T.C

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI

UTERİN SARKOMLARDA KLİNİKOPATOLOJİK

ÖZELLİKLER VE PROGNOSTİK FAKTÖRLER

Dr. Ghanim KHATIB

UZMANLIK TEZİ

TEZ DANIŞMANI

Doç. Dr. Ahmet Barış GÜZEL

ADANA - 2012

I

TEŞEKKÜR

Bu tez çalışmam ve asistanlık eğitimim süresince sahip olduğu bilgi birikimi ve

görüşleriyle beni yönlendiren, her zaman desteğini hissettiğim, hekim olarak örnek

aldığım değerli öğretim üyesi sayın Doç. Dr. Ahmet Barış GÜZEL’e teşekkür ederim.

Asistanlık eğitimim boyunca gösterdikleri büyük katkı ve yardımlardan dolayı,

Anabilim Dalı Başkanımız sayın Prof. Dr. Fatma Tuncay ÖZGÜNEN’e, sayın Prof. Dr.

Mehmet Turan ÇETİN’e, sayın Prof Dr. İsmail Cüneyt EVRÜKE’ye, sayın Doç. Dr.

Selim BÜYÜKKURT’a, sayın Yrd. Doç. Dr. İbrahim Ferhat ÜRÜNSAK’a ve sayın

Yrd. Doç. Dr. Ümran KÜÇÜKGÖZ GÜLEÇ’e, emekli olan öğretim üyelerimiz sayın

Prof. Dr. Nihat ARIDOĞAN’a, sayın Prof. Dr. Oktay KADAYIFÇI’ya, sayın Prof. Dr.

İsmet KÖKER’e, sayın Prof. Dr. Aytekin ALTINTAŞ’a, sayın Prof. Dr. Mehmet Ali

VARDAR’a, sayın Prof. Dr. Yılmaz ATAY’a, sayın Prof. Dr. Süleyman Cansun

DEMİR’e ve sayın Yrd. Doç. Dr. Levent TOKSÖZ’e teşekkürlerimi sunarım.

Tez çalışmamın istatistik analizlerini yapan biyoistatistiğin değerli öğretim üyesi

sayın Doç. Dr. Gülşah Seydaoğlu’na, bilimsel yardımlarını esirgemeyen

jinekopatolojinin değerli öğretim üyesi Prof. Dr. Derya Gümürdülü’ye de teşekkür

ederim.

Ayrıca, asistanlığım süresince uyumla çalıştığım tüm araştırma görevlisi

arkadaşlarıma, yardımını esirgemeyen sayın Gülbeyaz Deliosmanoğlu’na ve tüm

hemşire ve sağlık personeline, bugüne kadar eğitim ve öğrenim hayatımın ışığı olan

anneme ve babama, tez çalışmam boyunca desteğini hiç eksik etmeyen sevgili eşime

teşekkürlerimi sunarım.

Dr. Ghanim KHATIB

II

İÇİNDEKİLER

TEŞEKKÜR .................................................................................................................. I İÇİNDEKİLER ............................................................................................................ II TABLO LİSTESİ ...................................................................................................... IIV ŞEKİL LİSTESİ ........................................................................................................... V KISALTMA LİSTESİ ................................................................................................ VI ÖZET ve ANAHTAR SÖZCÜKLER ............................................................ ...........VIII ABSTRACT and KEYWORDS ................................................................................. IX 1. GİRİŞ ........................................................................................................................1 2. GENEL BİLGİLER ...................................................................................................3

2.1. Terminoloji .........................................................................................................3 2.2. Sınıflama ............................................................................................................3 2.3. Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri ......................................................................... 5

2.3.1. Irk .............................................................................................................5 2.3.2. Tamoksifen Kullanımı ..............................................................................5 2.3.3. Pelvik Radyasyon ......................................................................................6 2.3.4. Diğer Faktörler ..........................................................................................6

2.4. Klinik Prezentasyon ............................................................................................6 2.5. Tanı ....................................................................................................................6 2.6. Histopatoloji .......................................................................................................7

2.6.1. Nonepitelyal Tümörler ..............................................................................7 2.6.1.1. Endometrial Stromal Sarkom ........................................................7 2.6.1.2. Undiferansiye Endometrial Sarkom ..............................................8 2.6.1.3. Leiomyosarkom............................................................................8 2.6.1.3.1. Epiteloid Leiomyosarkom ..........................................................9 2.6.1.3.2. Miksoid Leiomyosarkom ...........................................................9 2.6.1.3.3. Malign Potansiyeli Belli Olmayan Düz Kas Tümörleri ............ 10

2.6.2. Mikst Nonepitelyal-Epitelyal Tümörler ................................................... 10 2.6.2.1. Karsinosarkom ........................................................................... 10 2.6.2.2. Adenosarkom ............................................................................. 11

2.7. Evreleme .......................................................................................................... 12 2.8. Yayılım............................................................................................................. 13 2.9. Prognoz ve Prognostik Faktörler ....................................................................... 14

2.9.1. Yaş ................................................................................................ 14 2.9.2. Menopoz Durumu ........................................................................... 15 2.9.3. Evre .................................................................................................15 2.9.4. Histopatolojik Tip............................................................................15 2.9.5. Histopatolojik Grade .......................................................................16 2.9.6. Mitoz Sayısı ................................................................................... 16 2.9.7. Nekroz ............................................................................................ 16 2.9.8. Sellüler Atipi ...................................................................................16 2.9.9. Tümör Boyutu ............................................................................... 17 2.9.10. Lenfovasküler Alan İnvazyonu .................................................... 17 2.9.11. Myometrial İnvazyon .................................................................. 17 2.9.12. Lenf Nodu Tutulumu ................................................................... 18

III

2.10. Tedavi............................................................................................................. 18 2.10.1. Cerrahi Tedavi .................................................................................... 18

2.10.1.1. Sitoredüksiyon ...................................................................... 19 2.10.1.2. Lenfadenektomi .................................................................... 19 2.10.1.3. Overlerin Korunması ............................................................ 20

2.10.2. Adjuvan Tedavi ................................................................................... 22 2.10.2.1. Adjuvan Radyoterapi ............................................................ 23 2.10.2.2. Adjuvan Sistemik Terapi ...................................................... 23 2.10.2.3. Multimodal Terapi ................................................................ 27

2.10.3. Cerrahi Uygulanamayan Hastaların Tedavisi ....................................... 27 2.10.4. Rekürren veya Metastatik Hastalığın Tedavisi ..................................... 28

2.11. Takip ................................................................................................................. 30 3. GEREÇ ve YÖNTEM ............................................................................................. 31 4. BULGULAR ........................................................................................................... 33 5. TARTIŞMA ............................................................................................................ 56 6. SONUÇ ve ÖNERİLER .......................................................................................... 67 KAYNAKLAR ........................................................................................................... 70 ÖZGEÇMİŞ ................................................................................................................ 85

IV

TABLO LİSTESİ

Tablo No Sayfa No Tablo 1. Uterus sarkomlarının Ober klasifikasyonu ........................................................................... 3 Tablo 2. Uterus mezenkimal tümörlerinin WHO sınıflaması ............................................................. 4 Tablo 3. Uterus sarkomlarının GOG sınıflaması ................................................................................ 4 Tablo 4. Endometrium kanserinin FIGO-1988 evrelemesi................................................................... 12 Tablo 5. Endometrium kanserinin ve uterin karsinosarkomun FIGO-2009 evrelemesi .................. 12 Tablo 6. Leiomyosarkomun ve endometrial stromal sarkomun FIGO-2009 Evrelemesi.................. 13 Tablo 7. Adenosarkomun FIGO-2009 evrelemesi ................................................................................. 13 Tablo 8. Uterus sarkomlarında prognostik faktörler ........................................................................ 14 Tablo 9. Hastaların yaş, parite değerleri ve histopatolojik tiplere dağılımı ...................................... 33 Tablo 10. Hastaların menopoz durumuna göre histopatolojik tiplere dağılımı ................................ 34 Tablo 11. Hastaların bazı klinik özellikleri ve dağılımı ..................................................................... 35 Tablo 12. Cerrahi prosedürlerin yaş, op süresi ve postop yatış süresi açısından karşılaştırılması... 35 Tablo 13. Cerrahi işlemlerin dağılımı, op süreleri ve postop yatış sürelerinin karşılaştırılması ...... 36 Tablo 14. Cerrahi komplikasyonların dağılımı...................................................................................... 36 Tablo 15. Tümörün lokalizasyonu ve histopatolojik tiplere göre dağılımı ........................................ 37 Tablo 16. Tümörün yerleşim yeri ve histopatolojik tiplere göre dağılımı........................................... 38 Tablo 17. Uterus sarkomlarının histopatolojik tipler bazında evreye göre dağılımı ........................ 38 Tablo 18. Uterin sarkomların grade, mitoz sayısı, atipi ve nekroz parametrelerine göre dağılımı .. 39 Tablo 19. US’lerin tm boyutuna göre dağılımı ve histopatolojik tipler arasında karşılaştırılması .. 39 Tablo 20. US’lerin myometrial-lenfovasküler alan invazyonu ve LN tutulumuna göre dağılımı ..... 40 Tablo 21. Hastaların RT, KT ve sekonder cerrahi tedavilerinin özellikleri ve dağılımı ................... 40 Tablo 22. Klinik, cerrahi, patolojik ve tedavi parametrelerine göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalım verilerinin karşılaştırılması. ............................................................................................... 42 Tablo 23. Hastalıksız sağkalımın multivaryant analizi ..................................................................... 55 Tablo 24. Toplam sağkalımın multivaryant analizi ........................................................................... 55

V

ŞEKİL LİSTESİ

Şekil No Sayfa No Şekil 1. Menopoz durumuna göre hastalıksız sağkalımın eğrisi...........................................................43 Şekil 2. Menopoz durumuna göre toplam sağkalımın eğrisi.................................................................43 Şekil 3. Cerrahi prosedüre göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri.........................44 Şekil 4. Lenf nodu diseksiyonuna göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri..............46 Şekil 5. Sitoredüksiyonun durumuna göre toplam sağkalımın eğrisi...................................................47 Şekil 6. Histopatolojik tipe göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri.........................48 Şekil 7. Evreye göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri .......................................... 49 Şekil 8. Mitoz sayısına göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri .............................. 51 Şekil 9. Lenfovasküler alan invazyonuna göre hastalıksız ve toplam sağkalımın eğrileri.................53 Şekil 10. Nükse göre toplam sağkalımın eğrisi .................................................................................. 54

VI

KISALTMA LİSTESİ

ABD : Amerika Birleşik Devletleri

ACOG : The American College Of Obstetricians And Gynecologists

ark. : Arkadaşları

AS : Adenosarkom

BBA : Büyük Büyütme Alanı

bkz. : Bakınız

BSO : Bilateral Salpingooferoktomi

BT : Bilgisayarlı Tomografi

Ca 125 : Cancer Antigen 125

CI : Confidence Interval

cm : Santimetre

EORTC : European Organization For Research And Treatment

ER : Östrojen Reseptörü

ESN : Endometriyal Stromal Nodül

ESS : Endometrial Stromal Sarkom

EST : Endometriyal Stromal Tümörler

FIGO : International Federation Of Gynecology And Obstetrics

FNCLCC : The National French Federation Of Comprehensive Cancer Centres

GA : Güvenlik Aralığı

GnRH : Gonadotropin-Releasing Hormone

GOG : Gynecologic Oncology Group

GSFGTO : French Sarcoma Group

HS : Hastalıksız Sağkalım

ISGP : The International Society Of Gynecologic Pathologist

KS : Karsinosarkom

KT : Kemoterapi

LM : Leiomyom

LMS : Leiyomyosarkom

LN : Lenf Nodu

VII

LND : Lenf Nodu Diseksiyonu

LPD : Leiomyomatozis Peritonealis Disseminata

LVAİ : Lenfovasküler Alan İnvazyonu

mg : Miligram

MPA : Medroksiprogesteron Asetat

MR : Manyetik Rezonans Görüntüleme

NCCN : National Comprehensive Cancer Network

OKS : Oral Kontraseptif

OR : Odds Ratio

PET : Pozitron Emisyon Tomografi

PET/BT : Pozitron Emisyon Tomografi / Bilgisayarlı Tomografi

PLND : Pelvik Lenf Nodu Diseksiyonu

PPLND : Pelvik-Paraaortik Lenf Nodu Diseksiyonu

PR : Progesteron Reseptörü

RR : Rölatif risk

RT : Radyoterapi

SEER : Surveillance, Epidemiology And End Results

SPSS : Statistical Package For Social Sciences

STUMP : Malign Potansiyeli Belli Olmayan Düz Kas Tümörleri

TAH : Total Abdominal Histerektomi

TAP : Sisplatin+ Doksorubisin+ Paklitaksel

TEH : Total Ekstrafasiyal Histerektomi

tm : Tümör

TS : Toplam Sağkalım

Un-ES : Undiferansiye Endometriyal Sarkom

US : Uterus Sarkomu

USG : Ultrasonografi

USO : Unilateral Salpingooferektomi

WHO : World Health Organization

VIII

ÖZET

Uterin Sarkomlarda Klinikopatolojik Özellikler ve Prognostik Faktörler

Amaç: Uterin sarkomlar, uterusun; nadir, malign ve agresif seyirli tümörleridir. Bu çalışmanın amacı, son yirmi yıl boyunca kliniğimizde tedavi edilen uterin sarkomlu hastaların, retrospektif olarak, klinik ve patolojik özelliklerini değerlendirmek ve prognozu etkileyen faktörleri araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Kliniğimizde Mart 1991- Mart 2011 tarihleri arasında opere edilen ve düzenli takipleri yapılan 132 uterin sarkom hastasının arşiv dosyaları, klinik ve patolojik kayıtları incelendi. Hastaların klinik özellikleri, operasyon bilgileri, patolojik bulguları, adjuvan tedavileri ve takip bilgileri irdelendi ve sağkalıma etkileri araştırıldı. Kaplan-Meier ve Cox regression testleri kullanılarak, hastalıksız ve toplam sağkalım analizleri yapıldı. Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi p=<0,05 olarak alındı. Bulgular: Hastaların 70’i leiomyosarkom, 33’ü karsinosarkom, 12’si endometrial stromal sarkom, 9’u undiferansiye endometrial sarkom, 5’i adenosarkom ve 3’ü botroid rabdomyosarkom histopatolojisine sahip idi. Hastaların yaş ortalaması 53,7±12,6 (17-78) olarak bulundu. Hastaların yaklaşık 2/3’ü postmenopozal dönemde, 1/3’ü premenopozal dönemde idi. Vajinal kanama, hastaların en sık başvuru nedeni (% 68,9) olarak tespit edildi. Tüm vakalara cerrahi uygulandı ve çoğuna (% 88) cerrahi prosedür olarak total abdominal histerektomi + bilateral salpingooferektomi yapıldı. Hastaların ortalama takip süresi 36 ay (4-198) idi. Toplam sağkalım medyanı 37 ay (% 95 GA, 28-45), iki ve beş yıllık toplam sağkalım oranları sırasıyla % 65 ve % 36 olarak bulundu. Hastalıksız sağkalım medyanı ise 29 ay (% 95 GA, 18-40), iki ve beş yıllık hastalıksız sağkalım oranları da sırasıyla % 59 ve % 33 olarak hesaplandı. Sonuç: Multivaryant analizlerin sonucunda, yaş, evre, lenfovasküler alan invazyonu ve lenfadenektomi hastalıksız sağkalımı etkileyen bağımsız faktörler olarak bulunurken; evrenin, toplam sağkalımın tek bağımsız prognostik faktörü olduğu saptandı.

Anahtar Sözcükler: Endometrial stromal sarkom, karsinosarkom, leiomyosarkom, prognostik faktörler, uterin sarkom

IX

ABSTRACT

Clinicopathological Features and Prognostic Factors of the Uterine Sarcomas

Objective: Uterine sarcomas, are rare, malignant and aggressive tumors of the

uterus. In this study we aimed to evaluate retrospectively the clinical and pathologic features and to investigate the prognostic factors of the uterine sarcoma patients who were treated in our department in the last 20 years. Material and Methods: The archive files, medical and pathological records of the 132 uterine sarcoma patients who were operated on and regularly followed up in our clinic between March 1991 – March 2011 were reviewed. Clinical features, operation characteristics, pathological findings, adjuvant therapies and follow-up data of the patients and their effects on survival were investigated. Analysis of disease-free survival and overall survival were calculated using Kaplan-Meier and Cox regression tests. p value was taken <0.05 for the statistical significance level among all results. Results: Seventy of the patients were diagnosed with leiomyosarcomas, 33 with carcinosarcomas, 12 with endometrial stromal sarcomas, 9 with undifferentiated endometrial sarcomas, 5 with adenosarcomas and 3 of the cases with botryoid rhabdomyosarcomas. The average of the patients’ age was 53,7±12,6 (17-78). About 2/3 of the patients were in the postmenopausal and 1/3 of them in the premenopausal period. Vaginal bleeding was detected as the most common reason for patients’ admission (68,9%). All cases underwent surgery and a procedure of total abdominal hysterectomy + bilateral salpingo-oophorectomy was performed for most of them (88%). The mean duration of follow-up was 36 months (4-198). The 2 and 5 years total survival rates were 65% and 36% respectively, with a median time of 37 months (95% CI, 28-45). The 2 and 5 years disease-free survival rates were 59% and 33% respectively, with a median time of 29 months (95% CI, 18-40). Conclusion: As a result of multivariate analysis; while age, stage, lymphovascular space invasion and lymphadenectomy were found to be independent prognostic factors affecting disease-free survival, only stage was detected as independent prognostic factor for overall survival.

Keywords: Endometrial stromal sarcoma, carcinosarcoma, leiomyosarcoma, prognostic factors, uterine sarcoma

1

1. GİRİŞ

Sarkomlar embriyonik mezoderm orjinli dokulardan oluşan malignitelerdir.

Uterus sarkomları; myometrial düz kas, endometrial stroma ya da daha nadir olarak

herhangi bir konnektif doku elemanlarından oluşur.1 Tüm jinekolojik malignitelerin %

1’ini ve uterus malignitelerinin de % 3-7’sini oluştururlar.2 İnsidansı yılda 2/100000’

den az olarak bildirilmektedir.3

Uterus sarkomu (US) 18-95 yaşları arasında görülebilir ve 50-60 yaşlarında pik

yapar. Hastaların % 60-70’i postmenapozal dönemde ve % 90’ı 45 yaşın üzerindedir.4,5

Hastaların primer şikayeti genellikle vajinal kanamadır.1 Hastaların yarısından fazlası

evre I hastalıkla başvurur.6 US’ler erken evrede yüksek oranda tanı almasına rağmen,

endometrial karsinoma göre oldukça agresif seyirli ve kötü prognozlu olup, lokal

rekkürrens ve uzak metastaza eğilimi yüksek tümörlerdir.2,7

Dünya sağlık örgütü klasifikasyonuna göre, uterin sarkomlar, başlıca 4

histopatolojik tipte toplanabilir; karsinosarkom (KS) veya malign mikst mülleryan

tümör, leiyomyosarkom (LMS), endometrial stromal sarkom (ESS) ve adenosarkom

(AS).2,8 Son yıllarda, KS’lerin aslında sarkomatöz gelişim gösteren bir endometrium

kanseri olduğu ve sarkomlardan ayrı tutulması gerektiğini savunan görüş, ağırlık

kazanmış durumdadır. Ancak, bugüne kadar uterin sarkomlar ile ilgili yapılmış

retrospektif çalışmaların ve derlemelerin çoğu, KS’leri dahil etmiştir.1 Ayrıca dünya

sağlık örgütünün son sınıflamasında (2003), KS’ler hala uterus sarkomlarının içinde yer

almaktadır. Bununla beraber, karşılaştırmalı sonuçların daha anlamlı olabileceğini

düşünerek, biz de, çalışmamıza KS’leri dahil ettik.

Çok seyrek görülen ve patolojik olarak heterojen bir grup olan uterus

sarkomlarında, randomize çalışmalar sonucu oluşmuş veya yaygın kabul görmüş bir

tedavi modeli olmamakla birlikte; cerrahi, tedavinin bel kemiğini oluşturmaktadır. Yine

de, cerrahi prosedür konusunda konsensus mevcut değildir, ancak total ekstrafasiyal

histerektomi + bilateral salpingo-ooferektomi (TEH+BSO) standart cerrahi olarak kabul

edilmektedir.3 Cerrahinin yanında, adjuvan kemoterapi (KT) ve/veya radyoterapi (RT)

tedavileri de bir başka tartışma konusudur.1,3

2

Uterin sarkomların görülme sıklığının azlığından dolayı geniş seriler

oluşturulamadığı için, her klinik çalışma grubunun kendi deneyimlerinin analizini

yapması, hem çeşitli prognostik faktörlerin açıklanabilmesi, hem de tedavi sonuçlarının

diğer serilerle karşılaştırılarak değerlendirilebilmesi bakımından oldukça önemlidir. Biz

de bu amaçla, kliniğimizde 1991 - 2011 yılları arasında uterus sarkomu tanısıyla opere

edilip, takip edilen hastaların; klinik ve patolojik özelliklerini, uygulanan tedavi ve

sağkalım sonuçlarını retrospektif olarak incelemeyi hedefledik.

3

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Terminoloji

Güncel terminolojide, düşük grade endometrial stromal sarkom yerine

‘endometrial stromal sarkom’ ve yüksek grade ESS yerine ‘undiferansiye endometrial

sarkom’ kullanılmaktadır.9,10 Biz de, çalışmamızda bu güncel terminolojiyi baz aldık.

Ancak tartışma kısmında, yayınların kendi kullandıkları terminoloji ifade edilecektir.

2.2. Sınıflama

Uterus sarkomlarının klasik bir sınıflaması yoktur. Ober, 1959’da, orjin aldığı

yere ve hücre tipine göre uterus sarkomlarının sınıflandırılmasını yapmıştır (Tablo 1).11

Çeşitli sebeplerle bu klasifikasyona çok sayıda modifikasyon yapılmıştır. The World

Health Organization (WHO) ve The International Society of Gynecologic

Pathologist’ler (ISGP) tarafından onaylanmış, daha kapsamlı bir histolojik

sınıflandırma, bu sınıflandırmanın yerini almıştır (Tablo 2).12 The Gynecologic

Oncology Group’un (GOG) sınflaması da kabul gören bir başka sınıflama sistemidir

(Tablo 3).3 Bu sınıflamalar, tümörün saf nonepitelyal veya mikst epitelyal-nonepitelyal

bir tümör olup olmadığı esasına dayanmaktadır. GOG sınıflaması daha yeni bir

sınıflama olup, karsinosarkomları içermemektedir.

Uterin sarkomların çoğu, endometrium ve düz kas gibi uterusun kendi

dokusundan orjin alan ve homolog olarak nitelendirilen sarkomlardan oluşur. Kemik,

kartilaj ve çizgili kas gibi uterus dışı dokular içeren heterolog sarkomlara ise, daha az

rastlanmaktadır.

Tablo 1. Uterus sarkomlarının Ober klasifikasyonu Homolog Heterolog Saf

Stromal Sarkom Leiomyosarkom Anjiosarkom Fibrosarkom

Rabdomyosarkom Kondrosarkom Osteosarkom Liposarkom

Mikst Karsinosarkom Mikst Mezenkimal Tümörler

4

Tablo 2. Uterus mezenkimal tümörlerinin WHO sınıflaması I. Non-Epitelyal Tümörler

A. Endometriyal Stromal Tümörler 1. Stromal Nodül 2. Stromal Sarkom A) Düşük Dereceli (Endolenfatik Stromal Miyozis ) B) Yüksek Dereceli

B. Düz Kas Tümörleri 1. Leiomyom Varyantları A) Sellüler B) Epiteloid C) Bizaar (Simplastik, Pleomorfik) D) Lipoleiomyom 2. Şüpheli Malign Potansiyelli Düz Kas Tümörleri 3. Leiomyosarkom A) Epiteloid B) Miksoid 4. Diğer Düz Kas Tümörleri A) İntravenöz Leiomyomatozis B) Diffuz Leiomyomatozis C) Dissemine Peritoneal Leiomyomatozis D) Benign Metastaz Yapan Leiomyom

C. Mikst Endometrial Stromal ve Düz Kas Tümörleri D. Adenomatoid Tümörler E. Diğer Yumuşak Doku Tümörleri II. Mikst Epitelyal / Non-Epitelyal Tümörler

A. Benign 1. Adenofibrom 2. Adenomyom

B. Malign 1. Mikst Malign Müllerian Tümör (Mikst Malign Mezodermal Tümör, Karsinosarkom) A) Homolog B) Heterolog 2. Adenosarkom A) Homolog B) Heterolog

Tablo 3. Uterus sarkomlarının GOG sınıflaması

A. Nonepitelyal tümörler 1. Endometrial stromal tümörler Stromal nodül (benign) Endometrial stromal sarkom Undiferansiye endometrial sarkom 2.Malign potansiyeli belli olmayan düz kas tümörleri 3.Leiomyosarkom a) Epiteloid b) Miksoid 4.Mikst endometrial stromal ve düz kas tümörleri 5.Diğer yumuşak doku tümörleri a) Homolog b) Heterolog B.Mikst epitelyal-nonepitelyal tümörler Adenosarkom a)Homolog b) Heterolog c) Yüksek-grade stromal aşırı büyüme ile beraber

5

2.3. Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri

Amerika Birleşik Devletlerinde (ABD), 1978 - 2001 yılları arasında, ulusal

kanser veritabanı kullanılarak, 26758 yumuşak doku sarkomu vakası üzerinde yürütülen

bir çalışmada, US’lerin insidansı 100000 kadında 0,36 olarak bulunmuştur.13 Yine

ABD’de, 1989 - 1999 yılları arasında, ulusal kanser veritabanı kullanılarak yapılan bir

başka araştırmada, uterus sarkomlarının insidansı 100000 kadında 3-7 arasında

bulunmuştur.6 US’lerin insidansı gittikçe artmaktadır: 1988 - 2001 yılları arasında, tüm

uterin kanserler içinde % 7,6’ dan 9,1’e kadar yükselmiştir.14

US’lerin risk faktörlerini belirleyen kapsamlı araştırmaların olmaması, bu

tümörlerin nadir görülmesi ile açıklanabilir. Yine de bazı faktörleri tartışmak

mümkündür.

2.3.1. Irk

Literatürde uterus sarkomları ile ırk arasındaki ilişki ile ilgili bilgiler kısıtlıdır.

ABD’de yapılan araştırmalarda, LMS’lerin; Kafkas kökenlilere göre, Afrika

kökenlilerde iki kat fazla görüldüğü gösterilmiştir. KS’lerin de, beyazlara göre

siyahlarda iki kat fazla olduğu görülmüştür. Ancak bu farklılık diğer histopatolojik

tiplerde gösterilememiştir.6,15

2.3.2. Tamoksifen Kullanımı

Tamoksifen, selektif östrojen reseptör modülatörü olan non-steroid yapıda bir

hormondur. Tamoksifen, meme dokusuna antiöstrojenik, postmenopozal kadınlarda

kemik ve kan lipidleri düzeylerine östrojenik etkilidir. Premenopozal uterusa etkisi

sınırlı iken, postmenopozal kadınlarda uterusta östrojenik etki oluşturur. Bu mekanizma

ile, tamoksifen kullanımının hem benign hem de malign endometrial patolojiler ile

ilişkili olduğu düşünülmektedir.16 Uzun süreli tamoksifen kullanımının da, uterus

sarkomlarının gelişimi ile ilişkili bir risk faktörü olabileceği düşünülmektedir.17-19

Ancak bu ilişkinin mutlak riski düşük kalmaktadır ve insidansı 17/100000 olarak

hesaplanmaktadır.20 US’ler genelde tamoksifen kullanımına başlanılmasından 2-5 yıl

sonra ortaya çıkarlar ve çoğu zaman ileri evrede saptanırlar.19,21 Bu yüzden de The

American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), hastaları tamoksifenin

6

olası riskleri hakkında bilgilendirirken, US’lerin riskine de değinilmesi gerektiğini

savunmaktadır.22

2.3.3. Pelvik Radyasyon

Pelvik radyasyon öyküsü, US’nin gelişim riskini arttırabilir, ancak bu ilişki,

özellikle KS’lerde daha kuvvetli gibi görünmektedir.23

2.3.4. Diğer Faktörler

Genetik, parite, menopoz ve menarş zamanı ile ilgili bilgi ve birikimler az ve

yetersizdir.24 Bunun dışında, klasik endometrium kanserinin risk faktörleri (aşırı

östrojen, obezite, nulliparite ve diyabet gibi) KS’ler için de geçerlidir.25

2.4. Klinik Prezentasyon

US’ler tipik olarak; vajinal kanama, pelvik bası semptomları (basınç hissi, sık

idrara çıkma, konstipasyon), ağrı, pelvik kitle ve abdominal distansiyon gibi şikayetler

ile prezente olurlar. Vajinal kanama, semptomların en sık görülenidir ve bazen kötü

kokulu akıntı ile beraberdir.26

Pelvik muayenede, uterus normal büyüklükte olabildiği gibi, genelde büyümüş

olarak saptanır. Bazı hastalarda, servikal ostan protrüde olmuş tümör dokuları

görülebilir. Ne yazık ki, medikal anamnez ve fizik muayene ile, sarkomu, myoma

uteriden ayırmak mümkün değildir. Ancak, postmenopozal dönemdeki semptom veren

bir myomun, sarkom olabileceği akılda tutulmalıdır. Bu tip olguların % 1-2’si sarkom

olarak raporlanmaktadır.27 Mevcut myoma uteride hızlı büyüme meydana gelmesinin

(yılda 6 haftalık gebelik cesameti), sarkom şüphesini uyandırması gerektiği

düşünülmektedir. Ancak bu teori, myoma uteri tanısıyla myomektomi veya histerektomi

yapılan 1332 vakanın incelendiği bir çalışmada desteklenmemiştir. Söz konusu

çalışmada, klinik veya ultrasonografik olarak myomda hızlı büyümenin gözlendiği 371

hastada bir (% 0,27), geri kalan hastalarda iki (% 0,15) sarkom vakası tespit edilmiştir.28

2.5. Tanı

Uterus sarkomlarının preoperatif tanısının yapılabileceği optimal bir test veya

yöntem yoktur. Tanı genelde, myomektomi veya histerektomi materyalinin

7

histopatolojik incelemesi ile konulur. Bununla birlikte, uterin kaviteye uzanım gösteren

lezyonlarda endometrial biyopsi ile tanı konulabilir. Değişik çalışmalarda, hastaların

yaklaşık yarısında, endometrial örnekleme ile tanı konulabilmiştir.29,30

Sarkomların preoperatif tanısı ile ilgili birçok çalışma yapılmıştır. Bunlardan

birisi trans-servikal iğne biyopsisidir. Bu yöntemin, sarkomları ayırmada; sensivitesinin

% 100, spesifitesinin % 98.6, pozitif prediktif değerinin % 58, negatif prediktif

değerinin % 100 olduğu bildirilmiştir. Ancak hangi olgulara biyopsi yapılması gerektiği

konusu açık değildir.31 Sarkomları myomlardan preoperatif olarak ayırdetme üzerinde

çalışılan bir başka yöntem, doppler sonografi teknikleridir. Ancak, çalışmaların

sonuçları birbirleri ile çelişki göstermektedir.32

Bir tümör markeri olan CA-125, özellikle KS’lerde, evre ile paralel olarak artış

gösterebilmektedir.32

Sonuç olarak, ne klinik belirtiler ne de görüntüleme bulguları sarkomlara

spesifiktir. Dolayısıyla, ultrasonografi (USG), bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik

rezonans (MR) veya pozitron emisyon tomografisi (PET) gibi çeşitli görüntüleme

yöntemleri, sarkomları; myom, adenomyozis, lenfoma, intravenöz leiyomyomatozis ve

endometrium kanseri gibi uterus patolojilerinden ayırmada yeterli değildir.33,34

2.6. Histopatoloji

2.6.1. Nonepitelyal Tümörler

2.6.1.1. Endometrial Stromal Sarkom

Endometriyal stromal tümörler (EST), sitolojik ve yapısal özellikleri

endometriyal stromal hücrelere benzeyen hücrelerden oluşan, uterusun nadir

mezenkimal tümörleridir. EST’ler, tüm uterus kanserlerinin % 1’den azını ve US’lerin

yaklaşık % 7-15’ini oluştururlar.35,36 Primer olarak perimenopozal yaşlarda (45-50)

görülmekle birlikte, yaklaşık üçte biri de postmenopozal kadınlarda görülür.35 EST,

endometriyal stromal nodül (ESN) şeklinde benign veya ESS ve undiferansiye

endometriyal sarkom (Un-ES) şeklinde malign olabilir. ESN; klinik olarak benign,

uterusta sınırlı, infiltre olmayan tek bir lezyon olup, lenfatik ya da vasküler invazyon

göstermeyen, nadir görülen stromal tümörlerdir. Myometriyal infiltrasyon veya vasküler

invazyon varsa tanı, ESS’dir.32

8

ESS’ler, düşük dereceli, iyi diferansiye, belirgin sellüler atipi veya nekroz

içermeyen ve proliferatif epitele benzer oval yuvarlak hücrelerden oluşan tümörlerdir.

Endometriumun spiral arteriollerine benzeyen küçük damarlar ile çevrilidirler.21,35

Makroskopik olarak düzensiz intramural ya da intrakaviter büyüme izlenir. İnfiltratif

sınırları vardır ve miyometriuma nodüler ya da diffüz permeasyon gösterir. Vakaların

yarısında uterus serozasına kadar infiltrasyon görülür. Tümör yumuşak balık eti

kıvamında, açık kahverengindedir.21,37

ESS’li olguların üçte birinde, tanı sırasında uterus dışı yayılım vardır. Yayılım

başlıca kan yoluyla olup, akciğerler, uzak metastazın en sık görüldüğü yerdir.32,38

Hastaların % 30-50’sinde, cerrahi sonrası geç rekkürens ya da metastaz

gelişebilmektedir.39

2.6.1.2. Undiferansiye Endometrial Sarkom

Terminoloji bölümünde belirtildiği gibi, eskiden yüksek grade endometriyal

stromal sarkom olarak bilinen bu agresif tümörlerin; spesifik diferansiyasyon

göstermemeleri ve proliferatif endometriyal stromaya benzememeleri, ESS’den ayrılan

en önemli özelliklerdir. Miyometriuma doğru destrüktif infiltratif büyüme gösterirler ve

belirgin sellüler atipi, yaygın nekroz ve yüksek mitotik aktivite ile karakterizedirler. Gri

beyaz polipoid kitleler oluşturarak büyük boyutlara ulaşabilirler.21,38

ESS’ler, Un-ES’lere göre yavaş seyirli ve daha iyi prognozlu tümörlerdir. Bu

yüzden doğru tanının konması, hem prognozun bilinmesi hem de tedavinin planlanması

açısından çok önemlidir. Tanı, çok sayıda örnek alınarak ve immunhistokimyadan

yararlanılarak verilmelidir. Bu yüzden, örnekleme yetersiz olacağından, küretaj

materyali ile tanı konulmamalıdır.38,40

2.6.1.3. Leiomyosarkom

LMS’ler tüm uterus kanserlerinin % 1’ini ve uterin sarkomlarının % 40’ını

oluştururlar.41 Hastaların ortalama yaşı 47-56 arasındadır.42 LMS’ lerin % 15’i 40

yaşından daha genç kadınlarda görülürler. LMS’nin görülme sıklığı, dördüncü dekaddan

yedinci dekada doğru tedrici bir artış gösterir. Tümörlerin % 70’i intramural, % 20’si

submukozal ve % 10’u subserozal yerleşimlidir.32

9

Tümör (tm); ortalama 10 cm çapında ve tipik olarak yumuşak, etli, fokal olarak

nekrotik ve hemorajik alanlar içeren soliter kitle şeklinde görülür.12 Mikroskopide,

Stanford kriterleri olarak bilinen; belirgin sellüler atipi, tümör hücre nekrozu ve 10

büyük büyütme alanında (BBA) 10’dan fazla mitoz sayısı ile karakterizedir. Bu

kriterlerden ikisinin varlığı, LMS tanısını koydurur.43

LMS, klinik seyri oldukça agresif ve kötü prognozlu bir tümördür.41,42

Hastaların yarısında, tanı konulduğunda tümör, uterusta sınırlı bulunmaktadır, bir başka

deyişle evre 1’de yakalanmaktadır. Buna rağmen tümör, yüksek rekkürens oranlarına

sahiptir. Tümörü uterusta sınırlı olanların beş yıllık sağkalım şansı % 50, diğerlerinin

ise % 20-30 civarındadır.42 Nodal tutulum, KS’lere göre daha nadirdir ve bir çalışmada

% 3 olduğu tespit edilmiştir.21,32 Yine, 275 LMS olgusunun incelendiği retrospektif bir

çalışmada, nodal tutulum oranı % 8.1 olarak bulunmuştur. Nodal tutulumu olan

olguların tümünde ekstrauterin hastalık tespit edilmiştir. Evre 1 ve 2 olan olgularda ise,

nodal tutuluma rastlanmamıştır.44 LMS’lerde hematojen yayılım önemli bir yere sahip

olup, akciğer, karaciğer, kemik ve beyin gibi organlara yayılımdan sorumludur. Lokal

yayılım ile serviks ve vajen tutulabilir.32

2.6.1.3.1. Epiteloid Leiomyosarkom

Epiteloid lieomyosarkomlar, yuvarlak veya poligonal hücreler ve eozinofilik

sitoplazma ile karakterize tm’lerdir. Nekroza bakılmaksızın, herhangi bir derecede

sitolojik atipi ve 10 BBA’da 5 ya da daha fazla mitoz içeren epiteloid myomlar,

epiteloid leiyomyosarkom olarak nitelendirilmelidir. Tm’de koagülasyon nekrozunun

olmaması, benign davranışın işareti olarak algılanmamalıdır.9

2.6.1.3.2. Miksoid Leiomyosarkom

Miksoid LMS, makroskobik olarak jelatinimsi görünümlü, oldukça iyi sınırlı bir

tümördür. Fakat mikroskobik olarak tm, miksomatöz bir stromaya sahip olup, kan

damarları ve komşu dokuyu istila etme eğilimindedir. Miksoid LMS, Stanford

kriterlerine uymaz ve ayrı bir kategoride sınıflandırılmalıdır. Mitotik aktivitesi düşük

olup, 10 BBA’da 0-2 arasındadır. İyi görünüme rağmen oldukça malign davranışlı,

yüksek dereceli leiomyosarkomlardır. Tm’deki düşük mitotik hız ve miksomatöz

dokunun çokluğu, tümörün RT ve KT’ye yanıtsızlığının nedeni olabilir.45

10

2.6.1.3.3. Malign Potansiyeli Belli Olmayan Düz Kas Tümörleri (STUMP)

STUMP’lar sarkomlara ait bazı özellikleri içerirler, ancak sarkomların tüm

kriterlerini karşılamayan tm’lerdir. Oldukça nadir görüldükleri için, klinik davranışları

hakkındaki datalar çok kısıtlıdır. Bu tümörlerin sınıflandırılması bile başlı başına bir

tartışma konusudur. STUMP’ların çoğu benign seyre sahiptir. Ancak hastaların yaklaşık

% 25’inde nüks olabilmektedir. Nüksler geç dönemde olmaktadır, nüks veya metastaz

yaptığında ise, artık STUMP olarak değerlendirilmemelidir. Tanı çoğu zaman

postoperatif dönemde konulduğu için, myomektomi uygulanan vakalarda

histerektominin gerekli olup olmadığı da net değildir. Bu durumda, hastayı

bilgilendirmek ve fertilitesi göz önünde bulundurularak karar verilmesi önerilmektedir.

Borderline olarak da sayılabilen bu tümörlerde, ister myomektomi, ister histerektomi

yapılmış olsun, hastaların sıkı takibi şarttır.21,43,46,47

2.6.2. Mikst Nonepitelyal-Epitelyal Tümörler

2.6.2.1. Karsinosarkom

Malign mikst mülleryan tm ve malign mikst mezodermal tm olarak da bilinen bu

tm’lerin, eskiden sarkom ve karsinom karışımı bir histolojiye sahip oldukları

düşünülürdü. Ayrıca, tümörün totipotent endometriyal stromal hücrelerden

kaynaklandığı düşüncesi hakim idi.48 Karsinomatöz eleman çoğunlukla glandüler olup,

sarkomatöz eleman normal endometriyal stromaya benzeyebilir (homolog) veya

kıkırdak, kemik ve çizgili kas gibi uterus dışı dokular da bulunabilir (heterolog). Güncel

bilgiler ise, bu tümörlerin karsinom ve sarkom karışımından ziyade, sarkomatöz

metaplazi sergileyen bir monoklonal kanser hücresinden köken aldığı yönündedir.

Ayrıca KS’lerin epidemiyolojisi, risk faktörleri ve klinik davranışları, sarkomlardan çok

endometrium kanserine uymaktadır.49,50 Esas olarak klinik seyri, karsinomatöz

komponent belirler ve en sık yüksek grade seröz karsinom şeklindedir.51,52

KS’lerin hemen hemen tümü menopozdan sonra görülmekte olup, hastaların yaş

medyanı 62’dir. Zencilerde daha sık görülmektedir. Sıklıkla obezite, diabet ve

hipertansiyon gibi hastalıklarla birliktelik gösterir. Hastaların % 7-37’si pelvik

radyasyon öyküsüne sahiptir.48

11

Tümör kaviteyi dolduran büyük, yumuşak bir polipoid yapı şeklinde gelişir;

nekroz ve kanama belirgin özelliklerdendir. Vakaların hemen hemen tümünde

myometrium çeşitli derecelerde invaze olmuştur. Yayılımın en fazla olduğu bölgeler

pelvis, lenf bezleri, periton boşluğu, akciğerler ve karaciğerdir. Bu metastatik yol,

neoplazinin lokal yayılımı ve endometriyal adenokarsinom gibi bölgesel lenf bezlerine

metastaz yaptığını ancak endometrial kanserden daha agresif seyirli olduğunu

düşündürmektedir.

2.6.2.2. Adenosarkom

Mülleryan adenosarkomlar, ilk kez Clement ve Scully tarafından, 1974’te,

benign glandüler epitel ve malign stromal komponentlerden oluşan bir sarkom olarak

tanımlanmıştır.53 Adenosarkomlar en sık uterusta görülürler ve tüm uterin sarkomların

% 8’ini oluştururlar. Bazen over, serviks ve vajen gibi organlardan köken alabilirler.54-56

Adenosarkomların nadir de olsa (% 6), multisentrik yerleşim göstermeleri söz konusu

olabilmektedir.54,56 Uterin adenosarkomlar, primer olarak postmenopazal kadınlarda

(ortalama 58 yaş) görülürken, servikal adenosarkomlar sıklıkla genç kadınlarda

(ortalama 31 yaş) görülürler.57,58 Özellikle genç hastalarda, uterin kaynaklı mülleryan

adenosarkomların az bir kısmı ve serviks kaynaklıların çoğu, servikal polip şeklinde

karşımıza çıkabilir.56,57,59 Bu tümörler genelde benign servikal polip tanısını alırlar ve

sıklıkla klinisyen ile patolog tarafından atlanabilirler.57,59

Adenosarkomun primer patolojik tanısı, hastaların sadece % 33’ünde

konulabilmektedir.56 Bu düşük patolojik tanı oranının, kesin tanı kriterlerinin olmaması

ve sarkomatöz komponentin zengin çeşitliliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir.56

Mülleryan adenosarkom, aslında benign epitel ve stroma komponentlerinden oluşan

adenofibrom ile, malign epitelyal ve stromal komponentlerden oluşan karsinosarkom

arasında bir geçiş formu olarak düşünülebilir.58 Adenosarkomun bu önemli özelliği,

hem ayırıcı tanısını sağlamakta, hem de tümörün düşük malignite potansiyelini

açıklamaktadır.58,60 Adenosarkomlar, uterusun diğer mezenkimal tümörlerine kıyasla

daha iyi prognozludurlar. Myometrial invazyon ve heterolog komponent varlığı, kötü

prognostik faktör olarak belirtilmektedir.54,55,57 Derin myometrial invazyon gösteren

olguların % 24’ünde rekürrens bildirilmiştir.55,60

12

2.7. Evreleme

Uterus sarkomları, çoğu jinekolojik malignitede olduğu gibi, cerrahi olarak

evrelendirilmektedir. Evre, tüm histolojik tipler için, prognozu belirleyen en önemli

faktördür.3 1988’de FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics),

total histerektomi, bilateral salpingo-ooferektomi ve lenf nodu örneklerini

değerlendirerek, sarkomlar dahil tüm uterus kanserlerini; uterusa sınırlılığı, uterin

serviks ve pelvik organlara uzanımı, pelvis dışına ve uzak alanlara yayılımına göre dört

evreye ayırmıştır.8 FIGO-1988 uterus kanserlerinin cerrahi evrelemesi Tablo 4’te

gösterilmiştir.

Tablo 4. Endometrium kanserinin FIGO-1988 evrelemesi

EVRE I Evre IA: Evre IB: Evre IC:

Korpus uteri’ye sınırlı hastalık Tümör endometriuma sınırlıdır Myometriumun yarısından daha az invazyon Myometriumun yarısından daha çok invazyon

EVRE II Evre IIA Evre II B

Korpus ve serviksi tutan ancak uterus dışına taşmayan hastalık Yalnız endoservikal glandüler tutulum Servikal stromal invazyon

EVRE III Evre III A Evre III B Evre III C

Uterus dışına taşan ancak gerçek pelvis ile sınırlı hastalık Tümör seroza ve/veya adneksleri tutmuş ve/veya pozitif peritoneal sitoloji Vajinal metastaz Pelvik ve/veya paraaortik lenf nodlarına metastaz

EVRE IV Evre IVA Evre IV B

Mesane veya barsak mukozasının tutulması veya uzak organlara metastaz Mesane ve/veya barsak mukoza invazyonu İntraabdominal ve/veya inguinal lenf nodlarını da içeren uzak metastaz

Yaklaşık 20 yıl boyunca geçerliliğini koruyan FIGO 1988 evreleme sistemi,

2009 yılında yenilenmiştir ve karsinosarkomlar dışındaki sarkomlar için ayrı evreleme

sistemleri geliştirilmiştir. (bkz Tablo 5,6,7).61-63 Uterus sarkomları her yönü ile

endometrium kanserinden farklıdır. Bu yüzden yeni evreleme sistemine gerek

duyulmuştur. Tablo 6’da görüldüğü gibi, LMS ve ESS, evre I’de artık myometrial

invazyona değil, tm büyüklüğüne göre A ve B subkategorilerine ayrılmıştır.

13

Tablo 5. Endometrium kanserinin ve uterin karsinosarkomun FIGO-2009 evrelemesi EVRE I Evre IA: Evre IB:

Korpus uteri’ye sınırlı hastalık Myometriumun yarısından daha az invazyon Myometriumun yarısından daha çok invazyon

EVRE II Servikal stromal tutulum, tm uterusu aşmamış EVRE III Evre III A Evre III B Evre III C1 Evre III C2

Uterus dışına taşan ancak gerçek pelvis ile sınırlı hastalık Tümör uterus serozasını ve/veya adneksleri tutmuş Vajinal ve/veya parametrial yayılım Pelvik lenf nodlarına metastaz Paraaortik lenf nodlarına metastaz

EVRE IV Evre IVA Evre IV B

Mesane veya barsak mukozasının tutulması veya uzak organlara metastaz Mesane ve/veya barsak mukoza invazyonu İntraabdominal ve/veya inguinal lenf nodlarını da içeren uzak metastaz

Tablo 6. Leiomyosarkomun ve endometrial stromal sarkomun FIGO-2009 Evrelemesi

EVRE I Evre IA: Evre IB:

Hastalık uterusta sınırlı Tm 5cm veya daha küçük Tm 5cm’den büyük

EVRE II Evre IIA Evre II B

Uterus dışına taşan ancak gerçek pelvis ile sınırlı hastalık Tümör adneksleri tutmuş Diğer pelvik dokuları tutmuş

EVRE III Evre III A Evre III B Evre III C

Abdominal tutulum 1 alan tutulumu >1 alan tutulumu Pelvik ve/veya paraaortik lenf nodlarına metastaz

EVRE IV Evre IVA Evre IV B

Mesane veya barsak mukozasının tutulması veya uzak organlara metastaz Mesane ve/veya barsak mukoza invazyonu Uzak metastaz

Tablo 7. Adenosarkomun FIGO-2009 evrelemesi

EVRE I Evre IA Evre IB Evre IC

Hastalık uterusta sınırlı Tümör endometriuma/endoservikse sınırlı ve myometriyal invazyon yoktur Myometriumun yarısına kadar veya yarısından daha az invazyon Myometriumun yarısından fazla invazyon

EVRE II Evre IIA Evre II B

Uterus dışına taşan ancak gerçek pelvis ile sınırlı hastalık Tümör adneksleri tutmuş Diğer pelvik dokuları tutmuş

EVRE III Evre III A Evre III B Evre III C

Abdominal tutulum 1 alan tutulumu >1 alan tutulumu Pelvik ve/veya paraaortik lenf nodlarına metastaz

EVRE IV Evre IVA Evre IV B

Mesane veya barsak mukozasının tutulması veya uzak organlara metastaz Mesane ve/veya barsak mukoza invazyonu Uzak metastaz

2.8. Yayılım

Tanı ve ilk cerrahi aşamasında, KS’lerin % 30’unda,64-66 LMS’lerin % 27-

29’unda,44,67-69 ESS’lerin % 15-31’inde ve Un-ES’lerin % 19-61’inde uterus dışı

14

hastalık tespit edilmektedir.70-72 Hastalık, hematojen yolla akciğer, karaciğer, kemik,

beyin ve adrenal beze metastaz yapabilir. Lenfatik yolla da; pelvik, paraaortik ve

inguinal lenf nodları tutulabilir. Tümör, lokal olarak komşu dokuları invaze ederek

myometrium, serviks ve adnekslere yayılabilir.

2.9. Prognoz ve Prognostik Faktörler

Diğer jinekolojik malignensiler ile kıyaslandığında, US’lerin genellikle daha

kötü prognoza sahip oldukları görülmektedir. Beş yıllık sağkalım oranları sırasıyla, evre

I, II, III ve IV (FIGO 1988’e göre) için % 76, % 60, % 45 ve % 29 olarak

belirtilmektedir.6,68

Uterus sarkomlarında prognozu etkileyen birçok faktör ortaya atılmış ve

incelenmiştir; prognostik faktörler tablo 8’de özetlenmiştir.

Tablo 8. Uterus sarkomlarında prognostik faktörler Yaş Menopoz durumu Irk Evre Rezidüel tm Histopatolojik tip Histopatolojik grade Mitoz sayısı Nekroz Sellüler atipi Tümör boyutu Lenfovasküler alan invazyonu (LVAİ) Myometrial invazyon derinliği Lenf nodu tutulumu

2.9.1. Yaş

Birçok çalışmada, ileri yaşın kötü prognostik faktör olduğu

gösterilmiştir.68,71,73,74 Kapp ve ark. 52 yaşından küçük hastalarda, hem univaryant hem

de multivaryant analizlerde, prognozun üstün olduğunu bulmuşlardır.68 Koivisto-

Korander ve ark. da univaryant ve multivaryant analizlerde, yaşın önemli bir prognostik

faktör olduğunu belirtmişlerdir.24 Benito ve ark. ise, univaryant analizde yaşı, prognozu

etkileyen anlamlı bir faktör olarak bulurken, multivaryant analizde benzer sonuç elde

etmemişlerdir.1 Benzer şekilde D’Angelo ve ark. yaşı, univaryant analizde sağkalım ile

15

ilişkili bulurken, multivaryant analizde bulamamışlardır.75 Wu ve ark. >50 yaş olan

hastalarda riskin 11 kat arttığını belirtmişlerdir.76 Buna karşın, başka araştırmacılar

tarafından, yaşın prognostik önemi gösterilememiştir.77,78

2.9.2. Menopoz Durumu

İleri yaşta olduğu gibi, postmenopozdaki kadınların, premenopozdakilere göre

daha kötü prognoza sahip oldukları, çoğu çalışmada gösterilmiştir.68,69,79-84

2.9.3. Evre

Evre, birçok çalışmada karşımıza çıkan en önemli prognostik

faktördür.3,66,68,78,79,85-89 Tüm US’ler için, beş yıllık sağkalım oranları sırasıyla, evre I, II,

III ve IV’de (FIGO 1988’e göre) % 76, % 60, % 45 ve % 29 olarak belirtilmektedir.6,68

Evre, 1396 LMS vakasının incelendiği bir çalışmada, bağımsız prognostik parametre

olarak bulunmuştur (p<0,001).68 Sağkalım oranları, evre I-II LMS’lerde % 50 civarında

rapor edilirken, ileri evrelerde oldukça düşük bulunmuştur.74 25 Un-ES vakasının

araştırıldığı bir çalışmada, evre I hastalıkta 5 yıllık sağkalım oranı % 57 olarak

saptanırken, daha ileri evrelerde bu oran % 0 tespit edilmiştir.90 121 KS’li hastanın

incelendiği retrospektif bir analizde, beş yıllık sağkalım oranları, evre I-II’de % 59, evre

III’te % 22 ve evre IV’te % 9 olarak bulunmuştur.91

2.9.4. Histopatolojik Tip

Histolojik tipler arasındaki sağkalım farklılıklarını göstermek, çoğu zaman zor

olmuştur. Buna rağmen, genelde ESS’nin iyi prognoza sahip olduğu kabul

edilmektedir.6,71,81,87,92-95 Diğer yandan, LMS, diğerlerine göre daha kötü prognozlu

sayılmaktadır. LMS’li 219 hastadan oluşan bir seride, 5 yıllık total sağkalım oranları

sırasıyla evre I, II, III ve IV (FIGO 1988’e göre) için % 57, % 29, % 35 ve % 16 olarak

hesaplanmıştır.96 KS’lerin prognozu da LMS’lere yakındır. KS’li 121 hastadan oluşan

bir çalışmada 5 yıllık sağkalım oranları evre I veya II’de % 59, evre III’te % 22 ve evre

IV’te % 9 olarak tespit edilmiştir.91 Adenosarkomlar ise, uterusun diğer mezenkimal

tümörlerine kıyasla daha iyi prognozludurlar. Bu tümörlerde, heterolog komponent

varlığı kötü prognostik faktör olarak belirtilmektedir.54,55,57

16

2.9.5. Histopatolojik Grade

Yüksek grade, bazı araştırmacılar tarafından kötü sağkalım sonuçları ile

ilişkilendirilmiştir.36,68,69,73,97-99 Ancak, başkaları tarafından bu ilişki

doğrulanmamıştır.76-78,100 Gynecologic Oncology Group’un çalışmasında ise; histolojik

grade, KS’de progresyonsuz sağkalımın bağımsız prognostik faktörü olarak öne

çıkarken, LMS’de progresyonsuz sağkalım ile korele bulunmamıştır. KS’de grade 2 ve

3 hastaların sağkalım değerleri sırasıyla, 2,14 ve 2,34 kat daha düşük saptanmıştır.78

2.9.6. Mitoz Sayısı

Mitoz sayısı, çoğu çalışmada anlamlı prognostik faktör olarak rapor

edilmiştir.2,3,42,74,78,80,90 Gynecologic Oncology Group’un erken evre US’lerin prognostik

faktörleri ile ilgili çalışmasında, LMS’nin progresyonsuz sağkalımı için önemli bulunan

tek parametre, mitoz sayısı olmuştur.78 Evre I-II, 108 kadından oluşan bir çalışmada,

mitotik aktivite anlamlı bir prognostik faktör olarak tespit edilmiştir.101 Diğer yandan,

bazı çalışmalarda mitoz sayısının önemli prognostik faktör olduğu

gösterilememiştir.76,98,100

2.9.7. Nekroz

Tümör hücre nekrozunun şiddetinin, kötü prognoz ile korele olduğu

belirtilmektedir. Ayhan ve ark. LMS vakalarının nekroz içeriğini < % 25 ve > % 25

şeklinde ayırmışlar ve artmış nekroz yüzdesini kötü prognoz ile ilişkili bulmuşlardır. Bu

çalışmada nekroz parametresi, univaryant analizlerde hem HS hem de TS’de etkili

bulunmuştur. Multivaryant analizde ise, nekroz yüzdesi HS’yi etkileyen tek parametre

olarak bildirilmiştir.42 23 AS vakasının değerlendirildiği bir çalışmada, tümör hücre

nekrozu bağımsız prognostik faktör olarak bulunmuştur (p=0,006). Aynı çalışmada,

nekroz yokluğunda 5 ve 10 yıllık sağkalım oranları sırasıyla % 92 ve % 76, varlığında

ise % 43 ve % 29 olarak bildirilmiştir.90

2.9.8. Sellüler Atipi

Bazı çalışmalarda, sellüler atipinin univaryant analizde sürvi için önemli

prognostik faktör olduğu gösterilmiştir.90,102 ESS’li 117 vakanın değerlendirildiği bir

17

çalışmada ise, evre I hastalarda, mitotik aktivite ve sellüler atipinin rekürrensi tahmin

etmede etkili olmadığı rapor edilmiştir.37

2.9.9. Tümör Boyutu

LMS ile ilgili yapılan çoğu çalışmada, tümör büyüklüğünün anlamlı prognostik

faktör olduğu belirtilmiştir.69,76,90,100 ESS’lerde de, tümör çapının bağımsız bir

parametre olduğu raporlanmıştır.102 ABD’nin Ulusal Kanser Veritabanı (SEER)

kullanılarak yapılan bir çalışmada, ≤ 5cm ve > 5cm tm çapı olan evre I ESS hastaları

karşılaştırılmış ve 5 yıllık TS farkı iki grup arasında anlamlı bulunmuştur (% 100’e

karşı % 93,5; p=0,003).103

2.9.10. Lenfovasküler Alan İnvazyonu

Lenfatik ve/veya vasküler alan tutulumunun prognozu negatif etkilediği, bazı

çalışmalarda bildirilmiştir.68,104 Evre I-IV LMS’li kadınları içeren bir çalışmada,

lenfovasküler alan invazyonunun (LVAİ) total sağkalımı etkileyen bağımsız kötü

prognostik faktör olduğu gösterilmiştir.105 Bir başka çalışmada ise, evre I-II hastalıkta,

LVAİ’nin daha kısa metastazsız interval ile ilişkili olduğu görülmüştür.101 Diğer yandan

da, bazı çalışmalarda LVAİ kötü klinik sonuçlar ile ilişkili bulunmamıştır.100

Abeler ve ark. Un-ES hastalarında, LVAİ’nin istatistiksel öneme sahip tek

prognostik faktör olduğunu belirtmişlerdir. Bu çalışmada, beş yıllık sağkalım oranı

LVAİ olmayan hastalarda % 83, LVAİ olanlarda ise % 17 olarak bulunmuştur.90

KS’leri ele alan çalışmaların bir kısmında, LVAİ’nin önemli prognostik faktör

olmadığı belirtilmiştir.106-109 Bazı çalışmalarda ise, LVAİ prognozu etkileyen anlamlı

bir parametre olarak bulunmuştur.65,66,78

2.9.11. Myometrial İnvazyon

Myometrial invazyonun prognostik önemi, bazı çalışmalarda gösterilirken,78,110

bazılarında gösterilememiştir.90,102,111 Gynecologic Oncology Group’un erken evre

US’ler üzerinde yapılan çalışmasında, myometrial invazyonun univaryant analizde

önemli prognostik faktör olarak saptandığı, ancak multivaryant analizde saptanmadığı

belirtilmiştir.78

18

Myometrial invazyonun prognoz ile ilişkisi, en çok KS’lerde incelenmiştir. Bazı

çalışmalarda ilişki bulunmazken,106,109 çoğunda bulunmuştur.65,66,107,108 AS’leri

inceleyen en büyük çalışmada ise, myometrial invazyon, rekürrensin artmış riski ile

ilişkili tek önemli parametre olarak bildirilmiştir.54

2.9.12. Lenf Nodu Tutulumu

Kapp ve ark.’nın retrospektif çalışmasında, LN pozitif bulunan hastaların 5 yıllık

HS oranı % 26, LN negatif olanların ise % 64,2 bulunmuştur (p<0,001). Yine de bu

fark, multivaryant analizde anlamlı bulunmamıştır (LN metastazı için HR 1,168, % 95

GA, 0,947-1,440).68

2.10. Tedavi

Herhangi bir tedaviye (cerrahi, KT, RT) başlanmadan önce ayrıntılı anamnez,

genel fizik ve jinekolojik muayene içeren kapsamlı bir değerlendirme yapılmalıdır.

Uterus hacmi ve mobilitesi, adnekslerin durumu, varsa uterus dışı kitle veya

lenfadenopati kaydedilmelidir. Hematojen yolla akciğerlerin erken tutulması, pek az

rastlanan bir durum değildir. Dolayısıyla, US tanısı konmuşsa veya sarkomdan

şüpheleniliyorsa preoperatif dönemde radyografi ya da BT ile akciğerleri taramak

gerekir. Ayrıca, uterus dışı hastalığı saptamak ve metastazları belirlemek için

abdominopelvik BT veya MR gibi görüntüleme yöntemleri de kullanılabilir. US’lerde

marker olarak CA-125’in rolü hakkında birçok yayın vardır. Ancak, preoperatif

dönemde CA-125’in rutin olarak bakılması için datalar yetersizdir.10

2.10.1. Cerrahi Tedavi

Cerrahi, tedavinin ana unsurudur. Total ekstrafasiyal histerektomi ve bilateral

salpingooferektomi, standart cerrahi prosedürünü oluşturmaktadır.3 Diğer jinekolojik

malignensilerde olduğu gibi, sitoloji alınması ve şüpheli görünen yerlerden çoklu

biyopsiler alınması cerrahi evrelemenin bir parçasıdır. Sitoredüksiyon, lenfadenektomi,

omentektomi ve fertilite koruyucu cerrahi tartışmalı konulardır.

19

2.10.1.1. Sitoredüksiyon

Sitoredüksiyonun optimizasyonunun, uterus dışı hastalığı olan kadınların

sağkalımı üzerindeki etkisi ile ilgili pek az çalışma mevcuttur ve bu çalışmaların

sonuçları tutarsızdır.70,85,112 GOG, jinekolojik malignensiler için optimal

sitoredüksiyonu, rezidüel tümörün en büyük çapının 1cm’den küçük olması ile

tanımlamıştır. Diğer jinekolojik malignensilerde (over veya endometrium kanseri)

rezidüel tümörün olmaması veya 1mm’den az olmasının, sağkalımı iyileştirdiği

bilinmektedir. Bu durum US’ler için emsal teşkil edebilir, ancak sağlayabileceği fayda

konusu açık değildir.

2.10.1.2. Lenfadenektomi

Lenfadenektominin önemi histolojik tipler arasında farklılık göstermektedir.

ESS’de lenfadenektominin önemi belirsizdir. ESS’lerde lenf nodlarının tutulum

insidansı % 0-33 arasında değişmektedir.67,70,71,113,114 İnsidans intervalinin geniş

olmasının nedeni, çalışmaların çoğunda olgu sayılarının az olması ve çalışmaların

ESS’den ziyade US’ler üzerinden yürütülmüş olması ile açıklanabilir. Buna ilaveten,

çalışmalardaki hastaların bir kısmına lenfadenektomi uygulanmıştır. ESS’lerde

lenfadenektominin rolünü araştıran örnek hacmi büyük bir çalışmanın (n:384, 100’üne

lenfadenektomi yapılmış) 16 yıllık takip sonuçlarına göre, primer cerrahi sırasında lenf

nodu tutulumu olan ile olmayan hastaların sağkalım oranları arasında fark

bulunmamıştır.72 Buna göre lenfadenektomi, ESS’li hastaların sağkalımı üzerinde

olumlu etki yaratmamakla birlikte, daha çok çalışmaya ihtiyaç vardır. Un-ES’lerde lenf

nodu tutulum insidansı ile ilgili datalarımız ise, çok daha kısıtlıdır.70,71 En büyük

serilerde (n:320), pelvik ve/veya paraaortik lenfadenektomi yapılan 143 hastanın %

18’inde pozitif lenf nodu (LN) tespit edilmiştir ve bu metastatik LN’leri düşük sağkalım

oranı ile ilşkili bulunmuştur (8’e karşı 24 ay).72 Dolayısıyla, Un-ES’lerdeki

lenfadenektominin rolünü anlayabilmek için daha çok dataya ihtiyaç vardır.

LMS’li hastalarda görülebilir uterus dışı hastalık olmadan, LN tutulumunun

olması nadir bir olaydır.44,68,69 LMS’lerde yapılan en büyük retrospektif çalışmada

(n:1396), lenf nodu diseksiyonu (LND) yapılan 348 hastanın 23’ünde (% 6,6) LN

metastazı bulunmuştur ve bunların % 70’inde beraberinde uterus dışı hastalık tespit

20

edilmiştir. LND’nin hastalıksız sağkalım üzerine olumlu etkisi olmamıştır.68 Tüm bu

kanıtlar, LMS’lerde rutin lenfadenoktomiyi gereksiz kılmaktadır.

KS’lerde LN tutulum insidansı % 20 olarak bildirilmektedir. Bu yüksek tutulum

oranı düşünüldüğünde, metastazların tam değerlendirilebilmesi bakımından pelvik ve

paraaortik lenfadenektominin yapılması şarttır.3,109 ABD’nin ulusal kanser veritabanı

(Surveillance Epidemiology and End Results) kullanılarak yapılan bir çalışmada,

KS’lerde lenfadenektominin sağkalım oranı üzerine önemli derecede katkısının olduğu

gösterilmiştir. LND yapılanlarda sağkalım süresi 54 ay olarak bulunurken, LND

yapılmayanlarda bu süre 25 ay olarak tespit edilmiştir.89

AS’lerde ise, primer cerrahiye lenfadenektomiyi ilave etmenin sağlayacağı yarar

konusunda konsensus sağlanmış değildir.57

2.10.1.3. Overlerin Korunması

US’li premenopozal kadınlarda overlerin korunması ile ilgili datalar son derece

kısıtlı ve sarkomun histolojisine göre değişmektedir.

ESS’lerde östrojen reseptör ekspresyonu değişkendir.115,116 Diğer yandan da

BSO’nun sağkalım üzerindeki etkisi tartışmalıdır.3,71,72,117-121 Un-ES’lerde ise bu

konuyla ilgili data bulunmamaktadır. Bunun üzerine, ESS’lerde overlerin korunmasının

güvenilebilirliğini ortaya koymak için daha fazla çalışmaya gerek duyulduğu açıktır.

Overlerini korumak isteyen hastaların, kararlarını vermeden önce over koruyucu

cerrahinin güvenilirliği ile ilgili net bir görüş olmadığını bilmeleri gerekir. Overlerin

korunduğu hastalar, seri fizik muayeneler ve pelvis, abdomen ve toraksa yönelik

görüntüleme yöntemleri ile sıkı takip edilmelidirler. Bazıları, takipte BT ve PET

kombinasyonunu seçerken, bazıları BT veya MR’ı tercih ederler.122

Premenopozal, erken dönem LMS’li kadınlarda ise, BSO’nun yapılmaması

mantıklı olabilir. En büyük seride (n:1396) 50 yaş altında, evre I veya II hastalığı olan

341 hastada, BSO yapılanlar ile yapılmayanlar arasında 5 yıllık hastalıksız sağkalım

açısından fark bulunmamıştır.68 Yine ESS’lerde olduğu gibi, overlerin korunduğu

hastalar seri fizik muayeneler ve pelvis, abdomen ve toraksa yönelik görüntüleme

yöntemleri ile sıkı takip edilmelidirler.

21

2.10.2. Adjuvan Tedavi

US’lerde cerrahi sonrası adjuvan tedavilerin yararını araştıran randomize

prospektif çalışmaların çok sınırlı olması itibarıyla, adjuvan terapilerin hangi

endikasyonlara uygun olduğu veya hangi adjuvan terapilerin seçilmesi gerektiği konusu

üzerinde pek de mutabakat sağlanmış değildir. Konu hakkındaki bilgilerimizin çoğu

retrospektif çalışma ve analizlerden oluşmaktadır.

2.10.2.1. Adjuvan Radyoterapi

Postoperatif adjuvan pelvik radyoterapi tedavisinin US’li hastaların sağkalımı

üzerinde olumlu etkisine işaret eden kanıtların kısıtlı olmasına rağmen, lokal

rekürrenslerin azalmasındaki rolü birçok çalışma ile gösterilmiştir.123-127 RT’nin bu

etkisi bazı çalışmalarda ise gösterilememiştir.4,128

Bu konuda prospektif datalar European Organization for Research and

Treatment (EORTC) tarafından yapılan bir randomize çalışma ile sınırlıdır. Bu çalışma,

adjuvan RT tedavisinin lokal rekürrensleri azalttığını, ancak sağkalımı etkilemediğini

bildirmektedir. Çalışmada evre I veya II, 219 US’li kadın hasta (99 LMS, 92 KS, 30

ESS) pelvik eksternal beam RT ve gözlem diye iki gruba randomize bir şekilde

dağıtılmıştır. Yedi yıllık medyan takip sonrasında, 219 hastanın tümü

değerlendirildiğinde, adjuvan RT kolunda lokal relapsta önemli azalma (% 22) tespit

edilmiştir. Kontrol grubunda relaps oranı % 40 olarak bulunmuştur (p=0.004). Adjuvan

RT, ne hastalıksız sağkalım (6,2’ye karşı 4,9 yıl), ne de total sağkalım (8,5’e karşı 6,8

yıl) üzerinde önemli iyileşme sağlamıştır. Ancak istatistiklere yansıyacak kadar olmasa

da, hem hastalıksız sağkalım hem de total sağkalıma anlamlı katkıda bulunmuştur.129

Brooks ve arkadaşlarının SEER veritabanı üzerinden yapılan ve 2677 hastadan

oluşan çalışmalarında, adjuvan RT’nin sağkalımı uzattığı gösterilmiştir. Evre II

hastalarda 5 yıllık sağkalım oranı, postoperatif RT alanlarda % 55 iken, sadece cerrahi

yapılanlarda % 31 olarak bulunmuştur. Evre III-IV olanlarda ise bu oran, postoperatif

RT alanlarda % 33 iken, RT almayanlarda % 25 olarak tespit edilmiştir.6

The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), gözlem önerdikleri evre

I ve II ESS dışındaki opere olan US hastalarında, postop adjuvan RT tedavisinin dikkate

alınmasını önermektedir.130 The National French Federation of Comprehensive Cancer

Centres (FNCLCC) ile French Sarcoma Group’un (GSF-GETO) 2006 yılında ortaklaşa

22

yayınladıkları kılavuzda, US için adjuvan RT’yi önermişlerdir.131 Bazıları da, adjuvan

RT’nin rezidüel hastalığı ya da pozitif LN’ye sahip olan hastalara saklanması

gerektiğini savunmuşlardır.129,132

RT’ye bağlı üriner ve intestinal sistemlerde, ciddi geç doku reaksiyonları gibi

komplikasyonların % 7 oranında rapor edilmesine rağmen, genellikle RT’ye bağlı

toksisite minimal kabul edilebilir.128

Histolojik tipler bazında adjuvan RT’den bahsedecek olursak:

Endometrial Stromal Sarkom

ESS’ler yavaş seyirli tümörlerdir ve yüksek relaps oranlarına rağmen sürvileri

iyidir. Rekürrensler geç olma eğilimindedir ve daha çok pelvis ve abdomende

olmaktadır. Daha az sıklıkta akciğer, periton ve vajen tutulabilir, nadir olarak karaciğer,

dalak, kemik, karın duvarı ve plevraya metastaz olabilir.37,39 Evre I, II 54 ESS olgusu

içeren bir çalışmada, 10 yıllık hastalıksız sağkalım oranları sırasıyla % 73 ve % 62

olarak bulunmuştur. Aynı çalışmanın hem 5 hem de 10 yıllık total sağkalım oranı % 98

olarak tespit edilmiştir. Cerrahiden 4 yıl sonra gelişen rekürrensler, pelviste ve pelvis

dışında olurken; cerrahiyi takip eden 4 yılın içinde olan rekürrensler ise, sadece pelviste

olmuştur.133 1995 - 2006 yılları arasında MD Anderson hastanesinde yapılan ve 74

düşük grade ESS hastasını içeren retrospektif bir araştırmada, % 64 civarında rekürrens

bildirilmiştir. Beş ve 10 yıllık hastalıksız sağkalım oranı sırasıyla % 55 ve % 43 olarak

hesaplanmıştır. Beş ve 10 yıllık total sağkalım oranı ise, sırasıyla % 90 ve % 85 olarak

tespit edilmiştir.39

Adjuvan RT’nin ESS hastaları üzerindeki rolü hakkında literatürde az bilgi

bulunmaktadır.71,92,119,129,133,134 Mevcut datalar, adjuvan RT’nin lokal rekürrensleri

önlediğini ya da geciktirdiğini, ancak sürviyi etkilemediğini desteklemektedir. Yukarıda

bahsedilen MD Anderson hastenesinin retrospektif çalışmasındaki 74 hastanın 9’una

adjuvan RT tedavisi verilmiştir. Bu hastalarda, hastalıksız dönemin uzamasına rağmen

(medyan 168 ay), yine de ikisi lokal, altısı uzak bölgede olmak üzere toplam 8 hastada

rekürrens gelişmiştir.39

Bazıları, yavaş seyirli ve uzun remisyonlar ile giden bir tümöre adjuvan RT

vermenin avantaj sağlamayabileceğini savunurken,132 bazıları ise; evre I’de sadece

23

gözlemin, diğer evrelerde de rekürrensleri azaltmak için adjuvan RT’nin faydalı

olacağını düşünmektedir.130

Un-ES’ler daha önce yüksek grade ESS olarak sınıflandırılıp, çalışmalarda

düşük grade ESS ile beraber değerlendirildiği için, literatürde özellikle Un-ES ile

adjuvan RT ilişkisini ele alan çalışma pek bulunmamaktadır.

Leiomyosarkom

LMS’ler agresif tümörlerdir. Erken evrede yakalansalar bile % 53-71 arasında

rekürrens gelişmektedir.78,90 Bir seride, rekürrensler ilk olarak akciğerde % 40 ve

pelviste % 13 oranında tespit edilmiştir.78 LMS’li hastalarda adjuvan RT’nin lokal

rekürrensleri azaltmada etkili olduğu, ancak sürviyi iyileştirmediği, pek çok çalışmada

gösterilmiştir.69,128,134-137 Dahası, EORTC çalışmasının LMS’li hastalar kolunda,

adjuvan RT’nin lokal rekürrens oranlarını, hastalıksız sağkalım ve total sağkalım

sürelerini etkilemediği ortaya konulmuştur.129 LMS’de relapsların lokalden ziyade uzak

metastaz şeklindeki eğilimleri, adjuvan RT’nin sürviyi neden pozitif yönde

etkilemediğine açıklık getirmektedir.126,138

Kısacası LMS’lerde adjuvan RT’yi bazıları önerirken; bazıları sadece, lokal

rekürrens için yüksek risk taşıyan hastalara önermektedir. Ancak bu tip hastaları

belirlemek için henüz geliştirilmiş herhangi bir yöntem mevcut değildir.

Karsinosarkom

Erken evre KS’lerde adjuvan RT’nin lokal rekürrensleri azalttığı retrospektif

çalışmalarda gösterilmiştir.127 Sağkalım üzerindeki etkisi ise, o kadar berrak değildir.

Bazı çalışmalar, RT tedavisinin KS hastalarında sağkalımı iyi yönde etkilediğini

savunurken;139-143 çoğu, etkilemediği yönünde fikir belirtmektedir.65,66,89,91,109,144-146

Erken evre KS hastalarındaki adjuvan RT’nin etkisi, prospektif olarak diğer

uterus sarkomları ile birlikte EORTC çalışmasında incelenmiştir. Analizler sadece KS

hastaları için yapıldığında adjuvan RT hastalığın lokal kontrolünde yararlı bulunmuştur,

ancak aynı yarar, hastalıksız sağkalım ya da total sağkalım için tespit edilmemiştir.129

2.10.2.2. Adjuvan Sistemik Terapi

ESS’lerin çoğu steroid hormon reseptörü eksprese ettiği için hormonal terapi,

ESS’lerin adjuvan tedavisinde esas rolü oynamaktadır. LMS ve Un-ES’ler yüksek

24

oranda pelvis dışı rekürrensler ile ilişkili olduğundan bu tümörlerin sistemik terapileri,

çoğunlukla sitotoksik kemoterapilerden oluşmaktadır. KS’lerin kötü prognozu göz

önünde bulundurulduğunda, çoğu merkez bu tümörlerin adjuvan tedavisinde değişik

kemoterapi rejimlerini içeren multimodal yaklaşımı tercih etmektedirler. Adjuvan

sistemik terapileri histopatolojik tipler bazında ayrıntılı bir şekilde inceleyecek olursak:

Endometrial Stromal Sarkom

Endometrial stromal tümörlerin çoğu (≥% 80), östrojen reseptörü (ER),

progesteron reseptörü (PR) ya da her ikisini de eksprese eder ve bu yüzden hormonal

terapiye sensitif olabilirler.115,116,147 Rekürrensleri arttırabileceklerinden, östrojen ve

tamoksifen tedavilerinden kaçınılmalıdır.78,148-150 Progestinler, GnRH analogları ve

aromataz inhibitörleri, belirli hastalar için yararlı gibi görünmektedir.121,133,147,151-154

ESS’lerde adjuvan tedavi olarak hormonal terapiyi ele alan prospektif dataların

eksikliğine rağmen, retrospektif çalışmalardan alınan olumlu sonuçlar ve hormonal

terapinin diğer hormon sensitif malignensilerdeki etkisi, hormonal terapi kullanımının

akla yatkın olduğunu düşündürmektedir.151

Progestinler; östrojen reseptörünün down-regülasyonunu sağlayarak, östrojen

metabolizmasını azaltarak, östrojenin indüklediği büyüme faktörünü inhibe ederek ve 5-

alfa-redüktaz enzim aktivitesini indükleyip dolaşımdaki östrojen seviyelerini azaltarak

antiöstrojenik etkilerini gösterirler. Adjuvan hormonal tedavide, medroksiprogesteron

asetat (MPA) ve megesterol asetat gibi sentetik progestinler başarıyla

kullanılmıştır.116,121,133,155 Megesterol asetat, hastanın tolerabilitesine göre, günde 2 kez

oral 40 mg dozla başlanıp 160 - 320 mg günlük total doza çıkarılabilir. Uzun dönem

kullanımı; kilo alımı, depresyon ve tromboemboli riski ile ilişkilendirilmiştir.156

GnRH analogları (leuprolid, goserelin, triptorelin) hipofizer overyan aksı

süprese ederek, overlerin östrojen üretimini baskılarlar. ESS tümörlerinde, preoperatif

GnRH analogları ile yapılan tedaviyi takiben küçülme rapor edilmiştir.153,157 Overleri

korunan premenopozal ESS’li kadınlarda, GnRH analogları, iyi bir opsiyon gibi

görünmektedir. GnRH analoglarının uzun dönem kullanımına bağlı gelişen en önemli

yan etki, osteoporozdur.

Aromataz inhibitörleri dolaşımdaki östrojen seviyelerini azaltırlar. Özellikle

anastrozol, letrozol ve eksemestan gibi aromataz inhibitörleri hormon sensitif meme

25

kanserlerinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Metastatik ESS’lerin aromataz

inhibitörlerine cevabını değerlendiren raporlara göre, aromataz inhibitörleri gelecek

vaad eden bir adjuvan tedavi yöntemi gibi görünmektedir.151 Aromataz inhibitörleri,

overleri korunan premenopozal kadınlarda kullanılmamalıdır. GnRH analogları gibi

aromataz inhibitörleri de osteoporoz ile ilişkilendirilmektedir.

Adjuvan hormonal terapinin hangi ESS hastasına uygulanması gerektiği ve

hangi ajanların seçilmesi gerektiği konusunda konsensus yoktur. Buna rağmen,

aromataz inhibitörleri genellikle BSO yapılan veya postmenopozal kadınlarda

kullanılmaktadır. Bazıları adjuvan hormonal terapiyi, komplet rezeke edilen ESS’lerde

hiç kullanmaz ve sadece ilerlemiş lokal hastalık için kullanırken, bazıları adjuvan

hormonal terapiyi opere olan tüm hastalara önermektedir.151

Reich ve Regauer, hastanın menopoz durumu, tümörün ER/PR ekspresyonu ve

cerrahi durumunu baz alarak adjuvan hormonal terapi için bir protokol belirlemişlerdir.

Bu protokol şu şekildedir;

1) Postmenopozal ya da overleri korunmayan hastalar:

ER+/PR+: aromataz inhibitörleri veya progestinler

ER+/PR-: aromataz inhibitörleri

ER-/PR+: progestinler

ER-/PR-: hormonal terapi yok

2) Overleri korunan premonopozal hastalar: GnRH analogları

Ayrıca endometriozisin eşlik ettiği ESS vakaları yüksek relaps oranları ile ilişkili olup,

bunlarda aromataz inhibitörleri iyi bir seçenek olabilir.151

Tamoksifen, selektif östrojen reseptör modülatörü olup, hormon sensitif meme

kanserinde oldukça yaygın olarak kullanılmaktadır. Tamoksifen, ESS’nin hormonal

tedavisinde bir opsiyon olarak ortaya atılmıştır.130 Ancak, tamoksifenin endometrial

stromal hücreler üzerindeki agonist etkisi ile, tümörün büyümesi tetiklenebileceğinden

kullanılmamalıdır.151 Gerçekten de hem tamoksifen, hem de postmenopozal tedavide

kullanılan östrojen, artmış ESS rekürrensi ile ilişkili bulunmuştur.158

Adjuvan hormonal tedavinin süresi tam bilinmemekle birlikte, bu sürenin 5 yıl

olması yönünde görüş bildirenler vardır.151 Tedaviye tolerans sağlayan hastalarda 5 yıl

makul bir süre gibi görünse de bazı hastalar 5 yıllık hormonal terapiyi tolere

26

edemeyebilir. Örneğin kilo alımı nedeniyle hastaların çoğu 5 yıllık progestin tedavisini

tolere edememektedir.

Un-ES’lerde ise, adjuvan kemoterapi tercih edilmektedir, ancak kullanılacak

rejim konusunda fikir birliği yoktur. Yine de epitelyal over kanserlerinde olduğu gibi, 6

siklus paklitaksel-karboplatin kombinasyon tedavisi mantıklı bir opsiyon olabilir.

Leiomyosarkom

Uterin sarkomlu hastalarda adjuvan kemoterapinin sürvi üzerindeki olumlu

etkisi bazı çalışmalarda gösterilmesine rağmen,118,159-162 bazılarında

gösterilememiştir.69,163-167 Çeşitli tek ajan ve kombinasyon KT protokolleri (örneğin;

doksorubisin, doksorubisin-vinkristin, daktinomisin-siklofosfamid, ifosfamid-

doksorubisin, dozetaksel-gemsitabin ve siklofosfamid-vinkristin-doksorubisin-

dakarbazin) birçok küçük prospektif çalışma ile araştırılmıştır.159,160,168-171 Bu çeşitli

protokollerden hiçbiri standart tedavi protokolü olarak ortaya konulamamıştır.

Randomize kontrollü çalışmaların yetersizliğine rağmen, adjuvan kemoterapi

tedavisi, genellikle evre I-IV LMS’li hastalara önerilmektedir. Dozetaksel ve gemsitabin

metastatik LMS’lerde aktif bir kombinasyon olarak ortaya çıkmıştır ve gelecek vaad

eden bir adjuvan rejim olarak gösterilmiştir. Adjuvan dozetaksel-gemsitabin

kombinasyonunun yararı, komplet rezeksiyon yapılan 25 evre I-IV LMS’li kadın hasta

içeren prospektif bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar postop dönemde 4 siklus

gemsitabin (900 mg/m², 90 dakikada, 1. ve 8. günlerde) + dozetaksel (75 mg/m², 8.

günde) + hematopoetik büyüme faktörü desteği almıştır.171 Kırk dokuz ay takip

medyanı ile tüm hastaların % 45’inde iki yıl boyunca rekürrens gelişmemiştir.

Hastalıksız sağkalımın medyanı 13 ay olarak tespit edilmiş, ancak total sağkalımın

medyanına henüz ulaşılamamıştır. Bu çalışmada yer alan evre I veya II olan 18 hastanın

% 59’unda, 2 yıl boyunca rekürrens gelişmemiştir. Bunlarda hastalıksız sağkalım

medyanı 39 ay olarak bulumuştur. Bu sonuçlar, sadece cerrahi ile elde edilen iki yıllık

hastalıksız sağkalım oranlarına (% 19-30) göre üstündür.

Karsinosarkom

KS’lerde adjuvan KT’nin etkinliği ve ajanların seçimi konusuna ışık tutan

kanıtlarımız az olup, çoğu da kontrollü olmayan çalışmalara dayanmaktadır.172

Kontrollü olmayan çalışmalarda hem tek ajan ifosfamid hem de ifosfamid+

27

cisplatin+mesna kombinasyon terapilerinin olumlu tolerabilite ve sürvi sonuçları

gösterilmiştir.173,174 İfosfamid, hemorajik sistit riskini azaltmak için üroprotektan

(mesna) ile beraber verilmektedir. KS’lerin popülasyonun yaklaşık yarısını oluşturduğu,

erken evre uterin sarkomlarda adjuvan tek ajan doksorubisin tedavi sonuçlarının

değerlendirildiği bir çalışmada, hastalıksız sağkalım veya total sağkalımda herhangi bir

iyileşme saptanmamıştır.168 Diğer ajanlara net üstünlüğünü gösteren dataların

eksikliğine rağmen, cisplatin bazlı rejimleri tercih edenler çoğunluktadır.91,175 Bazıları

cisplatin+doksorubisin kombinasyonunu tercih ederken, bazıları yüksek grade

endometrium kanserinde olduğu gibi cisplatin+doksorubisin+paklitaksel (TAP)

protokolünü tercih ederler. TAP protokolü, hematopoetik büyüme faktörü desteğine

ihtiyaç duymaktadır.

AS’lerde ise, özellikle sarkomatöz aşırı büyüme ve derin myometrial invazyon

gibi kötü prognostik faktörlerin varlığında, rekürrensleri önlemek amacıyla postoperatif

adjuvan radyoterapi ve/veya kemoterapi tedavisi düşünülebilir.57-59

2.10.2.3. Multimodal Terapi

Kombine terapi ve ardışık multimodal terapi olarak da nitelendirilen bu tedavi

modelinde adjuvan KT’yi takiben RT verilmektedir. US’lerin kötü prognozu,

araştırmacıları kombine terapileri denemeye sevk etmiştir. KS’lerin yönetimi, birçok

merkezde multimodal terapi ile sağlanmaktadır. Bu protokolde adjuvan KT,

cisplatin+ifosfamid veya karboplatin+paklitaksel içermektedir. Retrospektif

çalışmalarda, multimodal protokol ile tedavi edilen hastaların sağkalımında olumlu

sonuçların elde edildiği görülmüştür.91,176-179 Diğer US’leri de içeren prospektif

kontrollü bir çalışmada, ardışık kombine terapi, ön sonuçları bakımından gelecek vaad

eden bir yöntem olarak bulunmuştur.180

2.10.3. Cerrahi Uygulanamayan Hastaların Tedavisi

Komorbidite veya kötü performans nedeniyle cerrahiye alınamayan hastalar,

primer olarak RT ile tedavi edilebilir. Sınırlı vaka serilerinden elde edilen datalara göre,

sağkalım açısından, cerrahi tedavinin primer RT’ye üstün olduğu rapor edilmiştir.135,181

Endometrial kanserde olduğu gibi eksternal beam RT ile intrakaviter brakiterapi

kombine edilmektedir. Rekürren veya metastatik hastalıkta olduğu gibi hormonal terapi

28

ve KT seçenekleri, ayrı ayrı veya RT ile kombine edilerek cerrahi yapılamayan

hastalara uygulanabilir.

2.10.4. Rekürren veya Metastatik Hastalığın Tedavisi

US’ler sıklıkla akciğer, abdomen, pelvis, pelvik ve paraaortik lenf nodlarına

metastaz yaparlar, beyin ve kemik metastazları sık değildir.163 İlerlemiş veya rekürren

US’lerde palyatif terapilerin kullanımını destekleyen yeterince kanıt bulunmakla

birlikte, üstün ajan veya rejim konusunda fikir beyan etmek zordur. Rekürren veya

metastatik US’lerin yönetimi, diğer yumuşak doku sarkomlarının yönetimi ile benzerlik

gösterir.85,130 Rekürren veya metastatik US’lerin primer yönetim seçenekleri kabaca şu

şekilde özetlenebilir;

Cerrahi: izole metastazlarda uygundur

RT: semptomatik veya lokorejyonel hastalıkta bir alternatiftir

Hormonal terapi: özellikle ESS’lerde kullanılır

KT: diğer tüm hastalarda kullanılır

Lokalize rekürrens veya sınırlı metastatik hastalığa sahip hastalar, özellikle

akciğer metastazı olanlar, cerrahi rezeksiyon için uygun adaylardır. Uygun seçilmiş

hastalarda cerrahi seçenek, uzun dönem sürvi ile ilişkili bulunmuştur.182-185 Uzun

progresyonsuz dönem (en az 12-18 ay) sonrası gelişen ve komplet rezeksiyon şansı olan

izole rekürrenslere sahip hastalar, cerrahi yaklaşımın mükemmel adaylarıdır. Lokalize

rekürrensler için cerrahi, uygun bir seçenek olurken; diabet, morbid obezite ve

hipertansiyon gibi ko-morbid durumlar içeren hasta populasyonunda RT, uygun bir

seçenek olabilir. Primer hastalıkta olduğu gibi, rekürrenslerde de cerrahi ve/veya RT

ve/veya KT veya hormon terapisinden oluşan çeşitli kombinasyonlar düşünülebilir.130

Rekürren veya metastatik uterus sarkomlarının palyatif sistemik tedavisini

histolojik tipler bazında irdeleyecek olursak;

Endometrial stromal sarkom: Hormonal terapi ilk seçenek olmalıdır. KT,

hormonal tedavi sırasında progresyon gösteren hastalara ve özel durumlara

saklanmalıdır.

İlerlemiş ESS’deki hormonal terapinin yararı, MD Anderson merkezinde yapılan

ve 47 rekürren ESS hastasından oluşan retrospektif bir çalışmada gösterilmiştir.39

Hormonal terapi alan hastaların 5’inde (% 17) komplet, 3’ünde (% 10) parsiyel yanıt

elde edilmiştir. Tümör progresyon medyanı 24 ay olarak bildirilmiştir.

29

Rekürren veya metastatik ESS’de hormonal terapinin kullanımı ve seçimi,

primer hastalıkta olduğu gibi ER/PR durumuna bağlıdır. ER pozitif olanlarda ilk

seçenek olarak aromataz inhibitörleri, tek başına veya GnRH analogları ile beraber

kullanılır. ER negatif, ancak PR pozitif olanlarda GnRH analogları önerilmektedir. PR+

tümörlerde, progestinler de bir alternatif olarak karşımıza çıkmaktadır.39,151,186-189

ESS’nin KT tedavisinde, tüm US’ler üzerindeki etkinliği baz alındığında

genellikle doksorubisin monoterapisi ilk seçenek olarak ortaya çıkmaktadır.190,191 Tek

başına ifosfamid, objektif klinik yanıt ile ilişkili bulunmuştur (21 hastanın 3’ünde tam

olmak üzere, toplam 7 hastada yanıt alınmıştır).192 Seçilmiş hastalarda,

ifosfamid+doksorubisin+cisplatin ve paklitaksel+karboplatin kombinasyonlarına yanıt

alındığı raporlanmıştır.193,194 ESS’lerde kit ekspresyonu net olarak gösterilmese de,39

birçok çalışmada hem düşük grade hem de yüksek grade rekürren ESS’lerde, imatinib

ile klinik yanıtın elde edildiği rapor edilmiştir.195-199 Rekürren veya metastatik Un-

ES’lerde ise, doksorubisin ya da ifosfamid bazlı rejimler seçilmektedir.3

Leiomyosarkom: Doksorubisin monoterapisi, rekürren veya metastatik LMS’de

etkin bir terapidir.190,191,200-202 Objektif yanıt oranları % 16-25 arasındadır. Ne var ki,

hastaların yaşam süresi genelde 6 ayı geçmemektedir. Standart doksorubisine göre,

lipozomal preparatı kullanmak avantaj sağlamamaktadır.202

Tek başına ifosfamid, diğer yumuşak doku sarkomlarında olduğu gibi, rekürren

LMS hastalarında da sınırlı aktiviteye sahiptir. İfosfamidin doksorubisin ile kombine

edilmesi, objektif yanıt oranını arttırırken, beraberinde toksisiteyi de önemli derecede

arttırmaktadır.170,202-205 Hemorajik sistit riskini azaltmak için protokole üroprotektan

mesnayı eklemek gerekir.

Rekürren hastalığın second-line tedavisinde gemsitabin ve temozolomid etkin

bulunurken, paklitakselin etkinliği sınırlı bulunmuştur.206-211 Hem first-line hem de

second-line terapide, metastatik leiomyosarkomların gemsitabin ve dozetaksel

kombinasyonuna yanıt oranları ve sürvi sonuçları etkileyicidir.212,213 First-line terapinin

değerlendirildiği bir faz II çalışmasında, 42 hastanın 15’inde (% 5 komplet, % 31

parsiyel) objektif yanıt görülmüştür.212

Hormonal terapi, hormon reseptörü eksprese eden bazı LMS hastalarında faydalı

olabilir.214-216 Anastrozol, letrozol ve mifepriston ile başarılı sonuçların sağlandığı

30

bildirilmiştir.147,217-219 ER ve PR bakılması, hormonal terapiden fayda görebilecek

hastaları belirlemede yarar sağlayabilir.

Karsinosarkom: Bu kemoterapötiklerin hepsi (doksorubisin, ifosfamid,

paklitaksel, sisplatin, lipozomal doksorubisin ve topotekan), tek ajan olarak ilerlemiş

veya rekürren KS’lerde etkilidir.191,220-226 Bu ajanları kendi aralarında karşılaştıran

araştırmalar bulunmamaktadır.

Çeşitli kombinasyonlar; (ifosfamid+paklitaksel),227 (ifosfamid+ sisplatin),221,228

(ifosfamid+sisplatin+doksorubisin),229 (doksorubisin+siklofosfamid),191 (doksorubisin+

sisplatin+dakarbazin)230 ve (paklitaksel+karboplatin)231-234 rekürren veya metastatik

KS’lerde etkili bulunmuştur. Bu çalışmaların bazılarında, çoklu ve tekli ajan rejimleri

karşılaştırılmış, ancak herhangi bir yaklaşımın diğerine üstünlüğü

gösterilememiştir.191,221,227 Bununla birlikte, çoklu ajan rejimlerinin daha fazla toksisite

ile ilşkili olduğu unutulmamalıdır.

2.11. Takip

NCCN yönergelerine göre hastaların takibi ve gözetiminde aşağıdakiler

uygulanmalıdır:130

İlk iki yıl üç ayda bir, sonrasında 6-12 ayda bir fizik muayene

İlk iki yılda 6 ayda bir vajinal sitoloji, sonrasında yıllık (özellikle KS için)

İlk iki yılda 6-12 ayda bir akciğer grafisi veya BT

Klinik endikasyon varlığında BT/MR

Klinik endikasyon varsa PET-BT dahil diğer görüntüleme yöntemleri

US, rekürrens oranı yüksek bir tümördür. Hastaların olası rekürrens

semptomları hakkında bilgilendirilmesi, takibin önemli bir parçasını oluşturmaktadır.130

Uzun progresyonsuz intervalleri ile bilinen ESS’ler başta olmak üzere, tüm US

hastalarında aralıksız takip şarttır.151 US’lerde radyasyon, suçlanan faktörler arasında

yer almaktadır. Bu yüzden gözetim ve takip stratejisini belirlerken, BT görüntüleme

yönteminin mümkün olduğunca kısıtlanmasına özen gösterilmelidir.

31

3. GEREÇ ve YÖNTEM

Bu çalışmada, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve

Doğum Anabilim Dalı Jinekolojik Onkoloji Ünitesi’nde, 01 Mart 1991- 31 Mart 2011

tarihleri arasında opere edilen ve takipleri yapılan uterin sarkom tanılı hastalar ele

alındı. Jinekolojik Onkoloji Ünitesinin bilgisayar kayıtları tarandı ve 156 uterin sarkom

vakası tespit edildi. Hastaların patoloji kayıtları, arşiv dosyaları ve Jinekolojik Onkoloji

Ünitesinin bilgisayar, klinik dosya ve poliklinik kartlarının bilgileri incelendi. Kayıt ve

takip bilgileri düzgün olmayan 16 ve tanısı net olmayan 8, toplam 24 vaka çalışmadan

çıkarıldı. Çalışma geriye kalan 132 hasta ile yürütüldü.

Yüz otuz iki hastanın klinik özellikleri (yaş, parite, menopoz durumu, başvuru

nedeni, tanıda kullanılan görüntüleme yöntemleri, aile öyküsü, eşlik eden malignite,

radyasyon öyküsü), operasyon bilgileri (uygulanan cerrahi prosedür, sitoredüksiyon

optimizasyonu, asit varlığı, operasyon süresi, operatif komplikasyonlar, postop yatış

süresi), patolojik bulguları (tümörün lokalizasyonu, yerleşim yeri, büyüklüğü, histolojik

tipi, evresi, grade, mitoz sayısı, nekroz varlığı, sellüler atipinin varlığı, myometrial

invazyon, pelvik ve paraaortik lenf nodlarının tutulumu, lenfovasküler alan invazyonu,

sitolojinin özelliği), adjuvan tedavileri (radyoterapi, kemoterapi) ve takip bilgileri (nüks

ve yeri, sekonder cerrahi gereksinimi) irdelendi ve sağkalıma etkileri incelendi.

Hastalara telefon aracılığı ile ulaşıldı. Hastaların 79’unun öldüğü, geri kalanının

yaşadığı belirlendi. Yaşayan hastalardan son 3 ay içinde kontrol muayenesi olmayan 16

hastanın, kontrole çağırılarak muayeneleri yapıldı.

Hastalar, overlerinin korunduğu TAH/TAH+USO ve korunmadığı TAH+BSO

prosedürlerine göre ikiye ayrıldı. LND ve ek cerrahiler açısından karşılaştırıldı. Gözle

görülür rezidü tümörü kalmayan hastaların sitoredüksiyonu optimal olarak kabul edildi.

Operasyon tarihinden itibaren, nüks veya rekürrensin tespit edildiği ana kadar olan

zaman, hastalıksız sağkalım olarak değerlendirildi. Buna göre, cerrahi prosedürün

optimal olmayıp rezidü tümörün kaldığı hastalarda, operasyon sırasında tespit edilip

çıkarılamayan uzak metastazları olanlarda ve hemen operasyon sonrasında yapılan

görüntüleme yöntemlerinde tespit edilen uzak metastazları olanlarda, hastalıksız

32

sağkalım sıfır olarak kabul edildi. Total sağkalım ise, patolojik tanı tarihinden ölüm

tarihine kadar geçen süre olarak tanımlandı. Sağkalım süreleri aylar ile belirtildi.

Histopatolojik incelemeler Çukurova Üniversitesi Jinekopatoloji Ünitesi’nde

deneyimli jinekopatologlar tarafından değerlendirildi. Çalışmamızda evre, LMS ve ESS

için 2009 yılında belirlenen FIGO cerrahi-patolojik evreleme sistemine göre tayin

edildi. Yine, 2009 yılında AS için belirlenen FIGO cerrahi-patolojik evreleme sistemi

dikkate alındı. KS’lerin evrelendirilmesi ise, 2009 yılında revize edilen endometrium

kanserin FIGO cerrahi-patolojik evreleme sistemine göre yapıldı. Tümör, düşük ve

yüksek grade olarak derecelendirildi. Mitoz sayısı; <10, 10-20 ve >20 diye üç gruba

ayrılarak karşılaştırıldı. Tümörün büyüklüğünü hesaplarken, tümörün en büyük çapı

dikkate alınarak ≤ 5 cm, 5-10 cm ve > 10 cm şeklinde sınıflandırıldı.

İstatistiksel Yöntem: Verilerin normal dağılıma uygunluğu test edilmiş, normal

dağılım gösteren sürekli değişkenlerin analizinde bağımsız gruplarda t testi ve tek yönlü

varyans analizi, normal dağılım göstermeyen sürekli değişkenlerin analizinde ise Mann

whitney U veya Kruskall Wallis testi kullanılmıştır. Kategorik değişkenlerin analizinde

ki-kare testi kullanılmıştır. Yaşam analizleri için Kaplan-Meier ve Cox regression

analizleri, grup karşılaştırmalarında ise Log rank testi kullanılmıştır. p değerinin <0,05

olduğu durumlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Sonuçlar

ortalama±standart sapma, gerekli yerlerde ortanca ve alt sınır – üst sınır, n ve yüzde

olarak özetlenmiştir. Verilerin istatistiksel analizi SPSS 17.0 Evaluation Version

(Statistical Package for Social Sciences Chicago, USA) paket programı ile

yapılmıştır.235

33

4. BULGULAR

Toplam 132 uterin sarkom hastası çalışmaya dahil edildi. Çalışmanın yapıldığı

süreçte uterin sarkomların, kliniğimizde toplam 4342 jinekolojik malignitenin yaklaşık

% 3’ünü ve 1083 uterus kanseri vakasının % 12’sini teşkil ettiği saptandı. Ortalama

takip süresi 36 ay (4-198) idi.

Çalışmaya dahil edilen 132 hastanın 70’i (% 53) LMS, 33’ü (% 25) KS, 12’si (%

9,1) ESS, 9’u (% 6,8) Un-ES, 5’i (% 3.8) AS ve 3’ü (% 2,3) botroid rabdomyosarkom

(diğer) histopatolojisine sahip iken (Tablo 9), çalışmadan çıkarılan 24 hastanın 15’i

LMS, 7’si KS ve birer tanesi ESS ve botroid rabdomyosarkom idi.

Tablo 9. Hastaların yaş, parite değerleri ve histopatolojik tiplere dağılımı

Histopatolojik tip n %

LMS 70

(53,0)

KS 33

(25,0)

ESS 12

(9,1)

Un-ES 9

(6,8)

AS 5

(3,8)

Diğer 3

(2,3)

Total 132

(100) P

Yaş

Ortalama± SS

Ortanca (AS-ÜS)

50,2± 11,8 52

(17-76)

61,2± 10,0 62

(32-78)

46,7± 11,9 47

(29-75)

62,0± 8,3 65

(46-71)

58,6± 15,6 61

(35-77)

46,6± 19,2 50

(26-64)

53,7± 12,6 55

(17-78)

0,000

Parite

Ortalama±SS Ortanca (AS-ÜS)

4,5±3,3 4

(0-12)

5,4±3,6 5

(0-14)

4,0±1,9 4

(1-9)

3,4±4,3 ,0

(0-9)

3,6±3,2 3

(0-9)

3,6±2,3 5

(1-5)

4,5±3,3 4

(0-14) 0,553

SS: standart sapma, AS: alt sınır, ÜS: üst sınır

Tüm US hastalarının yaş ortalaması 53,7±12,6 (17-78) olarak bulundu.

Histopatolojik tipler bazında yaş ortalamaları ise; LMS’lerin 50,2±11,7 (17-76),

KS’lerin 61,2±10 (32-78), ESS’lerin 46,7±11,9 (29-75), Un-ES’lerin 62±8,3 (46-71) ve

AS’lerin 58,6±15,6 (35-77) olarak bulundu ve bu değerler istatistiksel olarak anlamlı idi

(p=0,000). Hastaların histopatolojik tiplere göre yaş ortalamaları, ortancaları ve alt sınır-

üst sınır değerleri tablo 9’da gösterildi.

Hastaların büyük kısmını oluşturan LMS hastalarının parite ortalaması 4,5 (0-

12), tüm hastaların parite ortalaması 4,57 (0-14) ile benzer bulundu. Diğer

histopatolojik tiplerin (KS, ESS, Un-ES ve AS) parite ortalamaları sırasıyla 5,4 (0-14),

34

4 (1-9), 3,4 (0-9) ve 3,6 (1-5) olarak saptandı. Histopatolojik tiplerin parite değerleri

arasında anlamlı istatistiksel fark yoktu (p=0,553). Hastaların histopatolojik tiplere göre

parite ortalamaları, ortancaları ve alt sınır-üst sınır değerleri tablo 9’da gösterildi.

Hastaların yaklaşık 2/3’ü (% 66,7) postmenopozal dönemde, 1/3’ü (% 33,3)

premenopozal dönemde idi. ESS’de premenopozal hastalar hakim iken (% 66,7), geri

kalan tüm histopatolojik tiplerin çoğunluğu da postmenopozal hastalardan oluşuyordu.

Hastaların menopoz durumuna göre histopatolojik tiplere dağılımı tablo 10’da

gösterildi. Bu dağılım istatistiksel anlamda farklı idi (p=0,001).

Tablo 10. Hastaların menopoz durumuna göre histopatolojik tiplere dağılımı

Menopoz durumu

Histopatolojik tip

Un-ES LMS KS ESS AS Diğer Total p

Premenopoz n 1 30 3 8 1 1 44 0,001

% 11,1 42,9 9,1 66,7 20,0 33,3 33,3

Postmenopoz n 8 40 30 4 4 2 88 % 88,9 57,1 90,9 33,3 80,0 66,7 66,7

Hastaların en sık başvuru şikayetleri sırasıyla vajinal kanama (% 68,9), şişlik

ve/veya pelvik kitle (% 16,7) ve abdominal veya pelvik ağrı idi (% 10,6) (bkz tablo 11).

Hastaların özgeçmişinde çoğunlukla (% 68,2) herhangi bir özellik yoktu. Hastaların %

28,8’i, hipertansiyon ve diyabet başta olmak üzere bir sistemik hastalığa sahip idi. Dört

hastada (% 3) eşlik eden metakron kanser öyküsü mevcut idi (bkz tablo 11). Bunların 3

tanesi meme kanseri ve bir tanesi rektum kanseri idi. Adjuvan tedavi olarak meme

kanserli hastaların birine RT, birine KT ve tamoksifen verilmişti. Üçüncü hastaya ise,

cerrahi dışında tedavi uygulanmamıştı. Rektum kanserli hastanın da RT alma öyküsü

mevcut idi. RT almış iki hastanın ikisi de KS histopatolojisine sahip idi. Hastaların %

7,6’sında ailede kanser öyküsü vardı (bkz tablo 11).

Preoperatif tanıda görüntüleme yöntemleri arasında en fazla ultrasonografinin

(USG) (% 88’6) kullanıldığı görüldü (Tablo 11).

35

Tablo 11. Hastaların bazı klinik özellikleri ve dağılımı Klinik özellik n %

Başvuru nedeni

Vajinal kanama 91 68,9 Şişlik, kitle 22 16,7

Ağrı 14 10,6 Akıntı 2 1,5 Diğer 3 2,3

Özgeçmiş Özellik yok 90 68,2

Eşlik eden malignite 4 3,0 Kronik hastalık 38 28,8

Ailede kanser öyküsü Yok 122 92,4 Var 10 7,6

Görüntüleme yöntemi

Yok 1 ,8

USG 117 88,6

BT 11 8,3

MR 3 2,3 Hastaların çoğuna (% 88) total abdominal histerektomi ve bilateral

salpingooferektomi (TAH+BSO) uygulandı. Sadece 16 hastaya (% 12) TAH veya TAH

ve unilateral salpingooferektomi (USO) yapılarak bir veya her iki overi korundu.

TAH+BSO yapılan hastaların ortalama yaşı 56 idi, overlerin korunduğu

TAH/TAH+USO yapılan hastalaların ortalama yaşı 34 idi ve bu fark anlamlı bulundu.

TAH+BSO yapılan hastalarda operasyonun ortalama süresi ve postop yatış süresi

sırasıyla; 106±38,8 (45-240) dakika ve 4,7±2 (2-12) gün idi. TAH/TAH+USO yapılan

hastalarda ise bu süreler sırasıyla, 98,7±37 (60-160) dakika ve 3,7±1,9 gün olarak

saptandı. Her iki prosedürün operasyon süreleri ve postop yatış süreleri arasında

istatiksel anlamda fark bulunmadı (Tablo 12).

Tablo 12. Cerrahi prosedürlerin yaş, op süresi ve postop yatış süresi açısından karşılaştırılması

Cerrahi prosedür TAH+BSO TAH/TAH+USO P n (%) 116 (87,9) 16 (12,1) Yaş (ortalama±SS) 56,4±10,6 34±7,8 0,000 Ops (ortalama±SS) 106±38,8 98,7±37 0,461 Pys (ortalama±SS) 4,7±2 3,7±1,9 0,071

SS: standart sapma, Ops: operasyon süresi, Pys: postop yatış süresi

36

Hastaların yarısından fazlasına (% 65) LND yapılmazken, otuz bir hastaya (%

23,5) pelvik-paraaortik LND (PPLND) ve on beş hastaya (% 11) sadece pelvik LND

(PLND) yapıldı. Otuz dokuz hastaya (% 29,5) omentektomi yapılırken, doksan üç

hastaya (% 70,5) yapılmadı. Sadece 19 hastaya (% 14) TAH±BSO±LND±omentektomi

dışında; barsak rezeksiyonu, kitle eksizyonu, splenektomi ve vajenektomi gibi ek

cerrahi işlemler uygulandı. Beklendiği gibi, hem operasyon süresi hem de postop yatış

süresi; LND, omentektomi ve ek cerrahi işlem uygulanan hastalarda, bu cerrahi

işlemlerin uygulanmadığı hastalara göre anlamlı şekilde daha uzun idi (Tablo 13).

Tablo 13. Cerrahi işlemlerin dağılımı, op süreleri ve postop yatış sürelerinin karşılaştırılması

Cerrahi özellik n % Ops (ortalama±SS) p Pys

(ortalama±SS) P

LND Yok 86 65,2 90±32,4

0,000 4±2

0,000 PLND 15 11,4 125±30,4 5,4±2,3 PPLND 31 23,5 139±32,1 6±1,2

Omentektomi Yok 93 70,5 93,6±34 0,000 4,2±2,1 0,000 Var 39 29,5 133,6±34 5,6±1,4

Ek cerrahi Yok 113 85,6 99,2±35,1 0,000 4,3±2 0,000 Var 19 14,4 142,6±38,2 6,3±1,8 SS: standart sapma, Ops: operasyon süresi, Pys: postop yatış süresi

Yalnızca 12 hastanın (% 9) cerrahisi nonoptimal olarak değerlendirildi.

Nonoptimal olarak değerlendirilen 12 hastanın 9’u TAH+BSO yapılan hasta grubunda

ve 3’ü TAH/TAH+USO yapılan hasta grubunda idi. Cerrahinin optimizasyonu

açısından her iki prosedür arasında fark bulunmadı.

Hastaların 3/4’ünde cerrahi komplikasyon gelişmedi. Komplikasyon gelişen

1/4’lük kesimde, kan transfüzyonu ve yara yeri enfeksiyonu en çok görülen

komplikasyonlardı (Tablo 14).

Tablo 14. Cerrahi komplikasyonların dağılımı

Komplikasyon n % Yok 99 75,0 Kan transfüzyonu 20 15,2 Üriner yaralanma 2 1,5 Barsak yaralanması 1 0,8 Yara yeri enf 10 7,6

37

US’lerin 55’i (% 41,7) submüköz, 46’sı (% 34,8) intramural ve 21’i (% 15,9)

subseröz lokalizasyonda idi. On vakada (% 7,6) tümörün lokalizasyonu bilinmiyordu.

Lokalizasyonu belli olan 122 vakanın histopatolojik tipleri incelendiğinde; LMS’lerin

yarısına yakınının (% 47,8) ve Un-ES’lerin yarısından fazlasının (% 58,3) intramural

olduğu görüldü. KS’lerin (% 93,3) ve AS’lerin (% 80) çoğu submükoz yerleşimli idi.

ESS’lerin ise, % 60’ı intramural ve % 40’ı submüköz idi. Tümörün lokalizasyonu

açısından histopatolojik tipler arasındaki farklılık istatistiksel olarak anlamlı idi

(p=0,000). Tümörün lokalizasyonu ve histopatolojik tiplere göre dağılımı tablo 15’te

gösterildi.

Tablo 15. Tümörün lokalizasyonu ve histopatolojik tiplere göre dağılımı Histopatolojik tip LMS KS ESS Un-ES AS Diğer Total P Tümörün lokalizasyonu

Submüköz n 16 28 2 4 4 1 55

0,000

% 23,9 93,3 40,0 33,3 80,0 33,3 45,1

İntramural n 32 2 3 7 1 1 46 % 47,8 6,7 60,0 58,3 20,0 33,3 37,7

Subseröz n 19 0 0 1 0 1 21 % 28,4 0,0 0,0 8,3 0,0 33,3 17,2

Total n 5 67 30 12 5 3 122

Tümörlerin 69’u (% 52,3) uterin korpus, 25’i (% 18,9) alt segment veya istmik

bölge ve 23’ü (% 17,4) fundus yerleşimli idi. On beş vakada (% 11,4) tümörün yerleşim

yeri bilinmiyordu. Tümör yerleşim yeri bilinen 117 vaka histopatolojik tipler bazında

incelendiğinde; tüm histopatolojik tiplerde korpus uteri yerleşiminin hakim olduğu

görüldü. LMS’lerin % 59’u, KS’lerin % 50’si, ESS’lerin % 83’ü, Un-ES’lerin % 60’ı ve

AS’lerin % 80’i uterin korpusta yerleşimli idi. Histopatolojik tipler arasında, tümörün

yerleşim yeri açısından istatistiksel anlamda fark saptanmadı (Tablo 16).

Tüm US’li hastaların yaklaşık 3/4’ünün erken evre (% 62,1 evre I, % 9,8 evre

II) olduğu tespit edildi. Histopatolojik tipler tek tek incelendiğinde; LMS’lerin 46’sının

(% 65,7) evre I, 10’unun (% 14,3) evre II, 8’inin (% 11,4) evre III ve 6’sının (% 8,6)

evre IV olduğu görüldü. KS’lerin 15 vakası (% 45,5) evre I, sadece bir vakası (% 3)

evre II, 10 vakası (% 30,3) evre III ve 7 vakası (% 21,2) evre IV idi. ESS’li 12 hastanın

38

10’u (% 83,3) evre I, 1’i evre III ve diğeri evre IV idi. Un-ES’li hastaların 5’i (% 55,6)

evre I, biri (% 11,1) evre II ve geriye kalan 3 hasta (% 33,3) evre III idi. Beş AS’li

hastanın hepsi evre I idi. Uterus sarkomlarının histopatolojik tipler bazında evreye göre

dağılımları tablo 17’de gösterildi.

Tablo 16. Tümörün yerleşim yeri ve histopatolojik tiplere göre dağılımı

Tümörün yerleşim yeri

Histopatolojik tip

LMS KS ESS Un-ES AS Diğer Total P

İstmik

n 14 6 0 2 1 2 25

0,223

% 21,2 23,1 0,0 40,0 20,0 66,7 21,4 Korpus

n 39 13 10 3 4 0 69 % 59,1 50,0 83,3 60,0 80,0 0,0 59,0

Fundus

n 13 7 2 0 0 1 23 % 19,7 26,9 16,7 0,0 0,0 33,3 19,7

Total n 66 26 12 5 5 3 117

Tablo 17. Uterus sarkomlarının histopatolojik tipler bazında evreye göre dağılımı

Histopatolojik tip

LMS KS ESS Un-ES AS Diğer Total

Evre

1 n 46 15 10 5 5 1 82 % 65,7 45,5 83,3 55,6 100,0 33,3 62,1

2 n 10 1 0 1 0 1 13 % 14,3 3,0 0,0 11,1 0,0 33,3 9,8

3 n 8 10 1 3 0 1 23 % 11,4 30,3 8,3 33,3 0,0 33,3 17,4

4 n 6 7 1 0 0 0 14 % 8,6 21,2 8,3 0,0 0,0 0,0 10,6

US vakalarının 31’i (% 23,5) grade 1, 6’sı (% 4,5) grade 2 ve 36’sı (% 27,3)

grade 3 olarak raporlandı. Geriye kalan 59 hastanın (% 44,7) grade durumu

bilinmiyordu. Mitoz sayısının; 10’dan az olduğu 28 (% 21), 10 ila 20 arasında olduğu

30 (% 22), 20’den fazla olduğu 41 (% 31) ve sayının bilinmediği 33 (% 25) vaka vardı.

Hastaların 49’unda (% 37) belirgin sellüler atipi yoktu, 64’ünde (% 48,5) sellüler atipi

görüldü ve 19’unda (% 14) ise, atipinin durumu bilinmiyordu. Vakaların çoğunda (116,

% 88) tm hücre nekrozu izlenirken, sadece 16 hastada (% 12) nekroz görülmedi (Tablo

18).

39

Tablo 18. Uterin sarkomların grade, mitoz sayısı, atipi ve nekroz parametrelerine göre dağılımı Grade n (%) Mitoz sayısı n (%) Belirgin atipi n (%) Nekroz n (%)

Bilinmiyor 59 (44,7) Bilinmiyor 33 (25,0) Bilinmiyor 19 (14,4) yok 16 (12,1) 1 31 (23,5) <10 28 (21,2) yok 49 (37,1) var 116 (87,9) 2 6 (4,5) 10-20 30 (22,7) var 64 (48,5) 3 36 (27,3) >20 41 (31,1)

Toplamda 8 vakanın tümör çapı değerlendirilmemiştir. Kalan 124 hastanın

tümör çapı ortalaması 8,2±4,4 cm idi, (en küçüğü 1,5 cm ve en büyüğü 25 cm). Tümör

çapı; vakaların 24’ünde (% 18) 5 cm’den küçük, 66’sında 5 ila 10 cm arasında ve

34’ünde (% 26) 10 cm’den büyük idi. Tümör boyutunun histopatolojik tipler arasında

karşılaştırılması tablo 19’da gösterildi.

Tablo 19. US’lerin tümör boyutuna göre dağılımı ve histopatolojik tipler arasında karşılaştırılması

Tümör boyutu Histopatolojik tip

n (%) Total LMS KS ESS Un-ES AS Diğer

<5 cm (n=24 % 18) 24 (18,2)

10 (14,3)

8 (30,8)

4 (33,3)

1 (11,1)

1 (25,0)

0 (0,0)

5-10 cm (n=66 % 50) 66 (50,0)

30 (42,9)

18 (69,2)

7 (58,3)

7 (77,8)

2 (50,0)

2 (66,7)

>10 cm (n=34, % 26) 34 (25,8)

30 (42,9)

0 (0,0)

1 (8,3)

1 (11,1)

1 (25,0)

1 (33,3)

Hastaların 55’inde (% 41,7) % 50’nin altında myometrial invazyon vardı,

hastaların 73’ü (% 55) % 50’nin üstünde myometrial invazyona sahip idi. Dört (% 3)

hastada ise, myometrial invazyon yoktu. Hastaların 86’sında (% 65) lenf nodu

diseksiyonu yapılmadığı için, histopatolojik düzeyde lenf nodu tutulum durumu

bilinmezken, lenf nodu diseksiyonu yapılan 46 hastanın sadec 10’unda lenf nodu

tutulumu tespit edildi. Doksan beş (% 72) hastada lenfovasküler alan invazyonu yoktu,

geriye kalan 37 (% 28) hastada ise, lenfovasküler alan invazyonu görüldü (Tablo 20).

Sadece 10 (% 7,6) hastada (4 LMS, 6 KS) asit tespit edildi. Sitoloji sonucu

bilinen 21 hastanın sadece 2’si (% 9,5) pozitif sitolojiye sahip idi, bu hastaların ikisi de

KS histopatolojisinde idi.

40

Tablo 20. US’lerin myometrial-lenfovasküler alan invazyonu ve LN tutulumuna göre dağılımı

Myometrial invazyon n (%) Lenf nodu

tutulumu n (%) Lenfovasküler

alan invazyonu

n (%)

Yok 4 (3,0) Bilinmiyor 86 (65,2) Yok 95 (72,0) <% 50 55 (41,7) Yok 36 (27,3) Var 37 (28) >% 50 73 (55,3) Var 10 (7,6)

Otuz altı (% 27) hastaya primer adjuvan RT ve 12 (% 9) hastaya sekonder RT

verilirken, 84 (% 63,6) hastaya RT verilmedi. Altmış beş (% 49,2) hastaya primer

adjuvan KT, 17 (% 12,9) hastaya sekonder KT verildi ve 50 (% 37,9) hastaya hiç KT

verilmedi. Sadece 16 (% 12) vakaya sekonder cerrahi uygulandı. Hastaların RT, KT ve

sekonder cerrahi tedavilerinin özellikleri tablo 21’de özetlendi.

Tablo 21. Hastaların RT, KT ve sekonder cerrahi tedavilerinin özellikleri ve dağılımı

Radyoterapi n (%) Yok 84 (63,6)

Primer 36 (27,3) Sekonder 12 (9,1)

Kemoterapi Yok 50 (37,9)

Primer 65 (49,2) Sekonder 17 (12,9)

Sekonder cerrahi Yok 116 (87,9) Var 16 (12,1)

Takip sırasında, hastaların % 58’inde, çeşitli bölgelerde rekürrenslerin geliştiği

görüldü. Altısı vajinal cuffta olmak üzere, toplam 21 (% 16) hastada lokal pelvik

rekürrens izlendi. Uzak rekürrensler ise, en sık akciğerde gerçekleşti (17 hasta, % 13).

On yedi (% 13) hastanın rekürrensleri abdomende saptandı. Geriye kalan 21 hastanın

rekürrensleri birden fazla bölgede idi. Takip süresince, LMS hastalarının 43’ünde (%

61,4), KS’lerin 17’sinde (% 51,5), ESS’lerin 6’sında (% 50), Un-ES’lerin 7’sinde (%

77,8) ve AS’lerin 2’sinde (% 40) rekürrens izlendi. Histopatolojik tipler arasında

rekürrens açısından istatistiksel fark gözlenmedi. Tüm US hastalarının rekürrens

medyanı 27 ay iken, histopatolojik tipler bazında hesaplandığında; LMS, KS, ESS ve

Un-ES’lerde sırasıyla 24, 24, 54 ve 7 ay olarak bulundu.

41

Hastaların total sağkalım medyanı 37 ay (% 95 GA, 28-45), iki ve beş yıllık total

sağkalım oranları sırasıyla % 65 ve % 36 olarak bulundu. Hastalıksız sağkalım medyanı

ise 29 ay (% 95 GA, 18-40), iki ve beş yıllık hastalıksız sağkalım oranları da sırasıyla %

59, % 33 olarak hesaplandı.

Hastaların hastalıksız sağkalım (HS) ve toplam sağkalım (TS) süreleri klinik,

cerrahi, patolojik ve tedavi özelliklerine göre karşılaştırıldı. Hastalar yaşa göre

değerlendirildiğinde, ≤50 yaş 51 ve >50 yaş 81 hasta vardı. ≤50 yaş olanların

hastalıksız sağkalımın medyanı 41 ay ve total sağkalım medyanı 51 ay idi. Ayrıca, iki

yıllık HS, beş yıllık HS, iki yıllık TS ve beş yıllık TS oranları sırasıyla % 62, % 43, %

72 ve % 44 olarak saptandı. >50 yaş olan hastalarda ise, hastalıksız sağkalımın medyanı

23 ay ve total sağkalımın medyanı 31 ay olarak bulundu. Bu hastalarda iki yıllık HS,

beş yıllık HS, iki yıllık TS ve beş yıllık TS oranları sırasıyla % 46, % 26, % 61 ve % 30

idi. İki grubun hem HS hem de TS süreleri istatistiksel anlamda farklı idi (HS için

p=0,034, TS için p=0,023). Bu değerler Tablo 22’de gösterildi.

Hastalar menopoz faktörüne göre ele alındığında, premenopozal hastalarda

HS’nin ortalaması 89 ay, medyanı 41 ay idi. İki ve 5 yıllık HS sırasıyla % 63 ve % 45

idi. Postmenopozal hastalarda ise HS’nin ortalaması 32 ay, medyanı 23 ay idi. İki ve beş

yıllık HS oranı sırasıyla % 46 ve % 25 bulundu. Bu değerlerin istatistiksel olarak

anlamlı olduğu görüldü (p=0,041) (bkz Tablo 22, Şekil 1). Premenopozal hastalarda

TS’nin ortalaması 90 ay, medyanı 51 ay, iki ve 5 yıllık TS oranı sırasıyla % 72 ve % 48

olarak saptandı. Postmenopozal hastalarda ise TS’nin ortalaması 39, medyanı 31 ay idi,

iki ve 5 yıllık TS oranı sırasıyla % 61 ve % 28 bulundu. Bu değerler istatistiksel olarak

anlamlı idi (p=0,021) (bkz Tablo 22, Şekil 2).

TAH/TAH+USO yapılan hastaların ortalama HS süresi 62 ay, TAH+BSO

yapılanlarda 64 ay idi. TAH/TAH+USO olan hastaların sayısı az olduğundan, iki ve beş

yıllık HS oranları hesaplanamazken, TAH+BSO olanlarda bu oran sırasıyla % 50 ve %

28 olarak hesaplandı. TAH/TAH+USO yapılan hastaların ortalama TS süresi 78 ay,

TAH+BSO yapılanlarda 61 ay idi. TAH/TAH+USO olan hastaların 2 yıllık TS oranı %

69 idi, beş yıllık TS oranı ise hesaplanamadı. TAH+BSO olan hastaların 2 ve 5 yıllık TS

yüzdeleri sırasıyla % 67 ve % 32 idi. Hem HS hem de TS açısından her iki cerrahi

prosedür arasında anlamlı fark bulunamadı (Tablo 22, Şekil 3).

42

Tablo 22. Klinik, cerrahi, patolojik ve tedavi parametrelerine göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalım verilerinin karşılaştırılması

Parametre N/n

Hastalıksız sağkalım Total sağkalım

X/M 2

yıl (%)

5 yıl

(%) P X/M

2 yıl

(%)

5 yıl

(%) P

Yaş ≤50 >50

51/27 81/52

86/41 32/23

62 46

43 26 0,034 86/51

39/31 72 61

44 30 0,023

Menopoz Premenopoz Postmenopoz

44/23 88/56

89/41 32/23

63 46

45 25 0,041 90/51

39/31 72 61

48 28 0,021

Cerrahi prosedür

TAH/TAH+USO TAH+BSO

16/7 116/72

62/97 64/27

- 50

- 28 0,115 78/115

61/36 69 67

- 32 0,104

Omentektomi Yok Var

93/59 39/20

46/23 90/42

47 66

30 41 0,097 51/34

94/42 64 70

33 42 0,148

LND Yok Var

86/59 46/20

37/23 101/66

45 66

24 48 0,013 45/31

102/66 62 72

29 51 0,024

Ek cerrahi Yok Var

113/64 19/15

70/32 36/21

54 40

36 17 0,111 68/40

40/24 69 46

37 22 0,066

Sitoredüksiyon Nonoptimal Optimal

12/12 120/67 - - - - 11/7

71/41 8 71

- 40 0,000

Tümörün lokalizasyonu

Submüköz İntramural Subseröz

55/31 46/26 21/15

69/41 49/32 35/6

59 55 25

39 35 10

0,009 82/42 57/44 36/21

70 73 33

44 38 16

0,040

Tümörün yerleşim yeri

İstmik Korpus Fundus

25/16 69/37 23/16

35/32 77/50 31/22

55 57 46

25 38 23

0,381 40/41 79/51 44/37

63 67 67

37 43 31

0,573

Histopatolojik tip

LMS KS ESS

Un-ES

70/42 33/22 12/6 9/7

71/24 32/24 71/54 19/7

49 49 85 22

34 25 46 -

0,109

72/36 36/34 83/89 28/24

61 63 91 44

37 23 57 -

0,083

Evre I+II III+IV

95/45 37/34

84/60 15/8

63 24

48 0 0,000 89/66

22/18 76 37

52 0 0,000

Grade Düşük Yüksek

31/16 42/29

79/54 25/12

75 39

39 12 0,001 83/66

30/27 89 51

53 17 0,000

Mitoz sayısı <10

10-20 >20

28/12 30/19 41/28

101/89 52/29 25/11

78 57 34

53 29 -

0,002 102/97 55/50 31/28

85 59 53

57 39 -

0,001

Sellüler atipi Yok Var

49/27 64/40

63/41 71/17

63 44

35 30 0,135 66/50

72/29 76 60

39 32 0,151

Nekroz Yok Var

16/5 116/74

63/- 59/23

93 45

62 29 0,006 65/-

59/31 100 60

57 33 0,008

Tm büyüklüğü ≤ 5 cm

5-10 cm >10 cm

24/9 66/44 34/20

112/66 50/24 31/12

70 47 46

59 27 17

0,032 113/69 54/34 36/24

80 66 49

60 29 24

0,026

Myometrial invazyon

<% 50 >% 50

59/30 73/49

85/54 35/23

64 41

45 20 0,003 95/66

42/28 77 55

50 22 0,001

Lenf nodu tutulumu

Yok Var

36/11 10/9

126/- 14/6

76 20

56 0 0,000 127/-

19/12 85 25

60 0 0,000

LVAİ Yok Var

95/51 37/28

76/41 22/9

61 30

40 - 0,000 78/50

26/15 76 38

44 9 0,000

Sitoloji Negatif Pozitif

19/9 2/2

93/44 -/-

72 -

37 - 0,000 94/51

-/- 84 -

38 - 0,000

Asit Yok Var

122/71 10/8

70/33 18/8

54 25

35 - 0,047 68/40

22/19 67 48

38 - 0,009

RT Yok

Primer Sekonder

84/43 36/26 12/10

90/37 42/24 42/27

55 43 58

43 15 22

0,253 71/41 47/29 55/36

64 64 70

46 18 42

0,202

43

Tablo 22. Devamı

Parametre N/n Hastalıksız sağkalım Total sağkalım

X/M 2 yıl (%)

5 yıl (%) P X/M 2 yıl

(%) 5 yıl (%) P

KT Yok

Primer Sekonder

50/21 65/45 17/13

99/97 42/12 22/12

77 36 31

56 20 0

0,000 101/69 42/28 34/34

79 54 64

60 22 11

0,000

Nüks Yok Var

57/11 75/68

147/- 18/8

91 21

73 5 0,000 145/-

30/22 94 45

77 11 0,000

Sekonder cerrahi

Yok Var

116/65 16/14

74/33 27/22

54 42

35 0 0,085 77/37

45/36 65 68

38 34 0,406

N: total hasta sayısı, n: ölen hasta sayısı, X: ortalama, M: ortanca (medyan)

p=0.041

Zaman (ay)

250200150100500

Has

talık

sız

Sağk

alım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Menopoz

postmenopoz

premenopoz

Şekil 1. Menopoz durumuna göre hastalıksız sağkalımın eğrisi

p=0.021

Zaman (ay)

250200150100500

Topl

am S

ağka

lım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Menopoz

postmenopoz

premenopoz

Şekil 2. Menopoz durumuna göre toplam sağkalımın eğrisi

44

p=0.104

Zaman (ay)

250200150100500

Topl

am S

ağka

lım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Cerrahi

TAH+BSO

TAH/TAH+USO

p=0.115

Zaman (ay)

250200150100500

Has

talık

sız

Sağ

kalım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Cerrahi

TAH+BSO

TAH/TAH+USO

Şekil 3. Cerrahi prosedüre göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri

45

Omentektomi yapılmayan hastaların ortalama/medyan HS süresi 46/23 ay,

yapılanların ise 90/42 ay idi. İki/beş yıllık HS yüzdeleri omentektomi olmayanlarda %

47/% 30, olanlarda ise % 66/% 41 olarak bulundu. Omentektomi yapılmayan hastaların

ortalama/medyan TS süresi 51/34 ay, yapılanların ise 94/42 ay idi. İki/beş yıllık TS

yüzdeleri omentektomi olmayanlarda % 64/% 33, olanlarda ise % 70/% 42 olarak

saptandı. Omentektomi yapılan hastaların HS ve TS sağkalım oranları daha iyi görünse

de, istatistiksel olarak anlamlı değildi (Tablo 22).

LND yapılmayan hastaların HS medyanı 23 ay, iki ve beş yıllık HS oranları

sırasıyla % 45 ve % 24 idi. LND yapılanların HS medyanı ise 66 ay, iki ve beş yıllık HS

oranları da sırasıyla % 66 ve % 48 olarak hesaplandı ve bu değerler istatistiksel anlamda

farklı idi (p=0,013). TS değerlerine bakıldığında; sırasıyla, LND yapılmayanların

medyanı, iki ve beş yıllık yaşam oranları 31 ay, % 62 ve % 29 iken, LND yapılanlarınki

de 66 ay, % 72 ve % 51 olarak bulundu ve bu değerler istatistiksel anlamda farklı idi

(p=0,024). LND yapılan ve yapılmayan hastaların HS ve TS değerlerinin

karşılaştırılması Tablo 22 ve Şekil 4’de gösterildi. LND yapılan hastalar kendi

aralarında, PLND ve PPLND şeklinde ayrılıp karşılaştırıldığında, hem HS (p=0,488)

hem de TS (p=0,466) için istatistiksel olarak fark gözlenmedi.

TAH, BSO/USO, LND ve omentektomi dışında ek cerrahi (barsak rezeksiyonu

gibi) gerektiren vakaların HS ve TS sağkalım değerleri, ek cerrahi gerektirmeyenlere

göre nispeten kötü idi. Ancak bu fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (Tablo 22).

Sitoredüksiyonun; optimal olduğu vakalarda, TS’nin medyanı 41 ay, iki ve beş

yıllık yaşam yüzdeleri sırasıyla % 71 ve % 40 olarak bulundu. Optimal sitoredüksiyon

sağlanamayan vakalarda ise, TS’nin medyanı 7 ay ve iki yıllık yaşam oranı % 8 olarak

hesaplandı. Nonoptimal sitoredüksiyonlu vakalarda en uzun yaşam süresi 28 ay idi.

Sitoredüksiyon açısından TS değerleri istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0,000) (bkz

Tablo 22, Şekil 5).

46

p=0.024

Zaman (ay)

250200150100500

Topl

am S

ağka

lım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

LND

Yok

Var

p=0.013

Zaman (ay)

250200150100500

Has

talık

sız

Sağ

kalım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

LND

Yok

Var

Şekil 4. Lenf nodu diseksiyonuna göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri

47

p=0.0001

Zaman (ay)

250200150100500

Topl

am S

ağka

lım1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Sitoredüksiyon

optimal

nonoptimal

Şekil 5. Sitoredüksiyonun durumuna göre toplam sağkalımın eğrisi

HS’nin medyanı, iki ve beş yıllık yaşam oranı sırasıyla; submüköz tümörlerde

51 ay, % 59, % 39, intramural tümörlerde 32 ay, % 55, % 35 ve subseröz olanlarda 6 ay,

% 25 ve % 10 olarak belirlendi. Bu bulgular istatistiksel anlamda farklı idi (p=0,009).

TS’nin medyanı, iki ve beş yıllık yaşam oranı ise sırasıyla; submüköz olanlarda 42 ay,

% 70, % 44, intramural yerleşimlilerde 44 ay, % 73, % 38 ve subserözlerde 21 ay, % 33

ve % 16 olarak bulundu. Bu bulgular istatistiksel anlamda farklı idi (p=0,040). Tümör;

istmik bölge, korpus ve fundus olarak yerleşim yerine göre değerlendirildiğinde, hem

HS hem de TS açısından istatistiksel fark saptanmadı (Tablo 22).

Sağkalım değerleri histopatolojik tip bazında ele alındığında; HS medyanı, iki ve

beş yıllık yaşam oranları sırasıyla, LMS’ler için 24 ay, % 49, % 34, KS’ler için 24 ay,

48

% 49, % 25, ESS’ler için 54 ay, % 85, % 46 ve Un-ES’ler için medyan 7 ay, iki yıllık

yaşam oranı % 22 olarak tespit edildi. TS medyanı, iki ve beş yıllık yaşam oranları ise,

sırasıyla; LMS’ler için 36 ay, % 61, % 37, KS’ler için 34 ay, % 63, % 23, ESS’ler için

89 ay, % 91, % 57 ve Un-ES’ler için medyan 24 ay, iki yıllık yaşam oranı % 44 olarak

tespit edildi. Histopatolojik tipler arasında, hem HS hem de TS için istatistiksel açıdan

fark saptanmadı (bkz Tablo 22, Şekil 6).

p=0.083

Zaman (ay)

250200150100500

Topl

am S

ağka

lım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Histopatolojik tip

ESS

MMMT

LMS

Un-ES

p=0.109

Zaman (ay)

250200150100500

Has

talık

sız

Sağ

kalım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Histopatolojik tip

ESS

MMMT

LMS

Un-ES

Şekil 6. Histopatolojik tipe göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri

49

Evre I+II olan hastaların HS medyanı 60 ay, iki ve beş yıllık yaşam oranı % 63

ve % 48 bulunurken, evre III+IV olan hastaların medyanı ise 8 ay, iki yıllık yaşam oranı

da % 24 olarak bulundu. TS için de, evre I+II hastalarında medyan 66 ay, iki ve beş

yıllık yaşam oranı % 76 ve % 52 idi, evre III+IV hastalarında ise medyan 18 ay, iki

yıllık yaşam oranı da % 37 olarak tespit edildi. Evre III+IV toplam 37 hasta mevcut

olup, 34’ünün öldüğü ve ölenlerden 5 yıl yaşayanın olmadığı tespit edildi. Evre I+II

olan hastalar ile evre III+IV olanlar ile karşılaştırıldığında, hem HS hem de TS’nin

istatistiksel anlamda farklı olduğu görüldü (Tablo 22, Şekil 7).

p=0.0001

Zaman (ay)

250200150100500

Has

talık

sız

Sağk

alım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Evre

Geç (2+3)

Erken (1+2)

p=0.0001

Zaman (ay)

250200150100500

Topl

am S

ağka

lım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Evre

Geç (3+4)

Erken (1+2)

Şekil 7. Evreye göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri

50

Düşük grade’li hastaların HS medyanı, iki ve beş yıllık yaşam oranı sırasıyla 54

ay, % 75, % 39, yüksek grade’li olanların ise, 12 ay, % 39 ve % 12 olarak bulundu. TS

için de bu değerler, düşük grade’li hastalarda, 66 ay, % 89, % 53 iken, yüksek grade’li

olanlarda ise, 27 ay, % 51 ve % 17 olarak saptandı. HS ve TS, grade açısından hastalar

arasında karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı şekilde farklı idi (bkz Tablo 22).

HS’nin medyanı, iki ve beş yıllık yaşam oranı sırasıyla; mitoz sayısı <10 olan

hastalarda 89 ay, % 78, % 53, mitoz sayısı 10-20 arasında olanlarda 29 ay, % 57, % 29

idi. Mitoz sayısı >20 olanlarda ise medyan 11 ay ve iki yıllık yaşam oranı % 34 olarak

bulundu ve bu değerler istatistiksel anlamda farklı idi (p=0,002). TS’nin medyanı, iki ve

beş yıllık yaşam oranı ise, sırasıyla; mitoz sayısı <10 olan hastalarda 97 ay, % 85, % 57,

mitoz sayısı 10-20 arasında olanlarda 50 ay, % 59, % 39 idi. Mitoz sayısı >20 olanlarda

ise, medyan 28 ay ve iki yıllık yaşam oranı % 53 olarak bulundu ve bu değerler

istatistiksel anlamda farklı idi (p=0,001). Mitoz sayısına göre HS ve TS’nin değerleri

Tablo 22 ve Şekil 8’de gösterildi.

Belirgin sellüler atipisi olmayan hastaların HS medyanı 41 ay, iki/beş yıllık

sağkalım yüzdesi % 63/% 35 iken, belirgin atipisi olanlar için ise bu değerler 17 ay, %

44/% 30 olarak belirlendi. Belirgin sellüler atipisi olmayan hastaların TS medyanı 50

ay, iki/beş yıllık sağkalım yüzdesi % 76/% 39 iken, belirgin atipisi olanlar için bu

değerler 29 ay, % 60/% 32 olarak belirlendi. Belirgin sellüler atipisi olan hastalar ile

olmayanlar karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak HS ve TS değerleri farklı değildi

(Tablo 22).

Tm hücre nekrozu tespit edilmeyen hastaların 2 ve 5 yıllık HS oranları % 93 ve

% 62, nekroz tespit edilenlerin de, % 45 ve % 29 idi. TS için ise, bu oranlar nekroz

olmayanlarda % 100, % 57, olanlarda da % 60 ve % 33 olarak bulundu. Bu değerler

istatistiksel anlamda farklı idi (bkz Tablo 22).

HS’nin medyanı, iki ve beş yıllık yaşam oranı sırasıyla; ≤5 cm tümör

büyüklüğüne sahip hastalarda 66 ay, % 70, % 59, tümörü 5-10 cm büyüklüğünde

olanlarda 24 ay, % 47, % 27 ve >10 cm tümörü olanlarda 12 ay, % 46 ve % 17

bulundu. TS’nin medyanı, iki ve beş yıllık yaşam oranı ise sırasıyla; ≤5 cm tümör

büyüklüğüne sahip hastalarda 69 ay, % 80, % 60, tümörü 5-10 cm büyüklüğünde

olanlarda 34 ay, % 66, % 29 ve >10 cm tümörü olanlarda 24 ay, % 49 ve % 24

bulundu. Hem HS hem de TS’nin değerleri istatistiksel olarak farklı idi (bkz Tablo 22).

51

p=0.002

Zaman (ay)

250200150100500

Has

talık

sız

Sağk

alım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Mitoz sayısı

>20

10-20

<10

p=0.001

Zaman (ay)

250200150100500

Topl

am S

ağka

lım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

Mitoz sayısı

>20

10-20

<10

Şekil 8. Mitoz sayısına göre hastalıksız sağkalım ve toplam sağkalımın eğrileri

52

Myometrial invazyonu <% 50 olan hastalarda HS’nin medyanı 54 ay, iki ve beş

yıllık yaşam oranı % 64 ve % 45 olarak belirlenirken, bu değerler myometrial

invazyonu >% 50 olanlarda sırasıyla; 23 ay, % 41 ve % 20 bulundu. Myometrial

invazyonu <% 50 olan hastalarda TS’nin medyanı 66 ay, iki ve beş yıllık yaşam oranı

% 77 ve % 50 olarak belirlenirken, bu değerler myometrial invazyonu >% 50 olanlarda

sırasıyla; 28 ay, % 55 ve % 22 bulundu. Hastalar myometrial invazyon açısından

karşılaştırıldığında, hem HS (p=0,003) hem de TS’nin (p=0,001) istatistiksel anlamda

farklı olduğu görüldü (Tablo 22).

Hastalar, lenf nodu (LN) tutulumu bakımından karşılaştırıldığında; iki yıllık HS

oranı LN negatif hastalarda % 76 iken, LN tutulumu olanlarda % 20 idi. İki yıllık TS

ise, LN negatiflerde % 85 ve pozitiflerde % 25 olarak hesaplandı. Bu bulgular

istatistiksel anlamda farklı idi (Tablo 22).

Lenfovasküler alan invazyonu (LVAİ) olmayan hastaların HS medyanı, iki ve

beş yıllık yaşam oranı sırasıyla; 41 ay, % 61 ve % 40 idi. TS için de bu değerler; 50 ay,

% 76 ve % 44 olarak belirlendi. LVAİ olan hastaların HS medyanı ise 9 ay ve iki yıllık

yaşam oranı da % 30 idi. TS’nin medyanı ise 15 ay, iki ve beş yıllık yaşam yüzdesi de

sırasıyla % 38 ve % 9 olarak hesaplandı. Bu bulgular istatistiksel anlamda farklı idi

(Tablo 22, Şekil 9).

Sitolojisi değerlendirilen hasta sayısı az olmakla birlikte, negatif ile pozitif

sitolojisi olan hastalar karşılaştırıldığında, istatistiksel açıdan HS ve TS değerleri

arasında fark görüldü. Hastalar asit varlığı bakımından kıyaslandığında da, hem HS hem

de TS’de istatistiksel fark saptandı (Tablo 22).

HS ve TS değerleri, adjuvan tedavilerin (RT, KT) verilmemesi ile primer veya

sekonder adjuvan terapi şeklinde verilmesi açısından karşılaştırıldığında, RT’de

istatistiksel fark saptanmazken, KT’de bu fark anlamlı idi (Tablo 22).

Nüks veya rekürrens gelişmeyen hastalarda HS ve TS’nin 2 yıllık yaşam oranı

(% 91, % 94) ve 5 yıllık yaşam oranı (% 73, % 77), nüks gelişenlere (2 yıllık HS % 21

ve TS % 45, 5 yıllık HS % 5 ve TS % 11) göre oldukça yüksek idi (p=0,000). Nüks

durumunun karşılaştırıldığı HS ve TS değerleri Tablo 22’de gösterildi. Şekil 10’da nüks

durumuna göre toplam sağkalımın eğrisi gösterildi.

53

Takiplerinde nüks veya rekürrens saptanan bazı hastalara sekonder cerrahi

uygulandı. Hastalar, sekonder cerrahi açısından karşılaştırıldığında, istatistiksel anlamda

fark izlenmedi (Tablo 22).

p=0.0001

Zaman (ay)

250200150100500

Has

talık

sız

Sağk

alım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

LAI

var

yok

p=0.0001

Zaman (ay)

250200150100500

Topl

am S

ağka

lım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

LAI

var

yok

Şekil 9. Lenfovasküler alan invazyonuna göre hastalıksız ve toplam sağkalımın eğrileri

54

p=0.0001

Zaman (ay)

250200150100500

Topl

am S

ağka

lım

1,0

,8

,6

,4

,2

0,0

NUKS

yok

var

Şekil 10. Nükse göre toplam sağkalımın eğrisi

Hastalıksız sağkalımın multivaryant analizi yapıldığında; yaş ( HR 5,0, % 95

GA 1,03-24,11; p=0,045), LND ( HR 4,8, % 95 GA 1,32-17,28; p=0,017), evre ( HR

5,4, % 95 GA 1,5-19,29; p=0,010) ve LVAİ ( HR 7,1, % 95 GA 1,26-40,06; p=0,026),

prognozu etkileyen bağımsız faktörler olarak saptandı (Tablo 23). Toplam sağkalımın

multivaryant analizi yapıldığında ise, evrenin bağımsız tek prognostik faktör olduğu

ortaya çıkmıştır (HR 4,1, % 95 GA 1,36-12,47; p=0,012) (bkz Tablo 24).

55

Tablo 23. Hastalıksız sağkalımın multivaryant analizi

Parametre P HR % 95 GA AS ÜS

Yaş 0,045 5,0 1,03 24,11 LND 0,017 4,8 1,32 17,28

Tm lokalizasyonu (submüköz) 0,819 Tm lokalizasyonu (intramural) 0,853 1,2 0,26 5,1

Tm lokalizasyonu (subseröz) 0,813 0,8 0,07 7,32 Evre 0,010 5,4 1,5 19,29

Grade 0,620 1,5 0,28 8,19 Mitoz sayısı (<10) 0,274

Mitoz sayısı (10-20) 0,988 1,0 0,19 5,34 Mitoz sayısı (>20) 0,171 3,3 0,59 18,81 Tm boyutu (<5cm) 0,181

Tm boyutu (5-10cm) 0,064 7,0 0,89 54,73 Tm boyutu (>10) 0,108 6,7 0,65 69,8

Myometrial invazyon 0,172 2,6 0,65 10,57 LVAİ 0,026 7,1 1,26 40,6

HR: Hazard Ratio, GA: Güven Aralığı, AS: alt sınır, ÜS: üst sınır, lok.: lokalizasyon

Tablo 24. Toplam sağkalımın multivaryant analizi

Parametre P HR % 95 GA AS ÜS

Yaş 0,104 3,2 0,78 13,35 LND 0,178 2,5 0,66 9,16

Tm lokalizasyonu (submüköz) 0,955 Tm lokalizasyonu (intramural) 0,763 1,2 0,3 5,1

Tm lokalizasyonu (subseröz) 0,832 1,2 0,16 9,83 Evre 0,012 4,1 1,35 12,47

Grade 0,590 0,6 0,15 2,9 Mitoz sayısı (<10) 0,282

Mitoz sayısı (10-20) 0,754 1,3 0,25 6,69 Mitoz sayısı (>20) 0,145 4,0 0,61 26,4 Tm boyutu (<5cm) 0,403

Tm boyutu (5-10cm) 0,221 2,9 0,52 16,3 Tm boyutu (>10) 0,197 3,8 0,5 29,0

Myometrial invazyon 0,489 1,6 0,42 5,91 LVAİ 0,091 4,5 0,78 25,73

HR: Hazard Ratio, GA: Güven Aralığı, AS: alt sınır, ÜS: üst sınır

56

5. TARTIŞMA

Uterin sarkomlar, endometrial kanserin aksine, uterusun agresif seyirli ve nadir

görülen tümörleridir. Vakaların azlığı nedeniyle literatürdeki serilerin çoğu, kısıtlı hasta

sayısı ile karakterizedir. Bu yüzden, güncel literatürde, US’nin prognostik faktörleri ve

dolayısıyla klinik sonuçları ile tedavi stratejileri konusunda, henüz konsensus sağlanmış

değildir. D’Angelo (2010) ve Gadducci (2011) tarafından yapılan iki büyük derlemede,

US’lerin, uterin kanserlerin % 3-7’sini oluşturdukları rapor edilmektedir.2,3 Bu

çalışmaya, 20 yıllık süre içerisinde, operasyonu ve takibi ÇÜTF Jinekolojik Onkoloji

Biriminde yapılan 132 US hastası dahil edildi. Bu rakam, aynı süreçte opere olan tüm

uterus kanserlerinin % 12’sini oluşturmaktadır. Yukarıda sözü geçen iki derlemeye

göre, yüksek gözüken bu orana yakın çalışmalar da mevcuttur.1,4

Uterin sarkomların literatürdeki insidansı incelendiğinde; LMS (% 42-60),68 KS

(% 40)2,75 ve ESS (% 10-15)38 oranlarında olduğu ifade edilmektedir. Bizim

çalışmamızda ise, LMS’ler % 53 oranıyla birinci sırada, ardından da sırasıyla; KS (%

25), ESS (% 9,1), Un-ES (% 6,8), AS (% 3.8) ve diğerleri (% 2,3) yer almakta idi.

US’ler genelde ileri yaşlarda karşımıza çıkmakla beraber; KS ve AS’lere göre,

LMS ve ESS’ler daha erken yaşlarda görülür. Tüm US’lerin ortalama görülme yaşı

60’tır.6 KS’lerin ortalama yaşı 58-67 iken, LMS’nin 52 ve ESS’nin 40-55 yaş olarak

bildirilmektedir.2,68,236 Çalışmamızda tüm US hastalarının yaş ortalaması 53,7±12,6 (17-

78) olarak bulundu. Histopatolojik tipler bazında yaş ortalamaları ise; LMS’lerin

50,2±11,7 (17-76), KS’lerin 61,2±10 (32-78), ESS’lerin 46,7±11,9 (29-75), Un-ES’lerin

62±8,3 (46-71) ve AS’lerin 58,6±15,6 (35-77) olarak bulundu ve bu değerler literatür ile

uyumlu idi.

Yaşlı hastalara kıyasla, genç hastaların prognozu daha iyidir. Kapp ve ark. 52

yaşından küçük hastalarda, hem univaryant hem de multivaryant analizlerde, prognozun

üstün olduğunu bulmuşlardır.68 Koivisto-Korander ve ark. da univaryant ve

multivaryant analizlerde, yaşın önemli bir prognostik faktör olduğunu belirtmişlerdir.24

Benito ve ark. ise, univaryant analizde yaşı, prognozu etkileyen anlamlı bir faktör olarak

bulurken, multivaryant analizde benzer sonuç elde etmemişlerdir.1 Buna karşın, Sharma

ve ark.’nın yaptıkları çalışmada, yaş, üç yıllık total sağkalım açısından önemli bir

57

prognostik faktör olarak bulunmamıştır.7 Çalışmamızda, hastalar <50 ve >50 yaş olarak

ikiye ayrıldı. Univaryant analizde, <50 yaş grubunda hem HS hem de TS’nin sonuçları

daha iyi idi. Multivaryant analizde de, yaş HS için bağımsız prognostik faktör olarak

saptandı, ancak TS için anlamlı bir prognostik parametre değildi.

Literatürle uyumlu olarak; vajinal kanama (en sık), pelvik kitle ve ağrı

hastalarımızın en önemli şikayetleri idi. Radyasyon öyküsü, US’lerin gelişimini

arttırabilir. Radyasyon zemininde geliştiği düşünülen US’lerin çoğunu KS’ler

oluşturmaktadır.6,23 Radyoterapi öyküsü olan 2 hastamız mevcut idi. Her ikisi de KS

histopatolojisine sahip idi. Tamoksifenin uzun süreli kullanımının, artmış US gelişim

riski ile ilişkili olabileceğini işaret eden çalışmalar mevcuttur.17-19 Tamoksifen

kullandığı bilinen sadece bir hastamız vardı.

Benito ve ark. % 10, Koivisto-Korander ve ark. % 11 oranında, hastalarda başka

kanser öyküsü olduğunu saptamışlardır.1,24 Çalışmamızda bu oran % 3 idi. Benito ve

ark., yaptıkları çalışmada, hastaların yaklaşık yarısında ailede kanser öyküsünün

bulunduğunu saptamışlardır.1 Denschlag ve ark. da, hastalarında yüksek oranda ailede

kanser öyküsü bulunduğunu ifade etmişlerdir.237 Çalışmamızda, hastaların % 7,6’sında

ailede kanser öyküsü vardı.

Postmenopozdaki kadınların, premenopozdakilere göre daha kötü prognoza

sahip oldukları, birçok çalışmada gösterilmiştir. 68,69,79-84 Literatürle uyumlu olarak,

çalışmamızda da, premenopozdaki kadınların HS ve TS sonuçları üstün bulundu. Ancak

bu üstünlük multivaryant analizde saptanmadı.

US’lerin primer tedavisi cerrahidir. KS’de, TAH+BSO’nun yanında sitoloji

alınması, metastaz şüphesi olan yerlerden biyopsi alınması, omentektomi ve

BPPLND’den oluşan tam evreleme önerilmektedir.3 LMS ve ESS’de ise, cerrahinin

genişliği hakkında fikir birliği yoktur. Temkin ve ark. KS’de % 20 civarında rejyonel

lenf nodu metastazı saptamışlardır.109 Erken evre uterus sarkomlarının prognostik

faktörleri üzerinde yapılan bir GOG çalışmasında, 167 homolog KS vakasının %

15’inde ve 134 heterolog KS’nin % 21’inde pozitif LN bulunmuştur.78 Nemani ve

ark.’nın Amerikan Kanser Veritabanından (SEER) faydalanarak yaptıkları araştırmada,

lenfadenektominin, KS’lerde sürvi üzerinde olumlu katkısı olduğunu göstermişlerdir

(LND yapılanlarda 54 aya karşı, yapılmayanlarda 25 ay).89 Tüm bu kanıtlar, KS’lerde

tam debulking yapılmasının önemini ortaya koymaktadır.

58

LMS’li hastalarda görülebilir uterus dışı hastalık olmadan, LN tutulumunun

olması nadirdir.3,44,68,69,74 Amant’ın yaptığı derlemede, erken evre LMS’lerdeki

adneksiyel veya LN tutulumunun % 3 civarında olduğu bildirilmektedir.238 Kapp ve

ark.’nın çalışmasında, lenf nodu diseksiyonu yapılan hastaların % 6.6’sında LN

metastazı bulunmuştur ve bunların % 70’inde beraberinde ekstrauterin hastalık

saptanmıştır. LND’nin hastalıksız sağkalım üzerine olumlu etkisi olmamıştır.68

Gadducci’nin 2011’de yaptığı derlemede, makroskopik yayılım olmadığı sürece,

LN’nin okült tutulumunun % 4-11 arasında değiştiğini bildirmiştir.74 Giuntoli ve ark.

208 vakanın olduğu retrospektif çalışmalarında, LND yapılan 36 hastanın 4’ünde (%

11) LN pozitif bulunmuştur ve bunların 3’ünde uterus dışı hastalık tespit edilmiştir.69

Türkiyeden de Ayhan ve ark.’nın 63 LMS vakası üzerinde yaptıkları çalışmada,

lenfadenektomi yapılan ve yapılmayan hastaların HS ve TS değerleri, istatistiksel olarak

benzer bulunmuştur (sırasıyla, 2,51’e karşı 2,36 yıl ve 2,44’e karşı 3,16 yıl).42 Tüm bu

bulgular, LMS’lerde rutin lenfadenoktomiyi gereksiz kılmaktadır. Kapp ve ark.’nın

retrospektif çalışmasında, LN pozitif bulunan hastaların 5 yıllık HS oranı % 26, LN

negatif olanlarda ise % 64,2 bulunmuştur (p<0,001). Yine de, bu fark, multivaryant

analizde anlamlı bulunmamıştır (LN metastazı için HR 1,168, % 95 GA, 0,947-1,440).68

ESS’de lenfadenektominin önemi belirsizdir. ESS’lerde lenf nodlarının tutulum

insidansı % 0-33 arasında değişmektedir. 67,70,71,113,114 Reich ve ark. da bu oranın % 45’e

varabileceğini bildirmişlerdir.239 İnsidans intervalinin bu kadar geniş olması,

çalışmaların çoğunda olgu sayılarının az olması ve çalışmaların ESS’den ziyade US’ler

üzerinden yürütülmüş olması ile açıklanabilir. Buna ilaveten, çalışmalardaki hastaların

bir kısmına lenfadenektomi uygulanmıştır. ESS’lerde lenfadenektominin rolünü

araştıran örnek hacmi büyük bir çalışmanın (n:384, 100’üne lenfadenektomi yapılmış)

16 yıllık takip sonuçlarına göre, primer cerrahi sırasında lenf nodu tutulumu olan ile

olmayan hastaların sağkalım oranları arasında fark bulunmamıştır.72 Chan ve ark.’nın

Amerikan Kanser Veritabanı (SEER) üzerinden yaptıkları analizde, toplam 831 ESS’li

hasta değerlendirilmiştir. Bunlardan lenfadenektomi yapılan 282 hastanın % 9,9’unda

LN tutulumu saptanmıştır. Bu araştırmada, LN pozitifliği, sağkalımı kötü yönde

etkileyen bağımsız prognostik faktör olarak bulunmuştur. Bununla beraber,

lenfadenektomi yapılanlarla yapılmayanlar arasında sağkalım açısından anlamlı fark

saptanmamıştır.97

59

Un-ES’lerde lenf nodu tutulum insidansı ile ilgili datalarımız ise, çok daha

kısıtlıdır.70,71 En büyük serilerde (n:320) pelvik ve/veya paraaortik lenfadenektomi

yapılan 143 hastanın % 18’inde pozitif lenf nodu (LN) tespit edilmiştir ve bu metastatik

LN’ler düşük sağkalım oranı ile ilişkili bulunmuştur (8’e karşı 24 ay).72 Dolayısıyla

Un-ES’lerdeki lenfadenektominin rolünü anlayabilmek için daha çok dataya ihtiyaç

vardır.

Çalışmamızda; 22 LMS, 19 KS, 3 ESS, 1 AS ve 1 rabdomyosarkom olmak üzere

toplam 46 (% 35) vakaya LND yapılmıştır. Bir başka deyişle, LMS’lerin % 31,4’üne,

KS’lerin % 57,6’sına ve ESS’lerin % 25’ine LND yapılmıştır. LND yapılan tüm

vakaların sadece 10’unda (% 21,6) lenf nodu tutulumu tespit edilmiştir. LN pozitifliği

saptanan hastaların 8’i KS ve 2’si LMS idi. LMS’li LN tutulumu olan her iki hastada

uterus dışı hastalık mevcut idi. LND uygulanan 19 KS vakasının 8’inde (% 42) pozitif

LN tespit edilmiştir. Çalışmamızın bu bulguları, LMS ve ESS açısından literatür ile

örtüşmektedir. KS açısından ise, % 42 oranının, literatürden yaklaşık 2 kat fazla olduğu

görülmektedir. Çalışmamızda, LND uygulanan KS vakalarının çoğunun ileri evre

vakalardan oluşmasının gerçeğini göz önünde bulundurursak, bu farkı açıklayabiliriz.

Çalışmamızda, univaryant analizlerde lenfadenektomi yapılan ve yapılmayan hastaların

hem HS hem de TS değerleri anlamlı olarak farklı idi. Multivaryant analizde de,

lenfadenektomi, HS açısından bağımsız prognostik faktör olarak saptanırken, TS

açısından bağımsız faktör olarak değerlendirilmedi. LN tutulumu da, univaryant

analizlerde, HS ve TS değerleri üzerinde anlamlı olarak farklı bulundu. LN tutulumu ile

ilgili hasta sayısının az olması nedeniyle, bu fark multivaryant analizde test edilmedi.

LMS’de, makroskopik over tutulumunun olmadığı premenopozal kadınlarda,

overler korunabilir.2,3,69,71,74,240 En büyük seride (n:1396), 50 yaş altında, evre I veya II

hastalığı olan 341 hastada, BSO yapılanlar ile yapılmayanlar arasında, 5 yıllık

hastalıksız sağkalım açısından fark bulunmamıştır.68 Overlerin korunduğu ve

korunmadığı 25’er hastayı ele alan bir çalışmada, sürvi ve rekürrens açısından her iki

grup arasında fark bulunmamıştır.69 Overlerin korunma konusu, ESS’lerde daha

karmaşıktır. ESS’lerde östrojen reseptör ekspresyonu değişkendir.115,116 Diğer yandan

da, BSO’nun sağkalım üzerindeki etkisi tartışmalı olup, çoğu yazar, uygulanmasını

tavsiye etmektedir. 3,71,72,117-121,241 Spano ve ark., overleri korunan hastalarda, rekürrens

riskinin yüksek olduğunu belirtmişlerdir.186 Un-ES’lerde ise, bu konuyla ilgili data

60

bulunmamaktadır. Bunun üzerine, ESS’lerde overlerin korunmasının güvenilirliğini

ortaya koymak için, daha fazla çalışmaya gerek duyulduğu açıktır. Çalışmamızda, bir

veya her iki overin korunduğu 12 LMS, üç ESS ve bir AS hastası bulunmaktadır. BSO

yapılanlarla karşılaştırıldığında, bu hastaların HS ve TS değerlerinin farklı olmadığı

görüldü.

Sitoredüksiyonun optimizasyonunun, uterus dışı hastalığı olan kadınların

sağkalımı üzerindeki etkisi ile ilgili pek az çalışma mevcuttur ve bu çalışmaların

sonuçları tutarsızdır.70,85,112 Çalışmamızda, omentektomi ile ek cerrahi yapılan ve

yapılmayan hastaların HS ve TS değerleri karşılaştırıldığında, önemli istatistiksel fark

saptanmadı. Cerrahisi nonoptimal olarak tanımlanan sadece 12 hasta vardı. Univaryant

analizde bu hastaların TS değerleri oldukça düşük bulundu. Hasta sayısının az olması

nedeniyle, bu değerler multivaryant analizde test edilmedi.

Tümörün lokalizasyonu (submüköz, intramural, subseröz) ve yerleşim yerininin

(istmik, korpus, fundus) sağkalım üzerine olan etkisini araştırmak, çalışmamızı farklı

kılan özelliklerdendir. Tümörün yerleşim yeri açısından, ne HS ne de TS’nin değerleri

farklı idi. Tümörün lokalizasyonu ise, univaryant analizlerde hem HS hem de TS için

önemli istatistiksel fark oluşturmuştur. Sağkalım değerleri, en iyi submüköz lokalize

tümörlerde, daha sonra da intramural olanlarda izlendi. Subseröz lokalizasyondaki

tümörler ise, en kötü sağkalım değerlerine sahip idi. US’lerin en sık semptomu vajinal

kanamaya neden olarak, erken tanıya ulaşma ihtimali en yüksek lokalizasyon,

submüköz lokalizasyondur. Benzer şekilde, intramural tümörler de kaviteye uzanım

göstererek veya büyüyerek semptoma neden olurlar. Lokalizasyon, semptom ve erken

tanı üçgeni düşünüldüğünde, bu sonuçları açıklamak mümkündür. Yine de,

multivaryant analizde, tümörün lokalizasyonu, prognozu etkileyen anlamlı bir faktör

olarak bulunmadı.

Literatür, histopatolojik tipin; klinik sonuçlar, prognoz ve sağkalıma etkisi

konusunda yeterince açık değildir. Histolojik tipler arasındaki sağkalım farklılıkları

birçok literatürde anlamlı bulunurken,7,78,166,237 bazılarında anlamlı

bulunmamıştır.81,95,112 Örneğin, Norveç’te yapılan 11 yıllık retrospektif bir araştırmada,

sağkalım açısından, histolojik tipler arasında fark saptanmamıştır.24 Bununla beraber,

genelde ESS’nin iyi prognoza sahip olduğu kabul edilmektedir. 6,71,81,87,92-95 Diğer

yandan, LMS, diğerlerine göre daha kötü prognozlu sayılmaktadır. LMS’li 219 hastadan

61

oluşan bir seride, 5 yıllık total sağkalım oranları sırasıyla evre I, II, III ve IV (FIGO

1988’e göre) için % 57, % 29, % 35 ve % 16 olarak hesaplanmıştır.96 KS’lerin prognozu

da LMS’lere yakındır. KS’li 121 hastadan oluşan bir çalışmada, 5 yıllık sağkalım

oranları; evre I veya II’de % 59, evre III’te % 22 ve evre IV’te % 9 olarak tespit

edilmiştir.91 Adenosarkomlar ise, uterusun diğer mezenkimal tümörlerine kıyasla daha

iyi prognozludurlar. Benito ve ark.’nın çalışmasında ESS ve AS’nin sağkalım değerleri,

LMS ve KS’ninkine göre daha yüksek bulunmuştur ve histolojik tipler arasındaki bu

fark, univaryant ve multivaryant analizlerde anlamlı bulunmuştur.1 Çalışmamızda,

histolojik tipler arasında, hem HS hem de TS’nin değerleri istatistiksel olarak anlamlı

farka sahip olmasa da, AS ve ESS’nin sağkalım değerleri belirgin olarak daha üstün idi.

Evre, birçok çalışmada karşımıza çıkan en önemli prognostik faktördür.

3,66,68,78,79,85-89 Beş yıllık sağkalım oranları sırasıyla; evre I, II, III ve IV (FIGO 1988’e

göre) için % 76, % 60, % 45 ve % 29 olarak belirtilmektedir.6,68 1396 LMS vakasının

incelendiği bir çalışmada, evre, bağımsız prognostik parametre olarak bulunmuştur

(p<0,001).68 Sağkalım oranları, evre I-II LMS’lerde % 50 civarında rapor edilirken, ileri

evrelerde oldukça düşüktür.74 Abeler ve ark. 25 Un-ES vakasını araştırmış ve evre I

hastalıkta 5 yıllık sağkalım oranını % 57 olarak saptarken, daha ileri evrelerde bu oranı

% 0 bulmuşlardır.90 Gonzalez Bosquet ve ark.’nın yaptıkları 121 KS’li hasta içeren

retrospektif analizde, beş yıllık sağkalım oranları evre I-II’de % 59, evre III’te % 22 ve

evre IV’te % 9 olarak tespit edilmiştir.91 Literatür ile uyumlu olarak, çalışmamızda da,

evrenin, hem HS ( HR 5,4, % 95 GA 1,5-19,29; p=0,010) hem de TS için (HR 4,1, % 95

GA 1,36-12,47; p=0,012) bağımsız bir prognostik faktör olduğu gösterildi.

Yüksek grade, bazı araştırmacılar tarafından kötü sağkalım sonuçları ile

ilişkilendirilmiştir. 36,68,69,73,97-99 Ancak, başkaları tarafından bu ilişki doğrulanmamıştır.

76-78,100 Kapp ve ark. yüksek grade’in, kötü sürvi için bağımsız bir prognostik faktör

olduğunu bulmuşlardır (HR 1,831, % 95 GA 1,432-2,340; p<0,001).68 Blom ve ark. da

grade’in, evre I hastalıkta bağımsız prognostik faktör olduğunu raporlamışlardır.99

Gynecologic Oncology Group’un çalışmasında ise, histolojik grade; KS’de

progresyonsuz sağkalımın bağımsız prognostik faktörü olarak öne çıkarken, LMS’de

progresyonsuz sağkalım ile korele bulunmamıştır. KS’nin grade 2 ve 3 olması, sağkalım

değerlerini sırasıyla, 2,14 ve 2,34 kat azaltmıştır.78 Çalışmamızın univaryant analizinde,

62

yüksek grade; HS ve TS’nin kötü sonuçları ile ilişkili bulunurken, multivaryant analizde

bu ilişki anlamlı değildi.

Mitoz sayısı, çoğu çalışmada anlamlı prognostik faktör olarak rapor edilmiştir.

2,3,42,74,78,80,90 Gynecologic Oncology Group’un erken evre US’lerin prognostik faktörleri

ile ilgili çalışmasında, LMS’nin progresyonsuz sağkalımı için önemli bulunan tek

parametre, mitoz sayısı olmuştur.78 Pelmus ve ark. evre I-II 108 kadından oluşan

çalışmalarında, mitotik aktiviteyi anlamlı bir prognostik faktör olarak tespit

etmişlerdir.101 Ayhan ve ark. 10 BBA’da; 5 ve daha az mitoz içeren tümörlerin TS

medyanını 7,2 yıl, 6 ve daha fazla mitoz içerenlerin TS medyanını da 1,73 yıl olarak

bildirmişlerdir (p=0,004).42 Diğer yandan, bazı çalışmalarda mitoz sayısının önemli

prognostik faktör olduğu gösterilememiştir.76,98,100 Un-ES’lerde de De Fusco ve ark.,

mitoz sayısı ve sağkalım arasında ilişki saptamamışlardır.136 Gadducci ve ekibi ise,

yüksek mitoz sayısının kötü prognostik faktör olduğunu raporlamışlardır.94

Çalışmamızda, mitoz sayısının artmasıyla, sağkalım değerlerinin düştüğü tespit edildi.

Bu sonuçlar univaryant analizde anlamlı ve literatür ile uyumlu bulundu. Ancak,

multivaryant analizde, mitoz sayısı anlamlı prognostik faktör olarak bulunmadı.

Abeler ve ark.’nın çalışmasında, sellüler atipinin univaryant analizde, sürvi için

önemli prognostik faktör olduğu gösterilmiştir (p=0,02).90 Nordal ve ark. da aynı sonuca

varmışlardır (p<0,001).102 Ancak bu sonuç, her iki çalışmanın da multivaryant analizine

yansımamıştır. ESS’li 117 vakanın değerlendirildiği bir çalışmada, evre I hastalarda,

mitotik aktivite ve sellüler atipinin, rekürrensi tahmin etmede etkili olmadığı rapor

edilmiştir.37 Çalışmamızda, sellüler atipi ne HS ne de TS açısından önemli parametre

olarak değerlendirildi.

Ayhan ve ark. LMS’lerde nekroz içeriğinin >% 25 olmasını, kötü prognoz ile

ilişkilendirmişlerdir. Bu çalışmada nekroz parametresi, univaryant analizlerde hem HS

hem de TS’de etkili bulunmuştur. Multivaryant analizde ise, nekroz yüzdesi, HS’yi

etkileyen tek parametre olarak bildirilmiştir.42 Abeler ve ark’nın 23 AS vakası içeren

çalışmasında, tümör hücre nekrozu bağımsız prognostik faktör olarak bulunmuştur

(p=0,006). Nekroz yokluğunda, 5 ve 10 yıllık sağkalım oranları sırasıyla % 92 ve % 76,

varlığında ise % 43 ve % 29 olarak bildirilmiştir.90 Nekroz varlığı, çalışmamızın

univaryant analizinde, hem HS hem de TS için kötü prognostik faktör olarak

belirlenirken, multivaryant analizde bu bulgular anlamlılık kazanmadı.

63

Tümör büyüklüğü, LMS ile ilgili (özellikle evre I) yapılan çoğu çalışmada

anlamlı prognostik faktör olarak belirtilmiştir.69,76,90,100 Abeler ve ark. uterus ile sınırlı

hastalıkta, hem univaryant hem de multivaryant analizlerde, tümör büyüklüğünün

artmasıyla 5 yıllık sağkalım oranının azaldığını göstermişlerdir.90 Nordal ve ark.

ESS’lerin prognostik faktörlerini araştıran çalışmalarında, tümör çapının univaryant ve

multivaryant analizlerde bağımsız bir parametre olduğunu raporlamışlardır.102 Garg ve

ark. ABD’nin Ulusal Kanser Veritabanını (SEER) kullanarak, evre I düşük ve yüksek

grade ESS hastalarında, tm çapını baz alan FIGO 2009 evreleme sisteminin, sağkalım

üzerindeki etkisini araştırmışlardır. Düşük grade ESS’li 310 kadında, evre IA (≤ 5cm)

ve IB (> 5cm) arasındaki 5 yıllık TS farkı (% 100’e karşı % 93,5; p=0,003) önemli

bulunmuştur. Bu çalışmanın multivaryant analizinde, evre (IB’ye karşı IA, HR 5,4, %

95 GA 1,72-16,95; p=0,004), yaş ve ırk bağımsız prognostik faktör olarak

bildirilmiştir.103 Çalışmamızda, artmış tümör boyutunun, kötü HS ve TS sonuçları ile

ilişkili olduğu görüldü. Gruplar (≤5 cm, 5-10 cm, >10 cm) arasındaki fark univaryant

analizde önemli, multivaryant analizde önemsiz bulundu.

Myometrial invazyonun prognostik önemi, bazı çalışmalarda gösterilirken,78,110

bazılarında gösterilememiştir. 90,102,111 Gynecologic Oncology Group’un erken evre

US’ler üzerinde yapılan çalışmasında, myometrial invazyonun, univaryant analizde

önemli prognostik faktör olarak saptandığı; ancak, multivaryant analizde saptanmadığı

belirtilmiştir.78 Myometrial invazyon, AS’leri inceleyen en büyük çalışmada,

rekürrensin artmış riski ile ilişkili tek önemli parametre olarak bildirilmiştir.54

Myometrial invazyonun prognoz ile ilişkisi, en çok KS’lerde incelenmiştir. Bazı

çalışmalarda ilişki bulunmazken,106,109 çoğunda bulunmuştur.65,66,107,108 Yamada ve

ark.’nın 62 KS hastası ile yaptıkları çalışmanın univaryant analizinde, myometrial

invazyon önemli prognostik faktör olarak saptanırken, multivaryant analizde

saptanmamıştır.65 Marth ve ark.’nın yaptıkları çalışmanın multivaryant analizinde ise,

myometrial invazyonun bağımsız prognostik faktör olduğu bildirilmiştir.108

Çalışmamızda, univaryant analizde >% 50 myometrial invazyon kötü prognoz ile ilişkili

bulundu. Ancak bu ilişkinin multivaryant analize yansımadığı görüldü.

Lenfatik ve/veya vasküler alan tutulumunun prognozu negatif etkilediği bazı

çalışmalarda bildirilmiştir.68,104 Mayerhofer ve ark. evre I-IV LMS’li kadınlarda,

LVAİ’nin total sağkalımı etkileyen bağımsız kötü prognostik faktör olduğunu

64

göstermişlerdir (RR 4,12, % 95 GA 1,61-10,54; p<0,0003).105 Pelmus ve ark.’nın

çalışmasında da evre I-II hastalıkta, LVAİ’nin daha kısa metastazsız interval ile ilişkili

olduğu görülmüştür (p=0,04).101 Diğer yandan da, bazı çalışmalarda LVAİ, kötü klinik

sonuçlar ile ilişkili bulunmamıştır.100 Abeler ve ark. Un-ES hastalarında, LVAİ’nin

istatistiksel öneme sahip tek prognostik faktör olduğunu belirtmişlerdir. Bu çalışmada,

beş yıllık sağkalım oranı; LVAİ olmayan hastalarda % 83, LVAİ olanlarda ise % 17

olarak bulunmuştur.90 KS’leri ele alan çalışmaların bir kısmında, LVAİ’nin önemli

prognostik faktör olmadığı belirtilmiştir.106-109 Bazı çalışmalarda ise, LVAİ prognozu

etkileyen anlamlı bir parametre olarak bulunmuştur.65,66,78 Gynecologic Oncology

Group’un yanı sıra, Yamada ve ark.’nın çalışmalarında, LVAİ’nin, univaryant analizde

önemli prognostik faktör olduğu saptanmıştır. Ancak, multivaryant analizde, LVAİ’nin

prognoz ile ilişkisi istatistiksel anlam taşımamıştır.65,78 Çalışmamızda, hem univaryant

hem de multivaryant analizde, LVAİ’nin hastalıksız sağkalım için bağımsız kötü

prognostik faktör olduğu saptandı. TS’ye etkisi ise, univaryant analizde olumsuz

prognostik faktör olduğu yönündeyken, multivaryant analizde bu ilişki doğrulanmadı.

Peritoneal sitolojinin US’lerdeki etkisini araştıran çalışmalar azdır. Bunlardan

bazılarında, sitolojinin prognoza etkisi gösterilememiştir.106-109 Gynecologic Oncology

Group’un çalışmasında sitoloji univaryant analizde önemli prognostik faktör olarak

bulunurken, multivaryant analizde bulunmamıştır.78 Yamada ve ark.’nın multivaryant

analizin yapıldığı çalışmalarında ise, sitolojinin, hem HS hem de TS için bağımsız

prognostik faktör olduğu saptanmıştır.65 Yaptığımız çalışmada ise, peritoneal sitolojinin

alındığı 21 hasta mevcut idi. Bunların sadece 2’sinde pozitif sitoloji saptandı. Bu sayı,

bu konuda yorum yapmaya izin vermeyecek kadar azdır. Çalışmamızda, asit saptanan

hastaların sayısı az olmakla birlikte, univaryant analizde bakılan sağkalım sonuçları, asit

saptanmayanlara göre daha kötü idi. Sayının az olması nedeniyle bu parametre

multivaryant analizde incelenmedi.

Postoperatif adjuvan RT’nin US’li hastaların sağkalımı üzerindeki etkisi ile ilgili

prospektif datalar, EORTC çalışması ile sınırlıdır. Bu çalışma, adjuvan RT tedavisinin

lokal rekürrensleri azalttığını, ancak sağkalımı etkilemediğini bildirmektedir. Çalışmada

evre I veya II 219 US’li kadın hasta (99 LMS, 92 KS, 30 ESS), pelvik eksternal beam

RT ve gözlem diye iki gruba randomize bir şekilde dağıtılmıştır. Yedi yıllık medyan

takip sonrasında, adjuvan RT kolunda lokal relapsta önemli azalma (% 22) tespit

65

edilmiştir. Kontrol grubunda relaps oranı % 40 olarak bulunmuştur (p=0,004). Adjuvan

RT, ne hastalıksız sağkalım (6,2’ye karşı 4,9 yıl), ne de total sağkalım (8,5’e karşı 6,8

yıl) üzerinde önemli iyileşme sağlamıştır. Ancak istatistiklere yansıyacak kadar olmasa

da, hem hastalıksız sağkalım hem de total sağkalıma anlamlı katkıda bulunmuştur.129

EORTC çalışmasında, analizler sadece KS hastaları için yapıldığında; adjuvan RT,

hastalığın lokal kontrolünde yararlı bulunmuştur, ancak, aynı yarar hastalıksız sağkalım

ya da toplam sağkalım için tespit edilmemiştir.129 Aynı çalışmanın analizleri sadece

LMS’ler için yapıldığında ise; adjuvan RT’nin, LMS’li hastaların lokal rekürrens

oranlarını, hastalıksız sağkalım ve total sağkalım sürelerini etkilemediği ortaya

konulmuştur.129 LMS’nin relapslarının lokalden ziyade uzak metastaz şeklindeki

eğilimleri, adjuvan RT’nin sürviyi neden pozitif yönde etkilemediğine açıklık

getirmektedir.126,134

Brooks ve arkadaşlarının SEER veritabanı üzerinden yapılan ve 2677 hastadan

oluşan çalışmalarında, adjuvan RT’nin sağkalımı uzattığı gösterilmiştir. Evre II

hastalarda 5 yıllık sağkalım oranı postoperatif RT alanlarda % 55 iken, sadece cerrahi

yapılanlarda % 31 olarak bulunmuştur. Evre III-IV olanlarda ise, bu oran postoperatif

RT alanlarda % 33 iken, RT almayanlarda % 25 olarak tespit edilmiştir.6

Çalışmamızda, adjuvan RT’nin klinik sonuçlara etkisi değerlendirilirken;

hastalar, RT verilmeyen, primer RT verilen ve sekonder RT verilen hastalar olarak 3

gruba ayrıldı. Sonuçlarımız, adjuvan RT’nin HS ve TS’ye olumlu katkı sağlamadığı

yönünde idi. Ancak, çalışmamızda, RT verilmeyen kolu erken evre hastaların

oluşturduğu unutulmamalıdır.

Uterin sarkomlu hastalarda, adjuvan kemoterapinin sürvi üzerindeki olumlu

etkisi bazı çalışmalarda gösterilmesine rağmen,118,159-162 bazılarında

gösterilememiştir.69,163-167 Çalışmamızda, adjuvan RT’de olduğu gibi hastalar; KT

verilmeyen, primer KT ve sekonder KT alanlar şeklinde 3 gruba ayrıldı. Univaryant

analizlerde hem HS hem de TS sonuçlarının dağılımı; KT verilmeyen > primer KT >

sekonder KT şeklinde idi. Hastalarımızın özellikle histopatolojik tip ve evre açısından

oldukça heterojen bir gruptan oluşmasının, kliniğimizin bir uygulaması olan primer

KT’nin sadece riskli evre I ve daha ileri evre hastalara verilmesinin, ayrıca sekonder

66

KT’nin nüks veya rekürrens durumunda verilmiş olmasının, bu sonuçların ortaya

çıkmasında etkili olduğunu düşünmekteyiz.

Bu çalışmanın multivaryant analizleri sonucunda; yaş, evre, LND ve LVAİ

hastalıksız sağkalımı etkileyen bağımsız faktörler olarak saptanmıştır, ayrıca evrenin,

total sağkalımın bağımsız tek prognostik faktörü olduğu ortaya çıkmıştır.

67

6. SONUÇ ve ÖNERİLER

Bu çalışmada, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve

Doğum Anabilim Dalı Jinekolojik Onkoloji Ünitesi’nde, 01 Mart 1991 - 31 Mart 2011

tarihleri arasında opere edilen ve düzenli takipleri yapılan 132 uterin sarkom hastasının;

klinik özellikleri (yaş, parite, menopoz durumu, başvuru nedeni, tanıda kullanılan

görüntüleme yöntemleri, aile öyküsü, eşlik eden malignite, radyasyon öyküsü),

operasyon bilgileri (uygulanan cerrahi prosedür, sitoredüksiyon optimizasyonu, asit

varlığı, operasyon süresi, operatif komplikasyonlar, postop yatış süresi), patolojik

bulguları (tümörün lokalizasyonu, yerleşim yeri, büyüklüğü, histolojik tipi, evresi,

grade, mitoz sayısı, nekroz varlığı, sellüler atipinin varlığı, myometrial invazyon, pelvik

ve paraaortik lenf nodlarının tutulumu, lenfovasküler alan invazyonu, sitolojinin

özelliği), adjuvan tedavileri (radyoterapi, kemoterapi) ve takip bilgileri (nüks ve yeri,

sekonder cerrahi gereksinimi) irdelendi ve sağkalıma etkileri incelenip aşağıdaki ana

sonuçlara ulaşıldı:

1. Hastalar <50 yaş ve ≥50 yaş şeklinde ayrılıp incelendiğinde, yaş, univaryant

analizde anlamlı prognostik faktör olarak bulunmuştur. Ayrıca yaşın, HS için bağımsız

prognostik faktör olduğu saptanmıştır. Yaşın artmasıyla sağkalım sürelerinin azaldığı

görülmüştür.

2. Premenopozal hastaların sağkalım sonuçları, postmenopozal olanlara göre

istatistiksel açıdan daha iyi idi.

3. Bir veya her iki overin korunduğu hastalar (TAH/TAH+USO) ile overlerin

korunmadığı hastalar (TAH+BSO) karşılaştırıldığında, hem HS hem de TS açısından

istatisiksel anlamda fark saptanmamıştır.

4. LND yapılan hastaların HS ve TS değerleri, yapılmayanlara nazaran

istatistiksel olarak daha iyi bulunmuştur. Multivaryant analizde LND’nin, hastalıksız

sağkalım için bağımsız prognostik faktör olduğu belirlenmiştir.

5. Omentektominin yapılıp yapılmaması, sağkalım üzerinde anlamlı istatistiksel

fark yaratmamıştır.

68

6. Sitoredüksiyonun optimal olması, univaryant analizde sağkalıma anlamlı katkı

sağlamıştır. Nonoptimal sitoredüksiyon yapılan hasta sayısının az olması nedeniyle,

multivaryant analiz ile bu parametrenin karşılaştırılması yapılmamıştır.

7. Tümörün lokalizasyonu (submüköz, intramural, subseröz), hem HS hem de

TS için önemli prognostik faktör olarak bulunurken; tümörün yerleşim yeri (istmik,

korpus, fundus) ne HS ne de TS için önemli idi.

8. Histopatolojik tipler arasında, hem HS hem de TS için istatistiksel açıdan fark

saptanmamasına rağmen, ESS ve AS’nin sağkalım değerleri belirgin şekilde üstün idi.

9. Evre, hastalıksız ve total sağkalımın en önemli bağımsız prognostik faktörü

olarak saptanmıştır.

10. Yüksek patolojik grade, univaryant analizde anlamlı olarak kötü prognoz ile

ilişkili bulunmuştur.

11. Mitoz sayısının artmasıyla sağkalım sonuçlarının kötüleştiği görülmüştür.

12. İstatistiksel anlamda, sellüler atipinin varlığı sağkalımı etkilemezken,

nekrozun varlığı sağkalımı etkileyen kötü prognostik faktör olarak bulunmuştur.

13. Tümör boyutunun artması, sağkalım sonuçlarını kötü etkilemiştir.

14. Myometrial invazyonun % 50’yi aşması halinde, sağkalımın kötü yönde

etkilendiği istatistiksel olarak gösterilmiştir.

15. LN tutulumu, univaryant analizde önemli prognostik faktör olarak

bulunmuştur. LN pozitif olan hastalarda, HS ve TS belirgin şekilde daha düşük

saptanmıştır.

16. LVAİ’nin, multivaryant analizde, HS açısından bağımsız kötü prognostik

faktör olduğu belirlenmiştir.

17. Peritoneal sitoloji pozitifliği ve asit varlığı, prognozu kötü yönde etkileyen

parametreler olarak bulunmuştur.

18. Adjuvan tedavilerin (RT, KT) yaşam süresine olumlu katkı sağlamadığı

görülmüştür.

Uterin sarkomların görülme sıklığının azlığından dolayı geniş seriler

oluşturulamadığı için, her klinik çalışma grubunun kendi deneyimlerinin analizini

yapması; hem çeşitli prognostik faktörlerin açıklanabilmesi, hem de tedavi sonuçlarının

diğer serilerle karşılaştırılarak değerlendirilebilmesi bakımından oldukça önemlidir.

69

Prognostik faktörler hakkındaki bilgi birikiminin artışı ve bunların etkili analizi, uygun

tedavi modalitelerinin seçiminde yardımcı olacaktır.

70

KAYNAKLAR

1. Benito V, Lubrano A, Arencibia O, Andújar M, Alvarez E, Medina N, Falcón JM, Falcón O.

Clinicopathologic analysis of uterine sarcomas from a single institution in the Canary Islands. Int J Gynaecol Obstet 2009 Oct; 107(1):44-9.

2. D’Angelo E, Prat J. Uterine sarcomas: a review. Gynecol Oncol 2010; 116:131-9.

3. Gadducci A, Cosio S, Romanini A, Genazzani AR. The management of patients with uterine sarcoma: a debated clinical challenge. Crit Rev Oncol Hematol 2008 Feb; 65(2):129–42.

4. Oláh KS, Gee H, Blunt S, Dunn JA, Kelly K, Chan KK. Retrospective analysis of 318 cases of uterine sarcoma. Eur J Cancer 1991; 27(9):1095-9.

5. Ayhan A, Tuncer ZS, Tanir M, Yüce K. Uterine sarcoma: the Hacettepe hospital experience of 88 consecutive patients. Eur J Gynaecol Oncol 1997; 18(2):146-8.

6. Brooks SE, Zhan M, Cote T, Baquet CR. Surveillance, epidemiology, and end results analysis of 2677 cases of uterine sarcoma 1989-1999. Gynecol Oncol 2004 Apr; 93(1):204-8.

7. Sharma DN, Rath GK, Kumar S, Kumar L, Bhatla N, Gandhi AK, Hariprasad R. Clinical outcome of patients with uterine sarcomas. J Cancer Res Ther 2011 Jul; 7(3):270-4.

8. Tavassoli FA, Devilee P. Tumours of the uterine corpus. In: Tavassoli FA, Devilee P. World Health Organization Classification of Tumours of the Breast and Female Genital Organs. Germany: IARC Press, 2003: 217-57.

9. Hendrickson MR, Tavassoli FA, Kempson RL, McCluggage WG, Haller U, Kubik-Huch RA. Mesenchymal tumours and related lesions. In: Tavassoli FA, Deville P. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Organs. Lyon: IARC Press, 2003: 233–44.

10. Duk JM, Bouma J, Burger GT, Nap M, De Bruijn HW. CA 125 in serum and tumor from patients with uterine sarcoma. Int J Gynecol Cancer 1994 May; 4(3):156-60.

11. Ober WB. Uterine sarcomas: histogenesis and taxonomy. Ann N Y Acad Sci 1959 Jan; 75:568-85.

12. Clement PB, Scully RE. Pathology of Uterin Sarcomas. In: Coppleston M, Monaghan JM, Morrow CP, Tatterstal MHN. Gynecologic Oncology. 2nd Ed., New Yourk: Churchill Livingstone, 1992: 803-26.

13. Toro JR, Travis LB, Wu HJ, Zhu K, Fletcher CD, Devesa SS. Incidence patterns of soft tissue sarcomas, regardless of primary site, in the surveillance, epidemiology and end results program, 1978-2001: An analysis of 26,758 cases. Int J Cancer 2006 Dec 15;119(12):2922-30.

14. Ueda SM, Kapp DS, Cheung MK, Shin JY, Osann K, Husain A, Teng NN, Berek JS, Chan JK.

Trends in demographic and clinical characteristics in women diagnosed with corpus cancer and their potential impact on the increasing number of deaths. Am J Obstet Gynecol 2008 Feb; 198(2):218.e1-6.

15. Sherman ME, Devesa SS. Analysis of racial differences in incidence, survival, and mortality for

malignant tumors of the uterine corpus. Cancer 2003 Jul 1;98(1):176-86.

16. Cohen I. Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment. Gynecol Oncol 2004 Aug; 94(2):256-66.

17. Mourits MJ, De Vries EG, Willemse PH, Ten Hoor KA, Hollema H, Van der Zee AG.

Tamoxifen treatment and gynecologic side effects: a review. Obstet Gynecol 2001; 97: 855-66.

71

18. Yildirim Y, Inal MM, Sanci M, Yildirim YK, Mit T, Polat M, Tinar S. Development of uterine sarcoma after tamoxifen treatment for breast cancer: report of four cases. Int J Gynecol Cancer 2005 Nov-Dec; 15(6):1239-42.

19. Wysowski DK, Honig SF, Beitz J. Uterine sarcoma associated with tamoxifen use. N Engl J Med 2002 Jun; 346(23):1832-3.

20. Wickerham DL, Fisher B, Wolmark N, Bryant J, Costantino J, Bernstein L, Runowicz CD. Association of tamoxifen and uterine sarcoma. J Clin Oncol 2002 Jun 1; 20(11):2758-60.

21. Moinfar F, Azodi M, Tavassoli FA. Uterine sarcomas. Pathology 2007 Feb; 39(1):55-71.

22. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Gynecologic Practice.

ACOG committee opinion. No. 336: Tamoxifen and uterine cancer. Obstet Gynecol 2006; 107(6):1475-8.

23. Fang Z, Matsumoto S, Ae K, Kawaguchi N, Yoshikawa H, Ueda T, Ishii T, Araki N, Kito M.

Postradiation soft tissue sarcoma: a multiinstitutional analysis of 14 cases in Japan. J Orthop Sci 2004; 9(3):242-6.

24. Koivisto-Korander R, Butzow R, Koivisto AM, Leminen A. Clinical outcome and prognostic

factors in 100 cases of uterine sarcoma: experience in Helsinki University Central Hospital 1990-2001. Gynecol Oncol 2008 Oct;111(1):74-81. Epub 2008 Jul 26.

25. Zelmanowicz A, Hildesheim A, Sherman ME, Sturgeon SR, Kurman RJ, Barrett RJ, Berman

ML, Mortel R, Twiggs LB, Wilbanks GD, Brinton LA. Evidence for a common etiology for endometrial carcinomas and malignant mixed mullerian tumors. Gynecol Oncol 1998 Jun; 69(3):253-7.

26. Liao Q, Wang J, Han J. Clinical and pathological analysis on 106 cases with uterine sarcoma.

Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 2001 Feb; 36(2):104-7.

27. Leibsohn S, d'Ablaing G, Mishell DR Jr, Schlaerth JB. Leiomyosarcoma in a series of hysterectomies performed for presumed uterine leiomyomas. Am J Obstet Gynecol 1990 Apr; 162(4):968-76.

28. Parker WH, Fu YS, Berek JS. Uterine sarcoma in patients operated on for presumed leiomyoma

and rapidly growing leiomyoma. Obstet Gynecol 1994 Mar; 83(3):414-8.

29. Bansal N, Herzog TJ, Burke W, Cohen CJ, Wright JD. The utility of preoperative endometrial sampling for the detection of uterine sarcomas. Gynecol Oncol 2008 Jul; 110(1):43-8. Epub 2008 Apr 29.

30. Van den Bosch T, Coosemans A, Morina M, Timmerman D, Amant F. Screening for uterine tumours. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2012 Apr; 26(2):257-66. Epub 2011 Nov 9.

31. Kawamura N, Ichimura T, Ito F, Shibata S, Takahashi K, Tsujimura A, Ishiko O, Haba T, Wakasa K, Ogita S. Transcervical needle biopsy for the differential diagnosis between uterine sarcoma and leiomyoma. Cancer 2002 Mar 15; 94(6):1713-20.

32. Celik H. Uterus sarkomları. In: Guner H. Jinekolojik Onkoloji. 4. Baskı, Ankara: Rotatıp Kitabevi, 2010: 261-8.

33. Rha SE, Byun JY, Jung SE, Lee SL, Cho SM, Hwang SS, Lee HG, Namkoong SE, Lee JM. CT and MRI of uterine sarcomas and their mimickers. AJR Am J Roentgenol 2003 Nov; 181(5):1369-74.

34. Kitajima K, Murakami K, Kaji Y, Sugimura K. Spectrum of FDG PET/CT findings of uterine tumors. AJR Am J Roentgenol 2010 Sep; 195(3):737-43.

72

35. Vera AA, Guadarrama MB. Endometrial stromal sarcoma: clinicopathological and immunophenotype study of 18 cases. Ann Diagn Pathol 2011 Oct; 15(5):312-7. Epub 2011 Jun 8.

36. Haberal A, Kayikçioğlu F, Boran N, Calişkan E, Ozgül N, Köse MF. Endometrial stromal sarcoma of the uterus: analysis of 25 patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 109:209–13.

37. Chang KL, Crabtree GS, Lim-Tan SK, Kempson RL, Hendrickson MR. Primary uterine endometrial stromal neoplasms. A clinicopathologic study of 117 cases. Am J Surg Pathol 1990 May; 14(5):415-38.

38. Xue WC, Cheung ANY. Endometrial stromal sarcoma of uterus. Best Pract Res Clin Obstet

Gynaecol 2011 Dec; 25(6):719-32. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2011.07.004. Epub 2011 Aug 6.

39. Cheng X, Yang G, Schmeler KM, Coleman RL, Tu X, Liu J, Kavanagh JJ. Recurrence patterns and prognosis of endometrial stromal sarcoma and the potential of tyrosine kinase-inhibiting therapy. Gynecol Oncol 2011 May 1; 121(2):323-7. Epub 2011 Jan 28.

40. Oliva E,Young RH, Amin MB, Clement PB. An immunohistochemical analysis of endometrial stromal and smooth muscle tumors of the uterus. A study of 54 cases emphasizing the importance of using a panel using a panel because of overlap in immunoreactivity for individual antibodies. Am J Surg Pathol 2002; 26:403-412

41. Loizzi V, Cormio G, Nestola D, Falagario M, Surgo A, Camporeale A, Putignano G, Selvaggi L. Prognostic factors and outcomes in 28 cases of uterine leiomyosarcoma. Oncology 2011; 81(2):91-7. Epub 2011 Oct 3.

42. Ayhan A, Aksan G, Gultekin M, Esin S, Himmetoglu C, Dursun P, Usubutun A, Yuce K. Prognosticators and the role of lymphadenectomy in uterine leiomyosarcomas. Arch Gynecol Obstet 2009 Jul; 280(1):79-85. Epub 2008 Dec 19.

43. Bell SW, Kempson RL, Hendrickson MR. Problematic uterine smooth muscle neoplasms. A clinicopathologic study of 213 cases. Am J Surg Pathol 1994 Jun; 18(6):535-58.

44. Leitao MM, Sonoda Y, Brennan MF, Barakat RR, Chi DS. Incidence of lymph node and ovarian

metastases in leiomyosarcoma of the uterus. Gynecol Oncol 2003 Oct; 91(1):209-12.

45. Karpathiou G, Sivridis E, Giatromanolaki A. Myxoid leiomyosarcoma of the uterus: a diagnostic challenge. Eur J Gynaecol Oncol 2010; 31(4):446-8.

46. Quade BJ, Robboy SJ. Uterine smooth muscle tumors. In: Robboy SJ, Mutter GL, Prat J, Bentley

R, Russell P, Anderson MC. Pathology of the Female Reproductive Tract. 2nd ed., Oxford: Churchill Livingstone Elsevier, 2009: 474.

47. Solomon LA, Schimp VL, Ali-Fehmi R, Diamond MP, Munkarah AR. Clinical update of smooth muscle tumors of the uterus. J Minim Invasive Gynecol 2005 Sep-Oct; 12(5):401-8.

48. Lurain JR. Uterine cancer. In: Berek JS. Berek & Novak’s Gynecoloy. 14th ed., Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2007: 1343-401.

49. McCluggage WG. Malignant biphasic uterine tumours: carcinosarcomas or metaplastic carcinomas? J Clin Pathol 2002 May;55(5):321-5.

50. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines. Erişim: (www.nccn.org). Erişim tarihi: 15.05.2012.

51. Crum C, Lee KR. Diagnostic Gynecologic and Obstetric Pathology. Amsterdam: Elsevier Saunders, 2006.

52. Silverberg SG, Major FJ, Blessing JA, Fetter B, Askin FB, Liao SY, Miller A. Carcinosarcoma (malignant mixed mesodermal tumor) of the uterus. A Gynecologic Oncology Group pathologic study of 203 cases. Int J Gynecol Pathol 1990; 9(1):1-19.

73

53. Clement PB, Scully RE. Mullerian adenosarcoma of the uterus. A clinicopathologic analysis of ten cases of a distinctive type of mullerian mixed tumor. Cancer 1974; 34:1138–49.

54. Clement PB, Scully RE. Mullerian adenosarcoma of the uterus: a clinicopathologic analysis of 100 cases with a review of the literature. Hum Pathol 1990 Apr;21(4):363-81.

55. McCluggage WG. Mullerian adenosarcoma of the female genital tract. Adv Anat Pathol 2010 Mar;17(2):122-9.

56. Shi Y, Liu Z, Peng Z, Liu H, Yang K, Yao X. The diagnosis and treatment of Mullerian adenosarcoma of the uterus. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2008 Dec;48(6):596-600.

57. Park HM, Park MH, Kim YJ, Chun SH, Ahn JJ, Kim CI, Sung SH, Han WS, Kim SC. Mullerian adenosarcoma with sarcomatous overgrowth of the cervix presenting as cervical polyp: a case report and review of literature. Int J Gynecol Cancer 2004;14:1024–9.

58. Han XY, Xiang Y, Guo LN, Shen K, Wan XR, Huang HF, Pan LY. Clinicopathological analysis of mullerian adenosarcoma of the uterus. Chin Med J (Engl). 2010 Mar 20;123(6):756-9.

59. Manoharan M, Azmi MA, Soosay G, Mould T, Weekes AR. Mullerian adenosarcoma of uterine cervix: report of three cases and review of literature. Gynecol Oncol 2007; 105:256–260.

60. Zaloudek C, Hendrickson MR. Mesenchymal tumors of the uterus. In: Kurman RJ. Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract. New York: Springer Verlag, 2002: 561–615.

61. Prat J. FIGO staging for uterine sarcomas. Int J Gynaecol Obstet 2009 Sep;106(3):277.

62. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz AG, Greene FL, Trotti A. Corpus Uteri. In: AJCC. American Joint Committee on Cancer Staging Manual. 7th Ed., New York: Springer, 2010: 403-18.

63. Zaino RJ. FIGO staging of endometrial adenocarcinoma: a critical review and proposal. Int J Gynecol Pathol 2009 Jan;28(1):1-9.

64. Arrastia CD, Fruchter RG, Clark M, Maiman M, Remy JC, Macasaet M, Gates EJ, Di Maio T, Marzec T. Uterine carcinosarcomas: incidence and trends in management and survival. Gynecol Oncol 1997 Apr;65(1):158-63.

65. Yamada SD, Burger RA, Brewster WR, Anton D, Kohler MF, Monk BJ. Pathologic variables and adjuvant therapy as predictors of recurrence and survival for patients with surgically evaluated carcinosarcoma of the uterus. Cancer 2000 Jun 15;88(12):2782-6.

66. Sartori E, Bazzurini L, Gadducci A, Landoni F, Lissoni A, Maggino T, Zola P, La Face B. Carcinosarcoma of the uterus: a clinicopathological multicenter CTF study. Gynecol Oncol 1997 Oct;67(1):70-5.

67. Goff BA, Rice LW, Fleischhacker D, Muntz HG, Falkenberry SS, Nikrui N, Fuller AF Jr. Uterine leiomyosarcoma and endometrial stromal sarcoma: lymph node metastases and sites of recurrence. Gynecol Oncol 1993 Jul;50(1):105-9.

68. Kapp DS, Shin JY, Chan JK. Prognostic factors and survival in 1396 patients with uterine leiomyosarcomas: emphasis on impact of lymphadenectomy and oophorectomy. Cancer 2008 Feb 15;112(4):820-30.

69. Giuntoli RL 2nd, Metzinger DS, DiMarco CS, Cha SS, Sloan JA, Keeney GL, Gostout BS. Retrospective review of 208 patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy. Gynecol Oncol 2003 Jun;89(3):460-9.

70. Leath CA 3rd, Huh WK, Hyde J Jr, Cohn DE, Resnick KE, Taylor NP, Powell MA, Mutch DG, Bradley WH, Geller MA, Argenta PA, Gold MA. A multi-institutional review of outcomes of endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 2007 Jun;105(3):630-4. Epub 2007 Feb 23.

74

71. Gadducci A, Sartori E, Landoni F, Zola P, Maggino T, Urgesi A, Lissoni A, Losa G, Fanucchi A. Endometrial stromal sarcoma: analysis of treatment failures and survival. Gynecol Oncol 1996 Nov;63(2):247-53.

72. Shah JP, Bryant CS, Kumar S, Ali-Fehmi R, Malone JM Jr, Morris RT. Lymphadenectomy and ovarian preservation in low-grade endometrial stromal sarcoma. Obstet Gynecol 2008 Nov;112(5):1102-8.

73. Olah KS, Dunn JA, Gee H. Leiomyosarcomas have a poorer prognosis than mixed mesodermal tumours when adjusting for known prognostic factors: the result of a retrospective study of 423 cases of uterine sarcoma. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99:590–4.

74. Gadducci A. Prognostic factors in uterine sarcoma. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2011;

25:783-95.

75. D'Angelo E, Spagnoli LG, Prat J. Comparative clinicopathologic and immunohistochemical analysis of uterine sarcomas diagnosed using the World Health Organization classification system. Hum Pathol 2009; 40:1571–85.

76. Wu TI, Chang TC, Hsueh S, Hsu KH, Chou HH, Huang HJ, Lai CH. Prognostic factors and

impact of adjuvant chemotherapy for uterine leiomyosarcoma. Gynecol Oncol 2006; 100:166–72.

77. Pautier P, Genestie C, Rey A, Morice P, Roche B, Lhommé C, Haie-Meder C, Duvillard P. Analysis of clinicopathologic prognostic factors for 157 uterine sarcomas and evaluation of a grading score validated for soft tissue sarcoma. Cancer 2000; 88:1425–31.

78. Major FJ, Blessing JA, Silverberg SG, Morrow CP, Creasman WT, Currie JL, Yordan E,

Brady MF. Prognostic factors in early-stage uterine sarcoma. A Gynecologic Oncology Group study. Cancer 1993 Feb 15;71(4 Suppl):1702-9.

79. Chauveinc L, Deniaud E, Plancher C, Sastre X, Amsani F, de la Rochefordiere A, Rozemberg H, Clough KB. Uterine sarcomas: the Curie Institut experience. Prognosis factors and adjuvant treatments. Gynecol Oncol 1999 Feb;72(2):232-7.

80. Gadducci A, Landoni F, Sartori E, Zola P, Maggino T, Lissoni A, Bazzurini L, Arisio R, Romagnolo C, Cristofani R. Uterine leiomyosarcoma: analysis of treatment failures and survival. Gynecol Oncol 1996 Jul;62(1):25-32.

81. George M, Pejovic MH, Kramar A. Uterine sarcomas: prognostic factors and treatment modalities--study on 209 patients. Gynecol Oncol 1986 May;24(1):58-67.

82. Larson B, Silfverswärd C, Nilsson B, Pettersson F. Prognostic factors in uterine leiomyosarcoma. A clinical and histopathological study of 143 cases. The Radiumhemmet series 1936-1981. Acta Oncol 1990 ;29(2):185-91.

83. Evans HL, Chawla SP, Simpson C, Finn KP. Smooth muscle neoplasms of the uterus other than ordinary leiomyoma. A study of 46 cases, with emphasis on diagnostic criteria and prognostic factors. Cancer 1988 Nov 15;62(10):2239-47.

84. Coquard R, Romestaing P, Ardiet JM, Mornex F, Sentenac I, Gérard JP. Uterine sarcoma treated by surgery and postoperative radiation therapy. Patterns of relapse, prognostic factors and role of radiation therapy. Bull Cancer 1997 Jun;84(6):625-9.

85. Dinh TA, Oliva EA, Fuller AF Jr, Lee H, Goodman A. The treatment of uterine leiomyosarcoma. Results from a 10-year experience (1990-1999) at the Massachusetts General Hospital. Gynecol Oncol 2004 Feb;92(2):648-52.

75

86. Livi L, Andreopoulou E, Shah N, Paiar F, Blake P, Judson I, Harmer C. Treatment of uterine sarcoma at the Royal Marsden Hospital from 1974 to 1998. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2004 Jun;16(4):261-8.

87. Nordal RN, Kjørstad KE, Stenwig AE, Tropé CG. Leiomyosarcoma (LMS) and endometrial stromal sarcoma (ESS) of the uterus. A survey of patients treated in the Norwegian Radium Hospital 1976-1985. Int J Gynecol Cancer 1993 Mar;3(2):110-115.

88. Akhan SE, Yavuz E, Tecer A, Iyibozkurt CA, Topuz S, Tuzlali S, Bengisu E, Berkman S. The expression of Ki-67, p53, estrogen and progesterone receptors affecting survival in uterine leiomyosarcomas. A clinicopathologic study. Gynecol Oncol 2005 Oct;99(1):36-42.

89. Nemani D, Mitra N, Guo M, Lin L. Assessing the effects of lymphadenectomy and radiation therapy in patients with uterine carcinosarcoma: a SEER analysis. Gynecol Oncol 2008 Oct;111(1):82-8.

90. Abeler VM, Røyne O, Thoresen S, Danielsen HE, Nesland JM, Kristensen GB. Uterine sarcomas

in Norway. A histopathological and prognostic survey of a total population from 1970 to 2000 including 419 patients. Histopathology 2009 Feb;54(3):355-64.

91. Gonzalez Bosquet J, Terstriep SA, Cliby WA, Brown-Jones M, Kaur JS, Podratz KC, Keeney GL. The impact of multi-modal therapy on survival for uterine carcinosarcomas. Gynecol Oncol 2010 Mar;116(3):419-23. Epub 2009 Nov 5.

92. Weitmann HD, Kucera H, Knocke TH, Pötter R. Surgery and adjuvant radiation therapy of endometrial stromal sarcoma. Wien Klin Wochenschr 2002 Jan 15;114(1-2):44-9.

93. Salazar OM, Bonfiglio TA, Patten SF, Keller BE, Feldstein ML, Dunne ME, Rudolph JH. Uterine sarcomas: analysis of failures with special emphasis on the use of adjuvant radiation therapy. Cancer 1978 Sep;42(3):1161-70.

94. Gadducci A, Sartori E, Landoni F, Zola P, Maggino T, Cosio S, Tisi G, Lissoni A, Ferrero AM, Cristofani R. The prognostic relevance of histological type in uterine sarcomas: a Cooperation Task Force (CTF) multivariate analysis of 249 cases. Eur J Gynaecol Oncol 2002; 23(4):295-9.

95. Wolfson AH, Wolfson DJ, Sittler SY, Breton L, Markoe AM, Schwade JG, Houdek PV, Averette HE, Sevin BU, Penalver M, Duncan RC, Ganjei P. A multivariate analysis of clinicopathologic factors for predicting outcome in uterine sarcomas. Gynecol Oncol 1994 Jan;52(1):56-62.

96. Zivanovic O, Leitao MM, Iasonos A, Jacks LM, Zhou Q, Abu-Rustum NR, Soslow RA, Juretzka MM, Chi DS, Barakat RR, Brennan MF, Hensley ML. Stage-specific outcomes of patients with uterine leiomyosarcoma: a comparison of the international Federation of gynecology and obstetrics and american joint committee on cancer staging systems. J Clin Oncol 2009 Apr 20;27(12):2066-72. Epub 2009 Mar 2.

97. Chan JK, Kawar NM, Shin JY, Osann K, Chen LM, Powell CB, Kapp DS. Endometrial stromal

sarcoma: a population-based analysis. Br J Cancer 2008; 99:1210–5.

98. Blom R, Guerrieri C, Stâl O, Malmström H, Simonsen E. Leiomyosarcoma of the uterus: a clinicopathologic, DNA flow cytometric, p53, and mdm-2 analysis of 49 cases. Gynecol Oncol 1998; 68:54–61.

99. Blom R, Malmström H, Guerrieri C. Endometrial stromal sarcoma of the uterus: a

clinicopathologic, DNA flow cytometric, p53, and mdm-2 analysis of 17 cases. Int J Gynecol Cancer 1999; 9:98–104.

76

100. Nordal RR, Kristensen GB, Kaern J, Stenwig AE, Pettersen EO, Tropé CG. The prognostic significance of stage, tumor size, cellular atypia and DNA ploidy in uterine leiomyosarcoma. Acta Oncol 1995; 34:797–802.

101. Pelmus M, Penault-Llorca F, Guillou L, Collin F, Bertrand G, Trassard M, Leroux A, Floquet

A, Stoeckle E, Thomas L, MacGrogan G. Prognostic factors in early-stage leiomyosarcoma of the uterus. Int J Gynecol Cancer 2009; 19:385–90.

102. Nordal RR, Kristensen GB, Kaern J, Stenwig AE, Pettersen EO, Tropé CG. The prognostic

significance of surgery, tumor size, malignancy grade, menopausal status, and DNA ploidy in endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 1996; 62: 254–9.

103. Garg G, Shah JP, Toy EP, Bryant CS, Kumar S, Morris RT. Stage IA vs. IB endometrial

stromal sarcoma: does the new staging system predict survival? Gynecol Oncol 2010; 118:8–13.

104. Rovirosa A, Ordi J, Ascaso C, Casals J, Lejarcegui A, Iglesias J, Estapé J, Biete A. Prognostic factors in uterine sarcomas: a 21-year retrospective study at the Clinic and Provincial Hospital of Barcelona. Med Clin (Barc) 1998 Jul 11;111(5):172-6.

105. Mayerhofer K, Obermair A, Windbichler G, Petru E, Kaider A, Hefler L, Czerwenka K,

Leodolter S, Kainz C. Leiomyosarcoma of the uterus: a clinicopathologic multicenter study of 71 cases. Gynecol Oncol 1999; 74: 196–201.

106. Dinh TV, Slavin RE, Bhagavan BS, Hannigan EV, Tiamson EM, Yandell RB. Mixed Müllerian

tumors of the uterus: a clinicopathologic study. Obstet Gynecol 1989; 74:388–92.

107. Nielsen SN, Podratz KC, Scheithauer BW, O'Brien PC. Clinicopathologic analysis of uterine malignant mixed mullerian tumors. Gynecol Oncol 1989; 34:372–8.

108. Marth C, Windbichler G, Petru E, Dirschlmayer W, Obermair A, Czerwenka K, Müller-

Holzner E, Dapunt O. Parity as an independent prognostic factor in malignant mixed mesodermal tumors of the endometrium. Gynecol Oncol 1997; 64:121–5.

109. Temkin SM, Hellmann M, Lee YC, Abulafia O. Early-stage carcinosarcoma of the uterus: the

significance of lymph node count. Int J Gynecol Cancer 2007 Jan-Feb;17(1):215-9.

110. Bodner K, Bodner-Adler B, Obermair A, Windbichler G, Petru E, Mayerhofer S, Czerwenka K, Leodolter S, Kainz C, Mayerhofer K. Prognostic parameters in endometrial stromal sarcoma: a clinicopathologic study in 31 patients. Gynecol Oncol 2001; 81:160–5.

111. Evans HL. Endometrial stromal sarcoma and poorly differentiated endometrial sarcoma. Cancer

1982; 50:2170–82.

112. Park JY, Kim DY, Suh DS, Kim JH, Kim YM, Kim YT, Nam JH. Prognostic factors and treatment outcomes of patients with uterine sarcoma: analysis of 127 patients at a single institution, 1989-2007. J Cancer Res Clin Oncol 2008 Dec;134(12):1277-87. Epub 2008 May 28.

113. Riopel J, Plante M, Renaud MC, Roy M, Têtu B. Lymph node metastases in low-grade endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 2005 Feb;96(2):402-6.

114. Dos Santos LA, Garg K, Diaz JP, Soslow RA, Hensley ML, Alektiar KM, Barakat RR, Leitao MM Jr. Incidence of lymph node and adnexal metastasis in endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 2011 May 1;121(2):319-22. Epub 2011 Jan 26.

115. Reich O, Regauer S, Urdl W, Lahousen M, Winter R. Expression of oestrogen and progesterone receptors in low-grade endometrial stromal sarcomas. Br J Cancer 2000 Mar;82(5):1030-4.

116. Chu MC, Mor G, Lim C, Zheng W, Parkash V, Schwartz PE. Low-grade endometrial stromal sarcoma: hormonal aspects. Gynecol Oncol 2003 Jul;90(1):170-6.

77

117. Li AJ, Giuntoli RL 2nd, Drake R, Byun SY, Rojas F, Barbuto D, Klipfel N, Edmonds P, Miller DS, Karlan BY. Ovarian preservation in stage I low-grade endometrial stromal sarcomas. Obstet Gynecol 2005 Dec;106(6):1304-8.

118. Li N, Wu LY, Zhang HT, An JS, Li XG, Ma SK. Treatment options in stage I endometrial stromal sarcoma: a retrospective analysis of 53 cases. Gynecol Oncol 2008 Feb;108(2):306-11. Epub 2007 Dec 3.

119. Berchuck A, Rubin SC, Hoskins WJ, Saigo PE, Pierce VK, Lewis JL Jr. Treatment of endometrial stromal tumors. Gynecol Oncol 1990 Jan;36(1):60-5.

120. Kim WY, Lee JW, Choi CH, Kang H, Kim TJ, Kim BG, Lee JH, Bae DS. Low-grade endometrial stromal sarcoma: a single center's experience with 22 cases. Int J Gynecol Cancer 2008 Sep-Oct;18(5):1084-9. Epub 2007 Dec 27.

121. Amant F, De Knijf A, Van Calster B, Leunen K, Neven P, Berteloot P, Vergote I, Van Huffel S, Moerman P. Clinical study investigating the role of lymphadenectomy, surgical castration and adjuvant hormonal treatment in endometrial stromal sarcoma. Br J Cancer 2007 Nov 5;97(9):1194-9. Epub 2007 Sep 25.

122. Park JY, Kim EN, Kim DY, Suh DS, Kim JH, Kim YM, Kim YT, Nam JH. Role of PET or PET/CT in the post-therapy surveillance of uterine sarcoma. Gynecol Oncol 2008 May;109(2):255-62. Epub 2008 Mar 4.

123. Knocke TH, Kucera H, Dörfler D, Pokrajac B, Pötter R. Results of postoperative radiotherapy in the treatment of sarcoma of the corpus uteri. Cancer 1998 Nov 1;83(9):1972-9.

124. Yalman D, Ozsaran Z, Baltalarli B, Demir O, Ozdemir N, Aras A. Results of postoperative radiotherapy in the treatment of uterine sarcomas: a retrospective analysis of 46 patients. Eur J Gynaecol Oncol 2008; 29(1):46-51.

125. Ploteau S, Squifflet JL, Berlière M, Marbaix E, Donnez J. Incidence of endometrial carcinoma after hysterectomy for atypical hyperplasia or FIGO stage IA carcinoma diagnosed on endometrial biopsy or endometrial resection. Bull Cancer 2008 May;95(5):556-62.

126. Ferrer F, Sabater S, Farrús B, Guedea F, Rovirosa A, Anglada L, Delannes M, Marín S, DuBois JB, Daly-Schveitzer N. Impact of radiotherapy on local control and survival in uterine sarcomas: a retrospective study from the Grup Oncologic Català-Occità. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999 Apr 1;44(1):47-52.

127. Sampath S, Schultheiss TE, Ryu JK, Wong JY. The role of adjuvant radiation in uterine sarcomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010 Mar 1;76(3):728-34. Epub 2009 Aug 21.

128. Sorbe B, Johansson B. Prophylactic pelvic irradiation as part of primary therapy in uterine sarcomas. Int J Oncol 2008 May;32(5):1111-7.

129. Reed NS, Mangioni C, Malmström H, Scarfone G, Poveda A, Pecorelli S, Tateo S, Franchi M, Jobsen JJ, Coens C, Teodorovic I, Vergote I, Vermorken JB. Phase III randomised study to evaluate the role of adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment of uterine sarcomas stages I and II: an European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group Study (protocol 55874). Eur J Cancer 2008 Apr;44(6):808-18. Epub 2008 Apr 2.

130. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines. Erişim: (www.nccn.org). Erişim tarihi: 13.10.2011.

131. Le Péchoux C, Pautier P, Delannes M, Bui BN, Bonichon F, Bonvalot S, Chevalier-Place A, Coindre JM, Le Cesne A, Morice P, Ray-Coquard I, Stöeckle E, Taieb S. Clinical practice guidelines: 2006 update of recommendations for the radiotherapeutic management of patients with soft tissue sarcoma (sarcoma of the extremity, uterine sarcoma and retroperitoneal sarcoma. Cancer Radiother 2006 Jun;10(4):185-207.

78

132. Reed NS. The management of uterine sarcomas. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2008 Aug;20(6):470-8. Epub 2008 Jun 24.

133. Malouf GG, Duclos J, Rey A, Duvillard P, Lazar V, Haie-Meder C, Balleyguier C, Morice P, Lhommé C, Pautier P. Impact of adjuvant treatment modalities on the management of patients with stages I-II endometrial stromal sarcoma. Ann Oncol 2010 Oct;21(10):2102-6. Epub 2010 Mar 19.

134. Dusenbery KE, Potish RA, Argenta PA, Judson PL. On the apparent failure of adjuvant pelvic radiotherapy to improve survival for women with uterine sarcomas confined to the uterus. Am J Clin Oncol 2005 Jun;28(3):295-300.

135. Vongtama V, Karlen JR, Piver SM, Tsukada Y, Moore RH. Treatment, results and prognostic factors in stage I and II sarcomas of the corpus uteri. AJR Am J Roentgenol 1976 Jan;126(1):139-47.

136. De Fusco PA, Gaffey TA, Malkasian GD Jr, Long HJ, Cha SS. Endometrial stromal sarcoma: review of Mayo Clinic experience, 1945-1980. Gynecol Oncol 1989 Oct;35(1):8-14.

137. Wheelock JB, Krebs HB, Schneider V, Goplerud DR. Uterine sarcoma: analysis of prognostic variables in 71 cases. Am J Obstet Gynecol 1985 Apr 15;151(8):1016-22.

138. Dusenbery KE, Potish RA, Judson P. Limitations of adjuvant radiotherapy for uterine sarcomas spread beyond the uterus. Gynecol Oncol 2004 Jul;94(1):191-6.

139. Gerszten K, Faul C, Kounelis S, Huang Q, Kelley J, Jones MW. The impact of adjuvant radiotherapy on carcinosarcoma of the uterus. Gynecol Oncol 1998 Jan;68(1):8-13.

140. Larson B, Silfverswärd C, Nilsson B, Pettersson F. Mixed müllerian tumours of the uterus--prognostic factors: a clinical and histopathologic study of 147 cases. Radiother Oncol 1990 Feb;17(2):123-32.

141. Molpus KL, Redlin-Frazier S, Reed G, Burnett LS, Jones HW 3rd. Postoperative pelvic irradiation in early stage uterine mixed mullerian tumors. Eur J Gynaecol Oncol 1998; 19(6):541-6.

142. Clayton Smith D, Kenneth Macdonald O, Gaffney DK. The impact of adjuvant radiation therapy on survival in women with uterine carcinosarcoma. Radiother Oncol 2008 Aug;88(2):227-32. Epub 2007 Dec 21.

143. Wright JD, Seshan VE, Shah M, Schiff PB, Burke WM, Cohen CJ, Herzog TJ. The role of radiation in improving survival for early-stage carcinosarcoma and leiomyosarcoma. Am J Obstet Gynecol 2008 Nov;199(5):536.e1-8. Epub 2008 Jun 3.

144. Callister M, Ramondetta LM, Jhingran A, Burke TW, Eifel PJ. Malignant mixed Müllerian tumors of the uterus: analysis of patterns of failure, prognostic factors, and treatment outcome. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004 Mar 1;58(3):786-96.

145. Le T. Adjuvant pelvic radiotherapy for uterine carcinosarcoma in a high risk population. Eur J Surg Oncol 2001 Apr;27(3):282-5.

146. Bodner-Adler B, Bodner K, Obermair A, Czerwenka K, Petru E, Leodolter S, Mayerhofer K. Prognostic parameters in carcinosarcomas of the uterus: a clinico-pathologic study. Anticancer Res 2001 Jul-Aug;21(4B):3069-74.

147. Ioffe YJ, Li AJ, Walsh CS, Karlan BY, Leuchter R, Forscher C, Cass I. Hormone receptor expression in uterine sarcomas: prognostic and therapeutic roles. Gynecol Oncol 2009 Dec;115(3):466-71. Epub 2009 Sep 20.

148. Beer TW, Buchanan R, Buckley CH. Uterine stromal sarcoma following tamoxifen treatment. J Clin Pathol 1995 Jun;48(6):596.

79

149. Fisher B, Dignam J, Wolmark N, Wickerham DL, Fisher ER, Mamounas E, Smith R, Begovic M, Dimitrov NV, Margolese RG, Kardinal CG, Kavanah MT, Fehrenbacher L, Oishi RH. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 1999 Jun 12;353(9169):1993-2000.

150. Pang LC. Endometrial stromal sarcoma with sex cord-like differentiation associated with tamoxifen therapy. South Med J 1998 Jun;91(6):592-4.

151. Reich O, Regauer S. Hormonal therapy of endometrial stromal sarcoma. Curr Opin Oncol 2007 Jul;19(4):347-52.

152. Reich O, Regauer S. Hormonal treatment with aromatase inhibitors for patients with endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 2005 Jul;98(1):173-4; author reply 174-5. Epub 2005 Jan 5.

153. Burke C, Hickey K. Treatment of endometrial stromal sarcoma with a gonadotropin-releasing hormone analogue. Obstet Gynecol 2004 Nov;104(5 Pt 2):1182-4.

154. Tseng L, Tseng JK, Mann WJ, Chumas JC, Stone ML, Mazella J, Sun B, Amalfitano TG, Wallach RC. Endocrine aspects of human uterine sarcoma: a preliminary study. Am J Obstet Gynecol 1986 Jul;155(1):95-101.

155. Gadducci A, Cosio S, Genazzani AR. Use of estrogen antagonists and aromatase inhibitors in breast cancer and hormonally sensitive tumors of the uterine body. Curr Opin Investig Drugs 2004 Oct;5(10):1031-44.

156. Jordan VC. Medroxyprogesterone acetate and metastases: of mice and (wo)men. J Natl Cancer Inst 2005 May 4;97(9):619-21.

157. Mesia AF, Demopoulos RI. Effects of leuprolide acetate on low-grade endometrial stromal sarcoma. Am J Obstet Gynecol 2000 May;182(5):1140-1.

158. Pink D, Lindner T, Mrozek A, Kretzschmar A, Thuss-Patience PC, Dörken B, Reichardt P. Harm or benefit of hormonal treatment in metastatic low-grade endometrial stromal sarcoma: single center experience with 10 cases and review of the literature. Gynecol Oncol 2006 Jun;101(3):464-9. Epub 2005 Dec 20.

159. Van Nagell JR Jr, Hanson MB, Donaldson ES, Gallion HH. Adjuvant vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide therapy in stage I uterine sarcomas. A pilot study. Cancer 1986 Apr 15;57(8):1451-4.

160. Odunsi K, Moneke V, Tammela J, Ghamande S, Seago P, Driscoll D, Marchetti D, Baker T, Lele S. Efficacy of adjuvant CYVADIC chemotherapy in early-stage uterine sarcomas: results of long-term follow-up. Int J Gynecol Cancer 2004 Jul-Aug;14(4):659-64.

161. Riddle PJ, Echeta CB, Manek S, Lavery BA, Charnock FM, Mackenzie I, Ganesan TS. Retrospective study of management of uterine sarcomas at Oxford 1990-1998: role of adjuvant treatment. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2002 Feb;14(1):54-61.

162. Peters WA 3rd, Rivkin SE, Smith MR, Tesh DE. Cisplatin and adriamycin combination chemotherapy for uterine stromal sarcomas and mixed mesodermal tumors. Gynecol Oncol 1989 Sep;34(3):323-7.

163. Moskovic E, MacSweeney E, Law M, Price A. Survival, patterns of spread and prognostic factors in uterine sarcoma: a study of 76 patients. Br J Radiol 1993 Nov;66(791):1009-15.

164. Hempling RE, Piver MS, Baker TR. Impact on progression-free survival of adjuvant cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin (adriamycin), and dacarbazine (CYVADIC) chemotherapy for stage I uterine sarcoma. A prospective trial. Am J Clin Oncol 1995 Aug;18(4):282-6.

80

165. Benoit L, Arnould L, Cheynel N, Goui S, Collin F, Fraisse J, Cuisenier J. The role of surgery and treatment trends in uterine sarcoma. Eur J Surg Oncol 2005 May;31(4):434-42.

166. Sagae S, Yamashita K, Ishioka S, Nishioka Y, Terasawa K, Mori M, Yamashiro K, Kanemoto T, Kudo R. Preoperative diagnosis and treatment results in 106 patients with uterine sarcoma in Hokkaido, Japan. Oncology 2004; 67(1):33-9.

167. Hannigan EV, Freedman RS, Rutledge FN. Adjuvant chemotherapy in early uterine sarcoma. Gynecol Oncol 1983 Feb;15(1):56-64.

168. Omura GA, Blessing JA, Major F, Lifshitz S, Ehrlich CE, Mangan C, Beecham J, Park R, Silverberg S. A randomized clinical trial of adjuvant adriamycin in uterine sarcomas: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 1985 Sep;3(9):1240-5.

169. Frustaci S, De Paoli A, Bidoli E, La Mura N, Berretta M, Buonadonna A, Boz G, Gherlinzoni F. Ifosfamide in the adjuvant therapy of soft tissue sarcomas. Oncology 2003; 65 Suppl 2:80-4.

170. Sutton G, Blessing JA, Malfetano JH. Ifosfamide and doxorubicin in the treatment of advanced leiomyosarcomas of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1996 Aug;62(2):226-9.

171. Hensley ML, Ishill N, Soslow R, Larkin J, Abu-Rustum N, Sabbatini P, Konner J, Tew W, Spriggs D, Aghajanian CA. Adjuvant gemcitabine plus docetaxel for completely resected stages I-IV high grade uterine leiomyosarcoma: Results of a prospective study. Gynecol Oncol 2009 Mar;112(3):563-7. Epub 2009 Jan 9.

172. Galaal K, Godfrey K, Naik R, Kucukmetin A, Bryant A. Adjuvant radiotherapy and/or chemotherapy after surgery for uterine carcinosarcoma. Cochrane Database Syst Rev 2011 Jan 19;(1):CD006812.

173. Sutton G, Kauderer J, Carson LF, Lentz SS, Whitney CW, Gallion H. Adjuvant ifosfamide and

cisplatin in patients with completely resected stage I or II carcinosarcomas (mixed mesodermal tumors) of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2005 Mar;96(3):630-4.

174. Kushner DM, Webster KD, Belinson JL, Rybicki LA, Kennedy AW, Markman M. Safety and efficacy of adjuvant single-agent ifosfamide in uterine sarcoma. Gynecol Oncol 2000 Aug;78(2):221-7.

175. Gadducci A, Romanini A. Adjuvant chemotherapy in early stage uterine sarcomas: an open question. Eur J Gynaecol Oncol 2001; 22(5):352-7.

176. Wong L, See HT, Khoo-Tan HS, Low JS, Ng WT, Low JJ. Combined adjuvant cisplatin and

ifosfamide chemotherapy and radiotherapy for malignant mixed müllerian tumors of the uterus. Int J Gynecol Cancer 2006 May-Jun;16(3):1364-9.

177. Manolitsas TP, Wain GV, Williams KE, Freidlander M, Hacker NF. Multimodality therapy for

patients with clinical Stage I and II malignant mixed Müllerian tumors of the uterus. Cancer 2001 Apr 15;91(8):1437-43.

178. Menczer J, Levy T, Piura B, Chetrit A, Altaras M, Meirovitz M, Glezerman M, Fishman A. A

comparison between different postoperative treatment modalities of uterine carcinosarcoma. Gynecol Oncol 2005 Apr;97(1):166-70.

179. Makker V, Abu-Rustum NR, Alektiar KM, Aghajanian CA, Zhou Q, Iasonos A, Hensley ML. A retrospective assessment of outcomes of chemotherapy-based versus radiation-only adjuvant treatment for completely resected stage I-IV uterine carcinosarcoma. Gynecol Oncol 2008 Nov;111(2):249-54. Epub 2008 Aug 27.

81

180. Pautier P, Rey A, Haie-Meder C, Kerbrat P, Dutel JL, Gesta P, Bryard F, Morice P, Duvillard P, Lhommé C. Adjuvant chemotherapy with cisplatin, ifosfamide, and doxorubicin followed by radiotherapy in localized uterine sarcomas: results of a case-control study with radiotherapy alone. Int J Gynecol Cancer 2004 Nov-Dec;14(6):1112-7.

181. Kucera H, Michalica W, Weghaupt K, Kubista E. Primary radiation therapy of sarcoma of the uterus. Strahlentherapie 1977 May;153(5):342-5.

182. Anraku M, Yokoi K, Nakagawa K, Fujisawa T, Nakajima J, Akiyama H, Nishimura Y, Kobayashi K. Pulmonary metastases from uterine malignancies: results of surgical resection in 133 patients. J Thorac Cardiovasc Surg 2004 Apr;127(4):1107-12.

183. Leitao MM, Brennan MF, Hensley M, Sonoda Y, Hummer A, Bhaskaran D, Venkatraman E, Alektiar K, Barakat RR. Surgical resection of pulmonary and extrapulmonary recurrences of uterine leiomyosarcoma. Gynecol Oncol 2002 Dec;87(3):287-94.

184. Levenback C, Rubin SC, McCormack PM, Hoskins WJ, Atkinson EN, Lewis JL Jr. Resection of pulmonary metastases from uterine sarcomas. Gynecol Oncol 1992 May;45(2):202-5.

185. Giuntoli RL 2nd, Garrett-Mayer E, Bristow RE, Gostout BS. Secondary cytoreduction in the management of recurrent uterine leiomyosarcoma. Gynecol Oncol 2007 Jul;106(1):82-8. Epub 2007 Apr 16.

186. Spano JP, Soria JC, Kambouchner M, Piperno-Neuman S, Morin F, Morere JF, Martin A, Breau JL. Long-term survival of patients given hormonal therapy for metastatic endometrial stromal sarcoma. Med Oncol 2003 ;20(1):87-93.

187. Maluf FC, Sabbatini P, Schwartz L, Xia J, Aghajanian C. Endometrial stromal sarcoma: objective response to letrozole. Gynecol Oncol 2001 Aug;82(2):384-8.

188. Leunen M, Breugelmans M, De Sutter P, Bourgain C, Amy JJ. Low-grade endometrial stromal sarcoma treated with the aromatase inhibitor letrozole. Gynecol Oncol 2004 Dec;95(3):769-71.

189. Emons G, Gründker C, Günthert AR, Westphalen S, Kavanagh J, Verschraegen C. GnRH antagonists in the treatment of gynecological and breast cancers. Endocr Relat Cancer 2003 Jun;10(2):291-9.

190. Omura GA, Major FJ, Blessing JA, Sedlacek TV, Thigpen JT, Creasman WT, Zaino RJ. A randomized study of adriamycin with and without dimethyl triazenoimidazole carboxamide in advanced uterine sarcomas. Cancer 1983 Aug 15;52(4):626-32.

191. Muss HB, Bundy B, DiSaia PJ, Homesley HD, Fowler WC Jr, Creasman W, Yordan E. Treatment of recurrent or advanced uterine sarcoma. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin and cyclophosphamide (a phase III trial of the Gynecologic Oncology Group). Cancer 1985 Apr 15;55(8):1648-53.

192. Sutton G, Blessing JA, Park R, DiSaia PJ, Rosenshein N. Ifosfamide treatment of recurrent or metastatic endometrial stromal sarcomas previously unexposed to chemotherapy: a study of the Gynecologic Oncology Group. Obstet Gynecol 1996 May;87(5 Pt 1):747-50.

193. Yamawaki T, Shimizu Y, Hasumi K. Treatment of stage IV "high-grade" endometrial stromal sarcoma with ifosfamide, adriamycin, and cisplatin. Gynecol Oncol 1997 Feb;64(2):265-9.

194. Szlosarek PW, Lofts FJ, Pettengell R, Carter P, Young M, Harmer C. Effective treatment of a patient with a high-grade endometrial stromal sarcoma with an accelerated regimen of carboplatin and paclitaxel. Anticancer Drugs 2000 Apr;11(4):275-8.

195. Kalender ME, Sevinc A, Yilmaz M, Ozsarac C, Camci C. Detection of complete response to imatinib mesylate (Glivec/Gleevec) with 18F-FDG PET/CT for low-grade endometrial stromal sarcoma. Cancer Chemother Pharmacol 2009 Feb;63(3):555-9. Epub 2008 Jul 8.

82

196. Salvatierra A, Tarrats A, Gomez C, Sastre JM, Balaña C. A case of c-kit positive high-grade stromal endometrial sarcoma responding to Imatinib Mesylate. Gynecol Oncol 2006 Jun;101(3):545-7. Epub 2006 Feb 20.

197. Wang L, Felix JC, Lee JL, Tan PY, Tourgeman DE, O'Meara AT, Amezcua CA. The proto-oncogene c-kit is expressed in leiomyosarcomas of the uterus. Gynecol Oncol 2003 Aug;90(2):402-6.

198. Klein WM, Kurman RJ. Lack of expression of c-kit protein (CD117) in mesenchymal tumors of the uterus and ovary. Int J Gynecol Pathol 2003 Apr;22(2):181-4.

199. Geller MA, Argenta P, Bradley W, Dusenbery KE, Brooker D, Downs LS Jr, Judson PL, Carson LF, Boente MP. Treatment and recurrence patterns in endometrial stromal sarcomas and the relation to c-kit expression. Gynecol Oncol 2004 Dec;95(3):632-6.

200. Kanjeekal S, Chambers A, Fung MF, Verma S. Systemic therapy for advanced uterine sarcoma: a systematic review of the literature. Gynecol Oncol 2005 May;97(2):624-37.

201. Hannigan EV, Freedman RS, Elder KW, Rutledge FN. Treatment of advanced uterine sarcoma with adriamycin. Gynecol Oncol 1983 Aug;16(1):101-4.

202. Sutton G, Blessing J, Hanjani P, Kramer P. Phase II evaluation of liposomal doxorubicin (Doxil) in recurrent or advanced leiomyosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2005 Mar;96(3):749-52.

203. Sutton GP, Blessing JA, Barrett RJ, McGehee R. Phase II trial of ifosfamide and mesna in leiomyosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. Am J Obstet Gynecol 1992 Feb;166(2):556-9.

204. Pearl ML, Inagami M, McCauley DL, Valea FA, Chalas E, Fischer M. Mesna, doxorubicin, ifosfamide, and dacarbazine (MAID) chemotherapy for gynecological sarcomas. Int J Gynecol Cancer 2002 Nov-Dec;12(6):745-8.

205. Leyvraz S, Zweifel M, Jundt G, Lissoni A, Cerny T, Sessa C, Fey M, Dietrich D, Honegger HP. Long-term results of a multicenter SAKK trial on high-dose ifosfamide and doxorubicin in advanced or metastatic gynecologic sarcomas. Ann Oncol 2006 Apr;17(4):646-51. Epub 2006 Feb 24.

206. Look KY, Sandler A, Blessing JA, Lucci JA 3rd, Rose PG. Phase II trial of gemcitabine as second-line chemotherapy of uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group (GOG) Study. Gynecol Oncol 2004 Feb;92(2):644-7.

207. Anderson S, Aghajanian C. Temozolomide in uterine leiomyosarcomas. Gynecol Oncol 2005 Jul;98(1):99-103.

208. Garcia del Muro X, Lopez-Pousa A, Martin J, Buesa JM, Martinez-Trufero J, Casado A, Poveda A, Cruz J, Bover I, Maurel J. A phase II trial of temozolomide as a 6-week, continuous, oral schedule in patients with advanced soft tissue sarcoma: a study by the Spanish Group for Research on Sarcomas. Cancer 2005 Oct 15;104(8):1706-12.

209. Thigpen JT, Blessing JA, Beecham J, Homesley H, Yordan E. Phase II trial of cisplatin as first-line chemotherapy in patients with advanced or recurrent uterine sarcomas: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1991 Nov;9(11):1962-6.

210. Sutton G, Blessing JA, Ball H. Phase II trial of paclitaxel in leiomyosarcoma of the uterus: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol 1999 Sep;74(3):346-9.

211. Gallup DG, Blessing JA, Andersen W, Morgan MA. Evaluation of paclitaxel in previously treated leiomyosarcoma of the uterus: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol 2003 Apr;89(1):48-51.

83

212. Hensley ML, Blessing JA, Mannel R, Rose PG. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as first-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II trial. Gynecol Oncol 2008 Jun;109(3):329-34.

213. Hensley ML, Blessing JA, Degeest K, Abulafia O, Rose PG, Homesley HD. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as second-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II study. Gynecol Oncol 2008 Jun;109(3):323-8. Epub 2008 Apr 18.

214. Bodner K, Bodner-Adler B, Kimberger O, Czerwenka K, Leodolter S, Mayerhofer K. Estrogen and progesterone receptor expression in patients with uterine leiomyosarcoma and correlation with different clinicopathological parameters. Anticancer Res 2003 Jan-Feb;23(1B):729-32.

215. Zhai YL, Kobayashi Y, Mori A, Orii A, Nikaido T, Konishi I, Fujii S. Expression of steroid receptors, Ki-67, and p53 in uterine leiomyosarcomas. Int J Gynecol Pathol 1999 Jan;18(1):20-8.

216. Wade K, Quinn MA, Hammond I, Williams K, Cauchi M. Uterine sarcoma: steroid receptors and response to hormonal therapy. Gynecol Oncol 1990 Dec;39(3):364-7.

217. Koivisto-Korander R, Leminen A, Heikinheimo O. Mifepristone as treatment of recurrent progesterone receptor-positive uterine leiomyosarcoma. Obstet Gynecol 2007 Feb;109(2 Pt2):512-4.

218. Hardman MP, Roman JJ, Burnett AF, Santin AD. Metastatic uterine leiomyosarcoma regression using an aromatase inhibitor. Obstet Gynecol 2007 Aug;110(2 Pt 2):518-20.

219. O'Cearbhaill R, Zhou Q, Iasonos A, Soslow RA, Leitao MM, Aghajanian C, Hensley ML. Treatment of advanced uterine leiomyosarcoma with aromatase inhibitors. Gynecol Oncol 2010 Mar;116(3):424-9. Epub 2009 Nov 24.

220. Sutton GP, Blessing JA, Rosenshein N, Photopulos G, DiSaia PJ. Phase II trial of ifosfamide and

mesna in mixed mesodermal tumors of the uterus (a Gynecologic Oncology Group study). Am J Obstet Gynecol 1989 Aug;161(2):309-12.

221. Sutton G, Brunetto VL, Kilgore L, Soper JT, McGehee R, Olt G, Lentz SS, Sorosky J, Hsiu

JG. A phase III trial of ifosfamide with or without cisplatin in carcinosarcoma of the uterus: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2000 Nov;79(2):147-53.

222. Curtin JP, Blessing JA, Soper JT, DeGeest K. Paclitaxel in the treatment of carcinosarcoma of the

uterus: a gynecologic oncology group study. Gynecol Oncol 2001 Nov;83(2):268-70.

223. Thigpen JT, Blessing JA, Orr JW Jr, DiSaia PJ. Phase II trial of cisplatin in the treatment of patients with advanced or recurrent mixed mesodermal sarcomas of the uterus: a Gynecologic Oncology Group Study. Cancer Treat Rep 1986 Feb;70(2):271-4.

224. Thigpen JT, Blessing JA, Beecham J, Homesley H, Yordan E. Phase II trial of cisplatin as first-

line chemotherapy in patients with advanced or recurrent uterine sarcomas: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1991 Nov;9(11):1962-6.

225. Del Carmen MG, Lovett D, Goodman A. A case of Müllerian adenosarcoma of the uterus treated

with liposomal doxorubicin. Gynecol Oncol 2003 Mar;88(3):456-8.

226. Miller DS, Blessing JA, Schilder J, Munkarah A, Lee YC. Phase II evaluation of topotecan in carcinosarcoma of the uterus: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2005 Aug;98(2):217-21.

227. Homesley HD, Filiaci V, Markman M, Bitterman P, Eaton L, Kilgore LC, Monk BJ, Ueland

FR. Phase III trial of ifosfamide with or without paclitaxel in advanced uterine carcinosarcoma: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007 Feb 10;25(5):526-31.

84

228. Ramondetta LM, Burke TW, Jhingran A, Schmandt R, Bevers MW, Wolf JK, Levenback CF, Broaddus R. A phase II trial of cisplatin, ifosfamide, and mesna in patients with advanced or recurrent uterine malignant mixed müllerian tumors with evaluation of potential molecular targets. Gynecol Oncol 2003 Sep;90(3):529-36.

229. Van Rijswijk RE, Vermorken JB, Reed N, Favalli G, Mendiola C, Zanaboni F, Mangili G,

Vergote I, Guastalla JP, ten Bokkel Huinink WW, Lacave AJ, Bonnefoi H, Tumulo S, Rietbroek R, Teodorovic I, Coens C, Pecorelli S. Cisplatin, doxorubicin and ifosfamide in carcinosarcoma of the female genital tract. A phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group (EORTC 55923). Eur J Cancer 2003 Mar;39(4):481-7.

230. Baker TR, Piver MS, Caglar H, Piedmonte M. Prospective trial of cisplatin, adriamycin, and

dacarbazine in metastatic mixed mesodermal sarcomas of the uterus and ovary. Am J Clin Oncol 1991 Jun;14(3):246-50.

231. Ramondetta LM, Lacour RA, Euscher ED, Iyer RB, Atkinson E, Gano JB, Milam MR,

Ramirez PT, Levenback CF, Burke TW. A phase II multicenter trial of paclitaxel and carboplatin in women with advanced or recurrent malignant mixed Mullerian tumors (MMMT) of the uterus. Proc Am Soc Clin Oncol 2007 ;25:A5589.

232. Hoskins PJ, Le N, Ellard S, Lee U, Martin LA, Swenerton KD, Tinker AV. Carboplatin plus

paclitaxel for advanced or recurrent uterine malignant mixed mullerian tumors. The British Columbia Cancer Agency experience. Gynecol Oncol 2008 Jan;108(1):58-62. Epub 2007 Oct 23.

233. Toyoshima M, Akahira J, Matsunaga G, Niikura H, Ito K, Yaegashi N, Tase T. Clinical

experience with combination paclitaxel and carboplatin therapy for advanced or recurrent carcinosarcoma of the uterus. Gynecol Oncol 2004 Sep;94(3):774-8.

234. Lacour RA, Euscher E, Atkinson EN, Sun CC, Ramirez PT, Coleman RL, Brown J, Gano JB,

Burke TW, Ramondetta LM. A phase II trial of paclitaxel and carboplatin in women with advanced or recurrent uterine carcinosarcoma. Int J Gynecol Cancer 2011 Apr;21(3):517-22.

235. SPSS Inc. SPSS for Windows. Version 17.0, Chicago: SPSS Inc., 2008.

236. Wu TI, Yen TC, Lai CH. Clinical presentation and diagnosis of uterine sarcoma, including imaging. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2011; 25:681-9.

237. Denschlag D, Masoud I, Stanimir G, Gilbert L. Prognostic factors and outcome in women with

uterine sarcoma. Eur J Surg Oncol Feb 2007; 33(1):91–5.

238. Amant F, Coosemans A, Debiec-Rychter M, Timmerman D, Vergote I. Clinical management of uterine sarcomas. Lancet Oncol 2009; 10:1188–98.

239. Reich O, Winter R, Regauer S. Should lymphadenectomy be performed in patients with

endometrial stromal sarcoma. Gynecol Oncol 2005; 97:982–3. 240. Giuntoli RL 2nd, Bristow RE. Uterine leiomyosarcoma: present management. Curr Opin Oncol

2004; 16:324–7.

241. Schwartz PE, Chu MC, Zheng W, Mor G. Endometrial stromal tumors-are they hormonally sensitive? In: Genazzani AR. Hormone replacement therapy and cancer. The current status of research and practice. Boca Raton, London, New York, Washington DC: The Parthenon Publishing Group, 2002: 148–54.

85

ÖZGEÇMİŞ

Adı Soyadı : Ghanim KHATIB

Doğum Tarihi ve Yeri : 01.02.1981 / Sarta-FİLİSTİN

Medeni Durumu : Evli

Adres : ÇÜ. Arş. Gör. Lojmanları no: 313. Sarıçam/Adana

Telefon : 0 (532) 6745044

E. mail : ghanim.khatib@gmail.com

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Eskişehir Osman Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Görev Yeri : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın

Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Yabancı Dil(ler) : Arapça, ingilizce