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Periodico di aggiornam ento m edico - Volum e 12 - Num ero 45

Marzo 2012

Asma e non solo...

Asma pediatrico: Linee Guida a confronto

Nuove terapie delle malattie allergiche

Nuove tecnologie di nebulizzazionee raccomandazioni per l’appropriatasomministrazione dei broncodilatatorie dei corticosteroidi in età pediatrica

Il ruolo del monteluIl ruolo del montelukast nella terapia del wheezinge dell’asma in età pediatrica

Volume 12, n. 45Rivista trimestraleSpedizione in A.P. - 45%art. 2 comma 20/blegge 662/96 PisaReg. Trib. PI n. 12del 3 giugno 2002del 3 giugno 2002

Organo ufficialedella Società Italiana per leMalattie RespiratorieInfantili (SIMRI)

Official Journalof the Italian PediatricRespiratoRespiratory Society

www.simri.it

Organo ufficiale della Società Italiana per le Malattie RespiratorieInfantili (SIMRI)

Volume 12, n. 45 - Marzo 2012Spedizione in A.P. - 45%art. 2 comma 20/blegge 662/96 - N. 1047 del 12/07/2002 - PisaReg. Trib. PI n. 12 del 3 giugno 2002

Direttore scientificoRenato Cutrera (Roma)

Codirettori scientificiFrancesca Santamaria (Napoli)Luigi Terracciano (Milano)

Segreteria scientificaFrancesco Paolo Rossi (Roma)

Comitato editorialeMauro Baldini (Ravenna)Eugenio Baraldi (Padova)Angelo Barbato (Padova)Filippo Bernardi (Bologna)Angelo Capristo (Napoli)Fernando Maria de Benedictis (Ancona)Ahmad Kantar (Bergamo)Diego Peroni (Verona)Lydia Pescollderungg (Bolzano)Massimo Pifferi (Pisa)Giovanni A. Rossi (Genova)

Gruppo Allergologiacoord. Gianluigi Marseglia (Pavia)

Gruppo Disturbi respiratori nel sonnocoord. Luigia Brunetti (Bari)

Gruppo Educazionecoord. Stefania La Grutta (Palermo)

Gruppo Endoscopia bronchiale e delle Urgenze respiratoriecoord. Fabio Midulla (Roma)

Gruppo Fisiopatologia respiratoriacoord. Marcello Verini (Chieti)

Gruppo Riabilitazione respiratoriacoord. Giancarlo Tancredi (Roma)

Gruppo Infettivologiacoord. Mario Canciani (Udine)

Direttore responsabileEugenio Baraldi (Padova)

© Copyright 2012 by Primula MultimediaFinito di stampare nel mese di maggio 2012

EditorePrimula Multimedia S.r.L.Via G. Ravizza, 22/b56121 Pisa - Loc. OspedalettoTel. 050 9656242; fax 050 3163810e-mail: [email protected]

Redazione Massimo Piccione

Realizzazione EditorialePrimula Multimedia S.r.L.

StampaLitografia VARO - San Giuliano Terme (PI)

Editoriale3

View point

Asma pediatrico: Linee Guida a confronto5

Asthma Guidelines for children:

similarities and differences

L. Terracciano, S. Arrigoni, A. Caddeo, E. Calcinai

L. Dahdah, F. Ferrara

Nuove terapie delle malattie allergiche14

New treatments of allergic diseases

D. Roma, E. Monteferrario, S. Graziani, L. Chini, V. Moschese

Nuove tecnologie di nebulizzazionee raccomandazioni per l’appropriatasomministrazione dei broncodilatatorie dei corticosteroidi in età pediatrica

27New nebulizer technologies and recommendations

for appropriate administration of bronchodilatators

and corticosteroids in children

Gruppo di Lavoro Terapia Inalatoria Nebulizzata:

A. Kantar, R. Cutrera, E. Baraldi, S. Barberi, A. Boccaccino

F. Cardinale, L. Indinnimeo, G.L. Marseglia, M. Miraglia Del Giudice

F. Paravati, G.L. Piacentini, V.M. Ragazzo, G.A. Rossi, A. Varrichio

Il ruolo del montelukast nella terapia del wheezinge dell’asma in età pediatrica

57Montelukast therapy in prescholar wheezing

and pediatric asthma

A. Di Marco, R. Cutrera

Congressi63

Congresses

Articoli del prossimo numero68

Forthcoming articles

INDICE SUMMARY

Il sottoscritto, CHIEDE AL PRESIDENTE della Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili di essereammesso quale socio ordinario. Pertanto, riporta i seguenti dati personali:

DATI PERSONALI

Cognome Nome

Luogo e data di nascita

Domicilio (via/piazza)

CAP Città Prov. Regione

Sede di lavoro Reparto

Indirizzo

Recapiti telefonici: Casa Studio Fax

Ospedale Cellulare e-mail

Laurea in Medicina e Chirurgia - Anno di laurea

Specializzazioni

Altri titoli

CATEGORIA

Universitario Ospedaliero Pediatra di libera scelta

QUALIFICA UNIVERSITARIA

Professore Ordinario Professore Associato Ricercatore Altro

QUALIFICA OSPEDALIERA

Dirigente di 2º Livello Dirigente di 1º Livello Altro

Con la presente autorizzo la Società Italiana per le Malattie Respiratorie Infantili al trattamento dei miei dati personali ai sensi del D.L. del 30giugno 2003 n. 196.

Data Firma del Richiedente

Soci presentatori (cognome e nome) Firma

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Per informazioni: Biomedia srl - tel. 02/45498282 - fax 02/45498199 e-mail: [email protected]

Domanda di ammissione per nuovi Soci

Cari Colleghi,vi presento questo numero della nostra rivista con una certa emozione perché

si tratta del mio primo numero da condirettore, incarico che considero un impegnoal servizio della nostra Società e per il quale confido nell’aiuto di voi tutti come auto-ri e come attenti lettori: le vostre critiche e suggerimenti mi consentiranno di inter-pretare al meglio questo ruolo.Si tratta di un numero di Pneumologia Pediatrica da leggere in continuità con il

precedente per il tema generale trattato che è l’asma pediatrico: accanto ad articolidedicati all’approfondimento di alcuni argomenti di terapia vi sono due contributidedicati agli strumenti che usiamo quotidianamente nella gestione del paziente asma-tico: le Linee Guida ed i dispositivi per l’aerosol terapia.Il contributo del gruppo di Viviana Moschese offre un approfondimento delle

future opzioni terapeutiche per l’asma. Si passa dalle nuove prospettive per “vecchifarmaci” all’uso di antagonisti ed inibitori della sintesi delle citochine coinvolte nellapatogenesi della malattia, agli inibitori delle mastcellule, degli eosinofili, delle moleco-le effettrici, fino all’immunomodulazione della risposta Th1, con una metodologia diesposizione elegante, efficace, attenta alle criticità che questi trattamenti di frontieraancora presentano copiosamente.L’articolo di Antonio Di Marco e Renato Cutrera presenta un approfondimento

sull’uso del montelukast nei bambini in età prescolare, insieme ad un approccio all’u-tilizzo nella pratica clinica con particolare riguardo all’eterno problema della com-pliance. Insieme allo splendido articolo di Michele Miraglia del Giudice pubblicato sulnumero 44 di Pneumologia Pediatrica, costituiscono una vera e propria monografia(sebbene in due sezioni) su questa molecola ormai “classica” nella terapia dell’asmapediatrico, ed insostituibile in alcune indicazioni (prevenzione dell’asma virus indottoed asma da sforzo in primis).Il contributo più corposo è quello dedicato alle nuove tecnologie di nebulizzazione

e alle raccomandazioni per la somministrazione dei broncodilatatori e dei corticoste-roidi in età pediatrica, frutto del lavoro del Gruppo di Lavoro Terapia InalatoriaNebulizzata coordinato da Ahmad Kantar e da Renato Cutrera, e che ha visto impe-gnati (lasciatemelo dire) il fior fiore degli esperti della nostra e di altre società scientifi-che. Ne è sortito un documento di elevatissimo valore, pieno di indicazioni aggiorna-tissime dove la rassegna delle più moderne opzioni tecnologiche è sempre affiancata dauna solida rappresentazione delle problematicità nell’uso pratico dei diversi dispositivi.Da ultimo il lavoro del Gruppo con il quale condivido le fatiche quotidiane, dedi-

cato ad una rassegna delle principali Linee Guida per la gestione dell’asma.Nell’articolo la disamina dell’evoluzione parallela delle Linee Guida e l’analisi dellesimilitudini e differenze in alcuni dei principali topic nella diagnosi e gestione dellamalattia asmatica del bambino.In conclusione un numero, ritengo, equilibrato tra opzioni terapeutiche e stru-

menti di terapia e gestione.Buona lettura a tutti.

Luigi [email protected]

EditorialeView point

Pneumologia Pediatrica 2012; 45: 3 3

La Rivista pubblica contributi redatti in forma di edito-riali, articoli d’aggiornamento, articoli originali, articolioriginali brevi, casi clinici, lettere al Direttore, recensioni(da libri, lavori, congressi), relativi a problemi pneumolo-gici e allergologici del bambino.I contributi devono essere inediti, non sottoposti con-temporaneamente ad altra Rivista, ed il loro contenutoconforme alla legislazione vigente in materia di etica dellaricerca.Gli Autori sono gli unici responsabili delle affermazionicontenute nell’articolo e sono tenuti a dichiarare di averottenuto il consenso informato per la sperimentazionee per la riproduzione delle immagini.La redazione accoglie solo i testi conformi alle normeeditoriali generali e specifiche per le singole rubriche.La loro accettazione è subordinata alla revisione criticadi esperti, all’esecuzione di eventuali modifiche richiesteed al parere conclusivo del Direttore.

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non sono utilizzabili in alcun modo le immagini inserite indocumenti Word o generate da Corel Draw.La redazione si riserva di rifiutare il materiale ritenutotecnicamente non idoneo.Bibliografia: va limitata alle voci essenziali identificatenel testo con numeri arabi ed elencate al termine delmanoscritto nell’ordine in cui sono state citate. Se gliautori sono fino a tre si riportano tutti, se sono quattroo più si riportano solo i primi tre seguiti da “et al.”.Esempi di corretta citazione bibliografica per:articoli e riviste:Zonana J, Sarfarazi M, Thomas NST, et al. Improved defini-tion of carrier status in X-linked hypohydrotic ectodermaldysplasia by use of restriction fragment lenght polymor-phism-based linkage analysis. J Pediatr 1989; 114: 392-395.libri:Smith DW. Recognizable patterns of human malforma-tion.Third Edition. Philadelphia: WB Saunders Co. 1982.capitoli di libri o atti di Congressi:Krmpotic-Nemanic J, Kostovis I, Rudan P. Aging changes ofthe form and infrastructure of the external nose and its impor-tance in rhinoplasty. In: Conly J, Dickinson JT, (eds). “Plasticand reconstructive surgery of the face and neck”. NewYork, NY: Grune and Stratton 1972: 84-95.

Ringraziamenti, indicazioni di grants o borse di studio,vanno citati al termine della bibliografia.Le note, contraddistinte da asterischi o simboli equiva-lenti, compariranno nel testo a piè di pagina.Termini matematici, formule, abbreviazioni, unità e misu-re devono conformarsi agli standard riportati in Scienze1954; 120: 1078.I farmaci vanno indicati col nome chimico.

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Dott. Renato CutreraDirettore UOC BroncopneumologiaDipartimento di Medicina PediatricaOspedale Pediatrico Bambino Gesù - IRCCS Piazza Sant'Onofrio, 400165 [email protected]

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Introduzione

L’asma è la malattia cronica più diffusa dell’infanziae la sua prevalenza raggiunge picchi del 30% dellapopolazione infantile in alcuni paesi europei [1]. InItalia circa il 13% dei bambini è affetto da asma conun incremento contenuto ma costante [2]. I costiglobali della patologia asmatica sono molto elevatisia in termini di qualità della vita che di costi direttieconomici, con una spesa stimata, per l’asma pedia-trico in Europa, superiore a 3 miliardi di euro peranno [3]. I costi sono proporzionalmente maggioriper i livelli di maggiore severità della malattia [4-5]e negli ultimi decenni si è affermata la consapevo-lezza della necessità di un approccio alla terapia checonsenta la riduzione della morbilità e quindi deicosti, oltre a migliorare la qualità di vita dei pazien-ti. Per rendere il più possibile uniforme l’approccio

alla diagnosi ed alla terapia dell’asma in molti paesi,enti governativi e società scientifiche hanno svilup-pato delle Linee Guida che, con alcune differenzemetodologiche e di approccio, hanno finito neglianni per convergere sul concetto di gestione far-macologica mirata al controllo della flogosi e deisintomi. Solo negli ultimi anni nelle Linee Guidasono state sviluppate delle apposite sezioni pedia-triche, che sono andate poi differenziandosi ancheper età affinando i concetti diagnostici e terapeuti-ci per i pazienti più piccoli. La terapia di fondo, consteroidi inalatori, broncodilatatori long-acting e anta-gonisti dei leucotrieni si è dimostrata in grado diottenere il controllo della malattia anche se questoobiettivo rimane in ampia parte della popolazioneun target non raggiunto, in tutto il mondo [6-7].

5Pneumologia Pediatrica 2012; 45: 5-13

Luigi Terracciano, Sergio Arrigoni, Alessandra Caddeo, Elena Calcinai, Lamia Dahdah, Francesca Ferrara

Struttura Semplice Asma Pediatrico, Presidio Ospedaliero “Macedonio Melloni”, Azienda OspedalieraFatebenefratelli ed Oftalmico di Milano

Asma pediatrico:Linee Guida a confronto

Asthma Guidelines for children: similarities and differences

Parole chiave: asma pediatrico, Linee Guida GINA, NAEPP, Australia, Canada, BTS

Keywords: asthma, Guideline GINA, NAEPP, Australia, Canada, BTS

Riassunto. L’asma è la malattia cronica più diffusa dell’infanzia e la sua prevalenza raggiunge picchi del 30% della popolazio-ne infantile in alcuni paesi europei. I costi globali sono molto elevati sia come qualità della vita che come costi diretti, con unaspesa stimata, per l’asma pediatrico in Europa, superiore a tre miliardi di euro per anno. Le Linee Guida sull’asma, pur con dif-ferenze metodologiche, hanno finito negli anni per convergere sul concetto di gestione farmacologica mirata al controllo dellaflogosi e dei sintomi e si sono arricchite negli ultimi anni con sezioni pediatriche. La terapia di fondo si è dimostrata in gradodi ottenere il controllo della malattia anche se questo obiettivo rimane in ampia parte della popolazione un target non rag-giunto, in tutto il mondo. In questo articolo analizziamo l’evoluzione delle Linee Guida negli anni e confrontiamo alcuni dei con-cetti guida su cui esse si basano (GINA, NAEPP, Australia, Canada, BTS).

Accettato per la pubblicazione il 2 maggio 2012.

Corrispondenza: Luigi Terracciano: Struttura Semplice Asma Pediatrico, Presidio Ospedaliero “Macedonio Melloni”,Azienda Ospedaliera Fatebenefratelli ed Oftalmico, via M. Melloni 52, 20129 Milano;

e-mail: [email protected]

In questo articolo analizziamo l’evoluzione di alcu-ne delle principali Linee Guida e confrontiamoalcuni concetti guida su cui esse si basano, relativa-mente all’asma nei pazienti pediatrici di età supe-riore ai cinque anni: GINA (Global INitiative forAsthma), NAEPP (National Asthma Education andPrevention Program), Australia, Canada, BTS (BritishThoracic Society)-UK.

Evoluzione storica delle Linee Guida sull’asma pediatrico

In generale le Linee Guida rispondono ad unoschema teorico che possiamo sintetizzare in quat-tro punti: essere basate sulla migliore evidenzascientifica; essere diffuse capillarmente ed imple-mentate nella pratica clinica; essere concretamentedi beneficio ai pazienti (cioè puntare a degli obiet-tivi rilevanti per il paziente); ed essere regolarmen-te aggiornate. Le prime Linee Guida per l’asmafurono emanate nel 1989 in Australia [8], negli annisuccessivi seguirono Linee Guida in Canada, USA,Regno Unito (UK) e internazionali come le GINA.Inizialmente le Linee Guida per l’asma erano dedi-cate esclusivamente agli adulti ma negli anniNovanta sono comparse le prime sezioni dedica-te all’asma pediatrico che sono ormai presenti intutte le ultime versioni pubblicate (Tabella 1). In unprimo tempo tutte le Linee Guida si basavano sul-l’opinione di esperti ma tutte quelle trattate inquesto articolo ed in vigore attualmente sono evi-dence-based.

Linee Guida australiane

Sono state le prime ad essere emanate e, per quan-to limitate a quattro pagine, introdussero il concet-to della necessità di azioni programmate, in sequen-za, per la gestione del paziente asmatico, secondoun programma in sei passi riportati nella Tabella 2.Le Linee Guida sono state capillarmente diffuse,

utilizzando anche i mezzi radiotelevisivi, e aggiorna-te regolarmente, fino all’ultima versione dell’AsthmaManagement Handbook, pubblicata nel 2006 e dis-ponibile on-line [9]. Nella Tabella 3 la comparazionedella struttura delle Linee Guida elencate.

Linee Guida canadesi

Dopo le prime Linee Guida canadesi del 1990, larevisione del 1995 stabilì alcuni punti fondamentali

Terracciano, et al. 6

Tabella 1 Cronologia delle principali Linee Guida (LG) per l’asma.

1989 Prima emissione GINA, Australia1990 Prima emissione Canada BTS-UK1991 Prima emissione NAEPP1992 Revisione BTS-UK1995 Revisione GINA, Canada1996 Revisione Australia1997 Revisione NAEPP, BTS-UK1998 Aggiornamento Australia1999 Revisione Canada2000 Revisione Australia2001 Aggiornamento Canada2002 Aggiornamento NAEPP2002 Revisione GINA2003 Emissione LG pediatriche Canada2003 Revisione BTS2004 Aggiornamento pediatrico Canada2005 Emissione LG pediatriche GINA2006 Aggiornamento BTS-UK2006 Revisione Australia, GINA2007 Revisione NAEPP2008 Revisione BTS-UK2009 Revisione BTS-UK2009 Aggiornamento GINA2010 Aggiornamento GINA2011 Revisione BTS-UK2011 Aggiornamento GINA2012 Revisione BTS-UK2012 Aggiornamento Canada

Tabella 2 I passi fondamentali delle Linee Guida per l’asma sono già presenti nelle prime Linee Guida australia-ne (1989).

• Rivalutazione regolare e frequente della severità dell’asma

• Uso ottimale dei farmaci

• Educazione per i pazienti sull’evitare i fattori scatenanti

• Sviluppo ed istruzione dei pazienti sul piano individualizzato di gestione dell’asma

• Educazione dei pazienti sulla malattia asmatica

• Rivalutazione regolare dello stato della malattia da parte di un medico

quali l’importanza della prevenzione, la ricerca delcontrollo ottimale, il controllo dei fattori scatenan-ti, la necessità di individuare il livello minimo diterapia efficace per il mantenimento del controllo,l’educazione del paziente, l’importanza dei device ela necessità di un approccio evidence-based stan-dardizzato alla gestione delle riesacerbazioni inambiente ospedaliero. La revisione del 1999 intro-dusse anche per la prima volta una metodologiaevidence-based per la produzione delle LineeGuida, basata su cinque livelli di evidenza, e delleraccomandazioni in ogni singola sezione del docu-mento. L’ultimo aggiornamento [10] emanato nel2012 contiene quesiti specifici per l’asma pediatri-co ed usa una metodologia GRADE (Grading ofRecommendations Assessment, Development andEvaluation) per le raccomandazioni [11].

Linee Guida nel Regno Unito

Parallelamente a quelle canadesi ed australiane,alla fine degli anni Ottanta furono sviluppate leprime Linee Guida per il Regno Unito [12] basatesu un approccio progressivo nella gestione dellamalattia. Inoltre era presente una sezione dedicataalla gestione dell’attacco acuto nei dipartimentiospedalieri con un algoritmo del trattamento, spe-cifiche istruzioni per il ricovero in terapia intensiva,

e le indicazioni alla dimissione. Negli anni successi-vi si sono arricchite di una sezione pediatrica esono arrivate attualmente alla versione 2012, dis-ponibile on-line [13]. Tra le novità dell’ultima ver-sione una sezione dedicata alle situazioni partico-lari (adolescenza, gravidanza, asma difficile, asmaoccupazionale, asma acuto in gravidanza) ed unadedicata alla metodologia di valutazione della qua-lità dell’evidenza.

Linea Guida GINA

Le Linee Guida GINA sono nate alla fine degli anniOttanta per superare gli approcci locali o naziona-li e fornire una Linea Guida che, partendo dallamigliore evidenza scientifica disponibile, consentis-se di adattare le procedure e le prassi alle condi-zioni sia organizzative che economiche dei paesidel mondo. Il programma GINA è stato realizzatocome una collaborazione tra la World HealthOrganization ed il National Heart, Lung and BloodInstitute of the United States National Institutes ofHealth. Il documento, che è stato revisionato nel2002 e nel 2006 e viene aggiornato ogni anno[14], contiene sezioni dedicate all’epidemiologia,patogenesi, prevenzione, diagnosi, classificazione,terapia, riesacerbazioni, educazione del paziente,implementazione, considerazioni economiche, ed

Asma pediatrico: Linee Guida a confronto 7

Tabella 3 Confronto delle sezioni specifiche contenute nelle principali Linee Guida.

Sezione Australia 2006 Canada 2012 BTS Sign 2012 GINA 2011 NAEPP 2007(update)

Diagnosi e valutazione Sì Sì Sì Sì Sì

Fattori scatenanti Sì Sì Sì Sì Sì

Educazione del paziente Sì Sì Sì Sì Sì

Evitamento degli allergeni Sì Sì Sì Sì Sì

Farmacologia Sì Sì Sì Sì Sì

Immunoterapia Sì Sì Sì Sì Sì

Device per l’inalazione Sì Sì Sì Sì Sì

Considerazioni speciali Sì Sì Sì Sì Sì

Gestione Sì Sì Sì Sì Sìdelle riesacerbazioni

Implementazione Sì Sì Sì Sì Sì

Organizzazione No Sì Sì Sì Sìed erogazione delle cure

Obiettivi della gestione Sì Sì Sì Sì Sì

Gestione asma difficile No Sì Sì Sì No


una specifica sezione sull’asma pediatrico a partiredai sei anni. Nel 2010 un’apposita Linea Guida peri bambini di età inferiore ai cinque anni è stataemanata come completamento delle Linee GuidaGINA [15].

Linee Guida USA

Nel 1989 il National Heart, Lung and BloodInstitute fondò il NAEPP Expert Panel con loscopo di produrre delle Linee Guida sull’asma, chevidero la luce nel 1991. Si trattava di un consensusche si è poi arricchito ed evoluto metodologica-mente passando ad una struttura evidence-basednella seconda edizione del 1997 (EPR2, ExpertPanel Report 2), attraverso un sostanziale aggior-namento nel 2002 fino ad una revisione ulteriorenel 2007, con una metodologia pienamente evi-dence-based (EPR3) [16]. L’EPR3 contiene speci-fiche sezioni per le fasce di età 0-4 anni, 5-11 annie dai dodici anni in poi.

Le Linee Guida a confronto

Nei paragrafi seguenti sono analizzati alcuni aspet-ti selezionati nelle diverse Linee Guida, relativa-mente ai bambini di età superiore a cinque anni.

Approccio evidence-based

Tutte le cinque Linee Guida utilizzano un metodoevidence-based, classificando la Letteratura secon-do una scala che vede al primo posto gli studi ran-domizzati controllati (RCT, randomised controlledtrial) ed all’ultimo posto l’opinione degli esperti.Nella Tabella 4 sono riportati i livelli di evidenza

utilizzati. Questo approccio, pur nella sua assolutacorrettezza, è alla base di uno dei principali pro-blemi delle Linee Guida: la difficoltà di applicarepienamente nella popolazione generale i concettie le prescrizioni [17]. Difatti, gli RCT che vengonoclassificati come massimo livello di evidenza, hannoil problema di essere disegnati per avere la massi-ma validità interna e ridurre al minimo le variabiliconfondenti. Essi sono quindi caratterizzati da unagrande omogeneità delle popolazioni e dei para-metri, e questo limita la possibilità di estendere irisultati alla popolazione generale [18] che offreun panorama di notevole eterogeneità nelle con-dizioni e nei parametri. Per converso gli studiosservazionali, soprattutto se condotti su popola-zioni molto ampie, possono raggiungere livelli dievidenza molto buoni [19], con il vantaggio diessere più vicini alla realtà operativa di medici epazienti, ovviando al suddetto problema [20](Tabella 4).

Definizione di asma

L’approccio alla definizione di asma è diverso nelleLinee Guida analizzate.Le Linee Guida GINA definiscono l’asma inun’apposita sezione indicandone le caratteristi-che di malattia cronica, infiammatoria, con iper-reattività bronchiale, caratterizzata da episodirecidivanti di broncospasmo e tosse con limita-zione del flusso aereo spesso (ma non sempre)reversibile spontaneamente o con la terapia. Lastessa definizione viene mantenuta pressochéinvariata nelle Linee Guida australiane e nelleNAEPP.

Tabella 4 Confronto della classificazione dei livelli di evidenza nelle principali Linee Guida (nel sistema GRADE il pare-re degli esperti non è considerato un livello di evidenza).

Australia 2006 Canada 2012 BTS Sign 2012 GINA 2011 NAEPP 2007(update)

Livelli di evidenza I 1A/1B 1++/1+ A A

II 1C 1-/2++ B B

III-1/2/3 2A/2B/3 2+/2 C C

IV NA 3/4 D D

Grado A Forte A A Adella raccomandazione

B Forte B B B

C Debole C C C

D NA D D D


Le Linee Guida canadesi 2012 condividono in granparte la definizione ma il concetto di reversibilitànon viene mantenuto, mentre il ruolo della flogo-si nella genesi e nel mantenimento della condizio-ne viene ulteriormente enfatizzato fino all’afferma-zione “L’infiammazione ed i suoi effetti sulla strut-tura e la funzione delle vie aeree sono considera-ti uno dei principali meccanismi che conduconoallo sviluppo ed alla persistenza dell’asma” [tradu-zione del primo Autore].Da ultimo le Linee Guida BTS-UK non definisconol’asma: il problema di una chiara definizione vieneaffrontato nella sezione sulla diagnosi che iniziacon l’affermazione: “La diagnosi d’asma è clinica;non esiste una definizione standardizzata del tipo,severità o frequenza dei sintomi e neanche deirisultati delle indagini. L’assenza di una definizione“gold standard” significa che non è possibile for-mulare raccomandazioni chiare ed evidence-basedsu come fare una diagnosi d’asma” [traduzione delprimo Autore]. Viene quindi privilegiata nelle ulti-me Linee Guida BTS-UK una definizione operati-va, a cui dare di volta in volta evidenza clinica estrumentale, piuttosto che una definizione staticaancorata a concetti e parametri che poi nei singo-li casi sono talvolta difficilmente riconducibili all’e-videnza clinica e alla realtà operativa del medico.

Diagnosi di asma

Tutte le Linee Guida contengono dettagliate sezio-ni sulla diagnosi di asma. La diagnosi si basa sullastoria clinica, sull’esame fisico, e su valutazionioggettive e strumentali. Tutte le tecniche necessa-rie (skin prick test, spirometria, dosaggio dell’ossidonitrico, qualità della visita, metodiche di immagine,test di laboratorio) sono ampiamente illustrate edefinite nel loro ruolo in tutte le Linee Guida,anche se alcune dedicano alla valutazione spiro-metrica un maggior livello di dettaglio (NAEPP,

GINA, BTS). Tutte le Linee Guida riportano unaccurato elenco delle possibili diagnosi differenzia-li. In generale le Linee Guida si basano sul concet-to di severità della malattia, più rilevante nella fasediagnostica iniziale, e di controllo durante la fase difollow-up. Questi due concetti si sono evoluti esono ormai strettamente correlati così che in alcu-ne Linee Guida (GINA, BTS-UK) il concetto diseverità non viene più definito alla diagnosi comecaratteristica immutabile della malattia nel singolopaziente, ma discende direttamente dal livello diterapia necessario al controllo della malattia equindi segue le fluttuazioni della severità e dellarisposta ai trattamenti che sono peculiari dellamalattia asmatica. Nella Tabella 5 sono riportate leprincipali analogie e differenze nella valutazionedella severità, del controllo e degli step di terapia.

Controllo ambientale

I fattori ambientali rivestono una fondamentaleimportanza nella gestione dell’asma e questo con-cetto si è andato via via arricchendo passandodalla semplice riduzione dell’esposizione agli aller-geni nei pazienti allergici, fino al controllo dell’e-sposizione a inquinanti, fumo di sigaretta, muffe(composti organici volatili ed altre sostanze corre-late), ed alla valutazione delle tecniche, dispositivi emetodiche per il controllo dell’esposizione e delmicroclima domestico. Le Linee Guida BTS-UKaffrontano il problema ambientale nella sezionesulla terapia non farmacologica, in una miscellaneadi argomenti con una suddivisione in terapia, pro-filassi primaria e profilassi secondaria, enfatizzandoin particolare la necessità di evitare l’esposizione alfumo passivo di sigaretta insieme al suggerimentodi misure ambientali volte a ridurre il carico aller-genico da acari domestici. Le Linee Guida canade-si [21] sono concentrate sulla profilassi secondariae quindi sul ruolo dell’inquinamento atmosferico,

Tabella 5 Gradi di severità, controllo e livelli di terapia dell’asma nelle diverse Linee Guida.

Australia 2006 Canada 2012 BTS Sign 2012 GINA 2011 NAEPP 2007(update)

Livelli di severità 3 5 Correlati 4, Correlati 4, Correlati alla terapia alla terapia alla terapia

Livelli di controllo Attuale, Attuale, Attuale Attuale, Attuale,con strumenti con parametri con indicazioni con strumenti con strumentidi valutazione definiti alla terapia di valutazione di valutazione

Livelli di terapia 6 5 5 5 6


dell’esposizione al fumo passivo e ad inquinantichimici, così come sull’esposizione ad allergeni inambiente scolastico, domestico e ludico. Le LineeGuida australiane nella sezione relativa al controlloambientale sono focalizzate sugli aspetti di preven-zione primaria (dieta, allergeni, animali, fumo) men-tre il rapporto tra fumo passivo, allergeni e con-trollo dell’asma viene affrontato in apposite sezio-ni dedicate. Le Linee Guida GINA 2011 dedicanouna specifica sezione (capitolo 4, sezioni 2 e 3)nella quale i rapporti tra asma ed ambiente sonoaffrontati in termini di identificazione e riduzionedell’esposizione ai fattori di rischio e di prevenzio-ne dei sintomi e delle riesacerbazioni asmatiche.Nelle Linee Guida NAEPP si trova la più estesasezione dedicata all’argomento, con un’accuratarassegna dei rapporti tra malattia, comorbidità,livelli di esposizione ai fattori ambientali e meto-dologie per limitare l’esposizione.

Gestione farmacologica: terapia di fondo

Tutte le cinque Linee Guida condividono dueaspetti fondamentali: la necessità di una terapia difondo quotidiana, prescritta con una metodologiabasata sul controllo dei sintomi e sulla modifica-zione dei dosaggi in base al livello di controllo; ilruolo centrale ed insostituibile degli steroidi inala-tori nella terapia di fondo dell’asma, fornendoampia e robusta evidenza a supporto. Vi sonodelle lievi differenze nei livelli di terapia (comedescritto nella Tabella 5), così come nei criteri dipassaggio tra vari step, e nel passaggio crucialedalla monoterapia con steroidi (a diversi dosaggi)a quella combinata con altri farmaci, per i pazientinon controllati in monoterapia con ICS (InhaledCorticoSteroids, corticosteroidi inalatori). In partico-lare nei pazienti non controllati con un bassodosaggio di steroidi inalatori l’alternativa tra l’au-mento del dosaggio degli steroidi inalatori versusl’aggiunta di un beta2 long acting o di un antileu-cotrienico è trattata con attenzione in tutte leLinee Guida. Le BTS-UK raccomandano l’aggiuntadi un beta2 long acting come prima scelta, riser-vando l’incremento di dosaggio dello steroidecome seconda opzione; la stessa raccomandazio-ne è contenuta nelle Linee Guida GINA, mentrenelle NAEPP le due opzioni sono parimenti rac-comandate. Diversamente, quelle australiane e leultime Linee Guida canadesi raccomandano neibambini tra i 6 ed i 12 anni non controllati con unbasso dosaggio di ICS il passaggio ad un dosaggio

medio, riservando l’aggiunta di LABA (Long-ActingBeta2-Agonists) a quelli non controllati con dosag-gio medio di steroidi inalatori. Per i pazienti di etàsuperiore ai 12 anni anche le Linee Guida canade-si concordano con le altre sull’opzione di step-upcon ICS+LABA. Tutte le Linee Guida hannoun’ampia sezione dedicata ai possibili effetti colla-terali della terapia, in particolare quella steroideama non solo, con indicazione dei livelli di terapiaraggiunti i quali è necessario mettere in atto misu-re di monitoraggio del rischio (in particolare leBTS-UK).

Terapia della fase acuta

Tutte le Linee Guida contengono delle sezionidedicate alla gestione dell’attacco acuto di asma,con schemi che aiutano nella valutazione di seve-rità della riesacerbazione, indicazioni sulla terapiada eseguire a ciascun livello di severità, sul passag-gio da un livello all’altro, sui fattori di rischio perattacchi potenzialmente fatali, sui criteri per il rico-vero ospedaliero, sul passaggio ad un’unità di tera-pia intensiva e sui criteri e le modalità di dimissio-ne a domicilio. Tutte le Linee Guida concordanosul ruolo cruciale del salbutamolo come farmacodi pronto intervento per le riesacerbazioni asma-tiche e degli steroidi sistemici per gli episodi dimaggiore severità. Inoltre tutte trattano dei farma-ci aggiuntivi (ipratropio, magnesio, teofillina, etc.)utilizzabili negli episodi acuti.

Educazione del paziente

Vi è una consolidata evidenza che il controllo del-l’asma passa anche attraverso la capacità delpaziente di gestire la propria malattia, e nel casodei bambini questa capacità deve essere condivisadai genitori e dalla famiglia, così come dagli educa-tori ed insegnanti ed in generale da chi si occupadel bambino asmatico. Le Linee Guida compren-dono ampie sezioni dedicate all’educazione delpaziente, sia riguardo all’apprendimento di abilitàtecniche quali l’uso dei device (distanziatori, misu-ratori di picco di flusso, etc.) che, in generale, allacapacità di conoscere la malattia e comprendernegli aspetti di base, alla conoscenza dei segni e sin-tomi della perdita di controllo e dei fattori scate-nanti e delle misure per ridurre l’esposizione ed,infine, alla gestione degli episodi acuti. La gestionedell’asma mediante piani di azione personalizzati èun cardine della gestione: l’uso sistematico deipiani di azione è in grado di ridurre le visite in


Pronto Soccorso, le ospedalizzazioni [22] e dimigliorare tutti gli obiettivi della gestione dell’asma[23]. Tutte le cinque Linee Guida forniscono unesempio di piano di gestione dell’asma, dettagliatoe modificabile in base alle capacità dei pazienti edall’esperienza del medico.

Circostanze speciali

I pazienti asmatici incontrano lungo la vita circo-stanze particolari che rendono necessari dei cam-biamenti nelle strategie di gestione. Le LineeGuida analizzate prevedono, in grado e misuradiversa, alcune di queste situazioni e ne illustranole principali caratteristiche. Le Linee Guida NAEPPhanno sezioni dedicate all’asma in gravidanza e alleevenienze chirurgiche per i pazienti asmatici, quel-le canadesi hanno capitoli sull’asma negli anziani ein gravidanza, le Linee Guida australiane affrontanol’asma occupazionale, la gravidanza, l’asma deglianziani ed alcune delle comorbidità. Il recenteaggiornamento delle BTS-UK si è arricchito di unintero capitolo sulle circostanze speciali, trattandodell’asma negli adolescenti, in gravidanza, nel partoe nell’allattamento, e dell’asma occupazionale. LeLinee Guida GINA offrono la più completa rasse-gna delle circostanze speciali, comprendendo lagravidanza, gli interventi chirurgici, l’asma occupazio-nale e le principali comorbidità con appositi para-grafi sulla rinosinusite, il reflusso gastroesofageo, l’a-sma da aspirina, la poliposi nasale e l’anafilassi.

Conclusioni

Le Linee Guida per l’asma hanno quasi venticin-que anni e nonostante alcune differenze legatead aspetti locali (le BTS e quelle australiane sonorivolte principalmente alle cure primarie in queipaesi, mentre le GINA e le NAEPP sono più uni-versali) si sono evolute sviluppando una notevo-le convergenza negli aspetti di diagnosi e tratta-mento e fornendo così un importante corpodottrinale a quanti si occupano di asma, ancor dipiù se confrontate con le raccomandazioni basa-te su opinioni di esperti che le hanno precedute.Tutte le cinque Linee Guida esaminate sono evi-dence-based e l’aggiornamento 2012 delle cana-desi vede il debutto del GRADE nelle LineeGuida per l’asma, segnando un ulteriore avanza-mento nella qualità delle raccomandazioni, anchese molto resta da fare per utilizzare pienamenteil metodo GRADE [24].

Vi sono dei limiti operativi, nonostante la disponi-bilità di queste ottime Linee Guida, che hannomigliorato la qualità delle cure per i pazienti asma-tici. Ciò è legato alla difficoltà di trasferire nella pra-tica clinica quotidiana, a livello di cure primarie[25], i requisiti e le raccomandazioni contenutenelle Linee Guida: il tempo per la visita e l’educa-zione dei pazienti è spesso ridotto, non viene ese-guito un numero sufficiente di test di funzionalitàrespiratoria, gli interventi per ridurre l’esposizioneal fumo passivo sono insufficienti, non vi è una pre-parazione adeguata alla gestione dell’asma inambiente domiciliare (il training dei medici è con-centrato sulla gestione ospedaliera) [26]. Altri fat-tori limitanti, intrinseci alle Linee Guida, sono ilfocus principale sugli studi nell’adulto, le casisticheselezionate non corrispondenti ai “pazienti reali” ei sistemi di valutazione dell’evidenza rigidi e nonadeguati a rappresentare i bisogni e i valori deipazienti.A fronte di queste limitazioni vi sono indubbi van-taggi legati alla disponibilità delle moderne LineeGuida sull’asma: la possibilità teorica di usare unlinguaggio comune, una buona confidenza nel fattodi usare prassi e terapie generalmente efficaci edutili al paziente, evitare errori legati all’autorefe-renzialità delle procedure, consentire, nei limiti cheabbiamo visto, una gestione uniforme dei pazienti,la possibilità di condividere le modalità gestionali ele terapie. Questi fattori offrono, inoltre, la possibi-lità di realizzare sistemi automatizzati basati suprassi condivise che, permettendo di raccoglieredati uniformi anche in situazioni operative real-life[27], consentono di produrre dati più aderenti allarealtà clinica dei pazienti ed operativa dei medici,attraverso studi osservazionali che in un circolovirtuoso vanno a migliorare le Linee Guida stesse.Nonostante i limiti esposti, le Linee Guida si sonosempre dimostrate capaci di migliorare la qualitàdi cura in contesti specialistici e, negli ultimi annianche la qualità della cura dell’asma a livello dicure primarie [28] sta migliorando proprio per ladisponibilità di buone Linee Guida, che restano ilmigliore strumento a nostra disposizione per lacura dei pazienti asmatici.L’implementazione del sistema GRADE nella rea-lizzazione delle nuove versioni delle Linee Guidasull’asma potrebbe modificare significativamentel’efficacia delle Linee Guida. Il sistema GRADEconsente di integrare RCT e studi osservazionali(più congruenti con la realtà operativa) per una


maggiore corrispondenza tra dati sperimentali ereal-life, senza scadimenti nella qualità dei dati equindi nella forza delle raccomandazioni. Il sistemaGRADE consente di integrare valori e preferenzedei pazienti con le evidenze in modo da permet-tere a medici e pazienti di condividere obiettivi e

valori e migliorare la condivisione degli obiettivi.È lecito attendersi che questi aspetti conducanoautomaticamente ad una maggiore adesione alleLinee Guida sia da parte dei medici che dei pazien-ti con uno spiccato miglioramento della qualitàdelle cure e della qualità di vita dei pazienti.

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14

Introduzione

Negli ultimi anni la prevalenza delle malattie aller-giche è globalmente aumentata ma, nonostantenumerosi studi e numerose ipotesi, non sono stateevidenziati sicuri fattori causali in grado di giustifi-care tale aumento. Probabilmente la difficoltà diidentificare specifiche cause eziologiche dipendesia dalla genesi multifattoriale della patologia aller-gica sia dalla complessa e non completamentechiarita disregolazione immunologica alla base ditale processo [1].Tra le diverse malattie allergiche un ruolo predo-minante viene ricoperto dall’asma. L’asma è unapatologia infiammatoria cronica delle vie respira-torie con elevata diffusione (circa 300 milioni dipersone in tutto il mondo) e con prevalenza inaumento, specialmente nella popolazione pediatri-ca [2]. Studi epidemiologici condotti nella popola-zione americana [3] hanno rivelato che il 47,8%degli accessi ai dipartimenti americani di emergenza

è dovuto all’asma. Inoltre circa 500 mila ricoveriall’anno sono causati dall’asma e, di questi, ben il34,6% coinvolge la popolazione con età inferioreai 18 anni. I Center for Disease Control andPrevention (CDC) americani hanno calcolato che,nella fascia di età compresa tra i 5 e i 17 anni, l’a-sma è responsabile di una perdita di 10 milioni digiorni di scuola e di una perdita economica di 726milioni di dollari per la mancata attività lavorativadei genitori [3]. Tali stime non si discostano dallasituazione degli altri Paesi industrializzati.Attualmente lo scopo principale della terapia anti-asmatica è quello di garantire un miglior controllodei sintomi, riducendo il rischio di future esacerba-zioni. Le attuali Linee Guida raccomandano unapproccio graduale che prevede un aumento delnumero, della frequenza e della dose del farmacoin base alla gravità fino ad un adeguato controllodella sintomatologia [4].

Pneumologia Pediatrica 2012; 45: 14-26

Davide Roma, Emanuela Monteferrario, Simona Graziani, Loredana Chini, Viviana Moschese

Allergologia e Immunologia Pediatrica - Policlinico Tor Vergata, Università di Roma Tor Vergata

Nuove terapie delle malattie allergicheNew treatments of allergic diseases

Parole chiave: asma allergico, anti-IgE, immunoterapia, anti-citochine, immunomodulatori, anticorpi monoclonali

Keywords: allergic asthma, anti-IgE antibodies, immunotherapy, anti-cytokine, immunemodulators, monoclonal antibodies

Riassunto. Negli ultimi anni la prevalenza delle malattie allergiche è aumentata considerevolmente, soprattutto nelle nazionialtamente industrializzate (> 20%) e, attualmente, l’asma è una delle patologie più diffuse nel mondo (prevalenza stimata circa300 milioni di individui affetti). Purtroppo la maggior parte dei farmaci è in grado di controllare i sintomi ma non di modula-re la disregolazione immunologica che è alla base delle malattie allergiche. Negli ultimi trent’anni sono stati introdotti sul mer-cato solo pochi nuovi farmaci (gli anti-leucotrienici e l’omalizumab, anticorpo monoclonale anti-IgE), che intervengono sullarisposta di tipo Th2, ritenuta finora la maggiore responsabile dell’infiammazione allergica. Recentemente la ricerca ha aperto unnuovo scenario che coinvolge le citochine di tipo Th1 e Th17 ed il sistema dell’immunità innata come attori del processo infiam-matorio asmatico e allergico. Queste nuove conoscenze suggeriscono un promettente ruolo terapeutico di molecole chehanno come target specifiche citochine. Scopo di tale articolo è quello di presentare un aggiornamento sulle nuove terapiedelle malattie allergiche con particolare riferimento all’asma, patologia estremamente complessa ma con rilevante impatto nellanostra società.

Accettato per la pubblicazione il 26 aprile 2012.

Corrispondenza: Viviana Moschese, Allergologia ed Immunologia Pediatrica - Policlinico Tor Vergata, Università di Roma Tor Vergata, viale Oxford 81, 00133 Roma;


15Nuove terapie delle malattie allergiche

Pre-1900 1900-1949 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Steroidi Cortisone Desametasone Beclometasone Flunisolide Fluticasone Ciclesonide(1972) (1982) (1996) (2008)

Budesonide Mometasone(1997) (2008)

B-agonisti Ma huang Adrenalina Isopreterenolo Salbutamolo Salmeterolo FormeteroloEfedrinaa (1951) (1968) (1994) (2001)

Anti- Atropa Ipratropio Tiotropiocolinergici belladonna (1986) (2004)

Daturastramonium

Atropinasigarette

Altri Caffè nero Teofillina Cromoglicato Nedocromile Zafirlukast OmalizumabAminofillina (1967) (1979) (1996) (2003)

Zileuton(1996)

Montelukast(1998)

??

?

?

LINEA DEL TEMPO

Tabella 1 Linea del tempo dei farmaci approvati per la commercializzazione dalla Food and Drug Administration, USA.Modificata da [5].

Da un punto di vista terapeutico è di particolareinteresse come soltanto quattro nuovi farmaci,appartenenti a due nuove classi, siano stati intro-dotti sul mercato in questi ultimi trent’anni. Unaclasse è costituita dagli anti-leucotrieni a cui appar-tengono lo zafirlukast, il montelukast e lo zileuton,l’altra è rappresentata dall’anticorpo monoclonaleanti-Immunoglobuline E (anti-IgE), omalizumab. Glialtri nuovi prodotti immessi sul mercato nel corsodegli anni sono nuove formulazioni di farmacicomunemente utilizzati (steroidi inalatori, b2-ago-nisti, anticolinergici ed associazioni varie) [5](Tabella 1). Le versioni avanzate di queste “vec-chie” classi di farmaci hanno lo scopo di garantireuna maggiore specificità ed efficacia nonché unamaggiore facilità di utilizzo al fine di incrementaree migliorare la compliance dei pazienti. Purtroppoperò i farmaci di cui disponiamo non risolvonoproblemi come: bassa compliance per paura dipossibili effetti collaterali indotti da una prolungataterapia con cortisonici o broncodilatatori a lungadurata d’azione; peggiore accettazione dei farmaci

somministrati per via inalatoria rispetto a quellisomministrati per via orale; frequente ricomparsadei sintomi alla sospensione della terapia; mancatocontrollo ottimale nel 5-10% dei pazienti, non-ostante la regolare assunzione della terapia. Da ciòconsegue la necessità di trovare nuove terapie far-macologiche che agiscano sui meccanismi immu-nologici alla base delle patologie allergiche.Numerosi studi hanno dimostrato come fattorigenetici, ambientali ed epigenetici possano predi-sporre e contribuire all’estrema eterogeneità del-l’asma [6-8]. Un ben noto fattore predisponente èrappresentato dall’atopia. Tuttavia nonostante il50% della popolazione risulti atopica, solo una pic-cola percentuale sviluppa asma. Questo ci indicache la risposta a fattori di rischio è ciò che deter-mina lo sviluppo della malattia in soggetti predi-sposti. Attualmente nel classificare i diversi fenotipidell’asma sono state considerate le cellule infiam-matorie che, attraverso la secrezione di citochine emolecole pro-infiammatorie, svolgono un ruolofondamentale nella patogenesi di tale malattia.

Roma, et al. 16

È stato osservato che mentre le cellule di tipo Th2e le corrispondenti citochine predominano nelleforme di asma lieve-moderata, le cellule Th1, Th2 eTh17 sembrano implicate nelle forme di asmasevero steroido-resistente. Inoltre, recentementeè stato valutato un possibile coinvolgimento di cel-lule dell’immunità innata (neutrofili, macrofagi, cel-lule natural killer, cellule dendritiche, cellule dellamuscolatura liscia) in quanto responsabili dellasecrezione di numerose citochine tra cui quellepolarizzanti le cellule T. Grazie a queste nuoveconoscenze sono stati creati nuovi farmaci chehanno come target specifiche citochine. Purtroppoi trial clinici attualmente disponibili presentanodelle limitazioni: assenza di biomarker specifici indi-cativi dell’attività e dell’efficacia del farmaco; studieffettuati soprattutto su modelli murini; pochi datidi efficacia nell’uomo. Tuttavia l’immunomodulazio-ne promette nuove strade terapeutiche per con-trollare i processi patologici chiave delle malattieallergiche.Di seguito verranno discusse le principali novitàriguardanti non solo i “vecchi” farmaci ma anche ifarmaci immunomodulanti finora studiati neipazienti con asma.

Prospettive future per i “vecchi” farmaci

I corticosteroidi rappresentano la pietra miliaredella terapia dell’asma. Diversi corticosteroidi ina-latori sono oggi disponibili per l’utilizzo clinico. Tuttipresentano la stessa efficacia clinica ma differenzein termini di proprietà farmacodinamiche e diesposizione sistemica. Poiché i pazienti con asmasevero richiedono elevate dosi di corticosteroidiinalatori, la ricerca si è orientata verso lo sviluppodi nuove molecole con minori effetti collaterali. Adesempio, la ciclesonide è uno steroide di recenteintroduzione (indicato nei bambini maggiori di 12anni e negli adulti) che presenta minimi effettisistemici in quanto è direttamente attivato nellaforma farmacologicamente attiva des-ciclesonidedalle esterasi presenti nel tessuto polmonare conuna minima attivazione a livello dell’orofaringe [9].Questo lo rende particolarmente adatto, ad altedosi, nella terapia dell’asma severo. I corticosteroi-di inalatori sono oggi somministrati attraversodevice contenenti come propellenti idrofluoroalca-no 134a al posto del clorofluorocarbone; ciò per-mette di ottenere microparticelle che si depositano

nelle vie aeree periferiche [10], maggiormenteinteressate dal processo infiammatorio dei pazien-ti con asma severo.Gli steroidi “dissociati” cercano di separare il mec-canismo alla base degli effetti collaterali da quelloresponsabile dell’effetto farmacologico. Questaseparazione è teoricamente possibile sulla basedel fatto che gli effetti collaterali derivano fonda-mentalmente da un meccanismo di trans-attiva-zione e dal legame dei recettori dei glucocorticoi-di con il DNA; al contrario, gli effetti farmacologiciderivano dal meccanismo non genomico di trans-repressione dei fattori di trascrizione [11]. Gli ste-roidi “dissociati” sono stati disegnati in modo dapossedere una spiccata azione di trans-repressio-ne rispetto alla trans-attivazione dei fattori di tra-scrizione con un ottimo rapporto tra costi ebenefici [12].I broncodilatatori giocano un ruolo importantenel ridurre i sintomi nei pazienti con asma severoed attualmente i LABA (Long Acting Beta-adreno-ceptor Agonist, broncodilatatori a lunga durata diazione) sono i broncodilatatori di scelta in asso-ciazione con i corticosteroidi. I broncodilatatorisono essenziali nella terapia dell’asma perché risol-vono e prevengono l’ostruzione bronchiale.Esistono tuttavia dubbi circa la sicurezza dei LABAma soprattutto è stato osservato un aumentodelle riacutizzazioni severe e della mortalità checonsegue al loro utilizzo senza l’associazione con icorticosteroidi. Non si hanno dati evidenti di rischiaumentati se utilizzati in formulazione con i corti-costeroidi [13-14]. Tali osservazioni hanno indottoa cercare nuovi classi di broncodilatatori, in parti-colare gli analoghi del peptide vasoattivo intestina-le e gli agonisti dei canali del potassio il cui impie-go terapeutico non è consentito data la spiccataazione vasodilatatrice. Recentemente negli studisperimentali sui modelli murini è stato dimostratoche gli agonisti dei recettori del sapore amaro(TAS2Rs), quali chinina, clorochina e saccarina,determinano il rilassamento in vitro delle cellulemuscolari lisce delle vie aeree in maniera maggio-re dei b2-agonisti, aumentando il rilascio localedegli ioni calcio. Tale spiccata azione broncodilata-trice nei topi potrebbe essere il risultato di un’in-trinseca minore sensibilità ai b2-agonisti. Pertanto,sono necessarie ulteriori valutazioni nell’uomo perpoter verificare l’applicabilità di questa nuova pro-mettente classe di farmaci nella terapia dell’asma.Altre nuove molecole ad azione broncodilatatrice

Nuove terapie delle malattie allergiche 17

in corso di valutazione sono gli agonisti selettivi deirecettori delle prostaglandine EP4 che potrebberoindurre broncodilatazione senza indurre tosse,quest’ultima causata dal legame con i recettori EP3presenti sulle terminazioni nervose sensitive [15].

Le terapie antinfiammatorie e l’immunomodulazione: la svolta del futuro?

Nel processo infiammatorio dell’asma sono coin-volti più di cento mediatori, rendendo quindiimpossibile bloccare la sintesi o il recettore di unsolo mediatore per ottenere un valido effettoterapeutico. I corticosteroidi inalatori sono alta-mente efficaci in quanto sopprimono la sintesi dinumerosi mediatori infiammatori ma nei pazienticon asma grave è necessario aggiungere un media-tore antagonista per ottenere l’effetto terapeuticodesiderato. Inoltre, l’infiammazione presente inalcuni pazienti con asma severo è prevalentemen-te neutrofila e in questo gruppo di pazientipotrebbe essere molto più efficace agire suimediatori dei neutrofili (Figura 1).Le citochine, svolgendo un ruolo fondamentalenell’infiammazione cronica e nel rimodellamentobronchiale, sono ritenute target terapeutici impor-tanti, soprattutto nei pazienti resistenti al tratta-mento con alte dosi di corticosteroidi inalatori[16]. Poiché, fino a poco tempo fa, si pensava chel’infiammazione allergica fosse maggiormentesostenuta dalle citochine di tipo Th2, la gran partedei farmaci disponibili agisce su un pattern di tipoTh2. In realtà la ricerca attuale si sta focalizzandosulle citochine di tipo Th1 e Th17. Le cellule Th17,infatti, non solo sono maggiormente implicate neipazienti con asma severo che presentano un pat-tern infiammatorio di tipo neutrofilo, ma sembranocontribuire anche alla resistenza agli steroidi inquesti pazienti [15].

La terapia anti-citochine Th2

Durante lo sviluppo delle malattie allergiche le cel-lule effettrici di tipo Th2 producono sia le tradizio-nali citochine quali l’IL-4, l’IL-5, l’IL-9 e l’IL-13, siacitochine con un’azione pro-infiammatoria qualel’IL-25, l’IL-31 e l’IL-33 [16-19]. Sono stati realizza-ti anticorpi specifici contro di esse o i loro recet-tori ma, poiché esistono numerosi meccanismiridondanti, potrebbe risultare terapeuticamenteinefficace bloccare il processo infiammatorio con

l’inibizione selettiva di una sola citochina. Inoltre, l’i-nibizione delle citochine può avere effetti terapeu-tici ma può anche determinare la comparsa di effet-ti collaterali imprevisti come osservato per gli anta-gonisti di altre citochine, quali l’IL-2 ed il TNF-α.

Antagonisti dell’IL-4

L’IL-4 è una citochina prodotta dalle cellule Th2, atti-vata dai mastociti e dagli eosinofili, implicata nelladifferenziazione delle cellule Th2 e responsabiledella soppressione delle cellule Th1 [20]. Tale cito-china promuove lo switching isotipico per la produ-zione di IgE, la crescita e lo sviluppo dei mastociti edil reclutamento degli eosinofili, contribuisce al man-tenimento della risposta infiammatoria agli antigenied alla produzione dell’eotassina [21-23]. Sia l’IL-4che l’IL-13 inducono i loro effetti attraverso il recet-tore IL-4α/IL-13Ra1. In vari trial clinici l’utilizzo delrecettore solubile ricombinante umano IL-4Rα(altrakincept), realizzato al fine di bloccare l’intera-zione tra l’IL-4 e lo specifico recettore naturale, hamostrato una ridotta efficacia nei pazienti con asmamoderato-persistente a causa della biodegradazio-ne e della ridotta biodisponibilità nelle vie aeree[24]. Altrettanto deludente si è dimostrata l’inibizio-ne dell’IL-4 mediante un anticorpo monoclonalespecifico completamente umanizzato (pascolizu-mab), pertanto attualmente l’attenzione è rivoltaalla possibile realizzazione di farmaci la cui azionepossa bloccare non solo l’IL-4 ma anche l’IL-13, cito-china ad essa correlata nella regolazione della pro-duzione di IgE [25]. Attualmente è stata realizzata lamolecola pitrakinra, una variante ricombinanteumana dell’IL-4 che blocca il recettore IL-4Rα,comune all’IL-4 ed all’IL-13, e riduce in manierasignificativa la risposta ritardata agli antigeni inalato-ri nei pazienti con asma moderato quando vienesomministrato per via sottocutanea o per via inala-toria. Un ampio trial clinico è attualmente in corsocon questa proteina ed è stato visto che nell’uomodetermina un significativo miglioramento del (volu-me espiratorio forzato in 1 secondo) FEV1 ed unariduzione degli attacchi acuti di asma [26]. Altri ini-bitori dell’IL-4Rα sono in studio anche se i risultatinell’asma severo sono deludenti.

Antagonisti dell’IL-13

L’IL-13 è una citochina di tipo Th2 con degliimportanti effetti nella patogenesi dell’asma inparticolare nel processo infiammatorio allergico,nella persistenza dell’infiammazione eosinofila, nel

Roma, et al. 18

LBP

LPS

MD-2

CD14 TLR 2

TLR 4

TLR 6

TLR 2 TLR 1 TLR 3 TLR 5 TLR 7 TLR 9

Lipopeptidediacilato

Lipopeptidetriacilato

dsRNA ssRNA

FlagellinaCpG del DNA

batterico o virale

NF-kB

Agonisti dei TLR

Stimolazionedella risposta Th1

Inibizionedella sintesi

delle citochine

Riduzionedella risposta

Th2

Blocco delle citochine

Blocco di molecoleeffettrici critiche

IL-4IL-13IL-5IL-9

Inibizionedelle cellule effettrici

Mastcellule

Eosinofili

Omalizumab

Citochine

Th1 Th2

IL-12, IFN-YIL-1, TFN, IL-6

IL-17, IL-5

IL-4, IL-5IL-10, TGF-b, IL-6IL-7, IL-9, IL-13

Figura 1 Strategie di immunomodulazione delle patologie allergiche. LPS, lipopolisaccaride; IL, interleuchina; TLR,recettori TL; dsRNA, RNA a doppio filamento; ssRNA, RNA a filamento singolo; CpG, citosina-fosfato-guanina; LBP, pro-teina legata all’LPS. Modificata da [36].


rimodellamento delle vie aeree e nello sviluppodell’iperreattività bronchiale. L’IL-13 agisce nonsolo sulle cellule infiammatorie ma anche su quel-le strutturali implicate nella patogenesi dell’asma[27]. Pertanto, l’inibizione della sua attività puòrappresentare un’importante strategia terapeuticanel trattamento delle patologie allergiche, masoprattutto dell’asma. Gli studi sugli inibitori dell’IL-13 riportati in Letteratura hanno mostrato, nelmodello murino e nelle scimmie, una riduzionedell’infiammazione bronchiale. Attualmente, moltiantagonisti dell’IL-13 hanno completato gli studi difase II tuttavia molti risultati ancora non sono statipubblicati. Recentemente è stato osservato chepazienti con patologia asmatica non controllata,nonostante la terapia corticosteroidea, presentanoelevati livelli sierici di IL-13, è stato pertanto ipo-tizzato che tale citochina possa essere responsabi-le della comparsa di resistenza. Infatti è statoosservato che l’IL-13 induce la produzione, daparte delle cellule epiteliali bronchiali, di periostina,una proteina della matrice cellulare che contribui-sce al rimodellamento bronchiale. Un recente stu-dio sul lebrikizumab, un inibitore dell’IL-13 che hacompletato gli studi di fase II, ha mostrato unamaggiore efficacia di tale antagonista nei pazienticon elevati livelli di periostina che potrebbe, quin-di, essere considerata un nuovo possibile markerpredittivo della risposta terapeutica.

Inibitori della sintesi delle citochine

L’asma è caratterizzata dall’infiltrazione delle cellu-le infiammatorie (eosinofili, linfociti T e mastcellule)responsabili della produzione di numerose citochi-ne. Attualmente la ricerca farmacologica si è quin-di indirizzata all’individuazione di molecole ingrado, non solo di inibire l’azione delle citochineimplicate nel processo infiammatorio allergico, madi bloccarne anche la sintesi inducendo così unaimmunomodulazione nei meccanismi allergici.

Suplatast tosilato

Il suplatast tosilato è un farmaco introdotto inGiappone nel 1995 ed approvato in questo Paeseda 17 anni nel trattamento dell’asma moderato-severo. Le Linee Guida giapponesi del 2006 per laprevenzione ed il trattamento dell’asma lo classifi-cavano come “inibitore delle citochine Th2” [28]ma tale definizione non è in grado di spiegare inmodo esaustivo il complesso meccanismo d’azionedi questo farmaco. Infatti sarebbe più appropriato

definirlo come “regolatore dei meccanismi immu-nologici” [29]. Lo sviluppo di questa molecola sibasò sulla scoperta della capacità di immunomo-dulazione da parte di composti contenenti zolfo. Atale proposito gli studi sperimentali in vitro ed invivo nel modello murino hanno dimostrato che ilsuplatast è in grado di inibire la produzione di IgE,senza interferire sulla produzione delle IgG e delleIgM [30]. Tuttavia, nell’uomo tale azione è moltopiù modesta e, nel corso degli anni, sono statiidentificati altri effetti, sebbene i meccanismi che lideterminino non siano ancora completamentenoti. Il suplatast inibisce la produzione di IL-4 e IL-5 da parte delle cellule Th2 riducendo così l’infil-trazione eosinofila tissutale, la conta degli eosinofi-li nel siero ed i livelli di proteine cationiche eosi-nofile sia nel sangue che nell’espettorato. Tali azio-ni determinano una riduzione dell’iperreattivitàbronchiale e, conseguentemente, della sintomato-logia nei soggetti allergici con asma moderato [31].Inoltre il suplatast inibisce la formazione delle cel-lule caliciformi (globet cells), non solo riducendo laproduzione di IL-4 ma anche bloccando la produ-zione di IL-13 [30]. Queste evidenze sono sup-portate da un recente studio, in cui è stata valuta-ta l’efficacia della terapia a lungo termine consuplatast comparata a quella inalatoria con flutica-sone sia durante il trattamento che dopo due annidi terapia. In questo studio si è osservato unmiglioramento del picco di flusso espiratorio (PEF)e del FEV1 ed una riduzione dei sintomi sia neisoggetti trattati con suplatast che in quelli trattaticon fluticasone confermando la possibilità di ese-guire la monoterapia con suplatast nel trattamen-to a lungo termine dell’asma moderato [31].L’attività antinfiammatoria del suplatast è statainfatti paragonata a quella degli steroidi inalatori e,nei pazienti in terapia con alte dosi di steroidi, l’as-sociazione di tale molecola ha permesso una ridu-zione del dosaggio di questi farmaci [32]. Infine, èstato dimostrato che tale molecola è sicura anchenei pazienti di età inferiore ai tre anni e può esse-re somministrata per lunghi periodi [33]. Si puòdunque affermare che questo farmaco potrebbeavere un ruolo decisivo nel trattamento dellapatologia asmatica. Tuttavia sono necessari ulterio-ri studi per meglio definirne i meccanismi d’azione.

Antagonisti dell’OX40L

L’OX40L, originariamente definito glicoproteina34 dalton (GP34), ed il suo recettore, l’OX40,

Roma, et al. 20

appartengono rispettivamente alla superfamigliadei TNF (Tumor Necrosis Factor, fattori di necrositumorale) e dei recettori del TNF. L’OX40L èespresso sulla superficie delle cellule presentantil’antigene come macrofagi, cellule dendritiche ecellule endoteliali, ma anche sui linfociti B e T. Inassenza di IL-12, le cellule dendritiche attivatedalla linfopoietina stromale timica (ThymicStromal LymphoPoietin, TSLP) up-regolanol’OX40L, il quale si lega all’OX40 e determinanon solo la differenziazione cellulare in senso Th2ma anche l’espansione delle cellule di memoria[34]. Pertanto l’OX40L svolge un ruolo impor-tante nella patogenesi dell’infiammazione Th2mediata e conseguentemente nell’asma e nellepatologie allergiche. Recenti studi hanno dimo-strato che nei topi transgenici privi di OX40L lacomparsa di asma dopo stimolazione allergenicaè notevolmente più bassa rispetto ai topi wild-type [35]. L’inibizione di OX40L potrebbe rap-presentare, quindi, una nuova importante strate-gia terapeutica nel trattamento delle patologieallergiche. Ad oggi, l’unico farmaco inibitore diquesto ligando è l’R0498991, un anticorpomonoclonale umanizzato, per la cui somministra-zione sottocutanea nei soggetti con rinite allergi-ca sono in corso trial clinici di fase II. Attualmente,è ancora in fase di studio la formulazione endo-venosa per attenuare la risposta bronchiale aller-gene-mediata nei soggetti asmatici [36]

Inibitori delle molecole effettrici

La scoperta delle IgE da parte di Ishizaka,Bennich e Johansson è stata una pietra miliarenel mondo dell’Allergologia. L’identificazione diquesta classe di immunoglobuline come media-tori dell’infiammazione delle vie aeree nelle pato-logie allergiche ha indotto non solo a svilupparenuovi strumenti diagnostici, ma anche ad identifi-care nuove opzioni terapeutiche, come gli anti-corpi monoclonali anti-IgE, nel trattamento di talipatologie [37].L’omalizumab rappresenta attualmente l’unicoanticorpo monoclonale anti-IgE approvato per iltrattamento dell’asma. Il suo meccanismo d’azio-ne, però, può rivelarsi una promettente opzioneterapeutica anche per altre patologie allergichecome la rinite allergica, la dermatite atopica, l’al-lergia alimentare e l’orticaria [38]. L’omalizumabè un anticorpo monoclonale che lega la porzione

Fc delle IgE, prevenendo l’attivazione dei recet-tori per le IgE presenti sui mastociti basofili esulle cellule dendritiche e, conseguentemente,riduce il rilascio dei mediatori implicati nelle rea-zioni allergiche. L’omalizumab è stato approvatodalla FDA (Food and Drug Administration, USA)come terapia aggiuntiva in pazienti con età supe-riore ai 12 anni con asma persistente severo, ele-vati livelli sierici di IgE ed una sintomatologiaasmatica poco controllata dai corticosteroidi ina-latori. Viene somministrato per via sottocutaneaogni due o quattro settimane, sulla base dei valo-ri di IgE totali [36]. Tuttavia la durata del tratta-mento ed il dosaggio nel tempo non sono anco-ra ben definiti a causa dei pochi dati clinici dis-ponibili. È stato visto che pazienti con una con-centrazione sierica di IgE compresa tra 70 e 300IU/mL mostrano una buona risposta ma, pur-troppo, non sono ancora disponibili marker permonitorare la risposta terapeutica. Nonostanteciò, numerosi trial clinici hanno dimostrato l’effi-cacia dell’omalizumab nel ridurre la dose di man-tenimento degli steroidi orali ed inalatori e nelridurre le riacutizzazioni nei pazienti adulti epediatrici con asma severo [15]. Inoltre sonostati osservati anche miglioramenti significativinel PEF e nel FEV1 [39]. Attualmente i pazienticon asma intrinseco sono esclusi dal trattamen-to con omalizumab ma è stata recentementeriportata una produzione locale di IgE [40]. Sononecessari, pertanto, ulteriori studi per chiarire lapossibile efficacia di tale farmaco anche in questogruppo di pazienti.L’omalizumab trova applicazione anche nel tratta-mento di altre condizioni allergiche quali la rinitestagionale, in cui è stato osservato un migliora-mento dei sintomi ed una riduzione del ricorsoagli antistaminici. Risultati incoraggianti sono ripor-tati anche per il trattamento della rinite perenne inpazienti adulti e pediatrici e sono attualmente incorso diversi trial di fase II per il trattamento dellarinosinusite cronica [36, 41].Sebbene siano necessari ulteriori studi per confer-mare l’efficacia e la sicurezza dell’omalizumab, èattualmente in corso un trial di fase I su un nuovoanticorpo monoclonale (anti-M1 prime) che agiscea livello del pathway di produzione delle IgE. Essosi lega al segmento M1 della membrana delle IgEall’interno delle cellule B, prima che producano leIgE circolanti [36].


Inibitori dei mediatori lipidici

Nel processo infiammatorio sono implicati nume-rosi mediatori, in particolare nell’asma grave èstata osservata un’aumentata produzione di pro-staglandina D2 (PGD2). Attualmente sono incorso studi sugli antagonisti del recettore dellaPGD2 (DP2 receptor o, altrimenti detto, CRTH2),quali l’AMG-853, l’OC000459 e l’MK-7246, chehanno dimostrato una buona efficacia clinica neltrattamento dell’asma e della rinite. Uno studiosull’OC000459, condotto in pazienti che non ave-vano eseguito terapia con steroidi, non ha dimo-strato un incremento nella funzione polmonarema solo una piccola riduzione nei sintomi. LePGD2 attivano anche i recettori DP1, che media-no la broncodilatazione e favoriscono la polarizza-zione Th2; per questo motivo una doppia inibizio-ne DP1/DP2 potrebbe essere maggiormente effi-cace, come pure l’inibizione della PGD-sintetasipotrebbe provocare il blocco della sintesi di PGD2e quindi prevenire gli effetti broncocostrittorimediati dal recettore dei trombossani sulle celluledella muscolatura liscia [42].

Inibitori degli effettori Th2

Tradizionalmente la risposta immunitaria legataall’infiammazione allergica è considerata di tipoprevalentemente Th2. Le mastcellule e gli eosino-fili attivati rispettivamente dalle IgE e dall’IL-5, gio-cano un ruolo fondamentale nella fisiopatologiadelle patologie allergiche e quindi dell’asma, pertale motivo sono state studiate diverse molecoleche tendono a bloccare la cascata di eventiimmunologici che consegue al rilascio dei loromediatori.

Inibitori delle mastcellule

Il blocco delle mastcellule è stato per lungo tempol’obiettivo per la progettazione di nuovi farmaci. Icromoni si sono dimostrati ottimi farmaci nel bloc-care l’attivazione delle mastcellule in seguito all’e-sercizio fisico e all’esposizione agli allergeni; pur-troppo la loro breve durata d’azione (12 ore) neha reso impossibile l’impiego per il controllo alungo termine. Il vero meccanismo d’azione deicromoni non è ancora stato individuato; probabil-mente agiscono a livello della superficie dellemastcellule intervenendo sui canali ionici del cloro,mimando l’azione del diuretico furosemide.

Ulteriori studi sulla loro farmacodinamica potreb-bero portare allo sviluppo di farmaci con unamaggiore durata d’azione [42] .È noto che la sopravvivenza delle mastcellule siafavorita dall’interazione tra il recettore c-Kit e il fat-tore delle cellule staminali (Stemm Cell Factor,SCF). Il blocco farmacologico sia dell’SCF sia del c-Kit è stato dimostrato efficace nel controllo dell’a-sma in studi condotti su modelli animali, suggeren-do che questo pathway possa essere un ottimotarget per lo sviluppo di nuovi farmaci. Ad esem-pio l’anticorpo monoclonale anti-cKit mastinib è ingrado di ridurre i sintomi in pazienti con asmasevero [43].La tirosina-chinasi syk è un enzima intracellulareattivato dal legame delle IgE legate sulla membra-na delle mastcellule che porta al rilascio deimediatori preformati e alla sintesi dei mediatorilipidici [44]. Recentemente Stenon e collaboratorihanno dimostrato l’efficacia di un oligodeossinu-cleotide antisenso anti-syk (syk ASO), sommini-strato per via inalatoria, nella riduzione della con-trazione della muscolatura liscia tracheale e dell’in-fiammazione polmonare [45]. L’inibitore di sykR112, somministrato per via intranasale, ha inoltredimostrato la sua efficacia nella riduzione dei sin-tomi della rinite stagionale [46]. Pertanto sono instudio nuove molecole con efficacia maggiore esomministrazione per via inalatoria. Il vantaggio ditale via risiede nella minore possibilità di causareeffetti collaterali sistemici dovuti al fatto che syk èampiamente distribuita anche nelle cellule immu-nitarie e nervose [42]. Questi risultati possonofornire una base per lo sviluppo di nuove strategieterapeutiche.

Inibitori dell’infiammazioneeosinofila

Diverse molecole, tra cui gli inibitori delle citochi-ne, gli immunomodulanti e gli inibitori delle mole-cole di adesione, sono state sviluppate con loscopo di bloccare l’infiammazione eosinofila. TPI-ASM8 è una molecola somministrata per via inala-toria contenente due oligonucleotidi antisensomodificati: uno bloccante la chemochina CCR3,l’altro la catena comune b del recettore del GM-SCF, dell’IL-3 e dell’IL-5. Nell’asma moderato TPI-ASM8 si è dimostrato efficace nel ridurre la rispo-sta infiammatoria precoce e l’ipereosinofilia [47].TPI-ASM8 ha dimostrato di possedere un effetto

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sinergico con la budesonide per via inalatoria nelridurre i livelli di proteina 1 chemiotattica per imonociti (MCP-1) e di IL-13 nel liquido di lavaggiobronchiolo-alveolare nel modello murino dimo-strando la possibilità di utilizzare tale molecolacome terapia aggiuntiva nell’asma. A tal proposito,alla fine del 2010 è stato avviato uno studio di faseII del TPI-ASM8 nei pazienti con asma moderato[36]. L’IL-5 è fondamentale nella differenziazione ematurazione degli eosinofili nel midollo osseo enel loro ingresso in circolo. Diversi inibitori dell’IL-5 sono attualmente in studio, tra essi il mepolizu-mab e il reslizumab. Gli studi sui modelli speri-mentali, che hanno fornito dei risultati incorag-gianti, non hanno trovato pieno riscontro nei trialcondotti sull’uomo, dove si sono dimostrati effica-ci nel ridurre l’ipereosinofilia solo in un piccologruppo di soggetti [48].

Immunomodulazione dellarisposta Th1

L’immunoterapia, introdotta da Noon e Freemancirca un secolo fa, si è dimostrata una strategiaterapeutica importante nella riduzione dei sinto-mi e del consumo dei farmaci nella patologiaallergica. L’immunoterapia si è infatti dimostrataefficace nella rinite allergica, nell’asma allergico enell’allergia al veleno di imenotteri [49]. Il mecca-nismo d’azione dell’immunoterapia consiste nellariduzione della risposta Th2 associata alla stimo-lazione di quella Th1, attraverso l’induzione dellecellule T regolatorie [50]. Queste cellule inibisco-no la risposta infiammatoria allergica attraverso ilrilascio dell’IL-10 e del TGF-b. L’IL-10 determinalo shift dalle IgE allergene specifiche in IgG4, men-tre il TGF-b aumenta i livelli di IgA allergene spe-cifiche. Con l’immunoterapia l’aumento della pro-duzione stagionale delle IgE è ridotta, mentre èaumentata la produzione delle IgG4 protettiveallergene specifiche. La somministrazione sotto-cute (SCIT), pur essendo efficace, non si è rivela-ta scevra di rischi per i pazienti. Per questo moti-vo, negli ultimi anni, sono state individuate nuoveforme di immunoterapia specifica [49].Un’importante opzione terapeutica si è dimo-strata l’aggiunta dell’omalizumab alla SCIT.L’omalizumab riduce la comparsa delle reazioniallergiche durante la SCIT [51] e determina unmigliore controllo dei sintomi della rinite [52]. Ipazienti con asma severo sono maggiormente

suscettibili allo sviluppo di effetti collaterali duran-te la SCIT ed il pretrattamento con omalizumab siè dimostrato efficace nella riduzione di tali eventiavversi, permettendo il raggiungimento della dosedi mantenimento in un numero superiore dipazienti rispetto al gruppo di controllo [53], anchese restano dubbi sul mantenimento della efficaciadell’omalizumab dopo la sua sospensione dalmomento che la SCIT viene continuata ancora per3-5 anni [49]. I recettori Toll-like (Toll-LikeReceptors, TLR) sono recettori appartenenti alsistema immunitario innato essenziali per la rispo-sta nei confronti di specifiche molecole dei pato-geni e per l’induzione di una risposta mediata dallecellule Th1 e T regolatorie [54].Le endotossine quali LPS (LipoPoliSaccaride) sonoagonisti dei TLR4. I TLR9 riconoscono invece lesequenze nucleotidiche non metilate CpG, pre-senti nei DNA batterici [49]. Nel tempo sonostate sviluppate numerose strategie per migliorarel’efficacia dell’immunoterapia utilizzando tali agoni-sti, infatti la presenza degli agonisti dei TLR aumen-ta l’immunogenicità dell’ITS (ImmunoTerapiaSpecifica) senza peraltro aumentarne l’allergenici-tà, migliorando così il rapporto costo-beneficiosoprattutto per quanto riguarda la SCIT [36]. Laforma inalatoria di un agonista del TLR9, tolaba, èstata studiata nei soggetti asmatici.Anche se il trat-tamento con tolaba aumenta in maniera significa-tiva i livelli di IFN-γ, esso non attenua la rispostainfiammatoria precoce e tardiva dopo l’esposizio-ne all’allergene e non vi è una significativa riduzio-ne del numero degli eosinofili nell’espettorato edell’espressione dei geni Th2 [55]. Un’altra mole-cola, CYT003-QbG10, ha dimostrato, in un trial cli-nico di fase II, di essere ugualmente efficace rispet-to ai corticosteroidi inalatori [36].

Nuova “luce” sul rimodellamentobronchiale

Il rimodellamento bronchiale è un processo fon-damentale nella riduzione della funzionalità respi-ratoria nei pazienti con asma cronico. L’azioneantinfiammatoria dei corticosteroidi inalatori noninterviene nell’arresto dei meccanismi di ipertrofiadella muscolatura liscia e di fibrosi sub-epiteliale[56]. La severità dell’asma ed il grado di riduzionedella funzionalità bronchiale è inoltre direttamenteproporzionale alla massa muscolare peribronchia-le [57]. È stato suggerito che il rimodellamento


bronchiale sia il risultato di una complessa intera-zione tra le cellule immunitarie e le cellule strut-turali bronchiali guidata da una rete di citochine efattori di crescita, tra cui il TGF-b e l’IL-13 [58-59].Dhoerty e collaboratori hanno focalizzato la loroattenzione sul ligando della famiglia dei TNFLIGHT (ligando inducibile correlato alla linfotossi-na che compete con il mediatore degli Herpesvirus legante la glicoproteina D per l’ingressonelle cellule T; anche chiamato TNFSF14) chesembra guidare aspetti fondamentali della infiam-mazione in corso di asma e del rimodellamentobronchiale nei modelli murini di asma. Questiautori hanno dimostrato che il blocco o l’assenzadi LIGHT determina la riduzione della fibrosi sub-epiteliale, dell’ipertrofia ed iperplasia della musco-latura liscia e dell’iperreattività bronchiale senzaintervenire sul numero degli eosinofili nelle vierespiratorie. Hanno inoltre osservato che il rimo-dellamento bronchiale governato dalla cascata diLIGHT è estremamente dipendente dalla produ-zione del TGF-b e dell’IL-13, rispettivamente adopera dei macrofagi e degli eosinofili. Questeosservazioni fanno ipotizzare che LIGHT possaessere un ottimo target farmacologico per il trat-tamento del rimodellamento bronchiale, possibi-lità estremamente importante dal momento cheattualmente non esistono farmaci efficaci cheintervengono specificamente nei meccanismi ditale rimodellamento [56].

Conclusioni

Dai numerosi dati provenienti dalla Letteratura sievince che esistono diversi fenotipi di asma seve-ro e che ciascuno di essi richiederebbe un diversoapproccio terapeutico al fine di ottenere il migliorecontrollo della patologia asmatica. L’analisi di ampiebanche dati provenienti dai pazienti adulti e pedia-trici è attualmente agli inizi nell’identificazione diquesti fenotipi. Fondamentale per questo scopo siè rivelata l’identificazione di marker biologici ingrado di individuare dei sottofenotipi terapeutici di

asma in vista di una Medicina sempre più perso-nalizzata. Ad esempio, pazienti i cui sintomi nonvengono controllati da una dose elevata di steroi-di inalatori e presentano ipereosinofilia, con fre-quenti riacutizzazioni, potrebbero beneficiare diuna terapia anti-IL-5 con il reslizumab o il mepoli-zumab. Così come, un paziente che presentiun’importante componente neutrofila alla basedell’infiammazione potrebbe giovarsi di una tera-pia antinfiammatoria costituita dagli inibitori dellePDE4, della p38 MAPK, o dagli antagonisti delCXCR2 [15].Le molecole citate come esempio in questareview sono state utilizzate in trial clinici eseguitinella maggioranza dei casi in pazienti adulti o spe-rimentate nei modelli animali. L’esecuzione di trialclinici in ambito pediatrico, fortemente promossadal Paediatric Commitee nato in seno all’EMA(European Medicines Agency) nel 2007, porteràinevitabilmente ad un miglioramento della qualitàdi vita dei bambini con asma grave. Fino ad oggi,l’assenza di studi condotti sui bambini, in attesadei risultati provenienti dalle sperimentazioni ese-guite negli adulti, ha reso sempre più lontanenuove possibilità terapeutiche in Pediatria. Infatti,se da una parte gli studi sugli adulti possono for-nire delle importanti informazioni, dall’altra nonbisogna dimenticare che i bambini presentanoprofili di farmacocinetica e farmacodinamica diffe-renti, per cui i farmaci possono essere assorbiti,distribuiti ed eliminati in modo diverso, risultandotalvolta tossici alle dosi impiegate con sicurezza inetà adulta [60].In conclusione, i dati della Letteratura, allo statoattuale, dimostrano che l’identificazione di nuovifarmaci in grado di controllare l’infiammazioneallergica e/o asmatica è un percorso complesso. Lamodulazione di un solo mediatore e recettorenon sembra essere sufficiente ed efficace, per cuiulteriori studi sono necessari per trovare stru-menti terapeutici in grado di regolare la rispostaimmunologica, soprattutto in quei pazienti conasma severo resistente al trattamento.

Il lavoro è stato promosso dal Master in Allergologia ed Immunologia Pediatrica Avanzata dell’Università di Roma Tor Vergata

Roma, et al. 24

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Gruppo di Lavoro Terapia Inalatoria Nebulizzata: Ahmad Kantar1 (coordinatore), Renato Cutrera2

(coordinatore), Eugenio Baraldi3, Salvatore Barberi4, Alfredo Boccaccino5, Fabio Cardinale6, Luciana

Indinnimeo7, Gian Luigi Marseglia8, Michele Miraglia del Giudice9, Francesco Paravati10, Giorgio L.

Piacentini11, Vincenzo M. Ragazzo12, Giovanni A. Rossi13, Attilio Varrichio14

1 Istituti Ospedalieri Bergamaschi, Bergamo; 2 Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù”, Roma; 3 ClinicaPediatrica, Padova; 4 Ospedale “San Paolo”, Milano; 5 Azienda Ospedaliera “G. Rummo”, Benevento;6 Azienda Ospedaliero-Universitario-Consorziale Policlinico, Bari; 7 Università “La Sapienza”, Roma; 8 Clinica Pediatrica, Pavia; 9 II Università di Napoli, Napoli; 10 Ospedale Civile, Crotone; 11 ClinicaPediatrica, Verona; 12 Istituto “Pio XII”, Misurina; 13 Istituto Giannina Gaslini, Genova; 14 Ospedale“San Gennaro”, Napoli

Nuove tecnologie di nebulizzazione e raccomandazioni per l’appropriata

somministrazione dei broncodilatatorie dei corticosteroidi in età pediatrica

New nebulizer technologies and recommendations for appropriate administrationof bronchodilators and corticosteroids in children

Parole chiave: aerosol, vie respiratorie, nebulizzatore, broncodilatatore, corticosteroidi

Keywords: aerosol, respiratory tract, nebulizer, bronchodilator, corticosteroids

Riassunto. I nebulizzatori tradizionali vengono impiegati nell’erogazione di varie formulazioni farmaceutiche. Poiché dal puntodi vista normativo esiste una netta separazione tra farmaco e nebulizzatore è stato possibile, sia per il nebulizzatore che per ifarmaci da nebulizzare, bypassare i requisiti normativi (studi in vivo ed in vitro) che sono invece indispensabili per gli inalatoripressurizzati predosati (pMDI) e per gli inalatori a polvere secca (DPI), ne consegue che la somministrazione di alcuni farma-ci nebulizzati è sostenuta da pochi lavori scientifici. Inoltre, anche quando sono disponibili studi clinici, i risultati sono spesso nonchiari per una certa riluttanza a specificare le componenti fondamentali del sistema del nebulizzatore, oppure per l’impiego dimetodologia non adeguata. Infatti è comprensibile e forse inevitabile, che i pazienti che assumono farmaci per via aerosolicamediante nebulizzatori di nuova generazione, con maggiore efficienza, ricevano dosi notevolmente maggiori di farmaco a pari-tà di dose nominale prescritta, rispetto ai nebulizzatori tradizionali. Con l’impiego dei nuovi nebulizzatori, senza un’adeguataconoscenza dei meccanismi di generazione ed erogazione dei farmaci e senza un aggiustamento del dosaggio nelle prescri-zioni, sarà inevitabile il verificarsi di errori terapeutici. Gli attuali nebulizzatori di nuova generazione (smart nebulizers) offronol’opportunità di superare l’immagine obsoleta e stereotipata dell’inefficiente nebulizzatore tradizionale. Infatti molti di questinebulizzatori, oltre alla loro elevata efficacia, offrono una facilità di impiego ed una maneggevolezza paragonabili ai pMDI e DPI.Poiché le recenti acquisizioni in questo settore possono avere un forte impatto sulla gestione dei pazienti, è di fondamentaleimportanza che le recenti conoscenze vengano divulgate ai professionisti sanitari.

Accettato per la pubblicazione il 14 maggio 2012.

Corrispondenza: Ahmad Kantar, Istituti Ospedalieri Bergamaschi, Gruppo Ospedaliero San Donato, Via Forlanini 15, Ponte San Pietro, Bergamo;


Kantar, et al. 28

Key points

Introduzione

• La via inalatoria è la via di somministrazione piùefficace nel distribuire il farmaco a livello del sitobersaglio;• Tra gli svantaggi dei farmaci per via inalatoria visono lo scarso raggiungimento delle vie aeree infe-riori, la necessità di una appropriata tecnica di ina-lazione;• Le nuove tecnologie di nebulizzazione offronouna maggiore convenienza, una maggiore maneg-gevolezza ed un significativo aumento nell’eroga-zione dei farmaci.

Sviluppo della tecnica di nebulizzazione

• I nebulizzatori di nuova generazione (smart nebu-lizer) offrono l’opportunità di superare l’immagineobsoleta dell’inefficiente nebulizzatore tradizionale.Molti di questi nebulizzatori, oltre alla loro elevataefficacia, offrono una facilità di impiego ed unamaneggevolezza superiori ai pMDI e DPI;• I nebulizzatori ad ultrasuoni tradizionali non sonoaffidabili perché: - producono goccioline di aerosoldi grandi dimensioni; - non sono in grado di nebu-lizzare le sospensioni; - presentano un maggiorrischio di colonizzazione batterica; - possono cau-sare la degradazione del farmaco.

Principi di Aerosolterapia

• I fattori più importanti che regolano la deposi-zione di aerosol includono: la formulazione farma-cologica, le performance del dispositivo di erogazio-ne, la tecnica di inalazione del paziente e le carat-teristiche delle vie aeree;• La deposizione di particelle inalate è regolataprincipalmente da cinque fenomeni fisici: l’impattoinerziale, la sedimentazione, la diffusione, l’intercet-tazione e le cariche elettriche;• I meccanismi legati al paziente che influenzano ladeposizione del farmaco sono: la fisiologia e mor-fologia delle vie aeree ed il pattern respiratorio.

Il sistema respiratorio come target terapeutico

• Nella respirazione normale la componente mag-giore delle resistenze è dovuta alle alte vie respira-torie, ed in particolare, durante la respirazionenasale, la resistenza nasale costituisce il 50% delleresistenze totali;• La deposizione per gravità o sedimentazione èun meccanismo importante nella deposizione delleparticelle a livello di vie aeree periferiche;

• Il tasso di diffusione del farmaco attraverso ilmuco dipende da fattori quali lo spessore dellostrato di muco, la viscosità del muco, la idrofilia e ladimensione delle molecole di farmaco e l’intera-zione tra il farmaco e muco.

Nebulizzazione dei broncodilatatori

• La scelta del dispositivo da utilizzare per la som-ministrazione del salbutamolo per via aerosolicanella crisi acuta di broncoostruzione in ogni singolopaziente è ancora un argomento molto dibattuto;• Una revisione Cochrane conclude che nei bambi-ni con asma acuto, i pMDI muniti di distanziatoreproducono risultati almeno equivalenti ai nebulizza-tori, non evidenziandosi differenze significative tra idue metodi di somministrazione nei ricoveri ospeda-lieri e nel miglioramento di PEF e FEV1. Tuttavia l’usodel distanziatore sembra più vantaggioso per la dura-ta significativamente più breve del ricovero nei repar-ti di emergenza e la frequenza cardiaca più bassa;• Un problema cruciale da considerare è che l’ina-lazione mediante alcuni nebulizzatori può costitui-re un rischio potenziale nel determinare la diffusio-ne per via aerea di infezioni tra pazienti ed opera-tori sanitari;• I nebulizzatori ed i distanziatori erogano una dif-ferente quantità di farmaco a seconda del modellodel dispositivo e a seconda del tipo di farmaco;• Una metanalisi ha riportato una significativa ridu-zione nella probabilità di ricovero ospedaliero inbambini con asma riacutizzato trattati con gli anti-colinergici per via inalatoria;• Una metanalisi in bambini minori di 2 anni conwheezing ha riportato che rispetto ai b2 agonisti dasoli, la combinazione ipratropium bromuro (IB)-b2agonisti era associata ad una minore necessità di trat-tamenti aggiuntivi, sebbene nessuna differenza venis-se rilevata nella risposta al trattamento, compresa lafrequenza respiratoria e la saturazione arteriosa alPronto Soccorso.

Nebulizzazione dei corticosteroidi

• Teoricamente, non ci sono differenze nell’efficaciadi diversi dispositivi che garantiscono la deposizionedella stessa quantità di farmaco nel sito di azione;• Un ICS deve essere sufficientemente idrosolubi-le così da evitare di essere rimosso con il meccani-smo della clearance mucociliare prima della suacompleta solubilizzazione;

Nuove tecnologie di nebulizzazione e raccomandazioni per l’appropriata somministrazione... 29

• Studi sull’output di farmaco con nebulizzatoripneumatici hanno dimostrato che l’output e lapercentuale di particelle respirabili (<4,3 mm)dei corticosteroidi aumentano con il cresceredell’idrosolubilità;• La scelta della formulazione di ICS da nebulizza-re deve considerare il grado di solubilità in acquacome principale fattore nel determinare l’efficaciadel farmaco.

I nebulizzatori di nuova generazione

• I nebulizzatori di ultima generazione aprononuove frontiere per la somministrazione di farma-ci a livello polmonare: - minimo spreco di farmaconel nebulizzatore e nell’ambiente con l’impiego didispositivi breath activated; - incremento dell’ero-gazione di farmaco in particelle monodisperse conl’impiego di nebulizzatori mesh; - quasi nessunospreco di farmaco e particelle monodisperse conl’impiego di AAD-I-neb;• I nebulizzatori più efficienti devono essere presiin considerazione perché contribuiscono a fargiungere il farmaco a livello del sito appropriato,a ridurre la perdita di farmaco, a migliorare lasicurezza del trattamento e del rapporto costo-efficacia;• Le caratteristiche chimico-fisiche della formula-zione farmacologica, il suo comportamento duran-te la nebulizzazione e nelle vie aeree, il suo sitod’azione, il suo metabolismo ed i suoi effetti extra-polmonari sono tutti fattori da considerare quan-do si prescrive una terapia con nebulizzatore;• L’accoppiata farmaco-nebulizzatore per essereaccettabile per un uso clinico deve soddisfare iseguenti criteri: - generare un aerosol con la mag-gior parte di particelle di farmaco nel range respi-rabile; - produrre una dose di farmaco riproduci-bile; - garantire la stabilità fisica e chimica del far-maco; - essere adeguata all’età del paziente; - risul-tare di facile impiego per il paziente con un sem-plice addestramento.

Introduzione

I principali vantaggi clinici della somministrazionediretta dei farmaci a livello delle vie aeree sono laloro sicurezza e la loro efficacia: gli effetti collate-rali sistemici sono ridotti al minimo, mentre alteconcentrazioni di farmaco possono raggiungeredirettamente il sito d’azione desiderato. La viainalatoria è la via di somministrazione più efficace

nel distribuire il farmaco a livello del sito bersagliocostituito dalle vie aeree (sia intra- che extrapol-monari) [1]. Inoltre, la velocità d’azione di alcuniimportanti farmaci quali i b2-agonisti “short-acting” inalatori è più rapida rispetto ai b2-agoni-sti “short-acting” assunti per via orale, ne derivauna più rapida risposta terapeutica. Infine, sonorichiesti dosaggi più bassi in quanto vi è unadeposizione diretta a livello del sito di interesse evengono evitati i problemi d’incompleto assorbi-mento e dell’effetto di primo passaggio epatico.Anche da un punto di vista farmacocinetico sipossono osservare alcuni vantaggi, come la diffe-renza nel volume iniziale di distribuzione tra la viainalatoria e quella orale. Il volume iniziale di dis-tribuzione dei farmaci per via inalatoria è limitatoprincipalmente alle vie respiratorie, il che si tra-duce in un gradiente di concentrazione tra il tes-suto bersaglio e la circolazione sistemica. Il farma-co inalato, di conseguenza, esercita il suo effettomediante alte concentrazioni locali. Al contrario, ilvolume di distribuzione di un farmaco sommini-strato per via orale è maggiore e, per ottenereminori concentrazioni nelle vie aeree, richiededosi molto più elevate rispetto a quelle dellostesso farmaco assunto per via inalatoria. Dosaggipiù elevati, e conseguenti concentrazioni sierichepiù alte, possono condurre ad un aumentatorischio di effetti collaterali sistemici.Un altro vantaggio della terapia inalatoria nel trat-tamento delle patologie polmonari è il raggiungi-mento di maggiori o uguali risultati terapeuticirispetto al trattamento per via sistemica. Nel casodei corticosteroidi, la terapia inalatoria è general-mente efficace tanto quanto la terapia sistemica; ilvantaggio in questo caso deriva da un rapportotra rischio e beneficio estremamente favorevole. Icorticosteroidi assunti per via inalatoria sono piùpotenti rispetto a quelli somministrati per viaorale, mentre gli steroidi orali risultano gravati dapiù frequenti effetti collaterali sistemici. Alla base ditali effetti collaterali vi è l’aumento delle concen-trazioni sistemiche di corticosteroidi, dovuta all’as-sorbimento del farmaco a livello dei polmoni o deltratto gastrointestinale.Nonostante gli evidenti vantaggi della terapia ina-latoria, i pazienti non sempre mostrano una buonacompliance a tale terapia. Molti pazienti infatti scel-gono la praticità e la convenienza dei farmaci daassumere per via orale, anche quando la terapiainalatoria è considerata la via più opportuna per

ottenere una maggiore efficacia. Tra gli svantaggigenerali dei farmaci per via inalatoria vi sono loscarso raggiungimento delle vie aeree inferiori, lanecessità di un’appropriata tecnica di somministra-zione e il fatto che i dispositivi terapeutici risultinotalvolta poco maneggevoli. Alcuni aspetti possonoessere particolarmente problematici per i pazientipiù piccoli. Permettere al piccolo paziente di espri-mere le proprie paure, selezionare con cura il dis-positivo più adatto, istruire efficacemente il bambi-no e i genitori sulle terapie, sono elementi chepossono ridurre le sensazioni negative, reali e per-cepite, associate all’assunzione dei farmaci per viainalatoria.Sono disponibili diversi dispositivi per l’inalazionedei farmaci e la loro deposizione a livello del trat-to respiratorio (Figura 1).Sulla base della formulazione dei farmaci questidispositivi si dividono in tre categorie: gli inalato-ri pressurizzati predosati (pMDI), gli inalatori apolvere secca (DPI) ed i nebulizzatori. Gli pMDIe gli DPI sono i mezzi più comuni di sommini-strazione dei farmaci per via aerosolica, sebbeneentrambi si discostino dal dispositivo ideale per iproblemi relativi alla formulazione, all’erogazioneed alla penetrazione del farmaco all’interno delle

vie respiratorie, nonché alla difficoltà di gestionee di utilizzo dello strumento da parte del pazien-te. Nella visione tradizionale, i nebulizzatori sonocostosi, ingombranti e scomodi da gestire e man-tenere, per cui essi risultano relegati nella terzafascia del mercato. Inoltre, come conseguenza diun minore interesse delle aziende farmaceutiche,i nebulizzatori rimangono ancora poco studiati epoco utilizzati da molti medici e ricercatori. Nederiva che i nebulizzatori presentano tuttora ungrande potenziale ancora da sviluppare [2]. Lerecenti innovazioni tecnologiche introdotte neinebulizzatori insieme ad una maggiore compren-sione dei fenomeni della nebulizzazione hannonotevolmente migliorato l’efficienza nell’eroga-zione dei farmaci per via inalatoria [3]. La som-ministrazione di farmaci per via inalatoria è pro-babilmente una delle aree meno chiare della pra-tica clinica, ciò è dovuto in larga parte allo scarsoo assente controllo normativo. Le nuove tecnolo-gie di nebulizzazione offrono una maggiore con-venienza, una maggiore maneggevolezza ed unsignificativo aumento nell’erogazione dei farmaciinalatori. Da un lato queste nuove e miglioratetecnologie offrono evidenti vantaggi per i pazien-ti, dall’altro, l’adozione di più efficienti tecnologie

Kantar, et al. 30

Figura 1 Fasi essenziali dello sviluppo dei nebulizzatori.

1800 1900 2000

1960Nebulizzatoreultrasonico

1994Nebulizzatore

mesh

2004AdaptiveAerosol DeliveryI-neb

2002Adaptive Aerosol DeliveryProdose

1860DispositivoportatileSales-Girons

1997Adaptive Aerosol DeliveryHaloLite

1829Apparecchiaturache scompone il liquido in goccioline

1849Inhalatorium

1862Hydrokonium

1864Dispositivobasato sul flusso

1929Dispositivobasato sul bulbo

1946Pompeelettriche

Nebulizzatore pneumatico

Nebulizzatore pneumatico open vent

Nebulizzatore pneumatico breath enhanced

Nebulizzatorepneumatico breath actuated

Inalazionedi vapori


di nebulizzazione può presentare dei rischipotenziali se non si considera il conseguenteaumento della dose di farmaco erogato. Il tratta-mento per via aerosolica sta migliorando tecnica-mente, grazie alla maggiore conoscenza delledosi di farmaco che raggiungono le vie aeree edalle importanti innovazioni nella tecnologia deidispositivi. Dato che le recenti acquisizioni inquesto settore possono avere un forte impattosulla gestione dei pazienti, è di fondamentaleimportanza che le regole e i principi riguardantil’aerosolterapia vengano chiaramente divulgati aiprofessionisti sanitari.

Sviluppo della tecnica di nebulizzazione

Viene definita “atomizzazione” la conversione diliquido in piccole goccioline. La base dell’atomiz-zazione a getto d’aria è costituita dall’interazionedi una corrente d’aria ad alta velocità con un flus-so di liquido che si muove a bassa velocità. Lafase liquida viene dispersa nella fase gassosa e,quindi, convertita in piccole goccioline [4]. Gliapparecchi per aerosol tradizionali sono rappre-sentati dai nebulizzatori a flusso continuo. I nebu-lizzatori pneumatici differiscono dagli atomizza-tori per la loro capacità di riutilizzare il liquido eper la presenza di uno o più deflettori che bloc-cano il primo l’aerosol erogato dall’atomizzatore.Il ricircolo del fluido e l’azione dei deflettori favo-riscono il controllo delle dimensioni delle parti-celle, della velocità, del volume e del flusso del-l’aerosol: se non fosse presente il deflettore, l’ae-rosol verrebbe erogato ad alta velocità (> 100m/sec) e in volume eccessivo (1-2 mL/secondo).In questo modo le particelle emesse dal nebuliz-zatore hanno un range di grandezza che permet-te loro di raggiungere e depositarsi nell’alberobronchiale [2, 4]. Nei nebulizzatori pneumatici ilgas (aria compressa o ossigeno) passa da unsistema ad alta pressione attraverso un ugello dicalibro molto ridotto, noto come “Venturi”. Incorrispondenza del Venturi la pressione crolla, lavelocità del gas aumenta enormemente, produ-cendo un fronte coniforme che passa ad altavelocità sull’estremità del tubo di alimentazionedel liquido o di un sistema di alimentazione con-centrico. In quel punto viene a crearsi così unapressione negativa grazie alla quale il liquidoviene risucchiato, appunto per l’effetto Venturi,ed estratto in sottili filamenti che successivamen-te, sotto l’influenza della tensione superficiale,

collassano e diventano goccioline [5]. Solo lo0,5% della massa di particelle primarie, costituitodalle particelle più piccole, lascia il nebulizzatoredirettamente, mentre il restante 99,5% impattasui deflettori o sulle pareti interne: il liquido ritor-na quindi all’ampolla e viene nebulizzato nuova-mente. Vi sono diversi tipi di ugelli utilizzati neinebulizzatori, ma sono scarsi i dati forniti dalleaziende produttrici riguardo la loro struttura e leloro performance. Le dimensioni degli ugelli pos-sono differire significativamente e le imperfezionidi questi prodotti sono all’origine della variabilitàdi prestazioni dei nebulizzatori. La dimensione, laforma ed il posizionamento dei deflettori gioca-no un ruolo importante nel controllo dell’eroga-zione: i diaframmi interni vengono utilizzati perridurre le dimensioni delle particelle, ma essiincrementano l’area delle superfici del nebulizza-tore e conseguentemente il volume residuo e lospreco di farmaco [4]. I nebulizzatori ad emissio-ne continua producono in modo continuo unaerosol che viene diluito durante l’inspirazionedall’aria inalata attraverso un raccordo “a T”.Questi nebulizzatori richiedono alti flussi d’ariacompressa (> 6 L/min) allo scopo di ottenere untempo di somministrazione accettabile e dellecaratteristiche di emissione adeguate. Durantel’utilizzo di nebulizzatori a flusso continuo più del50% dell’aerosol viene disperso nell’ambientedurante l’espirazione.

Nebulizzatori pneumatici “open vent”

I nebulizzatori “open vent” sono modelli dotati diun’apertura accessoria attraverso la quale è pos-sibile un ulteriore ingresso d’aria nell’ampolla,grazie alla pressione negativa generata dall’espan-sione dell’aria compressa in prossimità delVenturi (Figura 2A). Ciò produce un flusso d’ariamaggiore e continuo attraverso l’ampolla chefavorisce l’emissione di particelle più piccole edetermina tempi di nebulizzazione più brevi [6].La caratteristica più importante per valutare laperformance di un nebulizzatore è la frazionerespirabile, cioè la quota di particelle erogate condiametro compreso tra 1 e 5 mm. Altre caratte-ristiche da valutare sono lo spreco di farmaco, iltempo di nebulizzazione, la facilità di impiego,pulizia e sterilizzazione. In genere viene racco-mandato un volume di riempimento di 4-5 mL, ameno che il nebulizzatore non sia specificamenteprogettato per volumi maggiori o minori [7]. Per

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portare il volume di riempimento a 4-5 mL, sideve aggiungere soluzione fisiologica nell’ampol-la. Il flusso raccomandato è di 6-8 L/min, a menoche il nebulizzatore non sia specificamente pro-gettato per un flusso diverso. Numerosi studihanno riportato differenze di performance tranebulizzatori di diversi costruttori e tra nebuliz-zatori dello stesso produttore [8-9]. Il fatto che inebulizzatori tradizionali siano generalmenteconsiderati relativamente inefficienti nell’eroga-zione dei farmaci è il risultato di quattro fattoriprincipali:• Una porzione significativa dell’aerosol erogatoviene perduta durante l’espirazione o nelle pauserespiratorie e, per tale motivo, non viene inalata;• L’aerosol perso durante l’espirazione è general-mente disperso nell’ambiente domestico od ospe-daliero, creando così un rischio potenziale per lasalute degli altri;• Solitamente nei nebulizzatori rimane un grandevolume residuo e questo costituisce la maggiorparte dello spreco di farmaco;• La presenza di componenti inappropriate comela struttura dell’ampolla o la maschera.Esistono altri metodi di generazione dell’aerosol,noti da molti anni, che sono utilizzati nei nebuliz-zatori ad ultrasuoni [10]. Tali nebulizzatori sono incommercio dai primi anni Sessanta. L’impiego diforze elettrostatiche per la produzione degliaerosol è noto da tempo, ma non è mai statoconsiderato un metodo commercialmente vali-do. Ciò è dovuto, almeno in parte, alla comples-sità della teoria e della progettazione dei disposi-tivi, rispetto alla semplicità dei nebulizzatoripneumatici. Inoltre, l’uso di questi metodi deter-mina l’applicazione di notevole energia alle solu-zioni dei farmaci, e questo può provocarne ladegradazione. Il cuore di un nebulizzatore ultra-sonico è un trasduttore costituito da un cristallopiezoelettrico. Le proprietà del materiale piezoe-lettrico sono tali che, quando viene applicata unacorrente elettrica alternata, il cristallo vibra allastessa frequenza della corrente. Quando questomoto oscillatorio viene trasmesso ad un liquido,si determina la formazione di onde che si propa-gano sulla superficie. La perturbazione di superfi-cie provoca la formazione di “fontane” di bolle dicavitazione a bassa frequenza o onde capillariverticali ad alta frequenza che determinano laformazione dell’aerosol. Questo dipende dallafrequenza ultrasonica. Ci sono diversi modelli di

nebulizzatori ultrasonici e le differenze fonda-mentali risiedono nella configurazione del tra-sduttore, dell’ampolla (frequenza di vibrazione,ampiezza, la configurazione “focused” o “unfocu-sed”), nei deflettori e nel sistema ausiliario di flus-so d’aria. I nebulizzatori ultrasonici con trasdutto-ri focalizzati richiedono un meccanismo ad ali-mentazione continua per mantenere il livello delliquido al di sopra del trasduttore. L’energiasonora diminuisce all’aumentare della distanzadal punto focale. I nebulizzatori che utilizzano tra-sduttori piatti sono da preferire per la sommini-strazione di piccoli volumi di farmaco. Tra i fatto-ri che influenzano la massa e la distribuzionedelle dimensioni delle particelle sono le caratte-ristiche fisiche del farmaco-fluido: la viscosità edensità fluido-dinamiche, la tensione superficialee la pressione di vapore [10].Negli anni, le aziende produttrici hanno sviluppa-to nuovi modelli di nebulizzatori ultrasonici, cam-biando la disposizione interna dei deflettori emodificando l’intensità e la frequenza dei cristallipiezoelettrici. Gli studi comparativi però sonosolitamente difficili da valutare per la varietà dicondizioni operative e dei farmaci utilizzati. A dif-ferenza dei nebulizzatori pneumatici, che sonofatti in plastica stampata, facili da pulire, autocla-vabili o monouso, diverse parti dei nebulizzatoriad ultrasuoni non sono usa e getta, in particolarel’elemento piezoelettrico. Per tale motivo vi è ilrischio di colonizzazione batterica del nebulizza-tore. In generale, gli studi di confronto hanno evi-denziato che i nebulizzatori ad ultrasuoni hannorendimenti elevati rispetto ai nebulizzatori pneu-matici ma questo è spesso a scapito di un mag-giore diametro aerodinamico mediano di massa(MMAD) [4, 10]. Un nebulizzatore ad ultrasuoniche funzioni in modo affidabile con le soluzioni ele sospensioni sarebbe una novità, infatti molti deidispositivi ad ultrasuoni tradizionali sono inaffida-bili, non sono in grado di nebulizzare le sospen-sioni e/o producono particelle troppo grandi perpenetrare nelle vie aeree inferiori. La tecnologiaad ultrasuoni è stata recentemente utilizzata perlo sviluppo dei nebulizzatori mesh.Negli ultimi dieci anni il rapido sviluppo tecnolo-gico nel campo delle nanotecnologie, dellamicroelettronica e delle fonti energetiche hannopermesso lo sviluppo di nuove generazioni dinebulizzatori, dotati di un’efficienza nella sommi-nistrazione di farmaci di gran lunga superiore


rispetto ai nebulizzatori tradizionali. I dispositividescritti di seguito rientrano tutti nella categoriadelle nuove tecnologie di nebulizzatori “intelli-genti” (smart nebulizer) [3].

Nebulizzatori pneumatici “breath enhanced”

I nebulizzatori pneumatici “breath enhanced” uti-lizzano un sistema “Open-vent”: il paziente respiraattraverso il nebulizzatore aumentando l’erogazio-ne dell’aerosol grazie ad una valvola che incre-menta il flusso solo in fase inspiratoria (Figura 2B).Molti studi riportano una maggiore deposizionepolmonare con l’impiego di questi modelli rispet-to ai nebulizzatori tradizionali [11-13].

Nebulizzatori pneumatici “breath actuated”

I nebulizzatori pneumatici “breath actuated” sonoprogettati per aumentare la somministrazionedel farmaco al paziente generando l’aerosol solodurante l’inspirazione. Di conseguenza, la perditadel farmaco durante l’espirazione è notevolmen-te ridotta (Figura 2C) [14-16]. Tale meccanismo èin grado di aumentare la dose inalata più di trevolte ma richiede un maggior tempo di inalazio-ne. I meccanismi Breath-actuated sono manuali omeccanici;• Meccanismo breath-actuated manuale: la primagenerazione di nebulizzatori “breath actuated”impiega il movimento del pollice del paziente perregolare la produzione di aerosol durante le fasirespiratorie. Quando il pollice del paziente occlu-de un apposito ugello il gas viene direzionato inmodo da permettere la nebulizzazione solodurante l’inspirazione. Rilasciando il pollice dall’u-gello si sospende la nebulizzazione. Questo tipo dimeccanismo manuale determina un minor sprecodi farmaco nebulizzato, ma aumenta in modo signi-ficativo il tempo del trattamento e richiede unabuona coordinazione mano-respiro;• Meccanismo breath-actuated meccanico:l’AeroEclipse® (Monaghan Medical Corporation,Plattsburgh, NY) è un esempio di nebulizzatore“breath-actuated” di tipo meccanico. Tali dispositivihanno una valvola innescata dal respiro che attiva laproduzione di aerosol solo durante l’inspirazione. Ipazienti devono avere un volume corrente superio-re a 200 mL per attivare la nebulizzazione. Pertanto,la sensibilità di questo meccanismo lo rende adattosolo ai bambini più grandi ed agli adulti.I nebulizzatori tradizionali producono continua-mente l’aerosol, indipendentemente dalla fase

respiratoria del paziente, ed in tal modo granparte del farmaco erogato è disperso nell’am-biente e non viene inalato. Ciò può essere dan-noso per l’ambiente e può essere rischioso per lasalute delle persone che si trovano nelle imme-diate vicinanze. Al contrario, l’AeroEclipse II è undispositivo innovativo che produce aerosol soloquando il paziente inspira, garantendo un minorspreco di farmaco ed un maggior rispetto perl’ambiente [17].

Nebulizzatori mesh (Vibrating o Static MeshDevices)

Recentemente è stata sviluppata una nuova gene-razione di sistemi di nebulizzazione che utilizzauna membrana traforata (mesh) vibrante pergenerare le particelle di aerosol (Figure 2D-F)[18]. Attualmente esistono tre tipi di tecnologieper i dispositivi con mesh vibrante. L’Omron NE-U22V MicroAir nebulizer (Omron, Vernon Hills,Illinois) ha un elemento piezoelettrico che favibrare un corno trasduttore che spinge il fluidoattraverso la membrana traforata (mesh), creandole particelle di aerosol. I dispositivi Aerogen’sONQ (Nektar Therapeutics, San Carlos,California, ora parte della Novartis) e Pari eFlowTouch Spray (Pari, Starnberg, Germania) produ-cono un’erogazione controllata di particelle abassa velocità, utilizzando una membrana sottile eperforata (mesh) azionata da un elemento piezo-elettrico anulare. L’attuatore piezoelettrico cir-conda la membrana (mesh) a forma di cupola, lafa vibrare ad alta frequenza e provoca un’azionedi micro-pompa a livello dell’interfaccia liquido-membrana. Le mesh dell’Aerogen sono realizzatecon una tecnica chiamata “electroplating” cheforma fori imbutiformi, mentre le mesh dell’eFlowsono costituite da membrane in acciaio inox per-forate con laser di precisione [19]. I nebulizzatoricon mesh vibrante sono dispositivi elettronici chehanno diversi vantaggi rispetto ai nebulizzatoripneumatici. Sono portatili, silenziosi, veloci, nonnecessitano di aria compressa e possono funzio-nare con alimentazione a batterie o a correntealternata. Con tali dispositivi non c’è ricircolo delfarmaco dai deflettori, quindi si ha poca perditaper evaporazione o raffreddamento del farmaco.La mesh nebulizza quasi tutto il fluido, e per talemotivo c’è la possibilità di ridurre significativa-mente la dose residua e lo spreco del farmaco.Tuttavia, l’efficienza dell’erogazione dipende dal

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corpo dell’apparecchio che contiene la membranamesh, che può essere adattato ad esigenze specifi-che. La dimensione delle particelle prodottedipende dalle dimensioni dei fori nella membranatraforata e dalle proprietà fisico-chimiche della for-mulazione del farmaco. A causa del basso “shearstress” esercitato sul fluido mediante tale tecnica,alcune molecole fragili (ad esempio, proteine o

geni), possono essere nebulizzate con questi dis-positivi. Uno degli svantaggi per i dispositivi mesh èil rischio potenziale di intasamento dei piccoli foridella membrana. I farmaci in sospensione possonodepositarsi sui fori della membrana, mentre alcunesoluzioni possono essere troppo viscose per pas-sarvi attraverso. Per tali motivi, con l’uso ripetuto, iltempo di nebulizzazione può aumentare gradual-

Figura 2 Ampolle e nebulizzatori per uso pediatrico in commercio. A) ampolla per nebulizzazione con meccanismoopen-vent; B) ampolla per nebulizzazione con meccanismo open-vent breath enhanced; C) ampolla per nebulizza-zione con meccanismo breath actuated (activated) (AeroEclipse® II BAN, Monaghan Medical Corporation); D) nebu-lizzatore con meccanismo vibrating mesh (AeroNeb® Go, Aerogen); E) nebulizzatore con meccanismo vibratingmesh (eFow®, Pari); F) nebulizzatore con meccanismo static mesh (MicroAir®, Omron); G) nebulizzatore con mec-canismo Adaptive Aerosol Delivery con compressore (Prodose® Philips Respironic); H) nebulizzatore con meccani-smo Adaptive Aerosol Delivery con static mesh (I-neb®, Philips Respironics).

A) B) C)

D) E)

Serbatoio del farmaco

Fori

Farmaco

Goccioline

Membrana

Aerosol

Attuatorepiezoelettrico

Batterie

Circuito elettronico

F) G) H)


mente, ed è necessario pulire a fondo il dispositi-vo per mantenere efficiente la funzione dellamembrana, perciò la sua sostituzione periodica èsolitamente necessaria per mantenere un funzio-namento ottimale [17-18].Negli anni passati gli apparecchi Omron MicroAirNE-U22V e l’Aerogen Aeroneb Go sono staticommercializzati per un impiego comune. Questidispositivi sono stati progettati per avere efficienzae prestazioni simili a quelle dei nebulizzatori pneu-matici “breath enhanced” già presenti sul mercato.Il dispositivo Omron ha un volume residuo moltobasso, ma eroga particelle di grandi dimensioni,riducendo così l’efficienza globale a quella di unnebulizzatore pneumatico. Nel caso dell’AeronebGo, la membrana nebulizza la maggior parte delfluido, ma dal momento che il flusso di aerosolgenerato è diretto verso il basso e non verso ilpaziente, rimane una dose significativa di farmaconel corpo dell’apparecchio. Il nebulizzatore elet-tronico eFlow (Pari, Starnberg, Germania) è undispositivo che può essere modificato in base allaformulazione del farmaco. L’ampolla per il farmacoha una pendenza interna che porta il liquido allamembrana metallica, minimizzando la dose resi-dua. La direzione del flusso di aerosol è rivoltaverso il paziente e la camera dell’aerosol preservail farmaco durante la fase di espirazione. Anche seil dispositivo funziona in maniera continua, questifattori migliorano notevolmente le prestazionirispetto ai nebulizzatori pneumatici. L’eFlow puòessere ottimizzato per una particolare formulazio-ne di farmaco modificando i seguenti parametri:dimensioni, numero e distribuzione dei fori, cor-rente applicata all’elemento piezoelettrico, dimen-sioni della camera dell’aerosol, design della valvola.Di tale dispositivo esiste anche una versione conuna mascherina per neonati e per bambini. Inaggiunta alle caratteristiche in comune con gli altridispositivi con mesh vibrante, la piattaforma eFlowpossiede altri vantaggi. La foratura della membra-na con laser di precisione permette la formazionedi particelle di dimensioni molto simili fra loro equesto migliora l’erogazione del farmaco e la fra-zione respirabile. L’alta efficienza di tale apparec-chio riduce gli sprechi di farmaco e ciò può esse-re di importanza cruciale con farmaci costosi.

Adaptive Aerosol Delivery (AAD)

La tecnologia Adaptive Aerosol Delivery (AAD) fuinizialmente implementata nel AAD HaloLite

System, sviluppato in collaborazione con Astra(Lund, Svezia) e disponibile in commercio dal1997. Il nebulizzatore AAD HaloLite System sibasava sulla tecnologia Active Ventstream ActiveVenturi jet nebulizer. L’algoritmo AAD è in gradodi prevedere la lunghezza della successiva inala-zione del paziente in base alla durata delle treinalazioni precedenti e di fornire un impulso diaerosol nella prima metà di tale inalazione.L’AAD HaloLite System è costituito da un mani-co contenente la batteria, un boccaglio, unacamera per il farmaco, una centralina elettronicaed un compressore azionato dall’energia elettri-ca. L’AAD HaloLite System è predisposto pererogare solo 0,25 mL, e quindi, a seconda delvolume del farmaco nel flacone utilizzato, unaquantità significativa di farmaco rimane comeresiduo [20]. L’AAD Prodose System è un siste-ma AAD di seconda generazione, sviluppato incollaborazione con la Schering AG (BayerSchering Pharma AG, Berlino, Germania) e com-mercializzato nel 2002 per la somministrazione diiloprost nel trattamento dell’ipertensione arte-riosa polmonare. Anche se è basato sulla stessatecnologia per la generazione dell’aerosol, essoha permesso significativi miglioramenti in terminidi convenienza e flessibilità rispetto al sistemaAAD HaloLite. L’AAD Prodose System è costi-tuito da un compressore collegato ad un manicoautoalimentato e dotato di un display a cristalliliquidi. In tale dispositivo sono state inoltre utiliz-zate versioni migliorate degli algoritmi AAD pro-gettati per l’HaloLite System, che hanno permes-so di erogare l’impulso di aerosol per oltre lametà dell’inalazione nei casi in cui l’inalazionesuperi i due secondi (Figura 2G). La differenzaprincipale tra l’AAD HaloLite System e l’AADProdose System è costituita dal fatto che, invecedi usare delle dosi preimpostate dal produttore,nel Prodose System, per controllare la sommini-strazione del farmaco, è stato utilizzato l’AADDisk fornito con il farmaco.

AAD di terza generazione

Le caratteristiche uniche dell’I-Neb AAD Systempermettono di superare le molte imperfezionidei nebulizzatori convenzionali (Figura 2H).Alcune delle caratteristiche distintive dell’I-NebAAD System sono la sua capacità di fornire: pre-cisione della dose; feedback al paziente; possibili-tà di registrare le informazioni relative all’uso del

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dispositivo ed alle sue prestazioni; possibilità ditrasmettere i dati via Internet per monitorare adistanza l’aderenza del paziente alla terapia e leprestazioni del dispositivo.L’I-Neb AAD System è basato su una membranamesh vibrante accoppiata con la tecnologia AAD.Il software dell’I-Neb AAD System analizza il pat-tern respiratorio del paziente e fornisce l’aerosolsolo durante l’inspirazione, evitando sprechidurante l’espirazione. La precisione nel dosaggiodel I-Neb AAD System è facilitata dal designunico della camera di dosaggio. Analogamenteagli altri nebulizzatori con mesh vibrante, l’I-NebAAD System ha un volume residuo minimo [21].Dal momento che l’I-Neb AAD System prendein considerazione il pattern respiratorio del sin-golo paziente, vengono ridotte al minimo levariazioni della dose somministrata dovute al pat-tern respiratorio del paziente. Di conseguenza, ladose che raggiunge i polmoni può essere previ-sta con ragionevole precisione mediante test invitro. A causa della maggiore efficienza dell’I-NebAAD System è necessario ridurre di tre volte ilvolume del farmaco e fino a cinque volte la dosenominale per ottenere quantità di deposizionepolmonare analoghe a quelle dei nebulizzatoritradizionali. La somministrazione di aerosol conl’I-Neb AAD System può essere realizzatamediante due algoritmi: il Tidal Breathing Mode(TBM) e, per inalazioni lente e profonde, il TargetInhalation Mode (TIM). Il TBM è adatto per lamaggior parte degli adulti e per i bambini di etàsuperiore a due anni. Per un uso ottimale del TIM,i pazienti devono avere una capacità vitale forza-ta di 1,75 L. Di conseguenza l’impiego del TIMpotrebbe essere difficile nei bambini piccoli, neipazienti con scarsa capacità polmonare e neipazienti che iperventilano o sono tachipnoici peruna malattia acuta o cronica. L’I-Neb AADSystem fornisce una serie di feedback primari alpaziente, sotto forma di un volto sorridente sulloschermo LCD (feedback visivo), di suono (feed-back sonoro) e di vibrazione (feedback tattile)che segnalano quando la nebulizzazione delladose pre-programmata sull’AAD Disk è statacompletata. L’I-Neb AAD System fornisce ancheun feedback secondario ad ogni inalazione:durante il TBM, una vibrazione segnala l’iniziodella somministrazione dell’aerosol, mentre nelTIM la vibrazione si verifica alla fine di ogni inala-zione quando il paziente raggiunge il tempo di

inalazione desiderato. Nell’I-Neb AAD System,un sistema di registrazione dei pazienti (PatientLogging System - PLS), costituito da un chip dimemoria e da un’interfaccia ad infrarossi per tra-smettere i dati ad un computer, consente dimonitorare la compliance del paziente. Il micro-chip del AAD Disk è diverso per le varie formu-lazioni di farmaco, è preprogrammato per ognifarmaco, registra i dettagli di ogni trattamento econta il numero di dosi rimanenti. Questi datiregistrati possono essere utilizzati per monitora-re a lungo termine la compliance del paziente ele prestazioni del dispositivo. Il display interattivopuò anche essere impiegato per addestrare ipazienti ad una corretta inalazione [22]. La possi-bilità di monitorare e gestire la terapia inalatoriadel paziente a distanza è un’altra caratteristicainnovativa dell’I-Neb AAD System. Poiché la tec-nologia basata su Internet continua ad evolversi, imedici potranno avere accesso in tempo reale aidati e questo consentirà loro di monitorare adistanza l’aderenza del paziente al trattamento,nonché di identificare i problemi connessi all’im-piego dell’I-Neb AAD System ed eventuali effet-ti collaterali del trattamento. Il costo elevatodell’I-Neb AAD System costituisce sicuramenteuno svantaggio. Attualmente l’I-Neb AAD Systemsi è dimostrato utile per la somministrazione didiversi farmaci e di alfa1-antitripsina, ma sononecessarie ulteriori esperienze con una varietà difarmaci e di agenti biologici [23]. Inoltre i farmacisomministrati con l’I-Neb AAD System non pos-sono essere mescolati tra loro e di conseguenzapotrebbe essere necessario molto tempo percompletare la somministrazione di più farmaci; ladurata prolungata del trattamento potrebberisultare un limite importante per i pazienti cro-nici con limitata riserva funzionale.Gli attuali nebulizzatori di nuova generazione(smart nebulizer) offrono l’opportunità di supera-re l’immagine obsoleta dell’inefficiente nebulizza-tore tradizionale. Infatti molti di questi nebulizza-tori, oltre alla loro elevata efficacia, offrono unafacilità di impiego ed una maneggevolezza para-gonabili ai pMDI e DPI. Purtroppo a tutt’oggi, siaper il paziente che per gli ospedali, il fattore chemaggiormente determina la scelta del nebulizza-tore non è costituito dalle caratteristiche e l’effi-cienza del nebulizzatore stesso ma dal soloaspetto economico. D’altro canto, se da un lato inebulizzatori di nuova generazione hanno un


costo più elevato, dall’altro consentono un mag-gior risparmio di farmaci ed un’elevata efficacia,con riduzione delle spese legate all’ospedalizza-zione dei pazienti. Il risultato di tutto questo èche le nuove generazioni di nebulizzatori presen-tano un grande potenziale ancora da svilupparenella pratica clinica.

Principi di Aerosolterapia

I farmaci somministrati per via inalatoria sonocomunemente denominati aerosol. Gli aerosolsono sospensioni di goccioline liquide o particellesolide in mezzi gassosi, come ad esempio l’aria. Leprincipali caratteristiche delle particelle di aerosolresponsabili del loro effetto terapeutico sono lapenetrazione, la deposizione, la ritenzione e laclearance. La penetrazione è la distanza percorsadall’aerosol per raggiungere il sito d’azione. Perdeposizione si intende la capacità delle particelledi depositarsi all’interno delle vie aeree. I fattorifisici che influenzano la deposizione delle particel-le comprendono l’inerzia, la sedimentazione e dif-fusione browniana. La ritenzione si riferisce allaquantità di sostanza presente nel tratto respirato-rio in un momento specifico, e la clearance èdescritta come la rimozione delle particelle di

aerosol che non vengono assorbite attraverso lamembrana delle vie aeree (Figura 3).Si intende per aerosolterapia la somministrazionedi farmaci a scopo terapeutico per via inalatoriasotto forma di particelle di aerosol. I fattori piùimportanti che regolano la deposizione di aerosolincludono: la formulazione farmacologica, le perfor-mance del dispositivo di erogazione, la tecnica diinalazione del paziente e le caratteristiche fisichedelle vie aeree [24]. Importanti proprietà dell’ae-rosol sono rappresentate dalle dimensioni delleparticelle e dalla loro forma, velocità e densità.Queste proprietà sono influenzate sia dal sistemadi erogazione, sia dalle caratteristiche chimico-fisi-che del farmaco (Tabella 1). Gli aerosol eterogeneigenerati dalla maggior parte dei dispositivi di ero-gazione vengono di solito classificati in base al loroMMAD. In generale, le particelle in grado di esple-tare un effetto terapeutico nell’albero tracheo-bronchiale e negli alveoli hanno un MMAD mino-re di 6 micron, mentre le particelle intorno ai 0,5micron vengono solitamente espirate prima didepositarsi nel sito d’azione. Inoltre vi sono diver-si fattori legati al pattern respiratorio del pazienteche possono influenzare la deposizione delle parti-celle. Bassi flussi inspiratori e bassa frequenza respi-ratoria promuovono la deposizione di aerosol

Figura 3 Principali modi di deposizione nelle vie aeree delle particelle inalate.

Diffusione

Vie aeree periferiche

Vie aeree centrali

Intercettazione

Elettrostaticità

(+) (-)

Impatto inerziale

Sedimentazione

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nelle vie aeree inferiori, mentre le frequenze piùelevate aumentano la quantità di particelle che sidepositano nell’orofaringe e nelle vie aeree supe-riori. Allo stesso modo, il volume di aria inspiratapuò influenzare la quantità e la profondità di depo-sizione delle particelle nelle vie aeree inferiori.Infine, è importante considerare per quantotempo si trattiene il respiro; trattenere il respiro da4 a 10 secondi determina una deposizione otti-male delle particelle. Le caratteristiche anatomichedelle vie aeree e le loro funzioni fisiologiche pos-sono influenzare il risultato finale della terapia ina-latoria. In particolare, la presenza di malattie o dianomalie anatomiche può alterare la deposizionedelle particelle, oltre ad influenzare la capacità delpaziente di inalare il farmaco.

Deposizione delle particelle inalate

La deposizione di particelle inalate è regolata prin-cipalmente da cinque fenomeni fisici: l’impattoinerziale, la sedimentazione, la diffusione, l’intercet-tazione e le cariche elettriche. Il contributo relati-vo di ciascun meccanismo è determinato dallecaratteristiche delle particelle inalate e da mecca-nismi correlati al paziente, come il pattern respira-torio e l’anatomia delle vie aeree [24].

Impatto inerziale

Un parametro che descrive un aerosol di particel-le nell’aria è la quantità di moto (o movimento). Laquantità di moto è il prodotto della massa delle

particelle per la loro velocità. Ne deriva che le par-ticelle con grande massa e/o alta velocità hannouna quantità di moto maggiore. Ai cambi di dire-zione del flusso d’aria, come ad esempio avvienenella faringe, la quantità di moto della particelladetermina se essa sarà in grado di proseguire ilpercorso nelle vie aeree o se impatterà sulla pare-te posteriore della faringe. Le probabilità di unimpatto aumentano con l’aumento del flusso d’a-ria e delle dimensioni delle particelle. L’impatto è ilmeccanismo più importante di deposizione nellevie aeree superiori, centrali ed a livello delle bifor-cazioni bronchiali.

Sedimentazione

La sedimentazione è la tendenza delle particellesospese nell’aria a precipitare per effetto della gra-vità. La possibilità che una particella sedimenti alivello delle vie aeree dipende dalle sue dimensioni,dalla sua densità e dal tempo di permanenza nellevie aeree. Il tempo di permanenza nelle vie aereeaumenta con una ridotta frequenza respiratoria.

Diffusione

La diffusione è il meccanismo di trasporto princi-pale per le particelle di diametro inferiore a 0,1micron. Quando queste particelle sono vicine allepareti delle vie aeree, come nei bronchioli e neglialveoli, la diffusione è il più importante meccani-smo di deposizione. La collisione di molecole digas con le piccole particelle di aerosol in aria pro-voca un moto irregolare di tali particelle. Questomovimento, noto come moto “browniano”, è lacausa del meccanismo di diffusione. La diffusionedi particelle di aerosol è definita come il traspor-to netto di queste particelle secondo un gradien-te di concentrazione. Questo trasporto avvienesempre da una regione a maggiore concentrazio-ne ad un’altra a minore concentrazione. Per le par-ticelle inferiori a 0,05 micron, sia la diffusione cheil moto browniano sono regolate dal coefficientedi diffusione delle particelle, che risulta inversa-mente proporzionale alla dimensione delle parti-celle stesse. Ad esempio, una particella di 0,01micron sarà trasportata 20.000 volte più veloce-mente di una di 10 micron.

Intercettazione

Questo è probabilmente il meccanismo più effica-ce per la deposizione di aggregati e fibre. Quandouna particella segue il flusso d’aria senza deviazioni,

Tabella 1 Solubilità in acqua di alcuni corticosteroidi inalatori,salbutamolo ed ipratropium bromuro.

Farmaco solubilitàin acqua (mg/mL)

Beclometasone dipropionato [1] 0,13Beclometasone 17-propionato [1] 15,5Budesonide [1] 16 Triamcinolone acetonide [1] 21Flunisolide [1] 140Fluticasone17-propionato [1] 0,14Mometasone furoato [2] <0,1Salbutamolo [3] 14.300Ipratropio bromuro [4] 10.000

[1] Da [62] (Temperatura 37°C).[2] Da [63] (Temperatura 37°C).[3] PuBchem Compound (Temperatura non specificata).[4] Chemicalbook.com (Temperatura non specificata).


può entrare in contatto con la superficie delle vieaeree in base alla sua dimensione fisica. Questomeccanismo è chiamato intercettazione. La pro-babilità che questo accada dipende da quantovicino si trova il flusso di gas alla superficie dellevie aeree, nonché dal rapporto tra la dimensionedelle particelle e il diametro delle vie aeree. Disolito l’intercettazione non è di fondamentaleimportanza nel nostro sistema respiratorio, tran-ne che per le fibre lunghe che si sviluppanosoprattutto in una dimensione. Esse possono facil-mente attraversare il percorso tortuoso verso laregione alveolare, ma hanno una maggiore possi-bilità di rimanere intrappolate in tale sede per ilfenomeno dell’intercettazione.

Effetti delle cariche elettriche

Durante la generazione meccanica dell’aerosol leparticelle possono acquisire una carica elettrica.Gli effetti di tali cariche elettriche sono stati stu-diati sull’uomo e su modelli in vitro. I dati indicanoche gli effetti di tali cariche sono più evidenti perle particelle di dimensioni inferiori al micron, chepossiedono una mobilità proporzionalmentemaggiore rispetto alle particelle più voluminose(cioè maggiori di un micron). Gli effetti delle cari-che elettriche all’interno del tratto respiratorioumano possono manifestarsi in due modi: la rea-zione tra i campi elettrici di segno opposto pre-senti a livello delle particelle e della superficiedelle vie aeree crea una forza di attrazione edetermina la deposizione delle particelle; oppurela repulsione tra particelle di uguale carica puòindirizzarle verso la superficie delle vie aeree conconseguente deposizione.

Meccanismi legati al paziente

La quantità di particelle depositate e il sito dideposizione sono influenzati dai seguenti fattoricorrelati al paziente [25]: fisiologia delle vie aeree;anatomia e patologie delle vie aeree; patternrespiratorio, inclusi la frequenza, il flusso e il volu-me corrente.

Fisiologia delle vie aeree

Le vie respiratorie presentano meccanismi di dife-sa volti all’eliminazione dei corpi estranei. Peresempio, una delle funzioni del naso è quella di fil-trare le particelle. La deposizione a livello del nasoderiva soprattutto dall’impatto causato dalle turbo-lenze che si determinano a livello dell’ostio interno.

Pertanto, la filtrazione nasale risulta maggiore per leparticelle più grandi rispetto a quelle più piccole.Dato che i bambini piccoli presentano respirazionenasale obbligata, essi hanno una considerevole pro-babilità di deposizione a livello delle vie aereesuperiori.

Anatomia e patologia delle vie aeree

Il calibro delle vie aeree è un importante fattoreai fini della deposizione dell’aerosol. Il diametromedio del lume delle vie aeree, nel tratto com-preso tra i bronchi principali ed i bronchioli,aumenta di due-tre volte dalla nascita all’età adul-ta. Il ridotto calibro delle piccole vie aeree neineonati e nei bambini piccoli favorisce la deposi-zione a livello delle vie aeree centrali mediantel’impatto inerziale. Inoltre, le patologie polmonaripossono restringere ulteriormente il calibro dellevie aeree più piccole. La presenza di infiammazio-ne, edema, muco, broncostruzione ed anomalieanatomiche può determinare modificazioni neipattern di flusso e, di conseguenza, nella modalitàdi deposizione degli aerosol. Alcuni studi chehanno utilizzato aerosol radio-marcati hannodimostrato un’elevata deposizione a livello dellevie aeree centrali ed una ridotta deposizione nellevie aeree periferiche sia negli adulti che nei bam-bini con ostruzione delle vie aeree [25].Il pattern respiratorio è caratterizzato da diversifattori, come il flusso ed il volume. I bambini picco-li mostrano un pattern respiratorio altamentevariabile. Nel pianto il flusso inspiratorio del bam-bino aumenta. Tuttavia, gli alti flussi inspiratori deter-minano un incremento dell’impatto delle particellea livello dell’orofaringe e delle vie aeree centrali perla presenza di una maggiore turbolenza. Questoprovoca una ridotta deposizione nelle regioni infe-riori del polmone. Inoltre, i bambini piccoli presen-tano un volume corrente ridotto ed un conse-guente minor trasporto delle particelle di aerosol,pertanto necessitano di un tempo più lungo per l’i-nalazione degli aerosol. Al contrario, i bambini piùgrandi e gli adulti sono in grado di inalare lenta-mente ed in maniera regolare, di trattenere il respi-ro per 5-10 secondi dopo l’inalazione. L’inalazionelenta e regolare aumenta la frazione di particelleinalate che penetrano nelle vie aeree periferiche.Trattenere il respiro per dieci secondi dopo l’inala-zione permette alle particelle di depositarsi persedimentazione, migliorando la deposizione a livel-lo delle regioni periferiche del polmone. I bambini

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più piccoli, per l’incapacità di respirare lentamentee regolarmente e l’incapacità di trattenere il respi-ro, solitamente eseguono l’aerosol con respirazio-ne a volume corrente.

Il sistema respiratorio come targetterapeutico

Dopo essere passate attraverso il naso o la bocca,l’aria e le particelle in essa contenute, raggiungonola faringe, che presenta la forma di un cono rove-sciato che origina a livello delle coane e proseguefino a livello della cartilagine cricoidea. La sua pare-te è costituita da muscolatura scheletrica ed èrivestita dalla membrana mucosa. La faringe è laprincipale sede d’impatto per l’aria, in particolarein presenza di alti flussi e di particelle di grandidimensioni. La trachea è un tubo cilindrico lungo10-12 cm, per metà in posizione extratoracica eper metà localizzata all’interno del torace. La pare-te della trachea è costituita da 16-20 anelli cartila-ginei incompleti a forma di “C”, uniti da tessutofibroso e muscolare, che conferiscono all’organouna certa rigidità ed evitano il suo collabimentoquando, durante l’inspirazione, la pressione al suointerno diventa negativa. Durante la tosse, la pare-te muscolare posteriore della trachea, essendoelastica, si muove in avanti e comprime la trachea,formando una sezione a forma di “U“. Per talemotivo durante l’esecuzione dell’aerosol la tossedeve essere evitata. A livello della quinta vertebratoracica la trachea si divide nei bronchi primari. Ilbronco destro è più corto, con un diametro mag-giore del sinistro e forma un angolo con la tracheadi soli 20-30°. Per questo motivo i corpi estraneivengono inalati più frequentemente a livello delbronco principale di destra. Questa morfologiapuò influenzare anche la distribuzione dell’areosolnei polmoni. La trachea alla nascita ha la forma diun imbuto, con l’estremità superiore più largarispetto a quella inferiore, ma durante l’accresci-mento assume una forma cilindrica.L’architettura della regione tracheobronchiale ècostituita da una serie di diramazioni ottenutecon divisioni dicotomiche. Ogni diramazione del-l’albero tracheobronchiale porta ad una nuova“generazione” di vie aeree. I bronchioli terminalisegnano il termine delle vie aeree di conduzionee l’inizio delle vie aeree di scambio (bronchioliterminali ed alveoli). L’albero tracheobronchiale,dalla trachea verso i bronchioli, è caratterizzato

dalla riduzione del diametro e della lunghezza deibronchi ad ogni diramazione, ma anche dall’enor-me incremento del numero di diramazioni, chedetermina un importante incremento della super-ficie delle vie aeree [25]. Di solito, l’impatto delleparticelle si verifica a livello della biforcazionedelle vie aeree e questo, realizzandosi anche perle particelle generate dal fumo di tabacco, puòspiegare come mai le biforcazioni bronchiali costi-tuiscano una sede frequente di insorgenza deitumori polmonari.La probabilità che si verifichi un impatto inerzialedipende dal momento della particella (dato dalprodotto della massa per la velocità), perciò leparticelle con diametro o densità maggiore e quel-le che viaggiano nella corrente d’aria a velocità piùelevata presenteranno un impatto maggiore.La velocità del flusso dell’aria a livello dei bronchiprincipali è cento volte maggiore di quella a livellodei bronchioli terminali e mille volte più elevata diquella a livello della regione alveolare. Le particel-le di farmaco inspirate, quindi, procedendo attra-verso le vie aeree, attraversano una serie di dira-mazioni bronchiali di diametro decrescente. Leparticelle presenti dell’areosol devono cambiarecostantemente direzione in modo da rimanere insospensione aerea. Pertanto i lobi polmonari conpercorso medio più breve presentano una mag-giore deposizione periferica. La probabilità dideposizione a causa dell’impatto dipende dal rap-porto della distanza di arresto di particelle e dalledimensioni delle vie aeree. Questo rapporto è piùalto per le particelle di dimensioni più grandi enelle regioni bronchiali; di conseguenza, per effettodell’impatto inerziale le particelle più grandi hannola tendenza ad impattare a livello della biforcazio-ne bronchiale (carena).La misura con cui i diversi tipi di vie aeree contri-buiscono alla resistenza totale delle vie aeree haun impatto importante sul flusso d’aria e sulladeposizione delle particelle. Nella respirazionenormale la componente maggiore delle resistenzeè dovuta alle alte vie respiratorie, ed in particola-re, durante la respirazione nasale, la resistenzanasale costituisce il 50% delle resistenze totali.Nella respirazione orale, la trachea rappresenta ilpunto in cui le vie aeree presentano la sezione tra-sversale più piccola e quindi, insieme alla glottideed alla laringe, è responsabile per circa il 70% dellaresistenza totale delle vie aeree. All’interno deipolmoni, la resistenza è dovuta principalmente alle


vie aeree di calibro maggiore, con diametro dicirca 3-8 mm, e queste costituiscono il 20% delleresistenze totali durante la respirazione orale.Sebbene le vie aeree più piccole presentino sin-golarmente un diametro trasversale molto ridot-to, la ramificazione dell’albero bronchiale si tra-duce, procedendo verso la periferia dei polmoni,in un costante incremento del numero delle vieaeree. Questo determina delle resistenze moltoridotte ad ogni generazione di piccole vie aeree,tanto che esse costituiscono soltanto il 10% delleresistenze totali.La deposizione per gravità o sedimentazione è unmeccanismo importante nella deposizione delleparticelle a livello di vie aeree periferiche, come ibronchioli terminali ed i bronchioli respiratori efavorisce la deposizione delle particelle nelle vieaeree orientate in senso orizzontale. La ragioneprincipale risiede nel fatto che tale meccanismodipende dalla “distanza di deposizione” di una par-ticella (“settling distance”=velocità di deposizioneterminale x tempo di permanenza).La sedimentazione gravitazionale è anche moltoefficace quando si formano particelle di grandidimensioni per l’agglomerazione di particelle conopposte cariche elettrostatiche. Inoltre, le particel-le igroscopiche aumentano di dimensioni passan-do attraverso le vie aeree dei polmoni che sonoumide. Modelli matematici e studi sperimentalihanno dimostrato che le particelle più grandi seriescono a giungere in regione alveolare presenta-no un’elevata efficienza di deposizione in tale sede.La porzione di polmone distale ai bronchioli ter-minali viene chiamata “acino”. Oltre ai bronchioliterminali ci sono 2-5 generazioni di vie respirato-rie, che hanno una parete rivestita da cellulecuboidali e da cellule appiattite alveolari. Un tipicoacino contiene quattordici di questi bronchiolirespiratori, ognuno dei quali presenta alveoli pocoprofondi nella sua parete. Distalmente ai bron-chioli respiratori ci sono i dotti alveolari (circa100/acino) rivestiti da epitelio alveolare. Questiultimi hanno un diametro da 0,6 a 2 mm e nellaloro parete si apre un numero crescente di alveo-li. Tra gli alveoli è presente una sottile spirale di col-lagene ed elastina che funge da impalcatura, ma èanche in grado di allungarsi come una molla. Neiprimi due anni di vita gli alveoli si moltiplicano conle arterie e le vene che li accompagnano. Il tempoin cui si completa la formazione alveolare rimaneoggetto di dibattito. Gli studi suggeriscono che lo

sviluppo sia praticamente completato entro 18mesi di età. Il numero finale dipende dalla dimen-sione e dal volume polmonare in età adulta.Completata la moltiplicazione, gli alveoli aumenta-no di diametro e quindi di superficie con l’incre-mento del volume polmonare. Nel polmone del-l’adulto ci sono circa 300-600 milioni di alveoli, cia-scuno dei quali misura circa 250-300 um se diste-so. Il risultato dell’enorme aumento di superficie èche il flusso della massa d’aria diminuisce rapida-mente all’interno della zona respiratoria, fino aquando il movimento dell’aria all’interno di alveoliè dovuto esclusivamente alla diffusione [25].Nei bronchioli terminali e respiratori e nella regio-ne alveolare la diffusione browniana è molto effi-cace per le particelle di diametro inferiore almicron, dove il tragitto delle particelle copre unabreve distanza ma il tempo di permanenza è com-parativamente più lungo.I farmaci nebulizzati impattano nelle vie aereecome una “goccia”. Una volta in soluzione, il far-maco si diffonde nello strato di muco e penetranell’ambiente acquoso del liquido pericellulare. Iltasso di diffusione attraverso il muco dipende dafattori quali lo spessore dello strato di muco, laviscosità del muco, la dimensione delle molecole difarmaco e l’interazione tra il farmaco e muco,come le interazioni elettrostatiche fra le molecoledi farmaco cariche positivamente ed i residui diacido sialico a carica negativa delle glicoproteinedel muco, così come il legame idrogeno e le inte-razioni idrofobiche.Nella regione tracheobronchiale lo spessore dellostrato di muco è di 0,5-5 um ma alcuni lavori sug-geriscono che lo spessore in condizioni patologi-che possa raggiungere i 50 um. Nel polmone sanolo strato di muco non costituisce uno stratoimmobile, ma è costantemente sospinto lungo levie aeree dalle ciglia, che battono dalla periferiaverso le vie aeree centrali. La regione tracheo-bronchiale è quasi completamente rivestita daciglia. Verso la periferia della regione tracheo-bron-chiale le ciglia sono meno abbondanti e sonoassenti nella regione alveolare, per tale motivo iltrasporto ciliare si origina a livello dei bronchioliterminali. Le particelle intrappolate nel muco ven-gono rimosse attraverso la clearance mucociliaredopo poche ore dalla deposizione. Le differenzeanatomiche svolgono un ruolo importante nell’a-zione dei farmaci e nel loro assorbimento a livellodella circolazione sistemica.

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I farmaci topici devono essere mirati alla regioneche costituisce il sito di azione, che è generalmen-te la regione tracheobronchiale. Tuttavia, la situa-zione è mal definita per molti farmaci topici pol-monari. I farmaci broncodilatatori agiscono sulmuscolo liscio delle vie aeree di conduzione e pertale motivo potremmo aspettarci una maggiorerisposta farmacologica per una deposizione cen-trale di questi farmaci. L’azione topica dei farmaciantinfiammatori è complessa poiché non è ancorachiaro se l’infiammazione delle vie aeree centralisia più o meno importante di quella delle vieaeree periferiche. La situazione è ulteriormentecomplicata dall’eventuale ridistribuzione dei far-maci all’interno del polmone, che sembra verificar-si dopo la deposizione [26].La maggior parte dei farmaci utilizzati corrente-mente nel trattamento delle patologie respirato-rie interagiscono con i recettori espressi dalle cel-lule dell’apparato respiratorio. Questo rende l’ae-rosolterapia la via più efficiente per trattare lemalattie delle vie aeree, poiché trasporta il far-maco a livello delle cellule-bersaglio ed ha unridotto rischio di effetti collaterali sistemici. Sia ifarmaci b2-agonisti che gli anticolinergici interagi-scono coi recettori del sistema autonomico situa-ti a livello della muscolatura liscia delle grandi epiccole vie aeree. I b2-agonisti possono ancheinteragire con i recettori b2 espressi su altreimportanti cellule-bersaglio, inclusi i mastociti e lecellule delle venule. I broncodilatatori anticoliner-gici possono anche interagire coi recettori M3sulle cellule infiammatorie, ma vi sono scarseconoscenze sulla distribuzione e la funzione diquesti recettori. L’acetilcolina extraneuronalepotrebbe avere un ruolo importante nell’attiva-zione di questi recettori muscarinici a livello dellecellule infiammatorie e delle piccole vie aeree chenon sono innervate. I corticosteroidi sono attivisui recettori dei glucocorticoidi (GR) che sonoampiamente distribuiti. Per i corticosteroidi la viainalatoria costituisce il miglior modo per permet-tere l’interazione con i GR intracellulari dell’albe-ro respiratorio ma anche per evitare gli effetticollaterali derivanti dall’attivazione dei GR neitessuti extrapolmonari. A livello polmonare cisono molti altri recettori e per molti di questi, adesempio i recettori per gli agonisti chemiotatticicome le chemochine, sono in via di sviluppo far-maci antagonisti selettivi. Per i farmaci che inibi-scono i recettori chemiotattici la via sistemica

sembrerebbe quella più appropriata, al fine diprevenire il reclutamento a livello delle vie aeree,ad opera di fattori chemiotattici locali, delle cellu-le infiammatorie che presentano tali recettori.Numerosi nuovi recettori, inclusi i cosiddetti“recettori orfani”, sono stati oggi identificati, ecostituiscono un potenziale oggetto di ricerca pernuove terapie dell’asma e della broncopneumo-patia cronica ostruttiva; la distribuzione di questirecettori è un importante fattore per predire illoro impiego e la loro utilità come farmaci. Infuturo è probabile che i principali bersagli per lacura delle patologie polmonari siano gli enzimi, inparticolare le chinasi e le fosfodiesterasi [27].

Nebulizzazione dei broncodilatatori

Nebulizzazione del salbutamolo

È difficile immaginare di poter trattare i pazienticon un malattia polmonare ostruttiva o bronco-spasmo senza l’impiego dei broncodilatatori b-adrenergici. L’uso di questi farmaci risale a migliaiadi anni fa e solo di recente si è giunti ai b2-agoni-sti selettivi attualmente utilizzati. I b2-agonisti abreve durata di azione (Short Acting Beta-adreno-ceptor Agonist, SABA) vengono solitamente utiliz-zati per gli accessi acuti di asma, quando è neces-saria una rapida broncodilatazione, o come pre-medicazione nella broncostruzione indotta dall’e-sercizio fisico. I SABA vengono inoltre utilizzati peril trattamento del wheezing da broncospasmo edell’ostruzione acuta reversibile delle vie aeree. Ilb-recettore esiste in una forma attiva ed una inat-tiva, in equilibrio tra loro. Il recettore è in formaattiva quando associato con l’unità α della protei-na G. Il b2-agonista si lega al recettore b intera-gendo con diversi siti (dal III al VI) a livello dellamembrana delle cellule muscolari. Questo legameattiva la proteina G, posta sul versante intracellula-re della membrana; la proteina G a sua voltadetermina l’attivazione dell’adenilato-ciclasi conincremento della sintesi di adenosina monofosfatociclico (AMPc) a partire dall’adenosina trifosfato.L’AMPc provoca il rilassamento della muscolaturaliscia inattivando la catena leggera della miosina-chinasi, enzima che provoca la contrazione dellamuscolatura liscia. L’incremento dell’AMPc inibisceanche il rilascio intracellulare di calcio, con un con-seguente rilassamento della muscolatura lisciadelle vie aeree ed una diminuita sensibilità delleproteine contrattili.


Il salbutamolo (o albuterolo) è una molecolaidrofila che lega il recettore sul versante extra-cellulare con rapida insorgenza d’azione. L’azotodel b-agonista si lega ad un residuo aspartato,mentre due residui di serina si legano con i grup-pi idrossilici dell’anello benzenico del b-agonista;tuttavia, la durata del legame a livello del sito diazione è limitata, con conseguente durata d’azio-ne relativamente breve (4-6 h). Il salbutamolo èuna saligenina, presenta un gruppo metile in posi-zione 3 e un gruppo ossidrile in posizione 4, chene aumentano la durata di azione a 5-8 h. L’iniziodella sua azione massima si ha dopo 15 minuti.Esistono diverse formulazioni di salbutamolo pervia inalatoria (soluzione per nebulizzazione,pMDI, DPI).L’accesso acuto di asma è un evento comune ecostituisce il motivo di un notevole numero di visi-te sia da parte del medico ospedaliero che delmedico di famiglia. Nell’esacerbazione acuta diasma il calibro delle le vie aeree si riduce in modosignificativo a causa dell’edema della mucosa, dell’i-persecrezione di muco e del broncospasmo. Inbase alla gravità dell’attacco, è necessario un trat-tamento con b2-agonisti per via inalatoria insiemead altri farmaci come i corticosteroidi. L’uso deib2-agonisti ha l’obiettivo di ridurre il broncospa-smo. I più comuni sistemi utilizzati in età pediatricasono i nebulizzatori e gli inalatori pre-dosati(spray) da utilizzare in accoppiata ai distanziatoricon valvole.La nebulizzazione produce una miscela compostadal b2-agonista e da soluzioni saline, che viene ina-lata dal paziente respirando a volume correnteattraverso un boccaglio o una mascherina. Inoltre,la nebulizzazione può essere eseguita in ariaambiente o con supplementazione di ossigeno. Lasomministrazione del b2-agonista mediante gli ina-latori pre-dosati (pressurized-Metered Dose Inhaler,pMDI) in accoppiata ai distanziatori con valvole(Valved Holding Chamber, VHC) è ampiamente uti-lizzata nell’attacco acuto di asma. Lo spray predo-sato eroga il farmaco all’interno del distanziatore ilquale viene svuotato dal paziente dopo uno o piùrespiri.La scelta del dispositivo da utilizzare per la som-ministrazione del salbutamolo per via aerosolicanella crisi acuta di broncoostruzione in ogni sin-golo paziente è ancora un argomento moltodibattuto. Ciascun dispositivo, nebulizzatore epMDI con distanziatore, ha vantaggi e svantaggi.

In merito a questa scelta le Linee Guida evidencebased dell’American College of Chest Physicians /American College of Asthma, Allergy, andImmunology concludono che i nebulizzatori ed ipMDI + distanziatori con valvole sono sostanzial-mente equivalenti [28]. Inoltre, una recenteCochrane conclude che i pMDI muniti di distan-ziatore producono risultati almeno equivalenti ainebulizzatori, non evidenziandosi differenze signi-ficative tra i due metodi di somministrazione neiricoveri ospedalieri (RR=0,72; 95% CI: 0,47-1,09h) e nel miglioramento di PEF (Peak ExpiratoryFlow, picco di flusso espiratorio) e FEV1 (volumeespiratorio forzato in 1 secondo). Tuttavia, neibambini con asma acuto l’uso del distanziatoresembra più vantaggioso [29] per i seguenti moti-vi: durata significativamente più breve del ricove-ro nei reparti di emergenza, con una media dicirca -0,53 ore (95% CI: da -0,62 a -0,44 h); fre-quenza cardiaca più bassa, con una differenzamedia rispetto al livello basale di -6,27% (95% CI:-8,29 a -4,25 h).In questa revisione sono state eseguite analisicomparative tra i nebulizzatori ed i distanziatori oVHC di diversi produttori. I nebulizzatori ed idistanziatori erogano una differente quantità difarmaco a seconda del modello del dispositivo e aseconda del tipo di farmaco. Alcuni Autori hannoinoltre utilizzato la revisione Cochrane [30], par-tendo dal presupposto che tutti i nebulizzatori o idistanziatori eroghino la stessa quantità di farma-co, sebbene alcuni studi abbiano dimostrato cheesiste una significativa differenza anche tra disposi-tivi appartenenti alla stessa categoria. Barry edO’Callaghan, ad esempio, hanno dimostrato cheesistono grandi differenze nell’erogazione del sal-butamolo quando si utilizzano diversi modelli dinebulizzatori [31]. Risultati analoghi sono statirecentemente descritti a riguardo della diversaerogazione del salbutamolo da parte di differenticombinazioni di pMDI-distanziatori o VHC [32].Questi dati hanno evidenziato la diversità dei dis-positivi anche appartenenti alla stessa categoria,sottolineando che quello che è valido per un dis-positivo, non lo è per un altro. Inoltre l’efficacia cli-nica, che costituiva l’outcome delle Linee Guidasopracitate e della revisione Cochrane, solitamen-te valutatata come variazione del FEV1, può risul-tare equivalente per la curva dose-effetto del sal-butamolo, nonostante la deposizione del farmacorisulti significativamente maggiore.

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In un recente studio Mazahr e collaboratori [33]hanno stimato la deposizione polmonare del sal-butamolo, misurando l’escrezione urinaria del far-maco dopo trenta minuti dall’inalazione. QuestiAutori hanno dimostrato che cinque dosi di 100mcg di salbutamolo somministrate attraversopMDI collegato ad un distanziatore di grande volu-me trattato in maniera antistatica, Volumatic™(GlaxoSmithKline), corrispondevano, in termini diquantità depositate a livello polmonare, a 5 mg disalbutamolo in 2,5 mL, diluiti con 4 mL di solu-zione fisiologica nebulizzati con SidestreamTM

chamber (Respironics, Tangmere, UK) e compres-sore Portaneb™ (Respironics). Inoltre, misuran-do l’escrezione urinaria di salbutamolo nelle 24ore successive all’inalazione, gli Autori hanno evi-denziato che utilizzando il distanziatore si ha unaminore distribuzione sistemica del farmaco equesto spiegherebbe la minore incidenza di effet-ti collaterali sistemici (aumento della frequenzacardiaca) riportati nella revisione [29]. A tal pro-posito è importante sottolineare che in assenzadi dati relativi alla quantità di farmaco erogata daciascun dispositivo ed alla quantità depositata alivello polmonare è difficile fare confronti meto-dologicamente corretti. Anche utilizzare i datidella revisione Cochrane può portare a conclu-sioni errate. Nonostante l’ampia disponibilità dipMDI più distanziatore o VHC, i nebulizzatoricontinuano ad essere comunemente utilizzati perla terapia inalatoria, anche grazie alle numeroseevoluzioni tecnologiche (vibrating mesh, adaptiveaerosol delivery systes) già disponibili in commer-cio. I nebulizzatori sono prodotti per essere uti-lizzati, in base al giudizio del medico, con unagrande varietà di farmaci, spesso provenienti dadiverse industrie farmaceutiche. Ciò avvieneanche per i pMDI, dove distanziatore o VHC nonsono specifici per ogni tipo di pMDI. In conside-razione di tali problemi, in Europa, è stata direcente introdotta una normativa da parte dellaEuropean Medicines Agency (EMA) relativa ainebulizzatori ed i distanziatori o VHC, ove sirichiedono i dati di output di tali dispositivi(www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/415100enfin.pdf). Nei reparti di emergenza il problemacruciale da considerare è che l’inalazionemediante alcuni nebulizzatori può costituire unrischio potenziale nel determinare la diffusioneper via aerea di infezioni tra pazienti ed opera-tori sanitari che sono a stretto contatto fra loro.

Ignorare questo rischio clinico produrrebbe, nelsistema sanitario, un importante impatto socialeed economico.

Nebulizzazione dell’ipratropium bromuro

L’ipratropium bromuro (IB) è un broncodilatato-re appartenente alla famiglia degli anticolinergici.Sotto il profilo fisico-chimico, l’IB si presentacome una sostanza cristallina, solubile in mezziacquosi e alcoolici [34]. L’emivita dell’IB quandosomministrato per via inalatoria è di circa 1,6 ore.Esso viene legato solo in minima parte (0-9% invitro) all’albumina e all’α-1-glicoproteina acida.Una volta somministrato per via aerosolica, vieneassorbito solo in scarsa misura dalla mucosanasale o bronchiale; la quota penetrata nel circo-lo ematico è parzialmente metabolizzata peridrolisi esterica in prodotti biologicamente inatti-vi. L’IB rappresenta un antagonista non selettivodei recettori muscarinici M1, M2 e M3. Il bloccodei recettori M2 determina un aumentato rila-scio presinaptico di acetilcolina e può antagoniz-zare l’effetto broncodilatatore indotto dal bloccodei recettori M3. Sebbene i SABA siano conside-rati i broncodilatatori più efficaci, l’aggiunta deglianticolinergici si ritiene possa ridurre l’ostruzionedelle vie aeree associata all’aumento del tonobroncomotore, all’edema e all’ipersecrezione[35]. Le attività dell’IB nel bambino sembranoanaloghe a quelle dell’adulto ma a tutt’oggi man-cano in età pediatrica studi dotati di potere sta-tistico adeguato e di durata sufficiente.Le Linee Guida consigliano l’utilizzo dei SABAinsieme con gli anticolinergici nei pazienti conasma acuto severo o gravemente minaccioso perla vita. Una metanalisi di Rodrigo e Castro-Rodriguez ha riportato una significativa riduzionenella probabilità di ricovero ospedaliero(RR=0,73; 95% IC 0,63-0,85; p=0,0001) in bam-bini con asma riacutizzato trattati con gli anti-colinergici [36]. Dieci studi inclusi nella metanali-si, con un numero cumulativo di 1.786 bambini eadolescenti, riportano dati sull’incidenza di rico-vero ospedaliero [37-46]. In uno studio venivanotestati due protocolli di trattamento (dose singo-la versus dosi multiple fisse) [39] e in tre i dativenivano stratificati per severità dell’asma (mode-rata e severa) [42-44]. Al termine del trattamen-to i pazienti che avevano ricevuto un trattamen-to combinato con b2-agonisti e anticolinergicirisultavano avere una più bassa percentuale di


ammissione in ospedale. L’NNT (Number Neededto Treat) risultava di 13 (95% IC 9-28), indicandoquindi che tredici bambini devono essere trattaticon SABA e anti-colinergici per prevenirne in unoil ricovero. La stratificazione sulla base della seve-rità clinica dell’asma (moderata versus severa) el’intensità del trattamento con anticolinergici(protocollo con dose singola versus dose fissamultipla) suggerivano un trend verso una minorepercentuale di ammissione ospedaliera nei sog-getti con attacchi d’asma più severo e trattati condosi multiple di anticolinergici. Infatti, l’NNT perprevenire un ricovero nei pazienti con asma graverisultava pari a 7 (95% IC 4-16). La percentuale diammissione in ospedale non variava comunqueescludendo gli studi che non riportavano esplici-tamente il dato (RR=0,73; 95% IC 0,62-0,85,I2=0%). Inoltre, l’uso di corticosteroidi sistemicinon modificava l’outcome (RR=0,69; 95% IC 0,58-0,81). L’uso combinato IB più b2-agonisti produ-ceva anche un miglioramento significativo neiparametri spirometrici a 60-120 minuti dopo iltermine del trattamento nei bambini trattati(SMD=20,54; 95% IC 20,28-20,81; p=0,0001).Nove degli studi inclusi nella metanalisi valutavanola risposta al trattamento di bambini e adolescen-ti con asma acuto attraverso la spirometria [37,39-40, 42, 46-50]. Cinque lavori riportavano lamodificazione percentuale del FEV1 [37, 47-50]tre quella del PEFR (PEF Rate, misuratore di piccodi flusso espiratorio) [40, 42, 46], uno il cambia-mento del FEV1 in percentuale rispetto al predet-to FEV1 [39], e uno la variazione in percentualedelle resistenze respiratorie [41]. Inoltre, un trialtestava due protocolli di trattamento (dose sin-gola e dosi fisse multiple) [39] e uno studio pre-sentava i dati stratificandoli in base alla severitàdell’ostruzione (moderata versus severa) [42]. Idati venivano registrati 60-120 minuti dopo l’ulti-mo trattamento combinato. Raggruppando tuttigli studi, un miglioramento significativo nei para-metri spirometrici favoriva il gruppo che ricevevail trattamento combinato (SMD=20,54; 95% IC20,28-0,81; p = 0,0001). Comunque, gli studidimostravano una significativa eterogeneità tra diloro (x2=23,41, df=10, I2=57,3%; p=0,009).Quando i sette lavori che riportavano i dati sulFEV1 [37, 39, 46-50] venivano raggruppati (modi-ficazioni del FEV1 in percentuale rispetto al basa-le o al predetto) e stratificati secondo l’intensitàdel trattamento con anticolinergici (una o due

dosi versus più di due dosi), una significativa omo-geneità tra gli studi veniva raggiunta. In questomodo, l’uso di più di due dosi di anticolinergicidimostrava effetti superiori rispetto alle bassedosi. I pazienti trattati con una o due dosi di anti-colinergici avevano un aumento medio nel FEV1del 12,4% (95% IC 5,4-19,4) rispetto a quelli chenon ricevevano il trattamento, mentre quelli chericevevano più di due dosi facevano osservare unaumento medio del 16,3% (95% IC 8,2-24,5). Tredegli studi pediatrici [41-42, 44] riportavano unadiminuzione significativa nello score clinico dopotrattamento combinato (SMD=20,29; 95% IC20,51-20,07; p=0,01). Per quanto riguarda glieffetti indesiderati del trattamento, non venivariportata una maggiore incidenza di reazioniavverse nei soggetti trattati secondo protocolli didosaggio multiplo o singolo. Analogamente, nes-suna differenza veniva osservata tra i diversi grup-pi nei cinque studi in cui veniva riportata la pre-senza di tremori dopo la terapia (RR=1,15; 95%IC 0,79-1,69; p=0,46).Il respiro sibilante (wheezing) rappresenta unapatologia comune durante tutta l’età prescolare eappare in aumento, sebbene l’entità del fenome-no non sia ancora oggi ben definita. La maggiorparte degli episodi di wheezing nelle prime epo-che di vita è precipitata da infezioni virali. Il tratta-mento nei bambini molto piccoli resta ancoraoggi piuttosto controverso. Gli anticolinergicisono infatti spesso prescritti anche in questa fasciadi età ma il loro impiego varia grandemente dacentro a centro e la loro efficacia nella pratica cli-nica è oggetto di discussione. Everard e collabo-ratori, in una metanalisi, hanno valutato gli effettidegli anticolinergici nel wheezing di bambini di etàinferiore ai due anni [51]. Sei studi, comprensivi di321 lattanti in tre differenti setting, venivano rite-nuti eligibili e pertanto inclusi nella metanalisi [52-57] due di essi erano condotti al ProntoSoccorso, tre in ospedale e uno tra i pazientiambulatoriali. Uno studio di quelli condotti inambito ospedaliero utilizzava la formulazione inaerosol dosato con lo spacer, e non quella aero-solica. Rispetto ai b2-agonisti da soli, la combina-zione IB con b2-agonisti era associata ad unaminore necessità di trattamenti aggiuntivi, sebbe-ne nessuna differenza venisse rilevata nella rispo-sta al trattamento, compresa la frequenza respira-toria e la saturazione ar teriosa al ProntoSoccorso. Anche la durata della degenza non era

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differente nel gruppo trattato con IB versus place-bo o nel gruppo che riceveva l’IB insieme con ib2-agonisti versus b2-agonisti somministrati dasoli. Comunque, la terapia combinata con IB e b2-agonisti, a confronto con il placebo, dimostrava unsignificativo miglioramento nello score clinico a 24ore. Nello studio condotto in un setting domicilia-re [52], il trattamento di mantenimento con IBveniva percepito dai genitori come preferibilerispetto a quello con soluzione acquosa (OR0,15; 95% IC 0,04-0,64) e migliore rispetto al pla-cebo per quanto riguardava la risposta immediata(OR 0,11; 95% IC 0,02-0,58), sebbene non sidimostrassero differenze nell’attenuazione dei sin-tomi in base al diario clinico (OR 0,60; 95% IC0,19-1,88). I due studi condotti in un dipartimen-to di emergenza non includevano un gruppo trat-tato con placebo [53-54]. In uno di questi, l’usodell’IB al Pronto Soccorso in aggiunta ai b2-agoni-sti si associava ad una minore probabilità di trat-tamento aggiuntivo dopo 45 minuti dalla terapiarispetto al trattamento con soli SABA (OR 0,22;95% IC 0,08-0,61) [53]. Nell’altro, nessuna diffe-renza nei due gruppi veniva registrata nella fre-quenza con cui la risposta al trattamento venivagiudicata “eccellente”, o nel miglioramento dellafrequenza respiratoria o della saturazione arterio-sa. Un singolo studio compiuto in un setting ospe-daliero ha comparato il trattamento con IB versusplacebo [55]. Nello studio non venivano osserva-te differenze nella durata dell’ospedalizzazionecon l’aggiunta dell’IB ai b2-adrenergici nei 31pazienti arruolati (Differenza Media Pesata -0,4giorni; 95% IC 1,4-0,61 giorni). In un altro studiola terapia combinata di IB e b2-agonisti produce-va una significativa riduzione nel numero d’insuc-cessi in base al clinical score a 24 ore rispetto altrattamento con placebo (soluzione salina) [56](OR 0,06; 95% IC 0,01-0,23). Ad ogni modo, laqualità metodologica di questo studio era moltobassa (Jadad=2) e il disegno stesso dello studionon consente di trarre conclusioni riguardo aquale dei due farmaci (o la stessa combinazione)fosse responsabile dell’outcome clinico ottenuto.

Nebulizzazione dei corticosteroidi

Gli ICS hanno un ruolo fondamentale nella terapiaantinfiammatoria delle malattie respiratorie, in par-ticolare nell’asma [58]. Questi farmaci, come indi-cato dalle Linee Guida, costituiscono il caposaldo

della terapia di mantenimento. Inoltre gli ICS sonostati proposti nel trattamento degli episodi diriacutizzazione dell’asma, anche se le evidenze chesuggeriscono il loro impiego non sono attualmen-te sufficienti [59]. In Letteratura sono stati riporta-ti effetti benefici della somministrazione di dosimultiple ed elevate di ICS, con una riduzione deiricoveri ospedalieri [60] e del rischio di ricadute,se la terapia con ICS veniva consigliata alla dimis-sione [61]. La terapia con ICS è risultata utileanche nel trattamento del wheezing multifattorialee/o del croup.Teoricamente, non ci sono differenze nell’efficaciadi diversi dispositivi che garantiscono la deposizio-ne della stessa quantità di farmaco nel sito di azio-ne. Pertanto ciò che è valido per la somministra-zione dei farmaci attraverso i pMDI o PDI è vali-do anche per i nebulizzatori. Tuttavia, l’uso deinebulizzatori per la somministrazione di ICS haalcune importanti limitazioni. La caratteristica igro-scopica del farmaco è un fattore importante neldeterminare la sua solubilità nel diluente utilizzato(di solito soluzione salina).Dato che ICS come il beclometasone dipropiona-to (BDP) ed il fluticasone propionato (FP) sono diminore solubilità in acqua, la loro erogazione, uti-lizzando un nebulizzatore, è diversa da quella difarmaci più solubili come la flunisolide (FLU) e labudesonide (BUD) [62-63]. La riduzione dellasolubilità in acqua e l’aumento della viscositàdeterminano la formazione di particelle in maggiorparte di grandi dimensioni. Questo fa sì che, comeespresso in precedenza, la maggior parte dellegoccioline di aerosol generate torna indietro nel-l’ampolla. Le particelle di più grandi dimensionivengono, infatti, bloccate nell’ampolla dal defletto-re e soltanto quelle più piccole escono dall’ampol-la [4, 64]. Così facendo il farmaco rimane intrap-polato nel nebulizzatore insieme al diluente invecedi essere erogato all’esterno come particella respi-rabile. Inoltre le dimensioni delle particelle pro-dotte dai nebulizzatori sono piuttosto eterogenee,determinando così una minore deposizione di far-maco a livello delle basse vie aeree.D’altro canto, la nebulizzazione può offrire alcunivantaggi rispetto agli altri sistemi di inalazione.Negli inalatori di polvere secca (DPI), gli ICS sonosolitamente inalati in forma di microcristalli, che sidevono disciogliere nel muco epiteliale. La lipofiliadi un farmaco può ritardare la sua solubilità inacqua, e questo, in alcune condizioni, può risultare


vantaggioso. Un ICS deve essere sufficientementeidrosolubile così da evitare di essere rimosso conil meccanismo della clearance mucociliare primadella sua completa solubilizzazione [65]. Le goc-cioline di aerosol generate dai nebulizzatori siaggregano con minor facilità rispetto a quelleemesse dai DPI, poiché sono disciolte in un diluen-te. I nebulizzatori sono in grado di trattare inmaniera efficace una più vasta superficie polmona-re rispetto ai DPI in quanto le goccioline liquidehanno la tendenza a diffondesi sotto l’azione dellaforza di tensione superficiale. La soluzione del far-maco, prima di essere assorbita attraverso lamembrana alveolare, può estendersi su una super-ficie alveolare relativamente grande sotto l’azionedelle forze di diffusione, che prendono originedalla differenza di tensione superficiale tra le goc-cioline di aerosol e il surfactante che ricopre le vieaeree e gli alveoli [66]. Il contributo di questi mec-canismi sulla farmacocinetica generale degli ICSdeve essere ancora completamente chiarito.La scelta della formulazione degli ICS da nebulizza-re deve considerare il grado di solubilità in acquacome principale fattore nel determinare l’efficaciadel farmaco. Senza informazioni sul diametro aero-dinamico mediano di massa (MMAD) del farmacoe sulla percentuale delle particelle respirabili eroga-te, la dose inalata non può essere nota e i risultatidegli studi clinici possono non essere esplicativi [67].Studi sull’output di farmaco con nebulizzatori pneu-matici hanno dimostrato che l’output e la percen-tuale di particelle respirabili (<4,3 um) dei cortico-steroidi aumentano con il crescere della solubilità[68]. In una serie di studi condotti da O’Callaghan ecollaboratori l’erogazione di FLU, BPD e BUD dadue nebulizzatori jet, Nebula® e BimboNeb® èstata valutata utilizzando un separatore di liquidomultistadio [69-71] evidenziando un vantaggio perFLU in termini di erogazione e di MMAD.Questo dato, insieme a quello dell’efficacia clinicadegli steroidi presi in esame, dimostra che i diffe-renti steroidi per via inalatoria vanno conosciutinelle loro caratterisitiche fisiche che comportanodosaggi differenti con i nebulizzatori e i deviceattualmente disponibili.

ICS erogati con sistemi di nebulizzazione versusdistanziatori con valvole (VHC)

In Letteratura esiste una sola review che riportale evidenze attuali sull’efficacia, sicurezza, tollera-bilità e convenienza degli ICS, somministrati con

nebulizzatore o con VHC, nel trattamento dell’a-sma cronico [72]. In questa review sono statiidentificati solo tre studi che soddisfano tutti icriteri di inclusione e tutti questi lavori hanno unnumero esiguo di pazienti. Sebbene i tre studirispettassero i criteri di inclusione, i regimi ditrattamento utilizzati erano diversi e gli studi dif-ferivano significativamente in termini di qualitàmetodologica. Soltanto uno studio era di buonaqualità, con punteggio 4 allo score Jadad [73].Sono stati reclutati pazienti adulti (26 adulti: 9maschi, 17 femmine; range di età: 27-62 anni) affet-ti da asma moderato e con un controllo sub-otti-male. Il gruppo trattato con VHC assumeva 1600mcg/die di BUD utilizzando MDI+Nebuhaler. Inquesto studio è importante sottolineare l’impiegodi un sistema di nebulizzazione standardizzato: ilnebulizzatore Pari Inhalier Boy, con boccaglio, ecompressore ad aria con un flusso di 8 litri/minutoMedic-Aid CR60. Per il suo utilizzo, i pazienti eranoistruiti ad attivare il nebulizzatore solo durante l’in-spirazione. Non è chiaro se i piccoli miglioramentinel picco di flusso espiratorio (PEFR) al mattino ealla sera registrati utilizzando il nebulizzatore conBUD siano clinicamente significativi. Entrambe ledosi nominali (2000 o 8000 mcg/die) di BUDnebulizzata hanno portato al miglioramento dialmeno uno degli aspetti valutati per il controllodei sintomi. Comunque la valutazione di questicambiamenti è difficile da trasferire nella pratica cli-nica in quanto le scale dei sintomi utilizzate nonsono state sottoposte ad una procedura di valida-zione per definire la soglia corrispondente ad unsignificativo cambiamento clinico in risposta al trat-tamento. Inoltre nello studio non sono stati valuta-ti la qualità della vita in relazione allo stato di salu-te (Health-Related Quality of Life, HRQOL) né icosti, né endpoint fondamentali come la frequenzadelle riacutizzazioni e gli accessi in ospedale.Il secondo studio [74] era caratterizzato da unaqualità metodologica inferiore (punteggio 2 alloscore Jadad) poiché lo studio era in aperto e nonin cieco. Il gruppo di studio era composto da 37adulti (età 18-70 anni) trattati con FP (2000mcg/die) mediante pMDI+Volumatic o con BUD(2000 o 4000 mcg/die) mediante nebulizzatore.Il lieve vantaggio ottenuto con l’impiego delFP+VHC rispetto alla BUD con il nebulizzatore, intermini di PEFR registrato al mattino e di riduzio-ne della sua variabilità diurna, non è valutabile dalpunto di vista clinico.

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Un altro studio ha confrontato, nei lattanti e neibambini, l’utilizzo del nebulizzatore rispetto apMDI+VHC [75]. La dose di BUD era di 200 mcgutilizzando pMDI+Aerochamber o di 25 mcg uti-lizzando il nebulizzatore (HaloLite PaediatricNebulizer, HPN) con maschera. La dose medianadi farmaco erogato era di 53 mcg (range 17-85mcg) per pMDI+Aerochamber e 36 mcg (range31-45 mcg) per l’HPN. La reale aderenza al tratta-mento (espressa dal prodotto della percentualedei trattamenti prescritti e iniziati e la percentualedei trattamenti iniziati e correttamente eseguiti)era del 23% per l’HPN (range 0-96%) e 36% peril pMDI+VHC (range 0-74%) e suggeriva cheparte dei genitori dei dodici bambini coinvoltinello studio (range di età 11-36 mesi) preferivausare il distanziatore, e che il nebulizzatoremostrava una minore variabilità nella dose di far-maco somministrata. L’importanza clinica di questidati non è nota, poiché lo studio non consideraoutcome correlati all’asma.

Studi comparativi

Gli studi comparativi che confrontano gli effetti deicorticosteroidi utilizzati per via inalatoria sono rari,probabilmente perché non sono prescritti fre-quentemente e per la mancanza di un forte inte-resse da parte dell’industria farmaceutica.In uno studio finalizzato a caratterizzare l’eroga-zione e i profili aerodinamici di diversi steroidi ina-latori (triamcinolone acetonide, FP, BDP e FLU)mediante una metodica gravimetrica si è vistocome le caratteristiche delle molecole e la combi-nazione delle stesse con uno specifico nebulizza-tore possano significativamente influenzare l’effet-tiva erogazione del farmaco. Sebbene tutte lemolecole siano state erogate con formazione diparticelle entro un range ottimale per la deposi-zione nelle vie aeree periferiche, flunisolide si èdimostrata essere più efficientemente nebulizzatarispetto alle altre molecole [76].Terzano e collaboratori, in uno studio in aperto erandomizzato, hanno confrontato l’efficacia e lasicurezza di una terapia di quattro settimane conFLU (500 mg per due volte al giorno) rispetto aduna terapia con BUD (500 mg per due volte algiorno) in un gruppo di 133 bambini affetti daasma di grado lieve-moderato e di età compresatra i 6 e i 14 anni. I farmaci erano somministratiutilizzando un nebulizzatore open vent breathenhanced LC Plus Pari Boy® [77]. Gli autori hanno

riportato che, dopo il trattamento, si evidenziavaun incremento significativo del picco di flusso espi-ratorio al mattino e del FEV1, una riduzione del-l’impiego di farmaci d’urgenza e del livello di gravi-tà della malattia (day-time asthma score), senza dif-ferenze significative tra i due diversi trattamenti.Una significativa riduzione dei risvegli notturnidovuti all’asma si evidenziava solo nel gruppo trat-tato con FLU (p<0,001).In uno studio di Decimo e collaboratori gli Autorihanno valutato l’effetto della FLU versus BUD inaggiunta al salbutamolo durante le esacerbazioni diasma in quaranta bambini in età prescolare (3-5anni) [78]. In questo studio randomizzato, a grup-pi paralleli, in singolo cieco, è stato valutato l’effet-to di dosi elevate di FLU nebulizzata (40 ug/kg duevolte al giorno per sette giorni, seguiti da 20 ug/kgdue volte al giorno per quattordici giorni) versusBUD nebulizzata (500 ug due volte al giorno persette giorni, seguiti 250 ug/kg al giorno per quat-tordici giorni) in associazione al salbutamolo (200ug quattro volte al giorno, erogati con distanziato-re), utilizzando come indicatori di efficacia le resi-stenze delle vie aeree ed un punteggio dei sinto-mi. Le resistenze delle vie aeree sono risultatesignificativamente ridotte dopo sette giorni(p<0,01 FLU, p<0,05 BUD) e alla fine del tratta-mento (p<0,05 FLU, p<0,05 BUD) in entrambi igruppi. Tuttavia, dopo i primi sette giorni, la ridu-zione delle resistenze è stata più rapida nel grup-po trattato con FLU rispetto al gruppo trattatocon BUD (p<0,01). Durante i primi sette giorni ditrattamento, il punteggio dei sintomi è diminuito inentrambi i gruppi, tuttavia la diminuzione è risulta-ta maggiore nel gruppo trattato con FLU(p<0,05) rispetto a quello trattato con BUD. Terzano e collaboratori hanno effettuato unostudio randomizzato, multicentrico, per confron-tare l’efficacia e la tollerabilità di BDP versus BUDnebulizzati, in 127 bambini (età media 6-14 anni)con asma lieve-moderato persistente [79].L’asma è stata valutata attraverso la misurazionedel PEFR e la risposta al test di reversibilità bron-chiale. Ai bambini sono stati somministrati pernebulizzazione dosaggi giornalieri di 800 mg bid diBDP o 1000 mg di BUD bid. I parametri valutatidopo quattro settimane di trattamento sonostati PEFR, FEV1 ed utilizzo di farmaci della faseacuta. I risultati ottenuti hanno dimostrato chenel gruppo BDP il PEFR è aumentato da 177,5+/- 80 L/min a 246,6 +/- 84,2 L/min (p<0,001 vs


basale), mentre nel gruppo BUD l’incremento èstato da 180,4 +/- 77,8 L/min a 260,9 +/- 84,1L/min (p<0,001 vs basale) (NS tra i trattamenti).Il FEV1 (% del predetto) è aumentato da 77,8% a92,7% (p<0,001 vs basale) e da 74,1% a 95,9%(p<0,001 vs basale) rispettivamente nel gruppoBUD e BDP (NS tra i trattamenti). I pazientihanno ridotto l’impiego di salbutamolo del 76%e del 81% rispettivamente nel gruppo BUD eBDP (p<0,001 vs basale, NS tra i trattamenti). Insei pazienti, quattro dal gruppo BDP e due dalgruppo BUD si sono verificati eventi avversi dientità lieve-moderata che non hanno richiestol’interruzione del trattamento.De Benedicitis e collaboratori hanno valutato, inuno studio multicentrico, randomizzato, in singo-lo cieco, a gruppi paralleli, l’effetto del FP nebu-lizzato versus BUD in aggiunta al salbutamolo pervia inalatoria nei bambini con asma [80]. I para-metri di outcome nello studio includevano il pun-teggio dei sintomi di asma diurno e notturno,l’uso di farmaci della fase acuta ed i valori di PEFrilevati al mattino e alla sera. Per lo studio sonostati arruolati 168 bambini di età compresa fra 4e 15 anni. I risultati hanno dimostrato un miglio-ramento del PEF al mattino significativamentemaggiore nei pazienti trattati con FP (p=0,032)e la percentuale di notti senza sintomi significati-vamente più alta nel gruppo BUD (p=0,006).Nessuna differenza è stata riscontrata nei giorniliberi da sintomi. Non sono state rilevate diffe-renze tra i gruppi nella percentuale di giorni/nottiliberi da terapia della fase acuta e nei test di fun-zionalità respiratoria eseguiti in regime ambula-toriale. In 51 bambini sono state inoltre misuratele concentrazioni di cortisolo al mattino e l’e-screzione urinaria di cortisolo durante la notte(30 bambini) e non è stata osservata nessunaevidenza di soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.Delacourt e collaboratori, in uno studio multicen-trico, randomizzato, controllato, in aperto, a grup-pi paralleli, della durata di 14 settimane, hannoconfrontato l’efficacia e la sicurezza di BDP e BUDin bambini in età prescolare con asma persistentegrave di età compresa tra 6 mesi a 6 anni [81].Dosaggi giornalieri di BDP 800 ug e BUD 750 ugsuddivisi in due somministrazioni al giorno sonostati utilizzati in aggiunta alla terapia di manteni-mento. Gli outcome primari dello studio eranocostituiti dal numero di pazienti che non hanno

presentato episodi di esacerbazioni ed il numeromedio di esacerbazioni totali. Sono stati anchevalutati il numero di notti e di giorni in cui i pazien-ti hanno presentato wheezing, la necessità di ricor-so a steroidi per via orale, gli effetti collaterali ed ivalori di cortisolo urinario.I risultati hanno dimostrato che la percentuale dipazienti che non hanno presentato riacutizzazionimaggiori era del 40,4% e 51,7% rispettivamenteper il gruppo trattato con BDP e per quello trat-tato con BUD (P=n.s.), mentre la percentualemedia di esacerbazioni (maggiori e minori) risulta-va diminuita del 37,5% nel gruppo che aveva rice-vuto BDP e del 23,3% nel gruppo in terapia conBUD. Entrambi i trattamenti sono stati associati aduna riduzione marcata del numero di episodi not-turni di wheezing e del numero di giorni di terapiacon steroidi orali. Inoltre, i due gruppi di tratta-mento hanno presentato simili eventi avversi siaper tipo che per incidenza. Sono stati riportatisolo undici eventi avversi e non si sono verificatieventi avversi gravi correlati al trattamento. I valo-ri di cortisolo urinario e la crescita staturale e pon-derale non sono state influenzate da nessuno deidue trattamenti.Leflin e collaboratori hanno condotto uno studiorandomizzato, in aperto, a gruppi paralleli, delladurata di 52 settimane, comprendente 287 bam-bini (età 2-6 anni) con asma persistente, volto aconfrontare l’effetto di BUD nebulizzata e quellodel sodio cromoglicato [82]. Il principale parame-tro di outcome era la frequenza delle esacerbazio-ni asmatiche. Parametri secondari includevano ladurata del periodo libero da eventi acuti e quellolibero dall’impiego di farmaci aggiuntivi, il punteg-gio dei sintomi dell’asma, l’utilizzo di farmaci dellafase acuta ed il ricorso alle strutture sanitarie. Idosaggi utilizzati nello studio erano rispettivamen-te 500 ug al giorno di BUD e di 20 mg per quat-tro volte al giorno di sodio cromoglicato, per ottosettimane, seguite da modificazione della dose adiscrezione dello sperimentatore. I risultati hannodimostrato che il gruppo trattato con BUD pre-sentava una media (mediana) di esacerbazioni diasma di 1,23 (0,99) all’anno rispetto a 2,41 (1,85)del gruppo trattato con il cromoglicato, periodi piùlunghi liberi da esacerbazioni e da utilizzo di far-maci aggiuntivi, miglioramenti più evidenti nel pun-teggio dei sintomi dell’asma, riduzione dell’uso difarmaci della fase acuta ed un minor numero divisite urgenti.

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Manjra e collaboratori, in uno studio internaziona-le, randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, agruppi paralleli, hanno valutato l’efficacia e la sicu-rezza della nebulizzazione di fluticasone propiona-to (FP) rispetto all’assunzione per via orale diprednisolone solubile in 321 bambini (età 4-16anni) con una riacutizzazione di asma [83]. Sonostati somministrati FP nebulizzato (1 mg due voltedie) o prednisolone orale (2 mg/kg die) per quat-tro giorni e poi 1 mg/kg die per sette giorni. I para-metri valutati sono stati il PEF al mattino e allasera, il punteggio dei sintomi e gli eventi avversi. Ipazienti nel gruppo trattato con FP hanno mostra-to un aumento significativamente maggiore nelPEF al mattino rispetto ai pazienti del gruppo trat-tato con il prednisolone (differenza=9,51 min (-1); IC=2,1, 16,8; p=0,034) in un diario di settegiorni. Aumenti simili per entrambi i trattamentisono stati rilevati nel PEF alla sera. Il PEF misuratodurante la visita risultava migliorato in entrambi itrattamenti, ma significativamente maggiore neipazienti trattati con FP dopo sette giorni (diffe-renza=11,41 min (-1); IC=2,8, 20,0; p=0,029).Entrambi i trattamenti hanno ridotto i punteggi deisintomi in misura simile. I due trattamenti sonorisultati ben tollerati, e non è stata evidenziataalcuna differenza nell’incidenza di eventi avversi.Giorgi e collaboratori, in uno studio randomizzato,in aperto, a gruppi paralleli, hanno valutato in unapopolazione di 44 bambini con asma lieve in etàprepuberale (età compresa fra 6 ed 11 anni) l’ef-ficacia e l’influenza sul metabolismo dell’osso e delcollagene dell’utilizzo giornaliero di 1200 ug di FLU(14 bambini), di 600 ug di FLU in combinazionecon 60 mg di sodio cromoglicato (15 bambini), di60 mg di solo sodio cromoglicato (15 bambini)[84]. L’outcome primario era costituito dalla valuta-zione del metabolismo osseo e del collagene(valutato misurando osteocalcina sierica, fosfatasialcalina ossea, procollagene di tipo I, peptide ca-oxyterminale e telopeptide del collagene di tipo I).Gli outcome secondari erano il FEV1 e l’utilizzo difarmaci al bisogno. Nessuna differenza significativaè stata osservata nei marcatori metabolici in tutti igruppi prima e dopo il trattamento, anche se èstata osservata un’ampia variabilità nella rispostaindividuale. Nel gruppo trattato con sola FLU1200 ug/die il FEV1 risultava significativamentemigliorato dopo tre mesi di trattamento(p<0,01), mentre negli altri due gruppi è stato

osservato un miglioramento non significativo delFEV1. Le percentuali dell’utilizzo di farmaci dellafase acuta sono state rispettivamente del 14,3%nel gruppo trattato con FLU 1200 ug die, del 20%nel gruppo trattato con FLU 600 ug die in combi-nazione con 60 mg di sodio cromoglicato e del53,3% nel gruppo trattato con solo sodio cromo-glicato 60 mg die.Murphy e collaboratori hanno valutato lo stato disalute dei bambini asmatici e la qualità della vitadei caregiver [85]. In un trial randomizzato di 52settimane, sono stati esaminati bambini di etàcompresa tra 2 e 6 anni con asma da lieve amoderato persistente, cui sono stati somministra-ti BUD 500 ug die versus sodio cromoglicato 20mg quattro volte al giorno, per otto settimane, conun successivo aggiustamento della dose a discre-zione dei ricercatori. Alcuni questionari, il PaediatricAsthma Caregiver’s Quality of life Questionnaire(PACQLQ), il Compliance/Caregiver SatisfactionQuestionnaire (CCSQ), il Modified Child HealthQuestionnaire-Parent Form 50 (CHQ-PF50) and ilFunctional Status-IIR (FS-IIR) sono stati sommini-strati all’inizio e dopo 8, 28 e 52 settimane di trat-tamento. I risultati hanno dimostrato un migliora-mento più evidente dei valori basali nei dominispecifici (attività e funzione emotiva) e nei punteg-gi totali del PACQLQ ad ogni rilevazione (setti-mane 8, 28 e 52) per i caregiver dei pazienti trat-tati con BUD rispetto ai caregiver dei pazienti trat-tati con sodio cromoglicato. Solo il gruppo in tera-pia con BUD soddisfaceva i criteri richiesti per unmiglioramento clinicamente rilevante (≥0,5 unità)in tutti i campi del PACQLQ alla settimana 8; talemiglioramento si è mantenuto anche alle settima-ne 28 e 52. Inoltre, i miglioramenti superavano ilcriterio di rilevanza clinica moderata (cambiamen-to di 1,0 unità) in tutti i parametri PACQLQ per ilgruppo trattato con BUD, mentre questo livello dimiglioramento è stato raggiunto solo nei parame-tri di attività (alla settimana 28) per il gruppo trat-tato con sodio cromoglicato. Sulla base del que-stionario CCSQ, i caregiver riferivano maggioresoddisfazione, vantaggio, facilità d’uso e maggiorcompliance nell’impiego della BUD rispetto alsodio cromoglicato. Così, il 90,7% dei caregiver nelgruppo trattato con BUD era “completamente omolto soddisfatto” rispetto al 53,4% nel gruppotrattato con sodio cromoglicato. Oltre la metà(54,6%) dei caregiver nel gruppo trattato con BUDconsideravano il farmaco “molto o estremamente


utile” rispetto al 23% del gruppo che aveva rice-vuto sodio cromoglicato; il 77% considerava laBUD “estremamente o molto facile da usare”rispetto al 47% del cromoglicato. L’aderenza all’as-sunzione quotidiana del farmaco è stata riportatadel 76% nel gruppo in terapia con BUD contro il57% nel gruppo trattato con il sodio cromoglica-to. Infine, lo stato di salute dei bambini alle setti-mane 8, 28 e 52 di trattamento ha mostratomiglioramenti rispetto alla condizione basale inentrambi i gruppi, come indicato dai punteggimedi del FS-II (R).

Conclusioni

Negli ultimi anni ci sono state molte spinte allo svi-luppo di nuovi nebulizzatori, la maggior parte diqueste non sono direttamente collegate alla tera-pia dell’asma, ma sono comunque applicabili anchea questa. Gli avanzamenti tecnologici hanno per-messo una riduzione del tempo di somministra-zione degli aerosol, migliorando l’efficienza dellasomministrazione, riducendo lo spreco di farmacoed adattando l’erogazione al pattern respiratoriodel paziente.Attualmente sono disponibili sistemi efficienti chepossono essere utilizzati con facilità e con diver-si farmaci. I nebulizzatori mesh, per esempio, oltrea presentare un volume residuo quasi nullo, sonopiù veloci dei nebulizzatori pneumatici, ma anchemolto più efficienti nella deposizione polmonare.Considerando tale scenario, nebulizzando unadose di una preparazione commerciale con unnebulizzatore mesh si eroga una quantità di far-maco molto più elevata rispetto a quella erogatadai nebulizzatori tradizionali e per tale motivo ilrischio di sovradosaggio è elevato. Sebbene siaauspicabile avere a disposizione per i nostripazienti sistemi per l’aerosolterapia veloci ed effi-cienti, bisogna ammettere anche che ci potreb-bero essere conseguenze negative se tali appa-recchi venissero utilizzati senza la necessaria con-sapevolezza ed attenzione. I pazienti ed i medicidevono sapere che ci sono pochi dati clinici dis-ponibili che definiscono il dosaggio raccomanda-to per molti farmaci quando somministratimediante i nuovi dispositivi super-efficienti.I nuovi nebulizzatori come l’AAD I-neb sonomolto promettenti per migliorare l’aderenza delpaziente ed aumentare il numero di terapie chepossono essere somministrate in un giorno.

Inoltre tale sistema annulla completamente lospreco di farmaco e garantisce l’inalazione ditutto il farmaco erogato. Bisogna imparare aridurre al minimo i rischi potenziali in modo chei pazienti possano ottenere il massimo beneficioda queste tecnologie. L’alto costo di tali apparec-chiature potrebbe essere compensato quando siutlizzano farmaci di costo elevato e di conse-guenza l’alta efficacia del device produce un sen-sibile risparmio di farmaco.Ogni tipo di nebulizzatore presenta vantaggi esvantaggi che devono essere considerati nella scel-ta di un dispositivo per un particolare paziente. Adesempio, non esiste una tecnica particolare per l’u-tilizzo di nebulizzatori pneumatici, sono abbastan-za intuitivi da utilizzare e la respirazione a volumecorrente è sufficiente. I nebulizzatori possonoessere utilizzati a qualsiasi età, per malattie di ognigrado di gravità ed anche in fase acuta. In alcunicasi è possibile miscelare più farmaci e sommini-strarli contemporaneamente, anche se questoallunga il tempo di somministrazione.La scelta della combinazione di farmaco/dispositi-vo scaturisce dalla valutazione di molti fattori, mala finalità principale è garantire la deposizione delfarmaco a livello delle vie aeree inferiori. Propriocome diversi corrieri espressi possono trasporta-re un pacchetto da un luogo all’altro ma con mezzidiversi, analogamente diversi dispositivi possonofar raggiungere il farmaco nei polmoni in mododiverso. Perciò la scelta del farmaco da nebulizza-re rappresenta un elemento cardinale della terapiaaerosolica e dipende dalle caratteristiche fisico-chimiche del farmaco e dal suo comportamentodurante il processo di nebulizzazione.Nella scelta della combinazione di farmaco/nebu-lizzatore per un singolo paziente, dobbiamorispondere alle seguenti domande:• Qual è il miglior nebulizzatore disponibile per lasomministrazione del farmaco?• Quella di farmaco e nebulizzatore è la combina-zione appropriata?• Il nebulizzatore è appropriato per l’età e la capa-cità del paziente?• Il nebulizzatore è in grado di limitare lo sprecodi farmaco e la contaminazione dell’aria?• Quali sono i costi?• La conoscenza del medico è sufficiente per ilcorretto impiego del sistema di nebulizzazione?• Quali nebulizzatori sono preferiti dai pazientie/o dai genitori?

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Le industrie farmaceutiche e di dispositivi medicidovrebbero essere sollecitate a produrre nebu-lizzatori più intuitivi da usare, che garantiscanouna maggiore affidabilità del dosaggio, e migliori-no la compliance del paziente. Le agenzie di rego-lamentazione e di controllo dovrebbero essereinvitate a riconoscere le difficoltà incontrate coni dispositivi attuali e dovrebbero offrire una guidaall’industria per migliorare lo stato delle cose. Ilprincipio della semplicità dovrebbe essere defini-tivamente applicato all’uso clinico dei nebulizzato-ri. I dispositivi devono essere semplici ed intuitivi

da usare, i medici dovrebbero prescrivere sche-mi di trattamento più semplici possibile, garan-tendo il miglior controllo della malattia delle vieaeree.È compito fondamentale dei medici quello dicombinare nella loro pratica le migliori cono-scenze scientifiche disponibili ed il buon senso.Come la tecnologia è in grado di migliorare lasomministrazione dei farmaci per via aerosolica,così dobbiamo utilizzare le nostre migliori capa-cità di giudizio e di osservazione per assicurareuna terapia sicura ed efficace.


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Background: l’asma come malattiainfiammatoria cronica delle vie aeree,il ruolo degli steroidi per inalazione e del montelukast nella terapia di mantenimento

L’asma bronchiale è una malattia infiammatoriacronica che in età pediatrica si manifesta condiversi fenotipi clinici età-dipendenti [1].La sua prevalenza è elevata. Le stime più recenti inEuropa ed USA riportano che il 7-12% dei bam-bini in età scolare e adolescenti presenta asma e il

12-49% dei prescolari presenta episodi di respirosibilante [2-4]. Si preferisce utilizzare il terminewheezing in età prescolare, dal momento che datisull’infiammazione bronchiale sono carenti in que-sta fascia di età e riservare il termine asma dall’e-tà dei sei anni di vita.Possono essere caratteristici della storia naturaledell’asma periodi sintomatici ricorrenti nei primianni di vita caratterizzati da respiro sibilante, tossee affanno respiratorio, ritenuti indicatori precoci disviluppo di asma, unitamente alla sensibilizzazioneatopica precoce agli allergeni [5-6].


Antonio Di Marco, Renato Cutrera

UOC Broncopneumologia, Dipartimento di Medicina Pediatrica, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù” -IRCCS Roma

Il ruolo del montelukast nella terapiadel wheezing e dell’asma

in età pediatricaMontelukast therapy in prescholar wheezing

and pediatric asthma

Parole chiave: respiro sibilante, asma pediatrico, montelukast

Keywords: wheezing, asthma, montelukast

Riassunto. Le Linee Guida internazionali sono concordi nel raccomandare in Pediatria l’uso di corticosteroidi somministratiper via inalatoria (ICS) come la principale terapia di mantenimento nell’asma persistente, a qualsiasi livello di gravità. Nell’ultimodecennio i farmaci antileucotrienici, per la loro specifica azione antinfiammatoria, hanno conquistato progressivamente maggioricampi di applicazione e attualmente sono indicati in monoterapia sia nelle forme ricorrenti di wheezing intermittente (post-viral wheezing o wheezing mono-trigger), sia nell’asma da sforzo. Sono inoltre indicati in aggiunta agli ICS qualora persistano isintomi sia nel wheezing persistente dell’età prescolare (wheezing multi-trigger), sia nell’asma persistente dell’età scolare. Unapossibile ulteriore espansione pratica della somministrazione del montelukast può essere fornita, al di là delle giuste colloca-zioni fornite dalle Linee Guida basate su prove di efficacia, dalle maggiori possibilità di compliance del montelukast. Un ulterio-re campo applicativo anche questo al momento non raccomandato dalle Linee Guida, potrebbe essere in futuro rappresen-tato dall’uso del montelukast in monoterapia dell’asma persistente lieve, come evidenziato da alcuni studi che mostreremo nelcapitolo relativo al trattamento dell’asma in età scolare. Questo articolo riporta l’analisi dei risultati di studi randomizzati, indoppio cieco, eseguiti su bambini con asma bronchiale o wheezing ricorrente, trattati con montelukast, farmaco antagonista delrecettore dei leucotrieni. Le evidenze prodotte dagli studi esaminati dimostrano che montelukast è efficace nel controllo deisintomi dei bambini con fenotipi asmatici diversi, sia nella fascia di età prescolare che in quella scolare.

Accettato per la pubblicazione l’11 maggio 2012

Corrispondenza: Antonio Di Marco, UOC Broncopneumologia, Ospedale Pediatrico “Bambino Gesù” - IRCCS Roma, Piazza Sant’Onofrio 4, 00165 Romae-mail: [email protected]

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L’infiammazione cronica bronchiale può condurregià nei primi anni di vita al rimodellamento dellevie aeree e della perdita della funzionalità respira-toria [7]. Per prevenire o rallentare tale processoè stata pertanto tentata l’introduzione precoce dicorticosteroidi somministrati per via inalatoria(ICS) in gruppi di pazienti che presentavano in etàprescolare caratteristiche cliniche e genetiche checonferivano elevata predittività verso lo sviluppodell’asma bronchiale [8].La somministrazione di fluticasone per via inalatoriaper due anni in 285 bambini in età prescolare adalto rischio di evoluzione verso l’asma ha mostratoefficacia clinica (riduzione dei giorni di malattia, delnumero di riacutizzazioni e dell’uso supplementaredi farmaci di controllo), ma non ha modificato l’e-voluzione verso l’asma né ha prodotto migliora-mento della funzione polmonare durante il terzoanno, libero dal trattamento di controllo [9].Questo studio e altri con simile esito, hanno por-tano alla conclusione che la terapia con ICS, purdeterminando un generale miglioramento dei sin-tomi nei bambini, non riesce a modificare l’evolu-zione verso l’asma [10] e quindi non ha un van-taggio in questo ambito rispetto ad altre terapie.L’insuccesso degli ICS nel modificare la storia natu-rale dell’asma trova conferma anche dai dati chederivano dagli studi sulle biopsie bronchiali e dailavaggi bronco-alveolari dei bambini affetti dawheezing ricorrente/persistente [11] che suggeri-scono la presenza di un’infiammazione non speci-fica, raramente caratterizzata da eosinofilia bensìprincipalmente da aumento di macrofagi e neu-trofili, suggerendo l’esistenza di fenotipi diversi dimalattia.Questi dati, unitamente al rilievo di elevate con-centrazioni di altri agenti infiammatori nei pazientiasmatici, tra i quali istamina, leucotrieni, prostaglan-dine [12], hanno dato vita alla possibilità di nuovestrategie terapeutiche e in particolare allo svilup-po degli agenti antileucotrienici.Il montelukast è un antagonista del recettore deileucotrieni approvato per la terapia dell’asmabronchiale e del wheezing in età pediatrica. È gene-ralmente ben tollerato nei bambini e negli adulti,con un profilo di tollerabilità generalmente similea quello del placebo [13].I vari trial clinici con montelukast, alcuni dei qualisaranno successivamente trattati, hanno consenti-to di fare luce progressivamente su quali tipologiedi pazienti asmatici possano beneficiarne.

Gli studi sull’efficacia di montelukastnei bambini asmatici di età fra 2 e 5 anni

I pazienti asmatici in età prescolare costituisconoun gruppo eterogeneo, che comprende, secondole Linee Guida ERS sull’asma in età prescolare[14], pazienti caratterizzati da sintomi intermitten-ti, scatenati da infezioni virali (mono-trigger whee-zer) e pazienti con sintomi presenti anche neiperiodi intervallari (multi-trigger wheezer). Per ilrilevante ruolo dei leucotrieni nella flogosi bron-chiale in età pre-scolare e sulla base delle eviden-ze scientifiche che andremo a esaminare, le stesseLinee Guida propongono la somministrazione dimontelukast per periodi più o meno lunghi neipazienti mono-trigger affetti da episodi recidivanti,a cui eventualmente aggiungere ICS in caso dimancata stabilizzazione. Viceversa, nel caso deipazienti multi-trigger, le indicazioni sono per ICS inprima battuta a cui eventualmente aggiungeremontelukast in caso di persistenza dei sintomi.Lo studio PREVIA è uno studio randomizzato, indoppio cieco, eseguito su bambini di età compre-sa fra i 2 e 5 anni affetti da episodi di asma inter-mittente associati al raffreddore comune e carat-terizzati da scarsa o assente sintomatologia tra gliepisodi acuti [15]. Durante il periodo di tratta-mento di 48 settimane, 549 bambini hanno rice-vuto montelukast 4 mg/die o placebo. I risultatidello studio PREVIA hanno mostrato una riduzio-ne del 31,9% del tasso di riacutizzazione annualenel montelukast rispetto al gruppo placebo. Iltempo della prima riacutizzazione asmatica è statosignificativamente più lungo (p=0,024) nei bambi-ni trattati con montelukast (mediana tempo, 206giorni) rispetto al placebo (147 giorni).Montelukast ha significativamente ridotto il tassodi utilizzo degli ICS del 39,8% (p=0,027), mentreil ricorso ai corticosteroidi orali non era significati-vamente differente.Knorr e collaboratori [16] hanno descritto unostudio multicentrico, in doppio cieco, randomizza-to condotto su 689 pazienti affetti da asma lievepersistente di età compresa tra 2 e 5 anni chehanno assunto montelukast 4 mg/die o placeboper dodici settimane. I risultati hanno mostratomiglioramenti significativi (p<0,05) di diversi para-metri indicatori del controllo dell’asma, inclusi i sin-tomi giornalieri (tosse, respiro sibilante, difficoltàrespiratorie, e limitazione dell’attività motoria), isintomi notturni (tosse), la percentuale di giorni

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senza sintomi asmatici, la necessità di assunzione dib-agonisti o corticosteroidi orali, valutazione glo-bale del medico. La percentuale di giorni di assun-zione dei b-agonisti e la percentuale di pazientiche necessitavano di corticosteroidi per via oralesono risultati significativamente inferiori nel grup-po montelukast (p<0,01).Alcuni studi, in conflitto sui risultati, hanno indagatole possibilità di applicazione del montelukast som-ministrato all’esordio della fase acuta in età presco-lare. Robertson e collaboratori [17] nel 2007hanno pubblicato uno studio di efficacia del mon-telukast in pazienti affetti da asma intermittente inetà prescolare somministrato all’esordio di una flo-gosi virale, fino a 48 ore dopo la scomparsa dei sin-tomi, riportando una riduzione del numero di visi-te mediche e di assenze scolastiche.Un recente lavoro di Valovirta [18], randomizzato,in doppio cieco, non ha confermato tali indicazio-ni. Lo studio, condizionato dall’esiguità di numerodi episodi asmatici occorsi durante la sua esecu-zione, è stato condotto su pazienti affetti da epi-sodi di asma intermittente in epoca pre-scolare(età: 6 mesi - 5 anni). I pazienti sono stati suddivisiin tre sottogruppi: un gruppo assumeva placeboper l’intero periodo dello studio (52 settimane);un secondo gruppo assumeva montelukast per lostesso periodo; un terzo gruppo assumeva mon-telukast per 12 giorni all’esordio dei sintomi respi-ratori. Sebbene entrambi i gruppi trattati riporta-no infatti una riduzione del fabbisogno di salbuta-molo e steroidi sistemici, non si è registrato per ilgruppo montelukast “al bisogno” una riduzionesignificativa del numero di episodi. Inoltre, nelgruppo trattato continuativamente, è stato riscon-trato un trend di efficacia sul numero di episodievoluti in asma (59% vs 66%). Per l’esiguità delnumero complessivo di episodi asmatici riportatiper bambino tale studio necessita di successiveconferme.

Gli studi sull’efficacia di montelukastnei bambini asmatici di età compresafra 6 e 14 anni

Nella fascia di età scolare la terapia di manteni-mento deve essere eseguita in prima istanza conICS, che generalmente producono un buon con-trollo dei sintomi agendo sulla quota preponde-rante di infiammazione eosinofila [7, 19-21]. Incaso di asma persistente non controllata dallaterapia con ICS e b-agonisti a lunga durata di

azione, è indicata la somministrazione di montelu-kast [19]. Esamineremo tre studi che suggerisconola possibilità, al momento esclusa dalle LineeGuida, di usare montelukast in monoterapia nell’a-sma persistente lieve in età scolare.Jartti [20] ha eseguito una review di articoli rando-mizzati, doppio cieco, del trattamento a lungo ter-mine (maggiori di quattro settimane) che avevanoconfrontato l’efficacia terapeutica di fluticasone ver-sus montelukast. Le metanalisi delle due principalimisure (FEV1 e giorni liberi da sintomi) hannomostrato una buona efficacia di entrambi i farmacima una generale superiorità del fluticasone, specienelle forme più gravi. Gli autori concludono affer-mando che qualora venga somministrato il monte-lukast come primo farmaco nelle forme persistentipiù lievi, bisogna rivalutare dopo 4-6 settimane ilpaziente e sostituire con ICS la terapia di manteni-mento in caso di mancato controllo dei sintomi.Uno studio, multicentrico randomizzato, in doppiocieco, ha esaminato l’effetto di montelukast (5mg/die) rispetto al placebo in 336 bambini asmati-ci di età compresa tra 6 a 14 anni con asma lieve-moderata (FEV1 72% del predetto). Il 49% assu-meva già all’inizio dell’arruolamento ICS cometerapia di mantenimento [22]. Durante le otto set-timane di trattamento, il FEV1 è aumentato signifi-cativamente (p<0,001) con montelukast, la diffe-renza media tra i due gruppi è stata del 4,7%.Successivamente, sono stati analizzati in uno studiopost hoc, i dati estrapolati da un sottogruppo carat-terizzato da una migliore funzionalità respiratoria(FEV1>75%) [23]. Questa coorte di 138 bambiniha mostrato una media FEV1 81% del predetto eun buon controllo dei sintomi come dimostrato daun uso medio al bisogno di b-agonisti minore ouguale a sei giorni alla settimana al basale. La diffe-renza tra montelukast e placebo nella variazionepercentuale media dal basale del FEV1 era del 4,9%in favore di montelukast (p=0,005). Di questi 138bambini, 68% non erano in trattamento con ICS nelcorso dello studio; la differenza di trattamento nelFEV1 in questo sottogruppo è stato 5,6%.Il Montelukast Study Asthma in Children (MOSAIC)è uno studio multicentrico, randomizzato, doppiocieco, in due periodi, a gruppi paralleli, di confron-to fra montelukast orale 5 mg/die con fluticasoneper via inalatoria 200 mcg/die per 12 mesi in bam-bini dai 6 ai 14 anni (n=949) [24]. La popolazioneera rappresentata da pazienti con asma persisten-te lieve, con un FEV1 medio 89% del predetto e

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assunzione di b-agonisti a breve durata d’azionemaggiore o uguale ad una volta alla settimana maminore ad una somministrazione giornaliera. Irisultati dello studio hanno rilevato nei dodici mesidi trattamento un aumento del numero dei giorniliberi rispetto al basale (64%) del 22,4% nel grup-po montelukast e del 25,2% nel gruppo fluticaso-ne. La percentuale media di giorni liberi da som-ministrazione di b-stimolanti è stata 84,0% per ilmontelukast rispetto al 86,7% del fluticasone.L’aumento del FEV1 (endpoint secondario) nelgruppo con fluticasone era maggiore rispetto algruppo con montelukast. In generale, entrambi igruppi hanno mostrato miglioramenti, sovrapponi-bili per uno dei parametri più rilevanti (uso dirisorse asma-correlate), mentre sono risultati mag-giormente significativi per il gruppo trattato confluticasone per quanto riguardava il miglioramentodella funzionalità polmonare e la qualità di vita egiorni liberi dall’uso di salbutamolo.

Montelukast nell’asma indotta daesercizio fisico

L’asma indotta da esercizio fisico (EIA, ExerciseInduced Asthma) è presente in circa l’80% deipazienti asmatici e non è chiaro se sia determina-ta da un aumento di concentrazione dei mediato-ri della flogosi che si verifica nel corso dell’attivitàfisica per un meccanismo osmotico [25] oppureda un aumento rilascio dei mediatori ad operadelle mast-cellule [26]. Sebbene i leucotrieni sianostati incostantemente riscontrati nelle urine dopoesercizio fisico [27] l’evidenza del loro ruolo deri-va dal netto effetto bronco-protettivo dei farmaciantileucotrienici [28].In uno studio condotto su 64 bambini asmatici cuiera stato somministrato montelukast 5 mg/die perotto settimane contro placebo, sono stati riporta-ti miglioramenti significativi sia riguardo la massimapercentuale di caduta del FEV1 dopo l’esercizio(36,8% vs 27,6%, p<0,01), sia sul tempo di recu-pero (43,0 vs 26,1 minuti, p<0,01) [29].Uno studio multicentrico, in doppio cieco, con-trollato contro placebo, eseguito in due periodidi studio ha esaminato l’effetto del montelukastin bambini asmatici dell’età di 6-14 anni (n=27)

con un calo del FEV1≥20% dopo due test dasforzo eseguiti pre-randomizzazione [30]. Aibambini erano somministrati montelukast 5mg/die o placebo per due giorni, seguiti da testda sforzo da 20 a 24 ore dopo l’ultima dose. Lasomministrazione di montelukast ha ridotto signi-ficativamente l’entità dell’EIA studiata verso lafine dell’intervallo terapeutico.

Le problematiche connesse alla compliance terapeutica

La ridotta compliance nei confronti della terapia dimantenimento è un’importante causa di fallimen-to terapeutico e del maggior numero di assenzescolastiche per malattia nei bambini asmatici (finoal 40%) [31]. L’assunzione per periodi a medio-lungo termine è riportata come inferiore alla metàdi tutte le dosi prescritte [32].In uno studio condotto su 24 bambini asmatici, lacompliance media alla terapia con ICS risultava del14% per quelli che avevano avuto riacutizzazioni eil 68% per quelli che non le avevano presentate[33]. I fattori critici per la mancata aderenza sonostati soprattutto individuati nel timore per gli effet-ti collaterali degli steroidi, nell’ingombro dei dispo-sitivi inalatori e negli orari di somministrazionegiornalieri multipli [34].Anche se alcuni studi indicano un rallentamentodose-correlato dell’accrescimento nei pazientitrattati per lunghi periodi con ICS, questi effettisono risultati sostanzialmente lievi [9] e a caratte-re transitorio [35]. Ciononostante, il timore dieventuali effetti negativi sulla crescita nel tempopuò riflettersi in una graduale diminuzione dellacompliance a lungo termine [36].La scelta di un farmaco in grado di stabilizzare alungo termine i sintomi asmatici nei bambini devetenere presenti dunque diversi fattori, tra cui l’ef-ficacia e il profilo di sicurezza in primis, ma anchela facilità d’uso e la compliance derivante [20].L’assunzione di un farmaco una volta al giornoper via orale, con elevato profilo di sicurezza,costituisce in tal senso un’opzione farmacologicarilevante che può avere un’importante ripercus-sione sulla reale efficacia della terapia di manteni-mento instaurata.

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Il Congresso ha ottenuto presso il Ministero della Salute l’attribuzionedi n° 23 Crediti Formativi di Educazione Continua in Medicina (E.C.M.)

per la categoria di Medico Chirurgo. Rif. n° 555-30592

EDUCATIONAL AIMSThis course aims to provide participants with practical guidance for suspecting, screening anddiagnosing primary ciliary dyskinesia (PCD).

TOPICS• Epidemiology and burden of PCD• Screening tools and diagnostic procedures• PCD genetics• Major clinical presenting features• Diagnostic challenges in PCD (genetics, upper and lower airways disease with particular

attention to the differential diagnosis of non-CF bronchiectasis in adults and in children)• PCD treatment, including chest physiotherapy• Quality of life from physicians, patients and families perspectives• PCD in adult life with particular attention to fertility issues• Future of cilia research in Europe

TARGET AUDIENCE• General paediatricians• Paediatric and adult pulmonologists• Ear, nose and throat specialists• Paediatric and adult allergists• Pathologists

VENUEFederico II University Congress CentreVia Partenope 3680121 Naples, Italy

Per informazioni:

http://www.ersnet.org/education/courses/item/4499-primary-ciliary-dyskinesia-sharing-knowledge-and-experience-across-europe.html

21-23 November 2013 (Naples, Italy)

Primary ciliary dyskinesia: sharing knowledge and experience across Europe

Articoli del prossimo numeroForthcoming articles

Pneumologia interventistica in Pediatria

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Classificazione delle ostruzioni delle alte e delle basse vie respiratorieClassification of obstructions of the upper and lower respiratory tractF. Midulla, et al.

Anestesia e sedazione nell’endoscopia pediatricaAnesthesia and sedation on pediatric endoscopyP. Papoff, et al.

Lavaggio bronco-alveolareBronchoalveolar lavageO. Sacco, et al.

Estrazione di corpi estraneiExtraction of foreign bodiesG. Casalini, et al.

Trattamento delle ostruzioni delle alte vie respiratorieTreatment of upper airway obstructionsS. Bottero, et al.

Trattamento delle ostruzioni delle basse vie respiratorieTreatment of the lower respiratory tract obstructionsL. Mirabile, et al.

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Articoli del prossimo numero 68

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