Metabolismo del Glucógeno METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

El glucógeno es un polisacárido de moléculas de glucosa, formando un enlace O-glicosídico a alfa 1-4 2 glucosas fusionan sus OH en posición 1 y 4, dando una molécula de H2O. Se trata de alfa porque el OH es el del C anomérico.De tanto en tanto, existe una glucosa que está unida por enlaces alfa 1-6, implica que en esos puntos exista una ramificación de la cadena de glucógeno.Es el sistema de reserva de carbohidratos de las células animales (glucosa). Las plantas lo acumulan en forma de almidón.

Son estructurados en gránulos muy grandes en el citoplasma de prácticamente todas las células del organismo. Se pueden ver al microscopio óptico. En los gránulos también tienen los enzimas que lo fabrican y degradan. Es un sistema de reserva de movilización rápida. En pocos minutos, pasa de estar acumulado a circular. Es de alcance o potencial limitado.

La importancia de que el glucógeno sea una molécula tan ramificada es:La ramificación aumenta su solubilidad.La ramificación permite la abundancia de residuos de glucosa no reductores que van a ser los puntos reconocidos por las enzimas glucógeno sintasa y glucógeno fosforilasa, es decir, las ramificaciones facilitan tanto la velocidad de síntesis como la de degradación del glucógeno.

El glucógeno es el polisacárido de reserva energética en los animales, y se almacena en el hígado (10% de la masa hepática) y en los músculos (1% de la masa muscular) de los vertebrados. Además, pueden encontrarse pequeñas cantidades de glucógeno en ciertas células gliales del cerebro.Gracias a la capacidad de almacenamiento de glucógeno, se reducen al máximo los cambios de presión osmótica que la glucosa libre podría ocasionar tanto en el interior de la célula como en el medio extracelular.Cuando el organismo o la célula requieren de un aporte energético de emergencia, como en los casos de tensión o alerta, el glucógeno se degrada nuevamente a glucosa, que queda disponible para el metabolismo energético.En el hígado, la conversión de glucosa almacenada en forma de glucógeno a glucosa libre en sangre está regulada por las hormonas glucagón y adrenalina. El glucógeno hepático es la principal fuente de glucosa sanguínea, sobre todo entre comidas. El glucógeno contenido en los músculos abastece de energía el proceso de contracción muscular.El glucógeno se almacena dentro de vacuolas en el citoplasma de las células que lo utilizan para la glucólisis. Estas vacuolas contienen las enzimas necesarias para la hidrólisis de glucógeno a glucosaDespués de periodos de aproximadamente 12 h, las reservas de glucógeno prácticamente están agotadas.

GLUCOGENOGÉNESIS

No debe confundirse con Gluconeogénesis.

La gluconeogénesis o glucogénesis, es la ruta anabólica por la que tiene lugar la síntesis de glucógeno (también llamado glicógeno) a partir de un precursor más simple, la glucosa-6-fosfato. Se lleva a cabo principalmente en el hígado, y en menor medida en el músculo, es activado por insulina en respuesta a los altos niveles de glucosa, que pueden ser (por ejemplo) posteriores a la ingesta de alimentos con carbohidratos.Se forma por la incorporación repetida de unidades de glucosa, la que llega en forma de UDP-Glucosa a un partidor de glucógeno preexistente que consiste en la proteína glucogenina, formada por 2 cadenas, que al autoglicosilarse puede unir cada una de sus cadenas a un octámero de glucosas. Para que la glucosa-6-fosfato pueda unirse a la UDP requiere de la participación de dos enzimas, la primera, fosfoglucomutasa, modifica la posición del fosfato a glucosa-1-fosfato.La glucosa-fosfato es el precursor para la síntesis de glucógeno pero también es el producto de su degradación. La síntesis de glucógeno requiere de aporte energético. El dador de glucosa para la síntesis de glucógeno es la UDP-glucosa donde el residuo glucosilo está activado para su transferencia, por su combinación con un compuesto de alta energía como el UTP.

PasosLa Glucosa se convierte en glucosa-6-fosfato mediante una reacción irreversible catalizada por la glucoquinasa o hexoquinasa dependiendo del tejido en cuestión.glucosa + ATP → glucosa-6-P + ADPGlucosa-6-fosfato se convierte en glucosa-1-fosfato por la acción de la Fosfoglucomutasa, mediante la formación obligada de un compuesto intermediario, glucosa-1,6-bisfosfatasa.glucosa-6-P ←→ glucosa-1-PGlucosa-1-fosfato se convierte en UDP-glucosa por la acción de la UDP-glucosa pirofosforilasa (llamada también uridil transferasa).glucosa-1-P + UTP → UDP-glucosa + PPiLas moléculas de glucosa son acopladas en cadena por la glucógeno sintasa, este paso debe realizarse sobre un primer preexistente de glucógeno, es decir, la glucógeno sintasa actúa formando alargamientos lineales de ramas preexistentes, solamente formando uniones α1-4 permitiendo la unión de glucosa a glucógeno preexistenteLas ramificaciones son producidas por la enzima ramificadora del glucógeno (amilo (1,4 ->1,6)-transglucosidasa), la cual transfiere un fragmento de 6 a 8 unidades del extremo no reductor y lo une a una glucosa por un enlace α-1,6. Esto posibilita que ambas cadenas puedan continuar alargándose mediante uniones α-1,4 de glucosas hasta poder producir nuevas ramificaciones.Es la vía generadora de glucógeno.

Glucogénesis

La síntesis de glucógeno ocurre después de una comida, cuando la concentración sanguínea de glucosa se eleva. Se sabe desde hace mucho tiempo que justo después de ingerir una comida con carbohidratos ocurre la glucogénesis hepática. La síntesis de glucógeno a partir de glucosa-6-fosfato implica la siguiente serie de reacciones.

        1. Síntesis de glucosa-l-fosfato:La glucosa-6-fosfato se convierte de forma reversible en glucosa-I-fosfato a través de la fosfoglucomutasa, una enzima que contiene un grupo fosfato unido a un residuo de serina reactivo:

El grupo fosfato de la enzima se transfiere a la glucosa-6-fosfato, formando glucosa-l ,6-difosfato. Al formarse la glucosa-l-fosfato, el grupo fosfato unido a C-6 se transfiere al residuo de serina de la enzima.

     1. Síntesis de UDP-glucosa:La formación de los enlaces glucosídicos es un proceso endergónico. La formación de productos derivados del azúcar con un buen grupo saliente proporciona la fuerza impulsora para la mayoría de las reacciones de transferencia de azúcares. Por esta razón, la síntesis de un nucleótido-azúcar es una reacción común que precede a la transferencia de azúcar y a los procesos de polimerización. El difosfato de uridina-glucosa (UDP-glucosa) es más reactiva que la glucosa y se mantiene de forma más segura en el sitio activo de las enzimas que catalizan las reacciones de transferencia (denominadas transferasas de glucosilo). Debido a que el UDP-glucosa contiene dos enlaces fosfato, es una molécula muy reactiva. La formación de UDP-glucosa, cuyo valor de t:,Go' es cercano a cero, es una reacción reversible catalizada por la pirofosforilasa de UDP-glucosa:

Sin embargo, la reacción se completa debido a que el pirofosfato (PP) es hidrolizado de inmediato y de forma irreversible por la pirofosforilasa con una pérdida grande de energía libre (G = - 33.5 kJ/mol):

      3. Síntesis de glucógeno a partir de UDP-glucosaLa formación de glucógeno a partir de UDP-glucosa requiere dos enzimas: (a) de la sintasa de glucógeno, que cataliza la transferencia del grupo glucosilo del UDP-glucosa a los extremos no reductores del glucógeno, y (b) de la amilo-a- (1 ,4--71 ,6)- glucosil transferasa (enzima ramificante), que crea los enlaces a (1,6) para las ramificaciones de la molécula.

La síntesis de glucógeno requiere de un tetrasacárido preexistente formado por cuatro residuos glucosilo con enlaces a (1,4). El primero de estos residuos se une a un residuo de tirosina específico en una proteína "cebadora" que recibe el nombre de glucogenina. Después, la sintasa de glucógeno y una enzima ramificante extienden la cadena de glucógeno. En el citoplasma de las células hepáticas y en las musculares de animales bien alimentados pueden observarse gránulos grandes de glucógeno, cada uno formado por una sola molécula de glucógeno muy ramificada. Las enzimas causales de la síntesis y de la degradación del glucógeno recubren cada gránulo

 Balance global: Glucosa-1-P + ATP + glucógeno + H2O ---> glucógenon+1 + ADP + 2 PiEl glucógeno es una forma muy eficiente de almacenamiento de glucosa, requiere poca energía: 1 ATP / glucosa almacenada, si se parte de G6P o de G1P, si fuese desde glucosa libre habría que invertir otro ATP

DEGRADACION DEL GLUCOGENO

El glucógeno almacena la glucosa. La síntesis y la degradación del glucógeno se regulan con precaución para que pueda disponerse de suficiente glucosa para las necesidades energéticas del organismo

La glucogénesis y la Glucogenolisis están controladas principalmente por tres hormonas: insulina, glucagón y epinefrina.

DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO

GLUCOGENOLISIS

La Glucogenolisis es un proceso catabólico que hace referencia a la degradación de glucógeno a glucosa o glucosa 6-fosfato. Se da cuando el organismo requiere un aumento de glucosa y, a través de este proceso, puede liberarse a la sangre y mantener su nivel (glucemia). Tiene lugar en casi todos los tejidos, aunque de manera especial en el músculo y en el hígado debido a la mayor importancia del glucógeno como combustible de reserva en estos tejidos.

Se lleva a cabo en el citosol y consiste en la eliminación de un monómero de glucosa de una molécula de glucógeno mediante desfosforilación para producir glucosa 1 fosfato, que después se convertirá en glucosa 6-fosfato, intermediario de la glucólisis. Es antagónica de la gluconeogénesis. Estimulada por el glucagón en el hígado, la epinefrina (adrenalina) en el músculo e inhibida por la insulina. Para llevar a cabo la Glucogenolisis son necesarias tres enzimas citosolica:La glucógeno fosforilasa que segmenta secuencialmente los enlaces glucosídicos para producir glucosa 1 fosfato. Esta enzima solamente liberará una molécula de glucosa que se encuentre, por lo menos, a cinco unidades del punto de ramificación.La fosfoglucomutasa en la que un grupo fosfato se transfiere desde la fosfoenzima activa a la glucosa 1 fosfato, formando glucosa 1,6-bisfosfato, la cual fosforila nuevamente a la enzima para producir glucosa 6 fosfato, la cual puede hidrolizarse a glucosa (en hígado) o seguir la vía glucolítica (hígado y músculo).La glucosil transferasa α (1→4) y la amilo-1,6-glucosidasa, también llamada enzima desramificadora, que contiene dos sitios catalíticos en una única subunidad de 160,000 D que cataliza dos reacciones sucesivas. En la primera actúa como una glucosiltransferasa y transfiere una cadena de tres restos glucosilo desde una de las cadenas acortadas al extremo de otra. Una de ellas tendrá entonces un solo resto glucosilo unido por un enlace α (1→6), mientras que la otra tendrá siete restos glucosilo y, en consecuencia, podrá ser atacada de nuevo por la fosforilasa. En esta segunda reacción, la enzima desramificadora, hidroliza el residuo que permanecía unido por el enlace α(1→6), produciendo glucosa libre. Su deficiencia produce la Enfermedad de Cori y la Enfermedad de Pompe

REGULACIÓN DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO

La regulación de la degradación de glucógeno se ejerce a nivel de la glucógenofosforilasa. Puede existir de 2 formas: inactiva (fosforilasa B) y activa (fosforilasa A). Difieren en que la A está fosforilada en la serina 14 (cerca del extremo amino terminal). La forma inactiva puede volverse activa sin ser fosforilada en niveles altos de AMP. Es típico en músculo. La forma A es inhibida por concentraciones altas de ATP y de concentraciones de Glucosa-6-P.La G6P es precursor y producto del glucógeno.La enzima responsable de la actividad de la fosforilasa es la fosforilasa quinasa. A diferencia de muchas otras quinasas que pueden fosforilar diferentes proteínas, es muy específica. Es un enzima interesante porque es un oligómero constituido por 4 subunidades diferentes (a,b, g, d), que están cuadriplicados. Es muy grande >106D. La subunidad d es la más pequeña y que, cuando fue secuenciada, vieron que es la calmodulina (proteína de 16 KD que tiene una estructura que es capaz de enlazar Ca2+). Es sensible a los niveles de Ca2+ intracelular. Es capaz de interaccionar con el Ca2+. Es sensible y activable por variaciones de los niveles de Ca2+ intramuscular. Es importante porque la misma señal pone en marcha la contracción muscular (consume energía) y la fosforilasaquinasa (que degrada el glucógeno y produce energía). Las fosforilasa quinasa es activable, además, por fosforilación mediante la PK-A (dependiente de AMPcíclico). Son sensibles a variaciones en la concentración de AMP cíclico y a las hormonas que regulan el AMP cíclico.La síntesis de glucógeno se regula mediante la fosforilación de la glucosa sintasa. Tiene 2 formas: fosforilada (inactiva) y no fosforilada (inactiva). Se produce una fosforilación múltiple. Las formas más fosforiladas son menos activas. La sensibilidad es hacia

niveles de concentraciones de G6P. Cuando hay mucha más G6P, incluso las formas fosforiladas se vuelven activas.Las proteínas quinasa que inactivan la síntesis de glucógeno son varias quinasas. Una de ellas es la PK-A. Inhibe el enzima y bloquea la síntesis de glucógeno.Estos 2 procesos se integran en un mecanismo de regulación común. En concentraciones de AMPcíclicos muy bajos está La degradación de AMP cíclico es por la fosfodiesterasa. La ciclasa sintetiza AMP cíclico. Cuando el AMP cíclico está muy elevado, se une a las subunidades reguladoras y las cambia por las catalíticas, que se disocian y puede fosforilar.En cualquier caso activa la PK-A que es responsable de activar a la fosforilasaquinasa, que da lugar a la síntesis de glucógeno. Todos estos pasos tienen como ventajas:

* Con más de 1 paso intermedio, hay más de 1 sitio donde se puede regular.

*Amplificación. Son mecanismos de transducción de señal y se caracteriza porque permite una amplificación muy potente de la señal extracelular.Las hormonas funcionan a concentraciones subnanomolares (10-10). Son pocas moléculas activas.

Cada molécula tiene pocos receptores en las células. Son señales muy débiles (cientos de moléculas interaccionando con los receptores).Si 1 molécula de adrenalina activa 1 adenilato ciclasa, que puede fosforilar 100 moléculas de AMP cíclico. A su vez puede fosforilar cada AMP 100 proteínas Kinasas...Las señales que suelen llegar a la célula son muy débiles y la célula puede amplificarlas.La proteína kinasa A fosforila e inactiva a la glucógeno sintasa. Da lugar a un incremento en la degradación de glucógeno y disminuye la síntesis de glucógeno.

Estos procesos se regulan también por la desfosforilación de esos mismos enzimas. En las células eucariotas existen 3 residuos que se pueden fosforilar (ser/Thr y Tyr). Estas diferencias responden a la cuantía. Más del 95% están fosforiladas en Ser o Thr. Sólo un 5% en Tyr.Son enzimas completamente diferentes que catalizan la fosforilación. La mayoría ocurre en procesos de transducción de señal o en procesos que regulan el crecimiento y diferenciación de las células. Ej: efector insulina (prot Kinasa). La fosforilación de Ser/Thr está regulada por el tipo de metabolismo. Se habla de Ser/Thr (PK-A) fosfatasa o Tyr-fosfatasa.Las fosfatasas, en eucariotas, son esencialmente, 4 tipos de Ser/Thr proteína fosfatasa. El 1 y 2A intervienen en la desfosforilación de glucógeno sintasa (activa) y fosforilasa (inactiva). La actividad de las fosfatasas también está regulada, las células tienen todos los enzimas dando vueltas y, para que unos enzimas hagan una función, tienen que estar los contrarios inactivos. Para coordinarlos, se puede hacer a nivel de la fosfatasa tipo 1, es una fosforilasa-fosfatasa y sintasa-fosfatasa. Tiene un espectro de regulación amplio.Normalmente son activas cuando están solas. Las proteína inhibidora 1 puede inhibir a la fosfatasa tipo 1, cuando interacciona con ella.El inhibidor 1 depende de que esté fosforilado para unirse a la fosfatasa tipo 1. La protein-kinasa A fosforila el inhibidor.La PK-A puede fosforilar la fosforilasa y activar degradación de glucógeno. La PK-A puede fosforilar la sintasa y bloquear la síntesis de glucógeno. También puede fosforilar el inhibidor de tipo 1 e inactivar la fosfatasa-1 y bloquea la desfosforilación.El control más delicado es sobre que células de tejido funcionan las hormonas. Se consigue expresando o no receptores para esas hormonas. Para que no sean sensibles no se dispone de receptores. Tampoco puede haber transducción o algún efector