vakalis prostate

Ε. ΑΝΔΡΙΩΤΗΣ

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

ΔΙΑΓΝΩΣΗΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΕΣ ΜΕΘΟΔΟΙ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗΣ

Ο ρόλος της ακτινοθεραπείας στον καρκίνο του προστάτη

1ο Συμπόσιο Κλινικής Ογκολογίας Ρόδου

Ακτινοθεραπευτής ΟγκολόγοςEuromedica – Αθήναιον Α & Ιατρικό Κέντρο Αθηνών

Δηλώνω ότι δεν έχω (προσωπικά ή ως μέλος εργασιακής/ερευνητικής ομάδας) ή μέλος της

οικογένειάς μου οποιοδήποτε οικονομικό ή άλλου είδους όφελος από τις εταιρείες/επιχειρήσεις που διοργανώνουν /χρηματοδοτούν την άνω εκδήλωση κατά τη διάρκεια των τελευταίων 4 ετών.

Χορηγοί ΕταιρείεςAMGEN

ARITI ASTRA

GALENICA GENESIS

PHARMAZAC ROCHE

SANOFI AVENTIS PFIZER

TEVA

2012 Estimates – American Cancer Society

INC

IDE

NC

ED

EA

TH

S

ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ

Relative Survival (%) during Source: SEER Program, 1975-2000, NCI, 2003.

Site 1974-1976 1983-1985 1992-1999

• Breast (female) 75 7887

• Colon & rectum 50 5762

• Leukemia 34 4146

• Lung & bronchus 12 1415

• Melanoma 80 8590

• Non-Hodgkin lymphoma 47 5456

• Ovary 37 4153

• Pancreas 3 34

• Prostate 67 7598

• Urinary bladder 73 7882

ΖΩΝΕΣΠΡΟΣΤΑΤΗ

ΣΥΧΝΟΤΗΤΑ

ΜΕΤΑΒΑΤΙΚΗ ΖΩΝΗ

10–20%

ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΖΩΝΗ 2.5%

ΠΕΡΙΦΕΡΙΚΗ ΖΩΝΗ

70–80%

ΑΝΑΤΟΜΙΑ

Σταδιοποίηση

• Στάδια Τ1, Τ2 (Αρχικά): Όγκος εντός της κάψας.

• Στάδιο Τ3: Ο όγκος διασπά τη κάψα.

• Στάδιο Τ4: (Τοπική επέκταση): Διήθηση γειτονικών οργάνων.

Risk Stratification

Normal Palpation

Abnormal Palpation

CaPSURE: Risk Category at Diagnosis

0

20

40

60

80

100

1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1999 2000 2001 2002

Pat

ient

s (%

)

High risk

Intermediate risk

Low risk

30.2%

37.3%

32.5%

25.1%

38.5%

36.4%

16.0%

37.2%

46.8%

36.6%

33.8%

29.5%

Reprinted with permission from Cooperberg MR et al. J Urol. 2003;170:S21

ΚΛΙΝΙΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ

• Δακτυλική εξέταση• PSA

Ηρέμησε, δακτυλική εξέταση είναι.

ΔΑΚΤΥΛΙΚΗ ΕΞΕΤΑΣΗ

ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΤΙΚΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ

• Διορθική Υπερηχοτομογραφία (TRUS) • MRI (με ή χωρίς ενδοορθικό πηνίο)• CT (διήθηση πυελικών λεμφαδένων,

απομακρυσμένες μεταστάσεις). • Σπινθηρογράφημα οστών

ΑΝΑΤΟΜΙΑ

bladder

prostatepubis

rectum

Bladder

Prostate

Rectum

ΑΝΑΤΟΜΙΑ

• Η Μαγνητική Τομογραφία επιδεικνύει την υψηλότερη ακρίβεια στην εκτίμηση επέκτασης στον ένα ή και τους δύο λοβούς (Τ2), εξωκαψικής επέκτασης ή διήθησης σπερματοδόχου κύστης (Τ3) όπως και στην διήθηση γειτονικών δομών (Τ4).

Η βιβλιογραφία επιδεικνύει μεγάλες διακυμάνσεις στην ακρίβεια της τοπικής σταδιοποίησης με ποσοστά που κυμαίνονται από 50 – 92%.

Η προσθήκη της δυναμικής ενισχυόμενης με σκιαγραφικό μαγνητικής τομογραφίας (DCE-MRI) μπορεί να αποδειχθεί χρήσιμη σε ύποπτα περιστατικά

Η προσθήκη της μαγνητικής φασματοσκοπίας (MRSI) στην MRI επίσης αυξάνει την ακρίβεια και μειώνει τις διακυμάνσεις μεταξύ παρατηρητών στην εκτίμηση της εξωκαψικής επέκτασης.

ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ

Ο συνδυασμός των ανατομικών Τ2 εικόνων με DWE , DCE , ή/και MRSI αποτελεί την πολυπαραμετρική MRI και αυξάνει σημαντικά την ευαισθησία της μεθόδου σε σχέση με την κάθε μέθοδο χωριστά.

Γίνεται σε μία συνεδρία, διαρκεί 30-45 λεπτά και σε μαγνήτες 3Τ δεν είναι απαραίτητη η χρήση ενδο-ορθικού πηνίου όπως στους παλαιότερους μαγνήτες των 1.5Τ.

ΠΟΛΥΠΑΡΑΜΕΤΡΙΚΗ ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ

Μελέτες σχεδιασμού προστάτηCT vs. MRI

CT υπερεκτίμηση του όγκου του προστάτη κατά ~ 30% σε σχέση με MRI

ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΕΠΙΛΟΓΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

• Παρακολούθηση.

• Ριζική προστατεκτομή.

• Ακτινοθεραπεία.

• Ορμονοθεραπεία.

• Κρυοθεραπεία

Κατευθύνσεις για την θεραπεία τοπικής νόσου

Ιατρικά προβλήματα ασθενούς Νοσηρότητα Ca προστάτου

Προσδόκιμο επιβίωσης (αναμενόμενη)

• Ενδοκαψική νόσος (Τ1/Τ2), Gleason score (< 7) & PSA(<10)

- Ριζική προστατεκτομή ή ακτινοθεραπεία ή παρακολούθηση

• Τοπικά προχωρημένη νόσος (Τ3/Τ4)– Ακτινοθεραπεία + Ορμονικός αποκλεισμός (LHRH ανάλογα)

Percentage risk of ECE 3/2 PSA + [(GS - 3) x 10]

Percentage risk of SVI PSA + [(GS - 6) x 10]

Percentage risk of LN involvement 2/3 PSA + [(GS - 6) x 10]

Roach III, J Urol 1993;150:1923

Roach formulas

Nomograms/Prognostic ToolsDefinitive Therapy Prognostic

Tool/NomogramPredicted Outcome

RP Partin1 Pathological stage

RP Kattan2 7-year disease recurrence

RP Center for Prostate Disease Research3

Relative risk recurrence

EBRT Kattan4 5-year biochemical risk recurrence

Brachytherapy Kattan5 5-year biochemical risk recurrence without neoadjuvant hormonal therapy

1. Partin AW, et al. Urology. 2001;58:843-848. 2. Kattan MW, et al. J Clin Oncol. 1999;17:1499-1507. 3. Bauer JJ, et al. J Urol. 1998;159:929-933. 4. Kattan MW, et al. J Clin Oncol. 2000;18:3352-3359. 5. Kattan MW, et al. Urology. 2001;58:393-399.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ: ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΑΚΤΙΝΟΒΟΛΗΣΗ ΠΥΕΛΟΥ

ΥΠΟΛΟΓΙΣΜΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ ΣΤΟΥΣ ΠΥΕΛΙΚΟΥΣ ΛΕΜΦΑΔΕΝΕΣ

Αλγόριθμος του Roach: +LN = 2/3 PSA + [(GS-6) x 10]

Πίνακες του Partin:

1.

2.

GS=7

PSA=4-6

T2c

+LN 16%

Νομόγραμμα των Katan et al.

Kattan et al, J Natl Cancer Inst 1998

96

83 %

ΝΟΜΟΓΡΑΜΜΑΤΑ – ΤΡΟΠΟΣ ΧΡΗΣΗΣ

http://www.mskcc.org/applications/nomograms/prostate/PreTreatment.aspx

<10χαμηλού κινδύνου10-20ενδιάμεσου κινδύνου>20υψηλού κινδύνου


≤6χαμηλού κινδύνου8-10υψηλού κινδύνου

7ενδιάμεσου κινδύνου

3

4

4

3


<50%χαμηλού κινδύνου>50%υψηλού κινδύνου

p=0.08

421 patients with low or favorable intermediate-risk


???

?PSA: 15 ng/mlGS: 4+3cT2a

Prostate

Seminal Vesicles

Courtesy: Chester Ramsey

Prostate

Seminal Vesicles

Alignment on markers Alignment on mid gland prostateΚίνηση του προστάτη

AP 4.15 mm

SI 3.14 mm

RL 1.92 mm

• External Beam: high energy X-rays given with linear accelerator• Primary therapy• Postoperative

• Brachytherapy: radioactive seeds• Primary therapy• After external: boost dose

• Proton Beam: heavy particle• Primary therapy

ΕΙΔΗ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

ΓΡΑΜΜΙΚΟΣ ΕΠΙΤΑΧΥΝΤΗΣ

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΤΟΝ ΠΡΩΙΜΟ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

• Εξωτερική ακτινοθεραπεία (EBRT)– Συμβατική εξωτερική ακτινοθεραπεία (Conventional External Beam Radiation

Therapy – CEBRT)– Σύμμορφη τρισδιάστατη ακτινοθεραπεία (3 Dimensional Conformal Radiotherapy

– 3D CRT)– Τρισδιάστατη ακτινοθεραπεία διαμορφούμενης έντασης (Intensity Modulated

Radiation Therapy – IMRT/VMAT-IGRT)– Ακτινοθεραπεία με πρωτόνια (Proton Beam Radiation Therapy)– Στερεοτακτική ακτινοθεραπεία του προστάτη (Stereotactic Radiotherapy)

• Βραχυθεραπεία– Μόνιμα εμφυτεύματα χαμηλού ρυθμού δόσης(LDR) (seeds I-125 ή Pd-103)– Προσωρινά εμφυτεύματα υψηλού ρυθμού δόσης (HDR) (Iridium-192 sources)

Treatment Trends in the US

1990

• Surgery: 65%

• External: 30%

• Brachy.: 5%

2005

• Surgery: 33%

• External: 31%

• Brachy.: 36%

Dose is the amount of radiation used to treat a patient

SI unit (joules/kg) Gray (Gy) Centigray (cGy) 100 cGy = 1 Gy

Similar to milligrams for drugs 180 cGy or 200 cGy per day or 1.8 Gy or 2

Gy per day is usually given to treat prostate 1.8 Gy x 42 treatments = 75.6 Gy total

ΜΟΝΑΔΑ ΜΕΤΡΗΣΗΣ ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Treating prostate cancer

Surgery?

Radiation?

bRFS in pts with favorable tumors (T1-T2A, bGS< 6, iPSA< 10 ng/ml)

Kupelian PA, JCO 2002

bRFS in pts with unfavorable tumors (T2b-T2c, bGS> 6, iPSA>10 ng/ml)

Kupelian PA, JCO 2002

Treatment optionsT1/T2 disease

• The standard approaches for men with organ-confined T1/T2 prostate cancer are– radical prostatectomy (RP)– external beam radiation therapy (EBRT),– brachytherapy, and – active surveillance

For patients receiving definitive treatment for T1/T2 prostate cancer, the choice of therapy is largely a matter of patient preference. There is no evidence that the cure rate is different with RP, EBRT, or brachytherapy when patients are stratified based upon prognostic characteristics

Intermediate- or high-risk

• Intermediate-risk disease

EBRT, brachytherapy, or RP

• High-risk disease

ADT plus EBRT or RP plus adjuvant EBRT

Typical PSA Decline after External Beam

Months Since Completing Radiation

Declining PSA Levels after Seed Implant

PSA bounce

Years

CT scan is obtained at this time

CT images are then imported into the treatment planning computer

The CT scan images are then converted into a 3 dimensional view inside the patient

You can actually see inside the man’s body and locate the key organs

Entering GTV /PTV on Each Slice

In the simulation process the CT and PET scan images are used to create a computer plan

Multileaf Collimator in LINAC

Conformal Radiotherapy Plan

ΠΛΑΝΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ

Η ΛΥΣΗ

ΑΥΞΗΣΗ ΤΗΣ ΔΟΣΗΣ

Τυχαιοποιημένες μελέτες που δείχνουν το όφελος από την αύξηση της δόσης (χωρίς IMRT και ορμονοθεραπεία)

RCT N Comparison Result

Pollack(MDA)

2007 update

301 70Gy/35 vs. 78Gy/39 59% vs. 78% bPFS at 5 years

Zietman2005

393 70.2Gy vs. 79.2Gy (proton boost) 61% vs. 80% bPFS at 5 years

Peeters(Dutch)2006

664 68Gy/34 vs. 78Gy/39 54% vs. 64% FFF at 5 years

Dearnaley(RTO1)2007

843 64Gy/32 vs. 74Gy/37 60% vs. 71% bPFS at 5 years

Hoskin (Mt Vernon)

2007

220 55Gy/20 vs. 35.75Gy/13 + HDR 8.5Gy x 2 64% vs. 80% bPFS at 5 years

bPFS=biochemical progression free survival FFF= freedom from failure

External beam > 72Gy

External beam < 72Gy

Surgery or Seeds

Prostate Cures Rates by Treatment and Dose

Months

IJROBP 2004; 58:25

Improving the Results of Radiotherapy

Dose escalation– increasing the dose of

radiation by 10% can increase local control by 20%3D Conformal, IMRT, HDR Brachytherapy boost

Combination treatment with radiotherapy and androgen suppression

Απώτερη Τοξικότητα στις μεγάλες μη-IMRT μελέτες αύξησης της δόσης

Γαστρεντερική Τοξικότητα Τοξικότητα από Ουροποιητικό

Grade 2 Grade 3 Grade 2 Grade 3

Κλασσική Δόση

8 – 23% 1 – 2% 6 – 28% 1 – 8%

Υψηλή Δόση(Μη-IMRT)

7 – 30% 1 -7% 10 – 30% 1 – 15 %

2 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος σοβαρής τοξικότητας !

J Urol 2001; 166: 876

≥ Grade 2 Απώτερη Τοξικότητα από Ορθό

3D-CRT: 14%

IMRT: 2%

p= 0.005

Γαστρεντερική Τοξικότητα Τοξικότητα από Ουροποιητικό

Grade 2 Grade 3 Grade 2 Grade 3

Κλασσική Δόση

8 – 23% 1 – 2% 6 – 28% 1 – 8%

Υψηλή Δόση(Μη-IMRT)

7 – 30% 1 -7% 10 – 30% 1 – 15 %

Υψηλή Δόση(IMRT)

1 – 2% 0 – 3% 9 – 23% 0 – 6%

Απώτερη Τοξικότητα στις IMRT μελέτες αύξησης της δόσης

Κίνδυνος σοβαρής τοξικότηταςΧαμηλή δόση χωρίς IMRT = Υψηλή δόση με IMRT

Κλινικό όφελος IMRT σε σχέση με 3D-CRT

Εντόπιση Ελάττωση Τοξικότητας Αύξηση Τοπικού Ελέγχου

Προστάτης - Ελάττωση της grade 2 & 3 τοξικότητας από το ορθό

- Βελτίωση σεξουαλικής λειτουργικότητας

Καλύτερος βιοχημικός και κλινικός έλεγχος

IMRT (intensity modulated radiation therapy)

using 7 different beams to target the prostate

The computer can determine the optimal number of beams to deliver the radiation dose to hit the target and avoid other structures

Intensity Modulated External Beam Radiotherapy

IMRT Prostate Dose Distribution

Dose

• Began using IMRT in 1996 to facilitate dose escalation

• high dose XRT using IMRT for localized prostate cancer

• 561pts. B/w April 1996 & Jan 2000• Median age 68 (range 46-86)

Memorial Sloan Kettering Cancer CenterIMRT Dose Escalation

Zelefsky MJ, Chan H, et. Al. Journal of Urology Vol. 176, 1415-1419, Oct 2006

Low Risk

T1-2, GS ≤6, PSA ≤10



Intermediate Risk



T1-2, GS 6, PSA > 10

T1-2, GS >6, PSA 10

T3, GS 6, PSA 10

High Risk

GS >6, PSA >10



Biochemical Control

• Using the ASTRO definition, the 8-year actuarial PSA relapse-free survival

– Favorable risk: 85%– Intermediate risk: 76%– Unfavorable risk: 72%



.• B/w Oct 1991 & Dec 1997, • 1255 pts with Stages Ia-III prostate cancer • No prior surgery, hormonal therapy, or distant

mets • Treated with protons alone or in combination with

photon-beam XRT

Loma Linda Proton Beam ExperienceDose Escalation

Slater JD, Rossi CJ, et. Al. IJROBP Vol 59, No. 2, 348-352, 2004.

There is significant movement of the prostate gland based on daily gas in rectum

Planned target

Rectal gas

No Rectal gas

Planned target, missed badly if rectal gas pushes the prostate forward

Image Guided RT (IGRT)

• ALL MODERN RT DELIVERY SHOULD BE IGRT• Improve accuracy of treatment • Track daily position of the prostate before delivering RT• Fiducial markers (x-rays), ultrasound scans, electromagnetic

tracking, CT scans (cone beam CT, fiducials), endorectal balloon (x-rays, CT scan)

Image Guided Radiotherapy

■Portal Imaging

■Exac Trac X-Ray 6D

■CBCT

■CT Scanner

2D Images Data volumesPortal Imaging CBCT

Exac Trac X-Ray 6DCT Scanner

Ultrasounds (US)

■Ultrasounds

■ IGRT Systems:

Combine a CT scan and linear accelerator to ultimate in targeting (IGRT) and ultimate in delivery (dynamic, helical IMRT) ability to daily adjust the beam (ART or adaptive radiotherapy)

The most sophisticated technique for image guided IMRT is Tomotherapy.

Cyberknife

Non Isocentric Delivery with CK Beams

Better Cure Rates with Image Guided IMRT compared to IMRT for Prostate

Intermediate Risk High Risk

Lower Risk of Side Effects with Image Guided IMRT compared to IMRT

• Conventional or Hypofractionated High Dose Intensity Modulated Radiotherapy for Prostate Cancer

• Hypothesis: hypofractionated radiotherapy schedules for localised prostate cancer will improve the therapeutic ratio by either:

a) Improving tumour control

b) Reducing normal tissue side effects

CHHiP Trial

T1B - T3A N0 M0 Estimated Risk of SV involvement ≤ 30% PSA ≤ 30ng/ml

Randomise

Group 1

74Gy / 37F 7.5 weeks (Standard)

Group 2

60Gy / 20F 4.0 weeks (Hypofractionation)

Group 3

57Gy / 19F 3.8 weeks (Hypofractionation)

Trial Schema

T1c-2aGS <7PSA <10

73.8 Gy/41 Fx

70 Gy/28 Fx

RTOG 0415 Schema

n=800Endpoint is 5 Year BFFF Non-inferiority margin 7% (Control 85%, Exp 78%)

ΤΙ ΕΙΝΑΙ Η ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ (LDR)

• Εμφύτευση ραδιενεργών κόκκων εντός του προστάτη αδένα

• Οι κόκκοι χορηγούν υψηλή δόση ακτινοβολίας στον προστάτη αδένα

• Η ακτινοβολία χορηγείται σε διάστημα 3-9 μηνών• Οι κόκκοι παραμένουν στον προστάτη μόνιμα

ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ ΚΟΚΚΩΝ• The implant is done under general

anesthesia in OR.• Radioactive seeds are implanted into

the prostate gland under transrectal ultrasound guidance, using needles that pass through the skin between the legs behind the scrotum (the perineum).

• Each needle may deliver between 2-6 seeds and, usually, 20-30 needles are required to implant 80-140 seeds.

• The seeds are woven into a strand of absorbable material to help maintain their position and reduce the risk of seed migration.

• The procedure takes about 90 minutes and after recovery the patient can go home.

ΕΜΦΥΤΕΥΣΗ ΚΟΚΚΩΝ

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ (LDR)

RECOMMENDED OPTIONAL INVESTIGATIONAL

Do well Fair Do poorly

PSA (ng/ml) <10 10-20 >20

Gleason Score 5-6 7 8-10

Stage T1c - T2a T2b - T2c T3

IPSS 0 - 8 9 - 19 >20

Prostate Volume (g) <40 40 - 60 >60

Q max mls/sec >15 15 - 10 <10

Residual Volume cc >200

TURP +/- +

ESTRO/EAU/EORTC recommendations on seed implantation for localized prostateCancer. Ash D et al. Radiother Oncol; 2000: 57, 315-321

ΠΡΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ

ΘΕΣΗ ΤΟΥ ΑΣΘΕΝΗ

ΠΡΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗΤΟΠΟΘΕΤΗΣΗ ΤΟΥ PROBE

The Mick ‘Gun’ is used to push the radioactive seeds into the gland

Prostate Seed Implants

ΠΡΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ

Υψηλή θέση του probe – πίεση στον προστάτη

Η οπίσθια επιφάνεια του προστάτη ιδανικά βρίσκεται πάνω από τη σειρά 1 ή 2

ΘΕΣΗ ΤΟΥ PROBE

Treatment Planning

ΣΥΝΔΙΑΣΜΟΣ ΕΞΩΤΕΡΙΚΗΣ ΑΚΘ ΜΕ ΒΡΑΧΥΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Ευρύτερα όρια, πιο ομοιογενής δόση• Ο συνδυασμός προτιμάται ασθενείς με πιο

φτωχούς προγνωστικούς παράγοντες• Ο συνδυασμός αναιρεί το πλεονέκτημα της

μονοθεραπείας (διάρκεια θεραπείας) και αυξάνει την τοξικότητα

BT ΜΕ Ή ΧΩΡΙΣ ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΟ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟ

• Η ABS δεν μπορεί προς το παρόν να δώσει ξεκάθαρες συστάσεις για τη χορήγηση ορμονοθεραπείας (Potters, 2000)

• Η ορμονοθεραπεία είχε αρνητική επίδραση στην ολική και την ειδική για τη νόσο επιβίωση (Beyer, 2003)

• Υψηλή δόση EBRT (>72Gy) δεν είχε όφελος από την προσθήκη της ορμονοθεραπείας.

• Παρόμοια αποτελέσματα όσον αφορά την ειδική για τη νόσο επιβίωση είχε η χορήγηση ή μη neoadjuvant ορμονοθεραπείας.

• 12-15 metal catheters inserted peripherally to about 1 cm beyond gland

• Template sutured and needles fixed in position

HDR brachytherapy

HDR brachytherapy

HDR PB ΤΕΧΝΙΚΗ

• Διαπερινεϊκή, καθοδηγούμενη από διορθικό υπερηχογράφημα, εισαγωγή των βελονών

• Κυστεοσκόπηση• Post-implant CT για δοσιμετρία• QA έλεγχος για μετατόπιση των βελονών• 2 HDR θεραπείες σε διάστημα 24ώρου• EBRT δύο εβδομάδες μετά την εμφύτευση, 45 Gy

102

HDR

HDR PB ΤΕΧΝΙΚΗ

• 1260 patients with a PSA >10 ng/mL, GS >7 or >cT2b from 3 institutions

• EBRT to pelvis or prostate + HDR brachytherapy*– EBRT: 36-50 Gy + 1.8-2 Gy daily 5x per week – HDR brachytherapy: dose escalated from 5.5 Gy x 3

to 15 Gy x 2

• At 4.4-years’ median follow-up, 8-year bNED was 81%

Martinez et al 2005HDR, high dose rate

*Usually done with high activity iridium-192 (10 Ci sources);

HDR Brachytherapy Plus EBRT

AMERICAN BRACHYTHERAPY SOCIETY

PROSTATE HIGH-DOSE RATE TASK GROUP

I-Chow Hsu, MD, Yoshiya Yamada MD, Eric Vigneault MD, Jean Pouliot, PhD August, 2008

AMERICAN BRACHYTHERAPY SOCIETY

PROSTATE LOW-DOSE RATE TASK GROUP

Gregory S. Merrick, M.D., Michael J. Zelefsky, M.D., John Sylvester, M.D., Subir Nag, M.D., William Bice, Ph.D.

DosesMonotherapy

10.5 Gy x 38.5-9.5 Gy x 46.0-7.5 Gy x 6

Pd-103125 Gy (110-120 Gy)

I-125145 Gy (140-160 Gy)Cs-131

115 Gy

BT + EBRT

15 Gy x 1 (with 36-40 Gy XRT)9.5-10.5 Gy x 2 (with 40-50 Gy XRT)5.5-7.5 Gy x 3 (with 40-50 Gy XRT)4.0-6.0 Gy x 4 (with 36-50 Gy XRT)

Pd-103Boost (with 41.4 – 50.4 Gy EBRT)

90-100 Gy I-125

Boost (with 41.4 – 50.4 Gy EBRT)108-110 Gy

• Less likely to preserve erectile function

Seeds LDR brachytherapy Disadvantages over HDR

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

• LDR SEEDS gold standard for prostate brachytherapy in low risk patients

• HDR BOOST effective dose escalation in intermediate and high risk patients

• HDR monotherapy still experimental

Locally Advanced prostate cancer:

–Gleason 8-10–PSA ≥ 15–T3 disease

ADT + RT vs RT alone

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ & ΑΝΔΡΟΓΟΝΙΚΟΣ ΑΠΟΚΛΕΙΣΜΟΣ

Neoadjuvant Hormone Therapy

• 5 randomized trials– RTOG 8610 (JCO 2008)– Laverdiere (J Urol 2004)– D’Amico (JAMA 2004)– TROG 96-01 (Lancet Oncol 2005)– RTOG 94-08 (unpublished – ASTRO 2009)

• Several differences in patient selection and end-points– Mixed population

Neoadjuvant TrialsStudy # Pts RT (Gy) Median

FULocal Failure

bNED Overall Survival

RTOG1

8610456 65-70 12 yrs RT

HRT NSRT 20%*HRT 35%

RT 34%HRT 42%

Quebec2 161 64 5 yrs RT 42%*HRT 66%

D’Amico3 206 70 4.5 yrs RT 66%*HRT 79%

RT 78%*HRT 88%

TROG4

96-01802 66 5.9 yrs RT

28%*HRT 12%

RT 38%*HRT 56%

RT 91%HRT 94%

RTOG5

94-081979 66.6 9 yrs RT 40*

HRT 22%RT 59%*HRT 74%

RT 57%*HRT 62%

1- JCO 2008, 2- J Urol 2004, 3- JAMA 2004, 4- Lancet Oncol 2005, 5- ASTRO 2009* p<0.05

EORTC 22863 at 5.5 years’ Median Follow-up

Bolla et al 2002T1-2 of WHO grade 3 or T3-4 N0-1, M0 disease

Patients surviving(%)

HR 0.51 (95% CI 0.36, 0.73; p<0.001)

100

80

60

40

20

0 1 2 3 4 5 6 7 80

Time since randomisation (years)

Goserelin + RT (n=207) RT alone (n=208)

0

20

40

60

80

100

Bicalutamide Adjuvant to Radiotherapy Significantly Improves Survival

Mortality (%)

Prostate cancer-specific deaths

Bicalutamide + radiotherapy

Radiotherapyalone

Total deaths

HR 0.65(p=0.03)

In the RT group, numerically fewer patients receiving bicalutamide died due to prostate cancer vs. placebo (16.1% vs. 24.3%)

Locally advanced disease at 7.4 years’ median follow-up

Adjuvant Hormonal Therapy

• 4 randomized trials– RTOG 85-31 Pilepich et al. IJROBP 2005– EORTC 22863 Bolla et al. Lancet 2002– RTOG 92-02 Horwitz et al. JCO 2008– Quebec L-200 Laverdiere et al. J Urol 2004

• Higher risk patients– Mixed population

• T stage• Post-op• N positive• Low/Intermediate Risk

Adjuvant Hormonal Therapy

Study # Pts

Median FU

Local Failure

Distant Mets

bNED Overall Survival

RTOG1 8531

977 11 yrs RT 38%*RTH 23%

RT 39%*RTH 24%

RT 39% RTH 49%

EORTC2

22863

415 5.5 yrs RT 16%*RTH 2%

RT 29%*RTH 10%

RT 45%*RTH 76%

RT 62% RTH 78%

RTOG3 9202

1554 5.8 yrs HRT 22%*HRTH 12%

HRT 15%*HRTH 23%

HRT 32%*HRTH 48%

HRT 51%HRTH 54%

Quebec4

(L-200)

296 3.7 yrs HRT 70%HRTH 70%

1- IJROBP 2005, 2- Lancet 2002, 3- JCO 2002, 4-J Urol 2004

* p<0.05

*

*

Bolla et al, 1997, 1999, 2002 EORTC 22863

Pilepich et al, 1997, 2003Lawton et al, 1999

RTOG 85-31

Hanks et al, 2000RTOG 92-02

Significant improvement in overall and disease-free survival

Significant improvement in disease-free survival

Significant improvement in overall survival (patients with Gleason scores 8–10)

Significant improvement in disease-free survival, local progression, distant metastases and biochemical progression

EORTC, European Organisation for Research and Treatment of Cancer

Combination Therapy as an Adjuvant to Radiotherapy: Clinical Trials

Harvard Study: Adding 6 months of hormones to RT improved survival in intermediate-risk and high-risk disease

Intermediate-risk High-risk

IJROBP 2010

Harvard Study

• All patients were treated with ADT for 6 months (combined androgen blockade) along with external beam radiotherapy and then randomized to either 30 further months of ADT (LHRH agonist monotherapy) or no further ADT.

• The study was designed to show non-inferiority between short-term and-long term ADT.

• The study was stopped at a preplanned interim analysis.

• Long-term ADT significantly increased 5-year biochemical PFS (78.3% vs 58.9%), 5-year clinical PFS (81.8% vs 68.9%) and 5-year overall survival (85.3% vs 80.6%) in this patient population.

• This study’s conclusions support the previous EORTC study published by Bolla et al (NEJM 1997, Lancet 2002) showing a benefit with 3 years of ADT in patients with locally advanced prostate cancer treated with external beam radiotherapy.

Short vs. long* adjuvant ADT after RT*3 years vs. 6 months

Bolla et al., ASCO 2007

Overall survival

RT + Hormonal TherapySummary

• Prolonged use of hormonal therapy beneficial for high risk patients

• Short use of hormonal therapy appears beneficial for intermediate risk

• Optimal duration of hormonal therapy still unknown• Toxicity is increased• Health costs is an issue• Closed studies

– 36 months vs 6 months (EORTC)– 36 months vs 18 months (Quebec)

Locally Advanced Prostate Cancer: A clinical dilemma that has not gone away

Multimodality therapy is the standard of care for these patients• EBRT/ADT• Surgery/adjuvant radiotherapy

ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕΤΑ ΑΠΟ ΠΡΟΣΤΑΤΕΚΤΟΜΗ

• Πότε ?– Αμέσως μετά από την προστατεκτομή ?– Όταν το PSA ανεβεί σε ανιχνεύσιμα επίπεδα?

• Τοξικότητα? – Χαμηλή

• Κλινικές μελέτες? – Λίγες

Παρακολούθηση μετά ΡΠ

• Μόνο PSA• Φυσιολογικά PSA<0,1 ng/ml• Όρια βιοχημικής υποτροπής (BF): PSA>

0,2 ή 0,4 ng/ml

6- 3+4 4+3 8-100

20

40

60

80

100

0-4 ng/ml4.1-10 ng/ml

10.1-20 ng/ml20+ ng/ml

% PSA-relapse (0.2 ng/ml) after 10 years

Gleason-ScoreHan, Partin et al., J Urol 2003

PSA-relapse after RPE in locally advanced PCa (n=2091)

preop. PSA

Στατιστικά στοιχεία

• 15-40% θα υποτροπιάσουν μετά ριζική πρ/εκτομή.• Στους ασθενείς με βιοχημική υποτροπή

– 60% πιθανότητα για μετάσταση– 20% κίνδυνο θανάτου στα 10 χρόνια (χωρίς

θεραπεία)• Μέσος χρόνος για ‘Μ’ : 8 έτη

Αλλά μόνο 3 έτη αν GS≥8 ή PSADT≤3μήνες

Άμεσα μετεγχειρητική ή α/θ διάσωσης;

Ορισμοί

• Άμεσα μετεγχειρητική (adjuvant) – Μη ανιχνεύσιμο PSA μετεγχειρητικά– Α/θ σε 3-12 μήνες (αφού βελτιωθεί η ακράτεια)

• Ακτινοθεραπεία διάσωσης (salvage)– Ανιχνεύσιμο PSA μετεγχειρητικά– ↑ του PSA αφού πρώτα μηδενιστεί

Τυχαιοποιημένες μελέτες Πρ/εκτομή vs. Πρ/εκτομή+α/θ

• 40-50% ↑ του FFBF

• ECE, SVI ή θετικά όρια εκτομής

EORTC 22911Failure-Free Survival

Bolla Lancet 2005; 366: 572–78

EORTC 22911: 10ετές follow-up

• ↓ βιοχημικής υποτροπής, τοπικής υποτροπής

• Όχι διαφορά σε: απομακρυσμένες «Μ», συνολική επιβίωση

Bolla et al., Lancet 2005

Ενδείξεις adjuvant α/θ Αρνητικοί προγνωστικοί παράγοντες

• Και στις 3 μελέτες : η ECE, η SVI και τα (+) όρια εκτομής

• Στην EORTC μετά κεντρικό έλεγχο ο κύριος παράγοντας: τα (+) όρια εκτομής

• NCCN Guidelines: τα (+) όρια εκτομής αποτελούν ιδιαίτερα κακό προγνωστικό παράγοντα όταν είναι >10mm ή ≥3 θέσεις

Ο αντίλογος στην άμεση μετεγx/τικη α/θ

• ~50% των ασθενών με παρακολούθηση δεν θα παρουσιάσουν βιοχημική υποτροπή και δεν θα χρειαστούν α/θ

• Ο χρόνος από το χειρουργείο θα είναι μεγαλύτερος → ↓ τοξικότητας

• Η κλινική σημασία της ↑ FFBF (επιβίωσης χωρίς βιοχημική υποτροπή) δεν είναι ξεκάθαρη

Χρόνος έναρξης της άμεσης α/θ

≥ 3 επεισόδια ακράτειας : στους 6 μήνες: 33%, στους 12 μήνες: 18%, στους 24-60 μήνες: 15%

Στα περισσότερα κέντρα 3-12 μήνες μετεγχ/κά αφού αποκατασταθεί η εγκράτεια• Δεν φαίνεται να επηρεάζει την νόσο• Η πολύ πρώιμη έναρξη → ↑ του % απώτερης

τοξικότητας από το ουροποιητικό

Feng et al, IJROBP, 2005

Side Effects of Prostate Radiation

Τοξικότητα

Side Effects of Prostate Radiation

The structures that will get hit by radiation and have inflammation or irritation: bladder, urethra and rectum

Radiationzone

Short Term Side Effects: Irritation of bladder, urethra and rectum

Radiationzone

1. Urinary frequency (getting up at night very few hours, take NSAID’s, or may benefit from medication)

2. Slight burning or stinging with urination (drink cranberry juice)

3. Diarrhea or more frequent, softer bowel movements, rectal soreness (take Imodium)

4. Mild skin irritation is now rarely seen

5. Fatigue is common

Radiationzone

Chronic radiation cystitis or proctitis: about 6% of the men will have occasional episodes of blood in the urine or with bowel movements, this usually responds to medication (e.g. cortisone suppositories) The risk of serious damage to the bladder and rectum is now less than 1%

Impotence: about 30% of men have problems after radiation

Long Term Side Effects: Irritation of bladder, urethra and rectum

Quality of Life / Medicare Survey Prostate Cancer Patients

Symptom Surgery Radiation

Wear Pads 30% 7%

Potent (< 70y) 11% 33%

Potent (>70y) 12% 27%

More frequent bowel movements

3% 10%

J Clin Oncol 14 (8): 2258-65, 1996

Long Term Side Effects of Radiation

Responded to Viagra

Surgery: 60%

External Radiation: 63%

Seeds: 85%

JAMA 2011:306:1205

Prostate Cancer: Not The Only Cause Of Death In Men

vakalis prostate

Health & Medicine