veränderungen im geruchssinn von morbus- crohn-patientenarbeit+m.+crohn+abgabe... · 6 statistik...
TRANSCRIPT
Aus der Klinik mit Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. J. Kornhuber
Veränderungen im Geruchssinn von Morbus-
Crohn-Patienten
Der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr.med.
vorgelegt von
Cornelia Elm
aus Erlangen
Als Dissertation genehmigt
von der Medizinischen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Tag der mündlichen Prüfung: 01. August 2014 Vorsitzender des Promotionsorgans: Prof. Dr. med. Dr. h.c. J. Schüttler Gutachter: Prof. Dr. med. N. Thürauf Priv. Doz. Dr. med. habil M. Maler
Gewidmet
Meinem Vater
Gliederung
1 Zusammenfassung in deutscher Sprache 8
1.1 Hintergrund und Ziele 8
1.2 Methoden 8
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen 8
1.4 Praktische Schlussfolgerungen 9
2 Zusammenfassung in englischer Sprache 9
2.1 Backgrounds and aims 9
2.2 Methods 9
2.3 Results and observations 10
2.4 Practical conclusions 10
3 Einleitung 11
3.1 Der Geruchssinn 11
3.1.1 Allgemeine Informationen 11
3.1.2 Anatomie des Geruchssystems 11
3.1.3 Die Riechrezeptoren 12
3.1.4 Verarbeitung von Gerüchen: Vom chemosensorischen
Rezeptor zum ZNS 12
3.1.5 Olfaktorische Dysfunktionen 14
3.2 Der Morbus Crohn 15
3.2.1 Definition 15
3.2.2 Pathologie 15
3.2.3 Epidemiologie 16
3.2.4 Klinik 17
3.2.5 Ätiologie 18
4 Allgemeiner Teil: Verdacht auf einen veränderten
Geruchssinn bei Morbus-Crohn-Patienten 19
4.1 TNF-α 19
4.1.1 Allgemeine Informationen zu TNF-α 19
4.1.1.1 Was ist TNF-α? 19
4.1.1.2 Welche Zellen bilden TNF-α? 19
4.1.1.3 Wann wird TNF-α freigesetzt? 19
4.1.1.4 Welche Ereignisse bewirkt TNF-α auf zellulärer Ebene? 20
4.1.1.5 Welche Ereignisse bewirkt TNF-α auf organischer Ebene? 20
4.1.2 TNF-α und Morbus Crohn 20
4.1.2.1 Erhöhtes TNF-α bei Morbus Crohn 20
4.1.2.2 Wie kommt es zu dem erhöhten TNF-α beim Morbus Crohn? 21
4.1.2.3 Welche pathologischen Ereignisse bewirkt TNF-α beim
Morbus Crohn 21
4.1.3 TNF-α beeinflusst Geschmacks- und Geruchssinn 22
4.1.3.1 Anorexie-Kachexie-Syndrom durch erhöhte TNF-α-
Blutspiegel 22
4.1.3.2 TNF-α beeinflusst den Appetit: Hinweise durch
experimentelle Studien 23
4.1.3.3 Kommunikation von peripherem TNF-α mit dem ZNS 24
4.1.3.4 Direkter Einfluss von erhöhtem TNF-α auf den
Bulbus olfactorius 24
4.2 Zink 25
4.2.1 Allgemeine Informationen zu Zink 25
4.2.2 Erniedrigtes Zink bei Morbus Crohn 25
4.2.3 Einfluss von erniedrigtem Zink auf Geruchs- und
Geschmackssinn 25
4.3 Ernährungsbesonderheiten bei Crohn-Patienten 27
4.4 Geruch, Geschmack, Appetit und der Morbus Crohn 29
4.5 Enterale Ernährungstherapie bei Morbus Crohn 30
5 Material und Methoden 31
5.1 Ziel und Hypothesen 31
5.2 Probanden 32
5.3 Material: Der Sniffin’ Sticks-Test 32
5.4 Versuchsdesign 33
5.4.1 Bestimmung der Wahrnehmungsschwelle 33
5.4.1.1 Versuchsaufbau 33
5.4.1.2 Ziel 34
5.4.1.3 Versuchsdurchführung 34
5.4.2 Bestimmung der Diskriminationsleistung 35
5.4.2.1 Versuchsaufbau 35
5.4.2.2 Ziel 35
5.4.2.3 Versuchsdurchführung 35
5.4.3 Bestimmung der Identifikationsleistung mit hedonischer
Bewertung und Intensitätsschätzung 36
5.4.3.1 Versuchsaufbau 36
5.4.3.2 Ziel 36
5.4.3.3 Versuchsdurchführung 36
5.5 Normwerte für den Sniffin’ Sticks-Test 37
6 Statistik und Ergebnisse 37
6.1 Ergebnisse der Schwellentestung 37
6.2 Ergebnisse der Diskriminationsleistung 38
6.3 Ergebnisse der Identifikationsleistung 38
6.4 Ergebnisse der Intensitätsschätzung 39
6.5 Ergebnisse der Hedonikbewertung 40
7 Diskussion 44
7.1 Vorstellung der Ergebnisse 44
7.2 Interpretation der Ergebnisse 45
7.2.1 Diskussion der ersten Hypothese 45
7.2.2 Diskussion der zweiten Hypothese 46
7.2.3 Diskussion der dritten Hypothese 47
7.2.4 Diskussion der vierten Hypothese 48
7.2.5 Diskussion der fünften Hypothese 49
7.3 Vorschlag für weitere Studien 51
7.4 Schlußfolgerungen 53
8 Literatur- und Abbildungsverzeichnis 54
9 Abkürzungsverzeichnis 64
10 Anhang 65
11 Danksagung 75
8
1 Zusammenfassung in deutscher Sprache
1.1 Hintergrund und Ziele
Ziel der Studie war es, die Hypothese zu untersuchen, es gäbe Veränderungen im
Geruchssinn von Morbus-Crohn-Patienten im Vergleich zu einer gesunden
Kontrollgruppe. Anlaß zu der Hypothese gaben zum einen erhöhte TNF-α- sowie
erniedrigte Zinkspiegel bei Morbus-Crohn-Patienten, zum anderen auffällige
Ernährungsbesonderheiten von Patienten, wie die vermehrte Aufnahme von Zucker und
raffinierten Kohlenhydraten bzw. die verminderte Aufnahme von Ballaststoffen.
1.2 Methoden
An der Studie nahmen 91 Personen teil. 29 Probanden waren an Morbus Crohn
Erkrankte in Remission im Alter von 20 bis 69 Jahren (Durchschnitt 39,66 Jahre), 16
davon männlich, 13 weiblich. An Morbus Crohn im akuten Schub litten 27 Probanden
im Alter von 20 bis 65 Jahren (Durchschnitt 45,44 Jahre), davon waren 13 männlich
und 14 weiblich. Die gesunde Kontrollgruppe umfasste 35 Personen im Alter von 18 bis
67 Jahren (Durchschnitt 38,29 Jahre), 16 davon männlich, 19 weiblich. Die
Untersuchungen des Geruchssinns erfolgten mit dem Sniffin’ Sticks-Test. Getestet
wurden die Probanden im Hinblick auf ihre Geruchsschwelle, auf ihre Diskriminations-
und Identifikationsleistung sowie auf Intensitätseinschätzung und hedonische
Bewertung von Gerüchen. Die Ergebnisse der Morbus-Crohn-Patienten wurden auf
signifikante Unterschiede im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe untersucht.
Hierfür wurde der nonparametrische Mann-Whitney-U-Test/Wilcoxon-W-Test
verwendet. Das Signifikanzniveau α wurde bei 0,05 festgesetzt, p≤0,01 galt als
hochsignifikant und bei p≤0,10 wurde eine Tendenz zur signifikanten Unterscheidung
angenommen.
1.3 Ergebnisse und Beobachtungen
Die Geruchsschwelle von Morbus-Crohn-Patienten war hochsignifikant niedriger als
bei den gesunden Kontrollpersonen (p=0,004). In der Diskriminationsleistung gab es
keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Die gesunden
Kontrollpersonen zeigten tendenziell eine bessere Leistung in der Geruchsidentifikation
als die Morbus-Crohn-Patienten (p=0,074). Die Intensitätseinschätzungen aller Gerüche
9 unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Gruppen, dies galt auch für einzelne
Gerüche mit der Ausnahme des Geruchs Pfefferminz, der von Morbus-Crohn-Patienten
tendenziell intensiver eingeschätzt wurde (p=0,065). Die hedonische Bewertung aller
Gerüche fiel bei Morbus-Crohn-Patienten tendenziell besser aus als bei der gesunden
Kontrollgruppe (p=0,087), dies galt auch isoliert für das linke Nasenloch (p=0,078).
Auch einige ausgewählte Gerüche wurden von Morbus-Crohn-Patienten in ihrer
Hedonik höher eingeschätzt als von den gesunden Kontrollpersonen, dies galt
hochsignifikant für den Geruch Ananas (p=0,006), signifikant für Anis (p=0,030) sowie
tendenziell für Pfefferminz (p=0,53), Zitrone (p=0,065) und Lakritz (p=0,064).
1.4 Praktische Schlussfolgerungen
Bis auf ein leichtes Defizit bei der Geruchsidentifikation leiden Morbus-Crohn-
Patienten nicht an einer olfaktorischen Dysfunktion. Im Gegenteil, die Geruchsschwelle
von Morbus-Crohn-Patienten ist im Vergleich zu Gesunden erniedrigt. Morbus-Crohn-
Patienten scheinen allgemein Gerüche in ihrer Hedonik besser zu bewerten als gesunde
Personen, dies trifft auch für einige ausgewählte Essensgerüche wie Ananas, Anis sowie
tendentiell für Pfefferminz, Zitrone und Lakritz zu. Bei der Entwicklung einer neuen
enteralen Ernährungstherapie können die Ergebnisse dieser Studie helfen die Akzeptanz
der Therapie zu verbessern. Die Testung des retronasalen Geruchssinns sollte das Ziel
weiterer Studien sein.
2 Zusammenfassung in englischer Sprache
2.1 Background and aims
The aim of the study was to investigate the hypothesis, that there exists a difference of
the sense of smell between patients with Crohn’s disease and a healthy control. The
reasons for this hypothesis were on the one hand the elevated level of TNF-α and the
depressed level of zinc in the blood of patients and on the other hand the characteristics
in nutrition of patients like more intake of sugar and carbohydrates and less intake of
dietary fiber.
2.2 Methods
91 persons took part of the study. β9 subjects were patients with Crohn’s disease in state
10 of remission with the age between 20 and 69 years (average 39.66 years). 16 of them
were male and 1γ female. β7 subjects were patients with Crohn’s disease in the acute
state with the age between 20 and 65 (average 45.44 years). 13 of them were male and
14 female. The healthy control was composed of 35 subjects with the age between 18
and 67 (average 38.29 years). 16 of them were male and 19 female. The examination of
the sense of smell was done with the Sniffin’ Sticks-Test. The odor treshold, the
discrimination, the identification, the intensity ratings and the hedonic ratings have been
tested. We looked for significant differences of the results of the groups. The non
parametric test of Mann-Whitney-U/Wilcoxon-W was used. The level of significance α
was assessed, it should be 0.05. P≤0.01 should be significant in a high level and p≤0.10
should show a trend for significant differences.
2.3 Results and observations
The odor treshold of patients with Crohn’s disease was significant depressed in
comparison with the healthy control (p=0.004). There were no significant differences in
the results of the odor discrimination test. The healthy control showed a trend for a
better outcome in odor identification (p=0.074). There was no significant difference in
the intensity ratings for all odors as well as not for single odors with the exception of
peppermint, which was rated more intensive by patients (p=0.065). There was a trend of
a better rating of the hedonic impressions of all odors by patients (p=0.087). The same
result existed for the left nostril (p=0.078). Also some special odors were evaluated
more pleassant by the patients than by the control group. This result was significant in a
high level for pineapple (p=0.006) and significant for anise (p=0.030) and at last there
was seen a trend for peppermint (p=0.53), lemon (p=0.065) and liquorice (p=0,064).
2.4 Practical conclusions
Patients with Crohn’s disease do not have olfactory dysfunctions except a minimal
deficit in odor identification. In contrast patients have a lower odor treshold than
healthy people. Patients with Crohn‘s disease seem to evaluate hedonic impressions of
odors more pleasant than healthy subjects. This is also the case for some special food
odors like pineapple, anise and seems to be the case for peppermint, lemon and
liquorice. When a new enteral dietetic treatement is developed the results of this study
can help to increase the acceptance of the therapy. To test the retronasal sense of smell
should be the aim of further studies.
11
3 Einleitung
3.1 Der Geruchssinn
3.1.1 Allgemeine Informationen
Der Geruchs- wie auch der Geschmackssinn werden chemische Sinne genannt, weil die
Geruchs- und Geschmacksrezeptoren mit chemischen Stimuli, die mit der Luft inhaliert
bzw. geschluckt werden, interagieren und so aktiviert werden. Diese Stimuli sind kleine,
flüchtige und meist lipophile Moleküle (Spielman et al, 1998), die auf Grund
unterschiedlicher Struktureigenschaften als unterschiedlich duftend bzw. schmeckend
wahrgenommen werden (Buck, 2005). Schmerzhafte, taktile und thermale Reize
dagegen werden nicht über den Geruchs- bzw. Geschmackssinn weitergeleitet, sondern
über das trigeminale System. Durch Geruchs- und Geschmackssinn werden
aufgenommene Substanzen überprüft. Das Ergebnis beeinflusst die Wahl der Nahrung.
Vor potentiell toxischen Substanzen kann so gewarnt werden. Einschränkungen der
beiden Sinne haben Auswirkungen auf die Art und Weise wie Nahrungsmittel
eingeschätzt werden. Der menschliche Geruchssinn kann etwa eintausend verschiedene
flüchtige Gemische unterscheiden (Spielman et al, 1998).
3.1.2 Anatomie des Geruchssystems
Die Riechschleimhaut, ein mehrreihiges Sinnesepithel, kleidet die obere Nasenmuschel
und die gegenüberliegende Nasenscheidewand aus. Sie besteht aus den zum Lumen hin
gelegenen Stützzellen, einer mittleren Schicht aus dem Zellkörper der Sinneszellen und
einer basal gelegenen Schicht, deren Zellkörper sich zu neuen Sinneszellen entwickeln
können. Die olfaktorischen Sinneszellen werden ein Leben lang aus den Basalzellen
rekrutiert. Die etwa 10 Millionen Sinneszellen besitzen jeweils einen Fortsatz, der sich
in Richtung Nasenlumen vorstreckt und dessen feine Riechhärchen (Kinozilien) das
Epithel überragen. An den Kinozilien sitzen die Chemorezeptoren, an die sich die
verschiedensten Moleküle aus der Atemluft binden und so die Sinneszellen reizen.
Proximal entsenden die Zellkörper der Sinneszellen jeweils einen zentral gerichteten
axonalen Fortsatz (Fila olfactoria), der das Siebbein durchtritt und in der vorderen
Schädelgrube im Bulbus olfactorius (BO) endet. Alle Filae olfactoriae bilden den
Nervus (N.) olfactorius, der erster Hirnnerv. Im BO findet die erste Verschaltung statt.
12 Daraufhin werden die olfaktorischen Impulse weitergeleitet über den Tractus olfactorius
(Trepel, 1999) zum primären olfaktorischen Kortex (POK), der zusammengesetzt ist aus
dem anterioren olfaktorischen Nukleus, dem olfaktorischen Tuberkulum, dem
piriformen Kortex , der Amygdala, der periamygdalen Region und dem entorhinalen
Kortex. Der POK projiziert zu sekundär olfaktorischen Regionen. Dazu zählt der
Hippokampus, das ventrale Striatum und Pallidum, der Hypothalamus, der Thalamus,
der orbitofrontale Kortex (OFK), die Insel und der Gyrus cingularis (Weismann et al,
2001).
3.1.3 Die Riechrezeptoren
Beim Menschen existieren etwa 350 verschiedene Riechrezeptoren (Malnic et al, 2004).
Dreidimensional betrachtet setzt sich jeder dieser Chemorezeptoren aus sieben α-
helikalen transmembranen Domänen zusammen, die durch intra- und extrazelluläre
Schleifen variabler Länge verbunden sind (Firestein, 2001). Je drei α- Helices bilden
eine Tasche, die bis in die Membran hineinreicht (Pilpel et al, 1999). Diese Tasche
scheint die Bindestelle der volatilen molekularen Liganden zu sein (Firestein, 2001).
Die Aminosäuresequenzen dieser Region sind von Rezeptor zu Rezeptor verschieden,
so dass bei der Vielfältigkeit und der beträchtlichen Zahl der olfaktorischen Liganden
jeder von ihnen eine oder mehrere mögliche Bindungsstellen findet (Firestein, 2001).
Bindet ein volatiler Ligand an seinen Rezeptor, erfolgt eine Kaskade intrazellulärer
Ereignisse, die zur Entstehung eines neuronalen Signals in Form eines
Aktionspotentials, d.h. einer elektrischen Erregung, führen, die wie oben beschrieben
von der Sinneszelle auf Zellen des BO über das Riechhirn bis in das Großhirn
weitergeleitet wird (Firestein, 2001).
3.1.4 Verarbeitung von Gerüchen: Vom chemosensorischen Rezeptor
zum ZNS
Wie durch Moleküle der Atemluft die Wahrnehmung eines Duftes entsteht, erforschten
die Neurophysiologin Dr. Linda Buck und ihr Team. 2004 erhielt die Professorin dafür
den Nobelpreis für Medizin. In ihrer Nobelpreisrede (Buck, 2005) fasste sie ihre
Forschungsergebnisse zusammen: Das olfaktorische Epithel besteht aus räumlich
separierten Zonen, die sich in der Nasenhöhle in Form von Streifen entlang der anterior-
posterioren Achse ausdehnen. In diesen befinden sich nicht überlappende Gruppen von
olfaktorischen Rezeptoren (OR). Dabei wird jedes Rezeptorgen in mehreren Neuronen
13 exprimiert, die innerhalb einer Zone zufällig verstreut liegen (Ressler et al, 1993). Einen
Rezeptortyp findet man somit nicht nur an einem Ort der Nasenhöhle, sondern er
kommt weit verstreut in ihr vor (Buck, 2005). Jedes Neuron exprimiert aber nur einen
einzigen OR (Malnic et al, 1999). Somit wird der Input verschiedener OR auch von
verschiedenen Neuronen zum BO weitergeleitet. Anders ausgedrückt: Die Information,
die jedes Neuron liefert, wird von nur einem einzigen Rezeptortyp abgeleitet (Buck,
2005). Weiterhin fanden Buck und ihr Forschungsteam heraus, dass jeder OR nicht nur
von einem sondern von einer Vielzahl von Duftstoffen erregt wird und dass ein
Duftstoff nicht nur an einen sondern an verschiedene OR binden kann (Malnic et al,
1999). Dadurch ergibt sich die Möglichkeit, einen Duft in Form eines Codes an das
Gehirn weiterzuleiten. Verschiedene Codes bestehen aus unterschiedlichen
Kombinationen von erregten OR. Somit dient jeder Rezeptor als eine Komponente von
verschiedenen Codes. Kurz gesagt, unterschiedliche Düfte werden als unterschiedliche
„Rezeptorcodes“ an das Gehirn weitergeleitet (Buck, 2005). Auch eine Änderung der
Duftstoffkonzentration beeinflusst den Rezeptorcode. Bei höheren Konzentrationen
werden zusätzliche OR rekrutiert (Buck, 2005).
Jedes olfaktorische Neuron sendet sein Axon in den BO. In einem Glomerulus, einer
kugeligen Struktur des BO, entsteht eine Synapse zwischen dem Axon und einem
Dendrit eines BO-Neurons, welches Mitralzelle genannt wird. Der BO besitzt eine
große Anzahl von Glomeruli. Die Axone der sensorischen Neuronen, die denselben
Rezeptortyp exprimieren, laufen nur in zwei bis vier verschiedene Glomeruli. Diese
Glomeruli scheinen wiederum nur Input von Neuronen dieses einen Rezeptortyps zu
erhalten. Die Information eines Glomerulus wird nur von wenigen Mitralzellen
weitergeleitet, wobei eine Mitralzelle im BO nur Informationen eines Glomerulus
enthält. Man spricht von einer stereotypen sensorischen Karte im BO, da die Glomeruli
eines Rezeptortyps in verschiedenen Individuen an gleicher Stelle im BO lokalisiert
sind (Ressler et al, 1994). Zusammenfassend kann gesagt werden, dass jedes
sensorische Neuron im olfaktorischen Epithel und jeder Glomerulus mit Mitralzellen
nur einem einzigen Rezeptortyp zugeordnet ist. So wird die Rezeptorkombination eines
Duftes im BO durch die Kombination von bestimmten Glomeruli mit den zugehörigen
Mitralzellen weitergeleitet (Buck, 2005).
Vom BO gelangt die Information eines Rezeptortyps zu mehreren Arealen des
olfaktorischen Kortex. Dabei werden unpräzise Gruppen kortikaler Neurone erregt.
Während die Information verschiedener Rezeptortypen auch im BO in verschiedene
Glomeruli gelangt und dadurch räumlich getrennt bleibt, können Neurone des
14 olfaktorischen Kortex überlappend von einer Vielzahl verschiedener Rezeptortypen
aktiviert werden (Zou et al, 2001). Um nun einen bestimmten Duft als solchen
wahrzunehmen, nehmen Buck et al an, dass das Gehirn wie folgt agiert. Die Signale der
einzelnen OR, die in ihrer Kombination einen bestimmten Duft kodieren, erregen
teilweise überlappende Neuronengruppen. Aktiviert werden aber nur solche Neurone,
die Signale von mehr als einem OR erhalten (Buck, 2005). Im olfaktorischen Kortex
existiert eine stereotype Karte: Bei verschiedenen Individuen erregen die Signale eines
bestimmten Rezeptors Neuronengruppen, die im Gehirn der Individuen an gleicher
Stelle lokalisiert sind (Zou et al, 2001).
3.1.5 Olfaktorische Dysfunktionen
Ätiologisch lassen sich Beschwerden des Geruchssinns einteilen in Transport-,
sensorische und neuronale Störungen. Dies bedeutet, die Ursache der
Geruchsbeeinträchtigung liegt entweder an einer Behinderung der Interaktion
olfaktorischer Stimuli mit den Chemorezeptoren oder an einer Beeinträchtigung der
Rezeptoren selber oder aber an einem neuronalen Schaden, angefangen bei den
Sinneszellen im Riechepithel bis hin zu Störungen in Kortexarealen (Spielman et al,
1998). Die Interaktion der Moleküle mit den Chemorezeptoren wird von dem mukösen
Milieu, das die Kinozilien umgibt, beeinflusst. Auch adenoide Vegetationen, chronische
Entzündungen der Nasenhöhle und der Nasennebenhöhlen,
Nasenscheidewandverkrümmungen oder Polypen behindern den Zugang von flüchtigen
Stimuli zu den Rezeptoren. Weitere Gründe, die zu Transportstörungen führen können,
sind Neoplasien und Traumata der Nasenhöhle sowie Erkrankungen des oberen
Respirationstraktes (Spielman et al, 1998).
Zur Beeinträchtigung der Chemorezeptoren kann es aus verschiedenen Gründen
kommen. Die Rate der Zellfluktuationen kann verändert sein. Normalerweise werden
die Sinneszellen, die die Rezeptoren tragen, alle vier bis acht Wochen erneuert. Auch
Störungen der Signaltransduktion im Rezeptor oder bei Prozessierungsvorgängen des
Rezeptorproteins führen zu dessen Beeinträchtigung. Sensorische Dysfunktionen
können Folge von Radiotherapie, Medikamenteneinnahme, endokrinologischen
Krankheiten, viralen Infekten, chirurgischen Eingriffen, Luftverschmutzung und
toxischen Chemikalien sein (Spielman et al, 1998).
Neuronale Schäden, die zu Geruchsstörungen führen können, sind Entzündungen,
Neoplasien, Schädelhirntraumata, Medikamente, neurochirurgische Interventionen,
Epilepsie, psychiatrische Erkrankungen und neurodegenerative Prozesse wie Alzheimer
15 und Parkinson (Spielman et al, 1998). Das Alter ist einer der Hauptfaktoren, der zu
einer Geruchsstörung führen kann. Auch das Geschlecht scheint ein wichtiger Aspekt zu
sein, wobei Frauen signifikant besser abschneiden als Männer. Patienten mit
Lebererkrankungen und Malignomen zeigen eine signifikant verminderte
Geruchsfunktion (Landis et al, 2004).
In dieser Studie wird nun von der Hypothese ausgegangen, dass Morbus-Crohn-
Patienten einen im Vergleich zu Gesunden veränderten Geruchssinn haben. Zunächst
aber soll die Krankheit Crohn beschrieben werden.
3.2 Der Morbus Crohn
3.2.1 Definition
Der Morbus Crohn (M.C.) gehört zu den chronisch entzündlichen Darmkrankheiten. Es
handelt sich um eine chronische Entzündung des Gastrointestinaltraktes, die an jeder
Stelle vom Mund bis zum Anus auftreten kann, wobei meist alle Wandschichten
betroffen sind (Janowitz et al, 1976). Crohn et al beschrieben 1932 erstmals die heute
als Morbus Crohn bekannte Erkrankung (Crohn et al, 1932).
3.2.2 Pathologie
Der Gastrointestinaltrakt ist beim M.C. gewöhnlich diskontinuierlich und segmental
befallen. Am häufigsten ist das terminale Ileum betroffen (Yantiss et al, 2007), wobei es
bei 35- 40% der Patienten isoliert erkrankt ist, bei 40- 45% der Fälle zusammen mit
dem Kolon. Das Kolon als alleiniger Erkrankungsort findet sich in 25% aller Fälle.
Weiter proximal ist der Intestinaltrakt nur bei 5% der Patienten betroffen (Michetti et al,
2007 (a)). Bei den meisten Patienten verläuft die Krankheit chronisch intermittierend.
Das bedeutet, es findet ein Wechsel von Krankheitsschüben und Remissionen statt. Bei
13% kommt es zu keiner Remission, 10% dagegen haben eine prolongierte Remission
(Hanauer et al, 2001).
Bei einer Mukosabiopsie findet man abhängig von der Erkrankungsphase Zeichen einer
aktiven und/oder einer chronischen Entzündung (Yantiss et al, 2007). Typisch für den
Morbus Crohn sind transmurale Entzündungen und lymphatische Infiltrate entlang aller
Darmwandschichten, besonders aber in Mukosa und Submukosa. Neutrophile
Granulozyten befallen die Mukosa inklusive des Epithels. Im Krankheitsverlauf
infiltrieren diese die Krypten des Kolons, bilden dort Abszesse und zerstören sie, was
16 letztendlich zur Kolonatrophie führen kann. Auch im Dünndarm kommt es zu
chronischen entzündlichen Schäden durch Abstumpfung der Zotten. Ulzerationen neben
einer intakten Mukosa sind häufig festzustellen. Es kann zur Bildung von
Epitheloidzellgranulomen kommen (Thoreson et al, 2007). Fissuren und submukosale
Fibrose werden ebenfalls gefunden (Yantiss et al, 2007).
Makroskopisch stellt sich eine akut entzündete Darmwand „matschig“ und ödematös
aufgequollen dar. Eine chronische Entzündung führt zu verdicktem und lederartigem
Aussehen, das auf fibrotischer Narbenbildung beruht. Aphtöse Ulzera sind ein
makroskopisch besonders auffälliges Merkmal eines M.C.. Sie können ein Netzwerk um
ausgesparte ödematös veränderte Mukosabezirke bilden, was zur Entstehung eines
Pflasterstein-ähnlichen Reliefs führt. Auch in der Submukosa kann es zu Ulzerationen
kommen. In der Folge kann die Darmwand untertunnelt werden. Dadurch entstehen
Sinus, Abszesse und Fisteln. Letztere können nicht nur intraintestinal vorkommen,
sondern auch organübergreifend, u.a. mit Fistelbildung in die Harnblase, Vagina oder
Haut. Sowohl Ödeme und Entzündungen als auch Fibrose können zur Stenosierung des
Darmlumens führen. Zwischen befallenen und gesunden Arealen des
Gastrointestinaltraktes bestehen scharfe Demarkationslinien. Man spricht dabei von
„skip lesions“, also sprunghaften Läsionen. Lokale und mesenteriale Lymphknoten sind
ebenfalls entzündlich verändert (Thoreson et al, 2007).
3.2.3 Epidemiologie
Das Ergebnis einer europaweiten Studie von Binder ergab eine Inzidenz von jährlich 5,6
Neuerkrankungen pro 100 000 Einwohner für den M.C., wobei die Inzidenz in Staaten
nördlich der Alpen um 80% höher liegt als in solchen südlich der Alpen (Binder, 2004).
Die höchste Rate an jährlichen Neuerkrankungen liegt bei Patienten im Alter von 15 bis
24 Jahren. Es erkranken geringfügig mehr Frauen als Männer an M.C. (Binder, 2004).
Eine die Ergebnisse verschiedener Arbeiten zusammenfassende Studie von Loftus et al
in den USA ergab eine Inzidenz von 3,1 bis 14,6 Neuerkrankungen pro 100 000 und
eine Prävalenz von 26,0 bis 198,5 Erkrankten pro 100 000 (Loftus et al, 2002). Auch
hier wurden die höchsten Inzidenzen bei Patienten im zweiten oder dritten
Lebensjahrzehnt verzeichnet. Bei einigen Studien ergab sich ein zweites, etwas
kleineres Maximum der Inzidenzraten im sechsten oder siebten Lebensjahrzehnt (Loftus
et al, 2002).
17
3.2.4 Klinik
Crohn et al beschrieben die klinischen Symptome des M.C. wie folgt: Die betroffenen
Patienten entwickeln bei einem akuten Schub eine meist unblutige Diarrhoe, kolikartige
Unterbauchschmerzen, erhöhte Temperaturen, Anämie, Gewichtsverlust und allgemeine
Schwäche mit Appetitlosigkeit. Eventuell ist eine druckschmerzhafte Resistenz im
rechten Unterbauch tastbar (Crohn et al, 1932).
Bei genauerer Beschreibung der Klinik muss angemerkt werden, dass es je nach
befallenem Organ zu spezifischen Symptomen kommen kann. In seltenen Fällen ist der
Ösophagus betroffen. Die Patienten entwickeln dann Dysphagie, Odynophagie,
Sodbrennen und Thoraxschmerzen. Eine gastroduodenale Beteiligung ist ebenfalls rar,
man findet sie aber häufiger als eine ösophageale. Die Patienten leiden an
epigastrischen Schmerzen, die ein peptisches Ulkus vortäuschen können. Zudem stellen
sich häufig Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen, gelegentlich auch eine
Hämatemesis ein. Strikturen können zu Obstruktionen führen.
Die klassischen klinischen Symptome, wie oben beschrieben, findet man bei Dünndarm
und Dickdarmbefall. Ist das Kolon betroffen, kommt es vermehrt zu rektalen Blutungen.
Ein ileokolischer und ein kolischer M.C. prädisponieren zur rektalen und perianalen
Fistelbildung. Innere Fisteln und intestinale Obstruktionen entstehen eher bei
ileokolischen und weiter proximalem Befall als bei isoliert kolischer Beteiligung
(Thoreson et al, 2007). Es kann auch zu extraintestinalen Manifestationen der Krankheit
kommen. Die Patienten leiden dann an Gelenksbeschwerden in Form von Arthritiden
des Achsenskeletts und der peripheren Gelenke und Arthralgien. Es kann zur
ankylosierenden Spondylitis kommen. Leber und Gallenwege können durch eine primär
sklerosierende Cholangitis oder durch Entwicklung einer Steatosis hepatis betroffen
sein. Die Gallensteininzidenz ist bei M.C. Patienten ebenfalls erhöht (Adler et al, 2003).
Hautmanifestationen lassen sich nach Gregory und Ho einteilen in spezifische Läsionen
(Fissuren bzw. Fisteln, eine orale Manifestation des Morbus Crohn oder metastatische
Hautmanifestationen) und reaktive Läsionen, zu denen das Erythema nodosum und das
Pyoderma gangraenosum gezählt werden (Gregory und Ho, 1992). Eine
ophthalmologische Beteiligung in Form einer anterioren Uveitis (Iritis/Iridocyclitis) und
Episkleritis ist möglich. Das Auftreten von Pankreatiden wird ebenfalls beschrieben.
Zudem ist die Nierensteininzidenz erhöht. Sehr selten kommen eine pulmonale
Beteiligung oder das Entstehen einer Amyloidose vor (Adler et al, 2003).
Um das Befinden eines M.C.-Patienten zu ermitteln, wurde 1972 ein numerischer Index
zur Bestimmung der Krankheitsaktivität eingeführt (Crohn’s disease activity index,
18 CDAI). Er besteht aus acht Variablen, die Aussagen zu den subjektiv empfundenen
Leiden und zu objektiv messbaren Krankheitssymptomen treffen. Dabei handelt es sich
um die Frequenz weicher bzw. flüssiger Stühle pro Woche, um die Stärke abdominaler
Schmerzen, um das Allgemeinbefinden, um das Vorhandensein und die Anzahl
extraintestinaler Symptome, um eine bestehende medikamentöse Diarrhoebehandlung,
um das Vorhandensein tastbarer abdominaler Resistenzen, um die Höhe des
Hämatokrits und um den Gewichtsverlust in Prozent des Körpergewichts. Index-Werte
bis 150 deuten keine Krankheitsaktivität an, Werte über 150 weisen auf einen aktiven
M.C. hin und Werte über 450 bedeuten, dass der Patient unter einem extrem starken
Schub leidet (Best et al, 1976).
3.2.5 Ätiologie
Nach dem bisherigen Stand der Wissenschaft kann die Ätiologie des Morbus Crohn nur
ansatzweise erklärt werden. Es wird davon ausgegangen, dass eine Dysregulation der
Immunantwort auf die lokale bakterielle Flora in einem genetisch empfindlichen
Individuum zur Erkrankung führt (Cho, 2008). Neben genetischen Risiken nennen Cho
und Scaldaferri auch gewisse äußere Faktoren, die zur Entwicklung eines M.C.
prädisponieren. Da die Inzidenzraten für den M.C. in Afrika und Asien niedriger sind
als in Europa und den USA entstand die sogenannte Hygiene-Hypothese: Durch
verbesserte sanitäre Lebensbedingungen fehlt in der frühen Kindheit der Kontakt mit
bestimmten mikrobiellen Substanzen. Das Immunsystem wird weniger auf die Probe
gestellt und weniger auf seine Aufgaben vorbereitet. Dies wird als Grund für steigende
Prävalenzen von Autoimmun- und entzündungsbedingten Krankheiten gesehen (Cho,
2008), (Scaldaferri und Fiocchi, 2007). Nahrungsgewohnheiten und ihr Einfluss auf das
mikrobielle System des Darms könnten ebenfalls eine Rolle spielen, wobei kein präziser
Nährstoff als verantwortlich dafür bekannt ist (Cho, 2008), (Scaldaferri and Fiocchi).
Ein externer Faktor erhöht mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit das Risiko
an M.C. zu erkranken: das Zigaretten-Rauchen (Cho, 2008; Scaldaferri und Fiocchi,
2007). Ob pathogen wirkende Erreger im Gegensatz zur apathogenen Darmflora an der
Entstehung des M.C. beteiligt sind, konnte bisher nicht eindeutig geklärt werden
(Scaldaferri und Fiocchi, 2007; Thoreson et al, 2007).
Schlüsselelemente in der Pathogenese des M.C. scheinen demnach äußere Einflüsse, die
genetische Disposition, die Darmflora und das Immunsystem zu sein. Wie diese
einzelnen Faktoren aber letztendlich zusammen spielen ist nach dem heutigen Stand der
Wissenschaft noch nicht eindeutig geklärt.
19
4 Allgemeiner Teil: Verdacht auf einen veränderten
Geruchssinn bei Morbus-Crohn-Patienten
Es besteht der Verdacht, dass der Geruchssinn von M.C.-Patienten im Vergleich zu
Gesunden verändert ist. Hinweise, die diese These unterstützen, sollen im Folgenden
erörtert werden.
4.1 TNF-α
Erhöhte TNF-α-Spiegel bei M.C.-Patienten könnten Veränderungen im Geruchssinn
bewirken.
4.1.1 Allgemeine Informationen zu TNF-α
4.1.1.1 Was ist TNF-α?
Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) gehört zu den Zytokinen. Es ist der Hauptmediator der
akuten Entzündungsantwort auf gram-negative Bakterien und andere infektiöse
Mikroben (Abbas und Lichtman, 2005)
4.1.1.2 Welche Zellen bilden TNF-α?
TNF-α wird hauptsächlich in Monozyten/Makrophagen produziert, aber auch in T-und
B-Zellen (Papadakis et al, 2000), in natürlichen-Killer-Zellen, neutrophilen
Granulozyten, glatten Muskelzellen, Endothelzellen und Fibroblasten (Idriss et al,
2000), in Mastzellen, in Panethzellen, in Keratinozyten, im Gehirn in Astrozyten und
Mikrogliazellen sowie im intestinalen Mesenchym und Epithelzellen als Antwort auf
eine bakterielle Invasion (Papadakis et al, 2000).
4.1.1.3 Wann wird TNF-α freigesetzt?
Der stärkste Stimulus für die TNF-α-Produktion in den Makrophagen sind
Lipopolysaccharide (LPS), eine Zellwandkomponente von gram-negativen Bakterien,
wobei Interferon- (INF- ), das von T-Helferzellen-1 (Th1-Zellen) produziert wird, die
TNF-α-Synthese der LPS stimulierten Makrophagen erhöht (Abbas und Lichtman,
2005).
20 4.1.1.4 Welche Ereignisse bewirkt TNF-α auf zellulärer Ebene?
Auf zellulärer Ebene kommt es je nach Rezeptor, an den TNF-α bindet, zur Apoptose,
zur Aktivierung von je nach Zelltyp verschiedenen Transkriptionsfaktoren (u.a. NF-kB)
und somit zur Produktion inflammatorischer Mediatoren (Moleküle zur
Endotheladhäsion, Zytokine, Chemokine) und Anti-Apoptoseproteinen sowie zur
Aktivierung von B-Zellen und Makrophagen (Hehlgans et al, 2005). NF-kB aktiviert
u.a. wiederum die Transkription des TNF-α-Gens (Albrecht et al, 1995; Jongeneel et al,
1994). TNF-α kann somit seine eigene Transkription induzieren. Durch TNF-α kommt
es zur Zellproliferation -differenzierung und –apoptose (Papadakis et al, 2000).
4.1.1.5 Welche Ereignisse bewirkt TNF-α auf organischer Ebene?
TNF-α kann ein weites Spektrum an organischen Ereignissen auslösen. Dazu gehören
u.a. Fieber, Schock, Gewebeschäden, Nekrose von Tumoren, Anorexie,
Gewichtsverlust, Proteinkatabolismus, Lipiddepletion, Insulinresistenz, Freisetzung
Akuter-Phase-Proteine und Endothelaktivierung (Papadakis et al, 2000). Dass TNF-α so
viele Effekte auslösen kann, liegt an der Verteilung der TNF-α-Rezeptoren in
verschiedenen Zellarten, an den unterschiedlichen Effekten der verschiedenen TNF-α-
Rezeptoren und an der gewebe- oder zellspezifischen Expression von Proteinen in TNF-
α-abhängigen Prozessen (Papadakis et al, 2000).
4.1.2 TNF -α und Morbus Crohn
4.1.2.1 Erhöhtes TNF-α bei Morbus Crohn
Bei M.C.-Patienten findet man erhöhte Werte für TNF-α bzw. TNF-α-mRNA im Blut
(Komatsu et al, 2001), in der intestinalen Mukosa (Autschbach et al, 1995; Murch et al,
1993) im Stuhl (Braegger et al, 1992) und in angezüchteten intestinalen Biopsien
(Reimund et al, 1996). Die TNF-α-Produktion in mononuklearen Zellen von M.C.-
Patienten ist erhöht (Schreiber et al, 1998). Des Weiteren werden TNF-α-Antikörper
erfolgreich zur M.C.-Therapie eingesetzt: Dazu zählen Inliximab, Adalimumab und
Certolizumab (Michetti et al, 2007 (b)). Zudem kommt es bei Mäusen, die TNF-α
überexprimieren, zu einer Kolitis mit dem Phänotyp eines M.C. (Kontoyannis et al,
1999).
21 4.1.2.2 Wie kommt es zu dem erhöhten TNF-α beim Morbus Crohn?
Dendritische Zellen (DC) erkennen und phagozytieren Antigene, die durch das
Darmepithel eingedrungen sind. Je nach Antigen produzieren die DC unterschiedliche
Zytokine. So führen die Zytokine INF- und Interleuzin-12 (Il-12) zu einer Th1-
Differenzierung (Murphy et al, 2008). Beim M.C. liegt eine Th1-Immunantwort vor
(MacDonald et al, 2000; Romagnani, 1999). Die Th1-Zellen aktivieren dann durch INF-
-Ausschüttung Makrophagen, die der Hauptproduktionsort von TNF-α sind (siehe
oben). TNF-α erhöht wiederum die INF- Produktion in Th1-Zellen (Papadakis et al,
2000). Dies führt- wie in einem Kreislauf- zur Aktivierung von Makrophagen und somit
zu einer weiteren TNF-α-Ausschüttung. Th1-Zellen selbst setzen auch TNF-α frei
(Murphy et al, 2008).
Ein weiterer Umstand, der zu erhöhten TNF-α-Spiegeln führt, ist eine verstärkte Th17-
Immunantwort bei M.C.-Patienten (Annunziato et al, 2007; Fujino et al, 2003). TNF-α
ist u.a. eines der Produkte der Th17-Zellen (Murphy et al, 2008).
Außerdem gibt es Polymorphismen im TNF-α-Gen, die zu einer erhöhten Produktion
von TNF-α führen, dazu zählen z.B. die -308G/A und die -857C/T Varianten des Gens
(Yap et al, 2004). Bei Trägern dieser Polymorphismen wird ein erhöhtes Risiko, einen
M.C. zu entwickeln bzw. ein Einfluss auf den Phänotyp der Erkrankung, angenommen
(Cucchiara et al, 2007; Kawasaki et al, 2000; Louis et al, 2000; van Heel et al, 2002).
Allerdings kam eine Metaanalyse verschiedener Studien zu einem davon abweichenden
Ergebnis (Ferguson et al, 2008).
4.1.2.3 Welche pathologischen Ereignisse bewirkt TNF-α beim Morbus Crohn?
TNF-α und Il-1ß fördern bei M.C.-Patienten die Produktion von Matrix-
Metalloproteinasen in Stromazellen, die dann zu Gewebeschäden führen (Pender et al,
1997). TNF-α fördert außerdem die Produktion des Keratinozyten-Wachstumsfaktors in
den Stromazellen (MacDonald et al, 2000), dieser Faktor ist beim aktiven M.C. in den
Stromazellen erhöht (Finch et al, 1996). Er trägt zur Hyperplasie der Krypten und zu
steigendem Epithelwachstum bei. Somit kommt es zu geschwächten tight junctions und
zu steigenden Flüssigkeits-, Elektrolyt- und Proteinverlusten in das Darmlumen
(MacDonald et al, 2000). TNF-α und INF- führen außerdem synergistisch zur Störung
der intestinalen Epithelbarriere durch strukturelle Veränderung der tight junctions (Li et
al, 2008). TNF-α bewirkt durch erhöhte Produktion endothelialer Adhäsionsmoleküle
und Chemokine die Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten ins entzündete
Gewebe. Es aktiviert die Koagulation und Fibrinolyse und trägt zur Bildung der
22 Epitheloidzellgranulome, die als ein histologisches Kriterium des M.C. gelten, bei (van
Deventer, 1997). TNF-α spielt auch bei der Aktivierung der DC eine Rolle, so dass
diese reifen und zu den Lymphknoten wandern können (Papadakis et al, 2000).
4.1.3 TNF-α beeinflusst Geschmacks- und Geruchssinn
4.1.3.1 Anorexie-Kachexie-Syndrom durch erhöhte TNF-α-Blutspiegel
Ein Zusammenhang zwischen TNF-α und Veränderungen im Geschmacks- und
Geruchssinn wurden beim Anorexie-Kachexie-Syndrom festgestellt, an dem 80% der
Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung leiden (Mantovani et al, 2001).
„Anorexie“ bedeutet Appetitlosigkeit und „Kachexie“ eine krankhafte Abmagerung
bzw. Auszehrung des Körpers (Pschyrembel, 2002). Gründe, die zum Entstehen von
Anorexie beitragen, sind eine verminderte Wahrnehmung von Geschmack und Geruch
der Nahrung und ein zu frühes Gefühl von Sattheit, das durch Veränderungen von
zentralen und peripheren neurohormonalen Signalen entsteht, welche das Gefühl von
Sättigung und Appetit lenken (Rossi-Fanelli et al, 2002). Bei Krebspatienten ist die
Entwicklung einer Anorexie häufig mit dem Entstehen von Kachexie verbunden
(Tisdale et al, 1997). Das Anorexie-Kachexie-Syndrom wird in erster Linie durch
Mechanismen, die proinflammatorische Zytokine wie TNF-α auslösen, verursacht. Es
wird angenommen, dass diese eine Schlüsselrolle bei der Entstehung des gestörten
Sättigungsgefühls spielen (Inui et al, 2002). So fanden Richardson und Davidson
heraus, dass es vor allem bei diesen Krebspatienten zu veränderten Geschmacks- und
Geruchsempfindungen kommt, die erhöhte Werte für TNF-α, CRP und andere
proinflammatorische Zytokine haben (Richardson und Davidson, 2003).
Proinflammatorische Mediatoren scheinen somit über Veränderungen im Geschmacks-
und Geruchsempfinden Einfluss auf die Essensgewohnheiten zu nehmen. Es muss aber
erwähnt werden, dass Zytokine nicht nur die chemosensorischen Sinne, sondern auch
Vorgänge im Sättigungszentrum und im Hungerzentrum des Hypothalamus verändern
können, was ebenfalls zur Anorexie führen kann (Perboni und Inui, 2006). Einen
weiteren Hinweis, dass erhöhte TNF-α-Werte zu Geschmacksaversion führen können,
liefert die erfolgreiche Behandlung des Anorexie-Kachexie-Syndroms mit
Medikamenten, die TNF-α-Spiegel senken. Dazu zählen Thalidomide, Progesterone,
Glukokortikoide und Melatonin. Alle vier bewirken eine Zunahme des Appetits (Inui et
al, 2002).
23 4.1.3.2 TNF-α beeinflusst den Appetit: Hinweise durch experimentelle Studien
Weitere Hinweise, dass TNF-α-Spiegel den Appetit beeinflussen, liefern Experimente
mit Mäusen, denen TNF-α sowohl peripher (i.v. und i.p.) (Mahony et al, 1988;
Moldawer et al, 1988) als auch zentral (Plata-Salaman et al, 1988) verabreicht wurde.
Daraufhin kam es zu einer verminderten Nahrungsaufnahme. Da die peripher
gegebenen Dosen erheblich höher sein mussten als die zentral injizierten, um das
Essverhalten zu beeinflussen, kann davon ausgegangen werden, dass TNF-α zentral und
nicht peripher wirkt (Plata-Salaman, 1991).
Es ist bekannt, dass eine Injektion von Lipopolysacchariden (LPS) die Nahrungszufuhr
reduziert und Geschmacksaversion induziert (Weingarten et al, 1993). Pacheco-Lopez
et al untersuchten dies genauer. Sie fanden heraus, dass eine Entzündungsreaktion
ausgelöst durch periphere LPS-Gabe, die zu erhöhten TNF-α-, IL-1 - und IL-6-
Blutspiegeln führte, eine Geschmacksaversion bei Ratten auslöste. Dagegen kam es in
ihrer Studie bei wiederholter peripherer LPS-Darreichung, die eine Zytokintoleranz zur
Folge hatte, d.h. die Zytokinausschüttung im Körper stoppte, zu keiner
Geschmacksaversion (Pacheco-Lopez et al, 2008). Man kann also davon ausgehen, dass
die hohen TNF-α-, IL-1 - und IL-6-Blutspiegel für die Geschmacksaversion
verantwortlich waren.
Einen weiteren Hinweis, dass TNF-α den Appetit beeinflusst, liefern folgende Studien.
Stimuliert man Monozyten mit LPS, produzieren und sekretieren diese das High-
Mobility-Group-1-Protein (HMG-1) (Wang et al, 1999). Dies ist ein DNA-bindendes
Zellkernprotein, das die Expression einiger Gene, die die Produktion
proinflammatorischer Zytokine regeln, kontrolliert (Bianchi und Agresti, 2005). Es ist
in den meisten Zellen höherer Eukaryonten reichlich vorhanden. Im Experiment mit
Mäusen fanden Agnello et al heraus, dass intrazerebroventrikuläres HMG-1 Anorexie,
Gewichtsverlust, Geschmacksaversion und gesteigerte intrazerebrale TNF-α- und IL-6-
Expression verursachte. Anti-HMG-1-Antikörper hingegen schienen die
Geschmacksaversion wieder aufzuheben, wobei diese Annahme durch eine gesteigerte
Essensaufnahme unterstützt wurde (Agnello et al, 2002).
Bei einem anderen Experiment wurde krebskranken Tieren Indomethazin injiziert. Dies
erhöhte den Appetit der Tiere, linderte die Kachexie und senkte gleichzeitig die
Serumkonzentrationen von TNF-α sowie von IL-6 und reduzierte die Aktivität des
nuklearen Transkriptionsfaktors NF-kB, der für die Transkription des TNF-α Gens
verantwortlich ist (Zhou et al, 2003).
24 4.1.3.3 Kommunikation von peripherem TNF-α mit dem ZNS
Beim M.C. finden sich in der Peripherie erhöhte TNF-α-Spiegel. Es stellt sich die Frage,
wie peripheres TNF-α das ZNS und somit die chemischen Sinne beeinflussen könnte.
Die Mechanismen, die es peripheren Zytokinen erlauben, ZNS-Funktionen zu
beeinflussen, sind noch nicht eindeutig geklärt. Verschiedene Optionen scheinen
plausibel zu sein: Zytokine könnten direkt die Blut-Hirn-Schranke mit Hilfe von
Transportern überqueren oder die Kommunikation könnte in zirkumventrikulären
Hirnarealen stattfinden, wo die Blut-Hirn-Schranke unterbrochen ist. Auch die
Aktivierung afferenter Nervus-Vagus-Neuronen könnte einen Interaktionsweg
darstellen (Hosoi et al, 2002). Eine Unterstützung dieser Annahme liefert folgende
Beobachtung: Eine subdiaphragmale vagale Transektion bei Ratten milderte
Geschmacksaversionen, die durch i.p.-Gabe von TNF-α ausgelöst worden waren
(Goehler et al, 1995). Ein weiterer Kommunikationsweg könnte die Bindung von TNF-
α an endotheliale Rezeptoren des Gehirngefäßsystems sein, was zur Freisetzung anderer
Mediatoren im Hirnparenchym führen könnte (van Dam et al, 1993).
4.1.3.4 Direkter Einfluss von erhöhtem TNF-α auf den Bulbus olfactorius
Bei peripherer LPS-Gabe kam es im BO von Mäusen zu einem Anstieg der mRNA-
Expression der TNF-α- und TNF-Rezeptor-1-(TNFR1)-Gene und zu einer Dysbalance
zwischen Apoptose und dem Entstehen neuer Zellen zu Gunsten der Apoptose (Mori et
al, 2005). Durch eine Interaktion von TNF-α und TNFR1 kam es zu einer Kaskade, die
die Apoptose zur Folge hat (Hehlgans et al, 2005). Es bestand der Verdacht, dass dieses
Ungleichgewicht zu einer olfaktorischen Dysfunktion führte (Mori et al, 2005). Unklar
blieb, auf welchem Weg die Nachricht des peripheren LPS-Anstiegs ins ZNS gelangte,
so dass es dort zur erhöhten TNF-α-Produktion kommen konnte.
Da M.C.-Patienten erhöhte TNF-α-Werte aufweisen und letztere wahrscheinlich die
Geschmacks- und Geruchswahrnehmung beeinflussen, liegt es nahe, M.C-Patienten auf
olfaktorische Veränderungen zu testen.
Ein weiterer Stoff kann sowohl mit dem M.C. als auch mit dem Geruchs- und
Geschmackssinn in Verbindung gebracht werden: Zink.
25
4.2 Zink
Erniedrigte Zinkspiegel bei M.C.-Patienten könnten Veränderungen im Geruchssinn
bewirken.
4.2.1 Allgemeine Informationen zu Zink
Zink ist ein essentielles Spurenelement und Bestandteil des aktiven Zentrums von rund
300 Enzymen. Daher spielt Zink bei den verschiedensten Vorgängen im Körper eine
wichtige Rolle (Yanagisawa, 2008). Im Blut zirkulierendes Zink ist zu 50% an Albumin
und zu 30-40% an Makroglobulin gebunden. Serumkonzentrationen korrelieren
allerdings nicht immer mit dem im Körper gespeicherten Zinkvorrat. In der Nahrung ist
Zink an Proteine und Kohlenhydrate gebunden (Myung et al, 1998). Zinkabsorption
erfolgt im gesamten Dünndarm besonders im Jejunum (Lee et al, 1989). Es unterliegt
einem enterohepatischen Kreislauf und scheint dabei maximal im Ileum reabsorbiert zu
werden (Myung et al, 1998), in einem Bereich also, der bei M.C.-Patienten häufig
entzündlich verändert ist.
4.2.2 Erniedrigtes Zink bei Morbus Crohn
Zinkmangel bei Patienten mit akutem M.C. und in Remission ist ein verbreiteter Befund
(Filippi et al, 2006; Griffin et al, 2004; McClain et al, 1980; Myung et al, 1998; Nishida
et al, 1985; Penny et al, 1983; Solomons et al, 1977; Sturniolo et al, 1980; Tiomny et al,
1982). Es gibt mehrere mögliche Ursachen für die niedrigen Serum-Zink-
Konzentrationen bei M.C.. Dazu zählen: reduzierte Nahrungsaufnahme, verminderte
Zinkabsorption im Darm, Zinkverluste durch Diarrhoe, gesteigerte Zinkausscheidung
über den Darm oder die Nieren, Hypalbuminämie und eine interne Umverteilung von
Zink (Griffin et al, 2004; McClain et al, 1980; Myung et al, 1998; Nakamura et al,
1988; Nishida et al, 1985; Sturniolo et al, 1980).
4.2.3 Einfluss von erniedrigtem Zink auf Geruchs- und
Geschmackssinn
Auf Grund seiner weitgehenden Präsenz im Körper führt ein Mangel an Zink zu
zahlreichen Problemen, darunter auch zu Störungen im Geschmacks- und Geruchssinn
(Couinaud, 1984; Keenan und Morris, 1993; Russell et al, 1998; Tomita et al, 1996).
Zink kann auch zur Therapie von Geruchsstörungen eingesetzt werden, ist aber nicht
Mittel der Wahl (Damm et al, 2004). Es wird bei idiopathischen und toxischen
26 Riechstörungen, nach Schädel-Hirntraumata und bei Riechepitheldestruktionen
verschrieben (Damm et al, 2004), (Hüttenbrink, 1995). Es stellt sich die Frage, wie ein
Zinkdefizit den Geruchssinn beeinflussen könnte. Zink ist für die Hirnreifung und –
funktion essentiell (Sawashita et al, 1997). Der größte Teil des intrazerebralen Zinks ist
an Enzyme gebunden, aber etwa 10% befindet sich in präsynaptischen Vesikeln
(Frederickson et al, 1989). Zink scheint bei der synaptischen Neurotransmission und an
einigen Rezeptoren eine Rolle zu spielen, einerseits als Inhibitor, andererseits kann es
die Empfindlichkeit einiger intrazerebraler Rezeptoren gegenüber ihren Agonisten
erhöhen. (Frederickson et al, 2005; Kay et al, 2006). Ein nahrungsbedingter Zinkmangel
beeinflusst die Zinkhomöostase im Gehirn (Takeda et al, 2004).
Bei einem Experiment mit Ratten wurde Zink im extrazellulären Raum der Amygdala
mit Hilfe eines Chelatbildners abgefangen. Mit anderen Worten: Es entstand ein
Zinkmangel. Dabei stieg der Gehalt an GABA, einem inhibitorischen Transmitter,
merklich an. Stimulierte Zinkfreisetzung in den extrazellulären Raum der Amygdala
korrelierte mit Glutamatausschüttung. Die Autoren gehen auf Grund der Ergebnisse
davon aus, dass in der Amygdala präsynaptisches Zink die Freisetzung von GABA
beeinflusst, gleichzeitig mit Glutamat freigesetzt wird und mit diesem bei der
exzitatorischen Neurotransmission kooperiert (Minami et al, 2002). Neurone der
Amygdala werden zur Geruchsverarbeitung benötigt: Bei der Beurteilung der
Geruchsintensität scheint es zu neuronaler Aktivität in der Amygdala zu kommen
(Anderson et al, 2003). Auf der anderen Seite scheint die Amygdala auch bei der
Bewertung von unangenehmen Gerüchen beteiligt zu sein (Zald and Pardo, 1997).
Takeda et al verringerten die Zinkkonzentration in der Amygdala von Ratten durch
Chelatbildung. Dabei wurde das Verhalten der Ratten im Hinblick auf die Erkennung
von Gerüchen untersucht. Es stellte sich heraus, dass die Wahrnehmung von aversiven
Gerüchen vorübergehend geschwächt war. Nach Entfernung des Chelators verschwand
auch das Wahrnehmungsdefizit (Takeda et al, 1999).
Des Weiteren fanden Miyashita et al in einer Studie an Affen heraus, dass in den
amygdalen Endungen der Projektionsbahnen von der Amygdala zum orbitofrontalen
Kortex (OFK) Zink enthalten ist (Miyashita et al, 2007). Zwischen Amygdala und OFK
bestehen funktionelle Verbindungen während der Verarbeitung aversiver Gerüche
(Fernandez-Valle et al, 1994).
Da bei M.C.-Patienten körpereigenes Zink erniedrigt ist und Zink den Geruchssinn
beeinflusst, liegt es nahe, M.C.-Patienten auf olfaktorische Veränderungen zu testen.
27 Einen weiteren Hinweis auf einen veränderten Geruchssinn liefern einige
Besonderheiten bei den Ernährungsgewohnheiten von M.C.-Patienten.
4.3 Ernährungsbesonderheiten bei Crohn-Patienten
Studien, die das Essverhalten sowohl vor Erkrankung bzw. Diagnose eines M.C. als
auch bei M.C.-Patienten untersuchten, kamen zu dem Ergebnis, dass M.C.-Patienten im
Vergleich zu Gesunden größere Mengen an Zucker und Produkten, die raffinierte
Kohlenhydrate enthalten, konsumieren (Cashman et al, 2003; Janerot et al, 1983;
Katschinski et al, 1988; Kasper et al, 1979; Kasper et al, 1980; Mayberry et al, 1981;
Miller et al, 1976; Penny et al, 1983; Persson et al, 1992; Reif et al, 1997; Silkoff et al,
1980; Thornton et al, 1979), z.B. Pudding, Konfitüre, Schokolade und Kekse (Schutz et
al, 2003). Die Frage, ob diese Essgewohnheiten Folge oder Ursache der Erkrankung
sind, bleibt offen. Epidemiologische Studien konnten keine Korrelation finden zwischen
der erhöhten Inzidenz von chronisch entzündlichen Darmkrankheiten und einer
merklichen Veränderung im Zuckerkonsum (Riordan et al, 1998). Außerdem gibt es
Länder mit niedrigen Inzidenzen für M.C., aber hohem Zuckerkonsum (z.B. Saudi-
Arabien, Marokko). Diese Erkenntnisse stützen die Hypothese, die erhöhte
Zuckeraufnahme sei eine Folgeerscheinung der Erkrankung (Cashman et al, 2003).
Andere Studien unterstützen die Theorie, der gesteigerte Zuckerkonsum sei Ursache des
M.C. So konnte der erhöhte Zuckerkonsum schon bei Neubeginn eines M.C. beobachtet
werden (Cashman et al, 2003; Thornton et al, 1979). Das relative Risiko, bei hohem
Zuckerkonsum einen M.C. zu entwickeln, wurde auf 4,6 (Katschinski et al, 1988)
errechnet. Eine große epidemiologische Studie fand heraus, dass vermehrte
Zuckeraufnahme als Risikofaktor zur Entwicklung eines M.C. angesehen werden
könne, häufiger Genuss von Zitrusfrüchten hingegen reduziere das Risiko (Russel et al,
1998). Über den Nutzen einer zucker- und kohlenhydratarmen Diät liefern verschiedene
Studien widersprüchliche Ergebnisse (Geerling et al, 1999; Husain et al, 1998; Lorenz-
Meyer et al, 1996; Ritchie et al, 1987).
Weiterhin fällt bei M.C.-Patienten auf, dass sie geringere Mengen an Ballaststoffen,
also Früchten, Fruchtsäften und Gemüse zu sich nehmen (Kasper et al, 1979; Russel et
al, 1998; Sousa et al, 2007; Thornton et al, 1979). Diese Nahrungsmittel aber scheinen
schützend zu wirken, da eine negative Assoziation zwischen ihrer Aufnahme und der
Krankheit gefunden wurde (Persson et al, 1992; Reif et al, 1997; Russel et al, 1998;
28 Thornton et al, 1979). Es besteht scheinbar auch eine positive Assoziation zwischen
Kaugummikonsum und der Entwicklung eines M.C. (Russel et al, 1998).
Die Hypothese, dass M.C.-Patienten vermehrt chemisch aufbereitete, gehärtete Fette
wie Margarine zu sich nehmen, kann nicht eindeutig bestätigt werden. Einige Studien
sehen in einem vermehrten Konsum dieser Fette einen Risikofaktor für M.C. (Guthy,
1982; Guthy, 1983; Shoda et al, 1996). Andere Studien lassen aber keine Korrelation
zwischen M.C. und der Aufnahme gehärteter Fette erkennen (Sonnenberg et al, 1988;
Tragnone et al, 1995). Es gibt auch Studien, die einen positiven Zusammenhang
zwischen vermehrtem Fast Food- und Coca-Cola-Genuss und der Anfälligkeit für M.C.
feststellten (Persson et al, 1992; Russel et al, 1998). Auch zu der Frage, ob M.C.-
Patienten im Vergleich zu Gesunden mehr Proteine zu sich nehmen, gibt es
widersprüchliche Studien (Reif et al, 1997; Shoda et al, 1996; Tragnone et al, 1995).
In einer Studie in Kanada wurden die Nahrungsgewohnheiten von 74 ambulanten M.C.-
Patienten mit normalem Body Mass Index (BMI) erhoben (Aghdassi et al, 2007). Als
Referenzen galten Werte der „ Kanadischen Diätempfehlung zur Nahrungsaufnahme“
(Canadian Dietary Reference Intake). Die empfohlenen Werte wurden von den M.C.-
Patienten z.T. überschritten. 39,2% nahmen zu viele Kohlenhydrate zu sich, 27% zu viel
Fett und 59,5% zu viel gesättigtes Fett. Es gab keinen Unterschied zwischen aktiv und
inaktiv Erkrankten (Aghdassi et al, 2007).
Eine andere Studie (Sousa et al, 2007) wiederum, in der 78 inaktive oder nur leicht
aktive M.C.-Patienten mit 80 gesunden Probanden in Bezug auf die
Nahrungsgewohnheiten verglichen wurden, kam zu dem Ergebnis, dass bei Patienten
die Energieaufnahme geringer sei und sie weniger Kohlenhydrate, einfachgesättigte
Fettsäuren und Ballaststoffe zu sich nehmen würden.
Sakamoto et al führten 2005 eine Studie durch, um ernährungsbedingte Risikofaktoren
eines M.C. festzustellen. Essgewohnheiten von 128 Patienten mit M.C. wurden mit
einer ebensogroßen Kontrollgruppe verglichen. Dabei stellte sich heraus, dass erhöhter
Zucker- und Süßigkeitenkonsum sowie die vermehrte Aufnahme von Fett, Öl und Fisch
positiv mit der Entstehung eines M.C. assoziiert waren (Sakamoto et al, 2005).
Zusammenfassend sei gesagt, dass die meisten Studien einen erhöhten Zucker- und
Kohlenhydratkonsum sowie eine verminderte Ballaststoffaufnahme bei M.C.-Patienten
verzeichneten. Es gibt Hinweise, dass der Fett- und Proteinkonsum bei M.C.-Patienten
im Vergleich zur gesunden Bevölkerung verändert ist, aber dies konnte nicht eindeutig
bestätigt werden. Eine mögliche Erklärung für die auffälligen Essensgewohnheiten der
M.C.-Patienten könnte ein veränderter Geruchssinn sein.
29 Im Folgenden soll der Zusammenhang zwischen Geschmackswahrnehmung,
Geruchssinn und Appetit erörtert werden und die Ergebnisse einer Studie zur
Untersuchung von Appetitparametern bei M.C.-Patienten aufgezeigt werden.
4.4 Geruch, Geschmack, Appetit und der Morbus Crohn
Ein funktionierender Geruchssinn ist für unsere Geschmackseindrücke wichtig, da alle
Geschmacksempfindungen, die über süß, sauer, salzig, bitter, scharf, den Geschmack
von Glutamat (umami) sowie den von Wasser, Elektrik, Metall und Fett hinausgehen,
durch den Geruchssinn wahrgenommen werden (Spielman et al, 1998; Trepel, 1999).
Geruchssinn und Geschmackssinn beeinflussen sich gegenseitig. Bei gleichzeitiger
Darreichung eines Geschmacksstimulus und eines für ihn entsprechenden Geruchreizes
(z.B. „süß“ und „Vanille“), dargeboten über die Nase (orthonasal), kommt es zur
geruchsinduzierten Verstärkung der Geschmackswahrnehmung (Djordjevicet al, 2004;
Sakai et al, 2001). Auch scheint eine Geschmacksrichtung schneller identifiziert werden
zu können, wenn der Geschmacksstoff mit einem kongruenten orthonasalen Geruchreiz
(z.B. „sauer“ und „Grapefruit“) kombiniert wird im Vergleich zu einer inkongruenten
Kombination (z.B. „sauer“ und „Erdbeere“) (White und Prescott, 2007). Andersherum
wird auch der Geruchssinn durch Geschmackswahrnehmung beeinflusst. So ist die
Geruchsschwelle eines orthonasal dargebotenen Duftstoffes niedriger, wenn dieser mit
einem ihm entsprechenden Geschmack gereicht wird (z.B. „Kirsch-Mandel-Geruch“
und „süß“) (Dalton et al, 2000; Pfeiffer et al, 2005).
Viele chemosensorische Beschwerden, die mit Klagen über einen veränderten
Geschmackssinn einhergehen, beruhen ursprünglich auf einer Störung des Geruchssinns
(Spielman et al, 1998). Der Verlust des Geruchssinns kann zu veränderten
Essensgewohnheiten führen (Aschenbrenner et al, 2008; Duffy et al, 1995). Dies betrifft
sowohl Quantität als auch Qualität. Nahrung wird als weniger geschmackvoll und
genießbar empfunden (Hummel et al, 2005) und die Freude an der Nahrungsaufnahme
nimmt ab (Mattes et al, 1990). So kommt es zu vermindertem Appetit und reduzierter
Nahrungsaufnahme (Duffy et al, 1995). Bei einer Studie (Duffy et al, 1995), die ältere
Damen mit verändertem Geruchssinn untersuchte, kam heraus, dass diese vermehrt
Süßigkeiten zu sich nahmen und Nahrungsmittel mit saurem, bitterem oder scharfem
Geschmack reduzierten.
Eine Studie von Bannerman et al berichtet von veränderten Appetitparametern bei
M.C.-Patienten im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe. Mit Hilfe von visuellen
30 Analogskalen wurden zuerst im nüchternen Zustand und dann nach Aufnahme von 500
ml bzw. 1000 ml Wasser Appetitparameter abgefragt. Patienten mit aktivem M.C.
stuften vor Wasseraufnahme ihren Hunger signifikant niedriger ein als die gesunden
Kontrollpersonen. Nach Wasseraufnahme bestand kein signifikanter Unterschied mehr.
Der Wunsch nach Essen fiel bei M.C.-Patienten jedoch geringer aus sowohl vor als
auch nach der Wasseraufnahme. Dies galt besonders für Menschen mit aktivem M.C..
Bei Angaben zu Völlegefühlen und Sattheit konnten keine signifikanten Differenzen
zwischen den Gruppen festgestellt werden. Aber bei der Einschätzung der Sattheit
tendierten inaktive M.C.-Patienten dazu, die höchsten Angaben zu machen, aktive
dagegen die niedrigsten. Bei dieser Studie waren demnach nur Appetitparameter
verändert, die zentral motiviert werden. Entsprechend gingen die Autoren davon aus,
dass die zentrale Integration der vegetativen peripheren Signale, die ein Gefühl von
Sattheit vermitteln, unverändert sei, aber die Motivation und der Wunsch zu Essen
gesenkt seien (Bannerman et al, 2001).
4.5 Enterale Ernährungstherapie bei Morbus Crohn
Der Faktor „Ernährung“ ist beim M.C.-Patienten nicht nur auf Grund von besonderen
Ernährungsgewohnheiten interessant, auch in der Therapie des M.C. spielt die
Ernährung eine Rolle, da Patienten nicht nur medikamentös sondern auch mit einer
enteralen Ernährungstherapie (ET) erfolgreich behandelt werden können.
Die enteralen Ernährungstherapeutika werden nach der molekularen Größe ihrer
Stickstoffträger in drei Gruppen eingeteilt: Die Elementardiät (ED), die freie
Aminosäuren enthält, die Oligopeptiddiät (OD) ( semi-elemental diet) mit Protein aus
hydrolysiertem Eiweiß und die Polymerdiät (PD), die intakte Eiweißmoleküle einer
Herkunft (z.B. Kasein oder Ei) enthält (Schwab et al, 1998). In einer Vielzahl von
Reviews und Metaanalysen (Fernandez-Banares et al, 1995; Griffiths et al, 1995;
Messori et al, 1996; Schwab et al, 1998; Zachos et al, 2007), schien die ET im
Vergleich zur Steroidtherapie eine geringere Effektivität beim Erlangen der Remission
(rund 80 % Remissionsrate bei Steroiden, dagegen nur rund 60% bei ET) zu zeigen.
Aber eine Ergänzung der Ernährung durch ED oder PD während der Remission
verlängerte den Remissionserhalt, verbesserte den Ernährungszustand (Gewicht und
BMI-Zunahme) und hielt den CDAI stabil (Akobeng und Thomas, 2007; Verma et al,
2000). Auch eine „Halbelementardiät“, bei der nur die Hälfte des täglichen
Kalorienbedarfs durch eine ED gedeckt wurde und die andere Hälfte durch
31 herkömmliche Ernährung, verringerte die Rückfallrate in einem Jahr (Takagi et al,
2006). Bei Patienten mit steroidabhängigem M.C. stellte die ET bei 50% der Patienten
eine Alternative zur dauerhaften Steroidtherapie dar (Verma et al, 2001). Nicht nur der
antientzündliche Effekt der ET kommt den M.C. Patienten zu Gute, auch eine
Verbesserung des Ernährungsstatus wird durch sie erreicht durch gesteigerte
Nahrungsaufnahme und/ oder durch erhöhte Substratabsorption und verminderten
intestinalen Proteinverlust (Jeejeebhoy, 2002). Nahrungsdefizite und Mangelernährung
sind v.a. beim aktiven M.C. häufig zu finden (Harries und Heatley, 1983; Lochs, 2006),
aber auch in Remissionszeiten (Geerling et al, 1998; Jeejeebhoy, 2002; Lanfranchi et al,
1984).
Eine wesentliche Limitierung der enteralen ET stellt ihre schlechte Akzeptanz dar,
bedingt durch Geschmacks- und Geruchsaversionen, die die Patienten gegenüber der
Therapie empfinden (Gorard et al, 1993; Lindor et al, 1992; Lochs, 2006; Malchow et
al, 1990; Schwab et al, 1998; Verma et al, 2000; Verma et al 2001). Vor diesem
Hintergrund einer doch effektiven diätetischen Therapie der Erkrankung, die aber auf
Grund von Geruchs- und Geschmacksaversionen schlecht akzeptiert wird, sind
Untersuchungen auf einen veränderten Geruchssinn von M.C.-Patienten sinnvoll.
5 Material und Methoden
5.1 Ziel und Hypothesen
Mit dem Sniffin’Sticks-Test wurde die subjektive Geruchsperzeption von Patienten mit
M.C. in aktiver und inaktiver Erkrankungsphase im Vergleich mit einer nach dem Alter
parallelisierten gesunden Kontrollgruppe untersucht. Wir testeten hierbei für jedes
Nasenloch gesondert die Wahrnehmungsschwelle, die Diskriminations- und
Identifikationsleistung, die Intensitätsschätzung und die hedonische Bewertung
einzelner ausgewählter Gerüche.
Unser Ziel war es, mit dieser Methode folgende Hypothesen zu untersuchen: Die
Geruchsperzeption von M.C.-Patienten (im aktivem und im inaktiven
Erkrankungszustand) und den gesunden Kontrollpersonen unterscheidet sich
1. Hypothese: in Bezug auf die Wahrnehmungsschwelle,
2. Hypothese: in Bezug auf die Diskiminationsleistung,
3. Hypothese: in Bezug auf die Identifikationsleistung,
4. Hypothese: in Bezug auf die Intensitätsschätzung von Gerüchen,
32
5. Hypothese: in Bezug auf die hedonische Bewertung von Gerüchen.
5.2 Probanden
Am Sniffin’ Sticks-Test nahmen insgesamt 91 Personen teil. Die Kontrollgruppe
umfasste 35 Personen im Alter von 18 bis 67 Jahren (Durchschnitt 38,29 Jahre). 16
davon waren männlich, 19 weiblich. 29 Probanden waren an M.C.-Erkrankte in
Remission im Alter von 20 bis 69 Jahren (Durchschnitt 39,66 Jahre). 16 davon waren
männlich, 13 weiblich. An M.C. im akuten Schub litten 27 Probanden im Alter von 20
bis 65 Jahren (Durchschnitt 45,44 Jahre). Davon waren 13 männlich und 14 weiblich.
Als Ausschlusskriterien für die Studie wurden die Einnahme von Psychopharmaka,
Sedativa, Analgetika vom Morphintyp, Antiemetika, Metronidazol, Sulfasalazin, ACE-
Hemmer, Makrolide, Penicilline, Cefuroxim, Clonidin, Terfenadin, Ofloxacin und
Acetylcystein, eine Zink- oder Eisen-Substitution innerhalb der letzten zwei Wochen
vor Studieneinschluss und das Vorliegen von schweren Geruchs- und
Geschmacksstörungen (anderer Genese als M.C.) festgelegt. Nicht in die Studie
eingeschlossen wurden auch Patienten mit Malignomen, anderen chronisch
inflammatorischen Erkrankungen, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Die
Probanden wurden über den Test aufgeklärt und gaben ihr Einverständnis in
schriftlicher Form. Mindestens eine Stunde vor der Untersuchung und währenddessen
wurden Essen und Rauchen von den Probanden eingestellt.
5.3 Material: Der Sniffin’ Sticks-Test
Die Geruchstests wurden mit dem Sniffin’ Sticks-Test, der aus Riechstiften bestand,
durchgeführt. Der Inhalt der Stifte, das Tampon, war mit flüssigem oder in Propylen-
Glykol aufgelöstem Duftstoff gefüllt. Die Stifte waren 14 cm lang und hatten einen
inneren Durchmesser von 1,3 cm. Sie wurden mit einer Kapsel verschlossen, so dass
kein Geruch entweichen und die Stifte nicht austrocknen konnten. Zur
Geruchspräsentation wurde der Stift für drei Sekunden geöffnet und zwei cm vor den
Nasenlöchern des Probanden platziert. Durch die Sniffin’ Sticks konnte ein Geruch in
konstanter Konzentration dargereicht werden (Hummel et al, 1997).
Eine Testbatterie kann sechs bis neun Monate (Landis et al, 2005) bzw. bis zu einem
Jahr (Wolfensberger und Schnieper, 1999) verwendet werden. Es ist darauf zu achten,
dass ein Stift beim Riechen nicht die Nase berührt, da jede bakterielle Kontamination
den Verfall der Duftstoffe beschleunigen würde (Landis et al, 2005). Die Testbatterie
33 wurde von Kobal und Hummel entwickelt (Hummel et al, 1997), (Kobal et al, 1996)
und ist seit 1995 kommerziell erhältlich (Wolfensberger und Schnieper, 1999). Der
Sniffin’ Sticks-Test stellt ein gültiges und renommiertes Mittel zur Überprüfung der
olfaktorischen Funktion dar (Landis et al, 2005).
5.4 Versuchsdesign
Um eine nasale Obstruktion auszuschließen, wurden die Volumina der vorderen rechten
und linken Nasenhöhlen der Probanden durch akustische Rhinometrie, Rhinoklack®,
gemessen. Bei jeder Testung mit einem Sniffin’ Stick wurde der Stift vom
Versuchsleiter 2 cm vor das Nasenloch des Probanden gehalten und dieser aufgefordert
den Duft in mehreren kleinen stockenden Einatemzügen aufzunehmen. Erst am Ende
der gesamten Untersuchung wurde dem Probanden mitgeteilt, ob seine Angaben richtig
oder falsch waren. Die Versuchsdurchführungen fanden in einem gut gelüfteten und
geruchsneutralen Raum statt.
5.4.1 Bestimmung der Wahrnehmungsschwelle
5.4.1.1 Versuchsaufbau
Der Test zur Schwellenbestimmung bestand aus 48 Stiften: Davon 16 mit roter, 16 mit
blauer und 16 mit grüner Markierung und Kapsel (siehe Bild Nr.1). Die rot Markierten
enthielten n-Butanol in absteigender Konzentration, gekennzeichnet mit den Ziffern 1
bis 16. Die Nummer 1 war der Stift mit der höchsten Konzentration (4 % n-Butanol).
Die Konzentrationen der anderen Stifte wurden bis zum Stift Nummer 16 jeweils
halbiert, letzterer enthielt dann n-Butanol in einer Konzentration von 4% × 2-15 (=
0,00012%). N- Butanol entspricht etwa dem Geruch von Schreibfilzstiften. Die grünen
und blauen Stifte waren ebenfalls mit 1 bis 16 beziffert, enthielten aber geruchloses
Lösungsmittel. Drei Stifte einer Zahl ergaben ein Triplett.
34
Bild Nr. 1
5.4.1.2 Ziel
Ziel unserer Probanden war es nun, aus den drei nacheinander dargebotenen Stiften
eines Tripletts denjenigen zu identifizieren, der nach Butanol roch. Erkannte der
Proband den Butanolgeruch derselben Konzentration zweimal hintereinander richtig,
wurde dieser Zahlenwert zur endgültigen Schwellenbestimmung verwendet.
5.4.1.3 Versuchsdurchführung
Dem Probanden wurde eine Schlafbrille aufgesetzt, um ein visuelles Erkennen der Stifte
zu verhindern. Dann wurde dem Probanden der Stift mit der höchsten
Butanolkonzentration (= Nummer 1) vor die Nase gehalten. Dazu wurde ihm erklärt,
dass er diesen Geruch in niedrigeren Konzentrationen erkennen solle. Nun konnte mit
der Bestimmung der Schwelle für ein Nasenloch begonnen werden. Das andere hielt
sich der Proband zu. Zuerst wurden dem Probanden Tripletts niedriger Konzentration
zum Geruch vorgehalten. Dabei wurde mit der stärksten Verdünnung begonnen und
dann zu höheren Konzentrationen vorgearbeitet, wobei immer eine Zahl übersprungen
wurde, also Verdünnung 16, dann 14, dann 12 usw. Die Zeit zwischen zwei Tripletts
betrug mindestens 30 Sekunden. Die Reihenfolge von „rot“, „grün“ und „blau“
markierten Stiften variierte bei jeder Geruchsdarbietung. Dabei bezeichnete der
Versuchsdurchführer jeweils den ersten Stift mit „eins“ den zweiten mit „zwei“, den
dritten mit „drei“. Dann musste der Proband entscheiden, welcher von den dreien nach
Butanol roch. Wenn der Proband ein Triplett zutreffend erkannte, wurde es ihm noch
einmal vorgehalten. Lag er beim zweiten Mal falsch, wurde ihm wieder das Triplett der
übernächst höheren Konzentration dargeboten usw. Erkannte er den Geruch auch bei
der zweiten Testung, wurde ihm das Triplett der nächst niedrigeren Konzentration zur
Bewertung gereicht. Es wurde solange in absteigenden Konzentrationen fortgefahren,
bis es zu einem falschen Ergebnis kam. Dann wurden wieder Tripletts steigender
35 Konzentrationen angeboten, bis der Proband den richtigen Stift einer Konzentration
zweimalig erkannte. In dieser Weise testete man den Probanden bis es sieben Mal zu
einem Wendepunkt zwischen ab- und aufsteigenden Konzentrationen kam. Das
arithmetische Mittel der letzten vier dieser sieben Werte ergab die Geruchsschwelle. Sie
entsprach also einem Wert zwischen Null (auch die stärkste Konzentration nicht
erkannt) und 16 (maximale Verdünnung stets erkannt). Durch die Mittelung waren ¼ -
Stufen möglich. Der Test wurde für das zweite Nasenloch nach der gleichen Methode
durchgeführt.
5.4.2 Bestimmung der Diskriminationsleistung
5.4.2.1 Versuchsaufbau
Auch der Test zur Diskrimination bestand aus 48 Stiften und war ebenfalls aus Tripletts,
die mit den Zahlen von 1 bis 16 beschriftet waren, aufgebaut (siehe Bild Nr. 2). Jedes
Triplett bestand aus einem rotem und einem blauen gleich riechenden und einem
grünem Stift, der sich im Geruch von dem der anderen beiden unterschied. Die
Intensitäten aller Gerüche eines Tripletts waren stets gleich und lagen deutlich über der
Geruchsschwelle.
Bild Nr. 2
5.4.2.2 Ziel
Um die Diskriminationsleistung zu testen, sollte der Proband bei jedem Triplett
denjenigen Stift erkennen, der sich im Geruch von den beiden anderen unterschied.
5.4.2.3 Versuchsdurchführung
Auch hier wurde zuerst das eine, dann das andere Nasenloch einzeln getestet. Der
Proband erhielt wieder die Schlafbrille. Der erste zum Geruch gebotene Stift wurde mit
36 „eins“, der zweite mit „zwei“, der dritte mit „drei“ bezeichnet und der Proband
diskriminierte einen von ihnen als „anders riechend“. Die Reihenfolge der Farben
variierte wieder von Triplett zu Triplett. Die Anzahl der richtig erkannten grünen Stifte
stellte den Wert für das Diskriminationsvermögen des Probanden dar. Dieses hatte also
eine Spannweite von 0 (kein Stift richtig diskriminert) bis 16 (jeden Stift richtig
diskriminiert). Der Test wurde für das zweite Nasenloch nach der gleichen Methode
durchgeführt.
5.4.3 Bestimmung der Identifikationsleistung mit hedonischer
Bewertung und Intensitätsschätzung
5.4.3.1 Versuchsaufbau
Der Test bestand aus 16 einzelnen Stiften, von denen jeder einen anderen Duftstoff
enthielt, ebenfalls in deutlich überschwelligen Intensitäten (siehe Bild Nr. 3). Folgende
Gerüche wurden angeboten: Orange, Schuhleder, Zimt, Pfefferminz, Banane, Zitrone,
Lakritz, Terpentin, Knoblauch, Kaffee, Apfel, Gewürznelke, Ananas, Rose, Anis und
Fisch.
Bild Nr. 3
5.4.3.2 Ziel
Der Proband sollte den jeweiligen Geruch identifizieren und diesen in Bezug auf
Intensität und Hedonik bewerten.
5.4.3.3 Versuchsdurchführung
Eine visuelle Abschirmung war hier nicht nötig. Es wurde wieder zuerst das eine, dann
das andere Nasenloch getestet. Dem Probanden wurde der erste Stift vorgehalten. Dann
wurde ihm schriftlich eine Auswahl von vier verschiedenen Düften dargeboten, von
37 denen einer dem tatsächlichen Duft des Stiftes entsprach. Er musste entscheiden,
welcher dies war. Auf einer visuellen Analogskala mit der relativen Skalierung -10 als
„sehr unangenehm“ bis +10 als „sehr angenehm“ verzeichnete der Proband seine
hedonische Einschätzung. Auf einer entsprechenden Skalierung von 0 als „sehr
schwach“ bis β0 als „sehr stark“ wahrgenommen vermerkte der Proband die
empfundene Intensität des Geruchs. Dann wurde mit dem nächsten Stift fortgefahren
usw. Dabei betrugen die Intervalle zwischen den Präsentationen der Stifte mindestens
30 Sekunden. Der Wert des Identifikationsvermögens entsprach der Anzahl an richtig
erkannten Duftstoffen. Seine Spanne lag zwischen 0 (keinen Stift richtig identifiziert)
bis 16 (jeden Stift richtig identifiziert). Hedonik und Intensität für jeden einzelnen
Geruch wurden von -10 bis +10 bzw. von 0 bis 20 auf eine Kommastelle genau
verzeichnet.
Der Test wurde für das zweite Nasenloch nach der gleichen Methode durchgeführt.
5.5 Normwerte für den Sniffin’ Sticks-Test
Wolfensberger und Schnieper errechneten folgende Normwerte für die Sniffin’ Sticks
(Wolfensberger und Schnieper, 1999):
Anosmie Hyposmie Normosmie
Schwelle 0 1-5,25 5,5-16
Diskrimination 0-8 9-10 11-16
Identifikation 0-7 8-12 13-16
6 Statistik und Ergebnisse
In dieser Studie wurden olfaktorische Funktionen (Geruchsschwelle, Diskrimination
und Identifikation von Gerüchen, sowie Intensitätseinschätzung und hedonische
Bewertung verschiedener Düfte) von drei Gruppen (M.C. inaktiv, M.C. aktiv und
gesunde Kontrollgruppe) getestet. Die Ergebnisse wurden auf signifikante Unterschiede
hin untersucht. Es erfolgte eine zweiseitige Signifikanzprüfung der Ergebnisse durch
den nonparametrischen Mann-Whitney-U-Test/Wilcoxon-W-Test. Das
Signifikanzniveau α wurde bei 0,05 festgesetzt, p ≤ 0,01 galt als hochsignifikant und bei
p ≤ 0,10 wurde eine Tendenz zur signifikanten Unterscheidung angenommen.
6.1 Ergebnisse der Schwellentestung:
38 Patienten und Kontrollgruppe unterschieden sich hochsignifikant (grüner Hintergrund)
in der Höhe ihrer Geruchsschwelle. Die Schwelle von M.C.-Kranken war
hochsignifikant niedriger als bei Gesunden (U=616,0; W=1246,0; Z=-2,869; p=0,004).
Graphik: Mittelwerte (X) der Verdünnung mit Standardfehler des Mittelwertes σ(θ)
(beides auf zwei Dezimalstellen gerundet) für Kontrolle X=5,02; σ(θ)=0,49; Crohn
inaktiv X=7,24; σ(θ)=0,51; Crohn aktiv X=6,35; σ(θ)=0,59.
6.2 Ergebnisse der Diskriminationsleistung:
Bei der Diskriminationsleistung wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den
einzelnen Gruppen gefunden.
6.3 Ergebnisse der Identifikationsleistung:
Gesunden erbrachten bei der Identifikation tendenziell (grauer Hintergrund) ein
besseres Ergebnis. (U=763,0; W=2359,0; Z=-1,787; p=0,074)
Schwelle
Versuchsgruppen
Ver
dünn
ung
des
Rie
chst
offe
s
0
2
4
6
8
10
Kontrolle Crohn inaktiv Crohn aktiviert
39
Graphik: Mittelwerte (X) der Anzahl richtig identifizierter Stifte mit Standardfehler des
Mittelwertes σ(θ) (beides auf zwei Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe
X=13,53; σ(θ)=0,23; Crohn inaktiv X=12,82; σ(θ)=0,29; Crohn aktiv X=12,80;
σ(θ)=0,36.
6.4 Ergebnisse der Intensitätsschätzung:
Patienten bewerteten den Geruch Pfefferminz tendenziell (grauer Hintergrund) als
intensiver riechend als die gesunde Kontrollgruppe (U=754,0; W=1384,0; Z=-1,844;
p=0,065).
Identifikation
Versuchsgruppen
An
za
hl d
er
rich
tig id
en
tifizie
rte
n S
tift
e
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Kontrolle Crohn inaktiv Crohn aktiviert
Intensität Pfefferminz
Versuchsgruppen
Stä
rke
der I
nten
sitä
tsw
ahrn
ehm
ung
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Kontrolle Crohn inaktiv Crohn aktiviert
40 Grafik: Y-Achse in Visual Analog Rating Units ( VARU). Mittelwerte (X) der
Intensitätswahrnehmungen mit Standardfehler σ(θ) des Mittelwertes (beides auf zwei
Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=14,52; σ(θ)=0,γ8; Crohn inaktiv
X=16,10; σ(θ)=0,51; Crohn aktiv X=15,46; σ(θ)=0,56.
Weder für die Intensitätseinschätzung aller Düfte noch für die von einzelnen Gerüchen
ergaben sich weitere signifikante Unterschiede.
6.5 Ergebnisse der Hedonikbewertung:
Die hedonische Einschätzung aller 16 Gerüche fiel bei M.C.-Patienten tendenziell
(grauer Hintergrund) besser aus als bei der Kontrolle (U=770,5; W=1400,5;
Z=-1,709; p=0,087).
Graphik: Y-Achse in Visual Analog Rating Units (VARU). Mittelwerte (X) der
hedonischen Einschätzung mit Standardfehler des Mittelwertes σ(θ) (beides auf zwei
Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=1,13; σ(θ)=0,β8; Crohn inaktiv X=
1,68; σ(θ)=0,γ1; Crohn aktiv X=2,21; σ(θ)=0,42.
Auch bei der hedonischen Einschätzung aller 16 Gerüche durch das linke Nasenloch
fielen die Bewertungen von Erkrankten tendenziell besser aus als die von der gesunden
Kontrollgruppe (U=764,0; W=1400,5; Z=-1,762; p=0,078).
Hedonik gesamt
Versuchsgruppen
Bew
ert
ungspu
nkte
de
s h
edo
nis
che
n G
eru
chsem
pfinde
ns
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Kontrolle Crohn inaktiv Crohn aktiviert
41
Graphik: Y-Achse in Visual Analog Rating Units (VARU). Mittelwerte (X) der
hedonischen Einschätzung mit Standardfehler des Mittelwertes σ(θ) (beides auf zwei
Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=1,15; σ(θ)=0,γ1; Crohn inaktiv X=1,63;
σ(θ)=0,γβ; Crohn aktiv X=2,30; σ(θ)=0,43.
Patienten empfanden den Geruch Ananas hochsignifikant (grüner Hintergrund)
angenehmer als die gesunde Kontrollgruppe (U=643,0; W=1273,0; Z=-2,749; p=0,006).
Graphik: Y-Achse in Visual Analog Rating Units (VARU). Mittelwerte (X) der
hedonischen Einschätzung mit Standardfehler des Mittelwertes σ(θ) (beides auf zwei
Hedonik links gesamt
Versuchsgruppen
Be
we
rtu
ng
sp
un
kte
de
s h
ed
on
isch
en
Ge
ruch
se
mp
fin
de
ns
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Kontrolle Crohn inaktiv Crohn aktiviert
Hedonik Ananas
Versuchsgruppen
Be
we
rtu
ngsp
un
kte
de
s h
ed
on
isch
en
Ge
ruch
se
mp
fin
de
ns
0
1
2
3
4
5
6
7
Kontrolle Crohn inaktiv Crohn aktiviert
42 Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=3,08; σ(θ)=0,6β; Crohn inaktiv X=4,66;
σ(θ)=0,5γ; Crohn aktiv X=5,76; σ(θ)=0,52.
Auch Anis bewerteten die Patienten signifikant (blauer Hintergrund) besser im
Vergleich zur Kontrolle (U=714,0; W=1344,0; Z=-2,170; p=0,030).
Graphik: Y-Achse in Visual Analog Rating Units (VARU). Mittelwerte (X) der
hedonischen Einschätzung mit Standardfehler des Mittelwertes σ(θ) (beides auf zwei
Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=1,25; σ(θ)=0,53; Crohn inaktiv X=3,17;
σ(θ)=0,50; Crohn aktiv X=2,78; σ(θ)=0,86.
Eine Tendenz (grauer Hintergrund) zur positiveren Einschätzung durch M.C.-Patienten
ergab sich für Pfefferminz (U=742,5; W=1372,5; Z=-1,938; p=0,053).
Hedonik Anis
Versuchsgruppen
Be
we
rtu
ngsp
un
kte
de
s h
ed
on
isch
en
Ge
ruch
se
mp
fin
de
ns
0
1
2
3
4
Kontrolle Crohn inaktiv Crohn aktiviert
43
Graphik: Y-Achse in Visual Analog Rating Units (VARU). Mittelwerte (X) der
hedonischen Einschätzung mit Standardfehler des Mittelwertes σ(θ) (beides auf zwei
Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=4,14; σ(θ)=0,37; Crohn inaktiv X=5,28;
σ(θ)=0,62; Crohn aktiv X=4,83; σ(θ)=0,58.
Eine Tendenz (grauer Hintergrund) zur positiveren Einschätzung durch M.C.-Patienten
ergab sich auch für Zitrone (U=753,5; W=1383,5; Z=-1,848; p=0,065).
Graphik: Y-Achse in Visual Analog Rating Units (VARU). Mittelwerte (X) der
hedonischen Einschätzung mit Standardfehler des Mittelwertes σ(θ) (beides auf zwei
Hedonik Pfefferminz
Versuchsgruppen
Bew
ert
ungspunkte
de
s h
edonis
chen G
eru
chsem
pfindens
0
1
2
3
4
5
6
7
Kontrolle Crohn inaktiv Crohn aktiviert
Hedonik Zitrone
Versuchsgruppen
Be
we
rtu
ngsp
un
kte
de
s h
ed
on
isch
en
Ge
ruch
se
mp
fin
de
ns
0
1
2
3
4
5
Kontrolle Crohn inaktiv Crohn aktiviert
44 Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=1,98; σ(θ)=0,47; Crohn inaktiv X=3,51;
σ(θ)=0,55; Crohn aktiv X=1,60; σ(θ)=0,83.
Eine Tendenz (grauer Hintergrund) zur positiveren Einschätzung durch M.C.-Patienten
zeigte sich auch noch für Lakritz (U=753,0; W=1383,0; Z=-1,852; p=0,064).
Graphik: Y-Achse in Visual Analog Rating Units (VARU). Mittelwerte (X) der
hedonischen Einschätzung mit Standardfehler des Mittelwertes σ(θ) (beides auf zwei
Dezimalstellen gerundet) für Kontrollgruppe X=-0,70; σ(θ)=0,67; Crohn inaktiv
X=1,16; σ(θ)=0,56; Crohn aktiv X=1,60; σ(θ)=0,83.
Alle übrigen Gerüche wurden hedonisch nicht signifikant unterschiedlich eingeschätzt.
7 Diskussion
7.1 Vorstellung der Ergebnisse
Es gibt Studien, die Geschmacksveränderungen bei M.C.-Patienten im Hinblick auf die
Geschmacksschwellen einzelner Geschmacksrichtungen untersuchten. Die Ergebnisse
der Schwellentestungen unterschieden sich in den verschiedenen Studien. Kasper et al
fanden keinen signifikanten Unterschied bei den Geschmacksschwellentestungen
(Kasper et al, 1980). In einigen Studien war die Geschmacksschwelle für „süß“ bei den
Patienten erhöht (McClain et al, 1980; Schutz et al, 2003). Andere Studien zeigten
erhöhte Schwellenwerte bei Patienten für „salzigen“ Geschmack (Tiomny et al, 1982),
Hedonik Lakritz
Versuchsgruppen
Be
we
rtu
ng
sp
un
kte
de
s h
ed
on
isch
en
Ge
ruch
se
mp
fin
de
ns
-2
-1
0
1
2
3
Kontrolle Crohn inaktiv Crohn aktiviert
45 „sauren“ Geschmack (Penny et al, 1983) bzw. signifikante Defizite in allen vier
Geschmacksmodalitäten (Solomons et al, 1977; Zopf et al, 2009).
In dieser Studie wurde erstmalig untersucht, ob es auch im Hinblick auf die
Geruchsperzeption signifikante Unterschiede zwischen M.C.-Patienten und einer
gesunden Kontrollgruppe gibt. Das Ergebnis der Studie zeigte, dass sich Patienten und
Kontrollgruppe hochsignifikant in der Höhe ihrer Geruchsschwelle unterschieden. Die
Schwelle von M.C.-Kranken ist hochsignifikant niedriger als bei Gesunden. Bei der
Diskriminationsleistung von verschiedenen Gerüchen wurden keine signifikanten
Unterschiede zwischen M.C.-Patienten und der gesunden Kontrollgruppe festgestellt.
Bei der Testung der Identifikationsleistung konnten Gesunde tendentiell mehr Gerüche
richtig identifizieren als die M.C.-Kranken. 16 verschiedene Gerüche wurden in
Hinblick auf ihre Intensität durch Gesunde und M.C.-Kranke bewertet. Bei den
Summen aller Intensitätseinschätzungen gab es zwischen der Kontroll- und der
Patientengruppe keine signifikanten Unterschiede. Lediglich die Intensität des Geruchs
Pfefferminz empfanden M.C.-Patienten tendenziell stärker im Vergleich zu der
gesunden Kontrollgruppe. Menschen mit M.C. zeigten bei der hedonischen Bewertung
aller 16 Gerüche tendenziell eine positivere Einschätzung als Gesunde, dies galt auch
isoliert für das linke, nicht aber für das rechte Nasenloch, bei dem es keine Unterschiede
gab. Bei der hedonischen Beurteilung einzelner Gerüche empfanden Patienten im
Vergleich zu Gesunden Ananas hochsignifikant und Anis signifikant als angenehmer
riechend. Auch Pfefferminz, Zitrone und Lakritz wurden von M.C.-Kranken im
Gegensatz zur Kontrollgruppe tendenziell als besser riechend eingestuft. Die übrigen
Gerüche wurden hedonisch ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen
bewertet.
7.2 Interpretation der Ergebnisse
7.2.1 Diskussion der ersten Hypothese
Die erste Hypothese, es gäbe Unterschiede zwischen M.C.-Patienten (im aktivem und
im inaktiven Erkrankungszustand) und den gesunden Kontrollpersonen im Bezug auf
die Wahrnehmungsschwelle eines Geruchs, ließ sich bestätigen. Allerdings überraschte
das Ergebnis einer niedrigeren Geruchsschwelle bei M.C.-Patienten, da vorherige
Studien, die auch in der Einleitung erwähnt wurden, eher eine olfaktorische
Dysfunktion bei M.C.-Patienten annehmen ließen. Da man bei M.C.- Patienten erhöhte
46 Werte für TNF-α bzw. TNF-α-mRNA im Blut (Komatsu et al, 2001), in der intestinalen
Mukosa (Autschbach et al, 1995; Murch et al, 1993), im Stuhl (Braegger et al, 1992)
und in angezüchteten intestinalen Biopsien (Reimund et al, 1996) findet und die TNF-α-
Produktion in mononukleären Zellen von M.C.-Patienten erhöht ist (Schreiber et al,
1998) und es bei erhöhten TNF-α-Spiegeln im Bulbus olfactorius von Mäusen zu einem
Apoptoseanstieg kam, wodurch eine olfaktorische Dysfunktion angenommen wurde
(Mori et al, 2005), läge es nahe, bei M.C.-Patienten eher eine höhere Geruchsschwelle
im Vergleich zu Gesunden zu vermuten. Auch der Zinkmangel bei Patienten mit akutem
M.C. und in Remission (Filippi et al, 2006; Griffin et al, 2004; McClain et al, 1980;
Myung et al, 1998; Nishida et al, 1985; Penny et al, 1983; Solomons et al, 1977;
Sturniolo et al, 1980; Tiomny et al, 1982) und der Umstand, dass ein Mangel an Zink
u.a. zu Störungen im Geschmacks- und Geruchssinn führt (Couinaud, 1984; Keenan
und Morris, 1993; Russell et al, 1998; Tomita et al, 1996), ließ annehmen, dass sich bei
M.C.-Patienten eine höhere Geruchsschwelle im Vergleich zu der Kontrollgruppe zeige.
Allerdings ist auffällig, dass der Mittelwert der Schwellenberechnung der gesunden
Kontrollgruppe (X=5,02) nach den von Wolfensberger und Schnieper errechneten
Normwerten für den Sniffin’ Sticks-Test gerade noch im Hyposmiebereich liegt,
welcher von 1 bis 5,25 reicht (Wolfensberger und Schnieper, 1999). Zum einen kann es
sein, dass auf Grund äußerer Gegebenheiten wie des Alters der Testbatterie oder des
Raumluftgeruchs im Untersuchungszimmer die Ergebnisse aller drei Gruppen
insgesamt schlechter ausfielen als diejenigen der Probanden für die errechneten
Normwerte des Sniffin’ Sticks-Test. Insofern wäre unser Ergebnis, nämlich dass M.C.-
Patienten eine niedrigere Geruchsschwelle als Gesunde aufweisen, dann trotzdem
zutreffend. Aber auch die Möglichkeit, eine gesunde Kontrollgruppe erwischt zu haben,
die zufällig im Mittel im Hyposmiebereich lag, lässt sich nicht von der Hand weisen.
7.2.2 Diskussion der zweiten Hypothese
Die zweite Hypothese, es bestünden Unterschiede in der Diskriminationsleistung von
M.C.-Patienten (im aktiven und im inaktiven Erkrankungszustand) im Vergleich zur
gesunden Kontrollgruppe ließ, sich nicht bestätigen. Bei diesem Test sollte die
niedrigere Geruchsschwelle der M.C.-Patienten keine Rolle spielen, da die Gerüche zur
Diskrimination in deutlich überschwelliger Intensität dargeboten wurden. Um Gerüche
zu diskriminieren, muss ein Geruch wahrgenommen werden, das heißt, es erfolgt nach
Interaktion der Duftmoleküle mit den olfaktorischen Rezeptoren die Signaltransduktion
von den olfaktorischen Rezeptoren der Neurone über die Bulbi olfactorii bis in den
47 olfaktorischen Kortex (Buck, 2005) und desweiteren kommt es zu Aktivitäten in den an
der Geruchsdiskrimination beteiligte Hirnareale. Dies scheinen zum einen mehrere
frontale und frontotemporale Regionen der linken Hemisphäre zu sein, ggf. um das
Kurzzeitgedächtnis, das bei der Diskrimination aufeinander folgender Gerüche benötigt
wird, zu aktivieren (Plailly et al, 2007), zum anderen wohl auch der Hippokampus
(Kareken et al, 2003; Savic et al, 2000), dessen Beteiligung auch auf eine
Informationsspeicherung im Kurzzeitgedächtnis hindeuten könnte (Plailly et al, 2007).
Die linke vordere Inselregion scheint bei der Geruchsdiskrimination eine starke
Aktivierung zu zeigen. Die Insel gehört zum limbischen System und antwortet auf
Stimuli, die emotional bewertet werden (Plailly et al, 2007). Gottfried et al zeigten, dass
auch der posteriore piriforme Kortex bei der Diskrimination von Gerüchen auf Grund
ihrer Güteeigenschaften beteiligt zu sein scheint (Gottfried et al, 2006). Die
Signaltransduktionen, die über diese kortikalen Bahnen laufen, also vom olfaktorischen
Rezeptor bis in höhere kortikale Bereiche, und durch die es schließlich zur
Diskrimination von Gerüchen kommt, scheinen bei M.C.-Patienten nicht beeinträchtigt
oder verändert zu sein.
7.2.3 Diskussion der dritten Hypothese
Die dritte Hypothese, es gäbe Unterschiede bei der Identifikationsleistung von
Gerüchen durch M.C.-Patienten (im aktiven und im inaktiven Erkrankungszustand) im
Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe, trifft zumindest tendenziell zu. M.C.-Patienten
konnten tendenziell weniger Gerüche im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe
identifizieren. Die niedrigere Geruchsschwelle der M.C.-Patienten beeinflusste diese
beim Identifikationstest nicht, da hier alle Gerüche den Probanden in deutlich
überschwelligen Konzentrationen dargeboten wurden. Bei der Geruchsidentifikation
sind verschiedene zerebrale Gebiete beteiligt. So ist der linke untere Teil des
Frontallappens bei der Geruchsidentifikation aktiviert. Dies weist womöglich auf
semantische Assoziationen hin (Kareken et al, 2003). Die Aktivierung des
Hippokampus steht vermutlich im Zusammenhang mit der Befragung des
Langzeitgedächtnisses bei Geruchsidentifikationen (Suzuki et al, 2001). Um einen
dargebotenen Geruch identifizieren und benennen zu können, müssen anscheinend
Informationen aus dem Langzeitgedächtnis abgerufen werden (Qureshy et al, 2000).
Auch wurden Aktivitäten in Kerngebieten des Thalamus bei der Geruchsidentifikation
nachgewiesen (Suzuki et al, 2001). Die Beteiligung des linken orbitofrontalen Kortex
(OFK) lässt auf eine hedonische Beurteilung der Gerüche bei ihrer Identifikation
48 schließen (Suzuki et al, 2001). In einer anderen Studie war der OFK hingegen nicht an
der Geruchsidentifikation beteiligt (Qureshy et al, 2000). Auch Abschnitte des visuellen
Kortex sind bei der Geruchsidentifikation aktiv (Qureshy et al, 2000; Suzuki et a, 200l).
Dies könnte auf eine bildliche Vorstellung des Geruchsursprungs hinweisen (Qureshy et
al, 2000). Hirnareale, die zur Geschmacksempfindung benötigt werden wie die anteriore
Insel und der inferiore postzentrale Gyrus, sind auch bei der Geruchsidentifikation
aktiviert (Suzuki et al, 2001). Auch das Kleinhirn scheint bei der Geruchsidentifikation
eine Rolle zu spielen (Qureshy et al, 2000; Suzuki et al, 2001). Über ein Mitwirken
temporaler Hirnareale bei der Geruchsidentifikation gibt es widersprüchliche Ergebnisse
(Qureshy et al, 2000; Suzuki et al, 2001). Der piriforme Kortex scheint am
Langzeitgedächtnis bei der Geruchswiedererkennung beteiligt zu sein (Dade et al,
2001). Qureshy et al aber beschrieben keine Aktivitäten des piriformen Kortex in ihrer
Studie (Qureshy et al, 2000). Sie konnten über die Teilnahme des anterioren Gyrus
cingularis bei der Geruchsidentifikation und Benennung berichten und ordneten diese
Aktivität einer entsprechenden Erwartungshaltung ihrer Probanden zu (Qureshy et al,
2000). Wo genau nun bei M.C.-Patienten das Defizit bei der Geruchsidentifikation liegt
und warum es scheinbar besteht bleibt unklar.
7.2.4 Diskussion der vierten Hypothese
Die vierte Hypothese, es gäbe Unterschiede im Bezug auf die Intensitätseinschätzung
von Gerüchen durch M.C.-Patienten (im aktiven und im inaktiven Erkrankungszustand)
im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe, ließ sich für die Intensitätsbeurteilung aller
16 Gerüche nicht bestätigen. Auch die Intensitätseinschätzungen von einzelnen
Gerüchen unterschieden sich nicht signifikant, bis auf die Intensität des Geruchs
Pfefferminz, der von M.C.-Patienten tendenziell intensiver eingeschätzt wurde. An der
Beurteilung der Intensität scheinen Rezeptoren beteiligt zu sein, die eine niedrige, aber
dafür weit gefasste Affinität zu einer sehr großen Anzahl von Molekülen haben. Diese
scheinen als Intensitätsdetektoren zu fungieren, d.h. sie vermitteln dem Gehirn keine
Information über den Geruchscharakter, sondern nur über seine Stärke (Firestein, 2001).
Anderson et al fanden heraus, dass es bei der Beurteilung der Intensität zu neuronaler
Aktivität in der Amygdala kam. Das Maß der Aktivität in der Amygdala korrelierte
dabei mit der subjektiven Einschätzung der Intensität durch die Probanden. Anderson
fasste seine Forschungsergebnisse folgendermaßen zusammen: An der Beurteilung der
Intensität scheint das Riechepithel, der BO, die primäre Riechrinde und die zu ihr
gehörige Amygdala beteiligt zu sein. (Anderson et al, 2003). Ein Zinkmangel, wie er bei
49 M.C.-Patienten vorliegt (Filippi et al, 2006; Griffin et al, 2004; McClain et al, 1980;
Myung et al, 1998; Nishida et al, 1985; Penny et al, 1983; Solomons et al, 1977;
Sturniolo et al, 1980; Tiomny et al, 1982) scheint die neuronalen Aktivitäten in der
Amygdala, wie in der Einleitung schon erwähnt, zu beeinflussen: Bei einem Experiment
mit Ratten wurde Zink im extrazellulären Raum der Amygdala mit Hilfe eines
Chelatbildners abgefangen. Mit anderen Worten: Es entstand ein Zinkmangel. Dabei
stieg der Gehalt an GABA, einem inhibitorischen Transmitter, merklich an. Stimulierte
Zinkfreisetzung in den extrazellulären Raum der Amygdala korrelierte mit
Glutamatausschüttung. Die Autoren gehen auf Grund der Ergebnisse davon aus, dass in
der Amygdala präsynaptisches Zink die Freisetzung von GABA beeinflusst, gleichzeitig
mit Glutamat freigesetzt wird und mit diesem bei der exzitatorischen Neurotransmission
kooperiert (Minami et al, 2002). Vor diesem Hintergrund überraschte das Ergebnis, dass
es keine signifikanten Unterschiede in der Intensitätsbeurteilung durch die M.C.-
Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe gab. Auch hätte man auf Grund der
niedrigeren Geruchsschwelle der Erkrankten eine stärkere Einschätzung der
Geruchsintensität erwarten können.
7.2.5 Diskussion der fünften Hypothese
Die fünfte Hypothese, es gäbe Unterschiede im Bezug auf die hedonische Bewertung
von Gerüchen durch M.C.-Patienten (im aktiven und im inaktiven Erkrankungszustand)
im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe ließ sich insgesamt für die hedonische
Einschätzung aller 16 Gerüche tendenziell bestätigen. Anderson et al fanden heraus,
dass Regionen des orbitofrontalen Kortex (OFK) an der hedonischen Bewertung eines
Geruchs beteiligt seien. Je angenehmer ein Geruch empfunden wurde, desto mehr
Aktivität zeigte sich im rechten posteromedialen OFK bzw. je unangenehmer der Duft
war, desto höher war die Aktivität im linken anterioren OFK lateral und im rechten
medial (Anderson et al, 2003). Auf der anderen Seite scheint auch die Amygdala
besonders bei der Bewertung von unangenehmen Gerüchen beteiligt zu sein (Zald and
Pardo, 1997). OFK und Amygdala scheinen in enger Beziehung zueinander zu stehen,
und beide Regionen erhalten wohl direkte Projektionen vom primären olfaktorischen
Kortex (Fernandez-Valle et al, 1995; Stewart et al, 1995). Der hedonische Eindruck
eines Geruchs scheint nicht immer gleichartig zu sein, sondern hängt wohl von der
Situation ab, in der sich der Riechende befindet (Anderson et al, 2003). So kann sich die
affektive Bewertung eines mit Essen assoziierten Geruchreizes ändern, je nach dem, ob
der Riechende gegenwärtig hungrig oder satt ist (O’ Doherty et al, 2000). Der Aspekt,
50 dass M.C.-Patienten eine Tendenz zu einer angenehmeren Einschätzung der 16 Gerüche
im Vergleich zu Gesunden zeigten, ist aber überraschend. Bei den erhöhten TNF-α-
Spiegeln von M.C.-Patienten (Autschbach et al, 1995; Braegger et al, 1992; Komatsu et
al, 2001; Murch et al, 1993; Reimund et al, 1996; Schreiber et al, 1998) liegt nach in der
Einleitung erwähnten Studien eher der Schluß nahe, dass M.C.-Patienten Gerüche
aversiver als die Kontrollgruppe bewerten. So scheint Anorexie und Kachexie bei
Krebspatienten mit hohen TNF-α-Spiegel einher zu gehen (Inui et al, 2002; Richardson
und Davidson, 2003). Bei Mäusen scheint die Nahrungsaufnahme nach TNF-α-Gabe zu
sinken (Mahony et al, 1988; Moldawer et al, 1988; Plata-Salaman et al, 1988). Bei
Ratten konnte eine Geschmacksaversion wahrscheinlich durch hohe TNF-α-Spiegel
ausgelöst werden (Pacheco-Lopez et al, 2008). Bei Mäusen traten wohl durch
gesteigertes intrazerebrales TNF-α Anorexie, Gewichtsverlust und Geschmacksaversion
auf (Agnello et al, 2002). Injiziertes Indomethazin bei krebskranken Tieren erhöhte den
Appetit der Tiere, linderte die Kachexie und senkte gleichzeitig die
Serumkonzentrationen von u.a. TNF-α (Zhou et al, 2003). Allerdings untersuchten diese
Studien in erster Linie Geschmacksveränderungen, Nahrungsaufnahme, Appetit und
Körpergewicht im Zusammenhang mit hohen TNF-α-Spiegeln. Speziell auf die
hedonische Bewertung von Gerüchen bei erhöhtem TNF-α wurde nicht eingegangen.
Eine weitere in der Einleitung erwähnte Studie ließe vermuten, dass M.C.-Patienten
Gerüche aversiver bewerten als Gesunde und lässt das gegenteilige Ergebnis unserer
Studie überraschend erscheinen. Bannerman et al fanden heraus, dass der Wunsch und
die Motivation zu essen bei M.C.-Patienten im Vergleich zu Gesunden gesenkt sei
(Bannerman et al, 2001). Allerdings wurde auch hier lediglich auf den Appetit und nicht
auf das Geruchsempfinden im Speziellen eingegangen.
Bei der Beurteilung von eindeutig aversiv riechenden Stoffen des Sniffin’ Sticks-Tests
wie Schuhleder, Terpentin, Knoblauch und Fisch zeigten sich bei M.C.-Patienten und
Kontrollgruppe keine signifikanten Unterschiede in der Bewertung. Da bei M.C.-
Patienten der Spiegel des körpereigenen Zinks erniedrigt ist (Filippi et al, 2006; Griffin
et al, 2004; McClain et al, 1980; Myung et al, 1998; Nishida et al, 1985; Penny et al,
1983; Solomons et al, 1977; Sturniolo et al, 1980; Tiomny et al, 1982), hätte man nach
der Studie von Takeda et al, bei der, nach Verringerung der Zinkkonzentration in der
Amygdala von Ratten, die Tiere aversive Gerüche vorübergehend geschwächt
wahrnahmen (Takeda et al, 1999), auch annehmen können, dass dies bei M.C.-Patienten
der Fall sei. Lediglich die hedonische Einschätzung insgesamt fiel bei den Patienten
besser aus.
51 Alle Geruchseinschätzungen, bei denen in der hedonischen Bewertung signifikante bzw.
tendenzielle Unterschiede zwischen Patienten und Gesunden auftraten, sind Düfte von
Nahrungsmitteln: Pfefferminz, Zitrone, Lakritz, Anis und Ananas. Diese Gerüche
wurden von Patienten im Vergleich zu Gesunden bei der hedonischen Bewertung als
besser riechend eingestuft. Aber bei den anderen Nahrungsmitteldüften (Orange, Apfel,
Banane, Zimt, Gewürznelke, Knoblauch, Kaffee und Fisch) ergaben sich keine
signifikanten Unterschiede in der hedonischen Bewertung. Hedonische Einschätzungen
von nicht-Nahrungsmitteldüften (Schuhleder, Terpentin und Rose) zeigten keine
signifikanten Unterschiede.
Die z.T. eindeutig auffälligen Ernährungsgewohnheiten von M.C.-Patienten wie
vermehrter Konsum von Zucker und Produkten mit raffinierten Kohlenhydraten
(Cashman et al, 2003; Janerot et al, 1983; Katschinski et al, 1988; Kasper et al, 1979;
Kasper et al, 1980; Mayberry et al, 1981; Miller et al, 1976; Penny et al, 1983; Persson
et al, 1992; Reif et al, 1997; Schutz et al, 2003; Silkoff et al, 1980; Thornton et al, 1979)
sowie verminderte Aufnahme von Ballaststoffen, also Früchten, Fruchtsäften und
Gemüse (Kasper et al, 1979; Russel et al, 1998; Sousa et al, 2007; Thornton et al, 1979),
lassen sich wahrscheinlich nicht durch Veränderungen im Geruchssinn erklären. Zwar
wurde der Geruch Ananas, der mit einem süßen Nahrungsmittel assoziiert werden kann,
von M.C.-Patienten als hochsignifikant besser riechend eingestuft, aber andere Düfte,
die ebenfalls mit süßem Essen einhergehen wie Banane, wurden hedonisch ohne
signifikante Unterschiede bewertet. Duftstoffe, die nach Früchten rochen, wurden
hedonisch von M.C.-Patienten nicht schlechter, im Gegenteil z.T. sogar besser riechend
(Zitrone, Ananas) im Vergleich zur Kontrolle empfunden. Lediglich die tendenziell
intensivere und angenehmere Einschätzung des Geruchs Pfefferminz durch M.C.-
Patienten könnte mit der von Russel et al angenommenen positiven Assoziation
zwischen Kaugummikonsum und der Entwicklung eines M.C. in Einklang gebracht
werden.
7.3 Vorschlag für weitere Studien
In dieser Studie wurde der Geruch orthonasal, d.h. über die Nase, dargeboten. Das ist
aber nicht der einzige Weg, auf dem Gerüche aufgenommen werden können. Ein
Geruchsstimulus kann das olfaktorische Epithel der Nasenhöhle auf zwei Wegen
erreichen: Von außen über die Nase, sprich orthonasal oder über die Mundhöhle durch
Aufsteigen der Moleküle über den Nasopharynx in die hinteren Nasenhöhlen, also
52 retronasal (Rozin, 1982). Ortho- und retronasal wahrgenommene Gerüche können sich
in ihrer hedonischen Bewertung deutlich unterscheiden. Z.B. wird der Geruch eines
starken Käses, wie der des Limburgers, als unangenehm empfunden, wenn er mit der
Nase empfangen wird, aber als gut bewertet, wenn der Geruch retronasal empfunden
wird (Rozin, 1982). Bei Essensaufnahme erfolgt, noch bevor die Nahrung die
Mundhöhle erreicht, die orthonasale Geruchswahrnehmung. Im Mund werden dann
Informationen über den Nährstoff durch den Geschmackssinn und den retronasalen
Geruchssinn an das Gehirn weitergeleitet (White und Prescott, 2007). Menschen
nehmen die retronasalen Geruchsempfindungen meistens als Geschmack und nicht als
Geruch wahr (Rozin, 1982). Ortho- und retronasale Wahrnehmungen unterscheiden
sich. Die Schwelle orthonasaler Stimuli ist niedriger als die von retronasalen. Die
Fähigkeit, Gerüche zu identifizieren, ist weniger ausgebildet bei retronasaler
Präsentation. Bei ortho- und retronasaler Darreichung ein und desselben
Nahrungsgeruchs werden im Gehirn unterschiedliche Signale erzeugt, was für eine
unterschiedliche Wahrnehmung und neuronale Antwort je nach Präsentationsart des
Geruchs sprechen könnte. Dies scheint aber nur für Nahrungsgerüche zutreffend zu
sein. ( Small et al, 2009) Dieses Phänomen lässt sich u.U. folgendermaßen erklären: Ein
orthonasal wahrgenommener Essensgeruch zeigt die Verfügbarkeit eines
Nahrungsmittels an, während ein retronasal empfundener Geruch den Erhalt der
Nahrung signalisiert. Unterschiedliche Hirngebiete sind aktiv, je nachdem ob ein
Nahrungsmittel gewünscht (d.h. orthonasal wahrgenommen) wird oder ob es bewertet
(d.h. retronasal wahrgenommen) wird (Small et al, 2005; Small et al, 2009). Hummel
erklärt, wie es zur unterschiedlichen Verarbeitung von ortho- und retronasalen Reizen
kommen könnte: Die Bewegungsrichtung chemosensorischer Moleküle entlang des
olfaktorischen Epithels hängt davon ab, ob der Stimulus durch die Nase oder durch die
Mundhöhle aufgenommen wird. Auf Grund einer zonalen Organisation der
Riechrezeptoren im Epithel könnte es je nach Flussrichtung zu unterschiedlichen
Aktivierungsmustern und somit zur unterschiedlichen Verarbeitung eines Duftes
kommen (Hummel, 2008).
Um den Geruchssinn von M.C.-Patienten weiter zu untersuchen, v.a. mit Hinblick auf
die besonderen Nahrungsvorlieben bzw. – abneigungen von Patienten sind Testungen
des retronasalen Geruchssinns erforderlich.
53
7.4 Schlußfolgerungen
Eine olfaktorische Dysfunktion bei M.C.-Patienten ließ sich in dieser Studie nicht
nachweisen. Lediglich bei der Identifikationsleistung von Gerüchen zeigten M.C.-
Patienten im Vergleich zu Gesunden tendenziell Defizite. Bei der
Geruchsschwellentestung schnitten M.C.-Patienten mit einer signifikant niedrigeren
Geruchsschwelle sogar deutlich besser ab. Die Diskriminationsleistung ist nicht
eingeschränkt. Die subjektive Einschätzung von Gerüchen in ihrer Intensität und
Hedonik war bei M.C.-Patienten zumindest z.T. verändert. Sie werteten insgesamt alle
Gerüche tendenziell als angenehmer riechend, einige ausgewählte Gerüche wurden von
ihnen sogar signifikant andere nur tendenziell als besser duftend eingestuft, bei
wiederum anderen Gerüchen zeigte sich hingegen kein signifikanter Unterschied.
Warum gerade die Düfte Ananas, Anis, Pfefferminz, Lakritz und Zitrone von M.C.-
Patienten im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe positiver eingestuft wurden bleibt
unklar. M.C.-Patienten empfanden die Gerüche nicht als intensiver riechend im
Vergleich zur Kontrollgruppe, lediglich dem Geruch Pfefferminz wurde von Patienten
ein stärkeres Aroma zugesprochen.
Bei M.C.-Patienten kommt es auf Grund ihrer Erkrankung zu Veränderungen wie u.a.
zu erhöhten TNF-α- und erniedrigten Zink-Spiegeln, welche unabhängig von der
Erkrankung Crohn mit olfaktorischen Veränderungen im Zusammenhang stehen.
Außerdem weisen M.C.-Patienten Besonderheiten in ihren Ernährungsgewohnheiten
auf, die auf Veränderungen im Geruchs- und Geschmackssinn hinweisen. Es gibt eine
erfolgreiche Behandlungsmöglichkeit der Erkrankung durch eine enterale
Ernährungstherapie, die auf Grund von Geschmacksaversion von Patienten oft schlecht
toleriert wird. Auf Grund dieser Überlegungen sind weitere Studien zur Erforschung des
Geruchssinns bei M.C.-Patienten nötig, v.a. im Hinblick auf die bisher ungeklärte
Ätiologie der Erkrankung sowie die Möglichkeit, ein sinnvolles Screening zu finden.
Die Ergebnisse dieser Studie können bei der Entwicklung einer neuen enteralen
Ernährungstherapie, die an die Besonderheiten des Geruchssinns von M.C. –Patienten
angepasst wird, helfen. Somit soll eine bessere Akzeptanz der Therapie erreicht werden.
54
8 Literatur- und Abbildungsverzeichnis
1. Abbas A.K., Lichtman A.H. Cellular and molecular immunology. 5. edition. Saunders. (2005)
Seite 247
2. Adler G, Reinshagen M. (2003) [Extraintestinal manifestations]. Z.Gastroenterol.
41(1):54-61.
3. Aghdassi E, Wendland BE, Stapleton M, Raman M, Allard JP. (2007) Adequacy of nutritional intake in a Canadian population of patients with Crohn's disease. J.Am.Diet.Assoc. 107(9):1575-80.
4. Agnello D, Wang H, Yang H, Tracey KJ, Ghezzi P. HMGB-1, (2002) a DNA-binding protein with cytokine activity, induces brain TNF and IL-6 production, and mediates anorexia and taste aversion. Cytokine 18(4):231-6.
5. Akobeng AK, Thomas AG. (2007) Enteral nutrition for maintenance of remission in Crohn's disease. Cochrane.Database.Syst.Rev. (3):CD005984.
6. Albrecht H, Schook LB, Jongeneel CV. (1995) Nuclear migration of NF-kappa B correlates with TNF-alpha mRNA accumulation. J.Inflamm. 45(1):64-71.
7. Anderson AK, Christoff K, Stappen I, Panitz D, Ghahremani DG, Glover G et al. (2003) Dissociated neural representations of intensity and valence in human olfaction. Nat.Neurosci. 6(2):196-202.
8. Annunziato F, Cosmi L, Santarlasci V, Maggi L, Liotta F, Mazzinghi B et al. (2007) Phenotypic and functional features of human Th17 cells. J.Exp.Med. 204(8):1849-61.
9. Aschenbrenner K, Hummel C, Teszmer K, Krone F, Ishimaru T, Seo HS et al. (2008) The influence of olfactory loss on dietary behaviors. Laryngoscope 118(1):135-44.
10. Autschbach F, Schurmann G, Qiao L, Merz H, Wallich R, Meuer SC. (1995) Cytokine messenger RNA expression and proliferation status of intestinal mononuclear cells in noninflamed gut and Crohn's disease. Virchows Arch. 426(1):51-60.
11. Bannerman E, Davidson I, Conway C, Culley D, Aldhous MC, Ghosh S. (2001) Altered subjective appetite parameters in Crohn's disease patients. Clin.Nutr. 20(5):399-405.
12. Best WR, Becktel JM, Singleton JW, Kern F, Jr. (1976) Development of a Crohn's disease activity index. National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroenterology 70(3):439-44.
13. Bianchi ME, Agresti A. (2005) HMG proteins: dynamic players in gene regulation and differentiation. Curr.Opin.Genet.Dev. 15(5):496-506.
14. Binder V. (2004) Epidemiology of IBD during the twentieth century: an integrated view. Best.Pract.Res.Clin.Gastroenterol. 18(3):463-79.
15. Braegger CP, Nicholls S, Murch SH, Stephens S, MacDonald TT. (1992) Tumour necrosis factor alpha in stool as a marker of intestinal inflammation. Lancet 339(8785):89-91.
16. Buck LB. (2005) Unraveling the sense of smell (Nobel lecture). Angew.Chem.Int.Ed Engl. 44(38):6128-40.
17. Cashman KD, Shanahan F. (2003) Is nutrition an aetiological factor for inflammatory bowel disease? Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. 15(6):607-13.
55 18. Cho JH. (2008) The genetics and immunopathogenesis of inflammatory bowel disease.
Nat.Rev.Immunol. 8(6):458-66.
19. Couinaud C. (1984) [Zinc]. J.Chir (Paris) 121(10):611-21.
20. Crohn BB, Ginzburg L, Oppenheimer GD. (2000) Regional ileitis: a pathologic and clinical entity. 1932. Mt.Sinai J.Med. 67(3):263-8.
21. Cucchiara S, Latiano A, Palmieri O, Canani RB, D'Inca R, Guariso G et al. (2007) Polymorphisms of tumor necrosis factor-alpha but not MDR1 influence response to medical therapy in pediatric-onset inflammatory bowel disease. J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr. 44(2):171-9.
22. Dade LA, Zatorre RJ, Evans AC, Jones-Gotman M. (2001) Working memory in another dimension: functional imaging of human olfactory working memory. Neuroimage. 14(3):650-60.
23. Dalton P, Doolittle N, Nagata H, Breslin PA. (2000) The merging of the senses: integration of subthreshold taste and smell. Nat.Neurosci. 3(5):431-2.
24. Damm M, Temmel A, Welge-Lussen A, Eckel HE, Kreft MP, Klussmann JP et al. (2004) [Olfactory dysfunctions. Epidemiology and therapy in Germany, Austria and Switzerland]. HNO 52(2):112-20.
25. Djordjevic J, Zatorre RJ, Jones-Gotman M. (2004) Odor-induced changes in taste perception. Exp.Brain Res. 159(3):405-8.
26. Duffy VB, Backstrand JR, Ferris AM. (1995) Olfactory dysfunction and related nutritional risk in free-living, elderly women. J.Am.Diet.Assoc. 95(8):879-84.
27. Ferguson LR, Huebner C, Petermann I, Gearry RB, Barclay ML, Demmers P et al. (2008) Single nucleotide polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene affects inflammatory bowel diseases risk. World J.Gastroenterol. 14(29):4652-61.
28. Fernandez-Banares F, Cabre E, Esteve-Comas M, Gassull MA. (1995) How effective is enteral nutrition in inducing clinical remission in active Crohn's disease? A meta-analysis of the randomized clinical trials. JPEN J.Parenter.Enteral Nutr. 19(5):356-64.
29. Fernandez-Valle C, Gwynn L, Wood PM, Carbonetto S, Bunge MB. (1994) Anti-beta 1 integrin antibody inhibits Schwann cell myelination. J.Neurobiol. 25(10):1207-26.
30. Filippi J, Al Jaouni R, Wiroth JB, Hebuterne X, Schneider SM. (2006) Nutritional deficiencies in patients with Crohn's disease in remission. Inflamm.Bowel.Dis. 12(3):185-91.
31. Finch PW, Pricolo V, Wu A, Finkelstein SD. (1996) Increased expression of keratinocyte growth factor messenger RNA associated with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 110(2):441-51.
32. Firestein S. (2001) How the olfactory system makes sense of scents. Nature 413(6852):211-8.
33. Frederickson CJ. (1989) Neurobiology of zinc and zinc-containing neurons. Int.Rev.Neurobiol. 31:145-238.
34. Frederickson CJ, Koh JY, Bush AI. (2005) The neurobiology of zinc in health and disease. Nat.Rev.Neurosci. 6(6):449-62.
35. Fujino S, Andoh A, Bamba S, Ogawa A, Hata K, Araki Y et al. (2003) Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease. Gut 52(1):65-70.
56 36. Geerling BJ, Badart-Smook A, Stockbrugger RW, Brummer RJ. (1998) Comprehensive
nutritional status in patients with long-standing Crohn disease currently in remission. Am.J.Clin.Nutr. 67(5):919-26.
37. Geerling BJ, Stockbrugger RW, Brummer RJ. (1999) Nutrition and inflammatory bowel disease: an update. Scand.J.Gastroenterol.Suppl 230:95-105.
38. Goehler LE, Busch CR, Tartaglia N, Relton J, Sisk D, Maier SF et al. (1995) Blockade of cytokine induced conditioned taste aversion by subdiaphragmatic vagotomy: further evidence for vagal mediation of immune-brain communication. Neurosci.Lett. 185(3):163-6.
39. Gorard DA, Hunt JB, Payne-James JJ, Palmer KR, Rees RG, Clark ML et al. (1993) Initial response and subsequent course of Crohn's disease treated with elemental diet or prednisolone. Gut 34(9):1198-202.
40. Gottfried JA, Winston JS, Dolan RJ. (2006) Dissociable codes of odor quality and odorant structure in human piriform cortex. Neuron 49(3):467-79.
41. Gregory B, Ho VC. (1992) Cutaneous manifestations of gastrointestinal disorders. Part II. J.Am.Acad.Dermatol. 26(3 Pt 2):371-83.
42. Griffin IJ, Kim SC, Hicks PD, Liang LK, Abrams SA. (2004) Zinc metabolism in adolescents with Crohn's disease. Pediatr.Res. 56(2):235-9.
43. Griffiths AM, Ohlsson A, Sherman PM, Sutherland LR. (1995) Meta-analysis of enteral nutrition as a primary treatment of active Crohn's disease. Gastroenterology 108(4):1056-67.
44. Guthy E. (1982) [Crohn's disease and nutritional lipids. Hypothesis on etiology of regional enteritis]. Dtsch.Med.Wochenschr. 107(2):71-3.
45. Guthy E. (1983) [Etiology of Crohn disease. What speaks in favor of fats as a possible cause?]. Dtsch.Med.Wochenschr. 108(45):1729-33.
46. Hanauer SB, Sandborn W. (2001) Management of Crohn's disease in adults. Am.J.Gastroenterol. 96(3):635-43.
47. Harries AD, Heatley RV. (1983) Nutritional disturbances in Crohn's disease. Postgrad.Med.J. 59(697):690-7.
48. Hehlgans T, Pfeffer K. (2005) The intriguing biology of the tumour necrosis factor/tumour necrosis factor receptor superfamily: players, rules and the games. Immunology 115(1):1-20.
49. Hosoi T, Okuma Y, Nomura Y. (2002) The mechanisms of immune-to-brain communication in inflammation as a drug target. Curr.Drug Targets.Inflamm.Allergy 1(3):257-62.
50. Hüttenbrink KB (1995) Disorders of the sense of smell and taste. Ther Umsch. 52(11):732-7. German.
51. Hummel T, Sekinger B, Wolf SR, Pauli E, Kobal G. (1997) 'Sniffin' sticks': olfactory performance assessed by the combined testing of odor identification, odor discrimination and olfactory threshold. Chem.Senses 22(1):39-52.
52. Hummel T, Nordin S. (2005) Olfactory disorders and their consequences for quality of life. Acta Otolaryngol. 125(2):116-21.
53. Hummel T. (2008) Retronasal perception of odors. Chem.Biodivers. 5(6):853-61.
54. Husain A, Korzenik JR. (1998) Nutritional issues and therapy in inflammatory bowel disease. Semin.Gastrointest.Dis. 9(1):21-30.
57 55. Idriss HT, Naismith JH. (2000) TNF alpha and the TNF receptor superfamily: structure-
function relationship(s). Microsc.Res.Tech. 50(3):184-95.
56. Inui A. (2002) Cancer anorexia-cachexia syndrome: current issues in research and management. CA Cancer J.Clin. 52(2):72-91.
57. Janowitz HD, Sachar DB. (1976) New observations in Crohn's disease. Annu.Rev.Med. 27:265-85.
58. Jarnerot G, Jarnmark I, Nilsson K. (1983) Consumption of refined sugar by patients with Crohn's disease, ulcerative colitis, or irritable bowel syndrome. Scand.J.Gastroenterol. 18(8):999-1002.
59. Jeejeebhoy KN. (2002) Clinical nutrition: 6. Management of nutritional problems of patients with Crohn's disease. CMAJ. 166(7):913-8.
60. Jongeneel CV. (1994) Regulation of the TNF alpha gene. Prog.Clin.Biol.Res. 388:367-81.
61. Kareken DA, Mosnik DM, Doty RL, Dzemidzic M, Hutchins GD. (2003) Functional anatomy of human odor sensation, discrimination, and identification in health and aging. Neuropsychology. 17(3):482-95.
62. Kasper H, Sommer H. (1979) Dietary fiber and nutrient intake in Crohn's disease. Am.J.Clin.Nutr. 32(9):1898-901.
63. Kasper H, Sommer H. (1980) Taste thresholds in patients with Crohn's disease. J.Hum.Nutr. 34(6):455-6.
64. Katschinski B, Logan RF, Edmond M, Langman MJ. (1988) Smoking and sugar intake are separate but interactive risk factors in Crohn's disease. Gut 29(9):1202-6.
65. Kawasaki A, Tsuchiya N, Hagiwara K, Takazoe M, Tokunaga K. (2000) Independent contribution of HLA-DRB1 and TNF alpha promoter polymorphisms to the susceptibility to Crohn's disease. Genes Immun. 1(6):351-7.
66. Kay AR, Neyton J, Paoletti P. (2006) A startling role for synaptic zinc. Neuron 52(4):572-4.
67. Keenan JM, Morris DH. (1993) How to make sure your older patients are getting enough zinc. Geriatrics 48(10):57-5.
68. Kobal G, Hummel T, Sekinger B, Barz S, Roscher S, Wolf S.(1996) "Sniffin' sticks": screening of olfactory performance. Rhinology 34(4):222-6.
69. Komatsu M, Kobayashi D, Saito K, Furuya D, Yagihashi A, Araake H et al. (2001) Tumor necrosis factor-alpha in serum of patients with inflammatory bowel disease as measured by a highly sensitive immuno-PCR. Clin.Chem. 47(7):1297-301.
70. Kontoyiannis D, Pasparakis M, Pizarro TT, Cominelli F, Kollias G. (1999) Impaired on/off regulation of TNF biosynthesis in mice lacking TNF AU-rich elements: implications for joint and gut-associated immunopathologies. Immunity. 10(3):387-98.
71. Landis BN, Konnerth CG, Hummel T. (2004) A study on the frequency of olfactory dysfunction. Laryngoscope 114(10):1764-9.
72. Landis BN, Knecht M, Huttenbrink KB, Lacroix JS, Hummel T. (2005) [Clinical aspects of dysosmia and presentation of European Olfactory Test of "sniffin sticks": a review]. J.Otolaryngol. 34(2):86-92.
73. Lanfranchi GA, Brignola C, Campieri M, Bazzocchi G, Pasquali R, Bassein L et al. (1984) Assessment of nutritional status in Crohn's disease in remission or low activity. Hepatogastroenterology 31(3):129-32.
58 74. Lee HH, Prasad AS, Brewer GJ, Owyang C. (1989) Zinc absorption in human small
intestine. Am.J.Physiol 256(1 Pt 1):G87-G91.
75. Li Q, Zhang Q, Wang M, Zhao S, Ma J, Luo N et al. (2008) Interferon-gamma and tumor necrosis factor-alpha disrupt epithelial barrier function by altering lipid composition in membrane microdomains of tight junction. Clin.Immunol. 126(1):67-80.
76. Lindor KD, Fleming CR, Burnes JU, Nelson JK, Ilstrup DM. (1992) A randomized prospective trial comparing a defined formula diet, corticosteroids, and a defined formula diet plus corticosteroids in active Crohn's disease. Mayo Clin.Proc. 67(4):328-33.
77. Lochs H. (2006) To feed or not to feed? Are nutritional supplements worthwhile in active Crohn's disease? Gut 55(3):306-7.
78. Loftus EV, Jr., Schoenfeld P, Sandborn WJ. (2002) The epidemiology and natural history of Crohn's disease in population-based patient cohorts from North America: a systematic review. Aliment.Pharmacol.Ther. 16(1):51-60.
79. Lorenz-Meyer H, Bauer P, Nicolay C, Schulz B, Purrmann J, Fleig WE et al. (1996) Omega-3 fatty acids and low carbohydrate diet for maintenance of remission in Crohn's disease. A randomized controlled multicenter trial. Study Group Members (German Crohn's Disease Study Group). Scand.J.Gastroenterol. 31(8):778-85.
80. Louis E, Peeters M, Franchimont D, Seidel L, Fontaine F, Demolin G et al. (2000) Tumour necrosis factor (TNF) gene polymorphism in Crohn's disease (CD): influence on disease behaviour? Clin.Exp.Immunol. 119(1):64-8.
81. MacDonald TT, Monteleone G, Pender SL. (2000) Recent developments in the immunology of inflammatory bowel disease. Scand.J.Immunol. 51(1):2-9.
82. Mahony SM, Beck SA, Tisdale MJ. (1988) Comparison of weight loss induced by recombinant tumour necrosis factor with that produced by a cachexia-inducing tumour. Br.J.Cancer 57(4):385-9.
83. Malchow H, Steinhardt HJ, Lorenz-Meyer H, Strohm WD, Rasmussen S, Sommer H et al. (1990) Feasibility and effectiveness of a defined-formula diet regimen in treating active Crohn's disease. European Cooperative Crohn's Disease Study III. Scand.J.Gastroenterol. 25(3):235-44.
84. Malnic B, Hirono J, Sato T, Buck LB. (1999) Combinatorial receptor codes for odors. Cell 96(5):713-23.
85. Malnic B, Godfrey PA, Buck LB. (2004) The human olfactory receptor gene family. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 101(8):2584-9.
86. Mantovani G, Maccio A, Massa E, Madeddu C. (2001) Managing cancer-related anorexia/cachexia. Drugs 61(4):499-514.
87. Mattes RD, Cowart BJ, Schiavo MA, Arnold C, Garrison B, Kare MR et al. (1990) Dietary evaluation of patients with smell and/or taste disorders. Am.J.Clin.Nutr. 51(2):233-40.
88. Mayberry JF, Rhodes J, Allan R, Newcombe RG, Regan GM, Chamberlain LM et al. (1981) Diet in Crohn's disease two studies of current and previous habits in newly diagnosed patients. Dig.Dis.Sci. 26(5):444-8.
89. McClain C, Soutor C, Zieve L. (1980) Zinc deficiency: a complication of Crohn's disease. Gastroenterology 78(2):272-9.
90. Messori A, Trallori G, d'Albasio G, Milla M, Vannozzi G, Pacini F.(1996) Defined-formula diets versus steroids in the treatment of active Crohn's disease: a meta-analysis. Scand.J.Gastroenterol. 31(3):267-72.
59 91. Michetti P, Juillerat P, Mottet C, Pittet V, Gonvers JJ, Vader JP et al. (2007) Mild-to-
moderate active luminal Crohn's disease. Digestion 76(2):92-8. (a)
92. Michetti P, Mottet C, Juillerat P, Pittet V, Felley C, Vader JP et al. (2007) Severe and steroid-resistant Crohn's disease. Digestion 76(2):99-108. (b)
93. Miller B, Fervers F, Rohbeck R, Strohmeyer G. (1976) [Sugar consumption in patients with Crohn's disease]. Verh.Dtsch.Ges.Inn.Med. 82 Pt 1:922-4.
94. Minami A, Takeda A, Yamaide R, Oku N. (2002) Relationship between zinc and neurotransmitters released into the amygdalar extracellular space. Brain Res. 936(1-2):91-4.
95. Miyashita T, Ichinohe N, Rockland KS. (2007) Differential modes of termination of amygdalothalamic and amygdalocortical projections in the monkey. J.Comp Neurol. 502(2):309-24.
96. Moldawer LL, Andersson C, Gelin J, Lundholm KG. (1988) Regulation of food intake and hepatic protein synthesis by recombinant-derived cytokines. Am.J.Physiol 254(3 Pt 1):G450-G456.
97. Mori K, Kaneko YS, Nakashima A, Nagatsu I, Takahashi H, Ota A. (2005) Peripheral lipopolysaccharide induces apoptosis in the murine olfactory bulb. Brain Res. 1039(1-2):116-29.
98. Murch SH, Braegger CP, Walker-Smith JA, MacDonald TT. (1993) Location of tumour necrosis factor alpha by immunohistochemistry in chronic inflammatory bowel disease. Gut 34(12):1705-9.
99. Murphy K., Travers P., Walport M., Janeway’s immuno biology. 7. edition. Garland Science, Taylor and Francis Group, (2008)
100. Myung SJ, Yang SK, Jung HY, Jung SA, Kang GH, Ha HK et al. (1998) Zinc deficiency manifested by dermatitis and visual dysfunction in a patient with Crohn's disease. J.Gastroenterol. 33(6):876-9.
101. Nakamura T, Higashi A, Takano S, Akagi M, Matsuda I. (1988) Zinc clearance correlates with clinical severity of Crohn's disease. A kinetic study. Dig.Dis.Sci. 33(12):1520-4.
102. Nishida K, Yao T, Tsuzuki O. (1985) [A study on a low serum zinc level in Crohn's disease]. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi 82(3):424-33.
103. O'Doherty J, Rolls ET, Francis S, Bowtell R, McGlone F, Kobal G et al. (2000) Sensory-specific satiety-related olfactory activation of the human orbitofrontal cortex. Neuroreport 11(4):893-7.
104. Pacheco-Lopez G, Niemi MB, Engler H, Engler A, Riether C, Doenlen R et al. (2008) Weakened [corrected] taste-LPS association during endotoxin tolerance. Physiol Behav. 93(1-2):261-6.
105. Papadakis KA, Targan SR. (2000) Tumor necrosis factor: biology and therapeutic inhibitors. Gastroenterology 119(4):1148-57.
106. Pender SL, Tickle SP, Docherty AJ, Howie D, Wathen NC, MacDonald TT. (1997) A major role for matrix metalloproteinases in T cell injury in the gut. J.Immunol. 158(4):1582-90.
107. Penny WJ, Mayberry JF, Aggett PJ, Gilbert JO, Newcombe RG, Rhodes J. (1983) Relationship between trace elements, sugar consumption, and taste in Crohn's disease. Gut 24(4):288-92.
108. Perboni S, Inui A. (2006) Anorexia in cancer: role of feeding-regulatory peptides. Philos.Trans.R.Soc.Lond B Biol.Sci. 361(1471):1281-9.
60 109. Persson PG, Ahlbom A, Hellers G. (1992) Diet and inflammatory bowel disease: a case-
control study. Epidemiology 3(1):47-52.
110. Pfeiffer JC, Hollowood TA, Hort J, Taylor AJ. (2005) Temporal synchrony and integration of sub-threshold taste and smell signals. Chem.Senses 30(7):539-45.
111. Pilpel Y, Lancet D. (1999) The variable and conserved interfaces of modeled olfactory receptor proteins. Protein Sci. 8(5):969-77.
112. Plailly J, Radnovich AJ, Sabri M, Royet JP, Kareken DA. (2007) Involvement of the left anterior insula and frontopolar gyrus in odor discrimination. Hum.Brain Mapp. 28(5):363-72.
113. Plata-Salaman CR, Oomura Y, Kai Y. (1988) Tumor necrosis factor and interleukin-1 beta: suppression of food intake by direct action in the central nervous system. Brain Res. 448(1):106-14.
114. Plata-Salaman CR. (1991) Immunoregulators in the nervous system. Neurosci.Biobehav.Rev. 15(2):185-215.
115. Pschyrembel W.Klinisches Wörterbuch. 259. Auflage. De Gruyter Verlag. Berlin. (2001) Seite 82, Seite 825
116. Qureshy A, Kawashima R, Imran MB, Sugiura M, Goto R, Okada K et al. (2000) Functional mapping of human brain in olfactory processing: a PET study. J.Neurophysiol. 84(3):1656-66.
117. Reif S, Klein I, Lubin F, Farbstein M, Hallak A, Gilat T. (1997) Pre-illness dietary factors in inflammatory bowel disease. Gut 40(6):754-60.
118. Reimund JM, Wittersheim C, Dumont S, Muller CD, Kenney JS, Baumann R et al. (1996) Increased production of tumour necrosis factor-alpha interleukin-1 beta, and interleukin-6 by morphologically normal intestinal biopsies from patients with Crohn's disease. Gut 39(5):684-9.
119. Ressler KJ, Sullivan SL, Buck LB. (1993) A zonal organization of odorant receptor gene expression in the olfactory epithelium. Cell 73(3):597-609.
120. Ressler KJ, Sullivan SL, Buck LB. (1994) Information coding in the olfactory system: evidence for a stereotyped and highly organized epitope map in the olfactory bulb. Cell 79(7):1245-55.
121. Richardson RA, Davidson HI. (2003) Nutritional demands in acute and chronic illness. Proc.Nutr.Soc. 62(4):777-81.
122. Riordan AM, Ruxton CH, Hunter JO. (1998) A review of associations between Crohn's disease and consumption of sugars. Eur.J.Clin.Nutr. 52(4):229-38.
123. Ritchie JK, Wadsworth J, Lennard-Jones JE, Rogers E. (1987) Controlled multicentre therapeutic trial of an unrefined carbohydrate, fibre rich diet in Crohn's disease. Br.Med.J.(Clin.Res.Ed) 295(6597):517-20.
124. Romagnani S. (1999) Th1/Th2 cells. Inflamm.Bowel.Dis. 5(4):285-94.
125. Rossi FF, Laviano A. (2002) Cancer anorexia: a model for the understanding and treatment of secondary anorexia. Int.J.Cardiol. 85(1):67-72.
126. Rozin P. (1982) "Taste-smell confusions" and the duality of the olfactory sense. Percept.Psychophys. 31(4):397-401.
61 127. Russel MG, Engels LG, Muris JW, Limonard CB, Volovics A, Brummer RJ et al. (1998)
Modern life' in the epidemiology of inflammatory bowel disease: a case-control study with special emphasis on nutritional factors. Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. 10(3):243-9.
128. Sakai N, Kobayakawa T, Gotow N, Saito S, Imada S. (2001) Enhancement of sweetness ratings of aspartame by a vanilla odor presented either by orthonasal or retronasal routes. Percept.Mot.Skills 92(3 Pt 2):1002-8.
129. Sakamoto N, Kono S, Wakai K, Fukuda Y, Satomi M, Shimoyama T et al. (2005) Dietary risk factors for inflammatory bowel disease: a multicenter case-control study in Japan. Inflamm.Bowel.Dis. 11(2):154-63.
130. Savic I, Gulyas B, Larsson M, Roland P. (2000) Olfactory functions are mediated by parallel and hierarchical processing. Neuron 26(3):735-45.
131. Sawashita J, Takeda A, Okada S. (1997) Change of zinc distribution in rat brain with increasing age. Brain Res.Dev.Brain Res. 102(2):295-8.
132. Scaldaferri F, Fiocchi C. (2007) Inflammatory bowel disease: progress and current concepts of etiopathogenesis. J.Dig.Dis. 8(4):171-8.
133. Schreiber S, Nikolaus S, Hampe J. (1998) Activation of nuclear factor kappa B inflammatory bowel disease. Gut 42(4):477-84.
134. Schutz T, Drude C, Paulisch E, Lange KP, Lochs H. (2003) Sugar intake, taste changes and dental health in Crohn's disease. Dig.Dis. 21(3):252-7.
135. Schwab D, Raithel M, Hahn EG. (1998) [Enteral nutrition in acute Crohn disease]. Z.Gastroenterol. 36(11):983-95.
136. Shoda R, Matsueda K, Yamato S, Umeda N. (1996) Epidemiologic analysis of Crohn disease in Japan: increased dietary intake of n-6 polyunsaturated fatty acids and animal protein relates to the increased incidence of Crohn disease in Japan. Am.J.Clin.Nutr. 63(5):741-5.
137. Silkoff K, Hallak A, Yegena L, Rozen P, Mayberry JF, Rhodes J et al. (1980) Consumption of refined carbohydrate by patients with Crohn's disease in Tel-Aviv-Yafo. Postgrad.Med.J. 56(662):842-6.
138. Small DM, Gerber JC, Mak YE, Hummel T. (2005) Differential neural responses evoked by orthonasal versus retronasal odorant perception in humans. Neuron 47(4):593-605.
139. Small DM, Bender G, Hummel T, Negoias S. Separate signals for orthonasal vs. retronasal perception of food but not nonfood odors. Behavioral Neuroscience 123(3):481-489.
140. Solomons NW, Rosenberg IH, Sandstead HH, Vo-Khactu KP. (1977) Zinc deficiency in Crohn's disease. Digestion 16(1-2):87-95.
141. Sonnenberg A. (1988) Geographic and temporal variations of sugar and margarine consumption in relation to Crohn's disease. Digestion 41(3):161-71.
142. Sousa GC, Cravo M, Costa AR, Miranda A, Tavares L, Moura-Santos P et al. (2007) A comprehensive approach to evaluate nutritional status in Crohn's patients in the era of biologic therapy: a case-control study. Am.J.Gastroenterol. 102(11):2551-6.
143. Spielman AI. (1998) Chemosensory function and dysfunction. Crit Rev.Oral Biol.Med. 9(3):267-91.
144. Stewart HJ, Rougon G, Dong Z, Dean C, Jessen KR, Mirsky R. (1995) TGF-betas upregulate NCAM and L1 expression in cultured Schwann cells, suppress cyclic AMP-induced expression of O4 and galactocerebroside, and are widely expressed in cells of the Schwann cell lineage in vivo. Glia 15(4):419-36.
62 145. Sturniolo GC, Molokhia MM, Shields R, Turnberg LA. (1980) Zinc absorption in Crohn's
disease. Gut 21(5):387-91.
146. Suzuki Y, Critchley HD, Suckling J, Fukuda R, Williams SC, Andrew C et al. (2001) Functional magnetic resonance imaging of odor identification: the effect of aging. J.Gerontol.A Biol.Sci.Med.Sci. 56(12):M756-M760.
147. Takagi S, Utsunomiya K, Kuriyama S, Yokoyama H, Takahashi S, Iwabuchi M et al. (2006) Effectiveness of an 'half elemental diet' as maintenance therapy for Crohn's disease: A randomized-controlled trial. Aliment.Pharmacol.Ther. 24(9):1333-40.
148. Takeda A, Sawashita J, Takefuta S, Ohnuma M, Okada S. (1999) Role of zinc released by stimulation in rat amygdala. J.Neurosci.Res. 57(3):405-10.
149. Takeda A. (2004) [Function and toxicity of trace metals in the central nervous system]. Clin.Calcium 14(8):45-9.
150. Thoreson R, Cullen JJ. (2007) Pathophysiology of inflammatory bowel disease: an overview. Surg.Clin.North Am. 87(3):575-85.
151. Thornton JR, Emmett PM, Heaton KW. (1979) Diet and Crohn's disease: characteristics of the pre-illness diet. Br.Med.J. 2(6193):762-4.
152. Tiomny E, Horwitz C, Graff E, Rozen P, Gilat T. (1982) Serum zinc and taste acuity in Tel-Aviv patients with inflammatory bowel disease. Am.J.Gastroenterol. 77(2):101-4.
153. Tisdale MJ. (1997) Biology of cachexia. J.Natl.Cancer Inst. 89(23):1763-73.
154. Tomita H. (1996) [Zinc-deficient disorders of sense organs--dark adaptation, taste and smell disorders]. Nippon Rinsho 54(1):141-7.
155. Tragnone A, Valpiani D, Miglio F, Elmi G, Bazzocchi G, Pipitone E et al. (1995) Dietary habits as risk factors for inflammatory bowel disease. Eur.J.Gastroenterol.Hepatol. 7(1):47-51.
156 Trepel M. Neuroanatomie. 2. Auflage. Urban und Fischer Verlag. München. (1999). S. 308, S. 195
157. Van Dam AM, Brouns M, Man AH, Berkenbosch F. (1993) Immunocytochemical detection of prostaglandin E2 in microvasculature and in neurons of rat brain after administration of bacterial endotoxin. Brain Res. 613(2):331-6.
158. Van Deventer SJ. (1997) Tumour necrosis factor and Crohn's disease. Gut 40(4):443-8.
159. van Heel DA, Udalova IA, De Silva AP, McGovern DP, Kinouchi Y, Hull J et al. (2002) Inflammatory bowel disease is associated with a TNF polymorphism that affects an interaction between the OCT1 and NF(-kappa)B transcription factors. Hum.Mol.Genet. 11(11):1281-9.
160. Verma S, Kirkwood B, Brown S, Giaffer MH. (2000) Oral nutritional supplementation is effective in the maintenance of remission in Crohn's disease. Dig.Liver Dis. 32(9):769-74.
161. Verma S, Holdsworth CD, Giaffer MH. (2001) Does adjuvant nutritional support diminish steroid dependency in Crohn disease? Scand.J.Gastroenterol. 36(4):383-8.
162. Wang H, Bloom O, Zhang M, Vishnubhakat JM, Ombrellino M, Che J et al. (1999) HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice. Science 285(5425):248-51.
163. Weingarten S, Senn M, Langhans W. (1993) Does a learned taste aversion contribute to the anorectic effect of bacterial lipopolysaccharide? Physiol Behav. 54(5):961-6.
63 164. Weismann M, Yousry I, Heuberger E, Nolte A, Ilmberger J, Kobal G et al. (2001)
Functional magnetic resonance imaging of human olfaction. Neuroimaging Clin.N.Am. 11(2):237-50, viii.
165. White TL, Prescott J. (2007) Chemosensory cross-modal stroop effects: congruent odors facilitate taste identification. Chem.Senses 32(4):337-41.
166. Wolfensberger M, Schnieper I. (1999) [Sniffin'Sticks: a new system for olfactory assessment in routine clinical practice]. HNO 47(7):629-36.
167. Yanagisawa H. (2008) Zinc deficiency and clinical practice--validity of zinc preparations. Yakugaku Zasshi 128(3):333-9.
168. Yantiss RK, Odze RD. (2007) Pitfalls in the interpretation of nonneoplastic mucosal biopsies in inflammatory bowel disease. Am.J.Gastroenterol. 102(4):890-904.
169. Yap LM, Ahmad T, Jewell DP. (2004) The contribution of HLA genes to IBD susceptibility and phenotype. Best.Pract.Res.Clin.Gastroenterol. 18(3):577-96.
170. Zachos M, Tondeur M, Griffiths AM. (2007) Enteral nutritional therapy for induction of remission in Crohn's disease. Cochrane.Database.Syst.Rev. (1):CD000542.
171. Zald DH, Pardo JV. (1997) Emotion, olfaction, and the human amygdala: amygdala activation during aversive olfactory stimulation. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A 94(8):4119-24.
172. Zhou W, Jiang ZW, Tian J, Jiang J, Li N, Li JS. (2003) Role of NF-kappaB and cytokine in experimental cancer cachexia. World J.Gastroenterol. 9(7):1567-70.
173. Zopf Y., Rabe Ch., Kollmann S., Hahn E.G., Thürauf N., Schwab D. (2009) Alterations of taste perception in Crohn’s disease and their dependency on disease activity and nutritional behavior. J Clin Gastroenterol. 43(7):617-621.
174. Zou Z, Horowitz LF, Montmayeur JP, Snapper S, Buck LB. (2001) Genetic tracing reveals a stereotyped sensory map in the olfactory cortex. Nature 414(6860):173-9.
Bild Nr. 1, β und γ (Testbatterie der Sniffin’ Sticks) aus www.burghart-mt.de
Mit freundlicher Genehmigung von Burghart Messtechnik GmbH, Tinsdaler Weg 175,
D-22880 Wedel.
64
9 Abkürzungsverzeichnis
BO → Bulbus olfaktorius
POK → Primär olfaktorischer Kortex
OFK → Orbitofrontaler Kortex
OR → Olfaktorischer Rezeptor
M.C. → Morbus Crohn
CDAI → Crohn’s disease activity index
TNF-α → Tumornekrosefaktor-α
LPS → Lipopolysaccharid
INF- → Interferon-
Th1-Zellen → T-Helferzellen-1
DC → Dendritische Zellen
Il → Interleuzin
HMG-1 → High-Mobility-Group-1-Protein
TNFR1 → Tumornekrosefaktor-Rezeptor-1
ET → Enterale Ernährungstherapie
ED → Elementardiät
OD → Oligopeptiddiät
PD → Polymerdiät
65
10 Anhang
Gruppe Schwelle Diskrimination Identifikation Kontrolle: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwertes Median
5,0179 35 2,90555 0,49113 5,2500
11,8000 35 2,01173 0,34004 12,0000
13,5286 35 1,37168 0,23186 14,0000
Crohn inaktiv: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
7,2414 29 2,75890 0,51231 6,8750
11,6034 29 1,85347 0,34418 12,0000
12,8276 29 1,57137 0,29180 13,0000
Crohn aktiviert: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
6,3510 27 3,00874 0,59006 6,3750
10,9259 27 2,54839 0,49044 11,0000
12,7963 27 1,87729 0,36128 13,0000
Insgesamt: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
6,1194 91 3,01092 0,31738 5,8750
11,4780 91 2,14724 0,22509 12,0000
13,0879 91 1,61863 0,16968 13,0000
Schwelle Diskrimination Identifikation Mann-Whitney-U
616,000
794,000
763,000
Wilcoxon-W
1246,000
2390,000
2359,000
Z
-2,869
-1,525
-1,787
Asymptotische Signifikanz (2-seitig)
0,004
0,127
0,074
66 Gruppe Hedonik
gesamt Hedonik li gesamt
Hedonik re gesam
Intensität gesamt
Intensität li gesamt
Intensität re gesamt
Kontrolle: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwertes Median
1,1260 35 1,68603 0,28499 1,1094
1,1466 35 1,82138 0,30787 0,9688
1,1054 35 1,75688 0,29697 1,5500
12,4965 35 2,33554 0,39478 12,2031
12,2619 35 2,77766 0,46951 12,1313
12,7311 35 2,67955 0,45293 12,7500
Crohn inaktiv: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
1,6766 29 1,67854 0,31170 1,7844
1,6322 29 1,74812 0,32462 1,4125
1,7209 29 1,86428 0,34619 1,6125
12,7516 29 3,17755 0,59006 12,1906
12,6351 29 3,74660 0,69573 12,3625
12,8681 29 3,09250 0,57426 12,5625
Crohn aktiviert: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
2,2127 27 2,18206 0,41994 1,8063
2,3046 27 2,23955 0,43100 1,7063
2,1208 27 2,41122 0,46404 2,2438
12,8454 27 2,82804 0,54426 12,4406
12,7326 27 3,06994 0,59081 13,1500
12,9582 27 3,04959 0,58689 12,3688
Insgesamt: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
1,6239 91 1,87811 0,19688 1,4375
1,6449 91 1,96980 0,20649 1,3688
1,6028 91 2,02686 0,21247 1,5750
12,6813 91 2,74506 0,28776 12,2031
12,5205 91 3,16988 0,33229 12,3625
12,8421 91 2,89543 0,30352 12,5750
Hedonik
gesamt Hedonik li gesamt
Hedonik re gesam
Intensität gesamt
Intensität li gesamt
Intensität re gesamt
Mann-Whitney-U
770,500
764,00
790,500
952,000
935,500
966,000
Wilcoxon-W
1400,500
1394,000
1420,500
1582,000
1565,500
2562,000
Z
-1,709
-1,762
-1,546
-0,228
-0,363
-0,114
Asymptotische Signifikanz (2-seitig)
0,087
0,078
0,122
0,819
0,717
0,909
67 Gruppe Intensität
Orange Intensität Schuhleder
Intensität Zimt
Intensität Pfefferminz
Kontrolle: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwertes Median
11,4714 35 3,27392 0,55339 11,6500
10,9657 35 3,67949 0,62195 10,3000
10,9529 35 3,71816 0,62848 10,9500
14,5214 35 2,24805 0,37999 14,6500
Crohn inaktiv: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
12,1241 29 3,77616 0,70122 12,0500
10,4069 29 2,94302 0,54651 10,8500
10,7379 29 4,30864 0,80009 10,9000
16,1034 29 2,76509 0,51346 15,2500
Crohn aktiviert: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
12,9611 27 3,95910 0,76193 12,2500
10,3574 27 4,16468 0,80149 9,7500
11,0111 27 4,86805 0,93686 11,3000
15,4574 27 2,88730 0,55566 14,7000
Insgesamt: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
12,1214 91 3,65917 0,38358 12,0000
10,6071 91 3,59187 0,37653 10,3000
10,9016 91 4,22582 0,44299 10,9500
15,3033 91 2,67345 0,28025 14,9000
Intensität
Orange Intensität Schuhleder
Intensität Zimt
Intensität Pfefferminz
Mann-Whitney-U
811,000
929,500
975,500
754,000
Wilcoxon-W
1441,000
2525,500
2571,500
1384,000
Z
-1,379
-0,412
-0,037
-1,844
Asymptotische Signifikanz (2 seitig)
0,168
0,680
0,971
0,065
68 Gruppe Intensität
Banane Intensität Zitrone
Intensität Lakritz
Intensität Terpentin
Kontrolle: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwertes Median
13,3600 35 2,99531 0,50630 13,3000
9,1857 35 4,42643 0,74820 9,6000
9,3986 35 4,27094 0,72192 8,2500
10,8757 35 3,83512 0,64825 11,1000
Crohn inaktiv: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
15,4086 29 10,35551 1,92297 13,3000
10,7293 29 4,61843 0,85762 10,5500
9,8793 29 5,12589 0,95185 10,0000
11,2690 29 3,73383 0,69336 11,5000
Crohn aktiviert: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
13,2741 27 3,62614 0,69785 12,4000
10,3111 27 4,46980 0,86021 9,9000
10,1500 27 4,80989 0,92566 10,3500
11,1833 27 4,47474 0,86116 11,7500
Insgesamt: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
13,9874 91 6,44260 0,67537 13,2500
10,0115 91 4,50198 0,47194 9,9500
9,7747 91 4,67436 0,49001 9,0000
11,0923 91 3,96346 0,41548 11,5000
Intensität
Banane Intensität Zitrone
Intensität Lakritz
Intensität Terpentin
Mann-Whitney-U
928,000
835,500
930,000
933,500
Wilcoxon-W
2524,000
1465,500
1560,000
1563,500
Z
-0,424
-1,179
-0,408
-0,379
Asympt. Signifikanz (2 seitig)
0,671
0,238
0,683
0,704
69 Gruppe Intensität
Knoblauch Intensität Kaffee
Intensität Apfel
Intensität Gewürznelke
Kontrolle: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwertes Median
16,0200 35 2,70292 0,45688 16,4000
12,8114 35 3,31649 0,56059 13,3000
13,1214 35 3,62277 0,61236 13,9000
13,6771 35 3,59976 0,60847 14,6000
Crohn inaktiv: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
16,5259 29 3,13356 0,58189 18,0500
11,9052 29 4,49433 0,83458 11,0000
12,8483 29 4,13458 0,76777 13,1000
13,4017 29 3,84621 0,71422 13,9000
Crohn aktiviert: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
16,5370 27 2,68226 0,51620 16,9000
12,7944 27 4,37869 0,84268 13,5000
13,1778 27 3,84988 0,74091 12,6000
13,7296 27 4,00815 0,77137 14,6500
Insgesamt: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
16,3346 91 2,82061 0,29568 16,6500
12,5176 91 4,01941 0,42135 12,7000
13,0511 91 3,81815 0,40025 13,1000
13,6049 91 3,76282 0,39445 14,5000
Intensität
Knoblauch Intensität Kaffee
Intensität Apfel
Intensität Gewürznelke
Mann-Whitney-U
845,000
900,000
934,500
945,000
Wilcoxon-W
1475,000
2496,000
2530,500
2541,000
Z
-1,102
-0,653
-0,371
-0,286
Asympt. Signifikanz (2 seitig)
0,271
0,514
0,710
0,775
70 Gruppe Intensität
Ananas Intensität Rose
Intensität Anis
Intensität Fisch
Kontrolle: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwertes Median
13,3871 35 3,06031 0,51729 13,8500
14,5657 35 2,70040 0,45645 15,0000
10,6586 35 4,23988 0,71667 9,8000
15,0086 35 4,11433 0,69545 15,9500
Crohn inaktiv: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
12,5500 29 3,94986 0,73347 13,0000
13,3466 29 4,06994 0,75577 13,6000
10,9483 29 5,26841 0,97832 11,1000
15,7672 29 2,83588 0,52661 16,1000
Crohn aktiviert: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
13,5722 27 3,74714 0,72114 13,8000
14,7963 27 3,69167 0,71046 14,4000
10,6074 27 4,95937 0,95443 11,6000
15,7630 27 3,88868 0,74838 16,5000
Insgesamt: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
13,1753 91 3,55512 0,37268 13,3000
14,2456 91 3,49808 0,36670 14,6500
10,7357 91 4,74905 0,49784 10,3500
15,4742 91 3,66094 0,38377 16,4000
Intensität
Ananas Intensität Rose
Intensität Anis
Intensität Fisch
Mann-Whitney-U
902,500
929,000
946,500
894,000
Wilcoxon-W
2498,500
2525,000
1576,500
1524,000
Z
-0,632
-0,416
-0,273
-0,702
Asympt. Signifikanz (2 seitig)
0,527
0,677
0,785
0,483
71 Gruppe Hedonik
Orange Hedonik Schuhleder
Hedonik Zimt
Hedonik Pfefferminz
Kontrolle: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwertes Median
4,5343 35 2,53342 0,42823 4,8500
-0,8386 35 2,85886 0,48324 -0,1500
2,1657 35 3,20071 0,54102 2,1500
4,1429 35 2,17415 0,36750 4,1500
Crohn inaktiv: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
4,9069 29 3,25798 0,60499 5,6000
-1,8138 29 3,13710 0,58255 -1,5000
2,8603 29 3,55968 0,66102 2,9500
5,2793 29 3,31322 0,61525 6,3500
Crohn aktiviert: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
5,2296 27 2,95092 0,56791 5,4500
-0,8593 27 3,92835 0,75601 -1,2500
2,9148 27 3,85047 0,74102 3,0500
4,8315 27 3,00513 0,57834 4,7500
Insgesamt: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
4,8593 91 2,88539 0,30247 5,4500
-1,1555 91 3,28824 0,34470 -0,5500
2,6093 91 3,49575 0,36645 2,4000
4,7093 91 2,83615 0,29731 4,8500
Hedonik
Orange Hedonik Schuhleder
Hedonik Zimt
Hedonik Pfefferminz
Mann-Whitney-U
849,500
863,000
865,000
742,500
Wilcoxon-W
1479,500
2459,000
1495,000
1372,500
Z
-1,065
-0,955
-0,938
-1,938
Asymptotische Signifikanz (2 seitig)
0,287
0,340
0,348
0,053
72 Gruppe Hedonik
Banane Hedonik Zitrone
Hedonik Lakritz
Hedonik Terpentin
Kontrolle: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwertes Median
3,7814 35 3,02332 0,51103 3,9000
1,9829 35 2,80123 0,47349 1,9000
-0,6957 35 3,97289 0,67154 0,3500
-2,5071 35 2,83028 0,47840 -2,5000
Crohn inaktiv: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
4,1121 29 3,88324 0,72110 4,9500
3,5052 29 2,98366 0,55405 3,8000
1,1603 29 3,01023 0,55899 1,0000
-2,4759 29 2,84911 0,52907 -2,1500
Crohn aktiviert: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
4,5556 27 3,32934 0,64073 4,3500
3,1667 27 3,16526 0,60915 2,3500
1,5981 27 4,30032 0,82760 0,8500
-1,0593 27 4,71995 0,90835 -1,2500
Insgesamt: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
4,1165 91 3,38351 0,35469 4,3500
2,8192 91 3,01466 0,31602 2,4500
0,5764 91 3,89573 0,40838 0,8000
-2,0676 91 3,52439 0,36946 -2,3000
Hedonik
Banane Hedonik Zitrone
Hedonik Lakritz
Hedonik Terpentin
Mann-Whitney-U
882,000
753,500
753,000
913,000
Wilcoxon-W
1512,000
1383,500
1383,000
1543,000
Z
-0,800
-1,848
-1,852
-0,547
Asympt. Signifikanz (2 seitig)
0,424
0,065
0,064
0,585
73 Gruppe Hedonik
Knoblauch Hedonik Kaffee
Hedonik Apfel
Hedonik Gewürznelke
Kontrolle: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwertes Median
-2,4986 35 4,54677 0,76855 -2,5500
1,5586 35 3,90544 0,66014 2,6000
2,6157 35 2,34401 0,39621 3,1000
0,4529 35 3,78606 0,63996 0,7000
Crohn inaktiv: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
-2,7897 29 4,98359 0,92543 -4,0500
0,8603 29 4,53509 0,84214 1,7500
3,4345 29 3,09328 0,57441 3,6500
1,4103 29 3,32580 0,61759 1,6000
Crohn aktiviert: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
-2,7574 27 4,84305 0,93205 -2,9500
2,0537 27 3,74327 0,72039 1,7500
4,0815 27 3,71981 0,71588 4,5500
0,7056 27 3,92392 0,75516 1,3000
Insgesamt: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
-2,6681 91 4,72556 0,49537 -2,9500
1,4830 91 4,05382 0,42496 1,8500
3,3115 91 3,06934 0,32175 3,6000
0,8330 91 3,67055 0,38478 1,0000
Hedonik
Knoblauch Hedonik Kaffee
Hedonik Apfel
Hedonik Nelke
Mann-Whitney-U
926,000
967,500
782,000
865,500
Wilcoxon-W
2522,000
2563,500
1412,000
1495,500
Z
-0,441
-0,102
-1,615
-0,934
Asympt. Signifikanz (2 seitig)
0,660
0,919
0,106
0,350
74 Gruppe Hedonik
Ananas Hedonik Rose
Hedonik Anis
Hedonik Fisch
Kontrolle: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwertes Median
3,0843 35 3,65253 0,61739 3,5500
3,3700 35 3,02432 0,51120 3,5000
1,2543 35 3,10679 0,52514 1,1500
-4,5414 35 3,74530 0,63307 -5,2000
Crohn inaktiv: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
4,6552 29 2,83616 0,52666 5,4000
3,6517 29 3,84644 0,71427 5,0000
3,1655 29 2,66783 0,49540 3,2000
-5,2121 29 4,13750 0,76831 -5,6500
Crohn aktiviert: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
5,7556 27 2,69909 0,51944 5,8000
5,0259 27 3,53073 0,67949 5,3000
2,7815 27 4,46168 0,85865 4,0500
-2,5315 27 5,60096 1,07791 -3,8000
Insgesamt: Mittelwert N Standardabweichung Standardfehler des Mittelwerts Median
4,3775 91 3,30030 0,34597 4,9000
3,9511 91 3,48803 0,36564 4,2000
2,3165 91 3,51388 0,36835 1,8500
-4,1588 91 4,57128 0,47920 -5,2000
Hedonik
Ananas Hedonik Rose
Hedonik Anis
Hedonik Fisch
Mann-Whitney-U
643,000
801,500
714,000
966,500
Wilcoxon-W
1273,000
1431,500
1344,000
1596,500
Z
-2,749
-1,456
-2,170
-0,110
Asympt. Signifikanz (2 seitig)
0,006
0,145
0,030
0,912
75
11 Danksagung
Mein Dank gilt an erster Stelle meinem Doktorvater Herrn Professor Dr. med. Thürauf
für die gute Betreuung, die praktischen Hilfen und die viele Geduld.
Gedankt sei auch Herrn Professor Dr. med. Kornhuber für die Möglichkeit der
Promotion an der Psychiatrischen Universitätsklinik Erlangen.
Vielen Dank an die Probanden dieser Studie für ihre Geduld und Ausdauer.
Gedankt sei meinen Eltern, ohne die das Medizinstudium nicht möglich gewesen wäre.
76