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Wie die Komplexität in die Biologie kommt

Peter Schuster

Institut für Theoretische Chemie, Universität Wien, Austria und

The Santa Fe Institute, Santa Fe, New Mexico, USA

Hermann Haken zum 90. Geburtstag

Technische Universität München, 27.10.2017

Web-Page für weitere Informationen:

http://www.tbi.univie.ac.at/~pks

Hermann Haken

Vater der Synergetik

90 Happy birthday

ad multos annos

1. Darwinsche Evolution und Mathematik

2. Ein einfaches aber vollständiges Evolutionsmodell

3. Evolution als ein Prozess im Sequenzraum

4. Vom Genotyp zum Phänotyp und zur Fitness

5. Die Strukturbildung bei Biopolymeren

6. Schlussfolgerungen und Ausblick

(A) + X = 2 X

tfextxxftdxd )0()( =⇒=

exponentielles Wachstum

Vermehrung führt auf exponentielles Wachstum

Leonhard Euler 1707 – 1783

Thomas Robert Malthus 1766 – 1834

Wachstum tierisch-menschlicher Populationen führt auf eine geometrische Reihe:

2 4 8 16 32 64 128 256

Pierre-François Verhulst, 1804-1849

Logistische Gleichung, 1828

( ) )exp()(,1

00

0

trNCNCNtN

CNNr

dtdN

−−+=

−=

;

N(0) = (1,4,9,16,25)

f = (1.10,1.08,1.06,1.04,1.02)

Phänotypen

Charles Darwin, 1809 - 1882 Voyage on HMS Beagle, 1831 - 1836

Alfred Russel Wallace 1823 - 1913

Evolutionsmodell im Parameterraum

(A) + X = 2 X

tfextxxftdxd )0()( =⇒=

exponentielles Wachstum

Vermehrung führt auf exponentielles Wachstum

Korrekte Replikation und Punktmutation

Nukleotideinbaufehler: p … Mutationsrate pro Position und Replikation

Taq-Polymerase

;

……… mean fitness

; j = 1,2, … , n

Mutations-Selektionsgleichung (Manfred Eigen 1971)

The error threshold in replication and mutation

(A) + X + Y = 2 X + Y

htxxtxtxty

extxtyxhtdxd ttyh

)0(11)0()()()(

)0()()( )(

−=⇒=

=⇒=

hyperbolisches Wachstum

Katalysierte Vermehrung führt auf hyperbolisches Wachstum

Stationäre Zustände im Selektions-Kooperationssystems mit n = 3

Extinktion Selektion Exklusion … Kooperation

Hyperzyklus

Stationäre Zustände im Selektions-Kooperationssystems mit n = 2

Bifurkationsdiagramme im Selektion-Kooperations- Systemen mit n = 2 und n = 3

Der Sequenzraum binärer Sequenzen ist ein Hyperwürfel der Dimension l

l = 5

Konstruktion des Sequenzraumes von Vierbuchstabensequenzen (AUGC)

Sewall Wrights fitness landscape as metaphor for Darwinian evolution

Sewall Wright. 1932. The roles of mutation, inbreeding, crossbreeding and selection in evolution. In: D.F.Jones, ed. Int. Proceedings of the Sixth International Congress on Genetics. Vol.1, 356-366. Ithaca, NY.

Sewall Wright, 1889 - 1988

5‘- -3‘

5‘- -3‘

5‘- AGCUUACUUAGUGCGCU-3‘

Die Sekundärstruktur minimaler freier

Energie eines kleinen RNA-Moleküls

Die Ausbildung von RNA-Sekundärstrukturen als Genotyp-Phänotyp Abbildung

Die Fitness von RNA-Sekundärstrukturen durch Evaluierung der Phänotypen

AGCUUAACUUAGUCGCU

1 A-G 1 A-U

1 A-C

Referenzsequenz

Häufigkeiten der 51 Punktmutanten und Abstände von der Referenzsequenz

Freie Faltungsenergien (G0) der 51 Punktmutanten der Referenzsequenz

Referenz

many genotypes one phenotype

Extension of the notion of structure

Interconversion of suboptimal structures

JN1LH

1D

1D

1D

2D

2D

2D

R

R

R

GGGGUGGAAC GUUC GAAC GUUCCUCCCCACGAG CACGAG CACGAG

-28.6 kcal·mol-1

G/

-31.8 kcal·mol-1

GGG

G

GG

CCC

CC

CAA

UU

UU

G

G C

CUU A

A

GG

G

CCC

AA

AA

G C

GCAA

GC

/G

-28.2 kcal·mol-1

G G

G GG

GGG

CCC

CC C

C C

U

G GG GC C

C CA AA A

A AA AU U

U U

UG

GC

CA A

-28.6 kcal·mol-1

3

3

3

13

13

13

23

23

23

33

33

33

44

44

44

5'

5' 3’

3’

J.H.A. Nagel, C. Flamm, I.L. Hofacker, K. Franke, M.H. de Smit, P. Schuster, and C.W.A. Pleij.

Structural parameters affecting the kinetic competition of RNA hairpin formation. Nucleic Acids Res. 34:3568-3576 (2006)

An experimental RNA switch

45

89

11

19 202425 27

33 3436 38 394146 47

3

49

1

2

67

10

12 13 1415

16 17182122 232628 29 30313235 3740 4243

44454850

-26.0

-28.0

-30.0

-32.0

-34.0

-36.0

-38.0

-40.0

-42.0

-44.0

-46.0

-48.0

-50.0

2.77

5.32

2.09

3.42.362.

44

2.44

2.44

1.46 1.44

1.66

1.9

2.14 2.512.14

2.51

2.14 1.47 1.49

3.04 2.973.04

4.886.136.

8

2.89

Free

ene

rgy

[kc

al /

mol

e]

J1LH barrier tree

A ribozyme switch E.A.Schultes, D.B.Bartel, Science 289 (2000), 448-452

Two ribozymes of chain lengths n = 88 nucleotides: An artificial ligase (A) and a natural cleavage ribozyme of hepatitis--virus (B)

The sequence at the intersection: An RNA molecules which is 88 nucleotides long and can form both structures

Two neutral walks through sequence space with conservation of structure and catalytic activity

Transkriptionsenzym: DNA RNA

Ribonukleinsäure RNA

RNA replication by Q-replicase

C. Weissmann, The making of a phage. FEBS Letters 40 (1974), S10-S18

Complexity in molecular evolution

W = G F

0 , 0 largest eigenvalue and eigenvector

diagonalization of matrix W

„ complicated but not complex “

fitness landscape mutation matrix

complex

sequence structure

complex

mutation selection

Evolution im Licht der gegenwärtigen Molekulargenetik

1. Die Vorstellungen der konventionellen Genetik müssen hinsichtlich der Genregulation entscheidend erweitert werden.

2. Ein Gen wird im Vielzellerorganismus gewebsspezifisch in mehrere verschiedene Proteine übersetzt.

3. Umwelteinflüsse geben Anlass zu Veränderungen des Genoms, welche einige Generationen lang vererbbar sind.

4. Komplexität, Robustheit und Plastizität der Organismen wird erst im Zusammenspiel von Genetik und Epigenetik verstehbar.

Sydney Brenner, 1927 -

What else is epigenetics than a funny form of enzymology ?

Each protein, after all, comes from some piece of DNA.

Vorteile der molekularen Erforschung des Lebens 1. Komplexe Reproduktionsmechanismen sind erklärbar.

2. Generegulation – basierend auf DNA oder RNA – ist

nichts anderes als chemische Kinetik!

3. Epigenetik wird durch die gleichzeitige Betrachtung mehrerer Generationen einfach verstehbar.

Evelyn Fox Keller, 1936 –

Keller, E.F. 2003. Making Sense of Life. Explaining Biological Development with Models,

Metaphors, and Machines. Harvard University Press, Cambridge, MA

„Untimely Birth of a Mathematical Biology“

Fakten müssen der Theorienbildung vorausgehen

Mathematical Models: Explaining development without the help of genes

Theory – mathematics and computation – cannot remove complexity, but it shows what kind of „regular“ behavior can be expected and what experiments have to be done to get a grasp on the irregularities.

Manfred Eigen, 1927 -

Preface to E. Domingo, C.R. Parrish, J.J.Holland, eds. Origin and Evolution of Viruses. Academic Press 2008

Theory, mathematics and complexity

. I was taught in the pregenomic era to be a hunter. I learnt how to identify the wild beasts and how to go out, hunt them down and kill them. We are now urged to be gatherers, to collect everything lying around and put it into storehouses.

Someday, it is assumed, someone will come and sort through the storehouses, discard all the junk, and keep the rare finds. The only difficulty is how to recognize them. Sydney Brenner, 1927 -

Sydney Brenner. Hunters and gatherers. The Scientist 16(4): 14, 2002

The „big data“ problem in bioinformatics

Danke für die Aufmerksamkeit!

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