uwe pleyer - augenklinik.charite.de · • katarakt • ... primärer pathway: tgfβ signaling ....

U N I V E R S I T Ä T S M E D I Z I N B E R L I N

Uwe Pleyer

Aktuelle

Behandlungsmöglichkeiten in

der Uveitistherapie

Frau Hellmich

(47 Jahre, gesund)

• Beidseits „Flocken“

• „Sehprobleme“

• „Verschwommensehen“

• „Lichtscheu“

• Wünscht: „Check-up“

Screening (SM)

Diagnose und Therapie

der Uveitis 20/20 ?

• „Eye Scanner“

• „Elektronische Gesundheitskarte“

(Juni 2013)

• Biometrische Daten,

ABO/Genotyp,

medizinische Vorgeschichte,

Bildgebende Dx, MRT etc.


der Uveitis 20/20 ?

Retinascanner

Hyderabad, Augenklinik


der Uveitis 20/20 ?

Datenausdruck

• HLA-A29+ (A 2902)

• Verdachtsdiagnose (95%)

„Birdshot Retinopathie“

• CD4+CD25+foxp3+cells reduziert (0.3%)

• Rel. Risiko für ZMÖ: 20x

• Dringend Konsultation eines Ophthalmologen geraten ERG, ICG Termine vereinbart

• Behandlungsplan

Birdshot Retinopathie


der Uveitis 20/20 ?

Herausforderungen

• Spezifische(re) Diagnose

• „Staging“ der Erkrankung

• Immunstatus/-genetik

• „Angepasste“ Therapie

(Pharmokogenetik)

• Individuelle Prognose


der Uveitis 20/20 ?

Birdshot Retinopathie

Gliederung

• Entzündung: Diagnostik

• Therapie Optionen

Aktuell !

Künftig ?

• Zusammenfassung

Gliederung

• Uveitis: Diagnostik


Wo stehen wir heute?

Welche Entwicklungen?

• Ausblick

http://www.ad-hoc-news.de/kalenderblatt-2011-3-oktober--/de/Fotostrecke/22479880/0

Gliederung

• Uveitis: Diagnostik


• Wo stehen wir heute?

Steroide

DMAID

Biologika

Andere

• Welche Entwicklungen?

• Ausblick

http://www.ad-hoc-news.de/kalenderblatt-2011-3-oktober--/de/Fotostrecke/22479880/0

Differentialdiagnostischer Entscheidungsweg

Intraokulare Infektionen

Differential Diagnosen

APMPPE – ARN – Amöbiasis – Borreliosis – Behcets Disease – Brucellose – Birdshot Retinopathy – Endogenous Endophthalmitis – Echinococcosis – Candidiasis – Colitis ulcerosa -Fuchs‘sche Heterochromic Cyclitis – Frosted Branch Angiitis – Gonorrhö – Giardiasis – HLA B27+ Uveitis anterior – Herpes simplex Uveitis – Histoplasmosis – Kryptococcosis – Lepra – Leptospirosis – Lymphoma – Wegener Gr. – Morbus Bechterew – Morbus Reiter – Morbus Whipple – Morbus Eales – Kawasaki – Morbus Crohn – Onchocerccosis – Psoriasis – Posner Schlossman Syndrome – relapsing Polychondritis – Serpingeous Chorioiditis – Sympathetic Ophthalmia – Toxoplasmosa Retinochorioiditis – Tuberculosis - Takayasu Arteritis – Toxocara – Vogt Koyanagi Harada Syndrome – Varicella Zoster Uveitis - Zystizercosis

Anatomische Klassifikation (IUSG)

Anteriore Uveitis Intermediäre

Uveitis

Posteriore Uveitis

Panuveitis

„Gezielte Abklärung“

Uveitis: Diagnostik

Granulomatöse Uveitis

• Herpes simplex (HSV, VZV)

• Sarkoidose

• Lues, TB, Toxoplasmose

• VKH Syndrom

Nichtgranulomatöse Uveitis

• HLA-B27 assoziiert

• Posner Schlossman Syn.

• Juvenile idiopathische Arthritis

• M. Behcet

„Leitbefunde“

Infektassoziiert

• Typisch: intrazelluläre Erreger

• Makrophagen präsentieren

T-Lymphozyten

• – Viren (HSV, VZV, Rubella V.)

• – Bakterien (Tbc, Lues)

• – Parasiten (Toxopl. gondii)

Autoimmungenese

• Makrophagen präsentieren

Autoantigen

• – Retinale Antigene (SO)

• – Pigment (VKH)

• – Linsenkristalline (LIU)

• – M. Wegener

Leitbefund: Granulomatöse Uveitis

Bindehautgranulome

Busakka – Koeppe

Knötchen



ca. 30% der Patienten: Erstmanifestation

ca. 25-50% der Sarkoidosepatienten: Augenbeteiligung

ca. 80% der Uveitis tritt innerhalb eines Jahres nach

Systemerkrankung auf

ca. 10% ein Auge erblindet !

Altersgipfel: 20-30 Jahre und 50-60 Jahre

Erythema nodosum

Lupus pernio Biopsie: Hautknötchen

Hautknötchen

Sarkoidose: Haut

Sarkoidose: Auge

Anteriore

Uveitis

Nicht

Granulomatös Granulomatös

Mit Keratitis

HSV

VZV

CMV

Infektiös

HSV

VZV

CMV

Fuchs Uveitis

Cat scratch

Borreliose

TBc

Autoimmun

Sarkoidose

VKH

Sympathische

Ophthalmie

M. Wegener

Maskerade

Syndrome

Leukämie

Retinoblastom

Juveniles

Xanthogranulom

Lymphom

Metastase


• Häufigkeit: etwa 2-3% aller Uveitiden • Unterdiagnostiziert ! (Veränderung im Zeitverlauf) • Diagnosedauer: ø 3,7 Jahre (-20 Jahre) in 79% der Patienten (Brancaleoni A et.al. IOVS 2003)

• Verkannt als: Uveitis intermedia, - posterior, Panunveitis • Ursache: Variationen Heterochromie gelegentlich dezent oder nicht vorhanden (braune Iris), gelegentlich sogar invers (sehr helle Iris) Bilateral bei 5-10% (Franschetti 1955, Kimura 1955, Jones 1991)

Fuchs Uveitis Syndrom (Heterochromie)

• Irisatrophie, Heterochromie (30%)

• – Amslerzeichen (Blutung)

• – Prominente Gefäße

(keine Neovaskularisation)

• – Feinfleckige Pigmentatrophie

• (Kirchenfensterphänomen)

• Katarakt

• Glaskörpertrübungen (>70%)

Leitbefunde: Irisatrophie

Fuchs Uveitis Syndrom


• Oft verkannt ! (Latenz: -20 Jahre)

• Endothelpräzipitate (80 - 100 %):

– fein, disseminiert

(kleiner als bei granulomatöser Iritis)

– sternförmig, filamentös

– über gesamtes HH-Endothel verteilt

• Milder Vorderkammer-Reizzustand

• Irisatrophie, Heterochromie (~ 85 %)

• Bilateral ca. 10%


(Quentin CD, AJO; 2004)

• Sekundäre Uveitis ?

• Infektiöse Ursache

• Rötelnvirus

• – Intraokulare

Antikörperproduktion (>90%)*

• – Positiver PCR-Nachweis (<30%)*

* (Quentin CD, 2004; deGroot-Mijnes, 2006; Ruokonen, 2010)



• Herpes simplex (HSV, VZV)

• Sarkoidose


• VKH Syndrom



• Posner Schlossman Syn.


• M. Behcet

„Leitbefunde“

Anteriore

Uveitis

Nicht

Granulomatös

Mit Keratitis

HSV, VZV

Cogan Syndrom

Lupus erythematodes

Borreliose

Mit Skleritis

HSV, VZV

M. Wegener

Polychonditis

Panarteritis nodosa

M. Reiter

Cogan Syndrom

Lupus erythematodes

Borreliose

Irisatrophie

HSV, VZV, CMV

Toxoplasmose

Lues

Maskerade

i.o. Fremdkörper

Granulomatös

Diffus

• Fuchs Zyklitis (FHC)

• Herpes Simplex Virus

Sektorförmig

• Varicella Zoster Virus


• Ca. 30% bei Zoster Ophth.

• Ca. 10 % ohne Dermatitis

• Meist mäßig ausgeprägte Uveitis

• Bei schwerem Verlauf:

Hypopion + Hyphäma

• Komplikationen:

- Nekrotisierende Vaskulitis

- Irisatrophie (20%)

- Sek. Glaukom

- Anteriore Ischämie und

- Phthisis bulbi

Herpetische anteriore Uveitis

(HSV, VZV, CMV)


Posner-Schlossman-Syndrom „Glaukomatozyklitische Krise“

Klinik

• Rezidivierende Trabekulitis (Iritis)

• Geringe Reizung in der VK

– Wenige Zellen

– Wenig Tyndall

• Einzelne speckige

Endothelbeschläge

• Anfallsweise Augeninnendruck >50

• Asymptomatisch

Leitbefund: Druckanstieg

Granulomatös

• Fuchs Uveitis Syndr.

(FHC)

• HSV, ZVZ, CMV ?

• Sarkoidose


Posner Schlossman Syndrom

Leitbefund: Druckanstieg

Posner-Schlossman-Syndrom „Glaukomatozyklitische Krise“

Kammerwasseranalyse (n= 33)*

Chee SP & Jap A, AJO, 145: 834-840; 2008

Mietz H et al., Graefe`s Arch Clin Exp Ophthalmol, 238: 905-909, 2000

*Ruokonen et al., submitted

CMV 16 (52%) HSV 8 (24%)

VZV 3 (9%)

Aqueous humour analysis(1998-2007)

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

0

50

100

150

200HSV

VZV

Toxo

CMV

Rubella

Year

nu

mb

er

(n)

1998 - 6/2008

n= 1363

Kammerwasseranalyse: Charité


• HSV, ZVZ

• Sarkoidose


• VKH Syndrom




• M. Behcet

• SLE, Kawasaki Syndrom

Leitbefunde: Morphologie

Fibrinreaktion

30-80%: Assoziiert mit

Spondylarthropathie !

Leitbefunde: Hypopion

Modifiziert. nach Zaidi AA et al., Hypopyon in Patients with Uveitis Ophthalmology 2010;117:366–372

Leitbefunde: Hypopion

Infektionen

Umwelt1

• Trauma

• Ernährung

Genetik1–3

• HLA-B27 (e.g. ankylosing spondylitis)

• HLA-A29 (e.g. birdshot retinochoroidopathy)

Stimulus

1.American Academy of Ophthalmology. Intraocular Inflammation and Uveitis 2009–2010.

Unbekannter Stimulus

Autoimmunität2,3

• Loss of ocular immune privilege/immune tolerance

• Molecular mimicry (e.g. bacterial and self antigens)

Uveitis: Ätiologie

Uveitis: Systemische Erkrankungen

• Uveitis: häufig Manifestation einer entzündl.

Systemerkrankungen

• Mögliche Systemerkrankungen:

– Sarkoidose

– Rheumatische Erkrankungen • Ankylosierende Spondylitis

• Psoriasis Arthritis


– M. Behçet

American Academy of Ophthalmology. Chapter 7. In: Intraocular Inflammation and Uveitis 2009–2010.

Komplikationen der Uveitis

Altersgematchte Kontrollgruppe (n=122) Uveitis Patient (n=76)

Schiffman RM et al. Arch Ophthalmol 2001;119:841–9.

p-values all p<0.001

vs reference group

Zeitung lesen Kino Nachtfahrten Häuslich

gebunden

“Frustriert”

0

20

40

60

80

100

Nahvisus Fernvisus PKW Abhängigkeit “Mental

health”

VFQ-25 subscales:

Schlechter

Besser

*Based on a US

interviewer-administered

study on vision-related

quality of life for 76

participants with non-

infectious uveitis using the

National Eye Institute

Visual Function

Questionnaire (VFQ-25).1

Uveitis Patient: Lebensqualität*

21

3841

4541

66

7983

7 107

1410

14

51

30 100 0

0

20

40

60

80

100

Onset 2 years 5 years 10 years

Patients

(%

)

Cystoid macular edema

Cataract

Retinal detachment

Secondary glaucoma

Surgical interventions

Vidovič-Valentinčič N et al. Br J Ophthalmol 2009;93:477–80.

Uveitis: Folgekomplikationen

im Zeitverlauf (n=315)

27%

20%

18%

11%

8%

5%

5%

4%

3%Other

Retinal detachment

Optic neuropathy

Glaucoma

Macular pathology

Vitreous debris

Cataract

CME/cataract

CME

Durrani OM et al. Br J Ophthalmol 2004;88:1159–62.

*Based on a retrospective, observational study of 315 consecutive uveitis

patients attending a tertiary referral centre in the UK over a 2-year

period

• Chronisches/rezidivierendes CME resultiert oft in irreversiblem Visusverlust

Uveitis Komplikation: Makulaödem (2 J.)

Abb. 2 Pathogenese des Makulaödems. a Normale Netzhaut. Proteinarme Extrazellulärflüssigkeit durchströmt die

Uveitis Komplikation: Makulaödem

Welche Faktoren begünstigen die Entwicklung eines MÖ?

• Dauer der Uveitis

• Fortgeschrittenes Alter

• Bestimmte Uveitis-Entitäten

– Sarkoidose 59%

– JIA 60%

– Behçet 63%

– Birdshot 100%

• Rauchen

HLA-B27 12%

Fuchs 14%

Herpes-Viren 11%

Lardenoye et al., Ophthalmology 2006


Makulaödem bei Uveitis

Makulaödem im Rahmen

einer aktiven Uveitis

gutes Ansprechen auf

Steroide + Acetazolamid

oder ggf. Immunsuppression

meist wenig Probleme

Chronisches therapieresistentes

Makulaödem

Uveitis ruhig oder bereits ausgebrannt

Ansprechen nur noch auf

inakzeptabel hohe Steroid-Dosen

Immunsuppressiva wirkungslos

Verschlechterung nach ppV

ALTERNATIVEN ?

CME: Empfehlung (BVA/DOG)

Ranibizumab IVI

Ozurdex IVI

Keine Besserung

Anti-VEGF Intravitreales Bevacizumab (Avastin®)

• Uneinheitliche Ergebnisse

Ziemssen F et al. (2006)

– Einmalige Injektion von 1.25 mg Bevacizumab bei 6 Patienten mit therapieresisistentem ME

– Kein Effekt auf Foveahöhe und Visus nach einem Monat

Cordero-Coma M et al. (2007)

– Einmalige Injektion von 2.5 mg Bevacizumab bei 13 Patienten

– Abnahme der Foveahöhe bei 6 Patienten (46%) und Visusanstieg bei 5 Patienten (38%)nach 12 Wochen

Mackensen F et al. (2008)

– 11 Augen mit 1.25 mg oder 2.5 mg Bevacizumab

– Visusanstieg bei 4 Augen (36.4%)

– Besseres Ansprechen in der 2.5 mg Gruppe

– Lediglich vorübergehende Abnahme der Foveahöhe


TNF-alfa-Antagonisten

Markomichelakis et al.:

“Infliximab for Chronic Cystoid Macular Edema Associated with Uveitis”

Am J Ophthalmol 2004

• 14 Augen von 10 Patienten mit therapieresistentem MÖ ohne

sonstige Entz.

• Mittlere Dauer 14 (6-47) Monate

• Infliximab (Remicade®) 5mg/kgKG initial und nach 1 Monat

• Komplette Rückbildung des MÖ innerhalb von 2 Monaten bei 6 Pat.

(8 Augen (57%))

• Stabiler Befund über 6 Monate


(R)evolution in der Behandlung entzündlicher

Erkrankungen

Gold

Sulfasalazin

Hydroxychloroquin

Gluco-

corticoide

MTX NSAIDs

Penicillamin

1930-40 1950 1960 1988 1995 1998+

Combi

Anti-TNF

Therapeutische Durchbrüche

Biologica

Steroide: Hintergrund

Philip Showalter

Hench

Nobel Preis 1950

Edward Calvin

Kendall Tadeusz Reichstein

http://en.wikipedia.org/wiki/File:Thadeus_Reichstein_ETH-Bib_Portr_10137.jpg

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/en/a/a9/Philip_Showalter_Hench.jpg

• Eingeführt seit 1948

• Standardmedikation für

• viele entzündliche Erkrankungen

• > 6,6 Mio. Verschreibungen/a Deutschland

• Gesamtvolumen ~ 10 Mrd. US $/a


67%

33%

"Red eye"

Others 750 Mio. Units

International Market Survey, 2008

33%

67%

Weltweit: Ophthalmika


Steroide: „Klassische“ Indikationen

Steroide: Wirkung

Van der Velden VHJ.

Glucocorticoid: mechanisms of action and anti-inflammatory potential in asthma.

Mediators Inflamm. 1998;7:229-237.

Zellkern – Modulation der Gen expression

Zellulär – Stabilisierung

intrazellulär und extrazellulärer Membranen

Biochemisch – Blockierung der Phospholipase

A2

Makrophage

Endothelium

Fibroblasten

Epithelium

Pro-inflammatorische

Zytokine, Chemokine

Adhäsionsmoleküle “Schrankenstörung“

Filtr. Glaukom OP

Kollagenproduktion

Ionentransport

Permeabilität

Makulaödem

Epithelödem

Verminderte

Entzündung

Verminderte

Zellinfiltration

Veränderte

Barriere-Funktion

Antiproliferativ

Steroide: Wirkung

Steroide-Dexamethason: Wirkung

Van der Velden VHJ.

Glucocorticoid: mechanisms of action and anti-inflammatory potential in asthma.

Mediators Inflamm. 2008;7:229-237.

Zellkern – Modulation der Gen expression

Dexamethason

reguliert 4562 Gene !

Primärer Pathway:

TGFβ signaling

19%

31%

40%

51%

Dexamethason Phosph. 0.1%

Prednisolon Phosph. 1.0%

Fluormethol. Alkohol 0.1%

Dexamethason Alkohol 0.1%

Prednisolon Acet. 1.0%

28%

Leibowitz Ophthalmology. 1980 Aug;87(8):753-8

Entzündungsminderung

Topische Steroide

Anti-inflammatorische Effekte (Kornea)

Loteprednol 0.5%

Kortison: wichtige Dosierungsgrenzen

• Dosierungshinweise bei Augentropfen bei Kindern

– Systemische Wirkung (Prednisolonacetat: Inflanefran forte®, 10 mg / ml) Tropfengröße: 50 µl = 0,5 mg Prednisolon / Tropfen

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

2 x tägl. (1 mg)

5 x tägl. (2,5 mg)

1-stündl. (6 mg)

1/2-stündl. (12 mg)

25 kg (8-10 Jahre)

15 kg (4 Jahre)

Topische Kortikosteroide: Loteprednol

• Einzige Ester (gg. Keton-) Kortikosteroid

• ~10x > lipophiler als Dexamethason1

• 4,3x höhere Glukokortikoid Rezeptor (GR)-bindung gg.

Dexamethason2

• Therapeutischer Effekt nach Applikation wird gefolgt von rascher

Deaktivierung2

O

O

OO

O

O

HO

Cl

LEloteprednol etabonate

O

O

OHO

O

O

HO

M-COOH

LE, 17-acid metabolite

(1-cortienic acid etabonate)

(inactive)

O

OH

OHO

HO

1-cortienic acid

(inactive)

1. Howes JF. Pharmazie. 2000;55:178-183

2. Bodor N, Buchwald P. AAPS J. 2005;7:E820-E833.

Topische Steroide

Topische Steroide – Sekundäre Drucksteigerung

Druckanstieg hängt ab von1,2

– Klasse/Struktur

– Dosis

– Dauer und Häufigkeit

– genetischer Prädisposition

– Risikofaktoren: z.B. Myopie

1. Kercey JP, Broadway DC. Corticosteroid-induced glaucoma: a review of the literature. Eye. 2006;20:407-416;

2. Jones R, Rhee DJ. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17:163-167

Keto-Steroide mit hohem Risiko

– Dexamethason

– Betamethason

– Prednisolon

Keto-Steroide mit geringerem Risiko

– Fluorometholon

– Rimexolon

Ester-Steroid mit geringem Risiko – Loteprednol

1. Kercey JP, Broadway DC. Corticosteroid-induced glaucoma: a review of the literature. Eye. 2006;20:407-416;

2. Jones R, Rhee DJ. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17:163-167

Topische Steroide

Loteprednol 0.5% bei Steroid Responder

• Mittlerer IOD der Loteprednol Patienten blieb im Normalbereich innerhalb 6

Wochen während der Therapie

• Loteprednol Pat. wiesen eine geringe Inzidenz einer klinisch sign. (p<0,05)

erhöhten IOD (>10 mm Hg) vs Prednisolone acetat 1.0% auf

1. Result of a double-masked, randomized clinical study comparing LE 0.5% to PA 1%; Analysis used last observation carried

forward when data were missing.

2. Bartlett JD, et al. J Ocul Pharmacol. 1993;9:157-165.

Loteprednol 0.5% (n=14)

Prednisolone acetate 1% (n=14)

12

14

16

18

20

22

24

26

28

0 2 4 6

Therapie in Wochen

P<0.05

P<0.05 P<0.05

67

Katarakt durch Keto-Steroide

In vitro kultivierte Linsen:

+ Prednisolonacetat oder

Nicht-Keton-Analogon

PA-Linsen entwickeln

deutliche Trübung +

Nachweis von Prednisolon-

Protein-Addukten

Keine Trübung mit dem

Nicht-Keton-Anologon

Beispielhafte Linsen von Ratten

Manabe S, Bucala R, Cerami A. Nonenzymatic addition of glucocorticoids to lens proteins in steroid-

induced cataracts. J Clin Invest. 1984;74:1803-1810.

Nicht-Keton-Analogon Prednisol-

acetat (5 nM)

Prednisolon-

acetat (50 nM)

Steroide: Unerwünschte Wirkungen

Uveitis anterior: Lokaltherapie

• Kortikosteroide

– Augentropfen • Inflanefran forte 1%

• Loteprednol AT

– Augensalbe • Hydrocortisonacetat AS 2,5%

• Mydriasis (Weitstellen der Pupille) • Mydriaticum (Tropicamid)

• Scopolamin AT 0,25%

• Cyclopentolat AT

• Atropin AT (?)

Loteprednol 0,5%: Akute anteriore Uveitis

Loteprednol Etabonate US Uveitis Study Group. Controlled evaluation of loteprednol etabonate and prednisolone

acetate in the treatment of acute anterior uveitis. Am J Ophthalmol. 1999;127:537-544.

30

57

76

8388

36

65

77

9296

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Days 2-3 Day 7 Day 14 Day 21 Day 28

Pa

tie

nts

wit

h z

ero

ce

ll s

co

re (

%)

LE 0.5% PA 1%

(P=0.381)

(P=0.211)

(P=0.952)

Ergebnisse

Zellen: Vorderkammer (Anteil % Patienten/Visite)

(P=0.110) (P=0.115) Beide Therapien:

Effektive Minderung von VK Reizzustand

Kein Unterschied beider Therapien

n=77 n=74 n=80 n=59 n=75 n=83 n=59 n=75 n=58 n=74

Uveitis anterior: Lokaltherapie

Loteprednol

Etabonate Triamcinolone Prednisolone Dexamethasone Cortisol

O

OH

CH3

CH3

OH

OH

O

O

OH

CH3

CO

OCH2Cl

OCO2C2H5CH3

O

NH N

CH3

F

CH3CH3

CF3

OH

(SEGRA)

A New Chemical Class

O

CH3

OH

CH3

OH

OH

O

Steroids contain 17-carbon, 4-ring core:

O

OH CH3

OH

OH

O

CH3

F

CH3

O

OH CH3

OH

OH

O

CH3

F

OH

Selective Glucocorticoid Receptor Agonist (SEGRA)

Neuentwicklungen

TATA

TFIIDp50p65

GRGR GR

GRE NF- B

Transactivation Transrepression

TATA

TFIIDp50p65

GRGR GR

GRE NF- B



Transaktivierung

GC Bindung führt zur Dimerisation der GR und bindet an GRE

-> Resultiert in Nebenwirkungen: IOD Anstieg, Glukoneogenese….

Transrepression

GC Bindung führt zur Blockierung von NF-kB

Resultiert in anti-entzündlicher Wirkung: reduziert Cytokine/Chemokine

Selective Glucocorticoid Receptor Agonist (SEGRA)

Anti-inflammatory effects

Side effects

Anti-inflammatory effects

Side effects

Corticosteroid SEGRA

Improved therapeutic index

Hintergrund

Ziel:

Molekulare Bindung der Steroide zum GR zu verändern (GRAgonist) um

bevorzugt Transrepression vs Transaktivierung zu erreichen

Ozurdex

Steroide: Neue Anwendungsformen

Implantat Intravitreale Injektion

Intravitreal steroids in

posterior uveitis / CME

– Intravitreal triamcinolone

– Fluocinolone implant

inert shell (Retisert)

– Dexamethasone implant

bioerodible (Ozurdex)

Uveitis: Therapy (IVI)

Lowder C, Belfort R Jr, Lightman S, Foster CS,

Robinson MR, Schiffman RM, Li XY, Cui H, Whitcup

SM for the Ozurdex HURON Study Group.

Dexamethasone Intravitreal Implant for

Noninfectious Intermediate or Posterior Uveitis.

Arch Ophthalmol. 2011 Jan 10 epub

Visus - Mittlere Verbesserung zum Ausgangswert

0

2

4

6

8

10

12

14

16

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

DEX-PS-DDS 700 μg (n=77)

DEX-PS-DDS 350 μg (n=76)

Sham (n=76)

Studienwoche Allergan. Data on file.

Optionen für Ozurdex bei Uveitis

Therapiebedürftige nicht-infektiöse

intermediäre/posteriore Uveitis

Aktive Vitritis Makula Ödem

Optic disc granuloma

Komplikationen bei retinaler Vaskulitis

Retinitis/Chorioretinitis

Uveitis mit

systemischer

Erkrankung

Aktive systemische

Erkrankung

Bilaterale Uveitis die

Immunsuppression

und/oder hochdosierte

Steroidtherapie

erfordert

Aktive systemische

Erkrankung

Bilaterale Uveitis die

Immunsuppression

und/oder geringdosierte

Steroidtherapie erfordert

Aktive systemische

Erkrankung die

Immunsuppression oder

systemische Steroide

Erfordert

Mit unilateraler aktiver

uveitis

Aktive systemische

Erkrankung mit geringem

bedarf an

Steroid/Immunsuppres.

Unilaterale

therapiebedürftige

Uveitis

Kontrollierte

Systemerkrkg. mit

bilateraler

therapiebedürftiger

Uveitis

Kontrollierte

Systemerkrkg. ohne

Steroid/Immunosuppr.

Bedarf mit unilateraler

therapiebedürftiger

Uveitis

Systemic Rx

Combi Rx

Local Rx

Uveitis ohne

systemische

Erkrankung

Bilaterale Uveitis

beide Augen

therapiebedürftig

Bilaterale Uveitis

asymmetrisch

ausgeprägt

nur ein Auge

therapiebedürftig

Unilaterale

Uveitis mit

schwer

betroffenem

Auge

Unilaterale

Uveitis

Systemic Rx

Combi Rx

Local Rx

Patientenbeispiel 2

Patientenalter: B.G.N.; 36 Jahre

Geschlecht: weiblich

Diagnosen: R/L: intermediäre Uveitis

R/L: rezidivierendes MÖ

Uveitis seit: > 5 Jahren

Operationen: LA: pars plana Vitrektomie, Gas, Laser Z.n. 5x Lucentis (RA 2x - LA 3x)

BisherigeTherapie: Cyclosporin A, Mycophenolat Mofetil Prednisolon (>7,5 mg) Acetazolamid, Kalinor Allgemein: Kinderwunsch

© Prof. Pleyer, Berlin

Ozurdex Implantat

RA: 17.2.2011

Befunde RA: 17.2.2011 12.5.2011

Visus Ferne: 0,7 0,9

Metamorphopsien: + -

IOD: 14 mmHg 17 mmHg

Vorderkammer: reizfrei reizfrei

Glaskörper: Zellen +(+) (+)

© Prof. Pleyer, Berlin

Patientenbeispiel 2

Mycophenolat Mofetil Prednisolon (>7,5 mg)

Acetazolamid, Kalinor

Therapie ausschleichend

beendet (Kinderwunsch)

Angiografie: Früh-Spätphase 17.2.2011

Patientenbeispiel 2

B.G.N.; 36 Jahre

Postop. Kontrolle: 18.2.2011

RA: Visus 0,9

IOD: 17 mmHg

Patientenbeispiel 2

Befunde RA vor Ozurdex (17.2.2011) Visus 0,7 MM: ++

Befunde RA nach Ozurdex (12.5.2011) Visus 0,9 MM: -

Patientenbeispiel 2

OCT – Makuladicke (um)

p = 0,001

p = 0,01

Eigene Ergebnisse

Unerwünschte Wirkungen: IOD

IOD Erhöhung

> 5 mmHg 45/66 Augen

> 10 mmHg 20/66 Augen

Einstellung mit

Einfach- (20) Kombitx. (15)

Eigene Ergebnisse

Eigene Ergebnisse (IOD-TX.)

Uveitis - Therapie

• 1. Wahl: antientzündlich

Steroide

Ausschluss – infektiöse Genese

• Viren: akute Retinanekrose

• Bakterien, Pilze: Endophthalmitis

• ...

– Maskeradesyndrom

• Malignom, Lymphom

• Ablatio, Pseudoexfoliationssyndrom

• ...

Nicht

zufriedenstellend:

Immunsuppression

Indikationen zur Immunsuppression

Entzündung

+ Visusbedrohung

+ Versagen / Nebenwirkungen von Steroiden

= Indikation zur Immunsuppression

Visus ≤ 0,6

CMÖ

Retinale Nekrose, Gefäßokklusion

(M. Behçet, Vaskulitis)

Chorioretinitis (Serpiginöse,

Birdshot, SO, MCP, VKH)

Panuveitis

Immunsuppressiva-Klassen

Steroide: antientzündlich, immunsuppressiv bei Langzeittherapie wirkt auf alle Zellen bei Entzündung, auch RPE, Endothelien, Müllerzellen etc.

Calcineurininhibitoren: Hemmung der Aktivierung durch IL-2 T-Lymphozyten

Antimetabolite: Hemmung der Proteinsynthese bei Aktivierung Leukozyten, antigenpräsentierende Zellen

Zytostatika: Hemmung der DNA- / RNA-Synthese bei Entzündung proliferierende Zellen (Lymphozyten, Leukozyten)

Antibiotika: Hemmung der Proteinsynthese Leukozyten

Biologicals: Hemmung von entzündlich wirkenden Zytokinen TNF-a: alle Zellen bei Entzündung IL-2: T-Lymphozyten Immunmodulation IFN-a2a: NK-, NKT-Zellen, DC ?

Wirkstoff Dosierung und Anwendung Wichtigste Nebenwirkungen

Cyclosporin A 2,5 - 7 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie,

Übelkeit, Hypertrichosis,

Gingivahyperplasie, Lebertoxizität,

Parästhesien, Kopfschmerz

Tacrolimus 0,1 – 0,25 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie,

Neurotoxizität, Lebertoxizität,

D. m.

Calcineurininhibitoren

Gut wirksame Immunsuppression

Deutliche Nebenwirkungen

Einzig zugelassene Therapie ! (SS +)

Ciclosporin A (Sandimmun optoral

/Immunosporin)

•Hemmung der T-Zell

Proliferation

•Inhibition nukleärer

Transkriptionsfaktoren

•Synthese von

lnterleukin-2, aber auch

IL-3, IL-4, IL-5, IL-8

und Interferon-g

unterdrückt

Polypocladium inflatum


Cyclosporin A 2,5 - 7 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie,

Übelkeit, Hypertrichosis,

Gingivahyperplasie, Lebertoxizität,

Parästhesien, Kopfschmerz

Tacrolimus 0,1 – 0,25 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie,

Neurotoxizität, Lebertoxizität,

D. m.

Voclosporin

(LUVENIQ)

0,4 mg/kg/Tag, oral Nierentoxizität, Hypertonie,

Lebertoxizität

Keine Wirkspiegelkontrolle

notwendig

Calcineurininhibitoren

Zulassung für Uveitis: 2014 ?


Azathioprin 1 - 3 mg/kg/Tag oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit

Methotrexat 0,15 mg/kg einmal wöchentlich, s.c., KM-Suppression, Leukopenie, Lebertoxizität, GI-Trakt-Störungen

Mycophenolat mofetil

1000 mg, 2 x tgl., oral KM-Suppression, Leukopenie, sek. Infekte, Übelkeit, Nierentoxizität, GI-Trakt-Störungen

Cyclophosphamid Dauertherapie oral: 1 - 2 (- 4) mg/kg/tgl. oral i.v.-Bolus: 15 - 20 mg/kg (oder 1 g/m

2

Oberfläche), i.v.

Hämorrhagische Zystitis, Myelosuppression, Sekundärtumore, sek. Infekte, Haarausfall, Infertilität, Teratogenität

Chlorambucil 12 - 18 mg/Tag (0,1 – 0,2 mg/kg/Tag), oral Myelosuppression, Lebertoxizität, Gonadendysfunktion, Sekundärtumore

Antimetabolite

Mäßige tiefe Immunsuppression

Gute Verträglichkeit (SS -)

Juvenile idiopathische

Arthritis + Uveitis






Cyclophosphamid Dauertherapie oral: 1 - 2 (- 4) mg/kg/tgl. oral i.v.-Bolus: 15 - 20 mg/kg (oder 1 g/m

2

Oberfläche), i.v.



Gute Immunsuppression

Gute Langzeit-

Verträglichkeit (SS--)

Mycophenolat-Mofetil (Cellcept®; Myfortic®, Myfenax)

Wirkung: de novo - Purinsynthese↓

T / B- Lymphozyten↓,

NW: Diarrhoe/Erbrechen (-31%),

Infektion (CMV 46%), KM, Lymphomrisiko (0,6%),

teratogen (Kontrazeption),

Kindesalter: Transpl., Lupus- Nephritis

Datenlage: in Erwachsenenstudien gut, keine pädiatrischen Studien






Cyclophosphamid Dauertherapie oral: 1 - 2 (- 4) mg/kg/Tag oral i.v.-Bolus: 15 - 20 mg/kg (oder 1 g/m

2

Oberfläche), i.v.



Zytostatika Stark wirksame Immunsuppression

Schwere Nebenwirkungen, Malignome (SS--

)

Wird nur selten indiziert


Sulfasalazin 100 - 2000 mg/Tag Exantheme, Übelkeit, Erbrechen,

Kopfschmerzen, Oligospermie

Antibiotika

Vor allem bei HLA-B27-

assoziierten Erkrankungen

Antagonism of the S1P1 receptor diminishes endothelial junctional integrity Fingolimod may cause receptor internalization, leading to breakdown of the inner blood–retinal barrier.

Jain N , Bhatti M T Neurology 2012;78:672-680

Dose-dependent incidence of macular edema The data were extracted from 4 separate phase III clinical trials with varying inclusion and exclusion criteria, as well as varying protocols for

ophthalmic surveillance examination.29–31,41.

Jain N , Bhatti M T Neurology 2012;78:672-680

Anti-TNF Therapie

bei Uveitis

Enbrel

Keine Häufung von Infektionen

Keine Häufung von Malignomen

Lupus-Like-Syndrom

Demyeliniserungen (?)

Herz-Kreislauf bei vorbestehenden Risiken (?) Adlimumab/Infliximab oder Etanercept ?

Human antibody to TNF- α

Chimeric IgG1 human mouse

antibody to TNF-α

FDA approved RA, Crohn’s, AS, PA

5-10 mg/kg IV infusion at baseline

Concomitant IMT (MTX)

2-weekly sc

Fusion protein recombinant,

soluble P75 TNF receptors / Fc

portion IgG1

FDA approved adult RA, JIA

25mg Sc 2x week

Fully human


Etanercept 25 mg 2 x pro Woche, s.c. Z.T. schwere Sekundärinfekte /

Pneumonien, Lokalreaktion an der

Einstichstelle, Panzytopenie

Infliximab 3 - 5 mg/kg, i.v., Wiederholungen nach

2 und 6 Wochen, dann alle 8 Wochen

Infusionsreaktion, z.T. schwere

Sekundärinfekte / Pneumonien

Interferon-a2a 6 Mio. IU/Tag,

Erhaltung 2 - 3 Mio. IU 3 x pro Woche, s.c.

Grippeähnliche Symptome,

Autoantikörper, Thyroiditis, SLE,

hämolytische Anämie

Daclizumab 2 mg/kg, 2 x in 2 Wochen, dann

1 mg/kg alle 4 Wochen, i.v.

Granulomatöse Dermatitis, GI-

Trakt-Störungen, Neuropathien,

Infektionen

Biologicals: anti - TNF

Bei Uveitiden wenig wirksam (SS-)

Behçet-Uveitis, retinale Vaskulitiden

"Rescue"-Therapie bei schwerer, aktiver Entzündung

Keine langanhaltende Wirkung (SS-)

Elewaut, D. et al. Rheumatology 2009 48:1029-1035

Etanercept - Infliximab - Adalimumab

Uveitis therapy: Biologics









Adalimumab 40mg s.c. 1-2 wöchentl. Z.T. schwere Sekundärinfekte /


Einstichstelle, maligne Lmyphome

Biologicals

Humaner Antikörper, Behçet-Uveitis, JIA, retinale

Vaskulitiden (SS-)









Interferon-a2a 6 Mio. IU/Tag,

Erhaltung 2 - 3 Mio. IU 3 x pro Woche, s.c.

Grippeähnliche Symptome,

Autoantikörper, Thyroiditis, SLE,

hämolytische Anämie

Daclizumab 2 mg/kg, 2 x in 2 Wochen, dann

1 mg/kg alle 4 Wochen, i.v.

Granulomatöse Dermatitis, GI-

Trakt-Störungen, Neuropathien,

Infektionen

Biologicals Behçet-Uveitis, retinale Vaskulitiden

"Rescue"-und Erhaltungstherapie (SS--)

Nicht-steroidale Antirheumatika

Glukokortikoide, systemisch

Basistherapie

Cyclosporin A

Methotrexat

Azathioprin

Biologika

Daten: Kerndokumentation rheumakranker Kinder und Jugendlicher 1998-2011.

Juvenile Arthritis & Uveitis - Therapy

Daten Kerndokumentation2000 -2009: neu an JIA erkrankte Kinder und Jugendliche.

Häufigkeit von Uveitis-

Folgekomplikationen

in ersten 4 Krankheits-

jahren bei Oligoarthritis

JIA & uveitis:

Less complications with biologics !!

Therapie – Kosten/Jahr (w/o Monitoring)

0 €

5.000 €

10.000 €

15.000 €

20.000 €

25.000 €

Therapie: Heute

• Breites Spektrum „konventioneller“ Immunosuppressiva

• Ínteressant: Wirkstoffdepot Systeme

• Biologika im „Vormarsch“

Limitierungen

• Wenig „Level 1 Evidenz“

(randomisierte Studien)

• Unerwünschte Wirkungen ?!

Zusammenfassung

Herausforderungen

• Spezifische(re) Diagnosen

• „Staging“

• Immunogenetik

• Translation in Antigen-spezifische

Therapieansätze

• „Massgeschneiderte, individuelle

Therapie (Pharmokogenetik)

Zusammenfassung

Vielen Dank !

BIS

Berliner

Immunologie Seminar

Samstag, 14. Juni 2014

Anmeldung

[email protected]

FAX: 030 450 554900

www.BBAG

uwe pleyer - augenklinik.charite.de · • katarakt • ... primärer pathway: tgfβ signaling ....

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