Multimerizasyonbozukluğu

Dimerizasyonbozukluğu

ADAMTS13 proteolizineduyarlılık

GP Ib’ye afinite artışıx

x x

GP Ib’ye afinite bozulması

Kollajene afinite bozulması Faktör VIII’e afinitebozulması

Yüksek molağırlıklı multimersalınım bozukluğu

• Take careful drug history. Defer tests if substances with possible antiplatelet effect consumed.• Possibly, prefer to directly study von Willebrand factor and/or platelet aggregation tests if anemia present• Take blood sample into 0.129 M citrate containing vacuum tubes and study within 2 hours.

CEPI-CT

150 secs

Stop testingNormal

(von Willebrand factor and/or platelet aggregation tests may be studied if strong clinical suspicion of primary hemostatic disorder exists)

> 150 secs

> 114 secs

vWF:Ag and RiCof:Act

Strong likelihood of von Willebrand disease(Assesment of ristocetin-induced platelet agglutination may be needed for vWD-subtype determination)

114 secs

Normal

Decreased

CADP-CT

Platelet aggregationtests

Figure 2. Algorithm for use of PFA 100 for screening of platelet function disorders and von Willebrand disease in our institution.

Studying of von Willebrand factor tests may

be considered if platelet aggregation tests are

normal and strong clinical suspicion exists

VON WİLLEBRAND HASTALIĞIDr. Yahya Büyükaşık

I. von WILLEBRAND FAKTÖRÜ

540 kDa(dimer)

10 000 kDa

200-300 nm1300 nm

Plazma vWF= 5-10 g/ml

FV

III

FV

III

Tip III Kollajen Tip VI Kollajen

Üretim

Üretim ve Depolama

Depolama

vWF Geni: Kromozom 12p’de. Ayrıca kromozom 22’de fonksiyon görmeyen bir psödogen.

ENDOTEL

GP Ib

GP IIb/IIIa

ENDOTEL

GP Ib

GP IIb/IIIa

(Aslında GP IIb/IIIa, fibrinojen ve vWF hem adezyon hem de agregasyonda görev yapabilirler.)

Kollajen Bağlanma Yeri

ADAMTS13 Yıkım

Yeri

(Tyr8

42-Met8

43)

Trombosit GP Ib Bağlanma Yeri

Multimerizasyon ve FVIII Bağlama

Dimer OluşumuVe RGD Ünitesi ileGP IIb/IIIa’ya Bağlanma

Trombosit

Tip VI Kollajen Fibronektin Laminin

GP Ia/IIaGP IV

GP Ic/IIaGP Ic/IIaGP IIb/IIIa

1

2

“Shear stress”

von Willebrand faktörü

GP Ib

von Willebrand faktörü

“Shear stress”

Trombosit

von Willebrand Faktörü ile İlişkili Hastalıklar

Katabolize edilemeyençok yüksek mol ağırlıklı vWF molekülleri ...

yüksek “shear stres”ortamında aktive olup ...

spontan trombositagregasyonuna neden olurlar.

1

2

3

ULvWF GP Ib

Trombotik Trombositopenik Purpura: Bir vWF katabolizma bozukluğudur.

von Willebrand Faktörü ile İlişkili Hastalıklarvon Willebrand Hastalığı: • von Willebrand Faktörü’nün kalitatif ya da kantitatif eksikliğinden kaynaklanan kalıtsal

bir hemostatik bozukluktur.• 1926-Erik von Willebrand• Kız çocuğunda, mukokutanöz kanama eğilimi, otozomal paternde kalıtım, uzamış

kanama zamanı, normal pıhtı retraksiyonu

II. von WILLEBRAND HASTALIĞIA. Epidemiyoloji-Kalıtım

PREVELANS• Tip 1 von Willebrand tanımı ile ilgili heterojenite ve prevelans çalışmasının tipine bağlı

olarak çok değişik değerler bildirilmiştir.– Nüfusu belli bir coğrafik bölgede kanama nedeniyle hematoloji kliniğinde

değerlendirilen hastalar ele alındığında 35-100/milyon; okullarda kanama bulguları ve vWF düzeyi taramalarında % 0,82-1,6 prevelans saptanmıştır.

– Mukokutanöz kanama semptomları populasyonda sıktır. Hangi kanama belirti ve bulguları hastalık kapsamında değerlendirilmelidir ? Tip 1 VWH olduğu düşünülen bazı vakalar düşük VWF düzeyi ile “basit” kanama semptomlarının rastlantı sonucu bir arada bulunması olabilir.

– “O” kan grubundaki sağlıklı bireylerin vWF düzeyleri diğer bireylerden daha düşüktür.

– Sağlıklı bireylerle tip 1 hastaların faktör düzeyleri örtüşebilir. Plazma vWF düzeyleri ile kanama semptomları arasında güçlü bir korelasyon yoktur.

– Pediatrik yaş grubunda vWF düzeyi erişkinlerden daha düşüktür.– Tip 1 von Willebrand hastalarında faktör düzeyi ve kanama bulguları siklik

değişiklikler gösterebilir.– VWH tanısı için aile öyküsü önemlidir. Ancak, hastalık penetransı değişkendir.

• Tip 3 von Willebrand hastalığı için daha net prevelans değerleri verilebilir: 0,5-1,4/milyon

• Tüm von Willebrand hastalarının alt tiplere göre dağılımı: % 60-80 tip 1, % 10-30 tip 2, % 5 tip 3

• von Willebrand hastalığı bayanlarda ~ 2 kat daha sıktır. Muhtemel sebep: Bayanlarda menstrüasyon, doğum gibi hemostatik tehditler daha sıktır.

Group Statistics

60 84,3000 47,85795 6,1784370 108,2857 31,08247 3,7150744 86,2068 29,53344 4,4523347 124,1383 52,73636 7,69239

KAN_O_DGO gurubuDiğer guruplarO gurubuDiğer guruplar

VWF

RICOF

N MeanStd.

DeviationStd. Error

Mean

* Hem VWF hem de RICOF için gruplar arası fark anlamlıdır. p 0.001

*

SAĞLIKLI ERİŞKİNLERDE KAN GRUBUNA GÖRE VWF:Ag ve RiCof AKTİVİTESİ

VWF

1 ,6 ,8 ,81 ,6 ,8 1,51 ,6 ,8 2,31 ,6 ,8 3,11 ,6 ,8 3,83 1,8 2,3 6,22 1,2 1,5 7,71 ,6 ,8 8,51 ,6 ,8 9,21 ,6 ,8 10,01 ,6 ,8 10,82 1,2 1,5 12,32 1,2 1,5 13,82 1,2 1,5 15,42 1,2 1,5 16,91 ,6 ,8 17,72 1,2 1,5 19,21 ,6 ,8 20,02 1,2 1,5 21,53 1,8 2,3 23,83 1,8 2,3 26,23 1,8 2,3 28,51 ,6 ,8 29,23 1,8 2,3 31,51 ,6 ,8 32,32 1,2 1,5 33,84 2,4 3,1 36,91 ,6 ,8 37,75 3,0 3,8 41,52 1,2 1,5 43,15 3,0 3,8 46,93 1,8 2,3 49,21 ,6 ,8 50,03 1,8 2,3 52,33 1,8 2,3 54,64 2,4 3,1 57,71 ,6 ,8 58,51 ,6 ,8 59,21 ,6 ,8 60,01 ,6 ,8 60,82 1,2 1,5 62,31 ,6 ,8 63,15 3,0 3,8 66,93 1,8 2,3 69,21 ,6 ,8 70,01 ,6 ,8 70,82 1,2 1,5 72,32 1,2 1,5 73,82 1,2 1,5 75,41 ,6 ,8 76,21 ,6 ,8 76,92 1,2 1,5 78,51 ,6 ,8 79,21 ,6 ,8 80,02 1,2 1,5 81,51 ,6 ,8 82,31 ,6 ,8 83,11 ,6 ,8 83,81 ,6 ,8 84,61 ,6 ,8 85,41 ,6 ,8 86,21 ,6 ,8 86,91 ,6 ,8 87,71 ,6 ,8 88,51 ,6 ,8 89,22 1,2 1,5 90,81 ,6 ,8 91,52 1,2 1,5 93,11 ,6 ,8 93,81 ,6 ,8 94,61 ,6 ,8 95,41 ,6 ,8 96,21 ,6 ,8 96,91 ,6 ,8 97,71 ,6 ,8 98,51 ,6 ,8 99,21 ,6 ,8 100,0

130 78,8 100,035 21,2

165 100,0

31,0043,0051,0053,0056,0057,0058,0059,0061,0062,0064,0065,0066,0067,0068,0069,0070,0071,0072,0073,0074,0075,0077,0078,0079,0080,0082,0083,0085,0086,0087,0088,0089,0090,0091,0092,0093,0094,0095,0096,0097,0098,00100,00101,00102,00103,00104,00105,00107,00110,00112,00113,00115,00117,00118,00119,00121,00122,00123,00126,00128,00130,00134,00135,00136,00137,00140,00143,00151,00155,00166,00169,00171,00178,00180,00202,00420,00Total

Valid

SystemMissingTotal

Frequency PercentValid

PercentCumulative

Percent

SAĞLIKLI ERİŞKİNLERDE VWF:Ag DÜZEYİ

TİP 1 von WILLEBRAND TANI KRİTERLERİ

1. UYUMLU LAB TEST SONUÇLARI

2. CİDDİ MUKOKUTANÖZ KANAMALAR

3. AİLE ÖYKÜSÜ ya da UYUMLU GENETİK BOZUKLUK

KALITIM• Çoğu tipi otozomal kodominant kalıtılır. Tip 1 ve 2 hastalıkta kalıtım genellikle

bu şekildedir.– Heterozigotlar (tek mutant allel) semptomatiktir. Ancak, hastalık penetransı ve

ekspresyonu değişkendir.– Homozigotlar ya da karışık heterozigotlar (çift mutant allel) daha ağır bir hastalık

tablosu gösterirler.• Nadir tipleri otozomal resesif kalıtım gösterirler. Çoğu tip 3 hastada kalıtım şekli

böyledir.– Sadece homozigotlar ya da karışık heterozigotlar semptomatiktir.

• Bazı tip 1 ve 2A ailelerde otozomal resesif kalıtım bildirilmiştir.• Nadiren otozomal dominant ağır –tip 3– hastalık da vardır.• vWF lokusu ile ilişkisiz bazı genler plazma vWF düzeyini etkileyebilir veya faktör

düzeyi dışındaki mekanizmalarla kanama semptomlarının şiddetini belirleyebilirler.– Tip 1 von Willebrand hastaları arasında “O” kan grubu prevelansı belirgin olarak

artmıştır. – Kan grubu dışında bilinmeyen modifiye edici lokuslar da vardır.

TİP 1 ve 3 VWH’nda GENETİK ÖZELLİKLER

• Her ikisi de VW geninin değişik bölgelerindeki mutasyonlara bağlı olabilir.

• Tip 1 hastalıkta genellikle “missense” mutasyonlar• Tip 3 hastalıkta genellikle “nonsense” mutasyonlar ve delesyonlar• Bazı tip 3 hastalık taşıyıcıları tip 1 hastalık kliniği gösterirler. Ancak

tip 1 hastalık sadece heterozigot tip 3 değildir. Ayrı bir antitedir.• Ağır mutasyonun (tip 3) fenotipe yansıyabilmesi için homozigotluk

gerekli iken, hafif mutasyon (tip 1) heterozigot halde bile klinik bulgu verebiliyor !!?? Mutant tip 1 allel ürünü mRNA ya da protein bir şekilde normal allel ürünlerini inhibe ediyor olabilir: Dominant negatif etki ?

• Tip 1 hastalıkta eksiklik üretim azalması ya da üretilen faktörün yıkımında hızlanma neticesinde gelişebilir: Trombosit normal ve trombosit düşük tip 1 VWH.

ADAMTS13 parçalama yeri

FVIII GPIb

Çoğu Cys509-Cys695disülfid halkası içinde/çevresinde

Kollajen

II. von WILLEBRAND HASTALIĞIB. Klinik Bulgular

KANAMA DİYATEZİ ŞÜPHESİ OLAN BİR HASTADA DOĞRU TANIYA ULAŞABİLMEK İÇİN ÖYKÜ ALMAK ÇOK ÖNEMLİDİR !

• Yakınmaları Nelerdir ?

• Yaş, Cinsiyet

• Eşlik Eden Hastalıklar

• Kullandığı İlaçlar

• Kanamalar Ne Zaman Başladı ?

• Kanamalar Hangi Organ ya da Sistem ile İlgili ?

• Daha Evvel Cerrahi İşlem ya da Travmaya maruz Kaldığında Kanama Oldu mu ?

• Kanama Erken mi ? Geç mi ? Ne Kadar Sürdü ?

• Bayanlarda Adet Öyküsü

• Ailede Kanamalı Hastalık Var mı ? Kimlerde Var ?

TROMBOSİT ve DAMAR YAPISI

ile İLGİLİ SORUNLAR(PRİMER HEMOSTAZ

BOZUKLUKLARI)

PIHTILAŞMA SİSTEMİ ya da

FİBRİNOLİZ ile İLGİLİ SORUNLAR

(SEKONDER HEMOSTAZ BOZUKLUKLARI)

TARAMA TESTLERİ

YAKINMALAR

Cilt ve mukoza kanamaları, hipermenore

(Erken kanama)

Trombosit sayısı, PY, in vivo ya da in vitro kanama

zamanları

Ayrıca kas, eklem,derin doku

kanamaları, iç organ kanamaları

(Geç kanama)

PTZ, APTT, (Trombin zamanı,

Fibrinojen)

TANI

Trombosit agregasyon testleri,vWF:Ag, RiCof Akt

Faktör düzeyleri

HASTANIN YAKINMALARI NELERDİR ?

HEMOSTAZ BOZUKLUKLARININ İRDELENMESİNDE ANA İLKE: “HASTADA KANAMA DİYATEZİ VARLIĞINI BELİRLEMEDE

KULLANILACAK EN DUYARLI TEST HASTANIN ÖYKÜSÜDÜR”

• KLİNİK TABLOYA UYMAYAN PIHTILAŞMA TEST SONUÇLARI ŞÜPHEYLE KARŞILANMALIDIR !

1. KANAMA YAKINMASI OLMAYAN HASTADA TEST SONUÇLARI BOZUK– Pıhtılı Örnek ?– Heparin Kontaminasyonu ?– Lupus Antikoagülanı ?– Faktör XII, YMAK, Prekallikrein Eksiklikleri ?2. CİDDİ KANAMA YAKINMALARI OLAN HASTADA TARAMA TESTLERİNİN SONUÇLARI

NORMAL (CİLT ve MUKOZA ile İLGİLİ KANAMA NE ZAMAN CİDDİDİR ?)– Von Willebrand Hastalığı– Faktör XIII Eksikliği– Damar Hastalığı (Allerjik, İnfeksiyöz, Kalıtsal, Atrofik)– Hafif Faktör VIII, IX, XI ve Diğer Faktör Eksiklikleri (Taşıyıcılık, Hafif Hastalık)– Trombosit İşlev Bozukluğu– Bazı Disfibrinojenemiler– Fibrinolitik Sistemin Aktivatör ya da İnhibitörleri ile İlgili Bozukluklar

TİP 3 vWH’DA BELİRTİLER

SEMPTOM SIKLIK

Burun kanamaları % 77

Oral kavite kanamaları % 70

Menoraji % 69

Kas hematomları % 52

Postop kanamalar % 41

Hemartroz % 37

Gastrointestinal kanama % 20

HÜTF’de 33 HASTALIK von WILLEBRAND KOHORTUTez Çalışması: Dr. Z. Adıbelli – Prof. Dr. N. Sayınalp

ALT TİPLER SAYI

Tip 3 10

Tip 1 8

Tip 2 5

Tip 2b 3

Belli Değil 7

Total 33

CİNSİYET SAYI

Bayan 24

Erkek 9

HÜTF’de 33 HASTALIK von WILLEBRAND KOHORTUTez Çalışması: Dr. Z. Adıbelli – Prof. Dr. N. Sayınalp

KANAMA BELİRTİ/ BULGULARI SIKLIK

Ekimozlar % 94

Menoraji % 83

Dişeti kanamaları % 67

Burun kanamaları % 64

Anemi öyküsü % 58

Gastrointestinal kanama % 21

Kronik artropati/ hemartroz % 6 (% 20)*

* Tip 3 hastalar arasında

II. von WILLEBRAND HASTALIĞIC. Sınıflama

En büyükmultimerler yok

Düşük derişimde artmış

AzalmışAzalmış-normal

Azalmış-normal

NadirODPsödo VWH

NormalNormalNormalNormalAzalmışNadir (bazı toplumlarda heterozigotlar sık olabilir)

ORTip IIN

NormalDeğişik düzeyde azalmış

AzalmışDeğişik düzeyde azalmış

Değişik düzeyde azalmış

Nadir

(vaka takdimleri)

Genellikle OD

Tip IIM

En büyük multimerler yok

Düşük derişimde artmış

Azalmış-normal

Genellikle düşük

Azalmış-normal

Klinik olarak önemli VWH hastalarının < % 5’i

ODTip IIB

En büyük ve orta büyüklükte multimerler yok

AzalmışBariz azalmış

Genellikle düşük

Azalmış-normal

Klinik olarak önemli VWH hastalarının % 15’i

Genellikle OD

Tip IIA

VWF YokYokÇok düşük-yok

Çok düşük-yok

Bariz azalmış

1-5/106OR (ya da

ko-dominant)Tip III

NormalAzalmış-normal

AzalmışAzalmışAzalmış1-30/1000ODTip I

Plazma VWF MultimerYapısı

RIPARiCof Aktivite*

VWF:Ag*Faktör VIII Aktivite*

SıklıkKalıtımTip

En büyükmultimerler yok

Düşük derişimde artmış

AzalmışAzalmış-normal

Azalmış-normal

NadirODPsödo VWH

NormalNormalNormalNormalAzalmışNadir (bazı toplumlarda heterozigotlar sık olabilir)

ORTip IIN

NormalDeğişik düzeyde azalmış

AzalmışDeğişik düzeyde azalmış

Değişik düzeyde azalmış

Nadir

(vaka takdimleri)

Genellikle OD

Tip IIM

En büyük multimerler yok

Düşük derişimde artmış

Azalmış-normal

Genellikle düşük

Azalmış-normal

Klinik olarak önemli VWH hastalarının < % 5’i

ODTip IIB

En büyük ve orta büyüklükte multimerler yok

AzalmışBariz azalmış

Genellikle düşük

Azalmış-normal

Klinik olarak önemli VWH hastalarının % 15’i

Genellikle OD

Tip IIA

VWF YokYokÇok düşük-yok

Çok düşük-yok

Bariz azalmış

1-5/106OR (ya da

ko-dominant)Tip III

NormalAzalmış-normal

AzalmışAzalmışAzalmış1-30/1000ODTip I

Plazma VWF MultimerYapısı

RIPARiCof Aktivite*

VWF:Ag*Faktör VIII Aktivite*

SıklıkKalıtımTip

Von Willebrand Hastalığının Sınıflaması

OD: Otozomal dominant OR: Otozomal resesif RiCof: Ristosetin kofaktör RIPA: Ristosetinle agregasyon* VWF’nün akut faz cevabından ve hormonlardan (menstrüel siklus) etkilendiği; özellikle Tip I hastalıkta bazı dönemlerde testlerin normal çıkabileceği unutulmamalıdır.

Multimerizasyonbozukluğu

Dimerizasyonbozukluğu

ADAMTS13 proteolizineduyarlılık

GP Ib’ye afinite artışıx

x x

GP Ib’ye afinite bozulması

Kollajene afinite bozulması Faktör VIII’e afinitebozulması

Yüksek molağırlıklı multimersalınım bozukluğu

Statistics

VWAG_AKT8184

,9256,9189

,27708,43

1,96,4696,5014,7241,9189

1,09571,40251,5013

ValidMissing

N

MeanMedianStd. DeviationMinimumMaximum

2,552550759597,5

Percentiles

SAĞLIKLI ERİŞKİNLERDE VWF:Ag / RiCof ORANI

II. von WILLEBRAND HASTALIĞID. Tanı

“Ciddi mukokutanöz kanama öyküsü pozitifliği” için: a) Aşağıda belirtilen semptomlardan 2 tanesinin olması (belirtilen semptomlar için transfüzyon öyküsü “_”)

veya b) Kan transfüzyonu yapılmasını gerektiren 1 semptomun pozitif olması veya c) 3 kez tekrar eden semptom olması gereklidir:

1) Travma öyküsü olmadan başlayan, kısa süreli (< 10 dakika) kompresyon ile durmayan 2 burun kanamasıepizodu olması (kan transfüzyonu gerektirmişse 1 atak yeterli)

2) Minimal travma ya da travmasız cilt kanaması ya da ekimoz (prezentasyon bulgusu olarak ya da tıbbi tedavi gerektirecek şekilde)

3) Basit yaralanmayı takiben 15 dakika süren ya da 1 hafta içinde spontan tekrar eden kanama

4) Tıbbi bakım gerektiren oral kavite kanamaları (gingival kanama, diş çıkma yerinden kanama, dil veya dudak ısırık yerlerinden kanama)

5) Tıbbi bakım gerektiren veya (akut ya da kronik) anemi ile sonuçlanan spontan gastrointestinal kanama (ülserasyon ya da portal hipertansiyon ile ilgili olmayacak)

6) Oral cerrahiyi takiben ağır, uzun ya da tekrar eden ve tıbbi bakım gerektiren kanama

7) (Akut ya da kronik) anemiyle sonuçlanan veya tıbbi tedavi gerektiren menoraji (organik lezyon olmayacak)

8) Tıbbi bakım gerektiren diğer cilt-mukoza kanamaları (örn. göz, kulak, solunum yolu, uterus dışı genitoüriner)

LAB TESTLERİ

Tarama Testleri

Cilt kanama zamanı

PFA-100

Tanısal Testler

Ristosetin kofaktör aktivitesi

Kollajen bağlanma testi

vWF Antijenik düzeyi

Faktör VIII düzeyi

Özel Testler

Ristosetin ile agregasyon

Multimer jel elektroforezi

Faktör VIII - VWF afinitesi

• Take careful drug history. Defer tests if substances with possible antiplatelet effect consumed.• Possibly, prefer to directly study von Willebrand factor and/or platelet aggregation tests if anemia present• Take blood sample into 0.129 M citrate containing vacuum tubes and study within 2 hours.

CEPI-CT

150 secs

Stop testingNormal

(von Willebrand factor and/or platelet aggregation tests may be studied if strong clinical suspicion of primary hemostatic disorder exists)

> 150 secs

> 114 secs

vWF:Ag and RiCof:Act

Strong likelihood of von Willebrand disease(Assesment of ristocetin-induced platelet agglutination may be needed for vWD-subtype determination)

114 secs

Normal

Decreased

CADP-CT

Platelet aggregationtests

Figure 2. Algorithm for use of PFA 100 for screening of platelet function disorders and von Willebrand disease in our institution.

Studying of von Willebrand factor tests may

be considered if platelet aggregation tests are

normal and strong clinical suspicion exists

0

100

0

100

0

100

0

1 0 0

0

1 0 0

0

1 0 0

0

100

0

100

0

100

ADP Ristosetin Kollajen

von Willebrand Hst. (ve BSS)

Glanzmann Trombastenisi

Salınım Bozukluğu

Klinik Hikaye(Kanama öyküsü, aile öyküsü, ilaç öyküsü, kan gurubu, cinsiyet [bayansa gebelik?, östrojen tedavisi?, aşırı adet kanamaları?])

FVIII:C, vwf:antijen, vwf aktivite (ristosetin kofaktör aktivitesi) veya vwf:kollajenbağlanma testi (kanama zamanı veya PFA 100 de istenebilir)

NormalEğer klinik şüphe az ise araştırmayı kes;Kuvvetli şüphe varsa testleri ara ara tekrar et, faktör eksikliği ve trombosit işlev bozukluklarınıaraştır.

Anormal

Test sonuçları uyumlu(vwf:ag/ricof:akt 1.4Veya vwf:ag/vwf:cba 2)

Düzeyler çok düşük (gn vwf:ag ve ricof < %5 ve FVIII orta-hafif hemofili A düzeyine azalmış) Tip 3 VWH?

vwf:ag ve ricof düzeylerinde hafif-orta düzeyde azalma; FVIII gn. normal ya da hemostastik sınırın üstünde Tip 1 VWH?

Test sonuçları uyumsuz

(vwf:ag/ricof:akt >1.4 veya vwf:ag/vwf:cba >2)

Ristosetinle agregasyon

Azalmış Artmış

Vwf multimeranaliziYüksek mol ağırlıklı

Vwf multimerlerinin kaybı Tip 2A VWH? Multimerler dağılımı

normal Tip 2M VWH?

Trombosit-GP Ib bağlanma çalışmaları

Normal Tip IIb VWH?

Artmış PseudoVWH?

vwf:ag/FVIII:C>1.4

Vwf-FVIII bağlanma testi

Azalmış Artmış

Tip 2N VWH?

Hemofili A?

VWH tanısı hiçbir zaman tek bir laboratuvar değeriyle konulmamalıdır. Bozuk değerin birden fazla kez saptanmış olması ve hastanın kişisel öyküsünün de pozitif olması gereklidir. Çoğu kez ailede anormal kanama ya da tanı konmuş hastalık öyküsü vardır.

ISTH taslak kriterlerine göre tip I VWH tanısı için 1) VWF:Ag ve VWF:Akt düzeylerinin birden fazla ölçümde düşük (ilgili ABO kan gurubunun ve populasyonun 2,5 persentil ya da - 2 SD değerlerinin altında) saptanması; 2) ciddi mukokutanöz kanama varlığı (kriterlere bakınız); 3) aile öyküsü pozitifliği (ya da VWH ile uyumlu mutasyon pozitifliği) gereklidir. Son 2 kriterden yalnızca birisi sağlandığında muhtemel VWH denilir. Asemptomatik VWF düşüklüğü olan bir hastada muhtemel VWH tanısı için ailesinde en az 2 kişide kanıtlanmış VWH olmalıdır.

AYIRICI TANI• Hemofili A (konjenital ve edinsel)

• Trombositopeni

• Psödo von Willebrand hastalığı

• Edinsel von Willebrand sendromu

KLİNİK ASOSİASYON• Gastrointestinal anjiodisplazi

• Herediter hemorajik telanjiektazi

II. von WILLEBRAND HASTALIĞIE. Tedavi

TEDAVİ

• Primer ya da sekonder proflaksi gerekli değildir.

• Tedavi kanamayı önlemek ya da durdurmak için yapılır.

• Dezmopressin• Plazma ürünleri• Antifibrinolitik ajanlar• Hormonal ajanlar

Kanama şiddeti Başlangıç dozaj Hedef

Majör cerrahi/ kanama

50 U/kg/gün Yara iyileşinceye kadar –5-10 gün– faktör VIII vadi düzeyi > % 50

Minör cerrahi 40 U/kg/gün ya da gün aşırı

Yara iyileşinceye kadar –2-4 gün– faktör VIII vadi düzeyi > % 30

Diş çekimi *** 30 U/kg/g 1-2 doz En az 24 saat > % 30 faktör VIII

Minör kanama 25 U/kg/gün Kanama duruncaya kadar –2-4 gün– faktör VIII vadi düzeyi > % 30

Doğum/ postpartum

50 U/kg/gün doğum günü başlanacak

Yara iyileşinceye kadar –3-4 gün– faktör VIII vadi düzeyi > % 50

** Herhangi bir VWH’nda Saf vWF Verilecekse 12-24 Saatte bir 50 Ü/kg Verilir (Hedef RiCof > % 60). Ağır vW Hastalarında İlk Dozla Birlikte 30-40 ü/kg Faktör 8 de Verilmelidir (Faktör 8 Dozu Lüzumu Halinde Tekrarlanabilir).

VWH’nda VWF+FVIII ile TEDAVİ* **

* Bu öneriler RiCof Aktivitesi yaklaşık 0 olan hastalar içindir. Tip 1 ya da hafif tip 2 hastalarda bazal düzeylere göre daha düşük dozlar yeterli olabilir. En az günlük olarak vWF ve FVIII vadi düzeyleri değerlendirilmelidir. Tepe ve vadi düzeyleri arasındaki oynamaları azaltmak üzere daha sık aralıklarla bölünmüş dozlar da uygulanabilir. Krioprespitat verilmesi gerekiyorsa her ünite içinde yaklaşık 100 Ü VWF ve FVIII bulunur. Yanıt olduğu biliniyorsa DDAVP (operasyondan 1 saat evvel başlanarak) uygulanabilir. Faktör düzeyleri yakın izlenmelidir. Minör cerrahi için % 40-60 VWF ve FVIII tepe düzeyleri yetebilir. Majör cerrahi için tepe düzeyi ≥ % 100, vadi düzeyi ise > % 50 tutulmalıdır.

*** Antifibrinolitik ajanlar özellikle oral cerrahi uygulanacak hastalarda VWF+FVIII ya da DDAVP’ye adjuvan olarak İV, oral ya da topikal -gargara- yoldan kullanılabilir. Aktif tromboembolizm ve üst üriner kanamada kontrendikedir.

• TRANEKSAMİK ASİT250 mg kapsül, 500 mg tablet, 250 mg % 5 ve % 10luk ampul. Menorajide adet döneminde 3-4 gün günde 3-4 kez 1-1.5 g PO; diğer indikasyonlarda oral doz günde 2-3 kez 15-25 mg/kg. IV doz: günde 3 kez 0.5-1 g (yavaş verilir). Hafif renal yetmezlikte (GFR 20-50 mL/dk) doz azaltılır. Daha ağır renal yetmezlikte, hematüri, tromboz ve DİK varlığında kullanılması önerilmez.

• DDAVP4 ve 15 micg’lık ampul formları vardır. 0.3-0.4 micg/kg IV (15-20 dk içinde infüzyon) ya da subkütan yolla uygulanır. Subkütan uygulama için uygun olan form Octostim’dir. İntranazal form (300 micg/kg) ülkemizde yok. vWF ve FVIII düzeylerinde 3-5 kat artış sağlar. Faktör düzeyleri IV infüzyon sonrası 30-60; intranazal ya da ciltaltı verilmesini takiben 90-120 dk.da maksimum düzeye ulaşır. T1/2 FVIII için 5-8, VWF için 8-10 saattir. DDAVP’nin hafif hemofili A ve VWH’ndaki (“trombosit normal” tip I ve 2N’de kesin etkili; “trombosit düşük” tip I, tip 2A ve 2B’de etkisi ihtimal dahilinde; tip III hastalıkta ise etkisizdir) etkisi kanıtlanmıştır. Konjenital trombosit fonksiyon bozukluğu, üremi, siroz veya ilaca bağlı (heparin, hirudin, dextran, antiagregan ilaçlar, streptokinaz) kanamalarda etkili olma ihtimali vardır. Genel ya da kardiyovasküler cerrahide kanamayı azaltıcı bir ajan olarak kullanımı faydasızdır. Hemofili A veya VWH için kullanıldığında 24 saat arayla tekrar edilen dozlarda etkisinin ilk dozda maksimum olduğu, takiben %30 azaldığı bilinmektedir (taşiflaksi). Kalp yetmezliğinde, diüretik kullanımının gerekli olduğu diğer hallerde kontrendikedir. Hipertansiyonda, böbrek yetmezliğinde ve diğer kardiyovasküler hastalıklarda dikkatli kullanılmalıdır.

HÜTF’de 25 HASTALIK von WILLEBRAND KOHORTUDDAVP UYGULAMASI ve SONUÇLARI

DDAVP

Yanıt var Yanıt yok Total

Grup Tip1 5 0 5

Tip III 0 3 3

Belli değil 2 1 3

Total 7 4 11

PRENATAL TANI• Çoğunlukla hafif bir kanama hastalığı olduğu için indikasyon yoktur. • İndikasyon olan (hasta olan aile gibi) tip 3 hastalarda;

– Bilinen spesifik mutasyon varsa PCR ile direkt analiz (korionik villus, amnion sıvısı, in vitro?)

– Mutasyon bilinmiyorsa ve informatif polimorfizm varsa bağlantı analizi

EDİNSEL von WILLEBRAND HASTALIĞI

• Neoplastik hastalıklar: – Yüksek mol ağırlıklı multimer yüketimi

– Adsorbsiyon

– Otoimmünite: Nötralizasyon, klerens hızlanması

• Kardiyovasküler sorunlar– Yüksek mol ağırlıklı multimer yüketimi

• Otoimmün hastalıklar– Otoimmünite: Nötralizasyon, klerens hızlanması