jekaterinatk.weebly.comjekaterinatk.weebly.com/.../8/10080623/referaat_astmast.docx · web...
TRANSCRIPT
Referaat
Bronhiaalse astma patogenees ja ravimehhanismid
Jekaterina Tkatš
HA-III
2.rühm
Sisukord
Sissejuhatus................................................................................................................................3 Bronhiaalastma jaotamine patogeneesimehhanismide alusel.......................................3 Astma kliinilis - patoloogilised variandid.....................................................................4 Bronhiaalastma sümptomid..........................................................................................5
Bronhiaalastma patogenees........................................................................................................6Bronhiaalastma ravimehhanismid............................................................................................. 9 Bronhodilataatorid.......................................................................................................10 Antibakteriaalsed ained................................................................................................ 11 Põletiku- ja allergiavastased ained................................................................................ 12Uued ravimid bronhiaalastma jaoks......................................................................................... 13 Uued kortikosteroid....................................................................................................... 14 Uued bronhodilataatorid............................................................................................... 14 Mediaatorite antagonistid............................................................................................. 15 Tsütokiinid kui astma ravimid....................................................................................... 16Kokkuvõtte............................................................................................................................. 18Kasutatud kirjandus................................................................................................................ 19
Sissejuhatus
Bronhiaalastma on hingamisteede krooniline põletikuline haigus, mis avaldub
õhupuudushoogudena ja hingamisraskustena. Selle haiguse puhul on patogeneesi põhilülideks
põletik (lima hüpersekretsioon, põletikuline turse), bronhide hüperaktiivsus ja hingamisteede
obstruktsioon (lämbumishood või astmaatiline seisund), mille põhjuseks on bronhospasm,
limaskesta turse ja sitke röga. Bronhiaalastma on väga tavaline haigus, eriti on sagenenud
haigestumine temasse arenenud tööstusriikides. Tema esinemissagedus suureneb seoses
urbaniseerumisega ning riigi arengutaseme tõusuga. Ta võib tekkida igas vanuses. Sageli
haigestuvad lapsed juba enne viiendat eluaastat ja valdavalt on nendeks poisid.
Täiskasvanueas on aga astmahaigete seas rohkem naisi.
Astmahoog võib kesta nii lühidalt, kui ka mitu päeva. Ulatuslikku hingamisteede spasmi
(nn.astmaatilise seisundiga) puhul langeb hapnikuga varustatus ja seisund muutub
eluohtlikuks.
Patogeneesimehhanismide alusel jaotakakse bronhiaalastmat:
1) Lapseea astma (atoopiline e. allergiline): esineb migreen, ekseem, heinapalavik,
nõgestõbi. Nendel lastel on paranemine ülemiste hingasmiteede infektsioonidest
aeglane ja paljudel lastel need häired täiskasvanueas taanduvad. Eksogeense astma
puhul suureneb seerumis IgE. On seotud atoopiliste reaktsioonidega allergeenidele
(tolm, looma karvad, lestad, toit), põhjustades allergilist põletikku ja hüperaktiivsuse
teke. Reaktsioonis osalevad lümfotsüüdid, mis tsütokiinide ja lümfokiinide vahendusel
aktiveerivad nuumrakud, eosinofiilid. Th2 - lümfotsüütide kaudu aktiveeritakse B-
lümfotsüüdid - IgE tüüpi antikehade teke.
2) Täiskasvanute astma – eristatakse välimist (eksogeenset), sisemist (endogeenset) ja
segatüüpi astmat. Endogeenne astma on seotud bronhide reaktsiooniga
infektsioonidele, keemilistele ainetele, külmale õhule, kehalisele koormusele ja
emotsionaalsele pingele. Tegurid, mis tugevdavad parasümpaatilist toimet
(respiratoorsed infektsioonid, kehaline koormus, sissehingatud külm õhk, tolmud,
keemilised ained, aspiriin, emotsionaalne stress, hormonaalsed muutused, madal
veresuhru tase, mao alahappesus), põhjustavad hingamisteede konstriktsiooni
(hüperaktiivsus) ja limasekretsiooni tõusu.
3) Segatüüpi astma – tekib nii välimiste kui ka sisemiste faktorite toimel. 3
Astma kliinilis – patoloogilised variandid:
1) Atoopiline vorm on kõige tuntum. Ta on seotud Th2 rakkude ja plasmarakkudega.
Vabaneb IgE, mis kinnitudes nuumrakkude pinnale, põhjustades nende rakkude
degranulatsiooni. Seejärel vabanevad bioloogiliselt aktiivsed ained: histamiin,
leukotrieenid A4, B4, C4, D4; prostaglandiinid: 2a, G2, D2,
tromboksaan a2. Eosinofiilid ja neutrofiilid vabastavad trombotsüüte aktiveerivat
faktorit (PAF), lüsosomaalseid ensüüme ja proteiinseid ensüüme.
2) Infektsiooniga seotud vorm: kõige sagedamini on tegu aeglast tüüpi ülitundlikkusega.
On seotud rakulise immuunsusega ja Th1- lümfotsüütidega. Neutrofiilidest,
eosinofiilidest ja lümfotsüütidest vabanevad põletikku soodustavad mediaatorid, mis
toimivad nuumrakkudele, basofiilidele, makrofaagidele, kust vabastatakse
prostaglandiin E2, F2a; leukotrieenide kompleks - C4, D4, E4 – s.o. aeglaselt toimiv
aine A (SRS-A) Slow Reactive Substance A (anafülaktiline toime). Kahjustatud
bronhi ümber tekib põletiku kolle. Selles koldes olevatest lümfotsüütidest,
eosinofiilidest võivad vabaneda histamiin ja leukotrieenid (kiiret tüüpi mediaatorid).
Eosinofiilidest vabanevad valgud (EMBP – Eosinophil Major Basic Protein, ECP -
Eosinophil Cationic Protein), mis kahjustavad bronhide epiteelkude. Sellise vormi
puhul tekivad ka kahjustused organismis, mis väljenduvad neerupealiste toksilise
kahjustusena.
3) Hormonaalsete häirete tagajärjel tekiv vorm: Pikaajaline glükokortikoidravi põhjustab
endogeenset glükokordikoidide puudulikkust ja tekib
nuumrakkude hüperreaktiivsus, mis soodustab omakorda histamiini ja prostaglandiin
F2a vabanemist, mis ahendab bronhe. Östrogeenide sisalduse tõusul tõuseb
transkortiini aktiivsus (seob kortisooli), ning see muutus viib neerupealiste
puudulikkuseni.
4) Neuropsüühiline vorm: kroonilise stressi toimel on Th1 rakkude arv väikeksem kui
Th2.
5) Autoimmuune vorm: tavaliselt seotud reumaatiliste sümptomite, külma-tundlikkuse,
NK rakkudega, Raynaud’ tõvega, Crohn‘i haiguse jt autoimmuunste haigustega.
6) Bronhide primaarse reaktiivsuse häire vorm: põhjustatud kehalisest koormusest,
aspiriinist, gastroösofagiaalne refleksist.
4
Bronhiaalse astma sümptomid:
1) Äge astma – ekspiratoorne düspnoe (pikenenud ja raskendatud, rõhutatud
väljahingamine), iseloomulikud kiuned ja vilinad väljahingamisel, õhupuudustunne,
sundasend (kummardatakse ettepoole)
2) Võib avalduda pikaajalises köhas, koormusjärgses õhupuuduses ja füüsilise koormuse
taluvuse vähenemises.
3) Lastel diagnoositakse astma peale kolmandat obstruktiivse bronhiidi episoodi.
5
Bronhiaalastma patogenees
Bronhiaalastma korral mitteimmuunoloogilised stiimulid (viiruslikud infektsioonid; füüsilised
ja keemilised faktorid) või immuunoloogilised stiimulid (antigeenid) kutsuvad hingamisteedes
esile põletikkurakkude, eosinofiilide, basofiilide, lümfotsüütide jt põletikkurakkude
aktivatsiooni ja nende hulga suurenemise. Puutudes kokku allergeeniga, vabastavad nad
erinevaid põletikkumediaatoreid. Põletikukoldesse hakkavad migreeruma neutrofiilid,
eosinofiilid, basofiilid, makrofaagid ja lümfotsüüdid. Põletikumediaatorid põhjustavad
hingamisteedes akuutset efekti (nt bronhokonstriktsioon, lima sekretsioon, sensoorsete
närvide aktivatsioon) koos struktuursete muutustega (subendoteliaalne fibroos, veresoonte
arvu ja limasekreteerivate rakkude arvu suurenemine, hingamisteede silelihaste hüpertroofia
ja hüperplaasia). Suureneb bronhide hüperaktiivsus, millele järgneb bronhospasm. Enamikul
patsientidest on võimalik kindlaks teha seos antigeeni(de)ga.
Antigeeni kokkupuutel nuumrakkude ja basofiilidega ( joonis 2) vabaneb viivitamatult
graanulite sisu – histamiin, proteaasid, hepariin jt. Minutite jooksul rakumembraani lipiididest
toimub prostaglandiinide ja leukotrieenide süntees. Fosfolipaaside toimel (nt fosfolipaas A2)
fosfolipiidist vabaneb arahhidoonhappe. 6
Viimasest sünteesitakse arahidoonhappederivaadid – leukotrieene lipooksügenaasraja kaudu,
ja prostaglandiine tsüklooksügenaasraja kaudu. Põletiku puhul on prostaglandiinidest olulised
PGE2, PGD2. Tundide jooksul toimub tsütokiinide süntees. Näiteks, IL-4 süntees toimub 1-4
tunni jooksul ja IL-13 süntees 6-24 tunni jooksul.
Bronhiaalastma patogeneesis osalevad rakud ja nende mediaatorid:
Eosinofiilidide aktivatsioonil vabanevad mediaatorina peamiselt aluselised proteiinid, ECP
(eosinofiilide katioonne proteiin), EDNT (eosinofiilidest pärinev neurotoksiin), LTC4, IL-6,
IL-1, GM-CSF (granulotsüütide ja makrofaagide kolooniaid stimuleeriv faktor),
superoksiidid, PAF, mis süvendavad põletikulist protsessi, suurendades bronhide
hüperreaktiivsust. PAF (trombotsüüte aktiveeriv faktori) tugevdab bronhospasmi, indutseerib
trombotsüütide agregatsiooni, põhjustab mikrotromboosi, stimuleerib parakriinselt
eosinofiilidest eikosanoidide vabanemist. PAF aktiveerib polümorfonukleaare ja
mononukleaarseid fagotsüüte, milledest vabanevad TNFa ja IL-nid.
7
Nende toimel progresseerub bronhi seinte põletik. Eosinofiilid migreeruvad bronhide seina
rakkudevahelisse ruumi, ning eriti palju on neid bronhide limaskesta all.
T-lümfotsüüdid vabastavad erinevaid tsütokiine, mis põhjustavad põletikku.
Basofiilid vabastavad histamiini, LTC4, IL-4, mis põhjustavad bronhospasmi.
Makrofaagid vabastavad mediaatoritena TNF-alfa, superoksiide, proteaase, LTB4, PgD2
(prostaglandiine), mis põhjustavad kudede kahjustust, leukotsüütide adhesiooni, kemotaksist,
bronhospasmi ja lima sekretsiooni.
Praktilisi järeldusi bronhiaalastma patogeneesist:
Ainult ühe põletiku mediaatori toimet mõjutav ravim (nt H1-histamiinblokaator) ei saa
olla bronhiaalastma ravis efektiivne.
Ravis on kasulikud ravimis, mis mõjutavad bronhospasmi aluseks olevat põletikulist
protsessi, nt leukotrieenide sünteesi inhibiitorid või glükokortikoidid.
8
Bronhiaalastma ravimehhanismid
Kuna bronhiaalstma on polüetioloogiline ja keeruka patogeneesiga haigus, peab ravi
olema kompleksne. See tähendab, et ravi korraldamisel tuleb arvestada võimalikke
etioloogilisi tegureid, patogeneesimehhanisme, haiguse staadiumi, faasi, kulu raskust ja
tüsistusi. Bronhiaalvormi selgitamiseks on vajalik enne anamnees ja atoopilise astma kahtluse
korral tuleb teha allergeenproovid. Kui selgitatakse välja allergeen, tuleb esimese ravivõttena
püüda lõpetada temaga kontakt. Sageli on bronhiaalastma haiged tundlikud lõhnade, gaaside,
tolmu, suitsu suhtes, ja neid tuleks vältida. Astmahaige peab loobuma suitsetamisest.
Astmavastaste ravimite eelistatud manustamisviis on inhalatsioon (lokaalne
manustamine), kuna see võimaldab vähendada ravimite annuseid kuni sada korda ja
vähendada kõrvalnähtude tekkimist. Inhalatsiooni eesmärgiks on kõrge lokaalne ja madal
süsteemne ravimi kontsentratsioon.
Bronhiaalastmahaige medikamentoosne ravi koosneb järgmistest ravivõttetest:
1) Bronhodilataatodid ehk brohnhelõõgastavad ained
2) Brohnisekreeti vedeldavad ja eritumist soodustavad ained
3) Antibakteriaalsed ained
4) Hüposensibiliseerivad ja allergiavastased ained
Allpool on tabel tänapäeval kasutatavatest sagedastest astmaravimitest:
9
Bronhodilataatorid
Brohnodilataatorite molekulaarsete mehhanismide toime (joonis 3):
Aktiveerides B-adrenoretseptoreid, vasoaktiivseid intestinaalseid peptiidide (VIP) ja
prostaglandiine E2 (PGE2) retseptoreid, aktiveerub adenüültsüklaas (AC) ja tõuseb cAMP
konsentratsioon. cAMP aktiveerib proteiinkinaase (PKA), mis fosforüülib mitu proteiini,
mille tulemusena avanevad Ca-aktiveeritud K-kanalid, väheneb fosfoinosiitide hüdrolüüs,
tõuseb Na+/K+ ATPaasi hulk, ja langeb müosiini kerge ahela kinaasi (MLCK) aktiivsus, mis
toob kaasa hingamisteede silelihase lõõgastuse.
Brohnide dilatatsioonis osalevad beeta-adrenoretseptorid. Brohnelõõgastavaid aineid saab
vastavalt nende toimelaadile grupeerida järgmiselt:
a) B2-adrenomimeetikumid
Lühitoimelised (inhaleerimisel saabub toime 1-5 minutiga ja kestab 2-6 tundi):
salbutamool, fenoterool
Pikatoimelised (toime saabub poole tunni jooksul ja toimib 12 tundi): salmeterool
b) M-kolinoblokaatorid
Ipratroopium
10
c) Metüülksantiinid
Teofülliin
Kofeiin
Teobromiin
Adrenomimeetrilised ained
Selle rühma peamiseks esindajaks on adrenaliin. Ta toimib nii alfa kui ka beeta-
retseptoritesse, seetõttu on adrenaliini toimeaavaldused mitmesugused: lõõgastuvad bronhide
silelihased, kiireneb südametegevus, suureneb südame minutimaht ja müokardi hapnikutarve.
Kuna adrenaliini toimel beeta-retseptorite kaudu lõõgastuvad silelihased, kasutatakse teda
bronhiaalastmahaigel brohnide silelihaste spasmi likvideerimiseks. Adrenaliini tuleb kasutada
ettevaatlikult ülalpool nimetatud ebasoovitud toimete tõttu. Tänapäeval kasutatakse
adrenaliini bronhiaalastma ravis harva ja eelistatakse beeta-retseptorite stimulaatoreid.
Teised beeta-adrenomimeetikumid on isoprenaliin (B1, B2 retseptorid), orstiprenaliin (B1,
B2), salbutamool (B2), salmeterool (B2), fenoterool (B2).
Kolinoblokaatorid
Nende toime bronhospasmisse on nõrgem kui adrenomimeetikutel, kuid kestvam ja nad
võivad potentseerida adrenomimeetikumide toimet. Atropiin lõõgastab brohnide silelihaseid
ja pärsib bronhiaalnäärmete sekretsiooni.
Metüülksantiinid
Metüülksantiinid on adenosiini retseptorite antagonistid. Adenosiini retseptorid on G-
proteiiniga seotud metabotroopsed retseptorid, nelja alatüüpi: A1, A2a, A2b, A3.
Metüülskantiinid inhibeerivad fosfodiesteraasi, tõstavad rakusisese cAMP sisalduse. Näiteks
teofülliin pärsib kudedele mõjuvat fosfodiesteraasi toimet, mille tagajärjel kudedes kuhjub
tsükliline adenosiinmonofosfaat, mis omakorda pidurdab müosiini ühinemist aktiiniga ja
lõpp-kokkuvõttes bronhid lõõgastuvad. Metüülksantiinid stimuleerivad hingamiskeskust,
tekitavad tahhükardia, laiendavad veresooni ja stimuleerivad KNSi.
Antibakteriaalsed ained
Antibakteriaalne ravi brohniaalastma puhul on näidustatud siis, kui seisundi halvenemine
tekib koos infektsioosprotsessi ägenemisega.
11
Sagedaseks bronhiaalastma ägenemise põhjuseks on ülemiste hingamisteede
viirusinfektsioonid, mille puhul võivad ägeneda kroonilised bakteriaalse infektsiooni kolded.
Olenevalt infektsiooniprotsessi iseloomist ja ja tekitajast tuleb valida õiged ravimpreparaadid.
Krooniliste põletikuliste protsesside korral on eelistatud laia toimespektriga antibiootikumid
ja nende kombineerimine sulfaniilamiididega.
Põletiku- ja allergiavastased ained
a) Glükokortikoidid
b) Histamiin H1 retseptori antagonistid (astma ravis pole tänapäeval eriti efektiivsed)
c) Kromoglütsiinhappe
Glükokortikoidid (GK)
Glükokortikoidid (looduslikud – kortisool, kortisoon, kortikosteroon, sünteetilised –
prednisoloon, triamptsinoloon) on põletiku- ja allergiavastased. Nende toimel väheneb
limaskesta permeaablus, limaskesta turse, nad pärsivad antigeen-antikeha-reaktsiooni.
Glükokortikoidid suurendavad bronhide beeta-retseptorite tundlikkust ja seetõttu on nad
näidustatud raskete hoogude ja astmaatilise seisundi korral. Brohne nad ei laienda.
Glükokortikoidide toimemehhanism: nad reageerivad tsütoplasmas asuvate retseptoritega,
ning moodustub steroid-retseptorkompleks, mis liigub rakutuuma ja seostub seal DNA-ga,
reguleerides geenide transkriptsiooni.
GK põletikuvastane toime
GK vähendavad põletikku varajasi ja hiliseid sümptomeid.
Samuti vähendavad nad leukotsüütide, makrofaagide ja monotsüütide liikumist
põletikupiirkonda ning kemotaktiliste ainete ja põletikumediaatorite sekretsiooni
(arahhidoonhappe, prostaglangiinid, leukotrieenid, TNF-alfa, IL-1).
GK immuunsupressiivne toime
Avaldub eelkõige, kui glükokortikoide manustada proliferatsioonifaasi alguses või
enne antigeeni sattumist organismi.
12
Nad takistavad antigeeni äratundmist makrofaagi poolt, takistavad lümfotsüütide
proliferatsiooni ja vähendavad kudede kahjustust immuunreaktsiooni lõppetapil.
Toimides lümfotsüütidesse, väheneb lümfotsüütide hulk perifeerses veres,
pärsitakse lümfokiinide produktsiooni, T-lümfotsüütidel inhibeeritakse IL-2
süntees ja interaktsioon retseptoritega, häiruvad makrofaagide ja killer rakkude
funktsioon.
Kromoglütsiinhappe
Kromoglütsiinhappe on kasutusel naatriumsoolana – naatriumkromoglükaadina. Nad pärsivad
nuumrakkude degranulatsiooni ja seetõttu histamiini ja teiste põletikumediaatorite vabanemist
nuumrakkudest. Eelistatud lastel ja pinguldusastma puhul.
Kõige efektiivsemaks jooksvaks astma raviteraapiaks on ravimine kombineeritud
inhalaatoritega, mis sisaldavad endas kortikosteroide ja kauakestva toimega B2
adrenoretseptorite agoniste.
Uued ravimid bronhiaalastma jaoks
Praegu otsitakse uusi teraapiameetodeid, eelkõige ohutuid ja efektiivseid suukaudseid
ravimeid ning mis oleksid rohkem efektiivsed raske astma puhul. Uued teraapiameetodid on
praegu arengus, sisaldades mediaatorite antagoniste ja tsütokiinide inhibiitoreid, kuigi need
meetodid võivad olla liiga spetsiifilised, et olla efektiivsed. Uued põletikuvastased teraapiad
sisaldavad endas kortikosteroide ja fosfodiesteraasi-4 inhibiitoreid, p58 mitogeeni-
aktiveeritud proteiini kinaase ja tuumafaktorit kB. Suukaudse teraapiaga kaasuvad
kõrvaltoimed ja nendest tulenevad probleemid, ning seetõttu on vaja astma jaoks arendada
suukaudseid ravimeid, mis ei omaks negatiivseid effekte normaalsetele füsioloogilistele
mehhanismidele.
Astma ravimite arengus on olemas kolm peamist lähenemist :
1) Täiustada olemasolevaid ravimeid
2) Arendada uusi ravimeid
3) Arendada uusi komponente, võttes neid näiteks teiste haiguste ravimitest.
Siiamaani on olnud kasutusel ainult kaks esimest lähenemist. On tehtud kortikosteroidide ja
B2-adrenoretseptorite agonistide (kauema kestvusetoimega) täiustumist. 13
Uued kortikosteroidid
Kõik käesolevad kasutatavad inhaleeritavad kortikosteroidid adsorbeeruvad kopsudest
süsteemsesse ringesse ja seetõttu suurtes doosides tekitavad kõrvaltoimeid. Et sellest
probleemist minna mööda, on tehtud ja üle vaadatud kortikosteroidide muudatusi.
Uued brohnodilataatorid
Ehkki on uuritud mitmeid uusi brohnodilataatorite klasse, on raske leida selliseid ravimeid,
mis oleksid samaaegselt efektiivsed ja kahjutud B-adrenoretseptorite agonistidele, mis on
vastunäidustatud brohnokonstriktsiooni mehhanismidega. Praegu on testitud mitmed uued
kauaaegse toimega B2-adrenoretseptorite agonistid, mis oleksid sobivad ühepäevaseks
kasutamiseks, ja tõenäoliselt tulevad nad tulevikus brohnodilataatorite valikusse, kus neid
kasutatakse kombinatsioonis kauatoimeliste kortikosteroididega. Mitmed uued
bronhodilataatorid on arendatud baasteadmiste alusel – B2-adrenoretseptorite agonistide
toimemehhanismide alusel.
Vasoaktiivsed intestinaalsed peptiidid (VIP)
VIP on in vitros võimsad inimeste hingamisteede lõõgastaja, kuid ta halvendab
hingamisteede epiteeli ning seetõttu on nad ebaeffektiivsed astmaatilistel patsientidel. VIPi
analoog Ro-25-1553 on vastupidavam ja omab kauakestvat toimet in vitro ja in vivo ja on
effektiivne astmaatikutele.
Prostaglandiin E2
Ehkki prostaglandiin E2 (PGE2) lõõgastab hingamisteid in vitro, pole ta effektiivne kui
brohnodilataatorin vivo, kuna võib astmaatikutel hingamisteedes sensoorsete närvide
stimulatsiooni kaudu kaasa tuua köha. PGE2 agonistid, mis on selektiivsed retseptorite
subtüüpide jaoks, aitavad vältida köha ja edasistes uuringutes olla väärilised
brohnodilataatorid.
Kaaliumi ioonide kanalite avajad
Ravimid, mis selektiivselt avavad ATP-st sõltuvaid K+ kanaleid (K+ kanali avajad – KCOs),
on effektiivsed inimeste hingamisteede bronhodilataatorid in vitro, kuid maksimaalsetes
suukaudsetes doosides in vivo on nad ebaeffektiivsed. 14
KCOs võivad olla effektiivsed sensoorse närvisüsteemi aktivatsiooni inhibiitoritena ja
seetõttu võivad olla kasutusel köha ja hingamisteede ülitundlikkuse inhibeerimisel. Praegu on
mitmete KCOs arendamine astma jaoks peatatud, kuna kõrgetes doosides põhjustavad
kõrvaltoimeid.
Mediaatorite antagonistid
Antihistamiinid
Klassikalised H1 retseptorite antagonistid on vähese kliinilise tähtsusega astma jaoks.
Hiljutised avastused H4 retseptoritest avaldusid nuumrakkudel, T-rakkudel ja eosinofiilidel
ning see tõstis võimaluse, et H4 retseptorite antagonistid võivad olla astma ravis kasulikud.
Selektiivne H4 retseptori antagonist JNJ 7777120 inhibeerib nuumrakkude aktivatsiooni ja
kemotaksist, ja seetõttu võivad omandada potentsiaalset kasu astma sümptomite
vähendamises.
Leukotrieenide modifikaatorid
Leukotrieenide retseptorite antagonistid on Cys-LT retseptori, millega seostuvad tugeva
brohne ahendava toimega tsüsteinüül leukotrieenid (Cys-LT) LTC4, LTD4 ja LTE4,
selektiivsed antagonistid. Leukotrieenide retseptorite antagonistid ei kõrvalda bronhospasme.
Leukotrieenide modifikaatorid, samuti ka antileukotrieenid (nt montelukast, pranlukast,
zafirlukast) ja 5-lipooksügenaas (5-LO) inhibiitorid, olid viis aastat tagasi esimene uus klass
astma ravimises. Kuigi antileukotrieenid omavad mõningat kliinilist edu astma ravis, on
nende tähtsus vähem effektiivsem ja nad on kallimad kui inhaleeritud kortikosteroidid.
Käesolevad antileukotrieenid on võimsad ja selektiivsed leukotrieenide CysLT1 retseptorite
antagonistid. Leukotrieenide CysLT1 retseptor põhjustab bronhokonstriktsiooni, plasma
eksudatiooni, lima sekretsiooni. Teine retseptor, nimetusega CysLT2, võib olla tähtis astma
ravis, kuna toob mõningaid vastuseid CysLT-le (tsüsteinüül leukotrieenid), nagu
hingamisteede silelihasrakkuse proliferatsiooni.
Zileuton on suhteliselt nõrk 5-LO inhibiitor ja ta toime on lühiajaline. Kliinilise vaate poolest
on tema effektiivsus rohkem sarnane antileukotrieenidele, mis näitab, et 5-LO inhibiitorid
võivad olla kliiniliselt rohkem effektiivsemad. 5-LO inhibiitorid blokeerivad CysLT tootmist,
kuid ka leukotrieenide LTB4 retseptoreid, millel on roll raske astma puhul. Astmaatikutel
LTB4 retseptorite antagonistid ei suru alla allergeeni poolt põhjustatud vastust. 5-LO
inhibiitorite arendamine on aga piiratud maksa toksilisuse tõttu. 15
Prostaglandiinide antagonistid
Prostaglandiini D2 retseptorite (PGD2) eemaldamine hiirtel inhibeeris põletikulisi vastusi
allergeenile, mis näitab, et PGD2 võivad olla tähtsad astma ravis. PGD2 aktiveerivad Th 2
rakku kemoattraktantset retseptorit, mis asetseb Th 2 rakkul, eosinofiile ja basofiile, ja kutsub
esile nendes rakkudes kemotaksise. Nii luuakse sidemeid allergilise põletiku ja nuumrakkude
aktivatsiooni vahel. Kuid blokeerides PGD2 produktsioone tsüklooksügenaasinhibiitoritega
pole astma puhul kasulik.
NO inhibiitorid
Astmahaigete väljahingatavas õhus on NO kontsentratsioon kõrgem kui nendel, kellel pole
astmat. Tõenäoliselt tuleneb see sellest, et hingamisteede epiteelirakkudes tõuseb NO süntaasi
(iNOS) ekspressioon. NO süntaasi inhibiitoreid võib kasutada astma ravis selleks, et taastada
steroidide ülitundlikkust patsientides raske haigusega. Praegu on arendamisel mitmed
võimsad ja kauakestva toimega iNOS inhibiitorid. Näiteks, eelravim L-N6 lüsiin-5-tetrazool
amiid (SC-51), mis kiiresti konverteerib in vivo aktiivseks metaboliidiks L-N6 lüsiin (L-NIL),
langetab märgatavalt NO taset astmaatikute väljahinhatavas õhus.
Tsütokiinid kui astma ravimid
On tõenäoline, et tulevikus on võimalik arendada ravimeid, mis suurendavad endogeensete
tsütokiinide vabastamist või aktiveerivad nende retseptoreid.
IL-10 inhibeerib paljude põletikuliste proteiinide sünteesi, mida astma puhul toodetakse üle.
IL-10 on effektiivne põletikulise vastuse allasurumises, mida kutsuvad esile antigeenid.
Spetsiifiline allergeenide immuunoteraapia tõstab IL-10 produtsiooni regulatoorsete Th
rakkude poolt.
IFN-Y inhibeerib Th2 rakke, ja seetõttu vähendab atoopilist põletikku, blokeerides IL-5
vabastamist, mis stimuleerib eosinofiilia, ja IL-4 ja IL-13, mis indutseerivad IgE
formeerumist. IFN-Y kasutamine astmaatikutel ei vähenda oluliselt eosinofiilset põletikku,
sest hingamisteedes on raske saavutada piisavalt kõrget kontsentratsiooni. Spetsiifiline
immunoteraapia tõstab patsientides IFN-Y produktsiooni tsirkuleerivate T rakkude poolt, mis
on astma ravi puhul kliinilise tähtsusega. IFN-Y võib olla kasutusel ravis patsientidepuhul,
kellel on raske astma või kellel on vähenenud vastuvõtlikkus kortikosteroididele.
16
IL-13 blokeerimise efektid bronhiaalastma puhul:
IL-13 omab mitu effekti allergilise põletiku puhul astmas, sisaldades endas IgE produktsiooni
B-lümfotsüütidest. IL-13 tõstab paljudes põletikkurakkudes madala afiinsusega retseptorite
ekspressiooni IgE (FC RII, CD23). Samuti tõstab ta lima sekretsiooni, fibroosi. Ta kutsub
esile steroidide resistentsust . IL-13 saab blokeerida kõrge afiinsusega lahustuvate retseptorite
poolt, STAT6 inhibiitoritega, mis on aktiveeritud IL-4 poolt.
17
KokkuvõtteBronhiaalastma on hingamisteede krooniline põletikuline haigus, mida põhjustab kokkupuude
allergeeniga, ning millega kaasneb põletikuline protsess hingamisteedes, bronhide
hüperaktiivsus ja hingamisteede obstruktsioon, mille põhjuseks on bronhospasm, limaskesta
turse ja sitke röga. Haigestumine bronhiaalastmasse sageneb, eriti arenenud tööstusriikides,
ning seetõttu on oluline arendada uusi ravimehhanisme, millega praegu ka tegeletakse.
Näiteks Eestis põeb astmat ligikaudu 5-8% täiskasvanud elanikkonnast ehk 70 000 kuni
112 000 inimest. Uurides palju erinevaid uusi ravimehhanisme, leitakse neid, mis oleks
kasulikud astma ravis ning ei põhjustaks organismis kahju ega tõsiseid kõrvaltoimeid, heites
kõrvale neid ravimeid, mis ikkagi ei sobi inimestele astma raviks. Näiteks 5-LO inhibiitorite
arendamine on limiteeritud, kuna ta on maksale toksiline.
Kuna bronhiaalstma on keeruka patogeneesiga haigus, tuleb ravi korraldamisel arvestada
võimalikke etioloogilisi tegureid, patogeneesimehhanisme, haiguse staadiumi, faasi, kulu
raskust ja tüsistusi.
18
Kasutatud kirjandus
«Bronhiaalastma» Lea Praks, Tartu 1990
«Hingamisteedesse toimivad ravimid» Anti Kalda farmakoloogia loeng 2010
« 12. Seminar Kopsu patofüsioloogia» Ehte Orlova 2010
http://biomedicum.ut.ee/armppf/loengud/Referaadid08/Kops3.pdf - «New drugs for astma», Peter J. Barnes 2004a.
19