Vitaminok• Számos enzim működéséhez kofaktorra van szükség• A kofaktorok egyik csoportja: koenzimek – kis szerves molekulák,

melyek vitaminokból képződnek • A magasabbrendű állati szervezetek nem szintetizálják a

vitaminokat: táplálékkal viszik be. Az embernek legalább 12 vitaminra van szüksége.

• A vitaminok hiánya: avitaminózis

A vitaminok osztályozása:

- Vízoldható vitaminok (többségük koenzim-prekurzor)B1 (tiamin), B2 (riboflavin), B3 (niacin), B5 (pantoténsav), B6

(piridoxin), B12 (cianokobalamin), biotin, C (aszkorbinsav) - Zsíroldható vitaminok (nem koenzim-prekurzorok, különféle

élettani folyamatokban vesznek részt)A (retinol), D (kalciferol), E (α-tokoferol), K1

Vízoldható vitaminok

Vitamin Koenzim Tipikus reakció Avitaminózis

Tiamin (B1) Tiamin-pirofoszfát

Aldehid-transzfer Beriberi (fogyás, szívproblémák, idegrendszeri zavarok)

Riboflavin (B2) Flavin-adenin-dinukleotid (FAD)

Oxidáció-redukció Szájsebek, bőrgyulladás

Piridoxin (B6) Piridoxál-foszfát Aminocsoport-transzfer

(aminosavak lebontása és bioszintézise során)

Depresszió, zavartság, rángatódzás

Nikotinsav (niacin, B3)

Nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+)

Oxidáció-redukció Pellagra (bőrgyulladás, depresszió, hasmenés)

Pantoténsav (B5)

Koenzim A (CoA)

Acil-csoport transzfer Magas vérnyomás

Vízoldható vitaminok (folytatás)

Vitamin Koenzim Tipikus reakció Avitaminózis

Biotin Biotil-lizin-komplexek (bioticin)

ATP-függő karboxilezés és karboxicsoport-transzfer

Vörös foltok a szemöldök körül, izomfájdalom, fáradtság (ritka)

Folsav (Bc vagy B10)

Tetrahidrofolát Egy-szénatom (C1) transzfer, timin szintézis

Vérszegénység, fejlődési (magzati) idegtubulus károsodás

Cianokobala-min (B12)

5’-dezoxi-adenozil-kobalamin

Metilcsoport-szállítása, intramolekuláris átrendeződések

Vészes vérszegénység, metilmalonsav-acidózis

Aszkorbinsav (C)

– Antioxidáns Skorbut (duzzadt és vérző fogíny, bőralatti bevérzések)

Vitamin B1

A C-vitamin szintézise

CHO

C O HH

C HHO

C O HH

C O HH

CH 2O H

D-glükóz

1. H 2 /N i

2 . m ikrobio l. oxid .(bact. xylinum ) HHO

HO H 2C

OH H

H HO

O

CH 2O H

C O

C HHO

C O HH

C HOH

CH 2O H

L-szorbóz

C H 2O H

C O H

C HH O

C O HH

C H

C H 2O H

O =

H

CH 2

O

HO H 2C

O H

H O

O

CH 3C

CH 3

(CH 3 )2CO

cc. H 2 SO 4

COH 3 C

CH 3

H

CH 2

O

HO OC

O H

H O

O

CH 3 C

CH 3

COH 3C

CH 3

K M nO 4 , K OH , H 2 O

20-25°C, m ajd HC l

H 2 O , 100°C

+H 2O , -2 (CH 3)2COH

CH 2O H

H O

HO O C

O H H

H HO

O

C OO H

C O

C HH O

C O HH

C HOH

C H 2O H

2-keto-L-gulonsav

0,2n HC l, N 2 , 100°C

enolizáció , -H 2O

C

C

CHO

CH

C HOH

CH 2O H

HOO

O

L-aszkorb insav

CH 2O H

(Reichstein & Grüssner, 1934)

Zsíroldható vitaminok

Vitamin Funkció Avitaminózis

Retinol (A) A látásban, növekedésben és szaporodásban játszik szerepet

Szürkületi vakság, szaruhártya-károsodás, légzési- és gyomor-bél traktus károsodása

Kalciferol (D) Kalcium- és foszfátanyagcsere szabályozása

Angolkór (rachitis): csontdeformációk, hiányos növekedés, csontlágyulás (felnőtteknél); puha, hajlékony csontok

α-Tokoferol (E)

Antioxidáns Spermiumtermelés gátlása, sérülések az izmokban és idegekben (ritkán)

K Véralvadás Bőralatti bevérzések

Aktivált bioreagensek és szállítómolekulák

• Az egyszénatom- (C1-) transzfer alapmolekulája a tetrahidrofolát (FH4), mely két redukciós lépésben alakul ki folsavból (pteroil-glutaminsavból)

• A folsav szerkezete:

• A folsavban a -peptidkötéssel összekapcsolt glutaminsav-részletek száma 1 és 5 között változhat

FH2 FH4

F + NADPH + H+ FH2 + NADP+

dihidrofolát-reduktáz enzim jelenlétében

A redukció során a pteridingyűrű közvetlenül a NADPH nikotinamid gyűrűjétől vesz át H--iont

A szulfonamidok antibakteriális hatása: antagonistaként kapcsolódnak a kofaktor pteridingyűrűjéhez (a p-aminobenzoesav helyett), gátolva az FH4 képződését, mely a timinszintézis katalíziséhez szükséges

A C1-transzfer reakciókban az FH4 5-ös és 10-es N-atomjai kulcsszerepet játszanak:

A tetrahidrofolát (FH4) által szállított egyszénatomos csoportok

Oxidációs állapot csoport

Legkevésbé oxidált

(„CH3OH”)

-CH3, metil

Közbülső

(„CH2=O”)

-CH2-, metilén

Legoxidáltabb

(„HCOOH”)

-CH=O, formil

-CH=NH, formimino

-CH=, metenil

S-adenozil-metionin (SAM)

• az N5-metil-FH4-nál is fontosabb metilezőszer• Bioszintézisének lépései:

a)

b)

Az a) reakciólépést katalizáló enzim a metioninszintetáz, melynek kofaktora a B12 vitamin

Az S-adenozil-metionin működési mechanizmusa

Az aktivált metilciklus sémája

N5-metil-FH4-ból

• A gyümölcsök érését elősegítő etilén is SAM-ból képződik

• átmeneti termék az 1-aminociklopropán-karbonsav:

Az aminosavak is számos fontos biomolekula prekurzorai

Pl.

(Adrenalin)

A -peptidkötést tartalmazó glutation [Glu(Cys-Gly)] szulfhidril-puffer és antioxidáns

2GSH + RO-OH GSSG + H2O + ROH

• Szulfhidril-pufferként (redox-puffer) megvédi a sejteket az oxidatív folyamatok okozta sérülésektől

• Redukált forma: GSH, oxidált forma: GSSG (diszulfid kötés a két Cys részlet között)

• A sejtek többségében: GSH/GSSG > 500• A GSH-t az oxidált formából a glutation-reduktáz enzim jelenlétében a NADPH

regenerálja• Szerepet játszik a peroxidok lebontásában (antioxidáns)

A reakciót a glutation-peroxidáz katalizáljaA glutation-peroxidázban cisztein-analóg Se-tartalmú aminosav található

A glutation-peroxidáz katalitikus ciklusa

Argininből képződik a NO, mely rövid élettartamúszignálmolekula:

A reakciót a nitrogén-oxid-szintáz enzim katalizálja

Antibiotikumok• Mikroorganizmusok által termelt anyagok, melyek gátolják

más mikroorganizmusok szaporodását vagy elpusztítják azokat

• Osztályozás funkciós csoport v. gyűrűrendszer alapján:- ββ-laktám típusú antibiotikumok:-laktám típusú antibiotikumok: penicillinek, kefalosporinok, monobaktámok- aminosav, peptid típusú antibiotikumok:aminosav, peptid típusú antibiotikumok: cikloszerin, klóramfenikol, cikloszporin- glikozid típusú antibiotikumok: aminoglikozidok, nem polién makrolidok, polién makrolidok- policiklusos antibiotikumok- spirociklusos antibiotikumok

• Az antibiotikumok a világ gyógyszerforgalmának 30 %-át teszik ki, legfontosabb antibiotikum csoport a β-laktám típusú (60%)

β-Laktám típusú antibiotikumok

N

S

O

NH

O

1

2

34

56

7 N

S

O

1

2

3

45

67

8

azetidin-2-on 1-tia-heptám 1-tia-oktámβ-laktámváz penámváz kefámváz

penicillinek kefalosporinokmonobaktámok(monociklus)

batériumok termelik

• Alapvázak:

gombák termelik

Penicillinek• Felfedezés: Alexander Fleming (1929) – Penicillum notatum penészgomba• Nehézségek az izolálásban (bomlékonyság, savakal és bázisokkal szembeni

érzékenység, könnyen hidrolizál) – késleltette a gyógyászatba való bevezetését (II. világháború, amerikai hadsereg)

N

S

O

CH3

CH3

H

COOH

NH

H

CR

OR= benzil-penicillin

(G-penicillin)

R=fenoxi-metil-penicillin

(V-penicillin)

R= pent-2-én-1-il-penicillin

(F-penicillin)

O CH2

CH2

H3C

H2C

CH

HC

CH2

N

S

O

CH3

CH3

H

COOH

NH

H

CR

O

2 H2ONHCR

O

HC CHO

COOH

HS

H2NH

COOH

CH3

CH3+

- CO2

penaldsav

NHCR

O

CH2 CHO

penicilloaldehid

2,2-dimetil-D-cisztein(penicillamin)

• A penicillin nagy hidrolíziskészsége a β-laktám és a tiazolidin gyűrű nagy reaktivitásának köszönhető:

• Rezisztencia kialakulása: a baktériumok által termelt β-laktamáz (penicilláz) enzim felnyitja a β-laktám gyűrűt:

N

S

O

CH3

CH3

H

COOH

NH

H

CR

O

H2O

-laktamáz enzim

HOOC HN

SCH3

CH3

H

COOH

NH

H

CR

O

penicillosav

A penicillinek hatásmechanizmusa

• A baktériumok normális sejtfalának kialakulásához peptid típusú keresztkötéseknek kell létrejönni a sejtfalat felépítő glikopeptid láncok között.

• A penicillinszármazékok gátolják a baktériumok sejtfalképzését: a peptidkötés kialakításában szerepet játszó transzpeptidáz enzim aktív helyén levő Ser oldallánc O-acilezésével blokkolják az enzimet:

glikopeptid-transzpeptidáz penicilloil-enzim komplex(inaktivált enzim)

Félszintetikus penicillinek előállítása

A természetes penicillinekkel szembeni rezisztencia miatt szükségessé vált módosított R-oldalláncú szintetikus penicillinek előállításaA félszintetikus eljárás során a kiindulási anyag a G-penicillin:

Az enzimatikus hidrolízissel (penicillin-aciláz jelenlétében) nyert 6-aminopenicillánsav N-acilezésével βlaktamáznak ellenálló, jó felszívódó képességű penicillinek állíthatók elő. Pl. kloxacillin:

KefalosporinokBrotzu (1945): A Cephalosporium acremonium gomba antibiotikus hatású anyagot termelAz 1950-es években több hatóanyagot izoláltak, a kefalosporin-C az egyik legjelentősebb

A penicillinekénél kisebb antibiotikus hatás, de ellenáll a β-laktamáz enzimnek, stabilabboldallánca kémiai módszerekkel hidrolizálható => egyszerűen nyerhető alapanyag félszintetikus kefalosporinokhoz:

Aminosav- és peptid típusú antibiotikumok

• A streptomyces gombafajok anyagcseretermékei közül izolálták 1955-ben a TBC-ellenes hatású cikloszerint

• Izoxazolidon gyűrűt tartalmaz, lúggal szemben ellenáll, savas közegben hidrolizál:

• Szintén a streptomyces egyik terméke az 1947-ben izolált klóramfenikol (Chlorocid@) – gyulladáscsökkentő, szemészetben és bőrgyógyászatban alkalmazzák, régen a hastífusz ellen, különböző Spirochata és Rickettsia-fertőzések leküzdésére alkalmazták

• Iparilag elsőként szintetikusan előállított antibiotikum

• nor-ψ-efedrin származék, természetes vegyületek közt szokatlan módon NO2-csoportot és Cl-t tartalmaz

NO2

C

C

CH2OH

HO H

H NH C

O

CHCl2

klóramfenikol

Cikloszporinok

• A Tolypocladium inflatum talajgomba által termelt vegyületek (ciklosporin A és C) antibakteriális és antimikotikus hatású cikloundekapeptid szerkezetű antibiotikumok.

• A cikloszporin A igen jelentős immunoszupresszív hatású gyógyszer, transzplantációs műtétek során alkalmazzák (kilökődés-gátló hatás)

Cikloszporin A

(4R)-4[(E)-2-butenil]-4,N-dimetil-L-treonin (MeBmt)