HEMOFAGOSİTİK SENDROM (HEMOFAGOSİTİK LENFOHİSTİYOSİTOZ)Dr. Yahya Büyükaşık

Kasım 2011

AİLEVİ HEMOFAGOSİTİK LENFOHİSTİOSİTOZ

REAKTİFHEMOFAGOSİTİK SENDROM:• VİRÜS ASOSİYE• İNFEKSİYON ASOSİYE• DİĞER

?AYIRT EDİCİ ÖZELLİKLER NET DEĞİL• KLİNİK PREZENTASYON AYNI• AİLEVİ VAKALARIN SADECE YARISINDA MUTASYON VAR• SPORADİK VAKALAR İLK AİLEVİ VAKALAR OLABİLİR• SPORADİK VAKALARDA BİLİNMEYEN ILIMLI KALITSAL İMMÜN BOZUKLUK OLABİLİR• AİLEVİ HASTALIKTA TETİKLEYEN FAKTÖR İNFEKSİYONLAR OLABİLİR

TANIM, EPİDEMİYOLOJİ VE PATOGENEZ

BÖLÜM I

1952 … 1991 1996 1999 2004

Arch Dis Child 1952;27:519KÜÇÜK ÇOCUKLARDA KALITSAL FATAL HASTALIK: AİLEVİ HEMOFAGOSİTİK RETİKÜLOZ• ATEŞ• SİTOPENİLER• HEPATOSPLENOMEGALİ• DÖKÜNTÜ (“GÜNEŞ YANIĞI” GİBİ)• RES ORGANLARINDA MAKROFAJ ve LENFOSİT PROLİFERASYONU ve HEMOFAGOSİTOZ

İNFEKSİYON, MALİNİTE ve ROMATOLOJİK HASTALIKLARA BAĞLI SPORADİK (AİLEVİ OLMAYAN) VAKALARIN DA TANIMLANMASI

J Pediatr Hematol Oncol 1996;18:340İMMÜNOLOJİK TEMELLİ OLDUĞU DÜŞÜNÜLEN HASTALIKTA (İMMÜN DİSREGÜLASYON) T LENFOSİT ve NK HÜCRE ARACILI SİTOTOKSİSİTENİN BOZUK OLDUĞUNUN GÖSTERİLMESİ

Science 1999;286:1957

BAZI HASTALARDA PERFORİN MUTASYONU SAPTANMASI

HEMOFAGOSİTİK LENFOHİSTİOSİTOZ’un ANLAŞILMASINDA BAZI ÖNEMLİ BASAMAKLAR

Semin Oncol 1991;18:29

“HISTIOCYTE SOCIETYFHL STUDY GROUP” TANI KRİTERLERİ

Pediatr Blood Cancer2007;48:124

HISTIOCYTE SOCIETYHLH-2004 TANI KRİTERLERİ

Effektör Hücre

(NK, Ts, Th)

Sitotoksik granül(Perforin, Granzimler, DPPI, Serglisin, Kalretikülin)

DNA

hasarı

APOPTOZ

Kalıtsal hemofagositik sendromlar sitotoksik granül biyogenezi ya da ekzositozuile ilişkili hastalıklardır.

• Ailevi HLH• XLP• Duncan hastalığı• Griscelli sendromu• Chediak-Higashi sendromu• Wiskott-Aldrich sendromu

IL-1, IL-2, IL-10

TNF, IFN

IL-1, TNFMIP, MCP

T ya da

NK lenfosit

Makrofaj

EBV

T ya da

NK lenfosit

Makrofaj

EBV

MULTİORGAN YETMEZLİK SENDROMU

HEMOFAGOSİTİK LENFOHİSTİOSİTOZPATOGENEZ ile İLGİLİ SÜREÇLERİN BELİRTİ/BULGULARLA İLİŞKİSİ

IL-1 ve IL-6 • ATEŞ

TNF-Alfa • Lipoprotein lipaz inhibisyonu ve HİPERTRİGLİSERİDEMİ

MAKROFAJ AKTİVASYONU/ PROLİFERASYONU

• Aktive makrofajlar ferritin salgılarlar. HİPERFERRİTİNEMİ

MAKROFAJ AKTİVASYONU/ PROLİFERASYONU

• Aktive makrofajlar plazminojen aktivatörleri salgılarlar. HİPERFİBRİNOLİZ …. HİPOFİBRİNOJENEMİ

MAKROFAJ ve LENFOSİTLERİN AKTİVASYONU/ PROLİFERASYONU

• HEPATOSPLENOMEGALİ, HİPERTRANSAMİNAZEMİ veNOROLOJİK BULGULAR aktive lenfosit ve histiositlerindoku infiltre etmelerindendir.

SIKLIK

İnsidans

Ailevi Hemofagositik Lenfohistiositoz 50.000 canlı doğumda bir

Sekonder (Reaktif) Hemofagositik Lenfohistiositoz ?

SINIFLAMA

BÖLÜM II

HEMOFAGOSİTİK LENFOHİSTİOSİTOZ: SINIFLAMA

GENETİK HLH

Ailevi HLH (Farquhar hastalığı)Bilinen gen defektleriBilinmeyen gen defektleri

İmmün yetmezlik sendromlarıChediak-Higashi sendromuGriscelli sendromuX’e bağlı lenfoproliferatif sendrom

EDİNSEL HLH

Dış ajanlara bağlı (infeksiyon ajanları, toksinler)İnfeksiyona bağlı hemofagositik sendrom

Romatolojik hastalıklarMakrofaj aktivasyon sendromu

Malin hastalıklar

AİLEVİ HEMOFAGOSİTİK LENFOHİSTİOSİTOZ

REAKTİFHEMOFAGOSİTİK SENDROM:• VİRÜS ASOSİYE• İNFEKSİYON ASOSİYE• DİĞER

?AYIRT EDİCİ ÖZELLİKLER NET DEĞİL• KLİNİK PREZENTASYON AYNI• AİLEVİ VAKALARIN SADECE YARISINDA MUTASYON BELİRLENEBİLMEKTEDİR• SPORADİK VAKALAR İLK AİLEVİ VAKALAR OLABİLİR• SPORADİK VAKALARDA BİLİNMEYEN ILIMLI KALITSAL İMMÜN BOZUKLUK OLABİLİR• AİLEVİ HASTALIKTA TETİKLEYEN FAKTÖR İNFEKSİYONLAR OLABİLİR

HASTALIK KROMOZOM ASOSİYE GEN GEN İŞLEVİ SIKLIK*

FHLH-1 (OMIM 267700) 9q21.3–22 ? Belli değil

FHLH-2 (OMIM 603553) 10q21–22 PRF1 Apoptoz indüksiyonu % 13-50

FHLH-3 (OMIM 608898) 17q25 UNC13D Vezikül oluşumu % 17-30

FHLH-4 (OMIM 603552) 6q24 STX11 Vezikül transportu Ülkemizde % 19

GRISCELLI-2 15q21 RAB27A Vezikül transportu

CHEDIAK-HIGASHI-1 1q42.1–q42.2 LYST Vezikül transportu

X’e BAĞLI LPS Xq25 SH2D1A Sinyal iletimi/ lenfosit aktivasyonu

HEMOFAGOSİTİK LENFOHİSTİOSİTOZ: GENETİK BOZUKLUKLAR

* Ailevi HLH vakaları içinde. Genetik defekt yaklaşık % 50 vakada belli değildir. Bu oran Almanlarda % 70 olarak bildirilmiştir.

Eur J Pediatr 2007;166:95 ve Hum Mutat 2006;27:62

İNFEKSİYONA BAĞLI HEMOFAGOSİTİK SENDROMLU DÜŞÜNÜLEN HASTALARDA SAPTANAN ETKENLER*

EBV 121

Diğer virüsler 28

Bakteriler 11

Fungus 2

Protozoa 1

Bilinmeyen 56

Veriler 1979-96 arasında literatürde bildirilen pediatrik vakalardan derlenmiştir. Kaynak: Hematol Oncol Clin North Am 1998;12(2):435.

HEMOFAGOSİTİK LENFOHİSTİOSİTOZ’a YOL AÇABİLEN MALİN HASTALIKLAR

T-NK hücreli lösemi

Anaplastik büyük hücreli lenfoma

Diğer Hodgkin dışı lenfomalar

Akut lenfoblastik lösemi

Multipl miyelom

Germ hücreli tümör

Timoma

Karsinomalar

Hematol Oncol Clin North Am 1998;12:435

TANI:KİMDE DÜŞÜNELIM?BELİRTİ VE BULGULAR NEDIR?NASIL TANI KOYALIM?TANI NEDEN ZORDUR?

BÖLÜM III

KİMDE ŞÜPHELENELİM?

Eur J Pediatr 2007;166:95

HEMOFAGOSİTİK SENDROMDA İZLENEN KLİNİK VE LAB ANORMALLİKLERİ

Belirti- Bulgu %• Ateş 60-100

• Splenomegali 35-100

• Hepatomegali 39-97

• Lenfadenopati 17-52

• Döküntü 3-65

• Nörolojik belirtiler 7-47

• Anemi 89-100

• Trombositopeni 82-100

• Nötropeni 58-87

• Hipertrigliseridemi 59-100

• Hipofibrinojenemi 19-85

• Hiperbilirubinemi 74

Kaynak: Emerging Infectious Diseases 2000;6(6):601-8

Ayrıca plevral effüzyon ve assit de izlenebilir (Crit Rev Oncol Hematol 2002;44:259)

Özellikle yüz ve ekstremitelerin proksimalbölgelerinde irregüler makülopapüler eritematözdöküntü. J Dermatol 2006;33:628

Yenidoğanda yüz ve gövdede yaygın purpurik maküller. Arch Dermatol 2002;138:1208

Reaktif HLH hastalarında makülopapüler döküntü. Br J Dermatol 2010;162:547

HLH için HLH-2004 TANI KRİTERLERİ (1 ya da 2. KRİTER KARŞILANMALIDIR)

1. HLH ile uyumlu moleküler tanı (gösterilmiş genetik defekt)

VEYA

2. Aşağıdaki 8 kriterden en az 5 tanesinin karşılanması

• Ateş

• Splenomegali

• Sitopeniler (En az 2 seride. Hb < 9 g/dL, trombosit < 100 000/micl, nötrofil < 1000/micl)

• Hipertrigliseridemi (≥ 265 mg/dl) ve/ veya hipofibrinojenemi (≤ 150 mg/dl)

• Hemofagositoz (kemik iliği, dalak ya da lenf nodunda)

• Ferritin > 500 μg/L

• sCD25 (sIL-2 reseptör) ≥ 2400 U/ml

• NK hücre aktivitesinde azalma ya da yokluk

TEDAVİ

BÖLÜM IV

HLH

Eşlik eden kollajen doku hastalığı

(makrofaj aktivasyon sendromu)

Eşlik eden malin hastalık Malin hastalığın tedavisi

Kortikosteroid + siklosporin

+/

Plazma değişimi

HLH-2004 rejimi

?

BAŞLANGIÇ TEDAVİSİ(İLK 8 HAFTA)

DEVAM TEDAVİSİ

1 2 3 4 5 6 7 8 KÖK HÜCRE NAKLİ PLANLANIYORSA, İŞLEME KADAR

DEKSAMETAZON (mg/m2) 10 5 2,5 1,25 Azal-tarakkes

Her 2 haftada bir 10 mg/m2/g 3 gün

VEPESİD (150 mg/m2)(nötrofil < 500/micl ve ilik hiposellüler ise ilk 2 doz atlanabilir)

XX

XX

X X X X X X Her 2 haftada bir

SİKLOSPORİN A 2 x 3 mg/kg dozu ile başlanarak, 200 micg/L serum vadi düzeyi hedeflenecek şekilde.

200 micg/L serum vadi düzeyi hedeflenecek şekilde.

İNTRATEKAL TEDAVİ(progresif nörolojik semptom ya da düzelmeyen anormal BOS bulgusu varsa başlanır)Erişkinlerde;•12 mg metotreksat•10 mg prednisolon(pediatrik dozlar için orijinal protokole başvurunuz)

X X X X

DESTEK TEDAVİSİ Kotrimoksazol haftada 2-3 gün, oral antifungal, IVIg immünreplasman dozunda 4 haftada bir, mide koruyucu tedavi

Kotrimoksazol haftada 2-3 gün, oral antifungal, IVIg immün replasman dozunda 4 haftada bir, mide koruyucu tedavi

HEMOFAGOSİTİK SENDROM için HLH-2004 TEDAVİ PROTOKOLÜ

Kaynak: Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 124

HEMOFAGOSİTİK SENDROM için HLH-2004 TEDAVİ AKIŞ ŞEMASI

HLH tanısı konan hastada aşağıdaki hallerde HLH-2004 protokolü başlanır:•Genetik olarak teyit edilmiş hastalık•Ailevi hastalık•Ağır, perzistan ya da rekürren hastalık

8 haftalık HLH-2004başlangıç tedavisi

Genetik olarak teyit edilmiş ya da ailevi hastalık

Kök hücre nakline kadardevam tedavisi

Remisyona girmeyenhastalık

Kök hücre nakline kadardevam tedavisi

Remisyona girengenetik olarak teyit edilmemiş ya da ailevi olmayan hastalık

Tedaviyi kes Kök hücre nakline kadardevam tedavisi

Nüks

Kaynak: Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 124