em minhas
decisões. À irmã, Andrezza, por todo amor, carinho, cuidado e ajuda que você tem
comigo.
As minhas avós, Maria José e Franciene, por todo amor que um dia vocês me deram e
dão mesmo na fragilidade da saúde e dor, obrigado pelo exemplo de pessoa que vocês
são e me ensinam a cada dia. Aos meus avôs, Xavier (in memoriam) e Zé Coelho (in
memoriam) que hoje gozam da enternidade com o Pai, deixa saudades e tenho orgulho de
ser seu neto, muito obrigado pelo amor e ensinamentos de homem íntegro e justo que hoje
almejo ser.
As minhas tias Adriana e Tica, muito obrigado, obrigado pelo cuidado, amor, carinho
além de ajuda financeira, esse mestrado tem também uma parte de vocês.
Aos meus colegas de graduação da turma de 2011.1, Ana Raquel Almeida Pinheiro, Steffi
Lima Araujo, Karen Denise da Silva Macambira Barbosa, Rebeca De Andrade Parente,
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Manuel Rafael Felipe Rocha, André Luís Batista Figueiredo Rolim, Pablo Perón Beserra
da Nóbrega e Victor Manuel de Lacerda Freitas. Muito obrigado pelo apoio, parcerias,
ajuda e carinho, obrigado por termos construído uma amizade sadia e familiar. Agradeço
também ao agregado da turma Caio Vitor Oliveira Silva, colega de mestrado também,
obrigado pela ajuda, disponibilidade em ajudar e carinho.
Ao meu amigo e cumplice de trabalhos, Msc. Mv. Igor Ciriaco Barroso, muito obrigado
pela ajuda, paciência e disponibilidade na execução das escolhas dos animais, coleta de
exames e cuidado para comigo no hospital além do corpo clínico dos veterinários.
A médica veterinária e ultrassonografista Débora Damasio de Queiroz Paiva pela
dedicação e disponibilidade na execução do projeto. Muito obrigado por ter aceitado
ajudar em troca de nada além de sua amizade que surgiu do mestrado.
Ao estimável colaborador Dr. Tiago Lima Sampaio, obrigado pela ajuda e execução
experimental nas dosagens do KIM-1.
Ao doutorando João Alison de Moraes Silveira pela parceria na avaliação estatística e
experimental do projeto.
Aos queridos alunos de iniciação científica Marrie da Silva Dutra e Mateus Mendes Freitas,
muito obrigado pela tão grande colaboração e disponibilidade na execução deste projeto, sendo
companhia nos momentos difíceis.
A todos os alunos de mestrado, alunos de iniciação científica e amigos que já passaram
pelo Laboratório de Morfologia Experimental Comparada, obrigado pela ajuda, cuidado,
carinho e amizade.
9
“Façamos o nosso melhor. O restante
Deus fará”.
(São padre Pio de Pietrelcina).
10
RESUMO
A doença renal aguda (DRA) representa um espectro de mecanismos associados ao
aparecimento súbito de lesão renal. Na rotina clínica de gatos a maior causa de DRA é a
obstrutiva. Diante disso o objetivo do trabalho foi identificar biomarcadores precoces de
doença renal aguda em gatos de causa espontânea à obstrução uretral. Os animais foram
diagnosticados clinicamente com obstrução uretral oriundos do Hospital Veterinário –
FAVET/UECE. Após serem diagnosticados foram coletados amostras de sangue e urina
de 20 gatos com nefropatia obstrutiva durante a primeira consulta, 24 horas após a
obstrução espontânea e 7 dias depois, além de 15 gatos clinicamente saudáveis no
momento da primeira consulta. Em todos os animais foram avaliados hemograma
completo, a creatinina sérica, creatinina urinária e uGGT pelo analisador automático e
dosado KIM-1 por ELISA sanduíche. Para as análises estatísticas e elaboração dos
gráficos dos experimentos foram utilizados o software GraphPad Prism® 7.04. Nos
resultados foram observados que as dosagens de creatinina sérica nos gatos obstruídos
apresentaram valores maiores que dos gatos saudáveis (P<0,05). Já os biomarcadores
precoces de DRA, KIM-1 e uGGT, não apresetaram diferença significativa quando
comparados o grupo saudável e os gatos com nefropatia obstrutiva na primeira consulta.
Nos tempos 24h e 7 dias após os gatos receberem tratamento adequado para nefropatia
obstrutiva foram observados valores aumentados de KIM-1 e uGGT quando comparados
entre os tempos. Ao comparar os tempos dos gatos com nefropatia obstrutiva, pode-se
observar que a dosagem de creatinina no tempo 7 dias após a desobstrução apresentava
dentro da normalidade já o KIM-1 e uGGT estavam aumentados (P<0,05). A correlação
da creatinina sérica com KIM-1 pode-se observar uma relação positiva em níveis fracos
(P<0,1124). Gatos com nefropatia obstrutiva apresentaram quantidades aumentadas de
KIM-1 e uGGT nos tempos 24h e 7 dias após a obstrução, demostrando ser possíveis
biomarcadores precoces de doença renal aguda.
Palavras-chave: Insuficiência renal aguda. KIM-1. GGTu. Lesão renal agudo. Gato.
11
ABSTRACT
Acute kidney disease (AKD) represents a spectrum of mechanisms associated with the
sudden onset of renal injury. In the cat’s clinical routine, a major cause of DRA is
obstructive. Therefore, the study aimed to identify early biomarkers of acute renal disease
in cats with urethral obstruction of spontaneous origin. Cats clinically diagnosed with
urethral obstruction were provided from the Veterinary Hospital - FAVET / UECE. After
diagnosis them, blood and urine samples were collected from 20 cats with obstructive
nephropathy (ON group) during the first visit, 24 hours after obstruction and 7 days later,
in addition to 15 clinically healthy cats (control group) at the time of the first visit. In all
animals, complete blood count, serum creatinine, urinary creatinine and uGGT were
measured by the automatic analyzer and dosed KIM-1 by sandwich ELISA. GraphPad
Prism® 7.04 software was used for the statistical analysis and drawing graphics. In the
results, it was observed that serum creatinine levels in ON group were higher than healthy
cats (P <0.05). On the other hand, the early biomarkers of AKD, KIM-1 and uGGT did
not show a significant difference when compared to control and ON group at the first
visit. However, ON groups at times 24h and 7 days after the cats received adequate
treatment for obstructive nephropathy increased values of KIM-1 and uGGT were
observed when compared them within timing. When comparing timing of the cats with
obstructive nephropathy, it can be observed that the creatinine levels at 7 days after the
un-obstruction had within normal limits, KIM-1 and uGGT were already increased (P
<0.05). The correlation of serum creatinine with KIM-1 could show a positive
relationship in weak levels (P <0.1124). Cats with obstructive nephropathy showed
increased amounts of KIM-1 and uGGT at 24h and 7 days post-obstruction, showing that
early biomarkers of acute kidney disease are possible.
Keywords: Acute kidney disease. KIM-1. uGGT. Acute renal injury. Cat.
12
LISTRA DE FIGURAS
REVISÃO DE LITERATURA
Figura 01 Critérios de Classificação da IRIS para DRA --------------------------- 22
Figura 02 Fisiopatologia da LRA--------------------------------------------------------- 26
Figura 03 Representação estrutural do Kidney Injury Molecule – 1 (KIM-1) - 34
CAPÍTULO 01
Figura 01 Comparison of healthy markers of healthy cats (CTL) in cats with
obstructive nephropathy at 0 times (T0), 24 hours after treatment (T1) and
7 days after treatment (T7). (A) showed the results of serum creatinine
dosage, (B) urinary creatinine dosage, (C) Urinary Gamma-Glutamyl
Transferase activity (uGGT) and (C) Kidney Injury Molecule-1 activity
(uKIM-1). Results are shown as mean ± SEM, p <0.05 comparing the
groups -----------------------------------------------------------------------------
56
Figura 02 Correlation between serum Creatinine (sCre) and Kidney Injury
Molecule-1 (uKIM-1) activity in cats with obstructive nephropathy
at time 0 (T0) (A), 24 hours after treatment (T1) (B) and 7 days after
treatment (T7) (C). The results are expressed as Spearman
correlation coefficients (r) and p-values -----------------------------------
57
13
LISTA DE TABELAS
CAPÍTULO 01
Tabela 01 Table 1: Urinalysis results in clinically healthy cats and cats with
time obstructive nephropathy 0 ---------------------------------------------
56
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LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
ATP Adenosina Trifosfato
CIF Cistite Idiopática Felina
DRA Doença Renal Aguda
DRC Doença Renal Crônica
DTUIF Doença do Trato Urinário Inferior Felino
ECG Eletrocardiograma
FLUTDs Feline Lower Urinary Tract Diseases
FRA Falência Renal Aguda
IRA Insuficiência Renal Aguda
IRIS International Renal Interest Society
KIM-1 Kidney Injury Molecule – 1
LRA Lesão Renal Aguda
RIFLE Risco, Lesão, Falha, Perda e Estágio final
SUF Síndrome Urológica Felina
TFG Taxa de Filtração Glomerular
TRR Terapia de Reposição Renal
uKIM-1 Urinary Kidney Injury Molecule – 1
uGGT Urinary Gama Glutamil Transferase
15
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ---------------------------------------------------------------------- 17
2 REVISÃO DE LITERATURA --------------------------------------------------- 19
2.1 DOENÇA RENAL -------------------------------------------------------------------- 19
2.2 DOENÇA RENAL AGUDA -------------------------------------------------------- 19
2.2.1 Classificação da Doença Renal Aguda ------------------------------------------ 21
2.2.2 Fisiopatologia da Doença Renal Aguda ----------------------------------------- 24
2.2.3 Prevalência da Doença Renal Aguda -------------------------------------------- 27
2.3 CAUSAS DE DOENÇA RENAL AGUDA PÓS-RENAL --------------------- 27
2.3.1 Doença do Trato Urinário Inferior Felino (DUTIF)-------------------------- 28
2.3.1.1 Epidemiologia da Doença do Trato Urinário Inferior Felino ------------------- 28
2.3.1.2 Etiologia da Doença do Trato Urinário Inferior Felino -------------------------- 29
2.3.1.3 Diagnostico da Doença do Trato Urinário Inferior Felino ---------------------- 31
2.4 MARCADORES PRECOCE DE LRA -------------------------------------------- 33
2.4.1 Kidney Injury Molecule – 1 (KIM-1) ------------------------------------------- 33
2.4.2 Gama glutamiltransferase urinária (GGTu)----------------------------------- 36
3 JUSTIFICATIVA ------------------------------------------------------------------- 38
4 HIPÓTESE CIENTÍFICA --------------------------------------------------------- 39
5 OBJETIVOS ------------------------------------------------------------------------- 40
5.1 OBJETIVO GERAL ------------------------------------------------------------------ 40
5.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ------------------------------------------------------- 40
6 CAPÍTULO 01 ----------------------------------------------------------------------- 41
7 CONCLUSÕES ---------------------------------------------------------------------- 58
16
PERSPECTIVAS -------------------------------------------------------------------- 59
REFERENCIAS --------------------------------------------------------------------- 60
APÊNDICES ------------------------------------------------------------------------- 66
APÊNDICE A – CERTIFICADO DE ACEITE DA COMISSÃO DE ÉTICA
PARA O USO DE ANIMAIS DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO
CEARÁ (CEUA – UECE) -----------------------------------------------------------
67
APÊNDICE B – PRONTUÁRIO CLÍNICO DE ACOMPANHAMENTO
UTILIZADO NO DESENVOLVIMENTO DO EXPERIMENTO------------
68
APÊNDICE C – ARTIGO DE REVISÃO DE LITERATURA ACEITO
PARA PUBLICAÇÃO NA REVISTA CIÊNCIA ANIMAL NO VOLUME
29, NÚMERO 1, 2019, QUALIS B4 PARA MEDICINA VETERINÁRIA--
75
APÊNDICE D – ARTIGO DE RELATO DE CASO ACEITO PARA
PUBLICAÇÃO NA REVISTA CIÊNCIA ANIMAL NO VOLUME 29,
NÚMERO 1, 2019, QUALIS B4 PARA MEDICINA VETERINÁRIA-------
101
17
1 INTRODUÇÃO
Os rins são órgãos que desempenham funções importantes para o controle da
homeostasia do organismo como a excreção dos produtos finais do metabolismo e o
controle das concentrações da maioria dos constituintes fluidos do organismo. São
também responsáveis pela dinâmica hídrica corpórea, equilíbrio ácido-básico, produção
e regulação de hormônios, manutenção da pressão arterial e volemia e metabolismo do
cálcio e eritropoiese (REECE, 2006).
A manutenção da função renal se faz imprescindível à sanidade e bem estar
animal. A doença renal aguda (DRA) representa um espectro de mecanismos associados
ao aparecimento súbito de lesão renal. A Insuficiência Renal Aguda (IRA) é caracterizada
pela falência de 75% da função dos rins prejudicando a demanda de excreção,
metabolismo e exigências endócrinas do corpo, porém quando se tem a perda da função
renal total este termo é denominado falência renal aguda (FRA) (IRIS, 2015).
O modelo conceitual e atual da DRA identifica quatro componentes em sua
evolução: fase de risco (rim funcionalmente normal com risco de injúria renal); fase
intermediária de dano renal (lesão funcional); insuficiência renal propriamente dita
(diminuição da filtração glomerular e insuficiência renal) e, por último, falência renal, o
que pode levar à morte dependendo do dano inicial e da persistência dessa lesão
(BELLOMO et al., 2012).
O termo "Insuficiência renal aguda" (IRA) é utilizado em medicina humana para
melhor definir o amplo espectro de doenças agudas que acometem os rins e reforça o
conceito de que a DRA engloba tanto um continuo dano funcional no parênquima renal
como a manifestação clínica (THOMAS et al., 2011). A DRA pode ser imperceptível
clinicamente em estádios iniciais e culminar com a necessidade de terapia de substituição
renal (hemodiálise, diálise peritoneal ou transplante renal) com o aparecimento de
insuficiência evidente da função renal ou morte (IRIS 2015).
As principais causas de DRA nos gatos são o uso prolongado de drogas
nefrotóxicas, tais como anti-inflamatórias não-esteróides e quimioterápicos, processo
infecciosos, vasculite, cirurgia, neoplasia e obstrução uretral. Desses casos, a obstrução
uretral é uma das principais causas de lesão renal em gatos com apresentações clínicas
variáveis que se assemelham à IRA e se manifesta como uremia aguda ou doença renal
crônica (SEGEV et. al., 2011).
18
Mais de 20 biomarcadores de IRA já foram estudados em humanos e animais de
laboratório e são extremamente valiosos especialmente no compreendimento da lesão
isquêmica comum presenta na IRA causada por sepse e disfunção cardiopulmonar. Um
biomarcador de IRA ideal seria aquele que fosse facilmente mensurável, sem
interferência de outras variáveis biológicas e capaz tanto de detectar precocemente uma
lesão renal, quanto de estratificar seu risco (SIROTA et al., 2011).
A Molécula de Injúria Renal 1 (KIM-1) é uma proteína transmembrana que é
expressada em células do túbulo contorcido proximal do rim em resposta à lesão
isquêmica ou tóxica. Estudos em animais experimentais e humanos estabeleceram um
papel importante do KIM-1 como um biomarcador preditivo para IRA. Outros estudos
também têm demonstrado que o KIM-1 urinário pode ser capaz de diferenciar a DRA
isquêmica de azotemia pré-renal e DRC, sendo útil na diferença dos subtipos de DRA
(THOMAS et al., 2011).
Atualmente, são poucos os marcadores para classificar ou identificar a DRA em
medicina veterinária. Alguns biomarcadores têm demonstrado um papel promissor como
ferramenta de identificação na lesão renal aguda e definições precisas ainda não foram
estabelecidas em medicina veterinária. Não há categorização formal do espectro das
deficiências funcionais para padronizar a sua classificação, a gravidade, o grau, o curso
clínico, a resposta à terapêutica ou o prognóstico para a reversão da lesão em animais
como cão e o gato (IRIS 2015) .
19
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 DOENÇA RENAL
Os rins são órgãos essenciais cuja principais funções são excreção de produtos
e resíduos metabólicos bem como regular o volume e composição do ambiente interno do
organismo, como o fluido extracelular. Outras funções importantes dos rins são a
concentração extracelular de potássio, a pressão osmótica e o equilíbrio ácido-base do
organismo, além de desempenhar um papel fundamental na regulação da pressão arterial
e nas funções endócrinas, como a produção de eritropoietina e da forma ativa da vitamina
D. (DUKES,2011; GUYTON & HALL)
As doenças renais são distúrbios causados por desordens de etiologia variada
que induzem alterações estruturais e funcionais dos rins, diagnosticadas por meio do
quadro clínico e da histopatologia. Existem dois tipos de doença renal, a aguda e a crônica
(SPARGOS E HAAS, 1994).
A Doença Renal Aguda (DRA) é uma síndrome clínica caracterizada por
aumento abrupto da concentração sérica de creatinina e de ureia para valores acima do
normal (azotemia) associada ou não a regulação anormal do equilíbrio eletrolítico,
acidobásico e hídrico (CHEW et. al., 2011).
A doença renal crônica (DRC) caracteriza-se por mecanismos compensatórios
das doenças renais crônicas onde não são capazes de manter as funções adequadas para
excretar os resíduos, regular os eletrólitos, água, e homeostase acidobásica, degradar
hormônios e sintetizar hormônios endócrinos (CHEW et. al., 2011).
2.2 DOENÇA RENAL AGUDA
A Doença renal aguda (DRA) é um termo mais abrangente para a insuficiência
renal aguda (IRA) mediante um consenso de especialistas na área (BELLOMO et. al.,
2012). Por definição, refere-se a uma síndrome clínica caracterizada por uma diminuição
rápida (horas a dias) da função excretora renal, com a acumulação de produto do
metabolismo do nitrogênio, como por exemplo, a creatinina, a ureia além de produtos de
resíduos clinicamente não medidos. Outras manifestações clínicas e laboratoriais comuns
incluem diminuição da produção de urina (nem sempre presente), acumulação de ácidos
20
metabólicos e aumento das concentrações de potássio e fosfato (BELLOMO et al., 2012,
BONVENTRE E YANG, 2011).
Não existe na literatura veterinária uma definição uniforme para DRA. Assim
seu conceito varia entre publicações. Os critérios geralmente aceitos incluem uma
redução abrupta na função renal, resultando em alterações na filtração glomerular,
produção de urina e função tubular. Essas alterações resultam na incapacidade de manter
o equilíbrio líquido, eletrólitico e ácido-basico podendo levar à azotemia. Por isso, hoje a
definição da medicina humana vem sendo estendido na medicina veterinária até que
estudos mais aprofundados venham surgindo com o tempo (MONAGHAN et. al., 2012).
Existem 3 grandes grupos que classificam a DRA de acordo com seus
mecanismos básicos que levam à disfunção renal que são: DRA pré-renal azotêmica,
DRA intríseca e DRA pós-renal (obstrutiva) (KANAGASUNDARAM, 2015).
Em casos que o rim está funcionalmente íntegro, mas a perfusão sangüínea que
a ele chega está reduzida, a DRA é denominada pré-renal. Essa hipoperfusão renal é
geralmente causada por hipovolemia aguda, como por exemplo, em casos de desidratação
por perdas gastrointestinais ou hemorragia grave (HORKAN et. al.,2015;
KANAGASUNDARAM, 2015). No entanto, pode decorrer também de situações em que
a volemia arterial efetiva está reduzida, como na insuficiência cardíaca congestiva grave,
na cirrose. Esse quadro é essencialmente reversível se o distúrbio volêmico for corrigido
em tempo. No entanto, a manutenção prolongada dessa hipoperfusão renal pode causar
lesão e necrose de células tubulares, principalmente nos segmentos renais localizados na
medula externa (túbulo proximal e porção espessa da alça de Henle). Nesse caso, instala-
se um quadro de DRA intríseca (KELLUM, 2008; KELLUM et al., 2002).
A DRA intríseca é caracterizada principalmente por necrose tubular aguda
(NTA), embora possam aparecer outras alterações, às vezes sutis, como a condensação
de cromatina nuclear, as lesões de cristas mitocondriais e a vacuolização citoplasmática,
frequentemente visíveis apenas à microscopia eletrônica (MENKE et al., 2014). A DRA
intríseca, pode ser também denominada parenquimatosa, orgânica, ou estabelecida,
constitui a modalidade mais comum de DRA (DITONNO et al., 2015).
Na DRA pós-renal, o fluxo urinário é dificultado ou mesmo interrompido por
obstrução mecânica das vias urinárias, devido, por exemplo, à presença de cálculos ou
crescimento tumoral. Essa modalidade de DRA é potencialmente reversível caso seja
21
realizada a desobstrução precoce das vias urinárias. No entanto, a recuperação pode ser
mais difícil ou evoluir para NTA se a duração do processo obstrutivo tiver sido
demasiadamente longa (KIDGO. 2015; KELLUM, 2008).
2.2.1 Classificação da Doença Renal Aguda
Em medicina humana, mediante a um consenso, criou-se um sistema de
classificação para melhor enfatizar o conceito de DRA que representa um contínuo dano
renal, denomina-se RIFLE (Risco, Lesão, Falha, Perda e Estágio final). Esse sistema têm
sido proposto no intuito de avaliar os pacientes e tentar estratificar a extensão e a duração
da lesão renal consequentemente prever seus resultados clínicos. Os critérios de
classificação são baseados ostensivamente em marcadores insensíveis de lesão renal,
incluindo mudanças abruptas na taxa de filtração glomerular (TFG), creatinina
plasmática, produção de urina e duração dos sinais (BELLOMO et al., 2007; IRIS, 2015).
Infelizmente, os critérios que definem esta classificação não são tão aplicáveis
em pacientes animais com ocorrência natural da doença. Devido ao fato de que nos seres
humanos, a DRA é uma condição que se manifesta normalmente dentro do ambiente
hospitalar, já nos animais, pelo contrário, a DRA é mais comum se desenvolver fora do
ambiente hospitalar e, como consequência, ocorre uma piora da doença levando a
mudanças na taxa de filtração glomerular, azotemia, e produção de urina ou não, no qual,
são raramente conhecidos e/ou quantificados (IRIS, 2015).
O sistema de estadiamento da Sociedade Internacional de Interesse Renal (IRIS)
para DRC foi desenvolvido como um esquema de consenso para promover a
caracterização mais uniforme e reconhecimento da DRC em animais com o objetivo de
promover a compreensão da sua fisiopatologia, facilitar um melhor diagnóstico e
consequentemente ajudar na terapia abordada. Recentemente, a IRIS adaptou essa mesma
abordagem esquemática para classificar a gravidade da DRA em cães e gatos (CASTRO
et. al., 2016; IRIS, 2015).
Ao contrário da classificação segundo a IRIS para DRC esse esquema não
poderia ser implicado a DRA devido não ser uma enfermidade que tenha seu curso da
doença estável ou tenha estado de equilíbrio. Pelo contrário, o "grau" representa um
momento no decurso da doença e está previsto para mudar à medida que a condição piora,
melhora, ou transições de DRC surgem (CASTRO et. al., 2016; IRIS, 2015).
22
A tabela 1 apresenta o esquema de classificação proposto pela IRIS na DRA de
cães e gatos com base na creatinina no sangue, a formação de urina, e a exigência de
terapia de reposição renal (TRR) que se destina a facilitar a classificação, a estratificação
funcional, e a tomada de decisão terapêutica (IRIS, 2015).
Figura 01 - Critérios de Classificação da IRIS para DRA
Fonte: Adaptado por IRIS,2016.
Segundo a classificação da IRIS para DRA, o grau I consiste em animais não
azotêmicos, mas com histórico, clínica (diminuição de produção de urina responsiva à
fluidoterapia), evidência laboratorial (glicosúria, cilindrúria, proteinúria, sedimento
inflamatório ou anúria) ou diagnóstico de imagem compatível lesão renal aguda (LRA)
apresentando oligúria ou não. Neste grau inicial, o animal possui aumento nos valores
séricos de creatinina maiores que 0.3mg/dL (≥ 26,4 µmol/L), dentro da faixa não-
azotêmica, em um intervalo de 48 horas. Essa urina responsiva a fluidoterapia
compreende – se que a fluido responde a um aumento na produção de urina em >1
mL/kg/h dentro de 6 horas e/ou uma diminuição da creatinina sérica ao longo de 48 horas
(CASTRO et. al., 2016; IRIS, 2015).
23
O grau II compreende animais com LRA, presença de azotemia moderada aliada
ao histórico, alterações bioquímicas, anatômicas (visualizados na imagem) e/ou
alterações na produção de urina (menor que 1mL/kg/h dentro de seis horas) com
creatinina sérica maior que 0.3mg/dL durante um intervalo de 48 horas. Nesse grau
também pode-se existir em alguns animais uma DRC pré-existente, apresentados na
tabela 1 (CASTRO et. al., 2016; IRIS, 2015).
Já os Graus III, IV e V da IRIS para DRA classificam os animais apresentando
LRA documentada e progressivamente maiores de acordo com seu grau de lesão
parenquimatosa e de sua insuficiência funcional instalada (uremia). Cada grau de LRA
ainda possui sub-graus com base na produção de urina atual como oligo-anúrico (oligúria,
produção de urina é em torno de < 1 mL/kg/h, ou anúria, nenhuma urina produzida, no
intervalo mais que seis horas) ou não oligúrica (produção de urina >1 mL/ kg/h) e sobre
a exigência de TRR (CASTRO et. al., 2016; IRIS, 2015).
Já os graus III (creatinina sérica entre 2.6 - 5.0mg/dL), IV (creatinina sérica entre
5,1 - 10,0mg/dL) e V (creatinina sérica maior que 10,0 mg/dL) compreendem animais
com IRA confirmada e lesão do parênquima, aumento na severidade da azotemia e falha
da função renal. Nestes graus, quanto a produção de urina, o animal pode ser classificado
como oligúricos ou anúricos (produção menor que 1mL/kg/h ou sem produção urinária
em tempo superior a seis horas) e não oligúrico (produção maior de 1mL/kg/h) (BROWN,
2013).
A inclusão de sub-graus pela produção de urina baseia-se em relação a produção
de urina que levam a distúrbios patológicos ou funcionais para a lesão renal e sua
influência sobre a clínica do paciente, as opções terapêuticas a serem abordadas, e os
resultados da LRA A sub-gradação do requisito de Terapia de Reposição Renal (TRR) é
estabelecida sobre a necessidade de corrigir as conseqüências iatrogênicas ou clínicas da
DRA, com risco de vida, incluindo azotemia grave, hipercalemia, distúrbios ácido-base,
desidratação, oligúria/anúria, ou a necessidade de eliminar nefrotoxinas.. A exigência de
TRR poderia ocorrer em qualquer grau da DRA. A Sub-gradação com base no requisito
de TRR tem implicações clínicas, terapêuticas e de prognóstico similares às utilizadas
para a produção de urina para classificar a gravidade da lesão renal, bem como a sua
influência sobre o resultado (IRIS, 2015).
24
Assim como a IRIS criou o estadiamento para DRC no intuito de facilitar a
consistência de reconhecimento e categorização das previsões de gestão e de resultados
para DRC, o IRIS criou uma classificação para DRA no intuito de proporcionar um
instrumento para o reconhecimento precoce, a estratificação terapêutica e avaliação de
resultados DRA em cães e gatos. Os pacientes diagnosticados e classificados com Grau I
e II para DRA podem recuperar a função renal adequada dentro 2 a 5 dias, prevenir
distúrbios azotemicos e eletrólitos, o risco de vida é baixo, geralmente, precisando de
suporte clínico a curto prazo (IRIS, 2015).
Aqueles com graus maiores de DRA que progride durante a hospitalização, pode
exigir terapias de suporte de dias a semanas de acordo com o início da reparação renal.
Os animais com insuficiência renal grave, Grau IV ou V para DRA, podem morrer dentro
de 5 a 10 dias, apesar do manejo convencional adequada, ao menos que suporte com TRR
por tempo indeterminado. Esta disparidade entre a janela de sobrevida e com a terapia
convencional de apoio e o tempo prolongado necessária para reparar a DRA, fundamenta,
em parte, o mau prognóstico e resultados associados aos estágios da DRA (IRIS, 2015).
2.2.2 Fisiopatologia da Doença Renal Aguda
A fisiopatologia da DRA é complexa, porém estudos apontam que existam
quatro estágios para descrever essa fisiopatologia: a iniciação, a extensão, a manutenção
e a recuperação. O insulto ao tecido renal origina a primeira fase da síndrome. A duração
desse estágio varia de horas até alguns dias, tempo necessário para que haja o declínio na
TFG, sem a presença de sinais clínicos (CASTRO et. al., 2016; MONAGHAN et. al.,
2012).
Independente da causa da injúria inicial ocorre lesão das células tubulares e
indução de isquemia. O quadro hipoxêmico instala-se até que haja o completo
esgotamento das reservas de ATP (trifosfato de adenosina). O efeito é mais expressivo
nas células no segmento S3 dos túbulos contorcidos proximais e ramo ascendente da Alça
de Henle, pela baixa tensão de oxigênio quando comparadas ao resto do rim. Baixas
concentrações de ATP aumentam o cálcio intracelular que ativam proteases e
fosfolipases. Espécies reativas de oxigênio e radicais livres são então produzidos,
deflagrando dano celular. Em resposta, inicia-se uma reação inflamatória renal com
25
produção de citocinas e quimiotáticos (BELLOMO et al., 2012; BONVENTRE E YANG,
2011; MONAGHAN et. al., 2012).
A resposta inflamatória tenta proteger o rim da injúria, porém, desencadeia
efeitos deletérios como a exposição do citoesqueleto das células tubulares. Há a perda da
função de absorção por lesão dos microvilos apicais da borda em escova. Além disso, há
a perda de polaridade das bombas de Na+/K+ e migração das glicoproteínas da posição
normal na membrana celular (basolateral) para o citoplasma e membrana apical devido à
perda da capacidade de ancoramento do citoesqueleto. Como resultado, o sódio aumenta
na mácula densa do túbulo distal. O feedback túbulo-glomerular é ativado e,
consequentemente, vasoconstrição arteriolar aferente agrava mais ainda a isquemia renal.
A mudança na posição das glicoproteínas nas células tubulares faz com que haja a perda
de conexão intercelular e as células se desprendem para o interior luminal tubular
(Monaghan et. al., 2012). A descamação intensa contribui para a obstrução do lúmen,
consequentemente o filtrado vaza para o interstício peritubular e aumenta a pressão
glomerular o que diminui a Taxa de Filtração Glomerular (TFG) (DEVARAJAN, 2006).
O segundo estágio da DRA é o de extensão no qual, há a amplificação do insulto
inicial pela isquemia e a resposta inflamatória resultante (SUTTON et al., 2002).
Acredita-se que esse estágio tem duração de um a dois dias, visto que as células tubulares
sofram apoptose e necrose, ocasionando uma redução progressiva da TFG. Os
mecanismos que culminam com lesão celular continuam, entretanto, a disfunção
endotelial com mudança de polaridade e descamação celular parece ter o papel principal
nesta fase culminando a um dano morfológico (CASTRO et. al., 2016; MONAGHAN et.
al., 2012).
Em consequência disso, os danos às células do endotélio peritubular provocam
maior exacerbação aos argentes vasoconstrictores agravando a isquemia e a hipóxia. Os
mediadores P e E-selectinas na superfície celular e a molécula de adesão intercelular 1
(ICAM-1), que promovem a interação leucocitária com as células endoteliais renais,
aumentam a expressão dos mediadores pró-inflamatórios que, consequentemente,
exacerbam a ativação de mais leucócitos (CASTRO et. al., 2016; MONAGHAN et. al.,
2012).
A cascata inflamatória torna-se intensa com congestão vascular e agravamento
da isquemia (Monaghan et. al., 2012). O dano tubular torna-se intenso e é nesta fase que
26
se propõe intervenção terapêutica para impedir que o dano celular continue. A duração
deste estágio é curta e, devido à falta de ferramentas diagnósticas que sejam capazes de
detectar os estágios 1 e 2, a injúria progride para o estágio 3 (CASTRO et. al., 2016;
MONAGHAN et. al., 2012).
Na manutenção, esta terceira etapa, a TFG alcança sua taxa mais baixa e se
estabiliza. Estima-se que esta etapa dure entre uma a duas semanas. Durante este tempo,
a apoptose continua, porém, o fluxo sanguíneo e o reparo tecidual retornam à
normalidade. Existe o início do último estágio da cascata de inflamação, com proliferação
e migração de células tubulares para o reestabelecimento da polaridade e integridade
tubular. As complicações urêmicas são mais evidentes nesta fase (CASTRO et. al., 2016;
MONAGHAN et. al., 2012).
Por fim, na última fase da DRA denominada de recuperação, a TFG tem aumento
superior durante a fase de reparo tecidual do que durante o estágio 3. Esta pode se
reestabelecer ou continuar baixa, resultando em doença renal crônica (DRC). A poliúria
pós LRA parece ser um marcador inicial desta etapa de recuperação, podendo durar
semanas até meses. Para a completa remissão do dano agudo, é essencial garantir que
novas lesões renais não acometam o parênquima (CASTRO et. al., 2016; MONAGHAN
et. al., 2012).
Figura02: Fisiopatologia da DRA
Fonte: Adaptado de Vaidya et al. (2008)
27
2.2.3 Prevalência da Doença Renal Aguda
A DRA está associada com alta morbidade e mortalidade e como parte da
síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (HORKAN et al., 2015). Na medicina, a DRA
é diagnosticada anualmente, em 5.000 pessoas a cada um milhão sendo uma condição que
afeta, pelo menos, 40% dos pacientes críticos que apresentam sepse (BELLOMO et al.,
2012). Estudos em pacientes humanos indicam que DRA afeta aproximadamente 20%
dos pacientes hospitalizados e até 67% das pessoas admitidas em unidade de terapia
intensiva, tornando-se entre as disfunções orgânicas mais comuns (HARRIS et al., 2015).
Em medicina veterinária ainda vem passando por esse processo de modificação
das terminologias além de estudos sobre a incidência de casos, por exemplo, de gatos com
DRA que ainda não é conhecida, todavia sabe-se pela rotina clínica que não é incomum
esse tipo de enfermidade e pode ser causada por uma variedade de insultos diferentes
(MONAGHAN et. al., 2012).
Alguns estudos em localidades pontuais mostram que diferentemente da
resolução em humanos, os pacientes caninos e felinos afetados com a DRA apresentam
alta mortalidade girando em torno de 50% a 60% (COBRIN et al., 2013). Em uma
avaliação retrospectiva realizada na Escola de Veterinária da Universidade da Califórnia
(Davis) sobre a evolução da DRA pode-se concluir que 28% dos gatos avaliados
morreram, 30% foram submetidos à eutanasia e 42% tiveram que ser submetidos a 30
dias de hemodiálise até receberem alta (SEGEV et al., 2013).
2.3 CAUSAS DE DOENÇA RENAL AGUDA PÓS-RENAL
As principais causas de DRA pós-renal em gatos geralmente estão relacionados
à obstrução da saída de urina. Os principais exemplos de obstrução lumial incluem,
tampões uretrais, cálculos, resto de debris celulares que levam a compressão externa da
uretra por uma massa (por exemplo, na próstata, cólon, linfonodo) ou espessamento da
parede uretral por cicatriz ou neoplasia levando ao mesmo efeito de uma obstrução da via
urinária. A DRA pode ocorrer em um intervalo de 48 a 72 horas devido a uma obstrução
completa. Outra causa também, só que menos comun de DRA pós-renal é o uroabdomen,
provocado por uma ruptura de bexiga (LITTLE, 2012).
Em medicina veterinária felina, boa parte dessas enfermidades que levam o gato
há uma obstrução urinária parcial ou completa e posteriormente uma DRA é enquadrada
28
em uma classificação denominada de doença do trato urinário inferior felino (DTUIF).
Essa enfermidade não constitui uma doença específica, mas sim um grupo heterogéneo de
enfermidades do DTUIF, induzidas por múltiplos fatores (LITTLE, 2012; PINHEIRO, 2009)
2.3.1 Doença do Trato Urinário Inferior Felino (DTUIF)
Os gatos com doença do trato urinário inferior (DTUIF) ou feline lower urinary
tract diseases (FLUTDs), anteriormente denominada de Síndrome Urológica Felina
(SUF), atualmente, constituem-se um grande desafio diagnóstico e terapêutico para o
clínico veterinário (PINHEIRO, 2009; RECHE et. al., 1998; WALKER et. al., 1977).
Essa enfermidade foi descrita pela primeira vez em 1925 e continua sendo um dos
problemas mais comuns encontrados em medicina felina (LITTLE, 2012).
Sabe-se que o processo inflamatório das vias urinárias inferiores, observado
nesses pacientes, resulta no aparecimento de hematúria, disúria, polaquiúria ou obstrução
uretral, e que um mesmo protocolo terapêutico pode ser efetivo para alguns pacientes e
para outros não, supondo-se, portanto, que a etiologia da DTUIF possa ser múltipla e
complexa (PINHEIRO, 2009; RECHE et. al., 1998; WALKER et. al., 1977). É um
processo que afeta muitos felinos, estima-se que, nos EUA, 4 milhões de gatos sejam
afetados anualmente por problemas de eliminação sendo que a maioria se deve a
problemas no trato urinário (LITTLE, 2012).
2.3.1.1 Epidemiologia da Doença do Trato Urinário Inferior Felino
A DTUIF é uma enfermidade frequentemente diagnosticada na rotina de
atendimento, correspondendo a uma importante parcela das queixas dos proprietários
(NELSON E COUTO, 2003). Em estudos dos anos 90 estimou-se que a taxa de
mobilidade para esta doença era de 1 a 6% e a taxa de mortalidade situava-se entre os 6 e
os 36%, devendo-se a maioria dos óbitos à hipercalemia e à uremia secundária à obstrução
(WESTROPP et. al., 2005). Outra pesquisa feita nos Estados Unidos informou que em 1999
a DTUIF afetou 1,5% dos gatos avaliados em clínicas privadas. Já em 2001, em um
estudo, 8% dos apresentados a hospitais de ensino veterinário apresentavam DTUIF
(LITTLE, 2012). De acordo com NELSON E COUTO (2003) a DTUIF ocorre em torno
de 0,34% a 0,64% de todos os felinos domésticos, calculando-se que 4 a 10% dos animais
internados sejam devido a esta patologia.
29
Existem ainda algumas condições que podem aumentar a incidência da doença
urinária inferior nos felinos domésticos. São os chamados fatores de risco, tais como a
idade, sexo e estado reprodutivo (WALKER et. al., 1977). O perfil do gato com DTUIF
geralmente inclui animais machos, castrados, sedentários, obesos, domiciliados, que
consomem ração seca e bebem pouca água (AMORIM,2009; FERREIRA et. al., 2014;
PINHEIRO,2009).
A maioria dos felinos com DTUIF apresenta sintomatologia clínica entre 1 a 10
anos de idade, sendo que esta doença é rara em gatos com menos de 1 ano e com mais de
10 anos de idade (AMORIM,2009; FERREIRA et. al., 2014; PINHEIRO,2009).
Em um estudo epidemiológico realizado por Reche e colaboradores (1998)
demonstrou que 88 % dos animais com DTUIF eram machos. Já em um outro estudo
desenvolvido por Ferreira e colaboradores, demonstraram que 74% dos gatos com
obstrução eram machos, isto se deve, devido à conformação anatómica da sua uretra, ser
estreita e curvada.
A castração aparentemente aumenta o risco da doença, devido a mudanças
metabólicas que ocorrem após este procedimento. A castração, pode levar à obesidade e
à consequente diminuição da atividade física, o que parece predispor à DTUIF
(FERREIRA et. al., 2014; NORSWORTHY et al., 2004; PINHEIRO, 2009; RECHE et.
al., 1998).
Gatos alimentados com rações enlatadas têm menos probabilidade de serem
acometidos pela DTUIF. Presume-se que isso se deva ao aumento da ingestão de água e
à produção de uma urina mais diluída (NORSWORTHY et al., 2004). O consumo hídrico
reduzido, resultando em uma urina concentrada, influencia o nível de saturação de
componentes minerais e promove a formação de cálculos e cristais (LAPPIN, 2004).
Dessa forma, dietas secas podem estar associadas a uma incidência elevada de cálculos
(LAPPIN, 2004).
2.3.1.2 Etiologia da Doença do Trato Urinário Inferior Felino
Uma variedade de distúrbios foi implicada como causas da DTUIF, dentre os
principais podemos citar a cistite idiopática felina (CIF), urolitíase, plugins uretrais,
defeitos anatômicos, neoplasia, infecção e problemas comportamentais. Estudos
30
publicados mostram um acordo geral sobre a prevalência relativa dessas causas
(AMORIM, 2009; Buffington et. al., 1997; GEBER at. al., 2005; LITTLE, 2012).
A causa mais comum é CIF (55% a 65% dos casos), a urolitíase vem em seguida
afetando cerca de 15% a 20% dos gatos, problemas comportamentais e defeitos
anatômicos podem representar cerca de 10% dos casos, neoplasias correspondem entre
1% a 2% e infecções urinárias do trato inferior correspondem ente 1% a 8%, são as causas
menos comuns que apresentam DTUIF (BUFFINGTON et. al., 1997; GEBER at. al.,
2005; LITTLE, 2012).
Os plugins uretrais são geralmente compostos por uma combinação
primariamente de matriz orgânica (mucoproteínas, albumina, globulina, células, entre
outros), com consistência semelhante a gelatina, e, normalmente, por uma matriz
inorgânica, os cristais. No entanto, a composição específica da sua matriz ainda não foi
completamente elucidada e, num estudo, observou-se uma elevada concentração da
mucoproteína Tamm-Horsfall em felinos com DTUIF. Sendo assim, julga-se que esta
proteína poderá fazer parte da composição primária da matriz dos tampões uretrais
(GRAUER, 2003; BUFFINGTON et. al., 1997; GEBER at. al., 2005; LITTLE, 2012).
Os antibióticos são prescritos demais para gatos com DTUIF, uma vez que a
infecção bacteriana é um dos diagnósticos menos comuns. Em uma pesquisa de 301
práticas veterinárias no Reino Unido, 47% das práticas relataram fornecer tratamento para
gatos apresentando pela primeira vez com sinais clínicos de DTUIF sem qualquer
investigação. Além disso, 68% das práticas relataram prescrever antibióticos em
combinação com outros fármacos (LITTLE, 2017).
A CIF é a forma mais comum de DTUIF e tipicamente é auto-limitante. Muitos
gatos parecem responder à antibioticoterapia porque têm doença autolimitante. Isso pode
explicar por que os antibióticos continuam sendo prescritos na prática clínica, apesar da
evidência de que eles são inúteis na maioria dos casos DTUIF (LITTLE, 2017).
Muitos dos componentes da DTUIF não são fatores independentes, mas podem
estar relacionados em um tipo de hipótese unificadora, levando às principais
apresentações clínicas. Em particular, a inflamação e a cristalúria podem ser os elementos
necessários para a formação do urólitos, obstrução uretral e cistite. Diversos fatores foram
associados ao risco de DTUIF. Em particular, um estilo de vida interior e uma
alimentação que consiste exclusivamente em alimentos secos foram implicados
31
(GRAUER, 2003; BUFFINGTON ET. AL., 1997; GEBER AT. AL., 2005; LITTLE,
2012).
2.3.1.3 Diagnóstico da Doença do Trato Urinário Inferior Felino
Com relação a anamnese geralmente os procedimentos realizados são à
identificação do animal, no que diz respeito ao sexo, idade e raça. É muito importante
determinar a duração do problema, se já houve recorrências, os seus intervalos, e conhecer
se existe história de doenças e tratamentos anteriores. Deve-se recolher informação acerca
da dieta, da ingestão de água, das alterações da micção e das características da urina
(ELLIOTT et. al., 2017; LITTLE, 2012; RIESER, 2005).
Os sinais clínicos da DTUIF mais comumente apresentados pelos gatos são:
hematúria, disúria, polaciúria, presença ou não de obstrução uretral (ELLIOTT et. al.,
2017). O esforço e a incapacidade para urinar, muitas vezes em locais inadequados, a
vocalização durante a micção, o lamber da genitália, o pênis congestionado e fora do
prepúcio, o abdômen doloroso e a ansiedade, são alguns dos sinais que indicam obstrução
do animal nas primeiras 6 a 24 horas. Se o animal não for tratado, depois das 34 às 48
horas começam a aparecer sinais de azotemia pós-renal, como a anorexia, vómitos,
desidratação, fraqueza, depressão, hipotermia ou até colapso, estupor e acidose com
hiperventilação ou bradicardia. Uma possível sequela da DTUIF é a doença renal crônica
ou a insuficiência renal secundária a pielonefrite ascendente, especialmente se forem
feitas cateterizações uretrais repetidas (GRAUER,2003; RIESER, 2005).
Os exames complementares necessários para se avaliar o paciente com obstrução
uretral devem incluir, se possível, hemograma completo, uréia no sangue, glicose no
sangue, hemogasometria e eletrólitos, incluindo cálcio ionizado, potássio, sódio e cloreto.
A medição da pressão arterial e um ECG fornecem informações sobre os efeitos
cardiovasculares das alterações metabólicas, enquanto que hemograma e o perfil
bioquímico sérico fornecem informações mais extensas sobre o estado geral do paciente.
As radiografias de levantamento, a cistografia de contraste e a ultra-sonografia
caracterizam mais claramente a causa da obstrução, mas devem ser mantidas até o animal
ter sido estabilizado. No alívio da obstrução, uma amostra de urina deve ser tomada para
análise de urina, bem como a cultura de urina. As amostras de urina devem ser analisadas
32
dentro de 60 minutos de coleta para minimizar os efeitos de tempo e temperatura na
formação de cristais (ALBASAN et. al., 2003).
Em estudos anteriores, verificou-se que 12% dos gatos obstruídos apresentavam
já alterações eletrolíticas e do equilíbrio ácido-base, quando se apresentaram à consulta.
Em situações em que não existam outras afecções concomitantes e não exista obstrução
uretral, a maioria dos felinos não apresenta alterações a nível do hemograma. A avaliação
dos níveis de ureia e/ ou creatinina são os testes mais comuns na rotina clínica e o seu
aumento por consequência da DTUIF, azotemia pós-renal, só ocorre quando 75% da
função renal é perdida, implicando que o fluxo urinário de ambos os rins esteja
comprometido, ou seja, existe uma obstrução completa ou quase completa da bexiga e/ou
uretra (GRAUER,2003).
Os pacientes com IRA necessitam de avaliação clínica e laboratorial.
Atualmente, como avaliações laboratoriais utilizamos a creatinina sérica e a TFG, que são
os principais parâmetros laboratoriais utilizados para o diagnóstico da IRA, além da ureia,
excreção fracionada de sódio e a proteinúria, e como avaliação clínica temos os sinais e
sintomas de uremia e a diminuição do débito urinário, tendo estes últimos pouca
sensibilidade e especificidade em detectar alterações renais no início de uma lesão renal,
prevalecendo os critérios laboratoriais (CASTRO et. al.,2016; PERES et. al., 2003).
Baseado na creatinina sérica, o diagnóstico da lesão renal ocorre somente na fase
de diminuição da filtração glomerular e aumento da creatinina sérica, quando já ocorreu
um maior grau de lesão renal, com redução de pelo menos 30% da TFG. Após queda
abrupta da TFG, há um atraso de dias para o aumento da elevação da creatinina sérica.
Da mesma forma, após início da recuperação da filtração glomerular, a queda da
creatinina sérica também é tardia (CASTRO et. al.,2016; PERES et. al., 2003).
A creatinina é o marcador sorológico padrão utilizado para detectar IRA. Sua
análise é muito barata e a molécula mostra boa estabilidade química na rotina clínica. No
entanto, demonstra marcantes limitações. A piora da função renal é classicamente
detectada por meio dos níveis de creatinina sérica, que é, então, utilizada para estimar a
TFG com aplicação de diferentes abordagens matemáticas. A determinação da medida da
depuração da creatinina é realizada pelos níveis da creatinina no sangue e na urina de 24
horas, cujos métodos mais utilizados para verificação destes níveis são os ensaios
enzimáticos (CASTRO et. al.,2016; PERES et. al., 2003).
33
A imagem é recomendada para gatos com sinais DTUIF recorrentes ou
persistentes, palpação de uma massa de bexiga ou história de urolitíase. As radiografias
de levantamento são mais úteis para a detecção de urolitos radiodensos de pelo menos 3
mm de tamanho. Todo o trato urinário, incluindo a uretra, deve ser radiografado. As vistas
laterais e dorsoventrais devem ser obtidas e, idealmente, o cólon deve ser esvaziado com
um enema antes do procedimento para melhorar a visualização da bexiga
(GRAUER,2003; LITTLE, 2012).
A utilidade da ultrasonografia no diagnóstico da DTUIF está limitada pelo
tamanho da bexiga e porque a maior parte da uretra se encontra sob a pélvis óssea. No
entanto, deve-se ter em conta a ecografia como uma técnica minimamente invasiva para
avaliar a bexiga, a qual deverá estar distendida no momento do exame. A ecografia
permite a identificação de urólitos, massas, coágulos, entre outros (GRAUER,2003;
LITTLE, 2012).
A aplicação cistografia estão indicadas quando os resultados radiográficos e da
cultura urinária forem negativos e quando o tratamento ambiental e médico falhar.
Através da cistoscopia podem-se observar cálculos, divertículos uretrais, ureteres
ectópicos e pólipos. Caso não seja observável nenhum destes elementos, é possível avaliar
o grau de gravidade do edema, das hemorragias, da friabilidade e da fibrose. Assim, esta
técnica será usada essencialmente para excluir a patologia menos frequente
(GRAUER,2003; LITTLE, 2012).
2.4 MARCADORES PRECOCES DE LESÃO RENAL AGUDA
A definição de biomarcador ou marcadores biológicos consiste na medida
laboratorial que é capaz de refletir determinada função normal, alterações fisiológicas ou
uma resposta à um agente farmacológico. Os marcadores biológicos podem ser
fisiológicos por avaliar o funcionamento de um órgão, histológicos e anatômicos. Células
específicas, moléculas, genes, enzimas ou hormônios podem ser biomarcadores (KATZ,
2004).
Na clínica, os biomarcadores auxiliam no diagnóstico ou na identificação do
risco de uma doença, além de ser capaz de estratificar doentes, avaliar a gravidade ou
progressão e definir ou auxiliar na monitoria de um determinado tratamento. Agências
34
reguladoras como a Food and Drug Administration (FDA), os utilizam como ferramentas
de aprovação de novos fármacos (KATZ, 2004).
Os novos marcadores de IRA precisam ser de custo acessível, apresentar
acurácia, ser de fácil mensuração, além de ser suficientemente sensível para detectar o
início e severidade da injúria, iniciando o tratamento seja o mais precocemente possível.
Tais características facilitam a intervenção médica e tornam viável avaliar a efetividade
do uso dos agentes terapêuticos (BELCHER et al., 2011). Adicionalmente, o biomarcador
deve ser endógeno, não tóxico, filtrado livremente pelo glomérulo e excretado sem
alteração pelos rins (LIMA et al., 2014).
Mais de 20 biomarcadores de IRA já foram estudados em humanos e animais de
laboratório e são extremamente valiosos especialmente no compreendimento da lesão
isquêmica comum presenta na IRA causada por sepse e disfunção cardiopulmonar. Um
biomarcador de IRA ideal seria aquele que fosse facilmente mensurável, sem
interferência de outras variáveis biológicas e capaz tanto de detectar precocemente uma
lesão renal, quanto de estratificar seu risco (SIROTA et al., 2011).
2.4.1 Kidney Injury Molecule – 1 (KIM-1)
A Molécula de Injúria Renal ou Kidney Injury Molecule – 1 (KIM-1) é uma
glicoproteína transmembranar tubular, de 38,7 KDa, com uma imunoglobulina e domínio
de mucina, indicando que o KIM-1 pode ter a função de uma molécula de sinalização.
Esta molécula não é detectável em rins normais, mas sua presença é acentuadamente
induzida em lesão renal aguda, principalmente como marcador de lesão de túbulo
contorcido proximal, no qual as células epiteliais indiferenciadas expressam facilmente
essa molécula, sobretudo em eventos de lesão por isquemia. O KIM-1 é descrito como
um novo biomarcador de lesão renal, principalmente no túbulo proximal (CHARLTON
et al., 2014; ICHIMURA et al., 2008).
35
Figura 02 - Representação estrutural do Kidney Injury Molecule – 1 (KIM-1)
Fonte: ICHIMURA al., 2008.
O papel exato do KIM-1 no processo fisiopatológico da lesão renal é ainda
obscuro, no entanto, estudos mostram que pelo menos na DRA, o biomarcador parece ter
efeito benéfico envolvendo diferenciação, redução na formação de cilindros e obstrução
tubular, ativação da fagocitose dos debris celulares oriundos da necrose e apoptose
(BELCHER et al., 2011). Estudo com Beagles nefropatas, indicou que o KIM-1 tem um
papel importante no estágio de regeneração das células tubulares, momento em que o
órgão tenta reestabelecer a integridade e função (SASAKI et al., 2014).
O KIM-1 está associado com a ativação de células T e a resposta imune (HAN
et al., 2002). Quando cronicamente expressa, resulta na fibrose renal progressiva e
insuficiência renal crônica. Além disso, é considerado como um marcador único, com
elevada sensibilidade e especificidade, acima de tudo, para diagnóstico de lesão renal
precoce (LIANGOS et al., 2007; TAN et al., 2015).
Muitos estudos demonstram que o epitélio tubular é capaz de responder à injúria
renal através de diversos mecanismos. Células tubulares são capazes de gerar
consideráveis citocinas pró-inflamatórias, assim como receptores para linfócitos T,
demonstrando uma participação significativa na resposta imune. Dessa forma, a KIM-1,
apresenta-se, basicamente, como uma imunoglobulina com domínio mucina
caracterizando um receptor de células T upregulated como resposta a injúrias às células
tubulares proximais; por esta razão a KIM-1 também é conhecida por TIM-1 (T cell
immunoglobulin mucin domains-1), pois é expressa em níveis baixos por subpopulações
de células T ativadas (TAN et al., 2015; HAN et al., 2002; DEVERAJAN, 2011;
LAHOUD et al., 2015).
36
Sabe-se que o KIM-1 é um receptor de fosfatidilserina, e como tal é responsável
por mediar a fagocitose de corpos apoptóticos e lipídios oxidados, etapa fundamental da
morte celular programada. Logo, se for possível detectar a expressão desses receptores
em estágios precoces da injúria isquêmica, seria possível estabelecer um prognóstico e
tratar a doença, evitando assim complicações resultantes da LRA, inclusive transplante
renal (DE BORST et al., 2007; LAHOUD et al., 2015; HAN et al., 2002).
Quando o KIM-1 é expresso cronicamente, isso resulta em progressão da fibrose
renal e falência renal crônica, o que, muitas vezes, é relacionado com a fagocitose de
lipídios oxidados, o que pode levar a estudos mais aprofundados do KIM-1 como também
uma molécula relacionada ao diagnóstico da doença já estabelecida, no acompanhamento
do avanço da patologia e no seu estágio de cronicidade (HUMPHREYS et al., 2013;
LAHOUD et al., 2015).
A detecção laboratorial da presença de KIM-1 urinário tem se mostrado
fidedigna quando em relação com as concentrações teciduais (LAHOUD et al., 2015).
Uma vez que a KIM-1 apresenta-se nas células tubulares como uma proteína
transmembrana, o que foi observado, principalmente em ensaios de cultivo celular, é que
o domínio extracelular (ectodomínio) é clivado por metaloproteinases, possivelmente
como forma de se gerar um sinal de regeneração celular. Logo, a clivagem do ectomínio
resulta na sua detecção na urina (CHARLTON et al., 2014; ICHIMURA et al., 2008;
DEVERAJAN, 2011).
Por isso, o KIM-1 é um biomarcador capaz de discriminar necrose tubular aguda
(NTA) de outras causas de IRA, incluindo nefrite intersticial aguda e fibrose, rejeição de
transplante, nefropatia obstrutiva e azotemia pré-renal (BELCHER et al., 2011).
2.4.2 Gama glutamiltransferase urinária (GGTu)
As enzimas urinárias são utilizadas para teste de detecção precoce de lesão renal.
Dentre essas, a gama glutamil transpeptidase (GGT) urinária é a mais facilmente testada
(RAMBABU & PITTABIRAMAN, 1982; SODRÉ et al., 2007). Elevações na atividade
enzimática urinária ocorrem antes mesmo de mudanças na depuração de creatinina, na
concentração sérica de creatinina ou na fração de eletrólitos eliminada pela urina
(MEYTS et al., 1988).
37
A GGT é uma enzima urinária que se localiza na borda em escova dos túbulos
contorcidos proximais e na alça de Henle dos néfrons, sendo uma molécula muito grande
para ser filtrada fisiologicamente pelos glomérulos. Quando a GGTu está presente na
urina indica uma possível injúria, usualmente associada à lesão ou necrose epitelial
tubular. Normalmente, aumentos de duas a três vezes o valor basal indicam lesão do
epitélio tubular, sendo, por isso, considerada um marcador precoce de dano tubular renal
(CASTRO et. al., 2016).
Para que a dosagem da atividade de GGT urinária seja precisa, é necessário que
o cálculo de correção descrito por DESCHEPPER et al. (1989) seja realizado, utilizando-
se a densidade urinária 1.025 como fator de correção para o fluxo urinário de uma única
amostra, tal que X = Y. 25/Z, em que X é atividade da GGT urinária calculada; Y é a
atividade da GGT urinária da amostra e Z corresponde aos últimos dois dígitos da
densidade urinária da amostra.
Um estudo com gatos clinicamente saudáveis não foi observado variação
circadiana na atividade da GGTu em, sendo encontrado um valor de 12 - 159 U/L em
amostras de 4h, e 30,7 - 85,1 U/L na urina de 24 horas. Portanto, a excreção urinária de
GGTu pode ser estimada pelo índice de 4h, mas essa variação é maior do que a amostra
de 24 horas (UECHI et al., 1998).
38
3 JUSTIFICATIVA
Diante da alta prevalência da doença renal aguda em gatos com quadros
obstrutivos uretrais que se manifesta lesão renal principalmente tubular e dos poucos
estudos sobre marcadores moleculares de lesão renal como por exemplo o KIM -1
(biomarcador precoce de injúrias insquêmicas tubular proximal) e a GGTu (biomarcador
precoce de dano tubular renal), faz-se necessária uma maior investigação para detectar
precocemente e caracterizar citologicamente mediante a urinálise as lesões na doença
renal aguda em gatos. Este estudo contribuirá para maior elucidação do desenvolvimento
da doença renal aguda, bem como sua identificação de forma precoce proporcionando aos
gatos a instituição de uma terapia adequada que possibilite melhoria na sua qualidade de
vida, sanidade e seu bem-estar.
39
4 HIPÓTESE CIENTÍFICA
A caracterização citológica através da urinálise e a detecção precoce utilizando
biomarcadores, KIM-1 e GGTu, na lesão renal aguda em gatos contribui para uma
detecção da enfermidade e o acompanhamento da progressão desta efermidade
melhorando a sanidade do animal e consequentemente o seu bem estar.
40
5 OBJETIVOS
5.1 GERAL
Caracterizar as lesões renais mediante a citologia urinária e identificar o KIM-1
e GGTu como possíveis biomarcadores precoce de lesão renal aguda em gatos com
obstrução uretral.
5.2 ESPECÍFICOS
Identificar o KIM-1 e GGTu como possíveis biomarcadores seletivos e precoce
da lesão renal aguda;
Caracterizar citologicamente a lesão renal aguda decorrente de obstrução
uretral;
Correlacionar biomarcadores de lesão renal aguda com parâmetros
hematológicos, bioquímicos e urinários em gatos com obstrução uretral.
41
6 CAPÍTULO 1
Urinary Kidney Injury Molecule - 1 and Urinary Gamma-Glutamyl Transferase as a
predictive urinary biomarkers of acute renal injury in cats with naturally obstructive
nephropathy
Submetido para o periódico: Journal of Feline Medicine and Surgery.
Qualis B1, Fator de impacto 1,466
42
Kidney Injury Molecule - 1 and Urinary Gamma-Glutamyl Transferase as a
predictive urinary biomarkers of acute kidney injury in cats
Xavier Júnior F. A. F.1, Morais G. B. 1, Silveira J. A. M.2, Dutra M.S.1, Freitas M. M.1,
Araujo S. L1, Sampaio T. L.2, Barroso I. C.1, Paiva D. D. Q.3, Martins A. M.C.2, Silva I.
N. G.1, Viana D.A.4, Evangelista J. S. A. M.1
1. Faculty of Veterinary Medicine, State University of Ceará, Fortaleza, Brazil
2. Department of Physiology and Pharmacology, Faculty of Medicine, Federal
University of Ceará, Ceará, Brazil
3. Department of Pathology and Forensic Medicine Faculty of Medicine, Federal
University of Ceará, Ceará, Brazil
4. PATHOVET - Veterinary Anatomic and Clinical Pathology, Fortaleza, Brazil
Corresponding author:
Francisco Antônio Félix Xavier Júnior DVM, Postgraduate Program in Veterinary
Sciences, Faculty of Veterinary Medicine, State University of Ceará, Av. Dr. Silas
Munguba, 1700 – Campus Itaperi – 60740-903 – Fortaleza, Ceará, Brazil. Tel.: +55 (85)
3101.9889; fax: +55 (85) 3101.9850.
E-mail address: [email protected]
Keywords: acute kidney injury, renal injury, biomarkers, kidney injury molecule-1,
serum creatinine, feline.
Abstract
Objectives: The objective of this study was to evaluate the activity of urinary biomarkers, Kidney
Injury Molecule - 1 (KIM - 1) and urinary gamma - Glutamyl Transferase (uGGT) in cats with
obstructive nephropathy and clinically healthy cats.
Methods: Blood and urine samples were collected from 20 cats with acute kidney injury
secondary to obstructive nephropathy during the first appointment, 24 hours after obstruction and
7 days after obstruction and also were collected from 15 clinically normal cats. Serum creatinine,
urinary creatinine and index uGGT were measured with an automatic analyzer using
spectrophotometric assays and KIM-1 by sandwich ELISA.
Results: It was observed that serum creatinine concentration in obstructions cats were higher than
in healthy cats (P <0.05). There was no significant difference of KIM-1 and index uGGT between
43
healthy and obstructive groups at the first appointment. However, after 24 h and 7 days, those
cats received the supportive treatment of obstructive nephropathy, creatinine levels were nearly
normal, KIM-1 and index uGGT expression were increased (P <0.05). Between serum creatinine
and KIM-1 was observed a weak positive correlation (r2 = 0.4533, P <0.1124).
Conclusions and relevance: cats with obstructive nephropathy have increased KIM-1 and index
uGGT concentration at 24h and 7 days after obstruction. Those biomarkers can be effective in the
early detection damages at primary renal lesion. However, further studies are needed to elucidate
mechanisms involved in that process.
Introduction
Acute Kidney Injury (AKI) is characterized by abrupt deterioration in kidney function and
major causes include nephrotoxic drugs such as nonsteroidal antiinflammatory drugs and
chemotherapeutics, infections, vasculitis, surgery, neoplasia, and blockage of urinary tract. 1-3 Of
those, urethral obstruction is a leading cause of kidney injury in cats with variable clinical
presentations resembling AKI and manifests as acute uremia or chronic kidney disease. 3
In major studies, renal disease is mainly diagnosed based on elevation of serum creatinine
concentration (sCr) and blood urea nitrogen (BUN). While sCr and BUN play an important role
in the diagnosis of kidney disease, their limitations create poor reliability as early indicators of
renal disease. 4,5
Biomarkers or biological markers consist of laboratory measures that are capable of
reflecting a certain normal function, a physiological change or a response to a pharmacological
agent. More than 20 biomarkers of AKI have been studied in humans and lab animals and are
extremely valuable especially in the common ischemic injury in sepsis and cardiopulmonary
dysfunction. 6
Urinary Gamma-Glutamyl Transferase (uGGT) is a urinary enzyme that is located on the
brush border of the proximal convoluted tubules and in the nephrons loop of Henle, it is a
molecule too large to be filtered physiologically by the glomeruli. When uGGT is present in urine
that indicates a possible injury, usually associated with tubular epithelial injury or necrosis.
44
Typically, increases of two to three times the basal value indicate injury to the tubular epithelium
and are therefore considered an early marker of renal tubular damage. 6,7
Kidney injury molecule-1 (KIM-1) is a recently discovered transmembrane type 1
epithelial cell protein with an extracellular domain that includes immunoglobulin and mucin
domains. It is not detected in normal kidneys but is up regulated in renal proximal tubules after
injury. If cleaved by metalloproteinases, its ectodomain can be measured in urine after acute
tubular injury. 7 The objective of this study was to evaluate the activity of the biomarkers KIM-1
and urinary GGT, as well as to compare them with tests available in veterinary clinical routine,
such as urinalysis and serum creatinine, for the early detection of acute kidney injury in cats with
obstructive nephropathy (ON) of spontaneous occurrence.
Materials and methods
Study population
In this study 35 cats (Felis catus), without breed predisposition, males, with different ages,
were divided into 2 groups. Group 1 composed by animals with urethral obstruction diagnosed
based on clinical, laboratory and ultrasonography parameters; and control group composed by
cats clinically healthy without obstruction. The cats came from the clinic’s procedures of
Professor Sylvio Barbosa Cardoso Veterinary Hospital/ School of Veterinary Medicine/ State
University of Ceará (FAVET - UECE), Fortaleza, Brazil, from January to July of 2018. All cat´s
owners signed a free and informed consent term, authorizing the collection of materials and use
of the data in publications.
In the group composed by obstruction cats, blood and urine samples were collected in
following times: T0= Immediately time after diagnose of urethral obstruction (these cats were
between 24 to 72 hours obstructed with a mean of 42 hours), T1= 24 hours after urethral
desobstruction and T7= 7 days after urethral desobstruction. In the control group, blood and urine
collection was performed one time, after clinical appointment.
45
The experiments of this study were carried out in accordance with the Ethical Principles of
Animal Experimentation adopted by the Ethics Committee for the Use of Animals of the State
University of Ceará, which was approved on March 17, 2017, protocol number 157637731/2017.
Exclusion criteria
Exclusion criteria for the group of obstructed cats were: presence of neoplasia and/or
congenital abnormalities based on ultrasonography; urinary tract infection based on quantitative
urine culture results or any history of inferior urinary tract infection; diabetes mellitus and
hyperthyroidism. Healthy group were composed by cats that came to veterinary hospital aimed to
castration and/or vaccination.
Analytical methods
Five milliliters of blood were taken by jugular venipuncture using a 23 G needle. One
milliliter was collected in an EDTA-containing tube for determination of complete blood cell
count (ABX Micros ESV 60, Horiba Medical). After centrifugation (5 mins at 1931 × g), 1 mL
serum was analyzed on the same day. Serum biochemistry was performed (Biochemical Analyzer
A15, BioSystems), based on the methodology by enzymatic colorimetric, followed by the
manufacturers' recommendations and using BioSystems® brand reagents.
Urine samples were collected by cystocentesis in the volume of 10mL. Urine specific
gravity (USG) was determined by automatic refractometer. After this, a conversion factor for cats
was applied using the equation: feline USG = (0.846 x human refractometer USG reading) +
0.154 descrito por Reppas and Foster, 201612. Urinalysis consisted of a urinary dipstick test
(Semi-automatic urine analyzer Combilyzer 13 HUMAN), was used for analysis of pH, protein,
glucose, ketone, bilirubin, leukocyte and erythrocyte levels. Urine was centrifuged (3 mins at
365×g) and urinary sediment was (cast, red blood cell, white blood cell and crystals) was
examined under a microscope within 30 mins of collection.8 Measurement of the urinary
protein:creatinine ratio (UPC) (Biochemical Analyzer A15, BioSystems. One milliliter of serum
46
and 1 mL urinary supernatant was stored at −80 °C until batched analysis. Also, it performed a
urine test strip and sedimentoscopy.
All urine samples were collected and sent to the Laboratory of Veterinary Clinical
Pathology of the Veterinary School of the State University of Ceará, for qualitative and
quantitative culture of aerobic bacteria. Urine specimens in which bacterial growth was equal or
greater than 105 colonies / mL of urine were considered positive. 9
Determination of GGT urinary levels
The determination of urinary GGT activity was performed as described by Deschepper et
al.10 that used the urinary density of 1.025 as a correction factor for the urinary flow of a single
collected sample, using the following formula: X = Y x 25 / Z where X is the urinary GGT index
to be calculated, Y is the urinary GGT activity of the sample and Z corresponds to the two-digit
urinary density of the sample.
Determination of urinary levels of KIM -1 by ELISA
Urinary KIM-1 levels were quantified using the ELISA technique (Enzyme-linked
immunosorbent assay) sandwich using the human kit from BosterBiological Technology®
(Fremont, CA, USA). As using human antibodies, a standardization curve of samples was created
with values ranging from 7.8 to 500 (unit).
Sandwich ELISA technique is based on the quantification of the antigen (urinary KIM-1)
through its binding with anti-KIM-1 human antibodies adsorbed to the 96-well plate (plate
sensitized and supplied by the manufacturer). Procedures were followed according to
manufacturer's instructions. For colorimetric reading spectrophotometer was used at a wavelength
of 450 nm. The detection range for KIM-1 was 7.8–500 pg/ml and the intra-assay coefficient of
variation is 3.2% and expressed as ratios to urinary creatinine concentration. The results of urinary
KIM-1 were normalized by urinary creatinine from the same sample and expressed in mg / g-
Creatinine according to the methodology described by Lahoud et. al., 2015.
Briefly, in this method the antibody to a specific antigen, called capture antibody, is initially
47
adsorbed into the well. Then, the antigen sample (in this case urine) is added and binds to capture
antibody. After that, a specific antibody for the antigen is added. Finally, a third antibody bound
to the enzyme-linked antibody is added. This enzyme will react with the added substrate,
generating color. The intensity of the reaction (weaker or stronger color) is proportional to the
amount of antigen present.
Statistical analysis
For descriptive statistics, the results were presented as mean ± mean standard error (E.P.M.)
or relative number and percentage of animals by category. For analytical statistics, parametric
tests were used; always considering statistically significant those that reached the probability of
occurrence of the null hypothesis less than 5% (p <0.05). Comparisons between groups were
assessed by one-way analysis of variance (ANOVA) for independent or paired samples,
followed by Turkey’s post-hoc test. Spearman's rank correlation coefficient was used to correlate
serum creatinine and urinary KIM-1 expression. GraphPad Prism® 7.04 software was used for
the statistical analysis and elaboration of the graphs.
Results
Study population
Thirty-five male cats were included in this study, such as 20 cats with ON and 15 clinically
healthy cats. The mean age ± E.P.M of ON cats and cats with clinically normal were 3.05 ± 0.41
and 2.57 ± 0.51 years respectively. The average weight of ON cats were 4.50 ± 0.22 kg and cats
with healthy were 5.06 ± 0.27 kg.
In this study 100% of the cats had no defined breed pattern. There were twelve neutered
(12/20, 80%) and three no neutered (3/20; 20%) in the healthy group. In ON, twelve were neutered
(12/20, 60%) and eight males were not (8/20; 40%). All cats enrolled in ON group were diagnosed
with feline idiopathic cystitis as cause of obstructive nephropathy by excluding other causes of
obstruction according to clinical, hematological, biochemical, urinary and ultrasound parameters.
Analytical procedures
48
The results of the complete blood count in the 2 groups showed within normal parameters.
The mean ± EPM of urine density was 1.023 ± 1.34 in ON group and 1.026 ± 1.22 in healthy
group. In urinalysis, urinary pH values showed that cats with ON (5/20; 25%) had an urinary pH
of 7 (Table 1). The analysis of proteinuria by chemical reaction demonstrated that ON group,
(9/20,45%) presented 3+ protein. In control group had less than 3+ protein. In the evaluation of
urinary sediment, ON cats (4/20; 20%) and clinically healthy cats (14/15, 93.34%) had 0-3 / HPF
red blood cells in the urine samples. The ON group (16/20, 80%) presented > 3/ HPF leukocytes
in their urine samples, even though it been identified leukocytes in urine by microscopic analysis,
there was no microbiological growth in any urine culture from analyzed samples (table 1).
Crystalluria by struvite was the most common crystal found in urine of cats from ON group
(11/20; 55%).
Measurement of Renal Markers
The serum creatinine concentration showed a significant difference between ON and
control groups (Figure 1A), besides a difference within ON was found when compared time 1 and
7, observing a reduction of their values. However, urinary creatinine behaved inversely, in other
words, the control group values were higher than obstructed group (Figure 1B), however when
compare the ON group within times evaluation, a significant difference was observed.
Index uGGT measurement showed that there was not significant difference between ON and
control groups (Figure 1C). However, within the ON group, there was a decrease in the index
uGGT at times 24 hours and 7 days after obstruction when compared with time 0. (p <0.05). In
KIM-1 measurement, it was not observed significant difference between ON group and control
group (Figure 1D). Nonetheless, within the ON group there was an increase of KIM measurement
at times 24 hours and 7 days after obstruction as compared at time 0 (p<0,05).
Correlation of KIM- 1 and serum creatinine
The correlation between KIM-1 and serum creatinine showed a weak positive correlation,
at time 0 (r = 0.2235; p = 0.1718), at time 1(r = 0.2841, p = 0.1124) and at time 7 (r = 0.4533, p
= 0.1124) (Figure 2). However, when we observed the correlations at different time points, it was
49
noted that in T7 presented a regression, as the lower serum creatinine measurement (standard test)
greater was KIM-1 expression, demonstrating its early character of injury.
Discussion
It should be noted that this study was the first clinical study in which KIM-1 and index
uGGT measurements were evaluated in cats with urethral obstruction of spontaneous occurrence
and the acute course of acute kidney disease at 24 h a 7 days after obstruction. When compared
the ON and control group at T0 there was no significant difference between KIM-1 and uGGT
concentration between those groups, but when monitoring the acute course of the disease, higher
values of KIM-1 were observed between different times (T1 and T7) in the obstructed group
(Figure 1D). The index uGGT showed a significant difference between times in the group of
obstruction cats (Figure 1C).
In the ON group, laboratory routine renal variables, with exception of the urinary density,
differed significantly from healthy cats. Cats with urinary density > 1.025 indicate that the kidney
may be concentrating urine in its tubular structure. 10,12 In general, the urine pH of normal cats is
between 6.0 and 7.0. 12 Cats with ON that had a urinary pH> 7.0 can be associated with diagnosis
of idiopathic cystitis; studies have shown that the stress factor in cats can generate alkaline urine.
12-14 Crystalluria of stuvite was found in 11 cats with ON, this is due to the formation of crystals
in alkaline urine. 12, 13
In the present study, we observed that cats with ON have had hematuria, leukocyturia and
proteinuria in the urinalysis. These changes in urinalysis occur due to enlargement of the urinary
bladder wall, resulting in inflammation, bleeding, and extravasation of plasma protein in the
urine.13-16 The leucocytria in obstructive cats is generally associated with pyuria, but in the present
study, no bacterial growth was found in the uroculture that justified pyuria. Therefore, it could be
hypothesized that leukocytria present in the urinalysis has been a constant inflammatory response
present in the bladder due to obstruction.
In serum creatinine level, it was observed that the cats with obstruction at T0 had an
increase in creatinine to the point of significant difference with the control group (Figure 1A).
50
This is due to the fact that urinary obstruction leads to interruption of urinary flow, sudden
increase of nitrogenous compounds in the blood resulting in acute renal failure with post renal
azotemia. 5,7,13 However, when the urinary flow was cleared, the electrolyte disturbances were
replaced and the analgesic administration performed to control pain, a decrease of serum
creatinine was observed, from 24h after the obstruction. On day 7 serum creatinine levels returned
practically for normal parameters (Figure 1A).
The GGT enzyme is present on the brush border of the proximal contiguous renal tubules
and its detection in the urine has been pointed out as a good diagnostic method for renal tubular
lesion or dysfunction.17,18
The activity of uGGT when comparing the group of healthy cats with ON group at time 0,
concluded that there was no significant difference between them (Figure 1C). However, when we
compared ON group at different times, it has been noticed raise expression of uGGT 24h a 7 days
after the obstruction. These results corroborate with the study by Menezes et al. 19, in which it
was identified that uGGT activity did not cause an increase in animals that suffered renal ischemia
induced at time 0, only after renal reperfusion (24h after), that was a significant increase in uGGT
activity. Another study by Fonseca et al. 20, showed that index uGGT has become a sensitive and
early marker of acute renal tubular injury induced experimentally by the use of prednisone in cats.
KIM-1 is a transmembrane protein that is expressed in cells of the proximal contorted
tubule of the kidney in response to ischemic or toxic injury. Several studies in experimental and
human animals have established an important role for KIM-1 as a predictive biomarker for AKI.
Several studies have also shown that urinary KIM-1 could differentiate ischemic AKI from pre-
renal azotemia and Chronic Renal Disease and may be useful in differentiating the various
subtypes of AKI.21
In the current study, a statistically significant increase of KIM-1 in cats with obstructive
nephropathy compared to healthy cats was not observed. However, in the clinical follow-up of
the obstructed patient, an increase in the activity of KIM-1, 24h and 7 days after treatment could
be observed, but no statistical difference was observed at time 0 (Figure 1D). Our results support
51
a study that evaluated the activity of KIM-1 in children after the use of antineoplastic agents, in
which its early expression began to be marked after 24 hours of antineoplastic administration and
persisted up to 2 weeks. 22
Comparing the acute cases during 7-day KIM-1 activity with serum creatinine as gold
standard marker of renal injury, it was observed that as time pass by and treatment had been
effective, creatinine decreasing reaching almost its normality on day 7, but the activity of KIM-1
behaves inversely (Figure 1D and 2). These showed that creatinine is not an early biomarker of
injury capable of stratifying acute renal disease and its stages.21
The current criteria for diagnosing and classifying AKI depend heavily on creatinine
changes. 1 However, in the pathophysiology of AKI, the time between creatinine changes and
concomitant changes in glomerular filtration rate does not allow accurate estimation time of injury
or severity of dysfunction. 2,5,7 In this context, the initial phase of AKI may not be associated with
a significant increase in creatinine due to several factors, including fluid overload, high
catabolism, sepsis, insults, resulting in delayed diagnosis and intervention. Therefore, the pursuit
for new biomarkers for AKI, particularly in its initial phase, has intensified in recent years. 6
Analyzing the correlation of KIM-1 with creatinine in the different times in the group of
ON, it was concluded that KIM-1 has a weak correlation in the three times, probably due to the
fact that the numbers of animals evaluated were not enough. However on the day 7, it has been
observed whereas creatinine concentration was low, KIM-1 was high (Figure 2). This
corroborates with the literature showing the predictability of KIM-1 to express significantly in
ischemia and reperfusion models due to acute kidney injury, confirming the detection of this
biomarker at different stages of renal disease. 23-25
Our KIM-1 results generate a hypothesis that it is a promising marker for detecting
ischemia-reperfusion-induced renal injury, caused by obstruction. These results corroborated with
studies in experimental animals and humans that after suffering ischemia and reperfusion whether
induced or naturally, KIM-1 expressed its levels early. 23-25 This result may indicate a worsening
renal injury after the reperfusion period, since ischemia plays a fundamental role in many clinical
52
situations. 23 Although reperfusion of an ischemic organ is essential to prevent the irreversibility
of the cellular lesion, reperfusion may aggravate the lesions produced in the isolated ischemic
phase, due to the re-introduction of oxygenated blood into the ischemic tissues, triggering even
more intense tissue lesions caused by ischemia, mainly related to the high reactivity of the oxygen
in the injured tissue as verified in the present study.
Conclusions
In conclusion, we analyzed the activity of urinary KIM-1 and index uGGT in cats with obstructive
nephropathy and found that index uGGT and KIM-1 biomarkers had the potential to detect AKI
early and to monitor their stages of disease, providing a more effective early diagnosis, improving
prognosis of the disease. There was not observed correlation between KIM-u and serum
creatinine.
Acknowledgements
We would like to thank the Professor Sylvio Barbosa Cardoso Veterinary Hospital of the
School of Veterinary Medicine/ University States of Ceará and the Laboratory of
Pathological Anatomy & Veterinary Clinical Pathology for the availability of space and
collaboration in the experimental part of the study.
Declaration of conflicting interests
The authors declared no potential conflicts of interest with respect to the research,
authorship, and/or publication of this article
53
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56
FIGURE AND TABLE
Table 1: Urinalysis results in clinically healthy cats and cats with time obstructive
nephropathy 0.
PARAMETER HEALTHY (N =15) ON T0 (N = 20)
n % n %
USG 1.015-1.060 6.25 ± 0.66 6.86 ± 0.19
PH 6 - 7 15 100.0 15 75.0
> 7 0 0 5 25.0
PROTEIN Negative 5 33.3 2 10.0
1+ 9 60.0 3 15.0
2+ 1 6.7 6 30.0
3+ 0 0 9 45.0
URBC 0 a 3/HPF 14 93,34 4 20.0
> 3/HPF 1 6,66 16 80.0
UWBC 0 a 3/HPF 11 73.3 4 20.0
> 3/HPF 4 26.7 16 80.0
CRYSTAL 0 12 80.0 9 45.0
CaOX 1 6.7 0 0.0
Struvite 2 13.3 11 55.0
USG = urine specific gravity; uWBC = white blood cells in urine; HPF = high power field; uRBC
= red blood cells in urine; CaOX = calcium oxalate
57
Figure 01: Comparison of healthy markers of healthy cats (CTL) in cats with obstructive
nephropathy at 0 times (T0), 24 hours after treatment (T1) and 7 days after treatment (T7). (A)
showed the results of serum creatinine dosage, (B) urinary creatinine dosage, (C) Urinary
Gamma-Glutamyl Transferase activity (uGGT) and (C) Kidney Injury Molecule-1 activity
(uKIM-1). Results are shown as mean ± SEM, p <0.05 comparing the groups.
Figure 02: Correlation between serum Creatinine (sCre) and Kidney Injury Molecule-1
(uKIM-1) activity in cats with obstructive nephropathy at time 0 (T0) (A), 24 hours after
treatment (T1) (B) and 7 days after treatment (T7) (C). The results are expressed as
Spearman correlation coefficients (r) and p-values.
58
7 CONCLUSÕES
A partir dos resultados obtidos, é possível concluir que:
a) A caracterização citológica da urina é uma importante ferramenta de diagnóstico,
sub-utilizada pelo clínico em sua rotina, capaz de detectar lesão renal e tentar
mensurar o prognóstico do animal.
b) O KIM-1 e GGTu não houve diferença significativa em suas concentrações no
tempo em que o animal chegou na clínica obstruído, porém no acompanhamento
do curso agudo da doença até 7 dias a suas concentrações estavam aumentadas,
sendo necessario mais estudos para elucidar o biomarcador no gato doente renal
agudo, por quanto tempo a lesão persiste no animal e validar o diagnóstico.
c) Os biomarcadores KIM-1 e GGT mostraram-se como possíveis marcadores
urinários detectáveis em estados precoces da lesão aguda, fortalecendo o seu uso
como critério auxiliar no diagnóstico e no acompanhamento da progressão ou
regressão da lesão tubular.
59
PERSPECTIVAS
As mensurações de KIM-1 e GGTu desenvolvido nessa pesquisa, a partir de gatos
com doença renal aguda de causa secundária a obstrução uretral de forma espotânea,
abriu perspectivas em novos estudos em vista da utilização e validação desses
biomarcadores como diagnostico auxiliar no curso da doença renal e método de
prognóstico na rotina clínica veterinária além de estudos futuros sobre o entendimento
da fisiopatologia da lesão renal aguda e seus mecanismos moleculares que desencadeia
todo o processo de lesão.
60
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66
APÊNDICES
67
APÊNDICE A – CERTIFICADO DE ACEITE DA COMISSÃO DE ÉTICA PARA O
USO DE ANIMAIS DA UNIVERSIDADE ESTADUAL DO CEARÁ (CEUA –
UECE)
68
APÊNDICE B – PRONTUÁRIO CLÍNICO DE ACOMPANHAMENTO UTILIZADO
NO DESENVOLVIMENTO DO EXPERIMENTO
Governo do Estado do Ceará
Secretaria da Ciência Tecnologia e Educação Superior
Universidade Estadual do Ceará – UECE
Faculdade de Veterinária – FAVET
Programa de Pós-Graduação em Ciências Veterinárias - PPGCV
Laboratório de Morfologia Experimental Comparada – MEC
_____________________________________________________________________________
Prontuário Clínico do Animal Experimental
____/____/_____
Animal Experimental nº: _____
Dados do Tutor(a)
Nome: _____________________________________________________
CPF: __________________________ RG:_________________________
Endereço: __________________________________________________
Email:_________________________ Telefone:____________________
Dados do Animal
Nome:________________________ Idade: _____ anos Peso: _______
Raça: _________________________ Sexo: Macho X Fêmea
Castrado: Sim X Não Tempo: < 6meses >6meses
Dados do Alimentação
69
Escore Corporal:______ (1 a 9)
Alimentação: Apenas Ração Comida Caseira Ração + Comida
Seca Úmida
Marca: ________________________ Frequência: ____ vezes/dia
Dados Sanidade
Vacinado: Sim X Não Quais: Virais Raiva
Vermifugado: Em dia Atrasado
Dados Comportamentais
Local onde mora: Apartamento Casa
Acesso à rua: Sim Não
Frequencia: às vezes Sempre
Comportamento: Ativo Moderado Sedentário
Contactantes: Sim Não Quantidade:_____________
Mudanças Comportamentais: Sim Não
Se sim, quais: _______________________________________________
__________________________________________________________
__________________________________________________________
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Queixa Principal: ____________________________________________
Histórico
70
Exame Físico
Hidratação: Normohidratado Desidratado/Grau:______________
Mucosas: Normocoradas Hipocoradas Hipercoradas
Ictérica Cianótica
Temperatura: ______ ºC Linfonodos: Aumentados Normais
Quais: _________________________
FC: ______ bat/min FR: ______ mov/min Pulso: ______ pulso/min
Exame Físico Sistema Urinário
Alteração de Micção quanto volume:
Anúria (ØV) Oligúria (↓V24h) Poliúria (↑V24h)
Alteração de Micção quanto frequência:
Oligoquiúria Polaquiúria Incontinência
Alteração de Micção quanto dor:
Disúria Estrangúria
Alteração de ingestão de água:
Adipsia Hipodpsia Normodipsia Polidpsia
Obstrução: Total Parcial
Tempo de estimado obstrução: - 24h 24 – 48h >48h
Observações adicionais: ______________________________________
__________________________________________________________
__________________________________________________________
__________________________________________________________
__________________________________________________________
71
Exame Físico Sistema Cardiovascular
__________________________________________________________
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Exame Físico Sistema Respiratório
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Exame Físico Sistema Digestório
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Exame Físico Sistema Tegumentar
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Exame Físico Sistema Nervoso
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Exame Físico Sistema Reprodutor
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Prescrição:
72
1º Retorno (24h)
Dados sobre alimentação (Aceitabilidade, Frequência)
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Dados sobre comportamento
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Exame Físico
Hidratação: Normohidratado Desidratado/Grau:______________
Mucosas: Normocoradas Hipocoradas Hipercoradas
Ictérica Cianótica
Temperatura: ______ ºC Linfonodos: Aumentados Normais
Quais: _________________________
FC: ______ bat/min FR: ______ mov/min Pulso: ______ pulso/min
Exame Físico Sistema Urinário
Alteração de Micção quanto volume:
Anúria (ØV) Oligúria (↓V24h) Poliúria (↑V24h)
Alteração de Micção quanto frequência:
Oligoquiúria Polaquiúria Incontinência
Alteração de Micção quanto dor:
Disúria Estrangúria
Alteração de ingestão de água:
73
Adipsia Hipodpsia Normodipsia Polidpsia
Obstrução: Sim Não
Tempo de Obstrução: - 24h 24 – 48h >48h
Observações adicionais: ______________________________________
__________________________________________________________
__________________________________________________________
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Prescrição: 2º Retorno (7 dias)
Dados sobre alimentação (Aceitabilidade, Frequência)
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Dados sobre comportamento
__________________________________________________________
__________________________________________________________
Exame Físico
Hidratação: Normohidratado Desidratado/Grau:______________
74
Mucosas: Normocoradas Hipocoradas Hipercoradas
Ictérica Cianótica
Temperatura: ______ ºC Linfonodos: Aumentados Normais
Quais: _________________________
FC: ______ bat/min FR: ______ mov/min Pulso: ______ pulso/min
Exame Físico Sistema Urinário
Alteração de Micção quanto volume:
Anúria (ØV) Oligúria (↓V24h) Poliúria (↑V24h)
Alteração de Micção quanto frequência:
Oligoquiúria Polaquiúria Incontinência
Alteração de Micção quanto dor:
Disúria Estrangúria
Alteração de ingestão de água:
Adipsia Hipodpsia Normodipsia Polidpsia
Obstrução: Sim Não
Tempo de Obstrução: - 24h 24 – 48h >48h
Observações adicionais: ______________________________________
________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________
75
APÊNDICE C – ARTIGO DE REVISÃO DE LITERATURA ACEITO PARA
PUBLICAÇÃO NA REVISTA CIÊNCIA ANIMAL NO VOLUME 29, NÚMERO 1,
2019, QUALIS B4 PARA MEDICINA VETERINÁRIA.
A CISTITE IDIOPÁTICA FELINA: O QUE DEVEMOS SABER?
(Feline idiopathic cystitis: current aspects)
Francisco Antônio Félix XAVIER JÚNIOR1*; Marrie da Silva DUTRA2; Mateus
Mendes FREITAS2; Glayciane Bezerra de MORAIS2; Daniel de Araújo VIANA3;
Janaina Serra Azul Monteiro EVANGELISTA2
1Programa de Pós-graduação em Ciências Veterinárias (PPGCV) da Universidade Estadual do Ceará
(UECE), Av. Dr. Silas Munguba, 1700, Campus Itaperi, Fortaleza-Ce. CEP: 60.740-000;
2Faculdade de Veterinária (UECE); 3Laboratório de Anatomia Patológica e Patologia
Clínica Veterinária (UECE). *E-mail: [email protected]
RESUMO
A cistite idiopática felina (CIF) é uma enfermidade que comumente afeta gatos
domiciliados, sendo uma das principais causas da doença do trato urinário inferior
(DTUIF). O objetivo dessa revisão de literatura é abordar os aspectos gerais sobre a CIF,
dados atuais sobre a epidemiologia, fisiopatologia, formas de diagnóstico e terapia,
indicados para essa patologia que tanto acomete os felinos. As causas da CIF são pouco
conhecidas e sua fisiopatologia é incerta, envolvendo associação entre estímulos estressantes
e a resposta do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e sistema nervoso simpático em gatos
susceptíveis. Durante o desenvolvimento do quadro clínico a CIF caracteriza-se pela presença de
sinais clínicos recorrentes como periúria, hematúria, disúria, estrangúria, polaquiúria,
anúria, anorexia, hiporexia, êmese, apatia, diarréia, isolamento, lambedura excessiva na
região perineal e abdome caudal, bem como a remoção de pelos da cauda. O diagnóstico
é realizado através de anamnese, sinais clínicos e investigação detalhada através de
exames laboratorias e de imagem que possibilitem a exclusão de outras causas de DTUIF.
O tratamento tem como objetivo reduzir a gravidade dos sinais clínicos e aumentar o
intervalo entre a ocorrência dos quadros clínicos e, devido à sua fisiopatologia
multifatorial, torna-se interessante realizar um tratamento multimodal. Assim, a
76
terapêutica é variável conforme os sinais clínicos apresentados pelo paciente visando
principalmente, o restabelecimento do fluxo urinário e analgesia. Além disso, devem ser
realizadas melhores adaptações ao manejo do animal como a adoção de medidas que
aumentem a ingestão hídrica e minimizar fatores estressantes que possam contribuir para
recorrência do quadro clínico.
Palavras-chave: Gato, doença do trato urinário inferior, estresse, tratamento multimodal.
ABSTRACT
Feline idiopathic cystitis (FIC) is a common disease found in domiciled cats, being one
of the main causes of lower urinary tract disease (FLUTD). The purpose of this review is
to address the general aspects of CIF, current data on the indicated epidemiology,
pathophysiology, diagnosis and therapy indicated for this pathology that affects both
felines. Its causes are poorly understood and its pathophysiology is uncertain, involving
the association between stressful stimuli and the response of the hypothalamic-pituitary-
adrenal axis and the sympathetic nervous system in susceptible cats. During the
development of the disease, FIC is characterized by the presence of recurrent clinical
signs - periuria, hematuria, dysuria, strangury, polaquiuria, anuria, anorexia, hyporexia,
emesis, apathy, diarrhea, isolation, excessive licking in the perineal region and caudal
abdomen , as well as the removal of tail hairs. The diagnosis is made through anamnesis,
clinical signs and detailed investigation through laboratorial and imaging exams that
allow the exclusion of other causes of LUTD. The treatment aims to reduce the severity
of clinical signs and increase the interval between the occurrence of clinical conditions
and, due to its multifactor pathophysiology, it is interesting to perform a multimodal
treatment. Thus, the therapy is variable according to the clinical signs presented by the
patient aiming, mainly, the reestablishment of the urinary flow and analgesia. In addition,
better adaptations to animal management should be made such as the adoption of
measures that increase water intake and minimize stressors that may contribute to
recurrence of the clinical picture.
Keywords: Cat, lower urinary tract disease, stress, multimodal treatment.
77
INTRODUÇÃO
Doença do trato urinário inferior felino (DTUIF) é um termo geral utilizado para
descrever as várias causas de enfermidades que acometem o trato urinário inferior em
gatos e inclui qualquer alteração vesical ou uretral (SILVA et al., 2013). Dentre este grupo
de doenças estão a cistite idiopática felina (CIF), urolitíase, infecção do trato urinário e
anormalidades anatômicas e neurológicas. A CIF tem sido apontada como a causa mais
comum de DTUIF, 54% a 64% de todos os gatos com DTUIF são idiopáticos e 20% a
55% tiveram obstrução uretral (DEFAUW et al., 2011).
Aspectos da sua fisiopatogenia não estão completamente elucidados e o seu
diagnóstico é baseado na exclusão, mediante avaliação apropriada, de outras causas de
DTUIF (SPARKES, 2018). Por se tratar de uma doença frequente em gatos (SILVA et
al., 2013) exige do clínico bom conhecimento e compreensão desta enfermidade.
Nesse contexto, este trabalho teve como objetivo realizar uma revisão de
literatura acerca de aspectos atuais da CIF, afim de fornecer suporte aos profissionais e
estudantes de medicina veterinária sobre a doença, sua abordagem clínica, diagnóstica,
bem como a terapêutica mais recente à esse respeito, promovendo, desta forma, um
melhor conhecimento acerca do assunto e melhorando a conduta clínica a ser adotada.
DESENVOLVIMENTO
Histórico da doença
Os gatos são animais territoriais que, como seus antepassados silvestres, definem
condições e limites exigentes para os locais que pretendem utilizar como suas zonas de
caça ou descanso. Foi imposto para esses animais um território artificial quando os
egípcios iniciaram a domesticação do gato, desde 5000 a.C. A cistite idiopática é uma das
consequências que podem surgir em comunhão dessa “domesticação” quando os
elementos perturbadores das áreas que os gatos pretendem e julgam controlar são afetados
(NUNES, 2015).
O vocábulo cistite intersticial foi usado originalmente para descrever uma
síndrome vesical álgica em humanos, sendo ela muito similar à cistite idiopática felina
que, no humano, é reconhecida como crônica e já no felino como aguda ou crônica
(CHEW et al., 2011). A doença cistite idiopática felina ou intersticial felina (CIF), se
78
apresenta como uma inflamação intersticial da bexiga, não tendo ainda sua etiologia bem
conhecida (NUNES, 2015).
Para gatos que manifestem sinais clínicos crônicos do problema, além dos
sintomas característicos da doença, foi proposta a denominação Síndrome de Pandora
(BUFFINGTON et al., 2014). Essa última faz analogia à lenda da mitologia grega que
conta que os deuses criaram Pandora, a primeira mulher, e lhe deram uma caixa de
presentes, a qual nunca deveria ser aberta. Porém, sua curiosidade a fez abri-la, liberando
doenças, epidemias e tristeza no mundo (BUFFINGTON, 2011).
A CIF é uma doença muito frequente em gatos e, devido as suas características,
faz parte do grupo de doenças que caracterizam a doença do trato urinário inferior em
felinos (WEISSOVA e NORSWORTHY, 2011).
Epidemiologia
A CIF apresenta prevalência de 55 a73% em relação aos gatos apresentados para
avaliação dos sinais clínicos de DTUIF, e incidência de 1,5 a 6% em relação a todos os
gatos atendidos.
A doença não apresenta predisposição racial e, geralmente, a idade dos animais
acometidos varia entre 1 a 10 anos, com maior incidência entre 2 a 7 anos (CHEW et al.,
2011). Dados semelhantes foram observados por Ferreira (2014) que, em seu estudo,
observou variação de idade entre 1 e 11 anos entre os animais acometidos além de maior
percentual (74%; 37/50) de gatos sem raça definida.
Gatos com CIF possuem peso e escore de condição corporal maiores, com
sobrepeso à obesos (ECC entre 6 e 9) (DEFAUW et al., 2011) e sedentarismo
(OLIVEIRA et al., 2015). Esses animais são mais comumente encontrados em domicílios
com vários contactantes, são mais temerosos, nervosos e se escondem de visitantes
desconhecidos nas residências. Apresentam nível de atividade e comportamento de caça
menor do que os gatos clinicamente saudáveis (DEFAUW et al., 2011). Hábitos de baixa
ingestão de água (DEFAUW et al., 2011) principalmente quando associado à uma dieta
predominantemente de ração seca são fatores de risco para a CIF (OLIVEIRA et al.,
2015).
Aspectos ambientais como animais exclusivamente domiciliados (SAEVICK et
al. 2011), ambiente pouco enriquecido (FORRESTER e TOWELL, 2015), interação
79
estressante com os donos ou com o ambiente e mudanças recentes ou constantes na rotina
e aumento de estresse também podem atuar como fatores de risco para a CIF (OLIVEIRA
et al., 2015). Felinos mais susceptíveis quando mantidos em ambientes pouco
enriquecidos tornam-se mais propensos a desenvolver a doença (FORRESTER e
TOWELL, 2015).
Segundo Cameron et al. (2004), a convivência com outros gatos contactantes é
possivelmente outro fator estressante. Os gatos são animais relativamente solitários e
tendem a escolher uma densidade populacional de menos de 50 gatos por quilometro
quadrado. Embora haja gatos de livre ocupação que ocupem áreas domésticas de cerca de
100 metros de diâmetro, muitas vezes esses animais se distanciam um do outro. Assim,
aglomeração de gatos em um mesmo ambiente é considerado um fator de risco
(BUFFINGTON, 2011).
Fisiopatologia
A CIF pode ocorrer de forma aguda ou crônica, sendo que na forma ocorre a
resolução dos sinais clínicos em um prazo de até 7 dias, com ou sem tratamento. Quase
50% dos gatos com essa patologia, dentro de um ano, apresentarão reincidência dos sinais
clínicos (BUFFINGTON et al., 2007).
A fisiopatologia de uma primeira manifestação clínica da CIF não é inteiramente
conhecida e a sua resolução geralmente é rápida. Apesar disso, é observado que após o
desaparecimento dos sinais clínicos, os pacientes mantêm alterações significativas tanto
ao nível da excreção de glucosaminoglicanos (GAG), da permeabilidade da bexiga, da
integridade urotelial, bem como insuficiência da glândula adrenal devido ao estresse e
modificações a nível de sistema nervoso central (BUFFINGTON et al., 2007) no que se
refere ao eixo hipotalâmico-hipofisário quanto à resposta ao estresse, como redução na
produção de corticosteróides e redução da resposta ao feedback negativo executados por
estes (OLIVEIRA et al., 2017). A explicação de existir recidivas se dá à persistência
destas alterações intrínsecas, que, em conjunto com fatores predisponentes extrínsecos,
pode conduzir ao reaparecimento de sinais clínicos (BUFFINGTON et al., 2007).
Sabe-se que os GAG estão presentes em todo o organismo e são excretados
normalmente na urina. Eles têm a propriedade de atrair íons sódio e moléculas de água,
dando origem a uma camada de gel e essa camada pode ter papel importante para manter
80
a impermeabilidade do epitélio vesical às moléculas presentes na urina (PARSONS et al.,
1990; HURST et al., 1996). Gatos com CIF demonstraram ter comprometimento dessa
barreira natural da bexiga (FORRESTER e TOWELL, 2015). A penetração de
substâncias, em decorrência de defeitos nessa camada de gel protetora, poderia causar
lesão tecidual, estimulação neuro sensorial e liberação de mediadores inflamatórios (Fig.
01) (PARSONS et al., 1990; HURST et al., 1996). Apesar de estudos ampliarem o
conhecimento a cerca das anormalidades vesicais observadas na CIF, ainda não está
esclarecido se tais achados são a causa da doença, uma consequência dela ou, ainda,
ambos (FORRESTER e TOWELL, 2015).
Figura 01: Desenho esquemático da parede vesical de um gato saudável (A). Desenho
esquemático da parede vesical de um gato com CIF (B).
Obs.: As camadas teciduais podem apresentar danos em graus variados (CHEW et al., 2012).
Estudos com biopsias da vesícula urinária de felinos com CIF revelam a presença
de maior número de fibras nervosas sensorias (fibras C) que estão localizadas na
submucosa da parede vesical (GUNN-MOORE, 2008), aumento significativo na
concentração dos receptores NK-2 para substância P, além de maior número de fibras
eferentes catecolaminérgicas, da mesma forma que em humanos (RECHE Jr., 2003). As
fibras C, quando estimuladas, transmitem a percepção de dor para o sistema nervoso
central e os reflexos axonais levam à liberação de substância P (GUNN-MOORE, 2008),
presente na lâmina própria da bexiga (HOSTUTLER et al., 2005) e outros
neurotransmissores. Esse mecanismo pode resultar em aumento da dor, vasodilatação e
aumento da permeabilidade de vasos sanguíneos intramurais, causando edema de
81
submucosa, contração de musculatura lisa (resultando em espasmo da bexiga e/ou uretra)
além de degranulação mastocitária, que resulta na liberação de uma ampla variedade de
mediadores inflamatórios – histamina, heparina, serotonina, citocinas e prostaglandinas
(GUNN-MOORE, 2008).
As terminações nervosas tanto podem ser estimuladas em resposta ao estresse
ou por meio do pH ácido, potássio, cálcio e magnésio da urina, devido à diminuição da
camada de GAG. A associação destes eventos favorece a intensificação da doença
(GUNN-MOORE, 2003; HOSTUTLER et al., 2005).
Estudos recentes sugerem que o estresse está integralmente envolvido na
patogênese da CIF podendo ser os agentes estressores físicos, químicos ou psicológicos
(FORRESTER e TOWELL, 2015). Segundo teoria, o estresse crônico em gatos
susceptíveis resulta em uma resposta anormal ao estresse, produzindo um fluxo do
sistema simpático e suprimindo a resposta adrenocortical, com baixa produção de cortisol
e, consequentemente, levando ao aumento da estimulação sensorial e alteração da
permeabilidade urotelial (LARAUCHE, KIANK, TACHE, 2009). A enfermidade é
causada por complexas interações entre o sistema nervoso, o eixo hipotalâmico-
hipofisário-adrenal, a bexiga, dentre outros sistemas, ocorrendo várias comorbidades
simultâneas (SILVA et al., 2013). A alteração da resposta do eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal é caracterizada pela liberação exacerbada de catecolaminas e redução na liberação
de cortisol, não ocorrendo o feedback negativo no hipotálamo causando alta estimulação
simpática na bexiga (Fig. 02) (FORRESTER e TOWELL, 2015). Dessa forma, é possível
que a CIF seja uma síndrome com mais de uma causa implícita (SPARKES, 2014).
82
Figura 02: Relação entre estresse e eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e sistema nervoso simpático
(SNS) em gatos com CIF.
Obs.: O estresse percebido resulta em estimulação hipotalâmica com a liberação do hormônio liberador de
corticotrofinas (CRH). Isso faz com que a adeno hipófise anterior libere o hormônio adrenocorticotrófico
(ACTH) e os núcleos do tronco cerebral ativem o SNS resultando em produção de catecolaminas
(norepinefrina e epinefrina). Em felinos saudáveis os corticosteróides realizam feedback negativo no
hipotálamo, hipófise e núcleos do tronco cerebral (linha pontilhada). Em gatos com CIF, o SNS excitatório
não é inibido adequadamente pelo cortisol e outros corticosteróides. Acredita-se que o aumento da atividade
simpática aumenta a permeabilidade do tecido na vesícula urinária, resultando em aumento da atividade
sensorial aferente e os sinais clínicos típicos de CIF. O feedback inadequado do cortisol em gatos com CIF
tendem a perpetuar a saída de CRH (linha sólida indicando estimulação) (Forrester e Towell, 2015).
Na fase crônica da doença, os mecanismos de sua fisiopatologia são pouco
compreendidos. Entretanto, uma das vias presente no conjunto de alterações vesicais é a
via neuro-hormonal não sendo possível diferenciar a causa e/ou o efeito desencadeante
da doença (SPARKES, 2014).
A CIF obstrutiva pode causar, secundariamente, um quadro de insuficiência
renal aguda (IRA) pós-renal devido à interrupção do fluxo urinário, parcial ou total, por
obstrução mecânica das vias urinárias. Essa modalidade de IRA é potencialmente
reversível caso seja realizada a desobstrução precoce das vias urinárias. No entanto, a
recuperação pode ser mais difícil ou evoluir para IR intrínseca, com lesão ao parênquima
renal como necrose tubular aguda, se a duração do processo obstrutivo tiver sido
demasiadamente longa (LANGSTON, 2017).
Sinais clínicos e Diagnóstico
83
Os animais com CIF apresentam sinais clínicos comuns às outras patologias que
afetam o trato urinário inferior como, por exemplo, urolitíase, infecção bacteriana, entre
outras. Os sinais clínicos mais frequentemente relatados são: periúria, hematúria, disúria,
estrangúria, polaquiúria, anúria, anorexia, hiporexia, êmese, apatia, diarréia, isolamento,
lambedura excessiva na região perineal e abdome caudal, bem como a remoção de pelos
da cauda, podendo esses sinais ainda serem intermitentes e apresentar recorrência com ou
sem tratamento (CHEW et al., 2011; DIBARTOLA, 2015; OLIVEIRA et al., 2017).
Geralmente, o principal sinal clínico observado pelos proprietários de animais
com CIF é a periúria porém também são relatados tentativas múltiplas e prolongadas de
urinar com vocalização e agitação, lambedura excessiva das regiões perineal e inguinal
(ALHO, 2016). Um estudo realizado por Gerber e colaboradores (2008) demonstrou que
os sinais mais recorrentes, observados em cerca de 50% dos animais, foram demonstração
de dor, hematúria, polaquiúria ou estrangúria. A periúria foi observada em 35% dos
animais e a obstrução uretral em 55%. Outro estudo relatou que 42% dos felinos que
apresentaram obstrução por tampão uretral foram diagnosticados com CIF (SAEVIK et
al., 2011).
Frequentemente, a CIF apresenta recidiva e cronicidade (LEMBERGER et al.,
2011). A demora em procurar o atendimento veterinário pode favorecer o agravamento
dos sinais clínicos, especialmente nos gatos obstruídos que apresentam diminuição
parcial ou total da excreção de urina, curssando com azotemia pós-renal, acúmulo dos
resíduos metabólicos e insuficiência renal aguda. O não restabelecimento do fluxo
urinário pode levar o animal a óbito em até sete dias (RUFATO, LARGO, MARCHI,
2011; LENZI, 2015).
O diagnóstico da CIF baseia-se na exclusão das outras causas de DTUIF,
urolitíases, distúrbios comportamentais, distúrbios anatômicos, infecção do trato urinário
e neoplasias (DEFAUW et al., 2011). Desta forma, faz-se necessária a investigação
detalhada da enfermidade, sendo importante a realização de uma anamnese minuciosa
visando estabelecer o histórico do animal e relacioná-lo ao exame físico e aos exames
complementares. A partir disso é possível obter o quadro clínico geral do animal bem
como excluir e/ou incluir outras patologias, caso haja outra enfermidade
concomitantemente.
84
Anamnese e exame físico
A anamnese consiste na etapa inicial do diagnóstico. Como a CIF possui
fisiopatologia multifatorial, se torna importante realizar um amplo questionário com o
tutor do animal, a fim de estabelecer o histórico do mesmo, tempo de evolução dos sinais
clínicos, mudanças comportamentais e alterações no ambiente que podem ter
influenciado em estresse do animal, podendo ter desencadeado a crise. Muitas vezes o
tutor não é capaz, sozinho, de fazer conexões entre o aparecimento dos sinais clínicos e
mudanças na rotina do animal ou um “evento estressante” para o mesmo. Cabe ao médico
veterinário explorar tais informações, podendo associar ou não ao desenvolvimento da
enfermidade (OLIVEIRA PARSONS et al., 1990, 2017). Caso o tutor relate a anúria
como sinal clínico, o veterinário deve seguir diretamente para o exame físico, deixando
para obter o restante do histórico do animal após a estabilização do mesmo, visto que em
caso de obstrução urinária, a conduta a ser adotada deverá ser emergencial (OLIVEIRA
et al., 2017).
No exame físico, os felinos com obstrução urinária apresentam a vesícula
distendida e repleta enquanto que animais não obstruídos apresentam a vesícula em
pequena repleção, com a parede espessada, em ambos pode ocorrer dor à palpação
(BUFFINGTON, 2011; FORRESTER e TOWELL, 2011). Como os achados não são
específicos de CIF e seu diagnóstico é realizado por exclusão, outras causas de DTUIFs
devem ser investigadas e excluídas do diagnóstico (Tabela 1) (FORRESTER e TOWELL,
2015). Uma vez que essas investigações diagnósticas não sejam capazes de revelar um
causa subjacente específica, CIF é o diagnóstico presumido (SPARKES, 2018).
Tabela 01: Avaliação diagnóstica de gatos com sinais de DTUI não obstrutiva.
APRESENTAÇÃO
CLÍNICA
PREVALÊNCIA
(%)
DOENÇA PRIMÁRIA
MAIS COMUM PARA
EXCLUIR
EXAMES
DIAGNÓSTICOS
RECOMENDADOS
EPISÓDIOS
AGUDOS
AUTOLIMITANTES
80-90 Urólitos Urinálise
Radiografia
EPISÓDIOS
RECORRENTES
2-15 Urólitos
Desordens comportamentais
Infecção urinária
Urinálise
Radiografia
Histórico
comportamental
85
Urocultura
EPISÓDIOS
CRÔNICOS
PERSISTENTES
2-15 Urólitos
Desordens comportamentais
Infecção urinária
Neoplasia
Defeitos anatômicos
Urinálise
Radiografia
Histórico
comportamental
Urocultura
Ultrassonografia
Cistouretrografia de
contraste
Fonte: Forrester e Towell, 2015.
Exames hematológicos e bioquímicos
O hemograma geralmente não apresenta alterações em casos de gatos com CIF
não obstrutiva e pode estar alterado nos casos de gatos com CIF obstrutiva ou quando
associado a enfermidades coexistentes (OLIVEIRA et al., 2017). Entretanto, em estudo
comparativo entre quatro grupos de animais (hígidos, CIF obstrutiva, CIF não obstrutiva
e cistite bacteriana), Ferreira (2014) observou que não houve diferença significativa entre
as análises dos hemogramas de cada grupo. Isso demonstra a dificuldade em se
estabelecer o quadro clínico do animal relacionando com a CIF, fazendo com que a
obtenção de seu diagnóstico seja demorada.
Alterações bioquímicas séricas podem ser diferentes em animais com CIF
obstrutiva e CIF não obstrutiva sendo que o primeiro grupo geralmente apresenta valores
mais elevados de creatinina e uréia, associado à crise urêmica, quando comparado ao
segundo grupo (SAEVIK et al., 2011). Em estudo, Ferreira (2014) observou valores de
ureia com média de 54,3±4,81 e creatinina 1,44±0,04 em CIF não obstrutiva, enquanto
que na CIF obstrutiva a média dos valores de ureia e creatinina foram bem mais elevados,
192,58±67,66 e 6,02±1,64 respectivamente.
Porém, tais diferenças provavelmente estão relacionadas à própria obstrução não
sendo possível estabelecer os parâmetros bioquímicos de gatos acometidos pela CIF.
Em estudo realizado por Neri et al. (2016), animais obstruídos há mais de 36
horas antes do atendimento veterinário apresentaram níveis elevados de creatinina
(10,838±6,620 mg/dL), fósforo (12269±5,677 mmol/L), magnésio (3,293±0,854
mmol/L), potássio (6,3±1,966 mmol/L) e lactato (3,854±1,154 mmol/L) quando
comparado aos animais obstruídos há menos de 36 horas (creatinina 6,185±4,954 mg/dL;
86
fósforo 6,262±2,94 mmol/L; magnésio 2,128±0,337 mmol/L; potássio 4,7±1,732
mmol/L; lactato 3,038±0,761 mmol/L). Tal fato demonstra o agravamento do quadro
clínico conforme o tempo de obstrução devido à azotemia pós-renal que cursa com o
comprometimento da função renal (LENZI, 2015).
Urinálise
Amostras de urina podem ser coletadas por cistocentese, cateterização e micção
espontânea, desprezando-se o primeiro jato. Entretanto, devido a cistocentese permitir a
coleta da urina estéril, é indicada especialmente para realizar a análise microbiológica. A
sua utilização é preconizada em relação às outras formas de coleta, pois permite menores
alterações da urina vesical e fornece informações importantes à nível renal. Em felinos
com CIF não obstrutiva é indicado realizar a cistocentese guiada por ultrassonografia
visto que esses animais podem apresentar a vesícula urinária pequena e a manipulação
pode resultar em micção (REPPAS e FOSTER, 2016).
Defauw et al. (2011) identificaram piúria, hematúria e a relação proteína-
creatinina urinárias mais elevadas em felinos com CIF obstrutiva (2,4±4,1) quando
comparado aos animais com CIF não obstrutiva (0,8±1,6). Em estudo realizado por
Ferreira (2014) foi observada hematúria na maioria das amostras, sendo a cristalúria
presente em 33% (1/10) dos animais com CIF obstrutiva e 25% (6/28) nos animais com
CIF não obstrutiva. Neste mesmo estudo foi relatada a presença de leucocitúria em 33%
(1/10) nos animais com obstrução e 13% (3/28) na CIF não obstrutiva, entretanto não
houve diferença significativa na relação proteína/creatinina urinária devido ao fato de um
pequeno número de animais do estudo apresentar proteinúria sendo, ainda, 2 deles
fazerem parte do grupo sadio. Neri e colaboradores (2016) identificaram proteinúria
(16/17), glicosúria (3/17), hematúria e leucocitúria (17/17), piúria (6/17) e cristalúria
(9/17) nas amostras em que foi realizada a urinálise. Esses dados novamente demonstram
a inespecificidade dos achados laboratoriais quanto à existência de um padrão clínico da
CIF.
Histopatologia
Grande parte da compreensão dos aspectos da CIF vem do estudo da
histopatologia de biópsias da parede da bexiga tiradas de gatos afetados. A avaliação
87
histopatológica vesical em felinos acometidos pela doença revela frequentemente epitélio
e camada muscular relativamente normais, porém podem ser observados vasodilatação,
moderado infiltrado mastocitário e edema de submucosa o que permite a inclusão de CIF
no diagnóstico (GUNN-MOORE, 2008).
Foi demonstrado na vesícula urinária de gatos com CIF crônica, que alterações
histológicas são geralmente inespecíficas e podem incluir um urotélio intacto ou, ainda,
danificado com edema submucoso, hemorragia submucosa, dilatação de vasos
sanguíneos submucosos com neutrófilos marginais e aumento da densidade de mastócitos
(BUFFINGTON et al., 1997).
As biópsias frequentemente revelam um aumento no número de fibras de dor não
mielinizadas (fibras C) e receptores de dor (receptores de substância P). Esses neurônios
sensoriais dentro da parede da bexiga estão localizados na submucosa, quando
estimulados, esses nervos transmitem a percepção da dor ao cérebro, e os reflexos axonais
locais levam à liberação da substância P e de outros neurotransmissores, o que, por sua
vez, pode resultar em mais dor, aumento da permeabilidade vascular e da parede da
bexiga, vasodilatação dos vasos sanguíneos intramurais, edema da submucosa, contração
do músculo liso e desgranulação de mastócitos (GUNN-MOORE, 2008).
A desgranulação de mastócitos resulta na liberação de diferentes mediadores
inflamatórios, dentre eles a heparina, serotonina, histamina, prostaglandinas e citocinas,
que podem exacerbar ainda mais os efeitos das fibras C. A inflamação neurogênica
resultante e a estimulação das fibras C podem, portanto, explicar muitas das alterações
registradas na CIF. As terminações nervosas podem ser estimuladas em resposta a
gatilhos centrais, como o estresse, ou através de compostos dentro da urina. Isso, por sua
vez, pode resultar em maior recrutamento de fibras C e intensificação da doença
(WESTROPP e BUFFINGTON, 2004; HOSTUTLER et al., 2005).
A camada composta de GAG, que cobre o epitélio da bexiga, ajuda a evitar que
micróbios e cristais grudem no revestimento da bexiga. Alguns gatos com CIF alteraram
as concentrações de GAG na urina e aumentaram a permeabilidade da bexiga urinária, o
que pode permitir que substâncias nocivas dentro da urina passem através do urotélio,
desencadeando as fibras C e causando inflamação (BUFFINGTON et al., 2007).
88
Entretanto para Westropp (2011), além da inespecificidade dessas alterações,
não existe correlação entre os sinais clínicos em gatos e as lesões histológicas
encontradas.
Imagens
Radiografia: A radiografia abdominal simples permite a identificação de bexiga
radiopaca, cálculos urinários como a presença de urólitos radiopacos (2-3 mm de
diâmetro) na bexiga e uretra, presença de gases no trato urinário bem como neoplasias o
que possibilita fazer a exclusão de tais enfermidades (HECHT, 2015). A radiografia
contrastada permite a observação de urólitos radioluscentes e/ou urólitos de menor
diâmetro, além de permitir identificar a presença de massas, como neoplasias, persistência
do úraco, coágulos sanguíneos e estenoses (OLIVEIRA et al., 2017), caracterizando a
radiografia como um método para exclusão de outras patologias.
Estudo realizado por Reche, Hagiwara e Mamizuka (1998), evidenciou, através
da radiografia, espessamento da vesícula urinária em 62% (31/50) dos gatos acometidos
com DTUI, existindo uma associação estatisticamente significante (p<0,05) com a
obstrução urinária. Porém, nesse estudo, não foi possível diferenciar as DTUIFs que
acometiam os animais, reforçando a similaridade de achados clínicos e a dificuldade em
se realizar o diagnóstico da CIF. O que reforça o método de diagnóstico da CIF,
possibilitando a exclusão de outras patologias.
Outros estudos demonstraram que a diferenciação entre CIF obstrutiva e
tampões uretrais é difícil (GERBER et al., 2005; SAEVIK et al., 2011) exigindo que
diferentes ferramentas para o diagnóstico sejam utilizadas.
Ultrassonografia: A ultrassonografia permite a visualização de pequenos urólitos e a
observação de espessamento da parede vesical de forma mais fidedigna quando
comparada à radiografia simples, o que permite à exclusão de outras patologias do trato
urinário inferior. Em estágios iniciais da CIF, ela pode não ser uma ferramenta útil capaz
de apresentar anormalidades e ajudar no diagnóstico da doença. Entretanto com a
cronicidade da enfermidade, pode-se observar no exame ultrassonográfico um
espessamento difuso e irregularidades da parede vesical. Achados adicionais podem
89
incluir a presença de conteúdo inflamatório, hemorrágico ou sedimentos minerais
(HECHT, 2015), contribuindo para o diagnóstico de exclusão (SILVA et al., 2008).
Ferreira (2014) observou que felinos com CIF não obstrutiva tiveram
predominantemente baixa quantidade de sedimentos na vesícula urinária, 66% dos
animais (19/28), e somente um animal apresentou espessamento leve da parede vesical.
A ultrassonografia é o método de escolha para a maioria das enfermidades que
acometem a bexiga ou porção intra-abdominal da uretra, sendo assim importante o seu
uso no diagnóstico da CIF visto que possibilita a exclusão de outras causas de DTUIF
(HECHT, 2015).
Existem poucos estudos relacionados ao diagnóstico por imagem da CIF e até o
momento não se têm dados científicos que demonstrem características específicas para a
sua identificação.
Cistoscopia/Uroendoscopia: A cistoscopia é uma ferramenta útil que permite a
visualização de alterações da mucosa uretral e vesical do animal com a suspeita clínica.
Em casos de cistite crônica e recidivante, como a CIF, a cistoscopia pode ser vantajosa
em relação à radiografia simples e ultrassonografia (CINTRA et al., 2015).
Com base nos achados na cistite instersticial humana (CIH) a presença de
hemorragias petequiais na submucosa na bexiga é um forte indicador de CIF,
caracterizado pelo aspecto irritativo e cronicidade da doença, associado à urina
citologicamente normal (WALLIUS e TIDHOLM, 2008). Apesar de não ser
patognomônico desta patologia, esse achado é utilizado como um critério de inclusão para
o diagnóstico de CIF. Tais hemorragias petequiais puntiformes (glomerulações) aparecem
após hidrodistensão (ZIMMER et al., 2005; FONSECA et al., 2011).
90
Na CIH o achado patológico na citoscopia é a presença de glomerulações.
Entretanto, nem todos os pacientes com glomerulações são cistite intersticial positivos
(FONSECA et al., 2011). Claster (1990) descreveu os mesmos achados histopatológicos
em um relato de caso de CIF, demonstrando a similidaridade entre as enfermidades.
Apesar disso, esses achados não permitem o diagnóstico definitivo da CIF (WESTROPP,
2011).
Figura 03: Fluxograma para direcionar o diagnóstico da cistite idiopática felina.
Terapêutica
O tratamento da CIF tem como objetivo reduzir a gravidade dos sinais clínicos
e aumentar o intervalo entre a ocorrência dos quadros clínicos (PINHEIRO, 2009). Por
ser considerada de fisiopatologia multifatorial, torna-se interessante realizar um
tratamento multimodal que possa atingir as diversas causas que levam à enfermidade
(CORDEIRO, 2016).
A CIF obstrutiva apresenta desenvolvimento agudo o que exige tratamento
emergencial. A desobstrução via sondagem uretral ou cateterização deve ser imediata e a
terapia visa restabelecer o fluxo urinário, bem como estabilizar o quadro do animal
especialmente se este apresentar-se em crise urêmica (RIESER, 2005; GERBER, 2008).
91
A reposição de fluidos através da fluidoterapia intravenosa deve ser realizada
conforme o grau de desidratação e desequilíbrio hidroeletrolítico do animal (LENZI,
2015). O déficit de volume de fluido inicial de reposição (mL) deve ser calculado a partir
da desidratação clínica estimada do animal, de acordo com a fórmula: Volume de
reposição (mL) = [peso corpóreo (Kg)] x [déficit estimado (%)] x 1.000 (PALUMBO et
al., 2011). O tempo durante o qual esse volume deve ser substituído variará conforme
fatores envolvidos, como o estado cardíaco do paciente, processo subjacente da doença,
se a desidratação é aguda ou crônica. Geralmente, o tempo de administração do fluido
varia entre 4 e 12 horas. Os fluidos intravenosos devem ser administrados para substituir
eventuais perdas em curso e estimular a diurese, sendo considerado um paciente hidratado
aquele que apresente, através de exames laboratoriais, valores renais normais ao longo de
24 horas (MONAGHAN et al., 2012). Em pacientes que apresentem hipovolemia e
hipotensão, o déficit de fluido deve ser reposto rapidamente (até 90 mL/Kg/hora) a fim
de prevenir a isquemia prolongada dos tecidos periféricos e a progressão adicional ou
exacerbação da IRA (PALUMBO et al, 2011).
É recomendado o uso de soluções eletrolíticas balanceadas visto que elas
contribuem na correção da acidose metabólica sendo o ringer com lactato a solução de
escolha para reposição de fluídos em gatos obstruídos (LENZI, 2015). Geralmente, após
o reestabelecimento da diurese do paciente devido à hidrataçã, o distúrbio ácido-base é
aos poucos corrigido. Se após fluidoterapia o pH do paciente se mantenha menor que 7,1
ou TCO2 for <12mEq / l, o tratamento com bicarbonato de sódio pode ser considerado
(MONAGHAN et al., 2012).
A desobstrução deve ser realizada mediante anestesia. A medicação pré-
anestésica pode ser realizada com acepromazina [0,2mg/Kg via intravenosa (IV)] e
diazepam (1mg/Kg/IV). Cloridrato de lidocaína (4mg/Kg) aplicada via epidural pode ser
associada à quetamina (2,5mg/Kg). Deve ser realizada a sondagem uretral e posterior
lavagem da vesícula urinária por uro-hidropropulsão com solução de coleto de sódio
(0,9%) e esvaziamento da mesma (TREVISAN et al., 2016). Segundo Alho (2016) a
antibioticoterapia não é recomendada como tratamento da CIF, a menos que se comprove
um quadro infeccioso.
Animais que não apresentem quadro obstrutivo da CIF podem apresentar
melhora dentro de alguns dias a uma semana, mesmo sem terapia, devido ao caráter
92
autolimitante da doença. Assim, o tratamento é sintomático, como alívio da dor, aumento
da ingestão hídrica e reposição hidroeletrolítica (OLIVEIRA, 2017). Analgesia deve ser
realizada em animais que apresentem dor abdominal e/ou vesical podendo ser realizada
com butorfanol (0,2 mg/kg a cada 8-12 horas, V.O. ou subcutâneo), buprenorfina (0,01 a
0,02 mg/kg a cada 8-12 horas, VO). Deve-se ter cautela no uso de anti-inflamatórios não
esteroidais (AINEs) devido à possível injúria causada no sistema renal pela CIF
(RIESER, 2005).
A reposição de glicosaminoglicanos (GAGs) tem sido indicada no tratamento da
CIH entretanto, seu uso na medicina veterinária é controverso. Segundo Gunn-Moore
(2004), não se tem relato de melhora no quadro clínico do animal com CIF após reposição
de GAGs. Buffington et al. (2011) realizaram estudo com a administração de pentosan
polisulfato (PPS) obtendo resultados positivos com o tratamento. Em um ensaio clínico
realizado por Bradley e Lappin (2014) foi observado o efeito positivo após administração
intravesical de GAG em que 100% (9/9) dos animais, e os pacientes não sofreram recidiva
de obstrução uretral durante 7 dias após o tratamento. Como não existem evidências
suficientes que comprovem os benefícios do uso de GAG’s como tratamento de gatos
com CIF (FORRESTER e TOWELL, 2015). Mais estudos são necessários para
estabelecer a eficiência do uso de GAGs no tratamento da CIF.
O manejo nutricional deve ser instituído a fim de aumentar a ingestão de água
pelo animal ao aumentar, por exemplo, o número de tigelas de água. Para Forrester e
Towell (2015) a dieta úmida é um método que possui efeito benéfico no tratamento dos
animais acometidos. A alimentação úmida reduz os sinais da CIF visto que reduzem a a
densidade urinária e, consequentemente, a concentração de potenciais substâncias
nocivas da urina em contato com o urotélio fragilizado (OLIVEIRA, 2017). Animais que
se alimentam de ração seca devem passar por uma transição gradual (semanas à meses)
até que a dieta seja totalmente substituída pela alimentação úmida para garantir um
período de adaptação deste animal para que a mudança repentina de ração não cause
estresse (ALHO, 2012). Segundo estudo realizado por Gerber et al. (2005), dos animais
acometidos pela CIF a maioria tinha uma dieta mista (28/44; 64%) e em 27% (12/44) a
dieta era constituída somente por ração seca. Tal fato também foi observado por Saevik
et al. (2011). Ambas as pesquisas demonstraram que menos de 10% dos animais com
uma dieta exclusivamente úmida foram acometidos pela CIF.
93
O enriquecimento ambiental é uma importante ferramenta a ser utilizada no
tratamento e controle da CIF. Estabelecer uma rotina para o animal, interação com o tutor
através de brincadeiras, disponibilização de brinquedos que estimulem o comportamento
do felino de caçar, arranhar e esconder-se, são tipos de enriquecimento que podem
contribuir para a redução do estresse dos animais, principalmente àqueles restritos ao
ambiente domiciliar (FORRESTER e TOWELL, 2011). Caixas de areia devem ser
higienizadas com frequência e devem estar dispostas em locais frescos, calmos e
facilmente acessíveis. Além disso, adota-se a regra de ter o número de caixas disponível
igual ao número de gatos na casa mais um (+1). O mesmo deve ser feito em relação à
disposição dos bebedouros (FORRESTER e TOWELL, 2015).
A adequação do ambiente tornando-o um local menos estressante, a redução do
contato com outros felinos conflitantes e o aumento da disponibilidade de acesso aos
recursos importantes (água, caixa de areia, alimento) foi benéfico no controle da CIF. Isso
remonta à relação existente entre fatores estressantes e o aparecimento dos sinais clínicos,
além de reforçar, que um ambiente controlado com redução de fatores desencadeadores
das crises contribui, tanto para a melhora do quadro clínico da CIF, quanto para o aumenta
os intervalos de ocorrência dos sinais (SEAWRIGHT et al., 2008). Gerber e
colaboradores (2005) demonstraram em estudo a maior prevalência dos gatos domésticos
(78%) em desenvolver a doença quando comparados à animais não domiciliados ou semi-
domiciliados o que reforça o estresse como um dos agentes desencadeadores das crises.
A CIF está relacionada ao estresse, ansiedade e comportamento dos animais (ativo,
medroso, agressivo). Assim, identificar os fatores que desencadeiam tais comportamentos
e reduzi-los são medidas que contribuem para o controle da doença (SILVA et al., 2013).
Os ferormônios são compostos bioativos emitidos e detectados por animais da
mesma espécie que influenciam comportamentos sociais e reprodutivos (FORRESTER e
TOWELL, 2015). Gunn-Moore e Cameron (2004) realizaram estudo em que se observou
que a utilização de um análogo sintético de feromônio facial felino sintético (Fração F3)
em gatos com CIF reduziu o número de recidivas bem como tornaram os episódios mais
brandos, demonstrando que o uso desse feromônio, em associação com outros
tratamentos, pode contribuir para a melhora do quadro clínico geral do animal. Segundo
Forrester e Towell (2015) é possível que esses ferormônios possam contribuir para
94
melhoria da CIF em alguns animais, podendo ser recomendado o seu uso de forma a
complementar os demais tratamentos instituídos.
Tratamentos alternativos vêm sendo propostos ao longo dos anos. Trevisan et al.
(2016) relataram o uso de um fitoterápico (150mg do extrato seco de flores Dianthus
caryophyllus Linnaeus, diluídos em 40mL de água) em dois casos de CIF obstrutiva com
recidivas sugerindo que o seu uso é benéfico devido ao seu efeito antiurolítico que se dá
pela dilatação das estruturas urinárias, para tratamento de casos graves de CIF.
Em casos crônicos de CIF, em que não houve melhora com a dieta e o
enriquecimento ambiental, podem ser utilizados antidepressivos tricíclicos como a
amitriptilina (5-10 mg via oral por animal) (FORRESTER e TOWELL, 2015). Esta deve
ser utilizada uma vez ao dia, preferencialmente à noite, iniciando o tratamento com doses
baixas que, gradativamente, aumentam até que os efeitos desejados sejam alcançados,
geralmente a partir do quarto mês de tratamento. Em gatos que não apresentam melhoras,
o tratamento dever ser retirado gradualmente ao longo de algumas semanas (ALHO,
2016).
A CIF tem prognóstico favorável, desde que se realize o tratamento multimodal
do paciente com envolvimento do médico veterinário e comprometimento do tutor do
animal (WEISSOVA e NORSWORTHY, 2011). Nos casos em que a investigação
diagnóstica consegue excluir outras causas de DTUIF, o prognóstico torna-se favorável a
partir da instituição de um tratamento multimodal. Entretanto, identificação da
enfermidade, quando demorada, compromete a recuperação do paciente, devido à elevada
incidência de recidivas, o que prolonga o sofrimento do animal.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A CIF é uma doença multifatorial em que está relacionada às características
fisiológicas do animal, seu comportamento e o ambiente em que este encontra-se inserido.
O estresse desempenha papel importante no desenvolvimento da doença tornando-se
fundamental a redução de fatores estressantes que possam desencadear os episódios da
CIF. Muito ainda tem a ser esclarecido sobre a fisiopatologia da doença. Conforme
abordado, o diagnóstico é realizado através da exclusão de outras causas de DTUIF, visto
a ausência de estudos que comprovem sinais clínicos ou achados laboratoriais específicos
da CIF e que permitam o seu diagnóstico precocemente. Desta forma, mais estudos são
95
necessários para a melhor compreensão da CIF dando ênfase aos métodos de diagnóstico
que sejam capazes de identificá-la mais precocemente, para então propiciar ao paciente a
terapia mais adequada.
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101
APÊNDICE D – ARTIGO DE RELATO DE CASO ACEITO PARA PUBLICAÇÃO
NA REVISTA CIÊNCIA ANIMAL NO VOLUME 29, NÚMERO 1, 2019, QUALIS
B4 PARA MEDICINA VETERINÁRIA.
DIAGNÓSTICO PRECOCE DE DOENÇA RENAL CRÔNICA
(Early diagnosis of chronic kidney disease)
Marrie da Silva DUTRA1*; Mateus Mendes FREITAS1; Francisco Antônio Félix
XAVIER JÚNIOR2; Débora Damasio de Queiroz PAIVA3; Glayciane Bezerra de
MORAIS1; Daniel de Araújo VIANA4; Janaina Serra Azul Monteiro EVANGELISTA1
1Universidade Estadual do Ceará (UECE), Av. Dr. Silas Munguba, 1700, Campus Itaperi, Fortaleza-Ce.
CEP: 60.740-000; 2Programa de Pós-graduação em Ciências Veterinárias (UECE); 3Programa de
Pós-graduação em Microbiologia Médica (UFC); 4Laboratório de Anatomia Patológica e
Patologia Clínica Veterinária (UECE). *E-mail: [email protected]
RESUMO
A doença renal é a enfermidade mais frequentemente diagnosticada em animais de
companhia e a segunda causa de morte em gatos, sendo o distúrbio mais comum
envolvendo os rins de gatos e cães. O diagnóstico é realizado com base no histórico do
animal, sinais clínicos associados à exames séricos e de imagem. A complexidade em se
realizar o diagnóstico precoce reside na ausência de sinais clínicos nos estádios iniciais
da doença. Geralmente, o diagnóstico ocorre em fases mais avançadas da doença renal
em que, devido à elevada perda da função renal, culmina no aparecimento dos sinais
clínicos. Neste relato de caso, dois gatos sem raça definida, foram atendidos em um
hospital veterinário particular em Fortaleza/CE para realização de consulta de rotina e,
por meio da dos achados observados através de exames complementares - bioquímica
sérica, urinálise e ultrassonografia - foi possível realizar precocemente o diagnóstico de
doença renal crônica.
Palavras-chaves: Infarto renal, creatinina, ultrassonografia.
ABSTRACT
Kidney disease is the most frequently diagnosed disease in companion animals and the
second leading cause of death in cats, being the most common disorder involving the
kidneys of cats and dogs. The diagnosis is made based on the animal's history, clinical
signs associated with serum and imaging tests. The complexity in performing the early
diagnosis is in the absence of clinical signs at the initial stages of the disease. Generally,
the diagnosis occurs in more advanced stages of renal disease in which, due to high loss
of renal function, culminates in the appearance of clinical signs. In this case report, two
undefined cats were treated at a private veterinary hospital in Fortaleza / CE for a routine
visit and, through the findings observed through complementary tests - serum
102
biochemistry, urinalysis and ultrasonography - it was possible early diagnosis of chronic
kidney disease.
Keywords: Renal infarction, creatinine, ultrasonography
INTRODUÇÃO
A doença renal é a enfermidade mais frequentemente diagnosticada em animais
de companhia e a segunda causa de morte em gatos (SCHENCK e CHEW, 2010) e sua
prevalência aumenta com a idade superior a 7 anos (POLZIN, 2011). A doença renal
crônica (DRC) é reconhecida pela presença de lesões macro ou microscópicas nos rins
que podem ser detectadas por meio de exames de imagem, biópsia ou marcadores
bioquímicos através da análise de amostras séricas ou de urina (POLZIN, 2011).
As doenças mais implicadas na etiologia da DRC incluem aquelas de natureza
inflamatória (glomerulonefrites ou infecções bacterianas), metabólica (nefropatia
hipercalcêmica), hereditária (nefrite hereditária), hemodinâmica (nefropatia hipertensiva)
e neoplásica (linfossarcoma renal) (BROWN, 1999).
O estadiamento da DRC é realizado a fim de facilitar o tratamento adequado e o
monitoramento do paciente. O estadiamento baseia-se, inicialmente, na creatinina
sanguínea em jejum (IRIS, 2017). O estádio I da DRC define-se por estado não azotêmico,
mas há alguma alteração renal presente, tal como inabilidade renal de concentração
urinária, proteinúria renal e alterações renais ao exame de imagem e de biópsia, com
creatinina sérica até 1,6mg/dL. O estádio II caracteriza-se pela presença de discreta
azotemia em avaliações seriadas de creatinina sérica entre 1,6mg/dL a 2,8mg/dL,
podendo apresentar poliúria e polidpsia em ambos estádios. O estádio III é definido pela
presença de azotemia em grau moderado, creatinina sérica entre 2,9mg/dL a 5,0mg/dL e
o paciente poderá apresentar manifestações sistêmicas da perda de função renal. O estádio
IV caracteriza-se pela presença de intensa azotemia e creatinina sérica superior a
5,0mg/dL. Nesse estágio, o paciente apresenta importante perda da função renal e
apresentar diversas manifestações sistêmicas da uremia como, por exemplo, alterações
gastrintestinais, neuromusculares ou cardiovasculares (IRIS, 2017).
A DRC resulta em rins pequenos, irregularmente delineados (em estágio final)
que mostram ecogenicidade normal ou aumentada do córtex e da medula, diminuição da
distinção corticomedular e arquitetura interna pouco discernível (DEBRUYN et al., 2012;
MANTIS, 2008).
103
As técnicas de diagnóstico por imagem para o sistema urinário incluem:
radiologia (urografia excretora, cistografia, cistografia com duplo contraste, cistografia
com contraste positivo e uretrografia retrógrada), ultrassonografia abdominal,
ultrassonografia com Doppler, ressonância magnética e cintilografia (ESPADA et al.,
2006). Em casos de infartos renais crônicos em gatos, as características observadas
resultam em cortes hiperecogênicos em forma de cunha no exame ultrassonográfico,
causados pela interrupção do fluxo sanguíneo para uma pirâmide renal, enquanto os
infartos renais agudos podem ter ecogenicidade diminuída ou mista (NEWMAN et al.,
2007; ESPADA et al., 2006; WIDMER et al., 2004; DEBRUYN et al., 2012). Em
estágios avançados, pequenas áreas de mineralização podem ser vistas em imagens de
ultrassom como focos hiperecóicos, com ou sem sombreamento acústico distal. Estes
focos são formados por depósitos de cálcio e fósforo, desencadeados por concentrações
elevadas de hormônio paratireóideo associadas à diminuição da função renal (DEBRUYN
et al., 2012).
A vulnerabilidade ao infarto do rim é observada devido à sua anatomia vascular.
As artérias interlobulares que alimentam os lobos renais não têm anastomoses, o que
aumenta sua susceptibilidade à necrose isquêmica. Além disso, a alta porcentagem do
volume sanguíneo circulante direcionado para o rim aumenta a probabilidade de
tromboembolias (NEWMAN et al., 2007).
Infartos renais podem ser um achado incidental em animais mais velhos e são
mais comumente observados em cães do que em gatos. Os infartos agudos geralmente se
apresentam como lesões de massa com ecogenicidade diminuída ou mista e podem ser
observados em até 24 horas após a oclusão de um vaso sanguíneo. Essas lesões
gradualmente se tornam hiperecóicas com fibrose crescente (infarto crônico) e,
eventualmente, depressões aparecem no córtex. Infartos crônicos podem ser vistos como
lesões hiperecogênicas em forma de cunha ou triangulares no córtex, com a ponta do
infarto localizada na junção corticomedular, direcionada para o hilo renal (DEBRUYN et
al., 2012).
A perda da função renal na DRC é permanente e, devido a isso, o prognóstico
depende da extensão ou da probabilidade de declínio dos sinais clínicos (TUZIO, 2004).
104
O objetivo deste trabalho é relatar dois casos de felinos clinicamente saudáveis
em que, através de exames complementares de rotina, foi possível realizar o diagnóstico
precoce de DRC.
MATERIAL E MÉTODOS
Foi atendido no Centro de Atenção à Saúde Animal, hospital veterinário
particular em Fortaleza/CE, um felino sem raça definida (SRD), macho, castrado com
menos de 6 meses, 2 anos de idade, pesando 6 kg, para a realização de exames clínicos
de rotina. O paciente não era vacinado mas possuía vermifugação em dia. Durante a
anamnese foi relatado que o animal tinha um comportamento sedentário, morava em casa
e tinha acesso à rua. A alimentação era composta por ração seca associada à ração úmida
sendo fracionada em 3 a 4 refeições diárias. Ao exame físico o animal apresentou-se
clinicamente saudável, normohidratado, mucosas normocoradas e normotérmico. Foram
solicitados exames para avaliação de check up geral: hemograma completo, bioquímica
sérica (fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase
(ALT), creatinina e uréia), ultrassonografia abdominal e urinálise.
O segundo animal consistiu em um gato macho, SRD, de 4 anos de idade,
pesando 4,5 kg e castrado com mais de 6 meses de idade que foi levado ao veterinário
com objetivo de realizar um check up geral. O paciente era vacinado e vermifugado. O
tutor relatou que o felino morava em casa porém não tinha acesso à rua, possuía 12
contactantes – 7 gatos, 3 cães, 1 galinha e 1 pombo – e tinha um comportamento ativo. A
alimentação era constituída apenas de ração seca fracionada em três refeições por dia. Ao
exame físico, o gato apresentava-se clinicamente saudável, normohidratado, mucosas
normocoradas e normotérmico. Foram solicitados hemograma completo, bioquímica
sérica (creatinina, fosfatase alcalina, aspartato aminotransferase (AST), alanina
aminotransferase (ALT) e ureia), ultrassonografia abdominal e urinálise.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
O hemograma completo do animal 1 revelou anisocitose discreta e um
leucograma sem alterações. A bioquímica sérica do gato 1 revelou alteração apenas no
105
valor de creatinina (2,00 mg/dL) estando acima do valor de referência (< 1,6 mg/dL). A
urinálise revelou uma urina de coloração amarela clara, com densidade limítrofe inferior
de 1015 além da presença de bilirrubina, leucócitos e raros debris celulares. Na
ultrassonografia abdominal os rins apresentaram-se em topografia, dimensões (RE:
3,47cm x 2,65cm e RD: 3,75cm x 2,23cm) e arquitetura habituais, limites córtico-
medulares definidos e cortical com espessura normal. O rim direito apresentou contornos
discretamente irregulares no pólo cranial além da presença de área hiperecogênica em
formato de cunha sugestivo de área de infarto. O rim esquerdo também apresentou uma
área hiperecogênica de mesmo formato porém em seu pólo caudal (Fig. 01 e 02). A bexiga
urinária apresentou conteúdo anecogênico com discretos pontos hiperecogênicos em
suspensão sugerindo celularidade discreta. Os demais órgãos abdominais não
apresentaram alterações.
Figura 01: Imagem ultrassonográfica do rim esquerdo do gato 1 com setas indicando as
áreas de infarto.
106
Figura 02: Imagem ultrassonográfica do rim direito do gato 1 com setas indicando as
áreas de infarto.
O hemograma completo do animal 2 não revelou alterações significativas. A
bioquímica sérica demonstrou aumento da creatinina (1,90 mg/dL), porém menor quando
comparado ao gato 1. Na urinálise, foi observada a presença de células epiteliais de
transição típicas, demais parâmetros estavam dentro da normalidade. Durante a
ultrassonografia abdominal, foram observados pelos menos três áreas hiperecogênicas de
formato triangular na região cortical médio/caudal no rim esquerdo, sendo alterações
sugestivas de áreas de infarto (Fig. 03). O rim direito não apresentou alterações. O
tamanho dos rins, topografia e arquitetura estavam dentro dos parâmetros considerados
normais para a espécie (RE 3,39cm x 2,03cm; RD 3,50cm x 2,10cm). A bexiga urinária
apresentou conteúdo anecogênico com pontos hiperecogênicos em suspensão ao
balotamento sugerindo celularidade e demais órgãos abdominais não apresentaram
alterações.
107
Figura 03: Imagem ultrassonográfica do rim esquerdo do gato 2 com setas indicando as
áreas de infarto; Imagem ultrassonográfica da bexiga urinária apresentando pontos
hiperecogênicos em suspensão após balotamento.
Infartos renais antigos podem apresentar-se à ultrassonografia como regiões
hiperecogênicas em forma de cunha com uma base mais ampla na superfície renal que se
estreita em direção à junção corticomedular (ESPADA et al., 2006). Os achados
ultrassonográficos de ambos os animais possuíam áreas hiperecogênicas de formato
triangular/trapezoidal caracterizando-as como regiões infartadas. Esse achado ocorre
devido a interrupção do fluxo sanguíneo para uma pirâmide renal (ESPADA et al., 2006)
que, ao sofrer isquemia causa necrose de toda pirâmide, caracterizando o formato de
cunha. O gato 1 apresentou contornos discretamente irregulares no pólo cranial do rim
direito, mesmo local da área infartada, o que sugere ser uma lesão crônica. Segundo
Espada et al. (2006), em estágio avançado pode ser observada a presença de bordos
irregulares nos rins.
O dano renal, proveniente da necrose isquêmica, resulta em redução da taxa de
filtração glomerular que, quando severa, promove a retenção de subprodutos metabólicos
como creatinina e ureia (POLZIN, 2011). Em ambos os pacientes foi observado o
aumento da creatinina sérica caracterizando o comprometimento da função renal que
provavelmente está associada à perda de parênquima renal causada pelos infartos.
Os achados da bioquímica sérica associado ao exame de imagem possibilitaram
realizar o diagnóstico de DRC bem como o estadiamento da doença nos pacientes. Ambos
os animais foram classificados no estádio II da DRC, que é caracterizado pela presença
de azotemia discreta com creatinina sérica variando entre 1,6mg/dL e 2,8mg/dL.
Animais acometidos pela DRC geralmente apresentam incapacidade de
concentrar urina, entretanto podem ser encontrados valores normais de densidade em
alguns animais (IRIS, 2017). Na urinálise, o animal 1 apresentou valor mínimo de
densidade urinária (valor de referência 1015 - 1060) que, apesar de estar incluído dentro
da normalidade, pode sugerir uma redução na capacidade de concentração urinária sendo
ideal realizar o acompanhamento do paciente para monitorar essa função. Por sua vez, o
animal 2 apresentou valor de densidade de 1030 demonstrando que, de fato, ocorrem
variações na capacidade de concentração urinária entre animais classificados num mesmo
estádio da DRC.
108
Geralmente a DRC é diagnosticada em estádios mais avançados devido ao
aparecimento dos sinais clínicos - perda de peso, anorexia, inapetência, depressão,
polidipsia, poliúria, vômitos, fraqueza e constipação - que chamam a atenção dos tutores
dos animais a levarem para uma consulta com o médico veterinário (ROSS et al., 2006).
Contudo, em estádios iniciais, a ausência de sinais clínicos visíveis compromete o
diagnóstico precoce. Neste relato foi possível realizar precocemente o diagnóstico de
DRC em dois felinos devido ao cuidado dos tutores e médico veterinário em realizar
exames de rotina para o monitoramento dos animais visto que ambos não apresentavam
sinais de doença.
O diagnóstico precoce da DRC, contribui grandemente para o controle da
progressão da doença possibilitando manejo e terapêutica adequados, a fim de fornecer
um prognóstico favorável do paciente bem como retardar a evolução da doença,
melhorando a qualidade de vida do animal.
CONCLUSÃO
A doença renal crônica é uma enfermidade de importância na clínica de felinos.
Entretanto existe certa dificuldade em se realizar precocemente o diagnóstico que,
geralmente, ocorre somente após a perda de cerca 75% da atividade renal. Estágios
iniciais da doença dificilmente são diagnosticados uma vez que os animais acometidos
usualmente não apresentam sinais clínicos. A realização periódica de exames clínicos,
laboratoriais e de imagem são fundamentais para o acompanhamento de pacientes e para
o diagnóstico precoce da DRC. Neste relato, dois animais clinicamente saudáveis foram
diagnosticados com DRC a partir de exames de rotina demonstrando a importância da
realização destes no âmbito da medicina veterinária preventiva. A atuação do médico
veterinário nesta área é fundamental para o diagnóstico precoce da DRC possibilitando a
terapia e manejo adequado com o objetivo de retardar a progressão da doença e, desta
forma, contribuir para a melhoria da qualidade de vida do paciente.
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