virusten yhteys pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomiin
TRANSCRIPT
Virusten yhteys pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomiin
Ilona Koskenniemi
Hammaslääketieteen kandidaatti
Virologian osasto
Helsinki 23.1.2021
Tutkielma
Ohjaaja: Hanna Välimaa
HELSINGIN YLIOPISTO
Lääketieteellinen tiedekunta
i
HELSINGIN YLIOPISTO − HELSINGFORS UNIVERSITET
Tiedekunta/Osasto − Fakultet/Sektion – Faculty
Lääketieteellinen tiedekunta Laitos − Institution – Department
Virologian osasto Tekijä − Författare – Author
Ilona Koskenniemi Työn nimi − Arbetets titel – Title
Virusten yhteys pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomiin Oppiaine − Läroämne – Subject
Suu- ja leukakirurgia, virologia Työn laji − Arbetets art – Level
Syventävien opintojen
tutkiema
Aika − Datum – Month and year
5/2019-1/2021 Sivumäärä -Sidoantal - Number of pages
31
Tiivistelmä − Referat – Abstract
Pään ja kaulan alueen syöpä on maailmanlaajuisesti kuudenneksi yleisin syöpäsairaus ja sen
esiintyvyys on länsimaissa lisääntymässä. Pään ja kaulan alueen syövän merkittävimmät
riskitekijät ovat ikä, tupakointi ja runsas alkoholinkäyttö. HPV-infektio on pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomien itsenäinen vaaratekijä ja sen aiheuttama syyosuus vaihtelee syövän
sijainnin mukaan ollen yleisin suunielun syövissä.
Tutkielman tarkoituksena oli selvittää kirjallisuuskatsauksen avulla virusten yhteyttä pään ja
kaulan levyepiteelikarsinoomien syntyyn.
Kirjallisuuskatsaus perustuu Pubmedistä löytyviin, aihetta käsitteleviin tutkimusartikkeleihin
vuosilta 1992-2020. Lisäksi lähdemateriaalina käytettiin alan oppikirjoja ja Suomalaisen
Lääkäriseura Duodecimin julkaisemia Käypä hoito -suosituksia.
31,5% pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomista on HPV-positiivisia. Näistä 82,2% on
HPV-tyyppiä 16. Tämän katsauksen prevalenssiluvut perustuvat HPV-DNA:n osoittamiseen,
jolloin saadaan selville viruksen mukanaolo syöpäkudoksessa, mutta ei saada todistetta
viraalisen onkogeenin ekspressiosta. Nykyisin kultaisena standardina HPV:n osoittamiseen
pidetään HPV E6/E7 mRNA qRT-PCR:ää, sillä HPV-positiiviset karsinoomat ovat riippuvaisia
HPV E6 ja E7 mRNA:n pysyvästä yliekspressiosta. Epstein-Barrin virus liittyy lähinnä
nenänielun karsinooman etiologiaan. Muiden virusten osuudesta pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomien synnyssä on toistaiseksi vain vähän näyttöä.
Analyysimenetelmien kehittymisen seurauksena HPV:n todellinen yhteys pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomiin tulee oletettavasti vielä tarkentumaan. Tulevaisuudessa myös nähdään,
ovatko HPV-rokotteet ratkaisu pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomien lisääntyneeseen
esiintyvyyteen. (187 sanaa)
Avainsanat – Nyckelord – Keywords
Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck; Human papillomavirus 16; Human
papillomavirus 18; Herpesvirus 4, Human; Papillomavirus Vaccines Säilytyspaikka – Förvaringställe – Where deposited
Terkko ja Helda
ii
1 Johdanto .................................................................................................................... 1
2 Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinooma ............................................................ 1
2.1 Epidemiologia ....................................................................................................... 2
2.2 Etiologia ............................................................................................................... 4
2.3 Patogeneesi ........................................................................................................... 5
2.4 Oireet ja löydökset ................................................................................................ 7
3 Ihmisen papilloomavirus ............................................................................................. 7
3.1 Ihmisen papilloomaviruksen yhteys pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomiin .............................................................................................. 9
3.1.1 Suuontelo ..................................................................................................... 11
3.1.2 Nenänielu ..................................................................................................... 12
3.1.3 Suunielu ....................................................................................................... 13
3.1.4 Alanielu ....................................................................................................... 13
3.1.5 Kurkunpää ................................................................................................... 13
4 Epstein-Barrin virus ................................................................................................... 14
4.1 Epstein-Barrin viruksen yhteys pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomiin
.................................................................................................................................... 15
5 Muut virukset ............................................................................................................. 17
5.1 Herpes simplex -virukset .................................................................................... 17
5.2 Polyoomavirukset ............................................................................................... 18
6 Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomien ennaltaehkäisy .............................. 19
7 Pohdinta ..................................................................................................................... 22
Lähdeluettelo .................................................................................................................. 24
Muita tietoja – Övriga uppgifter – Additional information
1
1 Johdanto
Virukset ovat osallisina 10-15 %:ssa kaikista syöpätapauksista maailmanlaajuisesti ja
tietyissä syöpätyypeissä virusten tiedetään olevan pääasiallinen solun muuttumisen
syöpäsoluksi aiheuttava tekijä. Virukset tarvitsevat lisääntyäkseen isäntäsolun. Tämän
vuoksi virukset ovat kehittäneet mekanismeja, joiden avulla isäntäsolu pysyy
infektoituneenakin hengissä. Samat mekanismit edistävät myös syövän syntyä (1).
Virusinfektio voi edistää syövän kehittymistä monella eri mekanismilla: virus voi
perimässään tuoda onkogeenin isäntäsoluun, isäntäsolun perimässä jo oleva onkogeeni
voi aktivoitua virusinfektion vaikutuksesta, virusinfektio voi vaurioittaa isäntäsolun
DNA:ta ja aiheuttaa geenien siirtymistä paikasta toiseen, viruksen proteiinit estävät
kasvurajoitegeenien toimintaa tai aiheuttavat transkriptiota hiljentäviä epigeneettisiä
muutoksia. Virukset myös voivat estää apoptoosia ja väistää kehon
immuunipuolustusjärjestelmää (1,2).
Pään ja kaulan alueen syöpä on maailmanlaajuisesti kuudenneksi yleisin syöpäsairaus ja
sen esiintyvyys on lisääntymässä niin Pohjoismaissa kuin muissakin länsimaissa (3).
Tämän alueen syövistä yleisin on levyepiteelikarsinooma. Pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomien tärkeimpinä riskitekijöinä pidetään tupakointia ja alkoholin
käyttöä. Muita tunnettuja riskitekijöitä ovat ihmisen papilloomavirus ja Epstein-Barrin
virus sekä huono suuhygienia. Myös eräiden muiden virusten ja mikrobien osuutta syövän
syntyyn on jonkin verran tutkittu (3,4).
Tutkielman tavoitteena oli selvittää kirjallisuuskatsauksen avulla virusten yhteyttä pään
ja kaulan levyepiteelikarsinoomien syntyyn sekä tuottaa tiivis ja johdonmukainen
kokonaisuus aiheesta. Kirjallisuuskatsaus perustuu Pubmedistä löytyviin, aihetta
käsitteleviin tutkimusartikkeleihin vuosilta 1992-2020. Käytettäviä hakusanoja olivat
esimerkiksi ”head and neck squamous cell carsinoma”, ”oral cancer”, ”virus” ”HPV” ja
”EBV”. Lisäksi lähdemateriaaleina käytettiin alan oppikirjoja ja Suomalaisen
Lääkäriseura Duodecimin julkaisemia Käypä hoito -suosituksia.
2 Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinooma
Pään ja kaulan alueen syövistä yli 90 % on levyepiteelikarsinoomia (5). Pään ja kaulan
alueen levyepiteelikarsinoomat jaetaan anatomisen sijainnin mukaan suuontelon,
2
suunielun, nenänielun, alanielun ja kurkunpään karsinoomiin (Kuva 1) (3).
Kuva 1. Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomien esiintymisalueet anatomisen
sijainnin mukaan: suuontelo (vihreä), nenänielu (lila), suunielu (keltainen), alanielu
(oranssi) ja kurkunpää (vaaleanpunainen) (6).
2.1 Epidemiologia
Vuonna 2017 Suomessa todettiin Suomen Syöpärekisterin mukaan yhteensä 673 suun ja
nielun syöpää (ICD-10 C00-14). Näistä suusyöpiä (ICD-10 C02-06) oli 297, nielusyöpiä
(ICD-10 C01, C09-14) 230 ja kurkunpääsyöpiä (ICD-10 C32) 136. Suun ja nielun
syöpien ilmaantuvuus on Suomessa merkittävästi lisääntynyt viimeisen
kahdenkymmenen vuoden aikana (Kuva 2) (7). Erityisesti suunielusyövän ilmaantuvuus
on lisääntynyt viime vuosikymmeninä (8). Pään ja kaulan alueen syöpien ilmaantuvuus
lisääntyy merkittävästi 50 ikävuoden jälkeen ja ne ovat harvinaisia alle 40-vuotiailla
(Kuva 3) (6, 7). Toisaalta nuorten, alle 45-vuotiaiden, joukossa pään ja kaulan alueen
3
levyepiteelikarsinooman ilmaantuvuus on maailmanlaajuisesti lisääntymässä (9).
Vuosittain maailmanlaajuisesti pään- ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomia todetaan
yli 550 000 uutta tapausta ja se aiheuttaa yli 300 000 kuolemantapausta (10).
Kuva 2. Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomien esiintyvyys Suomessa vuosina
1953-2017 (7).
4
Kuva 3. Vuosina 2013-2017 todettujen suun ja nielun syöpien (ICD10 C00-14)
jakautuminen ikäryhmittäin (7).
2.2 Etiologia
Pään ja kaulan alueen syövän merkittävimmät ja parhaiten tunnetut riskitekijät ovat ikä,
tupakointi ja runsas alkoholinkäyttö (11). Tupakka ja alkoholi aiheuttavat 80% pään ja
kaulan alueen levyepiteelikarsinoomista (3). Henkilöillä, joiden kohdalla klassiset
riskitekijät eivät toteudu, on sairauden etiologia erilainen (9). Esimerkiksi biologiset
karsinogeenit kuten virukset, bakteerit ja hiivat vaikuttavat joko suoraan ilmentämällä
oman perimänsä onkogeenejä tai epäsuoraan pitämällä yllä karsinogeneesiä edistävää
kroonista tulehdusta (3).
HPV-infektio on pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomien itsenäinen vaaratekijä
ja sen aiheuttama syyosuus vaihtelee syövän sijainnin mukaan. HPV-infektiolla on
keskeinen merkitys syövän synnyssä, mutta infektio itsessään ei riitä aiheuttamaan
syöpää. HPV-infektion seurauksena infektoituneet epiteelisolut saavat kasvuedun muihin
soluihin nähden ja aiheuttavat näin vähitellen asteittain eteneviä kudosmuutoksia,
5
kuitenkin vain osa näistä muutoksista johtaa levyepiteelikarsinoomaan. HPV-infektion
kroonistuminen on välttämätön tässä tapahtumaketjussa (12). Tupakointi edesauttaa
HPV-infektion kroonistumista (13). HPV:n lisäksi Epstein-Barrin virus on liitetty
nimenomaan nenänielun levyepiteelikarsinooman etiologiaan (14).
Muita tunnettuja riskitekijöitä ovat muut tupakkatuotteet, huono suuhygienia,
työperäinen altistuminen asbestille, formaldehydille, kromille, nikkelille tai
jalopuupölylle sekä betelpähkinän pureskelu (15, 16, 17, 18). Suun
levyepiteelikarsinoomavaaraa lisäävät mahdollisesti leukoplakia, proliferatiivinen
verrukoottinen leukoplakia, erytroplakia, punajäkälä (lichen ruber planus) ja punajäkälän
kaltaiset muutokset. Riski voi olla suurentunut myös henkilöillä, joilla on sairauksiin tai
lääkityksiin liittyvä immuunipuutostila (4). Ravintoon liittyviä riskitekijöitä ovat runsas
lihan ja tärkkelyspitoisen ruoan nauttiminen, kun taas hedelmien ja vihannesten
nauttimisella näyttää olevan suojaavaa vaikutusta. Kokonaisuudessa ravinnon merkitys
näiden sairauksien esiintyvyydessä on vähäinen (19). Spontaanit DNA vauriot, ionisoiva
säteily ja DNA:n replikaatiohäiriöt ovat mahdollisesti syynä sporadisissa pään ja kaulan
levyepiteelikarsinoomatapauksissa (3). Myös muiden virusten, kuten parvovirusten,
polyomavirusten ja herpes simplex-virusten yhteyttä pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomiin on tutkittu (3, 20).
2.3 Patogeneesi
Kasvaimilla eli neoplasioilla tarkoitetaan kudoksen tai solukon epänormaalia liikakasvua,
joka on pääosin riippumaton ulkoisista kasvuärsykkeistä ja on isäntäelimistölle
tarkoituksetonta tai haitallista. Kasvaimet jaetaan hyvän- ja pahanlaatuisiin.
Hyvänlaatuiset kasvaimet ovat paikallisia ja hidaskasvuisia eivätkä tiettyjä poikkeuksia
lukuun ottamatta hoitamattominakaan johda kuolemaan. Pahanlaatuisten kasvainten eli
syöpäkasvainten kasvu on nopeampaa, ne leviävät ympäristöönsä ja ovat usein potilaalle
kohtalokkaita (21). Syövän tunnusmerkkejä on eritelty kuvassa 4.
6
Kuva 4. Syövän tunnusmerkit. Modifioitu artikkelista Hanahan ja Weinberg, 2011 (22).
Syövän patogeneesi eli karsinogeneesi on monivaiheinen prosessi. Ensimmäinen vaihe
on initaatio ja siinä solun DNA:ssa tapahtuu mutaatio, joka herkistää solun myöhemmille
muutoksille. DNA muutoksen kohteena on yleensä syövän synnylle keskeiset proto-
onkogeenit ja kasvurajoitegeenit (esim. p53). Seuraava vaihe on promootio, jossa solukko
jakautuu aktiivisesti ja syövän synnylle ratkaisevat vauriot tapahtuvat. Monet
karsinogeenit voivat toimia sekä initiaattoreina että promoottoreina. Kolmas syövän
kehittymisen vaihe on progressio. Progressiolla tarkoitetaan pahanlaatuiseksi
muuttuneessa solukossa tapahtuvia lisämuutoksia, jotka johtavat solukon muuttumiseen
yhä pahanlaatuisemmaksi. Progression aikana syöpäsolukon jakautumisaktiivisuus
suurenee, se muuttuu ulkoisista kasvunsäätelytekijöistä riippumattomaksi, saavuttaa
lopulta kyvyn lähettää etäpesäkkeitä ja muut syövän tunnusmerkit. (21)
7
2.4 Oireet ja löydökset
Varhain todetun pään ja kaulan alueen syövän hoidon aiheuttama haitta on vähäisempi ja
ennuste parempi kuin pitkälle edenneen. Haasteena pään ja kaulan alueen syövän
tunnistamisessa on se, että samankaltaisia oireita esiintyy yleisesti myös hyvänlaatuisissa
sairauksissa. Usein kuitenkin syövän oireissa on piirteitä, jotka vahvistavat epäilyä
pahanlaatuisesta taudista. Noin puolella pään tai kaulan syöpää sairastavista yhtenä
ensioireena on kipu ja lähes puolella kaulakyhmy. (23)
Levyepiteelikarsinoomat kehittyvät limakalvon pintaepiteeliin, joten suuontelon alueella
pienikin kasvain on nähtävissä, ja potilas voi hakeutua tutkimuksiin jopa itse
havaitsemansa muutoksen takia (23). Tavallinen löydös on eksofyyttinen muutos tai
limakalvon haavauma, joka ei parane kahden viikon kuluessa (4, 23). Muita mahdollisia
suun levyepiteelikarsinoomaan liittyviä löydöksiä ovat punoittava tai vaalea
limakalvomuutos, proteesin muuttuminen epäsopivaksi, syömisen ja puheen häiriöt sekä
hampaan liikkuvuus, joka ei selity hampaan kiinnityskudossairaudella (4). Nielemiseen
liittyvä kipu voi olla syy jatkotutkimuksiin etenkin, jos potilaalla on pään ja kaulan alueen
syövän riskitekijöitä. Kiinteän ruoan nielemisvaikeus ja laihtuminen liittyvät kookkaisiin
kasvaimiin, eivätkä ne ole varhaisvaiheen oireita (23).
Tyypillisesti pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövät leviävät imuteitse ja lähettävät
etäpesäkkeitä kaulan imusolmukkeisiin. Usein ensimmäinen potilaan havaitsema oire
onkin kaulakyhmy. Etenkin HPV-infektioon liittyvissä suunielusyövissä kaulan
etäpesäke voi olla ainoa taudin ilmentymä, ja suunielun emokasvain täysin oireeton.
Pahanlaatuiseen kaulakyhmyyn viittaavat potilaan riskitekijät sekä kyhmyn kasvu ja
aristamattomuus. Kaulaimusolmukkeen suureneminen tulehduksen yhteydessä ja
pieneneminen seurannassa viittaavat hyvänlaatuiseen, reaktiiviseen imusolmukkeeseen.
(23)
3 Ihmisen papilloomavirus
Papilloomavirus on pieni, vaipaton kaksijuosteinen DNA-virus. Kullakin eläinlajilla on
omat lajispesifiset papilloomavirukset, jotka on nimetty isäntälajin mukaan ja voivat
lisääntyä vain omassa isäntälajissaan. Ihmisen papilloomavirukset ovat epiteelispesifisiä
8
ja ne voivat aiheuttaa hyvänlaatuisia iho- ja limakalvokasvaimia. Lisäksi ne aiheuttavat
limakalvosyöpiä anogenitaalialueella, pään ja kaulan alueella sekä iholla. Parhaiten näistä
tunnettu on ihmisen papilloomavirusten yhteys kohdunkaulan epiteelimuutoksiin ja
syöpiin. Noin 20 % pään ja kaulan alueen syövistä on HPV:n aiheuttamia (24).
Tärkeimmät HPV-tyypit pään ja kaulan alueen syöpien taustalla ovat HPV 16, HPV 18
ja HPV 33 (3, 24).
Nykyisin tunnetaan yli 200 HPV-tyyppiä. Lähes kaikki HPV-tyypit kuuluvat alfa-, beeta-
tai gammasukuihin. Papilloomavirussuvut jakautuvat lajeihin ja edelleen virustyyppeihin.
Alfasuvun HPV-tyypit esiintyvät pääasiassa limakalvoilla ja ne jaetaan pienen ja suuren
riskin tyyppeihin sen mukaan, miten voimakkaasti ne liittyvät anogenitaalialueen syöpiin.
Beetasuvun HPV-tyypit esiintyvät iholla ja ovat usein oireettomia. Gammasuvussa on
mm. ihosyyliä aiheuttavia HPV-tyyppejä (24). Genitaalialueen ja pään ja kaulan alueen
limakalvolla voi esiintyä yli 40 eri alfasukuun kuuluvaa HPV-tyyppiä, joista 14 on syöpää
aiheuttavia eli korkean riskin HPV-tyyppejä (6).
Papilloomaviruksen kaksijuosteinen genomi sisältää noin 7900 emäsparia. Eri HPV-
tyyppien genomit ovat hyvin samankaltaisia keskenään. Genomi sisältää säätelyalueen
(LCR), varhaisen geenialueen (E) sekä myöhäisen geenialueen (L). Varhaisia proteiineja
(E1, E2, E5, E6 ja E7) syntyy infektion varhaisvaiheessa. Ne säätelevät infektion
asettumista elimistöön, viruksen DNA:n replikaatiota, transkriptiota ja
solunjakautumista. E6- ja E7-geenit toimivat onkogeeneinä suuren riskin viruksissa. E4-
geeni sijaitsee varhaisella geenialueella, mutta sen koodittama proteiini voidaan luokitella
myöhäisen vaiheen proteiiniksi. Varsinaisia myöhäisiä proteiineja ovat L1 ja L2. Ne ovat
viruksen rakenneproteiineja ja niitä muodostuu infektion loppuvaiheessa pitkälle
erilaistuneissa soluissa. Eri HPV-proteiinien tehtävät on esitetty taulukossa 1. (24)
9
Taulukko 1. HPV-proteiinien tehtävät. (24)
Proteiini Ominaisuudet
E1 DNA:n replikaation aloittaminen
E2 E1:n rekrytointi replikaation aloituskohtaan, E6- ja E7-geenien luennan
rajoittaminen, genomin segregaatio mitoosissa
E5 Yhteisvaikutukset kasvutekijäreseptorien kanssa, solujen
uudelleenohjelmointi S-vaiheeseen, häiritsee solukommunikaatiota ja
antigeenin esittelyä
E6 Sitoutuu p53-kasvurajoiteproteiiniin ja edistää sen hajoamista, estää
apoptoosia, aktivoi mitogeenistä signaloiontia
E7 Sitoutuu pRb-kasvurajoiteproteiiniin ja estää sen toimintaa, lisää
soluproliferaatiota, solujen uudelleenohjelmointi S-vaiheeseen
E4 Helpottaa viruksen kypsymistä hajottamalla solun sytokeratiiniverkkoa
L1 Viruksen pääasiallinen rakenneproteiini, sitoutuminen reseptoriin
L2 Rakenneproteiini, genomin pakkaaminen
HPV-infektioissa erotetaan keskenään produktiivinen ja ei-produktiivinen infektio.
Produktiivisessä infektiossa replikaatio toteutuu ja uusia infektiivisiä viruspartikkeleita
syntyy. Replikaation myöhäisten vaiheiden toteutumiseksi epiteelin on oltava pitkälle
erilaistunutta, joten produktiivinen infektio toteutuu vain, jos solu erilaistuu loppuun asti
ja kuolee epiteelin pinnalla. Jos infektoitunut solu ei jostakin syystä pysty erilaistumaan,
vain HPV-infektion varhaiset vaiheet voivat toteutua ja uusia viruspartikkeleita ei kehity.
Ei-produktiivisestä kroonistuneesta virusinfektiosta voi kehittyä vaikea-asteinen
epiteelimuutos tai syöpä. Produktiivisen ja ei-produktiivisen HPV-infektion synnyssä
virustyypillä lienee tärkeä merkitys. Limakalvojen ei-produktiiviset infektiot ovat usein
suuren riskin HPV-infektoiden aiheuttamia. (24)
3.1 Ihmisen papilloomaviruksen yhteys pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomiin
Ei-produktiivisen suuren riskin HPV-tyypin infektio voi johtaa solutransformaatioon.
Tällöin HPV-genomi tavallisesti integroituu solun genomiin. E6 ja E7 immortalisoivat
10
soluja tehokkaasti ja niillä on solutransformaatiolle edullisia ominaisuuksia: pRb ja p53
kasvurajoiteproteiinien häirintä (E6 ja E7), solusyklin nopeutuminen (E7), apoptoosin
esto (E6), DNA-korjausmekanismien häirintä, genomin epästabiilisuus ja mutaatioiden
kasautuminen (E6, E7), telomeraasiaktiivisuuden lisääntyminen (E6), mitoosin häiriöt
(E6, E7) ja muutokset sytokiinien tuotannossa ja toiminnassa (E6, E7). E5 on heikko
onkogeeni, joka voi lisätä solujen kasvutekijävastetta ja vähentää solujen välistä
vuorovaikutusta. HPV replikoituu tiukasti epiteelisolun sisällä, se ei aiheuta apoptoosia,
viremiaa tai tulehdusta, joten se voi aiheuttaa kroonisia infektioita ilman, että isännän
immuunijärjestelmä aktivoituu. Infektion kroonistuminen lisää pahanlaatuisen
muutoksen kehittymisen riskiä. (24)
HPV-infektioon liittyvien syöpien riskiä lisää korkea seksikumppaneiden lukumäärä,
mutta viruksella on myös muita tartuntareittejä. HPV-infektion voi saada
varhaislapsuudessa tai jopa sikiöaikana. HPV-infektioon liittyviä syöpiä todetaan
erityisesti nielurisoissa ja kielen tyvessä, usein myös tupakoimattomilla potilailla (6).
HPV-positiivisista pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomista yli 90%:ssa todetaan
HPV 16. Seuraavaksi yleisin HPV-tyyppi on 18 (24).
Suuren kansainvälisen meta-analyysin perusteella HPV-DNA voitiin osoittaa 31,5%:ssa
pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomatapauksista. Näistä 82,2% oli HPV-tyyppiä
16 (25). Eurooppalaista väestöä käsittelevän meta-analyysin perusteella HPV:tä esiintyi
40,0%:ssa pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomatapauksista (26). HPV:n
esiintyvyys vaihteli syövän anatomisen sijainnin ja tutkittavan potilasryhmän
maantieteellisen alkuperän mukaan. HPV:n esiintyvyydessä ei kuitenkaan havaittu eroa
sukupuolen, tupakoinnin tai alkoholinkäytön perusteella (25).
HPV-positiiviset pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomat eroavat HPV-
negatiivisista syövistä kliinispatologisilta ominaispiirteiltään, biologiselta taustaltaltaan
ja paremmalta ennusteeltaan. Tämän vuoksi syövän HPV-statuksen luotettava
selvittäminen on tärkeää hyvän hoitosuunnitelman tekemiseksi (27). Suunielun
levyepiteelikarsinoomissa voidaan jopa erottaa kaksi eri sairautta HPV-statuksen
perusteella. Etiologian lisäksi HPV-positiiviset suunielun syövät eroavat HPV-
negatiivisista oireiltaan ja kliinisiltä löydöksiltään (28). Lisäksi HPV-positiivisilla
suunielun syövillä on parempi hoitovaste. Tämän vuoksi HPV-positiivisia syöpiä on
pyritty hoitamaan vähemmän intensiivisesti. Tarkoituksena on vähentää syöpähoitoihin
11
liittyviä vaikeita haittavaikutuksia, kuitenkaan hoitotulosten heikentymättä (29). Useita
HPV-positiivisten suunielun syöpien kevennettyjä hoitostrategioita on tutkittu, mutta
aiheesta tarvitaan vielä lisää näyttöä (30).
Yleisimmin käytetty biomarkkeri HPV:n toteamiseen pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomissa on solusykliä säätelevä p16-proteiini. Suuren riskin virusten,
erityisesti HPV16:n, proteiini E7 aiheuttaa p16 yliekspressiota. Tiedetään kuitenkin, että
p16 saattaa olla yliekspressoitunut myös HPV-negatiivisissa pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomissa. Siksi p16 immunovärjäys on paitsi epäsuora, mutta myös
epäluotettava menetelmä HPV:n osoittamiseksi pään ja kaulan alueen syövissä, lukuun
ottamatta suunielun syöpiä. Toinen perinteisesti käytetty vaihtoehto HPV:n
esiintyvyyden tutkimiseen on HPV-DNA:n osoittaminen. Tällä tutkimuksella saadaan
selville viruksen DNA:n tai sen osan läsnäolo kudoksessa, mutta ei saada tietoa
mahdollisesta viraalisen onkogeenin ekspressiosta tai viruksen replikaatiostatuksesta
ylipäätään. (31)
Tämän kirjallisuuskatsauksen lähteinä käytettyjen meta-analyysien prevalenssiluvut
perustuvat suureksi osaksi HPV DNA:n osoittamiseen kudosnäytteestä (25).
Analyysimenetelmiä on kuitenkin monia ja ne vaihtelevat spesifisyydeltään ja
sensitiivisyydeltään. Nykyisin HPV-statuksen tutkimiseen käytetään edellä mainittujen
menetelmien lisäksi usein HPV-RNA in situ hybridisaatiota (ISH) kudosnäytteistä tai
HPV E6/E7 mRNA transkriptien osoitusta qRT-PCR:n (quantitative reverse
transcriptase-PCR) avulla. Näitä menetelmiä syöpätutkimukseen käytettäessä
tutkimuksen kohteena on yleensä HPV E6/E7 mRNA, sillä HPV-positiiviset karsinoomat
ovat riippuvaisia HPV E6 ja E7 mRNA:n pysyvästä yliekspressiosta. Kultaisena
standardina HPV:n osoittamiseen pidetään HPV E6/E7 mRNA qRT-PCR-tutkimusta.
Toisaalta hiljattain on osoitettu, että ainakin suunielun syövissä HPV E6/E7 mRNA:n
osoittaminen ISH:n avulla on sekä sensitiivisin että spesifisin menetelmä
transkriptiivisesti aktiivisen HPV:n osoittamiseksi (27).
3.1.1 Suuontelo
HPV:n merkitys suusyövän etiologiassa on edelleen osittain epäselvä, koska
tutkimustulokset ovat ristiriitaisia ja tulosten vaihteluväli laaja. Tulosten laaja
vaihteluväli selittyy osittain eroilla tutkimusaineistojen maantieteellisessä alkuperässä
12
sekä käytetyissä tutkimusmenetelmissä (6). Esimerkiksi laajan kansainvälisen meta-
analyysin perusteella suuontelon HPV prevalenssi oli pelkän HPV DNA määrityksen
perusteella 24,2 %, HPV DNA+ ja p16+ määrityksellä 6,8 % ja HPV DNA + ja HPV
RNA+ määrityksellä 16,3 %. p16 värjäys ja HPV mRNA osoitus tehtiin kuitenkin vain
pienestä osasta näytteitä ja lisäksi p16 immunovärjäyksen tiedetään olevan epäluotettava
menetelmä suuontelon alueella, joten prosenttiosuuksia ei voida pitää luotettavana (25,
6).
HPV:n esiintyvyys suuontelon levyepiteelikarsinoomissa oli kansainvälisen meta-
analyysin mukaan noin 24,2% (25). Esiintyvyys vaihteli maanosittain ollen korkein
Aasiassa (43,4%) ja matalin Pohjois-Amerikassa (13,4%) ja Euroopassa (17,5%).
HPV16:n osuus oli 63%, HPV18:n osuus 11%, HPV31:n osuus 3%, HPV6:n osuus 2%
ja HPV33:n osuus 1,7% kaikista HPV positiivisista suuontelon
levyepiteelikarsinoomista. Eurooppalaiseen aineistoon perustuvan meta-analyysin
perusteella 26,6% suuontelon levyepiteelikarsinoomista oli HPV-positiivisia (26).
Vain osassa kansainvälisen meta-analyysin tutkimuksista oli eritelty HPV:n esiintymistä
suuontelon eri osissa. Suulaen syövissä HPV esiintyi 42,6%:ssa ja ikenen alueen syövissä
39,9%:ssa tapauksista. Suunpohjan ja kielen syövissä HPV:n esiintyminen oli
harvinaisempaa. Suunpohjan syövistä HPV esiintyi 26,8%:ssa ja kielen syövistä
28,0%:ssa tapauksista. Kun eriteltiin pelkän liikkuvan kielen syövät, HPV:n esiintyvyys
oli vain 6,5%. (25)
3.1.2 Nenänielu
HPV:n esiintyvyyttä nenänielun syövissä on tutkittu vähän (6). Nenänielun
levyepiteelikarsinooma on Suomessa harvinainen. Sen tärkein etiologinen tekijä on
Epstein-Barrin virus, johon liittyvää nenänielun syöpää esiintyy endeemisenä Aasiassa.
Suomalaista aineistoa käsittelevässä tutkimuksessa nenänielun levyepiteelikarsinoomista
14% oli HPV-positiivisia (14). Yhdysvaltalaista ja aasialaista aineistoa käsittelevän meta-
analyysin perusteella HPV:n esiintyvyys nenänielun syövissä oli huomattavasti
korkeampi yhdysvaltalaisessa aineistossa (10 - 47,5%) verrattuna aasialaiseen aineistoon
(0 - 7,7%) (32).
13
3.1.3 Suunielu
HPV:n merkitys suunielun syövän etiologiassa on kiistaton (6). Pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomista HPV:n syyosuus on suurin suunielun syövissä (25). Suunielun
rakenteet voidaan jakaa imukudoksen osuuden perusteella lymfoepiteliaalisiin (sis.
nielurisat ja kielentyvi) ja ei-lymfoepiteliaalisiin alueisiin (muu suunielu).
Lymfoepiteliaalisten alueiden syövät eroavat HPV:n suhteen muista suunielun syövistä
(6).
Tuoreen, vuonna 2017 julkaistun meta-analyysin perusteella 40% kielentyven
levyepiteelikarsinoomista oli HPV-positiivisia. HPV16:n osuus näistä oli 89%.
Nielurisojen levyepiteelikarsinoomista 56% oli HPV-positiivisia (33). Eurooppalaista
aineistoa käsittelevän meta-analyysin perusteella HPV esiintyi jopa 66,4% nielurisojen
levyepiteelikarsinoomista (26). HPV16:n osuus oli 88,9% ja seuraavaksi yleisimmän
HPV33:n osuus oli 7% kaikista HPV-positiivisista nielurisojen levyepiteelikarsinoomista
(25). Muun suunielun levyepiteelikarsinoomissa HPV on harvinaisempi. 19% muun
suunielun levyepiteelikarsinoomista oli HPV-positiivisia (33).
3.1.4 Alanielu
HPV:n esiintyvyydestä alanielun levyepiteelikarsinoomissa on vain vähän tutkimuksia ja
aineistot ovat pieniä (6). Tuoreehkon katsausartikkelin ja meta-analyysin mukaan noin
22% alanielun levyepiteelikarsinoomista on HPV-positiivisia (25). Toisaalta vain
eurooppalaista aineistoa käsittelevän meta-analyysin perusteella vastaava osuus olisi
42,4% (26). HPV16 kattoi 92% HPV-positiivisista alanielun levyepiteelikarsinoomista
(25).
3.1.5 Kurkunpää
HPV:n merkitys kurkunpään syövässä on edelleen osittain epäselvä, koska
tutkimustulokset ovat ristiriitaiset ja tulosten vaihteluväli on laaja (6). Tuoreen, vuonna
2018 julkaistun, maailmanlaajuiseen aineistoon perustuvan meta-analyysin perusteella
16% kurkunpään levyepiteelikarsinoomista on HPV-positiivisia (34). Toisen
maailmanlaajuiseen aineistoon perustuvan meta-analyysin perusteella HPV esiintyi
22,1%:ssa kurkunpään levyepiteelikarsinoomista (25). Eurooppalaiseen aineistoon
14
perustuvan meta-analyysin mukaan 40% kurkunpään levyepiteelikarsinoomista oli HPV-
positiivisia (26).
4 Epstein-Barrin virus
Epstein-Barrin virus (EBV, HHV-4) on yksi yhdeksästä ihmisen herpesviruksesta.
Herpesvirukset ovat vaipallisia kaksijuosteisia DNA-viruksia ja niille yhteinen piirre on
primaari-infektion jälkeinen latenssi sekä myöhempi reaktivaatio (35, 36). Epstein-Barrin
virusta esiintyy yleisesti ympäri maailmaa. Jopa 95% nuorista aikuisista on saanut
tartunnan. EBV-infektioon liittyvien tautien esiintyvyydessä on kuitenkin
maantieteellisiä eroja. EBV:n pääasiallinen tartuntatie on sylki. Se tarttuu
limakalvokontaktissa tai esimerkiksi syljen kontaminoimien ruokailuvälineiden
välityksellä. Primaari-infektio voi ilmetä mononukleoosina (35).
EBV:lle tyypillinen piirre on sen kyky aiheuttaa latentti infektio B-lymfosyytteihin.
Latentti EBV voi ilmentää latenssiproteiineja, joilla on merkitystä EBV:n yhteydessä
tiettyihin syöpätyyppeihin. EBV on ensimmäinen tunnettu ihmisen syöpävirus ja sen
yhteys Burkittin lymfoomaan löytyi jo 1960-luvulla. EBV:llä on osuutta ainakin
nenänielun levyepiteelikarsinooman sekä immuunipuutteisten potilaiden lymfoomien
synnyssä (35). Sen merkitys nenänielun syöpiä lukuun ottamatta muissa pään ja kaulan
syövissä on epäselvä (3).
Epstein-Barrin viruksen genomi on kooltaan noin 172 00 emäsparia. EBV-primaari-
infektiossa suun ja nielun epiteelisolut infektoituvat viruksella. B-lymfosyyttejä tarvitaan
ensi-infektion alkamiseen epiteelissä. EBV infektoi niitä jo varhaisessa infektion
vaiheessa. Infektoituneessa solussa seuraa joko latentti tai abortiivinen infektio,
mahdollisesti riippuen solun transkriptiotekijöiden saatavuudesta (35). EBV-latenssia on
kuvattu kolmea eri tyyppiä, jotka eroavat toisistaan latenssigeenien ilmentymisen
perusteella (36). EBV:n latenssigeenit ja niidet vaikutukset on esitetty taulukossa 2.
Lisäksi EBV:n perimässä on mikroRNA:ta koodittavia osia. Esimerkiksi
mononukleoosissa tavataan kaikkien latenssigeenien ilmentymistä, kun taas Burkittin
lymfoomissa sekä nenänielun syövissä esiintyy osittaista latenssigeenien ekspressiota.
Rajoittunut latenssigeenien ilmentyminen vähentää immuunivasteen kohteita solussa ja
edistää siten infektoituneiden solujen säilymistä elimistössä (35).
15
Taulukko 2. EBV:n latenssigeenit ja niiden tehtävät. (35)
Geeni Vaikutus solussa
EBER-1, -2 Tuotteena ei ole proteiini, vaan pieni RNA
EBNA-1 Tumaproteiini, sitoutuu DNA:han, vastaa EBV:n
perimän jakautumisesta tytärsoluihin
solunjakautumisessa
EBNA-2 Tumaproteiini, transaktivoi viruksen ja solun geenejä
(esim. LMP-geenit)
EBNA-3A/B/C Tumaproteiini, transaktivoi LMP-1-geenin ja solun
geenien ilmentymistä
EBNA-leader protein (LP) Tumaproteiini, tehostaa EBNA-2:n vaikutusta
LMP-1 Transmembraaniproteiini, lisää tiettyjen solun
pintamolekyylien määrää, estää apoptoosia indusoimalla
solun blc2-geeniä
LMP-2A, 2B Transmembraaniproteiini, muuntelee solun
signaalinvälitystä
Latenttia virusta esiintyy imusoluissa sekä nenänielun epiteelisoluissa, joissa viruksen
genomi on tumassa rengasmuodossa irrallaan eli episomaalisena. Viruksen DNA
integroituu isännän perimään vain harvoin, mutta se lisääntyy solunjakautumisen
yhteydessä ja siirtyy tytärsoluihin (36). EBV:llä on kaksi serotyyppiä, EBV-1 ja EBV-2,
jotka eroavat toisistaan EBNA-2 ja -3 geenien perusteella. Näistä tyyppi 1 on yleisempi
nenänielun karsinoomissa. Lisäksi voidaan edelleen erotella muita varianttikantoja
perustuen muiden latenssigeenien eroihin. On havaittu, että henkilöllä voi olla usean eri
EBV-varianttikannan aiheuttama infektio samanaikaisesti, kuitenkaan eri
varianttikantojen välillä ei ole havaittu olevan kliinistä merkitystä. (35)
4.1 Epstein-Barrin viruksen yhteys pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomiin
Epstein-Barrin viruksen latenssiproteiineilla on useita transformoivia ominaisuuksia.
Nenänielun levyepiteelikarsinoomasoluissa on todettu Epstein-Barrin viruksen EBNA-1
16
ja LMP-latenssigeenien ilmentymistä. Näistä esimerkiksi LMP-1 vaikuttaa apoptoosia
estävästi (35). Lisäksi EBV viivästyttää epiteelisolujen erilaistumista ja saa ne
muistuttamaan piirteiltään enemmän kantasoluja (37). Toisaalta nenänielun
karsinoomasoluissa on todettu myös EBV:n varhaisten geenien ilmentymistä, jolloin
kyseessä olisikin abortiivinen infektio. Lisäksi nenänielun karsinoomapotilailla on usein
IgA-luokan vasta-aineita EBV:n latenssi- ja replikaatioproteiineille. On myös huomattu,
että yksittäisissä nenänielun karsinoomakasvaimissa on esiintynyt vain yhtä EBV-
kloonia, joten virusta on ollut juuri siinä solussa, josta kasvain on alkanut (35). Aktiivisen
EBV-infektion tunnistamisessa käytetään apuna EBER:n (Epstein-Barr virus (EBV)-
encoded small RNAs) osoittamista. EBER on EBV:n pieni ei-koodaava RNA, jota lähes
kaikki EBV:n infektoimat solut ilmentavät (38).
Epstein-Barrin viruksen yhteys nenänielun syöpiin tunnetaan hyvin. Nenänielun
karsinooma on länsimaissa harvinainen, mutta Etelä-Kiinassa, Kaakkois-Aasiassa sekä
inuiittien joukossa se kattaa jopa 20 % kaikista syövistä. Nenänielun karsinoomat jaetaan
kolmeen ryhmään keratinisoitumisasteen perusteella ja lähes kaikki ei-keratinisoituneet
nenänielun karsinoomat liittyvät Eptein-Barrin virukseen (37). Verrattuna endeemisiin
alueisiin, länsimaissa EBV:n yhteys nenänielun karsinoomiin ei ole niin selkeä.
Endeemisillä alueilla lähes kaikki nenänielun karsinoomat ovat ei-keratinisoituneita, kun
taas länsimaissa keratinisoitunut levyepiteelikarsinooma on yleisempi ja ei-
keratinisoitunut karsinooma harvinaisempi. Suomalaisen aineiston perusteella EBV
esiintyi 62%:ssa nenänielun syöpätapauksista. EBV-positiivisten nenänielun syöpien
ennuste on EBV-negatiivisiin verrattuna parempi (14).
EBV:n yhteys muihin pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomiin on epäselvä. Eri
tutkimuksien perusteella EBV-DNA on voitu osoittaa 0-100 %:sta suunielun syövistä
(37). Kotimaisessa tutkimuksessa EBV löydettiin 80%:sta tai 21%:sta pään ja kaulan
alueen levyepiteelisolukarsinoomanäytteistä, riippuen oliko käytetty analyysimenetelmä
PCR:a vai ISH:ta (38). Toisen tuoreen kotimaisen tutkimuksen perusteella 20,3%
suunielun levyepiteelikarsinoomanäytteistä sisälsi EBV-DNA:ta. Samassa tutkimuksessa
huomattiin, että EBER-positiivisten ja HPV-negatiivisten potilaiden ennuste oli selvästi
huonompi HPV-positiivisiin ja hieman huonompi sekä EBER- että HPV-negatiivisiin
verrattuna (39). Kuitenkin Epstein-Barrin viruksen rooli pään ja kaulan alueen syövissä,
nenänielun syöpää lukuun ottamatta, on epäselvä, sillä karsinoomakudoksessa on aina B-
lymfosyyttejä, jotka voivat sisältää EBV-DNA:ta ja näin johtaa harhaanjohtaviin
17
tuloksiin. EBV on havaittu suuontelon premaligneissa tiloissa jopa 77,8%:ssa tapauksista
(40).
5 Muut virukset
HPV:n merkitys pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomissa, erityisesti suunielun
syövissä on lisännyt kiinnostusta myös muihin viruksiin ja niiden yhteyteen pään ja
kaulan alueen syöpiin. Epstein-Barrin viruksen lisäksi on tutkittu myös mm.
polyoomavirusten, parvovirusten ja herpes simplex-virusten yhteyttä pään ja kaulan
alueen syöpiin. (41, 42)
5.1 Herpes simplex -virukset
Herpes simplex -virukset (HSV) jaetaan kahteen tyyppiin: HSV-1 ja HSV-2.
Rakenteellisesti ne muistuttavat toisiaan, mutta eroa on niiden taudinaiheuttamiskyvyssä
ja ekologiassa. HSV-1 aiheuttaa tyypillisesti suutulehdusta ja yskänrokkoa. HSV-2 sen
sijaan on genitaaliherpeksen tyypillinen aiheuttaja, joskin HSV-1:n osuus
genitaaliherpeksen ensitartunnoissa on Suomessakin viime vuosina lisääntynyt.
Molemmat virustyypit voivat aiheuttaa keskushermoston tulehduksia ja yleistyneitä
infektioita vastasyntyneissä sekä immunosupressoiduissa potilaissa. Kuten muillekin
herpesviruksille, myös herpes simplex -viruksille on ominaista latentti infektiomuoto.
HSV:n replikoituminen epiteelisoluissa johtaa viruksen kulkeutumiseen kyseistä aluetta
hermottaviin sensorisiin neuroneihin. HSV asettuu latentiksi näiden neuronien tumiin eli
aluetta vastaavaan hermosolmuun. Yskänrokossa tyypillisin viruksen latenssipaikka on
kolmoishermon ganglio. (35)
Aiemmin 75-85 % aikuisväestöstä on ollut latentin HSV:n kantajia. Kuitenkin jo 1990-
luvulla tehdyn tutkimuksen perusteella HSV-vasta-aineita oli vain noin 50%:lla
suomalaisista nuorista aikuisista. Vastaavaa vähentymistä on myös muualla länsimaissa
ja nykyisin HSV-ensi-infektio saadaan aiempaa myöhemmin. HSV-1:n ensi-infektio
aiheuttaa 1-10%:ssa tapauksista gingivostomatiitin, joka on rakkulainen ja kuumeinen
ien- ja suutulehdus. Tämän seurauksena syntyy HSV-1 latenssi trigeminusgangliossa.
Latentti HSV aktivoituu uudelleen yksilöllisin väliajoin, usein jonkin ärsykkeen,
18
esimerkiksi stressin laukaisemana. HSV-1:n uusintainfektio ilmenee yleensä
yskänrokkona. (35)
Yleisenä pään ja kaulan alueen viruksena HSV-1 esiintyy yleisesti myös syöpää
sairastavilla ja leukakirurgisilla potilailla. HSV-1:tä ei kuitenkaan pidetä itsenäisenä pään
ja kaulan alueen syöpien vaaratekijänä, mutta sillä on karsinogeenistä potentiaalia (3).
HSV-1 liittyy kohonneeseen suunielun karsinoomariskiin, mutta vain potilailla, joilla on
myös muita riskitekijöitä, kuten runsas tupakointi tai HPV-infektio (43). Lisäksi on
huomattu, että HSV-1 vasta-ainetasot ovat suuremmat suusyöpää tai suusyövän esiastetta
sairastavilla verrattuna terveisiin sekä vasta-ainetasojen kasvavan suusyövän
vaikeusasteen kasvaessa. On esitetty, että HSV-1 voi vaurioittaa edelleen soluja, jotka
ovat jo edenneet kohti pahanlaatuisuutta (3). HSV-1 aktivoituu helposti
immunosuppressoiduilla potilailla, kuten syöpäpotilailla sytostaattihoitojen aikana. HSV-
1:n aiheuttama stomatiitti aiheuttaa kivuliaita oireita ja ravinnonsaantivaikeuksia ja tämä
voi komplisoida syöpähoitoja (44).
5.2 Polyoomavirukset
Ihmisellä infektioita aiheuttavia polyoomaviruksia tunnetaan toistakymmentä. Pisimpään
tunnetut polyoomavirukset ovat munuaissiirtopotilaiden nefropatiaa ja
kantasolusiirtopotilaiden hemorragista kystiittiä aiheuttava BK-virus (BKV) sekä JC-
virus (JCV), joka aiheuttaa reaktivaation seurauksena multifokaalista
leukoenkafelopatiaa. Vuonna 2008 löydetty Merkelin solun polyoomavirus on
ensimmäinen tunnettu ihmisen polyoomavirus, jota pidetään syövän aiheuttajana.
Polyoomavirusinfektiot ovat tavallisia, yleensä lapsuusiän vaarattomia hengitystie- tai
suolistoinfektioita. Polyoomavirukset persistoivat elimistössä tai piilevät yleisesti osana
elimistön mikrobistoa. Immuunipuutteisilla potilailla virus voi reaktivoitua ja aiheuttaa
vakaviakin kliinisiä ongelmia. (45)
Merkelinsolukarsinooma on harvinainen neuroendokriininen syöpä, jonka alkuperä on
ihon tyvisolukerroksen Merkelin soluissa. Syövän paikallinen uusiutuminen on tavallista
ja kuolleisuus varsin suuri: viiden vuoden eloonjäämisennuste on vain 60 %.
Merkelinsolukarsinoomaa esiintyy elinsiirron tai esimerkiksi HIV-infektion vuoksi
immunosuppressiossa olevilla potilailla (45). Merkelin solun polyoomavirus löytyi, kun
merkelinsolukarsinoomakudoksesta löytyi aiemmin tuntemattoman viruksen kasvain- eli
19
T-antigeenin ja ihmisen reseptorityrosiinifosfataasin transkriptien fuusiotuotetta.
MCPyV:n sekvenssejä on löytynyt 80 %:sta merkelinsolukarsinoomia ja valtaosassa
tapauksista viruksen DNA oli klonaalisesti integroituneena kasvainsolujen genomiin
(36).
Myös muita polyoomaviruksia on pystytty osoittamaan useista eri syöpäkasvaimista,
mukaan lukien pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomat. Polyoomavirus on harvoin
suoraan syöpäpatogeneesiin johtava tekijä, mutta se voi toimia osatekijänä solun
tranformaatioprosessissa kohti pahanlaatuisuutta. MCPyV:n ohella JCV, BKV sekä
Simian virus 40 (SV40) ovat potentiaalisesti onkogeenisiä. BKV onkin yhdistetty
uroteelin kasvaimiin. JCV- ja BKV-DNA:ta on osoitettu myös pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomista, erityisesti suunielun syövistä. Tutkimusaineistot ovat
kuitenkin olleet pieniä ja kyseisten virusten rooli karsinogeneesissä tai vaikutus sairauden
kulkuun on epäselvä. Esimerkiksi mesotelioomaa ja non-Hodgkin lymfoomaa on pidetty
SV40:n aiheuttamana. SV40:n yhteyttä pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomiin
on myös tutkittu, mutta tietoa on toistaiseksi saatu vain vähän (41). Tuoreen kotimaisen
tutkimuksen perusteella suunielun levyepiteelikarsinoomista 29.1%:a sisälsi BKV
DNA:ta, 13.9%:a JCV DNA:ta ja 0.6%:a SV40 DNA:ta. Yhdelläkään kolmesta tutkitusta
polyoomaviruksesta ei ollut vaikutusta sairauden ennusteeseen (39).
6 Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomien ennaltaehkäisy
Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomien epidemiologia on muuttunut
merkittävästi viimeisen 50 vuoden aikana. Tupakointiin liittyvän sairauden esiintyvyys
on laskenut samalla kuin ihmisen papilloomavirukseen liittyvän sairauden esiintyvyys on
kasvanut. Riskitekijöiden muutoksen vuoksi muutosta on tapahtunut myös pään ja kaulan
alueen levyepiteelikarsinoomien ehkäisystrategioissa. Ennaltaehkäisytyössä on
kiinnitettävä huomiota perinteisten riskitekijöiden, kuten tupakoinnin, ohella myös
uusien riskitekijöiden, kuten HPV-infektion, ennaltaehkäisyyn. (46)
Aiemmin 80-90% länsimaiden pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomista liittyi
tupakointiin, alkoholiin tai näiden yhdistelmään. Monissa kehittyneissä maissa
tupakointia on onnistuttu vähentämään merkittävästi. Esimerkiksi USA:ssa vuonna 1965
50% väestöstä tupakoi ja vuonna 2015 tupakoitsijoiden määrä oli vähentynyt 25%:iin.
20
Vastaava kehitys on havaittu myös muissa länsimaissa (46). Vuonna 2017 Suomessa
työikäisestä väestöstä miehistä 15% ja naisista 12% tupakoi päivittäin. Tupakointi on
yhteydessä koulutustasoon. Samana vuonna matalasti koulutetuista 16% ja korkeasti
koulutetuista 5% tupakoi päivittäin (47).
Positiivisestä kehityksestä huolimatta tupakointiin liittyvien pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomien ehkäisyyn pitää edelleen panostaa (46). Esimerkiksi
suusyövistä 75% olisi länsimaissa ehkäistävissä elintapamuutoksilla, kuten
tupakkatuotteiden ja alkoholinkäytön välttämisellä ja terveellisillä ravintotottumuksilla
(4). Tupakointi on edelleen verrattain yleistä vähemmistöryhmissä ja kehittyvissä maissa
tupakointi on yleistymässä. Uuden haasteen pään kaulan alueen levyepiteelikarsinoomien
ehkäisyssä tuo sähkötupakan käytön yleistyminen. Osa potilaista pyrkii lopettamaan
tupakoinnin sähkötupakan avulla. Sähkötupakka ei kuitenkaan ole tehokas apu
tupakoinnin lopettamiseen yleisellä väestöjoukolla eikä pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomaa sairastavilla. Sähkötupakan roolia pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomien kehittymisessä ei vielä tiedetä, mutta on viitteitä siitä, että se
voi ainakin aiheuttaa DNA-vaurioita solumalleissa (46).
HPV-positiivisten pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomien esiintyvyyden
lisäännyttyä, on tarvittu uudentyyppisiä strategioita ehkäisemään uusia syöpätapauksia.
Kohdunkaulan syöpä on HPV:n aiheuttama syöpäsairaus. Sen ennaltaehkäisyssä on
onnistuttu menestyksekkäästi ja sen esiintyvyys onkin laskenut viimeisen 50 vuoden
aikana niin voimakkaasti, että esimerkiksi USA:ssa HPV-positiivinen suunielun syöpä on
nykyisin yleisin ihmisen papilloomavirukseen liittyvä syöpä. Kohdunkaulan syövän
ehkäisyssä on onnistuttu primaariprevention eli alkuperäisen infektion ennaltaehkäisyn ja
sekundaariprevention eli syövän esiasteisteiden seulontojen avulla. (46)
Ensimmäinen HPV-rokote (Gardasil®) tuli Euroopassa markkinoille vuonna 2006. HPV-
rokotteet ovat rakennettu viruksen pinnan L-proteiineista, jotka ihmisen
immuunipuolustus rokotettaessa oppii tunnistamaan. Kun L1-proteiineja tuotetaan
esimerkiksi hiivasoluissa, ne ryhmittyvät eristettyinä viruksen pinnan kaltaisiksi ontoiksi
palloiksi. Näitä palloja kutsutaan viruksen kaltaisiksi partikkeleiksi eli VLP-
partikkeleiksi (VLP; virus like particles). HPV VLP-partikkelit koostuvat siis viruksen
L1 kapsidiproteiineista, mutta niiltä puuttuvat muut HPV virionin rakenteet. Rokotteet
saavat elimistön tuottamaan vasta-aineita virusta vastaan, joten ne estävät viruksen
21
tarttumista. Jos henkilö on jo saanut HPV-infektion, rokote ei voi estää infektion
kehittymistä syöväksi. Kaikki tällä hetkellä käytössä olevat HPV-rokotteet toimivat
pelkästään tartuntaa estämällä, joten ne on annettava ennen HPV:lle altistumista. (6)
Markkinoilla olevat HPV-rokotteet on esitetty taulukossa 3. Vaikka Cervarix®-rokote on
valmistettu vain kahdesta korkean riskin HPV-tyypistä, se suojaa myös osittain näiden
lähisukulaisia mm. HPV-tyyppejä 33, 31 ja 45 vastaan. Myös Gardasil®, jossa on niin
ikään vain kaksi korkean syöpäriskin tyyppiä, suojaa jonkin verran mm. HPV33:a
vastaan. Laajin kirjo on Gardasil 9® -rokotteella, joka suojaa seitsemältä eri korkean
riskin HPV-tyypiltä. Gardasil® sekä Gardasil 9® -rokotteet suojaavat myös matalan
riskin HPV-tyypeiltä 6 ja 11, jotka ovat yleisesti kondyloomia aiheuttavat virustyypit (6).
Suomessa Cervarix®-rokote on kuulunut kansalliseen rokotusohjelmaan tytöillä
vuodesta 2013 ja pojilla vuodesta 2020. Rokote annetaan osana kansallista
rokoteohjelmaa 5.-6.-luokalla oleville oppilaille. Lisäksi lukuvuosina 2020-2021 ja 2021-
2022 rokotetta tarjotaan myös 7.-9.-luokkalaisille pojille (catch up –rokotukset) (48).
Taulukko 3. Markkinoilla olevat rokotteet ja niiden rakentamisessa käytetyt HPV-tyypit
(6)
Cervarix® 16 18
Gardasil® 16 18 6 11
Gardasil 9® 16 18 31 33 45 52 58 6 11
Rokotteet korkean riskin HPV-tyyppejä 16 ja 18 vastaan ovat osoittautuneet tehokkaiksi
vähentämään anogenitaalialueen HPV infektioita sekä kohdun ja anuksen premaligneja
leesioita. HPV16 on pääasiallinen HPV-positiivisen suunielun syövän aiheuttaja, joten
rokottaminen sitä vastaan voi vähentää HPV-positiivisen suunielun syövän esiintymistä.
On myös osoitettu, että HPV-rokotteen saaneiden henkilöiden syljestä löytyy korkeita
pitoisuuksia HPV-vasta-aineita (46). Näyttöä HPV-rokotteen tehosta suun infektion
estossa kehittyy jatkuvasti (6). Kotimaisen tutkimuksen perusteella HPV-rokotteen teho
nielurisan HPV-infektioita vastaan oli 82% rokotetyypeillä ja ristiinsuojaavuus 70% HPV
31/33/45 tyyppejä kohtaan (49).
Toistaiseksi HPV-rokotusohjelmat ovat koskeneet lähinnä tyttöjä. Tilanne on kuitenkin
alkanut viime vuosina muuttua ja yhä useamman kehittyneen maan viranomaiset ovat
alkaneet suositella HPV-rokotuksia sekä tytöille että pojille. Rokotuskattavuus jopa vain
22
naispuoleisten joukossa on kuitenkin monessa kehittyneessä maassa jäänyt heikoksi (46).
Suomessa valtakunnallisen rokotusrekisterin mukaan noin 70% vuonna 2006 syntyneistä
tytöistä on saanut vähintään yhden HPV-rokoteannoksen. Ruotsissa vastaavan ikäisten
tyttöjen HPV-rokotuskattavuus on selvästi korkeampi eli 85%. HPV-
rokotuskattavuuksissa on enemmän maantieteellisiä eroja kuin esimerkiksi pikkulasten
rokotuskattavuuksissa. Rokotuksia toteutetaan kouluissa eri tavoin. Eroja voivat selittää
myös muun muassa uskonnollisten liikkeiden vahva alueellinen vaikutus. Esimerkiksi
maakunnista Pohjois-Savossa HPV-rokotteen saa 83% tytöistä, kun taas Pohjanmaalla
vain 54% (48). Rokotusten määrä näyttäisi kuinkin kasvavan maailmanlaajuisesti vuosi
vuodelta. Lisäksi on huomioitavaa, että tämän hetken aikuisväestöstä suuri osa on jo
saanut HPV-infektion ja näin ollen heidän kannaltaan HPV-rokotus on valitettavasti saatu
käyttöön liian myöhään (46).
Muille tutkielmassa edellä käsitellyille pään ja kaulan levyepiteelisyöpiin mahdollisesti
liittyville viruksille ei toistaiseksi ole rokotteita saatavilla.
7 Pohdinta
Hammaslääkärillä on tärkeä rooli pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomien
tunnistamisessa. Säännölliset hammaslääkärin tutkimukset tarjoavat tilaisuuden
limakalvojen systemaattiseen tutkimiseen, epäilyttävien löydösten kontrolloimiseen ja
tarvittaessa lähettämiseen jatkotutkimuksiin. Tupakointi ja alkoholin aiheuttavat edelleen
merkittävän osan pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomista. Hammaslääkäreillä,
kuten muillakin terveydenhuollon ammattilaisilla, onkin velvollisuus kysyä potilaalta
päihteiden käytöstä, antaa tietoa niiden haitoista ja tukea käytön lopettamisessa.
HPV-rokotus vaikuttaa lupaavalta keinolta pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomien, erityisesti suunielun syöpien, ennaltaehkäisyssä ja sen
lisääminen myös poikien rokotusohjelmaan on tärkeä edistysaskel. HPV-rokotteen
vaikutukset pään ja kaulan alueen syöpien ehkäisyssä tullaan kuitenkin näkemään vasta
tulevaisuudessa. Mahdollinen ongelma voisi olla riittämätön rokotuskattavuus. Rokotteen
tarpeen perustelu rokotettavalle ikäluokalle voi olla haastavaa, sillä HPV:n aiheuttama
syöpä ilmenisi vasta vuosikymmenten päästä. Rokotuskattavuuden edistämiseksi
23
HPV:stä ja siihen liittyvistä sairauksista olisi hyvä antaa kattavasti tietoa rokotettaville
ikäluokille ja heidän huoltajilleen.
Useissa tutkimuksissa HPV prevalenssi perustuu HPV-DNA:n osoittamiseen
kasvainkudoksesta ja tällöin ei voida erottaa transkriptiivisesti aktiivista suuren riskin
infektiota kliinisesti merkityksettömästä infektiosta. Uudemmat, HPV E6/E7 mRNA:n
osoittamiseen perustuvat, menetelmät antavat tarkempaa tietoa siitä, onko syövän
taustalla todella HPV. Tulevaisuudessa tieto HPV:n yhteydestä pään ja kaulan alueen
levyepiteelikarsinoomiin eri anatomisilla alueilla tulee oletettavasti tarkentumaan, kun
saadaan laajempaa tietoa tarkemmilla analyysimenetelmillä.
Suunielun syövän hoidoilla on potilaalle useita hankalia haittavaikutuksia, joilla on
merkittävä negatiivinen vaikutus koettuun elämänlaatuun. Yksittäisen potilaan hoidon
kannalta pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinooman HPV-diagnostiikan
tarkentuminen on myös hyödyllistä, sillä se antaa keinoja suunnitella yksilöidympiä
hoitostrategioita, joilla päästään hyvään hoitotulokseen mahdollisimman vähillä
haittavaikutuksilla. (30)
Ihmisen papilloomavirusta lukuun ottamatta muiden onkogeenisten virusten
merkityksestä pään ja kaulan alueen syöpiin tiedetään vasta vähän. Esimerkiksi
polyoomaviruksia on tutkittu viimevuosina aktiivisesti. Onkin mielenkiintoista nähdä,
löydetäänkö tulevaisuudessa myös muita viruksia pään ja kaulan alueen syöpien taustalta
ja saadaanko virologisen tutkimuksen avulla käyttöön uusia keinoja näiden syöpien
ennaltaehkäisyyn ja mahdollisesti myös hoitoon. Toistaiseksi näyttöä muiden virusten
yhteydestä pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomiin on kuitenkin kertynyt niukasti.
Pään ja kaulan alueen levyepiteelikarsinoomien esiintyvyys länsimaissa on kasvanut
klassisten riskitekijöiden, tupakoinnin ja alkoholinkäytön, vähentyessä. Vielä ei tiedetä,
selittyykö muutos yksinomaan HPV:n esiintyvyyden kasvulla vai voisiko taustalla olla
muitakin selittäviä tekijöitä.
24
Lähdeluettelo
(1) Hukkanen V., Saksela K., Hyöty H., Julkunen I: Virusinfektioiden patogeneesi.
Kirjassa Mikrobiologia. Kustannus Oy Duodecim 24.6.2020. Artikkelin tunnus
mbg00321 (056.001) www.oppiportti.fi/op/koti#kirjat
(2) Ojala P., Pekonen P.: Virusinfektio - monimuotoinen syövän aiheuttaja. Duodecim
2013;129(15):1545-51.
(3) Turunen A.: Involvement of human papillomaviruses, herpes simplex virus and
Epstein-Barr virus in head and neck carcinomas. Väitöskirja, Hammaslääketieteen
laitos, Turun yliopisto, Turku 2019
(4) Suusyöpä. Käypä hoito -suositus. Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja
Suomen Hammaslääkäriseuran Apollonian asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen
Lääkäriseura Duodecim, 2019 (viitattu 17.6.2019). Saatavilla internetissä:
www.kaypahoito.fi
(5) Atula T., Mäkitie A.: Pään ja kaulan alueen syövät. Lääkärin käsikirja. Kustannus
Oy Duodecim 23.9.2018. Artikkelin tunnus: ykt01330 (038.063). Saatavilla internetissä
www.terveysportti.fi
(6) Tulisiko poikien HPV-rokotusten olla osa kansallista rokotusohjelmaa? Työryhmän
loppuraportti. THL 2019. Viitattu 29.12.2019. Saatavilla internetissä
http://urn.fi/URN:ISBN:978-952-343-282-6
(7) Suomen syöpärekisteri. https://syoparekisteri.fi/tilastot/tautitilastot
(8) Jouhi L., Halme E., Irjala H., ym. Epidemiological and treatment-related factors
contribute to improved outcome of oropharyngeal squamous cell carcinoma in Finland.
Acta Oncol 2017;57:541-51.
(9) Hussein A.A., Helder M.N., de Visscher J.G., ym.: Global incidence of oral and
oropharynx cancer in patients younger than 45 years versus older patients: a systematic
review. Eur J Cancer 2017;82:115–27.
(10) N.F. Saba, M. Goodman, K. Ward, C. Flowers, S. Ramalingam, T. Owonikoko,
ym.: Gender and ethnic disparities in incidence and survival of squamous cell
carcinoma of the oral tongue, base of tongue, and tonsils: a surveillance, epidemiology
and end results program-based analysis. Oncology, 81 (1) (2011), pp. 12-20
25
(11) H. Maier, A. Dietz, U. Gewelke, W.D. Heller, H. Weidauer: Tobacco and alcohol
and the risk of head and neck cancer. Clin Investig, 70 (3–4) (1992), pp. 320-327
(12) Rautava J., Willberg J., Louvanto K., ym. Prevalence, genotype distribution and
persistence of human papillomavirus in oral mucosa of women: a six-year follow-up
study. PLoS One 2012;7:e42171.
(13) Kero K., Rautava J., Syrjänen K., ym. Smoking increases oral HPV persistence
among men: 7-year follow-up study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33:123-33
(14) Ruuskanen M., Irjala H., Minn H., ym. Epstein-Barr virus and human
papillomaviruses as favorable prognostic factors in nasopharyngeal carcinoma: A
nationwide study in Finland. Head Neck. 2018 Dec 14.
(15) Luo, J., Ye, W., Zendehdel, K., Adami, J., ym.: Oral use of Swedish moist snuff
(snus) and risk for cancer of the mouth, lung, and pancreas in male construction
workers: a retrospective cohort study. The Lancet 2007 369(9578), 2015–2020.
(16) Ahrens, W., Pohlabeln, H., Foraita, R., ym.: Oral health, dental care and
mouthwash associated with upper aerodigestive tract cancer risk in Europe: The
ARCAGE study. Oral Oncol. 2014;50(6), 616–625.
(17) Binazzi A, Ferrante P, Marinaccio A.: Occupational exposure and sinonasal cancer:
a systematic review and meta-analysis. BMC Cancer 2015;15:49.
(18) Chen, P.-H., Huang, B., Shieh, T.-Y., ym.: The influence of monoamine oxidase
variants on the risk of betel quid-associated oral and pharyngeal cancer.
ScientificWorldJournal 2014;183548.
(19) Bravi, F., Edefonti, V., Randi, G., ym. Dietary patterns and upper aerodigestive
tract cancers: an overview and review. Ann Oncol. 2012;23(12), 3024–3039.
(20) Poluschkin L., Rautava J., Turunen A., ym. Polyomaviruses detectable in head and
neck carcinomas. Oncotarget. 2018 Apr 27;9(32):22642-22652
(21) Isola J., Kallioniemi A.: Syövän synty, kasvu ja leviäminen. Kirjassa Syöpätaudit.
5. uudistettu painos. s. 9-29. Toim. Joensuu H. Kustannus Oy Duodecim, Helsinki 2013
(22) Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell 2011;
144, 646–74.
26
(23) Ilmarinen T., Nieminen M., Mäkitie A., Atula T.: Pään ja kaulan alueen syöpien
varhainen tunnistaminen, Duodecim 2019;135(5):447-53.
(24) Auvinen E., Paavonen J.: Papilloomavirukset. Kirjassa Mikrobiologia. Kustannus
Oy Duodecim 24.6.2020 Artikkelin tunnus mbg00386 (069.001) Saatavilla internetissä
www.oppiportti.fi/op/koti#kirjat
(25) Ndiaye C., Mena M., Alemany L., ym. HPV DNA, E6/E7 mRNA, and p16INK4a
detection in head and neck cancers: a systematic review and meta-analysis. Lancet
Oncol 2014;15:1319-31.
(26) Abogunrin S., Di Tanna G.L., Keeping S., ym. Prevalence of human
papillomavirus in head and neck cancers in European populations: a meta-analysis.
BMC Cancer 2014; 14: 968.
(27) Randen-Brady R., Carpen T., Jouhi L., ym. In situ hybridization for high-risk HPV
E6/E7 mRNA is a superior method for detecting transcriptionally active HPV in
oropharyngeal cancer. Hum Pathol. 2019 Aug;90:97-105. doi:
10.1016/j.humpath.2019.05.006. Epub 2019 May 21.
(28) Presenting symptoms and clinical findings in HPV-positive and HPV-negative
oropharyngeal cancer patients. Carpén T., Sjöblom A., Lundberg M., Haglund C.,
Markkola A., Syrjänen S., Tarkkanen J., Mäkitie A., Hagström J., Mattila P. Acta
Otolaryngol. 2018 May;138(5):513-518. doi: 10.1080/00016489.2017.1405279. Epub
2017 Nov 21.
(29) The role of human papillomavirus on the prognosis and treatment of oropharyngeal
carcinoma. Fung N., Faraji F., Kang H., Fakhry C. Cancer Metastasis Rev. 2017
Sep;36(3):449-461. doi: 10.1007/s10555-017-9686-9.
(30) De-escalation treatment of human papillomavirus-positive oropharyngeal
squamous cell carcinoma: an evidence-based review for the locally advanced disease.
Gustavo T. Stock, Renata R. C. Colombo Bonadio, Gilberto de Castro Junior. Curr Opin
Oncol. 2018 May;30(3):146-151. doi: 10.1097/CCO.0000000000000441.
(31) Lechner M., Chakravarthy A.R., Walter V., ym. Frequent HPV-independent
p16/INK4A overexpression in head and neck cancer. Oral Oncol. 2018; 83: 32-7.
27
(32) Tham T., Teegala S., Bardash Y., ym. Is human papillomavirus and p16 expression
associated with survival outcomes in nasopharyngeal cancer?: A systematic review and
meta-analysis. Am J Otolaryngol. 2018; 39: 764-70.
(33) Häggblom L., Ramqvist T., Tommasino M., ym. Time to change perspectives on
HPV in oropharyngeal cancer. A systematic review of HPV prevalence per
oropharyngeal sub-site the last 3 years. Papillomavirus Res 2017; 4:1-11.
(34) Ahmadi N., Ahmadi N., Chan M.V., ym. Laryngeal squamous cell carcinoma
survival in the context of human papillomavirus: A systematic review and meta-
analysis. Cureus 2018;10(2):e2234.
(35) Hukkanen V., Seppänen M., Lautenschlager I., ym.: Herpesvirusten ryhmä.
Kirjassa Mikrobiologia. Kustannus Oy Duodecim 24.6.2020 Artikkelin tunnus
mbg00405 (063.001) Saatavilla internetissä www.oppiportti.fi/op/koti#kirjat
(36) Ojala P., Auvinen E.: Virukset ja syöpä. Kirjassa Mikrobiologia. Kustannus Oy
Duodecim 24.6.2020 Artikkelin tunnus mbg00368 (071.001) Saatavilla internetissä
www.oppiportti.fi/op/koti#kirjat
(37) Guidry J.T., Birdwell C.E., Scott R.S. Epstein-Barr virus in the pathogenesis of
oral cancers. Oral Dis. 2018 May;24(4):497-508.
(38) Turunen A., Rautava J., Grénman R., Syrjänen K., Syrjänen S. Epstein-Barr virus
(EBV)-encoded small RNAs (EBERs) associated with poor prognosis of head and neck
carcinomas. Oncotarget. 2017 Apr 18; 8(16):27328-27338.
(39) Carpén T., Syrjänen S., Jouhi L., Randen-Brady R., Haglund C., Mäkitie A.,
Mattila P.S., Hagström J. Epstein–Barr virus (EBV) and polyomaviruses are detectable
in oropharyngeal cancer and EBV may have prognostic impact. Cancer Immunol
Immunother. 2020; 69(8): 1615–1626. Published online 2020 Apr 20.
doi:10.1007/s00262-020-02570-3.
(40) Shamaa, A.A., Zyada, M.M., Wagner, M., Awad, S.S., ym. The significance of
Epstein Barr virus (EBV) & DNA topoisomerase II alpha (DNA-Topo II alpha)
immunoreactivity in normal oral mucosa, oral epithelial dysplasia (OED) and oral
squamous cell carcinoma (OSCC). Diagn Pathol. 2008 Nov 20;3:45. doi: 10.1186/1746-
1596-3-45.
28
(41) Carpen T. Novel diagnostic and prognostic aspects of HPV-related and -unrelated
oropharyngeal cancer. Väitöskirja, lääketieteellinen tiedekunta, Helsingin yliopisto,
Helsinki 2019
(42) Dickinson A., Xu M., Silén S., ym. Newly detected DNA viruses in juvenile
nasopharyngeal angiofibroma (JNA) and oral and oropharyngeal squamous cell
carcinoma (OSCC/OPSCC). Eur Arch Otorhinolaryngol. 2019 Feb;276(2):613-617. doi:
10.1007/s00405-018-5250-7. Epub 2018 Dec 21.
(43) Starr, J. R., Daling, J. R., Fitzgibbons, E. D., Madeleine, M. M., Ashley, R.,
Galloway, D. A., & Schwartz, S. M. Serologic evidence of herpes simplex virus 1
infection and oropharyngeal cancer risk. Cancer Res 2001, 61(23), 8459–64.
(44) Elad, S., Ranna, V., Ariyawardana, A., ym. Viral Infections Section, Oral Care
Study Group, Multinational Association of Supportive Care in Cancer
(MASCC)/International Society of Oral Oncology (ISOO). A systematic review of oral
herpetic viral infections in cancer patients: commonly used outcome measures and
interventions. Support Care Cancer 2017. Feb;25(2):687-700.
(45) Helanterä I., Sadeghi M., Lautenschlager I., ym. Polyoomavirukset sairauksien
aiheuttajina. Duodecim 2016;132(5):439-45.
(46) McDermott J.D., Bowles D.W. Epidemiology of Head and Neck Squamous Cell
Carcinomas: Impact on Staging and Prevention Strategies. Curr Treat Options Oncol.
2019 Apr 22;20(5):43.
(47) Tupakka- ja nikotiiniriippuvuuden ehkäisy ja hoito. Käypä hoito -suositus.
Suomalaisen Lääkäriseuran Duodecimin ja Suomen Yleislääketieteen yhdistyksen
asettama työryhmä. Helsinki: Suomalainen Lääkäriseura Duodecim, 2018 (viitattu
29.4.2020). Saatavilla internetissä: www.kaypahoito.fi
(48) Infektiotaudit ja rokotukset. Terveyden ja hyvinvoinnin laitos. Saatavilla
internetissä: https://thl.fi/fi/web/infektiotaudit-ja-rokotukset/rokotteet-a-o/hpv-eli-
papilloomavirusrokote. Viitattu 29.4.2020
(49) Lehtinen M., Eriksson T., Natunen K., ym. Efficacy of AS04-adjuvanted HPV-
16/18 vaccine in reducing oropharyngeal HPV infections in adolescent girls – results
from a community-randomized trial. Eurogin 2017, HN03-09.